CZ463799A3

CZ463799A3 - 2,4,4-Trisubstituované 1,3-dioxolanové fungicidy, způsob jejich výroby a kompozice obsahující tyto fungicidy

Info

Publication number: CZ463799A3
Application number: CZ19994637A
Authority: CZ
Inventors: Lieven Meerpoel; Jan Heeres; Frank Christopher Odds; Bossche Hugo Florent Adolf Vanden; Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-07
Publication date: 2000-04-12
Also published as: ID23783A; SI1068200T1; GEP20033054B; IL133919A0; TR200000154T2; EA200000116A1; MY118844A; CA2295090C; HRP20000007B1; CA2295090A1; HUP0004459A2; DK1068200T3; ES2238765T3; WO1999002523A1; TW593312B; AR015130A1; HUP0004459A3; AP1379A; PL193703B1; EE200000020A

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových 2,4,4-trisubstituovaných

1,3-dioxolanových fungicidů a jejich přípravy; dále se vynález týká prostředků, které je obsahují a rovněž jejich použití jako léčiva.

» Dosavadní stav techniky

EP-A-0 118 138 popisuje 2,2,4-trisubstituované 1,3-dioxolany mající antimikrobiální vlastnosti a jsou účinné k inhibici růstu Candida albicans. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se od nich liší strukturně substitucí na 1,3-dioxolanovém kruhu.

WO 88/05048 popisuje 2,4,4-trisubstituované 1,3-dioxolanové deriváty, o kterých se uvádí, že mají fungicidní účinnost. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se od nich liší strukturně povahou substituentu na 4-(4-fenylpiperazinyl)fenoxymethylové části ve 2 poloze 1,3-dioxolanového kruhu.

Podstata vynálezu

U sloučenin podle předkládaného vynálezu bylo zjištěno, že jsou účinné proti rozmanitým houbám, zejména proti dermatofytům.

Předkládaný vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce

(I)

4·

- 2 • 44 ·· t 44 • · · 4 · · · * 4 · · • 44 4· · 444 • 4 ··· 4 4 44 44 • 44 44 4 ··· • 44 44 C* «44 ·· jejich N-oxidových forem, jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a jejich stereochemicky izomerních forem, kde n je nula, 1, 2 nebo 3;

X je N nebo CH;

každý R¹ je nezávisle halogen, nitro, kyano, amino, hydroxy,

C_1-4 alkyl, C-|__₄alkyloxy nebo trifluormethyl;

R² je vodík; C₃_₇alkenyl; C₃_₇alkinyl, aryl; C₃_₇cykloalkyl;

C₁_₆alkyl nebo C₁_₆alkyl substituovaný hydroxy, C₁_₄alkyloxy, C₃_₇cykloalkyl nebo aryl;

R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vodík, C-^galkyl, C₃_₇cykloalkyl nebo aryl ,· nebo

R³ a R⁴ společně tvoří dvojmocnou skupinu -R³-R⁴- vzorce:

R^5a O

-C—cR^5b (a)

O R^5a

II I (b) _R5a _r5c _

R^5b R^5d(C)

O R^5a O II I II —c—c—c (d)

-c—N—c5a (e) kde R^5a, R⁵k, R^5c a R⁵^ jsou každý nezávisle vodík,

C-]__galkyl nebo aryl; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z halo, nitro, kyano, amino, hydroxy, C₁_₄alkyl, C₁_₄alkoxy nebo trifluormethyl.

V předcházejících a následných definicích následující výrazy znamenají: halogen je výraz pro fluor, chlor, brom a jod; C₁_₄alkyl znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl apod.; C-|__galkyl znamená C-|__₄alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl,

2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod.; C₃_₆alkyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je například propyl, • ·

1- methylethyl, butyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod.. ;

C₃_₇alkenyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající jednu dvojnou vazbu a mající 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například 2-propenyl, 3-butenyl,

2- butenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-hexenyl,

2-heptenyl apod. a atom uhlíku uvedeného C₃_₇alkenylu, který je vázán k atomu dusíku je výhodně nasycený; C₃_₇alkinyl znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající jednu trojnou vazbu a mající 3 až 7 atomů uhlíku, jako je například 2-propinyl, 3-butinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 3-methyl-2-butinyl, 2-hexinyl, 2-heptinyl apod.

a atom uhlíku uvedeného C₃_₇alkenylu, který je vázán k atomu dusíku je výhodně nasycený; C₃_₇cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

Pod označením farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou získat tak, že se působí na bázickou formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková apod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná apod; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropionová, kyselina 2-oxopropionová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina

2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Opačně může být sůl převedena působením alkálie na volnou bazickou formu.

Výraz adiční sůl, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.

N-oxidové formy předkládaných sloučenin zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo několik atomů oxidováno na tak zvaný N-oxid.

Pokud se zde používá výraz sloučeniny obecného vzorce I, pak tento výraz také zahrnuje N-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a jejich stereochemicky izomerní formy.

Zajímavou skupinu sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, pro které platí jedna nebo více z následujících podmínek:

1) n j e 1 nebo 2;

2) R¹ je halogen;

3) R² je C₃_₇cykloalkyl nebo C-l_galkyl;

4) R³ je vodík nebo Cj_galkyl a R⁴ je vodík nebo C-^_galkyl; nebo R³ a R⁴ tvoří dvojmocnou skupinu -R³-R⁴- vzorce a, b, c, d nebo e, kde R⁵ je vodík nebo C-|__ galkyl.

Zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 1 nebo 2 a každý R¹ znamená nezávisle halogen a zejména, kde n je 2 a oba R¹ znamenají fluor, zejména, když jsou atomy fluoru vázané ve 2- a 4-poloze fenylového kruhu.

Rovněž jsou zajímavé ty sloučeniny obecného vzorce I, kde X je N.

Další zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce

I, kde R³ a R⁴ tvoří dvojmocný radikál -R³-R⁴- vzorce a, b, c, d nebo e, kde R^5a, R⁵*³, r^5c a R⁵^ každý nezávisle znamená vodík nebo C-|__galkyl, zejména kde -R³-R⁴- je radikál vzorce c, kde oba R^^a a R⁵^³ jsou vodík a R^5c a R^ jsou každý nezávisle vodík nebo C^.galkyl; nebo radikál vzorce d, kde jsou jak R^^a a R^k C₁_₆alkyl nebo radikál vzorce e, kde R^3aje C-^galkyl.

Ještě další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R² je C3_7cykloalkyl nebo C-|__galkyl, zejména kde R² je C-j__galkyl, -výhodně kde R² je C3_galkyl, přičemž alkylový řetězec je rozvětvený v o> poloze. Uvedené výhodné alkylové řetězce zahrnují například 1-methylethyl a 1-methylpropyl.

Výhodná skupina sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde fenylový kruh vázaný ve 4 poloze 1,3-dioxolanového kruhu je 2,4-difluorfenylový kruh; a R³ a R⁴ tvoří dvojmocnou skupinu -R³-R⁴- vzorce c, kde jak R^5a tak R⁵¹³ jsou vodík a R^5c a R^5<^ jsou oba vodík nebo jsou oba C-]__galkyl; a R² je C-^galkyl.

Rovněž výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty na 1,3-dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci, zejména enantiomerně čisté cis izomery.

Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde fenylový kruh vázaný ve 4-poloze 1,3-dioxolanového kruhu je

2,4-difluorfenylový kruh; a R³ a R⁴ tvoří dvojmocný radikál -R³-R⁴- vzorce c, kde R^5a, R⁵¹³, R^5c a R⁵^ jsou vodík; a R² je methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl nebo 1-methylpropyl, zejména 1-methylethyl.

Nejvýhodnější jsou

1- [4- [4- [4- [ [4 - (2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] fenyl] -1-piperazinyl] • · ·· · 44 » 4 » »· fenyl]-3-(l-methylethyl)-2-imidazolidinon; jeho N-oxidové formy, jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli a jeho stereoizomerní formy.

V následujících odstavcích jsou popsány různé způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Za účelem zjednodušení strukturního vzorce sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů působících při jejich přípravě bude

2,4,4-trisubstituovaná část dále reprezentována symbolem T.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit O-alkylací příslušně substituovaného fenolu obecného vzorce III s alkylačním činidlem obecného vzorce II. Ve vzorci II dále znamená W příslušnou reaktivní odcházející skupinu, jako je například halogenová nebo sulfonyloxy1ová skupina.

τ—w

*- (I) («) (III)

Uvedená O-alkylační reakce se může obecně provést ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci v přítomnosti příslušné báze a případně pod inertní atmosférou, jako je například argon prostý kyslíku nebo plynný dusík. Vhodná rozpouštědla jsou například uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, alkanoly, ethery, ketony, estery, dipolární aprotická rozpouštědla nebo směsi takových rozpouštědel.

Kyselina, která je v průběhu reakce uvolňována se může zadržovat vhodnou bází, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný apod.; nebo amin, například triethylamin. V některých případech může být výhodné převést substituovaný fenol III nejprve na kovovou sůl, například na sodnou sůl, reakcí III s kovovou bází, jako je například hydrid sodný apod., a použít tuto kovovou sůl následně v reakci s II. Reakční směs se může míchat a zahřívat, aby se zvýšila rychlost reakce.

V této a v následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z prostředí a je-li to nezbytné, dále čištěny podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, například extrakcí, krystalizací, triturací a chromatografií.

Alternativně může být O-alkylace provedena aplikací ve stavu techniky známých podmínek katalytických reakcí přenosu fáze. Takové podmínky zahrnují míchání reakčních složek s vhodnou bází a případně pod inertní atmosférou jak je definováno shora, v přítomnosti vhodného katalyzátoru přenosu fáze.

Někdy může být výhodné zvýšit teplotu, aby se zvýšila reakční rychlost.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit transacetylací acetalu obecného vzorce V s 1,2-diolem obecného vzorce IV mícháním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru.

(IV) (V)

OH

4 4 9· 4 «4 44

444 4 4 4 4 · · · · 4

4*4 ·· · 9 · 4 4

444 9 4 44 44 4

449 49 4 4949

444 44 44 444 44 44

V obecném vzorci V a dále, každé R nezávisle znamená alkylovou skupinu nebo oba radikály spolu mohou také tvořit bivalentní alkandiylovou skupinu, jako je například 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimethyl-l,3-propandiyl apod. Vhodné katalyzátory jsou například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodiková, kyselina sírová a pod. nebo kyselina sulfonová. Vhodná pro reakci inertní rozpouštědla jsou například aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery nebo jejich směsi. Uvedená transacetylační reakce se může obecně provést při teplotě v rozsahu od okolo 0 °C do okolo teploty místnosti. V některých případech může být nicméně reakce provedena při zvýšené teplotě za účelem přenesení rovnováhy k acetalu obecného vzorce I. Alkohol nebo diol který se uvolňuje během transacetylační reakce se může odstranit z reakční směsi postupy známými ve stavu techniky, jako je například destilace.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce VI nebo IX s příslušným aminem obecného vzorce VII nebo VIII.

Uvedená cyklizační reakce se může konvenčně provést reakčních složek, případně v rozpouštědle, které je smícháním inertní • · · · · · · · • · · » 9 '»·· » · · • · « « · · ··· · «· «· · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 · pro reakci, například ve vodě, aromatickém rozpouštědle, alkanolu, ketonu, esteru, etheru, dipolárním aprotickém rozpouštědle nebo směsi takových rozpouštědel. Přidání vhodné báze, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, amid sodný apod. nebo organické báze, jako je například triethylamin, může být případně použito k zachycování kyseliny, která se tvoří v průběhu reakce. V některých případech může být vhodné přidat jodidovou sůl, například jodid sodný; nebo crown ether, například 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekan. Míchání a poněkud zvýšená teplota může zvýšit rychlost reakce.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou získat N-alkylací sloučeniny obecného vzorce X s alkylačním činidlem obecného vzorce R²-W (XI), kde R² a W mají význam uvedený shora.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ je vodík, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVII s isokyanátem obecného vzorce R-N=C=0 v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například dichlormethan.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ je vybrán ze souboru, který zahrnuje vodík, C₁_galkyl, C₃_₇cykloalkyl a aryl, kde ♦· ·· · * · · 9

999 9 9 ··· « « · · * « 9 » · « · · 9 · • · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 9· 99 uvedený R⁴ je reprezentován R⁴ a uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-b se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVIII kde L je vhodná odštěpující se skupina, jako například fenoxy, trichlormethoxy, chlor nebo imidazolyl, s meziproduktem NHR²R⁴ v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například tetrahydrofuran nebo dichlormethan a v přítomnosti báze, jako tnethylamin. Reaktivní aminové skupiny v R , pokud jsou přítomné, jsou chráněny ochrannou skupinou P, jako například C₁_₄alkyloxykarbonylová skupina. Vhodně, u reaktivní aminoskupiny může být potom odstraněna chránící skupina technikami známými ve stavu techniky za získání žádané sloučeniny obecného vzorce I-b.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převáděny navzájem transformacemi známými ve stavu techniky.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převáděny na odpovídající N-oxidové formy za použití postupů známých ve stavu techniky pro přeměnu trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedená N-oxidační reakce se může obecně provést reakcí výchozího materiálu obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboxyperoxokyselina nebo halogenem substituovaná benzenkarboxyperoxokyselina, například 3-chlorbenzenkarboperoxokyselina, peroxoalkanové kyseliny, například peroxooctová kyselina, allylhydroperoxidy, např. terc.butyl hydroperoxid. Vhodná rozpouštědla zahrnují například vodu, nižší alkanol,

0 0 «· · *· 0 0 99 9 9 9 9 9 9 · « · *

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 0« ♦ · 0 «000 «00 00 *0 99 9 99 00 například ethanol a pod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Řada meziproduktů a výchozích materiálů používaných při předchozích přípravách jsou známé sloučeniny, zatímco ostatní mohou být připraveny podle metodologií známých ve stavu techniky pro přípravu podobných sloučenin. Příprava meziproduktů II je popsána ve W088/05048; příprava III, VII a IX je popsána v US patentu č. 4 619 931, US patentu 4 861 879 a/nebo EP-A-0 331 232.

Zejména meziprodukty obecného vzorce II se mohou připravit z meziproduktů obecného vzorce IV a acetalů obecného vzorce XII, následující transacetalizační postupy popsané shora pro přípravu sloučenin obecného vzorce I z IV a V.

Diastereoselektivita acetalizace se může zvýšit ve prospěch cis steteoizomeru v případě, že W znamená hydroxylovou část.

(IV)

(II)

Meziprodukty obecného vzorce IV se mohou získat z acetalu XIII N-alkylací s lH-imidazolem nebo 1,2,4-triazolem následovanou hydrolýzou acetalu XIV v kyselém vodném prostředí. Alternativně, hydrolýza acetalu XIII se může provést před N-alkylaci s ΙΗ-imidazolem nebo 1,2,4-triazolem.

ftft ftft » ftft 4

I ftft 1

Meziprodukt XIII se opět může připravit z 2-propanonového derivátu obecného vzorce XV působením s příslušně substituovaným Grignardovým činidlem obecného vzorce XVI, následované bází indukovanou tvorbou epoxidu a acetylací s ketonem v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid ciničitý.

(XV)

Meziprodukty obecného vzorce XVII, kde je vodík, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem XVII-a se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce ΧΙΧ-a, kde NP₂ je chráněná aminoskupina, kde P je například C-|__₄alkyloxykarbonylová skupina nebo funkční derivát NP₂, jako například nitroskupina, s meziproduktem obecného vzorce II analogicky k postupu popsanému pro reakci meziproduktu II s meziproduktem III. U takto získaných meziproduktů obecného vzorce ΧΙΧ-b se může odstranit ochranná skupina podle technik známých ve stavu techniky pro odstranění ochranné skupiny.

V případě, kdy NP₂ je nitroskupina, provedou se redukce známé ve stavu techniky, například redukce za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například palladium na aktivním • ·» Μ · 9« 94

4 · · * * 4 · · 4 · 4

444 44 4 4449

4 449 9 4 44 44 4

999 44 4 4 4 4 4

4·9 44 44 444 44 44 uhlí se může použít k získání meziproduktů obecného vzorce XVII-a. Meziprodukty obecného vzorce XVII, kde R³ je C₁_galkyl, C3_₇cykloalkyl nebo aryl, kde uvedený R³ znamená R³ a uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem XVII-b, se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVII-a s meziproduktem W-R³' nebo, v případě, že R³ je methyl, s jeho funkčním derivátem, jako je paraformaldehyd společně s methanolátem sodným, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například methanol, a v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný.

(XVII-b) (XVII-a)

Meziprodukty obecného vzorce XVIII se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVII s chlorformiátem, jako je například fenylchlorformiát nebo trichlormethylchlorformiát, bis(trichlormethyl)karbonát nebo s jejich funkčním derivátem, jako je například 1,1-karbonylbis-ΙΗ-imidazol.

(XVH) o

ci-c-l (xvm)

Může být vhodné připravit meziprodukty obecného vzorce XVIII a další sloučeniny obecného vzorce I-b ve stejné reakční směsi.

Pod označením stereochemicky izomerické formy se v tomto popisu rozumějí všechny možné izomerní formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mají ve své struktuře alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, které se zejména nacházejí ve 2- a 4- poloze dioxolanových jáder. V závislosti na povaze substituentů R¹ až R⁵, sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat tři nebo více asymetrických atomů uhlíku.

Proto mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat v různých stereochemicky izomerních formách. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi všech možných izomerických forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury.

Čisté stereoizomerní formy sloučenin a meziproduktů jak se zde uvádějí, jsou definovány jako izomery v podstatě prosté dalších enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné základní molekulové struktury uvedených sloučenin nebo meziproduktů. Zejména výraz stereoizomericky čistý se týká sloučenin nebo meziproduktů majících stereoizomerní přebytek alespoň 80 % (tj. minimálně 90 % jednoho izomeru a maximálně 10 % jiných možných izomerů) až do steroizomerního přebytku 100 % (tj. 100 % jednoho izomeru a žádný další), zejména sloučenin, majících stereoizomerní přebytek 90 % až 100 %, ještě výhodněji stereoizomerní přebytek 94 % až 100 % a nejvýhodněji mající stereoizomerní přebytek 97 % až 100 %. Výrazy enantiomerně čistý a diastereomericky čistý by měly být chápány podobným způsobem, ale s ohledem k enantiomernímu přebytku, respektive diastereomerního přebytku směsi.

Absolutní konfigurace každého asymetrického centra může být indikována stereochemickými deskriptory R a S, tj notací R a S odpovídající pravidlům popsaným v Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Výrazy cis a trans jsou používány zde v souladu s

4

I 9 9 1

49 nomenklaturou Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867) a s ohledem na polohu substituentů na kruhové části, zejména na dioxolanovém kruhu sloučenin obecného vzorce I. Například při formulaci konfigurace cis a trans dioxolanového kruhu je uvažován substituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku ve 2 poloze dioxolanového kruhu a substituent s vyšší prioritou na atomu uhlíku ve 4 poloze dioxolanového kruhu (priorita substituentu se stanov! podle Cahn-Ingold-Prelogových sekvenčních pravidel). Jestliže uvedené dva substituenty s vyšší prioritou jsou na stejné straně kruhu, potom se konfigurace označuje jako cis, pokud není, konfigurace se označuje jako trans.

Například, absolutní konfigurace asymetrických atomů uhlíku sloučeniny 51 je popsána v příkladu B.3 dále, tj.

(2S-cis}-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl] -1-piperazinyl]fenyl]-3-(1-methylethyl)-2-imidazolidinon, je zobrazena dále. Tak atom uhlíku číslo 2 dioxolanového kruhu v této sloučenině má konfiguraci S a atom uhlíku číslo 4 má konfiguraci R.

F

Čisté stereoizomerní formy sloučenin a meziproduktů podle předkládaného vynálezu se mohou získat za použití postupů známých ve stavu techniky. Například enantiomery se mohou rozdělit navzájem selektivní krystalizací jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami.

·· · · · * ·· · · · · • * · » · · ··♦* • · ·<· · · 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 ·

444 44 44 444 44 44

Alternativně, enantiomery se mohou rozdělit chromatografickými technikami za použití chirálních stacionárních fází. Uvedené stereochemicky izomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomerních forem příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereospecificky.

Výhodně, jestliže se požaduje specifický stereoizomer, uvedená sloučenina může být připravena stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto metody budou výhodně používat enantiometričky čisté výchozí materiály. Je zřejmé, že stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Diastereomerní racemáty sloučenin obecného vzorce I se mohou získat odděleně podle obvyklých způsobů. Do vhodných fyzikálních metod jsou zahrnuty například selektivní krystalizace a chromatografie, například sloupcová chromatografie.

Protože stereochemická konfigurace řady meziproduktů je již pevná, například u meziproduktů vzorců II, VI, VIII a X a některých jejich příslušných prekurzorů, je také možné oddělit jejich cis a trans formy v jednom z těchto stupňů. Separace cis a trans forem těchto meziproduktů se mohou provádět pomocí známých metod popsaných výše pro separaci cis a trans forem sloučenin obecného vzorce I. Odpovídající diastereomerní formy I se z nich mohou získat dříve popsaným způsobem.

Je zřejmé, že cis a trans racemické směsi se mohou dále rozdělit na své optické izoméry cis(+) a cis(-), respektive trans(+) a trans(-) pomocí způsobů, které jsou obecně známé odborníkům v tomto oboru. V případě, že shora uvedené meziprodukty a/nebo sloučeniny obsahují přídavná asymetrická centra, mohou se výsledné směsi stereoizomerů dále dělit pomocí dříve popsaných způsobů. Přednostním způsobem • «0 ·· · ·· 0 0 «0 · 0 · · · · · · · ·

0·· 0·· «000 «0 000 « 0 ·· ·0 0 00« «· 0 0000 «00 00 00 000 00 00 přípravy dané sloučeniny, jestliže se požaduje její specifická stereochemická konfigurace je syntéza pomocí stereoselektivních způsobů přípravy. Tato syntéza s výhodou používá enantiomericky čisté výchozí látky.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy jsou užitečná činidla při potlačování hub in vivo. Předkládané sloučeniny jsou aktivní proti širokému okruhu hub, jako jsou například Candida spp., například Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., například Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus;

Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., například Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum,

Trichophyton quinckeanum; a některé dematiaceozní hyfomycety.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují zvýšenou fungicidní aktivitu proti některým plísňovým izolátům a mají dobrou orální dostupnost. In vitro experimenty, takové, jako je stanovení plísňové susceptibility předkládaných sloučenin, na například Candida a dermatofytní izoláty a stanovení účinků předkládaných sloučenin na styrolovoé syntézy, například Candida albicans a Trichophyton mentagrophytes, demonstruji jejich protiplísňovou sílu.

Rovněž in vivo zkoušky u některých myší, morčat a krys, například orální podávání testovaných sloučenin myši infikované s Trichophyton quinckeanum nebo Microsporum canis, ukazují, že předkládané sloučeniny jsou silnými protiplísňovými činidly. Příklady uvedené dále demonstrují in vitro protiplísňovou účinnost sloučenin podle vynálezu proti Candida kefyr a Trichophyton rubrum.

Vzhledem ke své užitečnosti, poskytují sloučeniny obecného vzorce I způsob léčby teplokrevných živočichů, včetně lidí, • ·

- 18 kteří trpí plísňovými nemocemi. Uvedené metody zahrnují systematické podání užitečného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo možné její stereoizomerní formy, teplokrevným živočichům, včetně lidí. Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I určeny pro použití jako léčiva, zejména jsou určeny pro použití léčiva užitečného při léčbě plísňových nemocí.

Obvykle se za terapeuticky účinné množství považuje množství v rozsahu 0,05 mg/kg až 20 mg/kg hmotnosti denně.

Předkládaný vynález také poskytuje prostředky pro léčbu nebo prevenci plísňových infekcí, zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vzhledem ke svým užitečným farmakologickým vlastnostem, předkládané sloučeniny mohou být formulovány do různých farmaceutických forem pro účely systematického nebo topického podání.

Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se terapeutické množství konkrétní sloučeniny, ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jako aktivní složkou, dokonale smísí s farmaceuticky přijatelným ředidlem, přičemž tento nosič může nabývat různých podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkové dávkové formy, výhodné zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání ve formě parenterální injekce.

Například při přípravě přípravků pro orální dávkovou formu se může použít obvyklého farmaceutického média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby,

cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovou formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. Jako prostředky vhodné pro topickou aplikaci mohou být uváděny všechny prostředky obvykle používané pro topické podávání léčiv, například krémy, gely, dresingy, šampóny, tinktůry, pasty, masti, prášky apod. Ve zvláštních případech mohou být sloučeniny formulovány do topických prostředků, zejména upravených pro rozšiřování nehty. V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na pokožku a/nebo usnadňovat přípravu těchto prostředků. Prostředky tohoto typu je možné podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako masti. Pro parenterální prostředky nosič bude obvykle zahrnovat alespoň ve větším množství sterilní vodu. Injektovatelné roztoky mohou být například připraveny za použití nosiče, který zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Rovněž mohou být připravené injektovatelné suspenze, kdy se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzačních činidel apod.

Za účelem zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích může být výhodné použít alfa-, beta- nebo gama-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Rovněž ko-rozpouštědla, jako alkoholy mohou zlepšit rozpustnost a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce I ve farmaceutických prostředcích. Při přípravě vodných prostředků jsou, vzhledem k jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě, vhodnější adiční soli sloučenin podle vynálezu.

* ·· 44 4 ·· 44 • · 4 4 4 4 4 · 4 44 4 • 4 · 44 4 «444 ··· 44 4 «444 • «4 44 44 444 4« 44

Vhodné cyklodextriny jsou alfa-, beta- gama-cyklodextriny nebo ethery a jejich směsné ethery, kde je jedna nebo více hydroxylových skupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno C-l _ galkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, například náhodně methylovaný beta-CD; hydroxyC-j__galkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyC₁_galkylem, zejména karboxymethýlem nebo karboxyethylem;

C-|__galkylkarbonylem, zejména acetylem;

C₁_galkyloxykarbonylC₁_g alkylem nebo karboxy-C-l.galkyloxyC-jL.galkylem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem;

C-l _ galkylkarbonyloxyC-L _ galkylem, zejména

2-acetyloxypropylem. Zejména pozoruhodné jako komplexanty a/nebo solubilizátory jsou beta-CD, náhodně methylované beta-CD, 2,6-dimethyl-beta-CD, 2-hydroxyethyl-beta-CD,

-hydroxyethyl-gama-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-beta-CD, a zejména

2-hydroxypropyl-beta-CD (2-HP-beta-CD).

Výraz směsné ethery označuje cyklodextrinové deriváty, kde jsou alespoň dvě cyklodextrinové hydroxylové skupiny etherifikovány různými skupinami, například hydroxypropyl a hydroxyethyl.

Jako míra průměrného počtu molů alkoxylových jednotek na mol anhydroglukózy se používá průměrná molární substituce (M.S.). Hodnota M.S. se může určit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice se získané hodnoty pro daný cyklodextrinový derivát mohou slabě lišit. Výhodně, jak bylo stanoveno hmotovou spektroskopií, rozsah M.S. je od 0,125 do 10. Průměrný stupeň substituce (D.S.) se týká průměrného čísla substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy.

·· 99 • 9 9 9

9 9 9 • ·· ·· • ♦ · · · · · • · · · · • « · · · · ··· ·* ·· ···

9 9 «

99

Hodnota D.S. se může určit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR) .

V závislosti na použité technice se získané hodnoty pro daný cyklodextrinový derivát mohou slabě lišit. Výhodně, jak bylo stanoveno hmotovou spektroskopií, rozsah M.S. je od 0,125 do 3 .

Zajímavý způsob formulace předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrinem nebo jeho derivátem je popsán v EP-A-721 337. Formulace zde popsaná je zejména vhodná pro orální podání a zahrnuje protiplísňové činidlo jako aktivní složku, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé medium jako kapalný nosič a alkoholické ko-rozpouštědlo, které podstatně zjednodušuje přípravu prostředku. Uvedené formulace mohou také být provedeny v chutnější formě přidáním sladidel a/nebo ochucovadel.

Další konvenční způsoby ke zvýšení rozpustnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu ve farmaceutických prostředcích jsou popsány ve WO-94/05263, PCT přihláška č. PCT/EP98/01773, EP-A-499 299 a WO 97/44014.

Výhodněji mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu formulovány ve farmaceutických prostředcích zahrnující terapeuticky účinné množství částic, tvořících pevnou disperzi zahrnující (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) ) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů.

Výraz pevná disperze definuje systém v pevném stavu (jako protiklad ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, z nichž jedna složka je dispergována více nebo méně rovnoměrně v ostatní složce nebo složkách. Pokud je • ·· ·· 4 44 44

4 4 · · ·· »444

4 · 4« · 4444

444 4 4 44 44 4

444 44 4 4444

444 44 44 »44 44 44 uvedená disperze složek taková, že systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo celkově homogenní nebo se se skládá z jedné fáze, jak je definováno v termodynamice, potom se taková pevná disperze uvádí jako pevný roztok. Pevné roztoky jsou výhodné fyzikální systémy, poněvadž složky v něm obsažené jsou snadno biologicky dostupné organismu, kterému byly podány.

Výraz pevná disperze také zahrnuje disperze, která je méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky a fyzikálně jednotné nebo zahrnují více než jednu fázi.

Ve vodě rozpustný polymer v částicích je polymer, který má zjevnou viskozitu, pokud je rozpuštěn ve 2% roztoku při 20 °C, 1 až 100 mPa.s.

Výhodné ve vodě rozpustné polymery jsou hydroxypropylmethylcelulóza nebo HPMC. HPMC mající methoxy stupeň substituce od okolo 0,8 do okolo 2,5 a hydroxypropylovou molární substituci od okolo 0,05 do okolo 3,0 jsou obvykle ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce se vztahuje k průměrnému počtu methyletherových skupin přítomných na anhydroglukózovou jednotku celulózové molekuly. Hydroxypropylová molární substituce se vztahuje k průměrnému počtu molů propylenoxidu, které reagují s každou anhydroglukózovou jednotkou celulózové molekuly.

Částice, jak jsou definovány shora se mohou připravit nejprve disperzí složek v pevném stavu a potom případně drcením mletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, zahrnující protlačování v tavenině, sušení roztřikováním a odpařováním roztoku, přičemž výhodné je protlačování v tavenině.

Může být dále výhodné formulovat předkládaná azolové protiplísňová činidla do formy nanočástic, které mají • ·· ·· · ·· ·· ·· · · * · ·· · · · ♦ t · · · * · ···· ··« · · · ···· «·· ·· ·» ··· »· ·· povrchový modifikátor adsorbovaný na jejich povrchu v množství, které je dostatečné k udržování účinné průměrné částice velikosti méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzikálně přilpívají k povrchu protiplísňového činidla, ale nejsou k protiplísňovému činidlu vázány chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory jsou výhodně vybrány ze známých organických a anorganických farmaceutických pomocných látek. Takové látky zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulární hmotnosti, přírodní produkty a povrchově aktivní látky. Výhodné povrchově aktivní modifikátory zahrnují neiontové nebo aniontové povrchově aktivní látky.

Ještě další zajímavý způsob formulace předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutický prostředek, kde jsou předkládaná protiplísňová činidla vpravena do hydrofilních polymerů a tato směs se aplikuje jako filmový povlak na mnoho malých perliček, čímž se získá prostředek, který má dobrou biologickou dostupnost a který může být snadno připraven a který je vhodný pro přípravu farmaceutických dávkových forem pro orální podání.

Takové perličky zahrnují (a) centrální kruhové nebo sférické jádro, (b) povlakový film hydrofilního polymeru a protiplísňové činidlo a (c) těsnící povlakovou polymerní vrstvu.

Materiály vhodné pro použití jako jádro v perličkách jsou rozmanité, s tím, že uvedené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

Jádra v uvedených perličkách mají průměr okolo 60 mesh, odpovídající 250 /zrn nebo větší. Zvláštní perličky, mající • ·

- 24 jádro 25 až 30 mesh (600 až 710 μτη) jsou popsány ve

WO-94/05263. PCT/EP98/01773 popisují perličky, jejichž jádro má průměr od okolo 250 do okolo 600 (30 až 60 mesh).

Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňuj i dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí fyzikálně oddělená jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby se s ní mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávková forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilulky, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich násobky.

Rovněž může být výhodné kombinovat předkládané protiplísňové sloučeniny s jinými protiplísňovými činidly, jako jsou například protiplísňová činidla obsahující azol, například bifoconazol, crococonazol, clotrimazol, eberconazol, econazol, fenticonazol, fluconazol, flutrimazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, oxiconazol, saperconazol, SCH39304, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, voriconazol; nebo neazolová protiplísňová činidla, například amorolfin, butenafin, ciclopirox, cioteronel, naftidin, isotretinoin, rimoprogin, terbinafin. Je zvlášť, užitečné kombinovat předkládané sloučeniny s ostatními dermatologickými protiplísňovými činidly.

Kombinace protiplísňové sloučeniny a sloučeniny obecného vzorce I může být použita jako léčivo. Předkládaný vynález se tak týká produktu obsahujícímu (a) sloučeninu obecného

- 25 vzorce I a (b) protiplisňové sloučeniny, jako kombinovaný preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití při protiplisňové léčbě. Různá léčiva v takových produktech mohou být kombinována v jednom přípravku společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Alternativně mohou takové produkty zahrnovat například soupravu, obsahující zásobník s vhodným prostředkem obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I a další zásobník s prostředkem obsahujícím další protiplisňové činidlo. Takové produkty mohou mít výhodu v tom, že lékař může vybrat, na základě diagnózy pacienta který má být léčen, vhodné množství každé složky a pořadí a časové rozvržení podání.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

U některých sloučenin obecného vzorce I nebyla absolutní stereochemická konfigurace jejich stereogenních atomů uhlíku experimentálně stanovena. V těchto případech je stereochemicky izomerní forma, která byla izolována jako první označena jako A a druhá jako Β, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.

Jak se zde používá, DMF je definováno jako N,N-dimethylformamid, EtOAc je definováno jako ethylacetát, DIPE je definováno jako diisopropylether.

A. Příprava meziproduktů

Příklad A-1

a) K míchané a chladné (-78 °C) směsi 2-chlor-l-(2,4-difluor• ·

- 26 fenyl)-1-ethanonu (30 g) , chlorjodmethanu (56,4 g) a tetrahydrofuranu (267 ml) se přidá po kapkách 6% roztok methyllithium-lithiumbromidového komplexu v diethyletheru (215 ml). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a potom se hydrolyzuje s NH₄C1. Přidá se vodný NaOH a směs se míchá 1 hodinu. Organická vrstva se oddělí, promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí na silikagelu (eluent: hexan/CH₃COOC₂H₅ 98/2). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a získá se 11 g (16,8 %)

2-(chlormethyl)-2-(2,4-difluorfenyl)oxiranu (meziprodukt 1). b) Směs meziproduktu 1 (22 g), 2-propanonu (158 ml) a katalytického množství trifluor[1,1¹-oxybis[ethan]]boronu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do vodného roztoku NaHC0₃ a produkt se extrahuje s CH₂C1₂. Extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel (eluent: hexan). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a získá se 21 g (74,3 %)

4-(chlormethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolanu (meziprodukt 2).

Podobným způsobem se připraví:

4-(chlormethyl)-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan (meziprodukt 3); a

4-(chlormethyl) - 4-(4-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan (meziprodukt 4).

Příklad A-2

a) Směs meziproduktu 2 (55 g), methanolu (395 ml), vody (100 ml) a kyseliny chlorovodíkové (6,35 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení se reakční směs neutralizuje s NaHCOg a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do ethylacetátu a tento roztok se promyje s NaCl, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 45 g (96,5 %) 3-chlor-2-(2,4-difluorfenyl)-1,2-propandiolu (meziprodukt 5).

b) Směs 1H-1,2,4-triazolu (1,37 g), disperze hydridu sodného v minerálním oleji (50 %) (0,6 ml) a DMF (47 ml) se míchá 3 • · • · hodiny při teplotě 80 °C. Přidá se meziprodukt 5 (1,5 g) a směs se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí na silikagelu (CHC1₃/CH₃OH 98/2). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a získá se 0,7 g (40,9 %) 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1,2-propandiolu (meziprodukt 6; teplota tání 132,3 °C). c) Směs meziproduktu 6 (0,16 mol) v methansulfonové kyselině (100 ml) a CH2CI2 (1000 ml) se míchá v ledové lázni. Po kapkách se přidá při 10 °C l-brom-2,2-diethoxyethan (0,2 mol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se přes noc, vlije se do nasyceného vodného roztoku NaHCO^ a extrahuje se s CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel (eluent: ΟΗ₂Ο1₂/ΟΗ₃ΟΗ od 100/0 do 98/2). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se spojí se zbytkem získaným ze stejné reakce provedené odděleně.

Tento spojený zbytek se čistí a rozdělí se na své enantiomery chirální sloupcovou chromatografií přes Chiralcel OD (eluent: hexan/ethanol 75/25) . Čisté frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 45,4 g (2R-cis)-1-[[2-(brommethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol; α°2θ = -4,26° (c=28,2 mg/3 ml v DMF) (meziprodukt 7) a 36,3 g (2S-cis)-1-[[2-brommethyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazolu; a°20 ⁼ +5,83° (c=16,46 mg/2 ml v DMF) (meziprodukt 8).

Příklad A-3

a) K míchané směsi 50% disperze hydridu sodného v diethyletheru (25 ml) a DMF (900 ml) se přidá po kapkách roztok 1H-1,2,4-triazolu (40 g) v DMF (225 ml). Míchání pokračuje 3 hodiny při teplotě 60 °C. Potom se přidá po kapkách při teplotě 130 °C roztok meziproduktu 3 (50 g) v DMF (225 ml) a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí přes silikagel (eluent: CHCl^/CH^OH 98/2).

Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo s odpaří a získá se 38

• ·

- 28 g (68,5 %) 1-[[4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazolu (meziprodukt 9).

b) Směs meziproduktu 9 (38 g) , methanolu (320 ml) , vody (200 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (60 ml) se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs vlije do vodného roztoku NaHCO₃. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se míchá v ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se suší, filtruje a odpaří a získá se 25,5 g (78,4 %) 2-(4-fluorfenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-1,2-propandiolu (meziprodukt 10).

c) Směs meziproduktu 10 (25 g), 2-brom-l,1-diethoxyethanu (20,6 g) a kyseliny methansulfonové (225 g) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se přidá po kapkách k vodnému roztoku NaHC0₃. Směs se extrahuje CHCI3. Extrakt se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel (eluent:

CHCI3/ethylacetát/hexan 50/30/20). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl ve 4-methyl-2-pentanonu. Sůl se odfiltruje a suší a získá se 7 g (17,6 %) hydrochloridu cis-1-[ [2-(brommethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazolu (meziprodukt 11).

Podobným způsobem se připraví:

cis-l-[[2-(brommethyl)-4-(4-chlorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol (meziprodukt 12);

cis-1-[[2-(brommethyl)-4-(2,4-dichlorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1H-1,2,4-triazol (meziprodukt 13);

cis-1-[[2-(brommethyl)-4-(4-chlorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1H-imidazol (meziprodukt 14); a cis-1-[[2-(brommethyl)-4-(4-fluorfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-lH-imidazol (meziprodukt 15) ;

Příklad A-4

a) 2,2-Dimethylmalonylchlorid (0,057 mol) se přidá k roztoku N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]močoviny (0,057

- 29 mol) v tetrahydrothiofen, 1,1-dioxidu (200 ml). Směs se míchá 15 minut a reakční směs se potom zahřívá na 40 °C po dobu 3 hodin a potom při 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechá stát přes noc při 25 °C. Produkt se vysráží s diethyletherem a krystalizuje se triturací. Produkt se rekrystaluje z 2-propanolu a získá se 20,1 g 1-[4-[4-(4- methoxy fenyl) -1-piperazinyl) fenyl] -5,5-dimethyl-2,4,6(IH,3H,5H)-pyrimidintrionu (meziprodukt 16).

b) 80% NaH (0,0174 mol) se promyje olejuprostým hexanem. Pod atmosférou argonu se přidá DMF (70 ml). Přidá se meziprodukt 16 (0,0166 mol) a směs se míchá 30 minut. Přidá se jodethan (0,0182 mol) a směs se zahřívá 3 hodiny na 80 až 90 °C. Reakční směs se vlije do vody a produkt se extrahuje s CH2CI2. Extrakt se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes bázický Α1₂Οβ (eluent: CH2CI2)· Čistá frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje s acetonitrilem a získá se 3,0 g l-ethyl-3-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimethylpyrimidin-2,4,6(1H,3H,5H)trionu (meziprodukt 17).

c) roztok meziproduktu 17 (0,0068 mol) v HBr (60 ml; 48 %) a kyseliny octové (30 ml) se zahřívá při zpětném toku 5 hodin. Reakční směs se vlije do roztoku K^CO^ a produkt se extrahuje s CH₂C1₂· Extrakt se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z acetonitrilu, 2-propanonu a dále se čistí přes silikagel (eluent: CH-^OH/C^C^ 2/98). Zbytek se krystaluje z acetonitrilu a získá se 1,2 g (40 %) l-ethyl-3-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimethylpyrimidin-2,4,6(IH,3H,5H)trionu (meziprodukt 18).

Příklad A.5

a) Směs meziproduktu 8 (0,048 mol) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (200 ml) se míchá pod proudem N₂ po dobu 15 minut. Přidá se NaOH (3 ml; 50%). Směs se míchá 30 minut. Přidá se 4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]fenol (0,04 mol) a potom NaOH (2,4 g; pevný). Směs se míchá při 70 °C pod

proudem N₂ 9 hodin a při teplotě místnosti přes noc, potom se vlije do vody a míchá se 1 hodinu. Sraženina se odfiltruje a rozpustí se v CH2CI2. Organický roztok se promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent:

CH₂Cl₂/CH2OH/EtOAc/hexan 48/2/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z EtOAc. Sraženina se odfiltruje a získá se 9 g (2S-cis)-1-[4-[ [4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazinu (meziprodukt 19).

b) Směs meziproduktu 19 (0,0155 mol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se hydrogenuje při 50 °C s palladiem na aktivním uhlí (2 g; 10%) jako katalyzátorem v přítomnosti roztoku thiofenu (1 ml) . Po sorpci H₂ (3 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s 2-propanolem. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 8 g (94 %) (2S-cis)-4-[4-[4- [ [4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl] methoxy] fenyl] -1-piperazinyl] benzenaminu (meziprodukt 20,- t.t. 180 °C; q?^d20 = +20,45° (c = 26,16 mg/5 ml v DMF).

c) Směs meziproduktu 20 (0,0033 mol), paraformaldehydu (0,0066 mol) a NaOCH₃ (0,022 mol) v methanolu (50 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Přidá se NaBH₄(0,008 mol). Směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu a potom se ochladí. Přidá se H₂O. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel na skleněném filtru (eluent:

CH₂Cl₂/CH₂OH/EtOAc/n-hexan 48/2/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, filtruje a získá se 1,2 g (64 %) (B-cis)-4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy] fenyl] -1-piperazinyl]benzenaminu (meziprodukt 21; t.t. 181 °C; α°₂₀ = +20,63° (c = 24,96 mg/5 ml v DMF)).

B. Příprava sloučenin obecného vzorce I

Příklad B.l

Směs meziproduktu 18 (0,0114 mol) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě místnosti pod proudem N₂ . Přidá se bis(trimethylsilyl) amid sodný. Směs se míchá 10 minut. Přidá se meziprodukt 7 (0,015 mol). Směs se míchá při 60 °C po dobu 6 hodin a potom se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se CH₂C1₂. Organická vrtsva se oddělí, promyje se s H₂O, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent:

CH₂Cl₂/CH₃OH/EtOAc/n-hexan 49/1/30/20 a 47/3/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ethanolu. Sraženina se filtruje a suší a získá se 2,2 g (2R-cis)-l-ethyl-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimethyl-2,4,6(IH,3H,5H)pyrimidintrionu (27 %); a^D20 = -13,92° (c = 20,11 mg/2 ml v DMF) (sloučenina 48; t.t. 126,1 °C).

Příklad B.2 l-ethyl-3-[4-[4-[(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl] fenyl] -5-propyl-1,3,5-triazin-2,4,6(IH,3H,5H)trion (0,011 mol) se rozpustí pod proudem N₂ v DMF (40 ml) a toluenu (10 ml) .

Přidá se hydrid sodný (0,011 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti a přidá se po kapkách při 70 °C ke směsi meziproduktu 8 (0,015 mol) v DMF (20 ml). Směs se míchá při 70 °c po dobu 5 hodin, potom se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se s CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/EtOAc/hexan 49/1/30/20 a 48/2/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá

se 3,28 g (40 %) (2S-cis)-l-ethyl-3-[4-[4-[4-[ [4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl] -5-propyl-l,3,5-triazin2,4,6(IH,3H,5H)trionu; a^D20 = +15,73° (c = 19,96 mg/2 ml v DMF) (sloučenina 47; t.t. 158,8 °C) .

Příklad B.3

a) Směs 1-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]-3-(1-methylfenylethyl)-2-imidazolidinonu (0,037 mol) a hydroxidu sodného (0,165 mol) v DMF (500 ml) se míchá při teplotě 50 °C pod proudem N₂ po dobu 1 hodiny. Potom se přidá po kapkách směs meziproduktu 8 (0,055 mol) v DMF (100 ml) . Směs se míchá při °C pod proudem N₂ přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok se promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí dvakrát sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH₂Cl₂/hexan/EtOAc 50/20/30). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a EtOAc, filtruje a suší a získá se 14,97 g (62,5 %) (2S-cís)-l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-3-(1-methylethyl)-2-imidazolidinonu; α^θ = +17,54° (c = 25,37 mg/5 ml v DMF) (sloučenina 51; t.t. 177,8 °C) .

b) Sloučenina 51 (0,0045 mol) se rozpustí ve vroucím

2-propanolu (200 ml). Přidá se HC1 v 2-propanolu (0,0048 mol) a směs se koncentruje na objem 100 ml a potom se nechá krystalovat. Sraženina se odfiltruje a získá se 1,5 g (48 %) hydrochloridu (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-3-(1-methylethyl)-2-imidazolidinonu (1:1) (sloučenina 52).

Příklad B.4 cis-1-[4- [4-[4-[ [4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-

-ylmethyl) -1,3-dioxolan-2-yl]methoxy] fenyl] -1-piperazinyl] fenyl]

-3-(l-methylpropyl)-2-imidazolidinonu se připraví podobným způsobem jak je popsáno v příkladu B.3, ale použitím dále katalytického množství jodidu draselného (sloučeniny 21;

t.t. 155,1 °C).

Příklad B.5

Isopropylisokyanát (0,008 mol) se přidá k míchané směsi meziproduktu 20 (0,0055 mol) v CH₂C1₂ (100 ml). Směs se míchá 1 hodinu. Opět se přidá isopropylisokyanát (0,114 mol). Směs se míchá 4 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent:

CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 a 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vaří v ethanolu. Směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,6 g (74 %) (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-Ν' -(1-methylethyl)močoviny (sloučenina 53; t.t. 196 °C; a^D20 = +18,64° (c = 24,68 mg/5 ml v DMF)).

Příklad B.6

a) 1,1'-karbonylbis-ΙΗ-imidazol (0,006 mol) se přidá k míchané směsi meziproduktu 20 (0,0055 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Potom se přidá N-methyl-2-propanamin (0,0073 mol) a triethylamin (0,01 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a přidá se H₂O. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent:

CH₂C1₂/CH₃OH 98/2) . Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vaří v ethanolu. Směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,8 g (50 %) (B-cis)-N- [4- [4- [4- [ [4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl] fenyl]-Ν'-methyl-N'-(1-methylethyl)močoviny (sloučenina 54;

- 34 t.t. 186 °C; oí^D20 = +18,27° (c = 24,08 mg/5 ml v DMF) ) . b) (B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4tríazol-1-ylmethyl)-1,3-díoxolan-2-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-N,N'-dimethyl-Ν' -(1-methylethyl)močovina (sloučenina 56) se připraví analogicky ke sloučenině 54, ale použije se trichlormethylchlorformiát v CH2CI2 místo 1,1'-karbonylbis-ΙΗ-imidazolú v tetrahydrofuranu.

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 se připraví podobným způsobem jak je uvedeno ve shora uvedených příkladech.

Tabulka 1

R^lb · ·« ·· a ·· ·» • · · · · · · · · · · · ··· · · · ···· • · « · fl · 9 4 9 9 4 ·

9 4 4 4 · · · · · ··· ·· 44 449 94 44

‘si. č.	Př. č.	X	R^la	Ríb	-r³-r⁴-	R²	Fyzikální data t.t. ve °C
1	B3a	N	H	F	C(=O)C(CH₃)₂	ch₂ch₃	153.1; (±)-cz'í
2	B3a	CH	H	Cl	C(=O)C(CH₃)₂	ch₂ch₃	200.3; (±)-cZď
3	B3a	CH	H	F	C(=O)C(CH₃)₂	ch₂ch₃	216.7; (±)-cŽ5·
4	B3a	CH	H	Cl	ch₂ch₂	(CH₂)₂CH₃	203.8; (+)-cis
5	B3a	CH	H	Cl	CH₂C(CH₃)₂	(CH₂)₂CH₃	182.4; (±)-cis
6	B3a	N	H	F	ch₂ch₂	(CH₂)₂CH₃	174.2; (+)-cis
7	B3a	N	H	Cl	C(=O)C(CH₃)₂	ch₂ch₃	169.2; (+)-cis
8	B3a	CH	H	Cl	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	170.0; (±)-cis
9	B3a	N	H	Cl	CH₂C(CH₃)₂	(CH₂)₂CH₃	142.9; (±)-czÁ
10	B3a	N	H	Cl	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	159.5; (±)-cis
11	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	182.1; (±)-czj
12	B3a	CH	H	F	CH₂C(CH₃)₂	(CH₂)₂CH₃	192.1; (±)-cis
13	B3a	N	H	F	CH₂C(CH₃)₂	(CH₂)₂CH₃	146.1; (±)-cz's
14	B3a	N	H	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	174.0; (+)-cis
15	B4	N	F	F	CH₂C(CH₃)₂	ch₂ch₃	184.7; (±ýcis
16	B4	N	F	F	CH₂C(CH₃)₂	(CH₂)₂CH₃	174.0; (+)-cis
17	B4	N	F	F	ch₂ch₂	(CH₂)₂CH₃	184.7; (±)-cis
18	B4	N	F	F	C(=O)CH(CH₃)	(CH₂)₃CH₃	162.2; (±)-czj
19	B4	N	F	F	C(CH₃)₂C(=O)	ch₂ch₃	160.7; (±)-cis
20	B4	N	F	F	C(=O)CH(CH₂CH₃)	ch₂ch₃	156.2; (±)-cz'í
21	B4	N	F	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	155.1; (+)-cis
22	B4	N	Cl	Cl	ch₂ch₂	(CH₂)₂CH₃	174.8; (±)-czj
23	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	203.6; (±)-cz’s
24	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	ch₂ch₃	222.1; (ij-czs
25	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	(CH₂)₂CH₃	209.7; (±)-cis
26	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	(CH₂)₃CH₃	185.9; (±)-cz’í
27	B3a	CH	H	Cl	ch₂ch₂	ch₂ch₃	239.8; (±)-cz‘í
28	B3a	CH	H	Cl	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	203.3; (±)-czí
29	B3a	CH	H	Cl	ch₂ch₂	(CH₂)₃CH₃	209.9; (±)-czí
30	B3a	CH	F	F	ch₂ch₂	(CH₂)₂CH₃	168.8; (±)-cz$
31	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	2OO.8;(±)-írazw
32	B3a	CH	F	F	ch₂ch₂	ch₂ch₃	205.7; (£)-cis
33	B3a	CH	F	F	ch₂ch₂	(CH₂)₃CH₃	180.8; (±)-cz'j
34	B3a	CH	F	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	163.1; (±)-czí
35	B3a	CH	F	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	137.3; (±)-cis
36	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	CH₂CH(CH₃)₂	169.6; (+)-cis
37	B3a	CH	H	Cl	ch₂ch₂	CH₂CH(CH₃)₂	184.8; (±)-czs
38	B3a	N	H	Cl	ch₂ch₂	ch₂ch₃	194.0; (+)-czs
39	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	cyklopentyl	220.1; (±)-cw

9 • · ·· » · *

4 4

444

99

4 9 4

9 9 · • 4 4 4 4

4 4 4

44

Sl.. > č.	Př. 6.	X	R^la	_Rlb	-r³-r⁴-	R²	Fyzikální data t.t. ve °C
40	B3a	N	H	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	186.4; (£)-cis
41	B3a	N	F	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	168.5; (±)-cií
42	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	ch₃	241.5; (±)-czj
43	B3a	N	H	F	ch₂ch₂	(CH₂)₃CH₃	169.0; (±)-czf
44	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	CH(C₂H₅)₂	152.9; (±)-cw
45	B3a	CH	H	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)C₂H₅	162.6; (±)-czá
46	Bl	N	F	F	2(=O)N[(CH₂)₂CH₃]C(=O)	CH₂CH₃	156.9; 2R-cis
47	B2	N	F	F	3(=O)N[(CH₂)₂CH₃jC(=O)	ch₂ch₃	158.8; 2S-cis
48	Bl	N	F	F	C(=O)C(CH₃)₂C(=O)	ch₂ch₃	126.1; 2R-cis
49	B2	N	F	F	C(=O)C(CH₃)₂C(=O)	ch₂ch₃	114.8; 2S-cis
50	Bl	N	F	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	ΠΊ.3', 2R-cis
51	B3a	N	F	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	177.8; 2S-cis
52	B3b	N	F	F	ch₂ch₂	CH(CH₃)₂	2S-CÍS-, HC1(1:1)

Tabulka 2

F

Sl. č.	Př. č.	R³	R⁴	Fyzikální data
53	B5	H	H	(25-cz5); t.t. 196°C;af₀ =+18.64° (c = 24.68 mg/5 ml v DMF)
54	B6a	H	ch₃	(25-cw);HCl(l:l); t.t. 186°C;af₀ = +18.27° (c = 24.08 mg/5 ml v DMF)
55	B5	ch₃	H	(2S-cis); t.t. 112°C; af₀ = +17.57° (c = 24.76 mg/5 ml v DMF)
56	B6b	ch₃	ch₃	(25-czí); af₀= +17.42° (c = 24.68 mg/5 ml v DMF)

C. Farmakologické příklady

Příklad C.l: Měření fungicidní účinnosti in vitro • -2

Testované sloučeniny se rozpustí v koncentraci 10 M v • ·· 94 '4 49 44

4 9 4 4 44 9 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

9 4 4 4 4 · 4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4

444 44 44 944 44 44 dimethylsulfoxidu (DMSO) a zředí se do bujónu CYG (Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) k získání finální koncentrace 25 μΜ a ve většině testů, 5μΜ.

Pro některé sloučeniny se test provede při 100, 10, 1,0 a 0,1 μΜ. Kultury se očkují s Candida kefyr na počáteční koncentraci 10⁴/ml a s Trychophyton rubrum na ekvivalentní koncentraci stanovenou turbidimetrií. Kultury se inkubují v jamkách ploten při 37 °C po dobu 48 hodin (C. kefyr) a při 30 °C po dobu 5 až 7 dnů (T. rubrum). Růst v jamkách obsahujících testované sloučeniny se stanoví turbidimetricky jako procento růstu v kontrolách a nejnižší koncentrace sloučeniny, která inhibuje růst izolátu pod 35 % kontrolního růstu se zaznamená jako nejnižší účinná dávka (LAD)

Tabulka 2

Sl. č.	LAD (μΜ) vs.
C. kefyr	T. rubrum
1	<25	>25
2	<5	<5
3	<25	<5
4	<5	<5
5	<25	<5
9	<25	<25
12	<25	<5
13	<5	<5
19	<5	<25
20	<5	>25
21	<0.1	<0.1
23	<5	<5
24	<25	<5
25	<5	<5
26	<25	<5
27	<5	<5
28	<25	<5

Sl. č.	LAD (μΜ) vs.
C. kefyr	T. rubrum
29	<25	<5
30	<5	<5
32	<25	<5
34	<5	<5
35	<25	<5
40	<25	<5
41	<0.1	<0.1
42	<5	<5
44	<5_	<5
46	1	100
47	>100	1
48	10	>100
49	1	1
50	1	1
51	<0.1	<0.1
52	<0.1	<0.1

• ·

- 38 D. Příklady kompozic

Aktivní složka (A.I) jak se používá v těchto příkladech, znamená sloučeninu obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její stereochemicky izomerní formu.

Příklad D.l: Nanopartikulátní suspenze

Připraví se roztok vody pro injekce a Pluronic™ F108 (540 g) . Potom se přidá mlecí medium, ZrO, stabilizovaný s MgO a A.I. v částicové formě (540 g). Vzniklá suspenze se disperguje při teplotě místnosti za použití válcového mlýnu po dobu 14 dnů.

Mlecí medium se oddělí od suspenze, která se potom zředí vodou pro injekce na celkový objem 54 litrů. Všechny postupy se provedou asepticky podle FDA a Evropských předpisů.

Příklad D.2: tablety vytlačované v roztaveném stavu

40/60 (hmotnost/hmotnost) směsi A.I. (21,74 kg) a hydroxypropylmethylcelulózy 2910 5 mPa.s^¹^ nebo HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) se prosejí a smíchají v planetové míchačce dokud není směs homogenní. Potom se 1500 g této směsi vloží do dvojitého šnekového extrudéru na taveninu typu APV-Baker MP 19 L/D 15, mající následující operační parametry: teplota prvního oddělení 245 °C, teplota druhého oddělení 265 °C, rychlost dvojitého šneku 20 až 300 otáček/minutu, extrudováno během 120 minut. Extrudát se přenese do kladivového mlýnu typu Fitzmill, okatost síta je 3,17 mm a rotační rychlost je 1640 otáček za minutu. Rozemletý extrudát se opět přenese do kladivového mlýnu a v tuto dobu je okatost síta 1,6 mm a rotační rychlost 1640 otáček za minutu. Následně se prosejí mikrokrystalická celulóza (351 g, 21 % (hmotn./hmotn.)), Crospovidon (117 mg, 7 % (hmotn./hmotn.)), Aerosil (koloidní oxid křemičitý) (5 g, 0,3 % (hmotn./hmotn.) a Sterotex (8 g,

0,5 % (hmotn./hmotn.)) a smísí se společně s rozemletým extrudátem (1169 g, 71 % (hmotn./hmotn.). Tato směs se použije k získání oválných bikonvexních tablet rozlomítelných v polovině.

Příklad D.3: orální roztok

100 ml propylenglykolu se zpracuje 3,76 ml koncentrované HC1, míchá se a slabě se zahřívá. Přidá se 10 g A.I. a míchání pokračuje, dokud směs není homogenní. V oddělené nádobě se rozpustí 400 g hydroxypropyl-β-cyklodextrinu ve 400 ml destilované vody. K cyklodextrinovému roztoku se pomalu přidá za míchání roztok A.I. Potom se přidá sorbitolový (70%) nekrystalizující roztok (190 ml) a míchání pokračuje do homogenity. Ke směsi se přidá sacharin sodný (0,6 g) rozpuštěný v 50 ml destilované vody. Potom se upraví pH směsi pomocí 10 N roztoku NaOH na hodnotu 2 + 0,1. Vzniklý roztok se zředí destilovanou vodou na konečný objem 1 litru. Farmaceutická dávková forma se získá filtrací tohoto roztoku a jeho naplněním do vhodných zásobníků, například 100 ml skleněných lahviček se šroubovým uzávěrem.

Příklad D.4: 2% topický gel

K roztoku hydroxypropyl S-cyklodextrinu (200 mg) v čištěné vodě se přidá za míchání A.I. (20 mg). Přidá se kyselina chlorovodíková dokud nevznikne úplný roztok a potom se přidá hydroxid sodný k úpravě pH = 6. Tento roztok se přidá za míchání k disperzi carrageenanu PJ (10 mg) v propylenglykolu (50 mg). Směs se pomalu míchá a zahřívá na 50 °C a potom se nechá ochladnout na 35 °C a přidá se ethylalkohol (95%; 50 mg) .

Doplní se na 1 g čistou vodou q.s. a směs se míchá do homogenity.

Příklad D.5: 2% krém

Stearylalkohol (75 mg), cetylalkohol (20 mg) monostearát sorbitanu (20 mg) a isopropylmyristát (10 mg) se vloží do nádoby s dvojitým pláštěm a nádoba se zahřívá, dokud se směs úplně neroztaví. Tato směs se přidá k odděleně připravené směsi čisté vody, propylenglykolu (200 mg) a polysorbátu 60 (15 mg), mající teplotu 70 až 75 °C za použití homogenizátoru pro kapalinu. Vzniklá směs se nechá za kontinuálního míchání ochladit pod 25 °C. Potom se přidá k emulzi za míchání roztok A.I. (20 mg), polysorbat 80 (1 mg) a čištěná voda q.s do 1 g a roztok bezvodého siřičitanu sodného (2 mg) v čištěné vodě. Krém se homogenizuje a naplní do vhodných tub.

Příklad D.6: 2% krém

Směs mikrojemné A.I. (2 g), fosfatidylcholinu (20 g), cholesterolu (5 g) a ethylalkoholu (10 g) se míchá a zahřívá na 55 až 65 °C dokud není roztok kompletní a potom se přidá roztok methylparabenu (0,2 g), propylparabenu (0,02 g), edetátu dvoj sodného (0,15 g) a chloridu sodného (0,3 g) v čištěné vodě (do 100 g), přičemž se směs homogenizuje. Přidá se hydroxypropylmethylcelulóza (1,5 g) v čištěné vodě a míchání pokračuje dokud bobtnání není úplné.

Příklad D.7: formulace perliček

Nerezová nádoba se naplní přes filtr (5 μ) methylenchloridem (375 kg) a denaturovaným ethanolem (250 kg). Potom se za míchání přidá A.I. (21,74 kg) a hydroxypropylmethylcelulóza 2910 5 mPa.s (32,61 kg). Míchání pokračuje až do úplného rozpuštění.

Oddělená nerezová nádoba se naplní za míchání methylenchloridem (21,13 kg) a polyethylenglykolem 20000 (3,913 kg). Přidá se denaturovaný ethanol a roztok se míchá dokud není homogenní. Granulátr s fluidním ložem opatřený 18 palcovou Wusterovou (roztřikování u dna) vložkou se naplní 25-30 mesh (600-700 μιη) cukernými kuličkami (41,74 kg). Kuličky jsou zahřátý v suchém vzduchu na 50 ° až 55 °C. Objem fluidovaného vzduchu se kontroluje otevřením na počátku výfukového ventilu na * · · · · · · · · · • · · · · ··· 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9 9 · vzduch na přibližně 50 % jeho maxima, přičemž se ke konci rozprašovacího postupu zvětší na 60 %. Předem připravený roztok k rozprašování se pak rozprašuje na kuličky v aparatuře při počáteční přiváděči rychlosti okolo 600 do 700 g/min při atomizačním tlaku vzduchu okolo 3,5 kg/cm²(0,343 MPa). Po dodání okolo 30 % rozprašovacího roztoku se rychlost zvýší na 700 až 800 g/min. Jakmile je proces rozprašování zakončen, povlečené kuličky se suší přiváděním suchého vzduchu teploty 50 až 55 °C po dobu 10 minut. Povlečené kuličky se potom nechají ochladit v zařízení přiváděním suchého vzduchu teploty 20 až 25 °C po dobu 10 až 20 minut.

d) Mezilehlé sušení

Povlečené kuličky se zavedou do vakuové otáčivé bubnové sušičky a suší se alespoň 24 hodin, vhodně okolo 36 hodin při teplotě okolo 80 °C a tlaku okolo 20 až 30 kPa. Otáčivá bubnová sušička pracuje při minimální rotační rychlosti 2 až 3 otáčky/min. Suché povlečené kuličky se prosejí na sítu (Sweco S24C; okatost síta šíře 1,14 mm).

e) Vytváření ochranného povlaku

Sušené kuličky se zavedou znovu do granulátoru s fluidním ložem opařeným Wursterovou vložkou a zahřejí se suchým vzduchem na 50 až 55 °C. Předem připravený ochranný roztok se roztřikuje na povlečené kuličky pohybující se v zařízení. Roztok se roztřikuje při přívodní rychlosti okolo 400 do okolo 500 g/min. při rozprašovacím tlaku vzduchu 0,25 MPa. Po skončení rozprašování se kuličky suší dalším dodáváním vzduchu teploty 50 až 55 °C po dobu 10 minut. Povlečené kuličky se potom nechají ochladit dodáváním suchého vzduchu teploty 20 ⁰ až 25 °C po dobu 5 až 15 minut. Kuličky se potom odeberou z aparatury a skladují se ve vhodných zásobnících.

Claims

PATE

N T O V É

NÁROKY f-w - ‘dli • · «4 • · · • · ♦ její N-oxidové formy, její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo její stereochemicky izomerní forma, kde n je nula, 1, 2 nebo 3;

X je N nebo CH;

každý R¹ je nezávisle halogen, nitro, kyano, amino, hydroxy,

C-j__₄ alkyl, C₁_₄alkyloxy nebo trifluormethyl;

R je vodík; C₃_₇alkenyl; C₃_₇alkwyl, aryl; C₃_₇cykloalkyl;

C-£_galkyl nebo C-^galkyl substituovaný hydroxy, C₁_₄alkyloxy, C₃_₇cykloalkyl nebo arylem;

R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vodík, C₁_galkyl, C₃_₇cykloalkyl nebo aryl; nebo

R³ a R⁴ společně tvoří dvojmocnou skupinu -R³-R⁴- vzorce:

_R5a θ q _R5a _R5a _R5c q _R5a θ £ H . _ £5b _R5b _R5b _R5d 5b (a) (b) (c) (d) o

II II c-n-c4 5a (e) kde R^5a, R^5b, R^5c a R^5d jsou každý nezávisle vodík,

C-j__galkyl nebo aryl; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými z halo, nitro, kyano, amino, hydroxy, C₁_₄alkyl, C_1-4alkoxy nebo trifluormethyl.
2. Sloučenina jak je nárokována v nároku 1, kde n je 1 nebo 2 a každý R znamená nezávisle halogen.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R³ a R⁴ j sou nezávisle vodík nebo C-^galkyl nebo R³ a R⁴ tvoří dvojmocnou skupinu -R³-R⁴- vzorce a, b, c, d nebo e.
4. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až

3, kde R C₃_7cykloalkyl nebo C-^ galkyl.
5. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až

4, kde substituenty na 1,3-dioxolanovém kruhu mají cis konfiguraci.
6. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až

5, kde fenylový kruh vázaný ve 4-poloze 1,3-dioxolanového kruhu je 2,4-difluorfenylový kruh; R³ a R⁴ tvoří dvojmocnou skupinu -R³-R⁴- vzorce c, kde R^5a, R⁵*³, r^5c _a p5d j_sou vodík; a R je methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl nebo 1-methylpropyl.
7. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
8. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro léčení plísňových infekcí.
9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 6.
10. Způsob přípravy sloučeniny jak je nárokována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) O-alkylaci příslušně substituovaného fenolu obecného vzorce III alkylačním činidlem obecného vzorce II //

N (I) kde W znamená vhodnou odštěpující se skupinu a η, X, R¹ až R⁴mají význam definovaný v nároku 1, ve vhodném rozpouštědle, které je inertní pro reakci, v přítomnosti báze a případně pod inertní atmosférou;

b) transacetylaci acetalu obecného vzorce V s 1,2-diolem obecného vzorce IV mícháním reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, které je inertní pro reakci v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, kde R znamená alkylovou skupinu nebo obě skupiny R společně mohou také tvořit dvojmocnou alkandiylovou skupinu a η, X a R¹ až R⁴ mají význam definovaný v nároku 1;

c) cyklizaci meziproduktu obecného vzorce VI nebo IX s aminem obecného vzorce VII nebo VIII, případně v rozpouštědle, které je inertní pro reakci a případně v přítomnosti báze,· (VHI) <^κ) kde W představuje vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, a η, X, R¹ až R⁴ mají význam definovaný v nároku 1;

d) N-alkylaci sloučeniny obecného vzorce X s alkylačním činidlem obecného vzorce R²-W (XI)

-H (X)

R²-W (XI) (I) kde W představuje vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, a η, X, R¹ až R⁴ mají význam definovaný v nároku 1;

e) reakci meziproduktu obecného vzorce XVII s isokyanátem R²-N=C=O v rozpouštědle, které je inertní pro reakci a tak se získá sloučenina obecného vzorce I-a;

πΑ (I-a) kde η, X, R¹ až R³ mají význam definovaný v nároku 1; a tak se získá sloučenina obecného vzorce I-a;

f) reakcí meziproduktu obecného vzorce XVIII s meziproduktem NHR²R⁴' kde L je vhodná odštěpující skupina, η, X, R¹ až R³mají význam definován v nároku 1, R⁴ je definován jako vodík, C₁_galkyl, C^_₇cykloalkyl a aryl, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci a v přítomnosti vhodné báze; a kde reaktivní aminoskupiny v R², pokud jsou přítomné, jsou chráněny s ochrannou skupinou P a následně, pokud to je nezbytné, se provede odstranění chránící skupiny, za použití technik pro odstranění chránící skupiny známých ve stavu techniky; a tak se získá sloučenina obecného vzorce I-b;

a-b) a je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se navzájem přemění transformacemi známými ve stavu techniky; a dále, je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se převedou na • ft· ftft ft ftft ftft • ftftft ftft·· ftftft· • ftft ftft · ftft·· • ft ftftft ft ft ftft ftft · • ftft ftft · ···· • ftft ftft ftft ftftft ftft ftft

- 47 terapeuticky aktivní, netoxickou kyselou adiční sůl působením kyseliny, nebo opačně, kyselá adiční sůl se převede na volnou bázi působením alkalie; a je-li to žádoucí, připraví se jejich stereochemicky izomerní formy nebo N-oxid
11. Kombinace sloučeniny obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1 a dalšího protiplísňového činidla.
12. Kombinace jak je nárokována v nároku 11 pro použití jako léčiva.
13. Produkt vyznačující se tím, že obsahuje (a) sloučeninu obecného vzorce I jak je definována v nároku 1 a (b) další protiplísňovou sloučeninu, jako kombinační prostředek pro současné, oddělené nebo sekvenční použití při protiplísňové léčbě.
14. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako akivní složky (a) sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována v nároku 1 a (b) další protiplísňovou sloučeninu.