EA002828B1 - Противогрибковые соединения на основе 2,4,4-тризамещенных-1,3-диоксоланов - Google Patents
Противогрибковые соединения на основе 2,4,4-тризамещенных-1,3-диоксоланов Download PDFInfo
- Publication number
- EA002828B1 EA002828B1 EA200000116A EA200000116A EA002828B1 EA 002828 B1 EA002828 B1 EA 002828B1 EA 200000116 A EA200000116 A EA 200000116A EA 200000116 A EA200000116 A EA 200000116A EA 002828 B1 EA002828 B1 EA 002828B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- aryl
- treatment
- Prior art date
Links
- -1 2,4,4-trisubstituted -1,3-dioxolane Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 82
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000235650 Kluyveromyces marxianus Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 3
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 241001609979 Trichophyton quinckeanum Species 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-10,11-dihydrodibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)imidazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C1N1C=CN=C1 MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZVNNGAVEXZKKL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)N2C(C(C)(C)C(=O)NC2=O)=O)CC1 LZVNNGAVEXZKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFFUKHXNRNEGN-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(C=1C=CC(F)=CC=1)CN1N=CN=C1 DXFFUKHXNRNEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C(Cl)=O CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- SPHILNHUYNCNSY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-2-(2,4-difluorophenyl)oxirane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(CCl)OC1 SPHILNHUYNCNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OBKYMVGMCNKPJI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(2,4-difluorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)(CCl)C1=CC=C(F)C=C1F OBKYMVGMCNKPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminonaphthalen-1-yl)naphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C2=CC=CC=C12 RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJJDTDSMPEGDU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(2,4-difluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(F)C=C1F VSJJDTDSMPEGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRPDYHWSQMGNO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(Cl)C=C1 FGRPDYHWSQMGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQALLFXXNCQEQX-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(F)C=C1 SQALLFXXNCQEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AKZAGHOFDGJXCC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-iodoprop-2-ynoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(OCC#CI)C=N1 AKZAGHOFDGJXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHWRFIVYJCSDW-UHFFFAOYSA-N Br.[Li]C Chemical compound Br.[Li]C FBHWRFIVYJCSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 102100026038 Lens fiber membrane intrinsic protein Human genes 0.000 description 1
- 101710115990 Lens fiber membrane intrinsic protein Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNKOBKWTRBYDT-UHFFFAOYSA-N O(C1=CC=CC=C1)ClOC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)ClOC(Cl)(Cl)Cl JFNKOBKWTRBYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003062 eberconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 description 1
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229950010757 neticonazole Drugs 0.000 description 1
- VWOIKFDZQQLJBJ-DTQAZKPQSA-N neticonazole Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC=C1\C(=C/SC)N1C=NC=C1 VWOIKFDZQQLJBJ-DTQAZKPQSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 1
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229950010981 rimoprogin Drugs 0.000 description 1
- 102220151657 rs763546006 Human genes 0.000 description 1
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям или стереохимически изомерным формам этих соединений, где n равно нулю, 1, 2 или 3; Х является N или СН; каждый Rнезависимо представляет галоген, нитро, циано, амино, гидрокси, Салкил, Салкилокси или трифторметил; Rявляется водородом, Салкенилом, Салкинилом, арилом, Сциклоалкилом, необязательно замещенным Cалкилом; Rи R, каждый независимо, представляет водород, Салкил, Сциклоалкил или арил; или Rи R, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -R-R- формулы (а), (b), (с), (d) или (е), в которой R, R, R, R,каждый независимо, представляет водород, Cалкил или арил; и арил является необязательно замещенным фенилом; в качестве противогрибковых средств; их получению, композициям, содержащим их, и их использованию в качестве лекарственных средств.
Description
Настоящее изобретение относится к новым
2.4.4- тризамещенным-1,3-диоксолановым противогрибковым соединениям и способу их получения; далее изобретение относится к композициям, включающим эти соединения, а также к их использованию в качестве лекарственных средств.
ЕР-А-0118138 раскрывает 2,2,4-тризамещенные-1,3-диоксоланы, обладающие противомикробными свойствами и являющиеся эффективными в ингибировании роста Candida albicans. Соединения настоящего изобретения структурно отличаются от них по характеру замещения на 1,3-диоксолановом кольце.
WO 88/05048 раскрывает производные
2.4.4- тризамещенных-1,3-диоксоланов, которые, как указывается, обладают противомикробной активностью. Соединения настоящего изобретения структурно отличаются от них по природе заместителя на 4-(4-фенилпиперазинил)феноксиметильном фрагменте во 2 положении 1,3диоксоланового кольца.
Было обнаружено, что настоящие соединения обладают активностью против широкого спектра грибков, в частности против дерматофитов.
Настоящее изобретение относится к новым
их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереоизомерным формам, где n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет N или СН;
каждый R1 независимо представляет галоген, нитро, циано, амино, гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкилокси или трифторметил;
R2 представляет водород; С3-7алкенил; С3-7алкинил, арил; С3-7циклоалкил; С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный гидрокси, С1-4алкокси, С3-7циклоалкилом или арилом;
R3 и R4, каждый независимо, представляет водород, С1-6алкил, С3-7 циклоалкил или арил; или
R3 и R4, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы
где R5, R5b, R5c, R5d, каждый независимо, представляет водород, С1-6алкил или арил; и арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, амино, гидрокси, С1-4алкила, С1-4алкилокси или трифторметила.
В определениях, указанных выше и далее по тексту, термин галоген означает фтор, хлор, бром и иод; С1-4алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, 1 -метилэтил, бутил, 2-бутил, 2метилпропил, 2,2-диметилэтил и т.п.; С1-6алкил предполагает включение С1-4алкила и его высших гомологов, имеющих 5 или 6 атомов углерода, таких как, например, пентил, 2метилбутил, гексил, 2-метилпентил и т.п.; С3-6 алкил означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, пропил, 1-метилэтил, бутил, 2метилпропил, 2,2-диметилэтил, пентил, 2метилбутил, гексил, 2-метилпентил и т.п.; С3-7 алкенил означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие одну двойную связь и имеющие от 3 до 7 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-метил-2бутенил, 2-гексенил, 2-гептенил и т.п., при этом атом углерода указанного С3-7алкенила, связанный с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; С3-7алкинил означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие одну тройную связь и имеющие от 3 до 7 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2пентинил, 3-метил-2-бутинил, 2-гексинил, 2гептинил и т. п. и атом углерода указанного С3-7 алкинила, связанный с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; С3-7циклоалкил является общим обозначением для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, упомянутые выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивных солей, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Последние могут удобно получаться путем обработки основной формы такими подходящими кислотам, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, такие как хлористо-водородная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропановая, 2оксопропановая, этандиовая, пропандиовая, бутандиовая, (2)-2-бутендиовая, (Е)-2-бутендиовая, 2-гидроксибутандиовая, 2,3-дигидроксибутандиовая, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и аналогичные кислоты. И наоборот, солевую форму мож3 но превратить в форму свободного основания путем обработки щелочью.
Термин аддитивная соль также включает гидраты и формы с добавлением растворителя, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются гидраты, алкоголяты и т. д.
Предполагается, что N-оксидные формы настоящих соединений включают соединения формулы (I), в которых один или более атомов азота окислены до так называемого N-оксида.
Имеется в виду, что термин соединения формулы (I), когда бы он не использовался здесь ниже, включает их N-оксидные формы, их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли и их стереохимически изомерные формы.
Представляющей интерес группой соединений являются соединения формулы (I), для которых применено одно из нижеследующих условий:
1) n равно 1 или 2;
2) R1 является галогеном;
3) R2 является Сз-7циклоалкилом или С1-6 алкилом;
4) R3 является водородом или С1-6алкилом и R4 является водородом или С1-6алкилом; или R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3R4- формулы (а), (b), (с), (d) или (е), где R5 является водородом или С1-6алкилом.
Представляют интерес соединения формулы (I), в которых n равно 1 или 2, и каждый R1 независимо представляет галоген и более конкретно, в которых n равно 2 и оба R1 представляют фтор, особенно, когда атомы фтора присоединены во 2 или 4 положениях фенильного кольца.
Также представляют интерес те соединения формулы (I), в которых Х представляет N.
Другими представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I), в которых R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (а), (b), (с), (d) или (е), в которой R5a, R5b, R5c и R5d представляют, каждый независимо, водород или С1-6алкил, в частности -R3-R4- является радикалом формулы (с), в которой R5a и R5b оба являются водородом, и R5c и R5b, каждый независимо, являются водородом или ^^алкилом; или радикал формулы формулы (d), в которой оба R5a и R5b являются ^^алкилом; или радикал формулы (е), в которой R5a является С1-6алкилом.
Еще одной представляющий интерес группой являются соединения формулы (I), в которой R2 представляет С3-7циклоалкил или С1-6алкил, в частности, в которой R2 представляет С1-6 алкил, предпочтительно в которой R2 представляет С3-6алкил с разветвленной таким образом алкильной цепью в α-положении. Указанные предпочтительные алкильные цепи включают, например, 1-метилэтил и 1-метилпропил.
Предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), в которой фенильное кольцо, присоединенное в 4 положении 1,3-диоксоланового кольца, является 2,4дифторфенильным кольцом; и R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (с), в которой R5a и R5b представляют водород и R5c и R5d оба являются водородом или оба являются С1-6алкилом; и R2 является С1-6алкилом.
Также предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которой заместители на 1,3-диоксолановом кольце имеют цисконфигурацию, особенно энантиомерно чистые цис-изомеры.
Более предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которых фенильное кольцо, присоединенное в 4 положении 1,3диоксоланового кольца, является 2,4-дифторфенильным кольцом; и R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (с), в которой R5a, R5b, R5c и R5d представляют водород; и R2 представляет метил, этил, пропил, бутил, 1 метилэтил или 1-метилпропил, особенно 1метилэтил.
Наиболее предпочтительными являются 1[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(Ш-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3-( 1 -метилэтил)2-имидазолидинон; N-оксидные формы этих соединений, их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы.
В следующих далее разделах описаны различные пути получения соединений формулы (I). В целях упрощения структурных формул соединений формулы (I), а также промежуточных соединений, вовлеченных в их получение, далее 2,4,4-тризамещенная группа будет представлена символом Т
Соединения формулы (I) могут удобно получаться путем О-алкилирования соответственно замещенного фенола формулы (III) алкилирующим агентом формулы (II). В формуле (II) и далее W представляет подходящую реакционноспособную уходящую группу, такую как, например, галоген или сульфонилоксигруппа
Указанная реакция О-алкилирования может удобно проводиться в подходящем реакционно-инертном растворителе в присутствии соответствующего основания и, необязательно, в инертной атмосфере, такой как, например, сво5 бодный от кислорода аргон или азотный газ. Подходящими растворителями являются, например, углеводороды, галогенированные углеводороды, алканолы. простые эфиры, кетоны, сложные эфиры, диполярные апротонные растворители или смеси таких растворителей. Кислота, которая высвобождается в ходе реакции, может захватываться подходящим основанием, таким как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия и т.п.; или амином, например, триэтиламином. В некоторых случаях может быть выгодным превращение замещенного фенола (III) сначала в соль металла этого соединения, например в натриевую соль, путем взаимодействия соединения (III) с металлическим основанием, таким как, например, гидрид натрия и т. п., с последующим использованием указанной соли металла в реакции с соединением (II). Реакционную смесь можно перемешивать и нагревать в целях увеличения скорости реакции.
В этом и в последующих получениях продукты реакции могут выделяться из реакционной среды и при необходимости подвергаться дополнительной очистке в соответствии с обычными известными в технике методами, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.
Альтернативно указанное О-алкилирование может осуществляться с использованием известных в технике условий каталитических реакций фазового переноса. Указанные условия включают перемешивание реагентов с подходящим основанием и, необязательно, в инертной атмосфере, как указано выше, в присутствии подходящего катализатора фазового переноса. Для повышения скорости реакции можно использовать несколько повышенные температуры.
Соединения формулы (I) можно получать путем трансацеталирования ацеталя формулы (V) 1,2-диолом формулы (IV) путем перемешивания реагентов в подходящем реакционноинертном растворителе в присутствии подходящего кислотного катализатора
(V)
В формуле (V) и далее по тексту каждый R независимо представляет алкильную группу или оба радикала, взятые вместе, могут также образовывать двухвалентный алкандиильный радикал, такой как, например, 1,2-этандиил, 1,3пропандиил, 2,2-диметил-1,3-пропандиил и т.п. Подходящими кислотными катализаторами, например, являются хлороводородная и бромоводородная кислота, серная кислота и аналогичные или сульфоновая кислота. Подходящими реакционно-инертными растворителями, например, являются ароматические углеводороды, галогенированные углеводороды, простые эфиры или смеси их. Указанную реакцию трансацеталирования можно удобно осуществлять при температуре от 0°С до примерно комнатной температуры. Однако в некоторых случаях, реакцию можно проводить при несколько повышенной температуре для сдвига равновесия в сторону ацеталя формулы (I). Спирт или диол, который высвобождается в ходе реакции трансацеталирования можно удалять из реакционной смеси в соответствии с известными в технике методами, такими как, например, перегонка.
Соединения формулы (I) можно также получать циклизацией промежуточного соединения формулы (VI) или (IX) соответственно амином формулы (VII) или (VIII)
W (vm) ОХ)
Указанную реакцию циклизации можно удобно осуществлять путем смешивания реагентов, необязательно в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, вода, ароматический растворитель, алканол, кетон, сложный эфир, простой эфир, диполярный апротонный растворитель или их смеси. Добавление подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, окись кальция, ацетат натрия, метоксид натрия, гидрид натрия, амид натрия и т. п., или органического основания, такого как, например, триэтиламин, может необязательно использоваться для захвата кислоты, которая образуется в ходе реакции. В некоторых случаях может быть уместным добавление йодидной соли, например йодида калия; или краун эфира, например 1,4,1,10,13,16-гексаоксациклооктадекана. Скорость реакции можно увеличить при перемешивании и при несколько повышенной температуре.
Соединение формулы (I) можно также получать N-алкилированием соединения формулы (X) алкилирующим агентом формулы R2-W (XI) , в которой R2 и W имеют определенные выше значения
Соединения формулы (I), в которой R4 является водородом - эти соединения представлены формулой (I-a) - можно получать с помощью реакции промежуточного соединения формулы (XVII) с изоцианатом R^N^^ в реакционно7 инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан.
О
(XVII) ([-а)
Соединения формулы (I), в которой R4 выбран из водорода, С!-6алкила, С3-7циклоалкила и арила, при этом указанный R4 представлен R4', а указанные соединения представлены формулой (I-b), можно получать по реакции промежуточного соединения формулы (XVIII), в которой L является подходящей уходящей группой, такой как, например, фенокси, трихлорметокси, хлор или имидазолил, с промежуточным соединением NHR2R4' в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или дихлорметан, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Реакционноспособные аминогруппы в R2, в случае, если они присутствуют, являются защищенными защитной группой Р, такой как, например, С 1-4алкоксикарбонильная группа. Затем можно подходящим образом снять защиту реакционноспособной аминогруппы с использованием известных в технике способов удаления защитной группы, с получением желаемого соединения формулы (I-b).
<xvhd α-м
Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга, следуя известным в технике преобразованиям.
Соединения формулы (I) могут также превращаться в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в технике процедурам превращения трехвалентного азота в его Nоксидную форму. Указанную реакцию Nокисления можно обычно осуществлять путем взаимодействия исходного материала формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных или щелочно-земельных металлов, например, перекись натрия, перекись калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, пербензойная кислота или галогензамещенная пербензойная кислота, например, 3-хлорпербензойная кислота, пероксиалкановые кислоты, например, пероксиуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например, трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например, этанол, и т.п., углеводороды, например, толуол, кетоны, например, 2бутанон, галогенированные углеводороды, например, дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Некоторые промежуточные соединения и исходные материалы, используемые в предыдущих получениях, являются известными соединениями, тогда как другие могут получаться в соответствии с известными методиками получения указанных или подобных соединений. Получение промежуточных материалов (II) описано в WO 88/05048; получение соединений (III), (VII) и (IX) описано в патентах США № 4619931 и № 4861879 и/или в ЕР-А-0331232.
В частности, промежуточные соединения формулы (II) могут получаться из промежуточных соединений формулы (IV) и ацеталей формулы (XII) в соответствии с процедурами трансацеталирования, описанными выше, для получения соединений формулы (I) из соединений формул (IV) и (V). Диастереоселективность ацеталирования может увеличиваться в пользу цисстереоизомера в случае, когда W представляет
Промежуточные соединения формулы (IV) могут получаться из ацеталя (XIII) путем Nалкилирования 1Н-имидазолом или 1,2,4-триазолом с последующим гидролизом ацеталя (XIV) в кислой водной среде. Альтернативно, гидролиз ацеталя (XIII) можно осуществлять перед N-алкилированием 1Н-имидазолом или
Промежуточное соединение (XIII), в свою очередь, может быть получено из производного 2-пропанона формулы (XV) обработкой соответственно замещенным реактивом Гриньяра формулы (XVI) с последующим образованием эпоксида, индуцируемым основанием, и ацеталированием кетоном в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, хлорид олова
(XVII), в которой R3 является водородом, при этом указанные соединения представлены формулой (XVII-a), могут получаться взаимодействием промежуточного соединения формулы (Х1Х-а), в которой №2 является защищенной аминогруппой, в которой P является, например, С1-4алкилоксикарбонильной группой, или функциональным производным NP2, таким как, например, нитрогруппа, с промежуточным соединением формулы (II) аналогично процедуре, описанной для реакции промежуточного соединения (II) с промежуточным соединением (III). Затем можно осуществить снятие защиты с полученных таким образом промежуточных соединений формулы (XIX-b) в соответствии с известными в технике методами снятия защиты. В случае, когда NP2 является нитрогруппой, для получения промежуточных соединений формулы (XVII-a) могут использоваться известные в технике методы восстановления, такие как, например, восстановление с использованием водорода в присутствии катализатора, например палладия на активированном угле. Промежуточные соединения формулы (XVII), в которой R3 представляет С^алкил, С3-7циклоалкил или арил, причем указанный R3 представлен R3', а указанные промежуточные соединения представлены формулой (XVII-b), могут получаться взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVII-a) с промежуточным соединением W-R3' или, в случае, когда R3' является метилом, его функциональным производным, таким как параформальдегид, вместе с метанолятом натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, метанол, и в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, боргидрид натрия.
(XVU-W (ХУП-а)
Промежуточные соединения формулы (XVIII) могут получаться взаимодействием промежуточного соединения формулы (XVII) с хлорформиатом, таким как, например, фенилхлорформиат или трихлорметилхлорформиат, бис(трихлорметил)карбонатом, или с его функциональным производным, таким как, например, 1,1 '-карбонил-бис- 1Н-имидазол.
О
(xvn) α-c-L (xvni)
Может быть удобным получать промежуточное соединения формулы (XVIII) и последующие соединения формулы (I-b) в одной и той же реакционной смеси.
Термин стереохимически изомерные формы, как он используется выше в данном описании, означает все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Из формулы (I) совершенно очевидно, что соединения изобретения имеют, по меньшей мере, два асимметрических атома углерода в своей структуре, а именно атомы, расположенные во 2 и 4 положениях диоксоланового ядра. В зависимости от природы заместителей R-R5 соединения формулы (I) могут также содержать третий или более асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в различных стереохимически изомерных формах. Если не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, упомянутых здесь, определяются как изомеры, по существу, свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток не менее 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка в 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно к соединениям или промежуточным соединениям, имеющим стереоизомерный избыток от 90 до 100%, и еще более предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 94 до 100%, и наиболее предпочтительно, имеющим стереоизомерный избыток от 97 до 100%. Термины энантиомерный чистый и диастереомерно чистый следует понимать аналогичным образом, но в этом случае они относятся к энантиомерному избытку и, соответственно, диастереомерному избытку смеси, о которой идет речь.
Абсолютная конфигурация каждого асимметрического центра может быть указана стереохимическими символами R и S, при этом R и S обозначение соответствует правилам, описанным в Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30. Термины цис и транс используются в данном описании в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts (J. Org. Chem., 1970 35,(9), 2849-2867) и относятся к положению заместителей в кольцевой части, более конкретно, в диоксолановом кольце в соединениях формулы (I). Например, при установлении цис- или транс-конфигурации диоксоланового кольца учитываются первоочередной заместитель у атома углерода в положении 2 диоксоланового кольца и первоочередной заместитель у атома углерода в положении 4 диоксоланового кольца (очередность заместителей определяют в соответствии с правилами последовательности Cahn-Ingold-Prelog). Когда два указанных первоочередных заместителя находятся на одной и той же стороне кольца, тогда конфигурацию обозначают как цис, если нет, конфигурацию обозначают как транс.
Например, абсолютная конфигурация ассиметрических атомов углерода соединения 51, описанного в примере В.3 ниже, т.е. (2Б-цис)-1[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3-( 1 -метилэтил)-2-имидазолидинона, является такой, как изображена ниже. Так, атом углерода номер 2 диоксоланового кольца в этом соединении имеет S конфигурацию, а атом углерода номер 4
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений изобретения могут получаться в соответствии с известными в технике методами. Например, энантиомеры могут отделяться друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут разделяться хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также получаться из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереорегулярно. Предпочтительно, если хотят получить конкретный стереоизомер, указанное соединение синтезируется с помощью стереоспецифических методов получения. В таких способах получения преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы. Очевидно, имеется в виду, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.
Диастереомерные рацематы (I) могут получаться отдельно с помощью обычных способов. Подходящими способами физического разделения, которые могут успешно применяться, являются селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.
Поскольку стереохимическая конфигурация уже фиксирована в ряде промежуточных соединений, например в промежуточных соединениях формул (II), (VI), (VIII) и (X) и их некоторых соответствующих предшественниках, является возможным также разделение цис- и транс-форм на одной из этих стадий. Разделение цис- и транс-форм таких промежуточных соединений осуществляют традиционными способами, упомянутыми выше для разделения цис- и транс-форм соединений формулы (I). Соответствующие диастереомерные формы соединений (I) могут быть произведены из них ранее указанным способом.
Очевидно, что цис- и транс-рацематы могут далее разделяться на их оптические изомеры, цис(+) и цис(-), соответственно транс(+) и транс(-), с использованием известных в технике приемов. В случае присутствия дополнительных асимметрических центров в вышеуказанных промежуточных соединениях и/или соединениях, получаемые смеси стереоизомеров можно далее разделять с использованием указанных выше методов. Предпочтительно, если хотят получить конкретную стереохимическую форму, указанное соединение получают с помощью стереоселективных методов синтеза, в которых преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы являются полезными агентами для борьбы с грибковыми заражениями in vivo. Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются активными против широкого ряда грибков, таких как Candida 8рр., например Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., например Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans: Sporothrix schenckii; Epidermophyton loccosum; Miscosporum canis; Trichophyton spp., Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; и некоторые гифомицеты dematiaceous.
Соединения настоящего изобретения демонстрируют повышенную противогрибковую активность в отношении некоторых грибковых изолятов и обладают хорошей пероральной доступностью. in vitro эксперименты, такие как определение чувствительности грибков к соединениям изобретения, например, Candida и дерматофитных изолятов, и определение действия соединений по изобретению на синтез стерина, например, в Candida albicans и Trichophyton mentagrophytes, демонстрируют их противогрибковую активность. Также эксперименты in vivo на некоторых моделях мышей, морских свинок и крыс, например, пероральное введение испытываемого соединения мыши, инфицированной Trichophyton quinckeanum или Microsporum canis, показывают, что соединения настоящего изобретения являются сильными противогрибковыми средствами. В приведенном ниже примере демонстрируется противогрибковая активность In vitro соединений изобретения против Candida kefyr и Trichophyton rubrum.
Ввиду полезности соединений формулы (I), предоставляется способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от грибковых инфекций. Указанный способ включает системное введение эффективного количества соединения формулы (I), его Nоксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или возможной стереоизомерной формы этого соединения, теплокровным животным, включая человека. Таким образом, предоставляются соединения формулы (I) для использования в качестве лекарственного средства, в частности, предоставляется использование соединений формулы (I) в производстве лекарственного средства, полезного для лечения грибковых инфекций.
В общем, считается, что терапевтически эффективная суточная доза составляет от 0,05 до 20 мг/кг веса тела.
Настоящее изобретение также предоставляет композиции для лечения или профилактики грибковых инфекций, включающие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Ввиду их полезных фармакологических свойств, соединения изобретения могут включаться в состав различных фармацевтических форм, предназначенных для системного или местного применения.
Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или аддитивной соли, в качестве активного ингредиента, объединяется в тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от желаемого вида препарата для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в виде единичных дозированных форм, подходящих для введения предпочтительно пероральным, ректальным, чрескожным путем или путем парентеральной инъекции.
Например, при получении композиций дозированных форм для перорального введения могут применяться любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной единичной дозированной формой для перорального введения, в этом случае явно применяются твердые фармацевтические носители. В качестве примеров композиций, подходящих для местного применения, можно указать все композиции, обычно применяемые для местного введения лекарственных средств, например, кремы, гели, повязки, шампуни, настойки, пасты, мази и порошки и т. д. В частности, соединения изобретения могут формироваться в готовые формы, специально приспособленные для доставки к ногтю. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент усиления пенетрации и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в незначительных количествах, которые не оказывают значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут оказывать помощь для получения желаемых композиций.
Такие композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, наносимого сверху пятна в виде мази. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей части. Можно получать, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также получать суспензии для инъекции, в этом случае могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.
Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть преимущественным применением α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных. Сорастворители, такие как спирты, могут также повышать растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях. При получении водных композиций очевидно более подходящими являются аддитивные соли соединений, вследствие их повышенной растворимости в воде.
Подходящими циклодекстринами являются α-, β- или γ-циклодекстрины или их простые эфиры или смешанные эфиры, в которых одна или более гидроксигрупп ангидроглюкозных звеньев циклодекстрина замещены С!-6алкилом, в частности метилом, этилом или изопропилом, например произвольно метилированный β-CD; гидроксиС1-6алкилом, в частности гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС1-6алкилом, в частности, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; С1-6алкилкарбонилом, в частности ацетилом; С1-6алкилоксикарбонилС1-6алкилом или карбоксиС1-6алкилокси С1-6алкилом, в частности карбоксиметоксипропилом или карбоксиэтоксипропилом; С1-6алкилкарбонилоксиС1-6алкилом, в частности 2-ацетилоксопропилом. В качестве комплексантов или солюбилизаторов следует особо отметить βCD, произвольно метилированный β-CD, 2,6диметил-в-CD, 2-гидроксиэтил-β-СD, 2-гидроксиэтил-Y-CD, 2-гидроксипропил-γ-CD и (2-карбоксиметокси)пропил-β-CD и, в частности, 2гидроксипропил-β-СD ^-HP^-CD).
Термин смешанные эфиры означает производные циклодекстринов, в которых, по меньшей мере, две гидроксигруппы циклодекстрина этерифицированы различными группами, такими как, например, гидроксипропил и гидроксиэтил.
Среднее молярное замещение (M.S.) используется в качестве меры среднего числа молей алкокси звеньев на моль ангидроглюкозы. M.S. значение определяют различными аналитическими методами, такими как ядерномагнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектрометрия (ИК). В зависимости от используемого метода могут получаться слегка отличающиеся значения для одного данного циклодекстринового производного. Предпочтительно значения M.S., полученные методом масс-спектрометрии, составляют от 0,125 до 10.
Средняя степень замещения (D.S.) относится к среднему числу замещенных гидроксилов на звено ангидроглюкозы. D.S. значение может определяться с помощью различных аналитических приемов, таких как ядерномагнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия (МС) и инфракрасная спектрометрия (ИК). В зависимости от используемого приема для одного заданного производного циклодекстрина могут получаться слегка отличающиеся значения. Предпочтительно значение D.S., определенное методом масс-спектрометрии, находится в пределах от 0,125 до 3.
Интересный способ формулирования соединений изобретения в виде готовых форм в сочетании с циклодекстрином или его производным описан в ЕР-А-721337. Готовые формы, описанные в нем, являются особенно подходящими для перорального введения и включают противогрибковое соединение в качестве активного ингредиента, достаточное количество циклодекстрина или его производного в качестве солюбилизатора, водную кислую среду в качестве основного жидкого носителя и спиртовый сорастворитель, который значительно упрощает получение композиции. Указанные готовые формы лекарственных средств можно сделать более приятными на вкус путем добавления фармацевтически приемлемых подслащивателей и/или отдушек.
Другие удобные пути повышения растворимости соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях описаны в WO 94/05263, заявке РСТ № РСТ/ЕР 98/01773, ЕР-А499299 и WO 97/44014.
Более конкретно соединения по изобретению могут быть сформулированы в фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии, включающей (a) соединение формулы (I), и (b) один или более фармацевтически приемлемых растворимых в воде полимеров.
Термин твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую, по меньшей мере, два компонента, в которой один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически является однородной или гомогенной или состоит из одной фазы, по определениям в термодинамике, такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку компоненты в них являются обычно легко биодоступными для организмов, в которые их вводят.
Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными по своей структуре, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются целиком химически или физически однородными или включают более чем одну фазу.
Растворимый в воде полимер в форме частиц является полимером, имеющим вязкость от 1 до 100 мПа-с при растворении в 2% водном растворе при температуре раствора 20°С.
Предпочтительными растворимыми в воде полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы (или НРМС). НРМС, имеющие степень замещения метокси от около 0,8 до около 2,5 и гидроксипропильное молярное замещение от около 0,05 до около 3,0, обычно являются водорастворимыми. Степень замещения метокси означает среднее число присутствующих групп метилового эфира на ангидроглюкозное звено молекулы целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему числу молей окиси пропилена, прореагировавших с каждым ангидроглюкозным звеном молекулы целлюлозы.
Указанные выше частицы можно получить путем получения сначала твердой дисперсии компонентов, а затем необязательно измельчением или перемалыванием этой дисперсии. Существуют различные приемы получения твердых дисперсий, включающие экструзию расплава, сушку распылением и выпаривание раствора, при этом предпочтительным является экструзия расплава.
Может быть удобным также формулирование противогрибковых азольных соединений изобретения в форме наночастиц, которые имеют адсорбированный на их поверхности модификатор поверхности частиц в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Считается, что полезные модификаторы поверхности включают такие модификаторы, которые физически прилипают к поверхности противогрибкового средства, но при этом химически не связываются с противогрибковым средством (агентом).
Подходящие модификаторы поверхности могут предпочтительно выбираться из известных органических и неорганических фармацевтических эксципиентов. Такие эксципиенты включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один интересный путь формулирования соединений изобретения включает фармацевтическую композицию, в которой противо17 грибковые соединения включены в гидрофильные полимеры, и нанесение этой смеси в качестве пленочного покрытия на множество мелких шариков, с получением таким образом композиции с хорошей биодоступностью, которая может удобно производиться и является подходящей для изготовления фармацевтических дозированных форм для перорального введения.
Указанные шарики включают (а) центральную закругленную или сферическую сердцевину, (b) пленочное покрытие из гидрофильного полимера и противогрибкового агента и (с) полимерный слой герметичного покрытия.
Материалы, подходящие для использования в качестве сердцевины шариков, являются многообразными, при условии, что эти материалы являются фармацевтически приемлемыми и имеют подходящие размеры и твердость. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества и сахариды и их производные.
Сердцевины таких шариков могут иметь диаметр около 60 меш, что соответствует примерно 250 мкм или больше. Конкретные шарики диаметром сердцевины 25-30 меш (600-710 мкм) описываются в WO 94/05263. РСТ/ЕР 98/01773 раскрывает шарики с диаметром сердцевины от около 250 до около 600 (30-60 меш).
Особенно преимущественным является формулирование указанных выше фармацевтических композиций в единичную дозированную форму для легкого введения и равномерности дозирования. Единичная дозированная форма, используемая в описании и в формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами дозированных единичных форм являются таблетки (включая таблетки с сердцевиной или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, средства, принимаемые по чайной или столовой ложке и т.п., и их множественные сегрегированные формы.
Также может быть удобным объединение противогрибковых соединений изобретения с другими противогрибковыми средствами, такими как, например, азолсодержащие противогрибковые средства, например, бифоконазол, крококоназол, клотримазол, эберконазол, эконазол, фентиконазол, флуконазол, флутримазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, ланоконазол, миконазол, нетиконазол, омоконазол, оксиконазол, саперконазол, SCH 39304, сертаконазол, сулконазол, тиоконазол, вориконазол; или неазольные противогрибковые средства, например аморолфин, бутенафин, циклопирокс, циотеронел, нафтидин, изотретиноин, римопрогин, тербинафин. Особенно полезным является комбинирование соединений изобретения с другими дерматологическими противогрибковыми соединениями.
Сочетание противогрибкового соединения и соединения формулы (I) может использоваться в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение относится также к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I), и (b) еще одно противогрибковое соединение, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования при противогрибковом лечении.
В таких продуктах различные лекарственные средства могут объединяться в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Альтернативно, такие продукты могут включать, например, набор, содержащий контейнер с подходящей композицией, содержащей соединение формулы (I), и еще один контейнер с композицией, содержащей другое противогрибковое соединение. Такой продукт может иметь то преимущество, что врач может выбирать с учетом диагноза пациента, подвергаемого лечению, подходящих количеств каждого компонента и последовательности и времени их введения.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения.
Экспериментальная часть
Для некоторых соединений формулы (I) абсолютная стереохимическая конфигурация стереогенного атома(ов) углерода экспериментально не определялась. В этих случаях стереохимически изомерная форма, которая выделялась первой, обозначалась как А, а вторая как В, без дальнейшей ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию.
Используемые далее сокращения:
ДМФ означает Ν,Ν-диметилформамид,
EtOAc означает этилацетат,
DIPE означает диизопропиловый эфир.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А-1 .
а). К перемешиваемой и охлажденной (-78°С) смеси 2-хлор-1-(2,4-дифторфенил)-1этанона (30 г), хлорйодметана (56,4 г) и тетрагидрофурана (267 мл) по каплям добавляют 6%ный раствор метиллитий-литийбромидного комплекса в диэтиловом эфире (215 мл). Реакционную смесь медленно подогревают до комнатной температуры и затем гидролизуют при помощи ΝΉ4Ο. Добавляют водную NaOH и смесь перемешивают в течение 1 ч. Органический слой отделяют, промывают, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле (элюент: гексан/СН3СООС2Н5 98/2). Растворитель желаемой фракции выпаривают, получая 11 г (16,8%) 2(хлорметил)-2-(2,4-дифторфенил)оксирана (промежуточное соединение 1).
b). Смесь промежуточного соединения (1) (22 г), 2-пропанона (158 мл) и каталитического количества трифтор[1,1'-оксибис[этан]]бора перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в водный раствор NaHCO3 и продукт экстрагируют CH2Cl2. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле (элюент: гексан). Растворитель желаемой фракции выпаривают, получая 21 г (74,3%) 4-(хлорметил)-4-(2,4дифторфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (промежуточное соединение 2).
Аналогичным образом получают
4-(хлорметил)-4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (промежуточное соединение
3) ; и
4-(хлорметил)-4-(4-хлорфенил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (промежуточное соединение
4) .
Пример А-2.
a) . Смесь промежуточного соединения (2) (55 г), метанола (395 мл), воды (100 мл) и хлороводородной кислоты (6,35 мл) перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь нейтрализуют ПаНСО3 и растворитель выпаривают. Остаток берут в этилацетат и данный раствор промывают NaCl, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 45 г (96,5%) 3-хлор-2-(2,4-дифторфенил)-1,2-пропандиола (промежуточное соединение 5).
b) . Смесь 1Н-1,2,4-триазола (1,37 г), дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (50%) (0,6 мл) и ДМФ (47 мл) перемешивают в течение 3 ч при 80°С. Добавляют промежуточное соединение (5) (1,5 г) и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле (СНС13/СН3ОН 98/2). Растворитель желаемой фракции выпаривают, получая 0,7 г (40,9%) 2(2,4-дифторфенил)-3-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)1,2-пропандиола (промежуточное соединение 6; т.пл. 132,3°С).
c) . Смесь промежуточного соединения (6) (0,16 мол) в метансульфокислоте (100 мл) и СН2С12 (1000 мл) перемешивают на ледяной бане. Добавляют по каплям 1-бром-2,2диэтоксиэтан (0,2 мол) при 10°С. Смеси дают подогреться до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, выливают в насыщенный водный раствор ПаНСО3 и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН от 100/0 до 98/2). Желаемые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток объединяют с остатком, полученным в такой же отдельно осуществляемой реакции. Объединенный остаток дополнительно очищают и разделяют на его энантиомеры с помощью хиральной колоночной хроматографии на Chiralcel OD (элюент: гексан/этанол 75/25). Чистые фракционные группы собирают и их растворитель выпаривают, получая 45,4 г (2И-цис)-1-[[2(бромметил)-4-(2,4-дифторфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метил]-Ш-1,2,4-триазола; aD20= -4,26° (с=28,2 мг/3 мл в ДМФ) (промежуточное соединение 7) и 36,3 г (28-цис)-2-[[2-(бромметил)-4(2,4-дифторфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метил]1Н-1,2,4-триазола; aD20=+5,83° (с=16,46 мг/2 мл в ДМФ) (промежуточное соединение 8).
Пример А-3.
a) . К перемешиваемой смеси 50%-й дисперсии гидрида натрия в диэтиловом эфире (25 мл) и ДМФ (900 мл) добавляют по каплям раствор 1Н-1,2,4-триазола (40 г) в ДМФ (225 мл). Перемешивание продолжают в течение 3 ч при температуре 60°С. Добавляют по каплям раствор промежуточного сединения (3) (50 г) в ДМФ (225 мл) при 130°С, и смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают на силикагеле (элюент: СНС13/СН3ОН 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают, получая 38 г (68,5%) 1-[[4-(4-фторфенил)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]метил] - 1Н-1,2,4-триазола (промежуточное соединение 9).
b) . Смесь промежуточного соединения (9) (38 г), метанола (320 мл), воды (200 мл) и концентрированной хлороводородной кислоты (60 мл) перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь выливают в водный раствор ЫаНСО3. Растворитель выпаривают и остаток перемешивают в этилацетате. Осадок отфильтровывают и фильтрат сушат, фильтруют и выпаривают, получая 25,5 г (78,4%) 2-(4-фторфенил)-3-(Ш-1,2,4-триазол-1ил)-1,2-пропандиола (промежуточное соединение 10).
c) . Смесь промежуточного соединения (10) (25 г), 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (20,6 г) и метансульфокислоты (225 г) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к водному раствору №-1НСО3. Смесь экстрагируют СНС13. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток очищают на силикагеле (элюент: СНС13/этилацетат/гексан 50/30/20). Желаемую фракцию собирают и растворитель выпаривают. Остаток превращают в гидрохлоридную соль в 4-метил-2-пентаноне. Соль отфильтровывают и сушат, получая 7 г (17,6%) моногидрохлорид цис-1-[[2-(бромметил)-4-(4-фторфенил)-1,3-диоксолан-4-ил]метил]-1Н-1,2,4-триазола (промежуточное соединение 11).
Аналогичным образом получают цис-1-[[2-(бромметил)-4-(4-хлорфенил)1,3-диоксолан-4-ил]метил]-1Н-1,2,4-триазол (промежуточное соединение 12);
цис-1-[[2-(бромметил)-4-(2,4-дихлорфенил) -1,3-диоксо лан-4 -ил] метил] - 1Н -1,2,4-триазол (промежуточное соединение 13);
цис-1-[[2-(бромметил)-4-(4-хлорфенил)1,3-диоксолан-4-ил]метил] - 1Н-имидазол (промежуточное соединение 14);
цис-1-[[2-(бромметил)-4-(4-фторфенил)1,3-диоксолан-4-ил]метил] - 1Н-имидазол (промежуточное соединение 15);
Пример А-4.
a) . 2,2-Диметилмалонилхлорид (0,057 мол) добавляют к раствору Ы-[4-[4-(4-метоксифенил)-1 -пиперазинил] фе нил] мочевины (0,057 мол) в 1,1-диоксиде тетрагидротиофена (200 мл). После перемешивания в течение 15 мин реакционную смесь нагревают до 40°С в течение 3 ч и при 50°С в течение 2 ч. Реакционной смеси дают выстояться в течение ночи при 25°С. Продукт осаждают диэтиловым эфиром и кристаллизуют путем растирания. Продукт перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая 20,1 г 1-[4-[4-(4-метоксифенил)-1-пиперазинил] фенил]-5,5-диметил-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)пиримидинтриона (промежуточное соединение 16).
b) . Свободный от масла NaH 80% (0,0174 мол) промывают гексаном. В атмосфере аргона добавляют ДМФ (70 мл). Добавляют промежуточное соединение (16) (0,0166 мол) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют иодэтан (0,0182 мол) и смесь нагревают в течение 3 ч при температуре 80-90°С. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют СН2С12. Экстракт сушат и растворитель выпаривают. Остаток очищают на основном А12Oз (элюент: CH2Cl2). Чистую фракцию собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 3,0 г 1-этил-3-[4-[4-(4метоксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-5,5-диметилпиримидин-2,4,6-(1Н,3Н,5Н)триона (промежуточное соединение 17).
c) . Раствор промежуточного соединения (17) (0,0068 мол) в НВг (60 мл; 48%) и уксусной кислоты (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь выливают в раствор К3СО3 и продукт экстрагируют CH2Cl2. Экстракт сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, 2-пропанола и затем очищают на силикагеле (элюент: СН3ОН/СН2С12 2/98). Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получая 1,2 г (40%) 1-этил-3-[4-[4-(4-гидроксифенил)-1пиперазинил]фенил]-5,5-диметилпиримидин2,4,6-(1Н,3Н,5Н)триона (промежуточное соединение 18).
Пример А-5.
а). Смесь промежуточного соединения 8 (0,048 мол) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (200 мл) перемешивают в токе N2 в течение 15 мин. Добавляют NaOH (3 мл; 50%). Смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 4-[4(4-нитрофенил)-1-пиперазинил]фенол (0,04 мол) и затем NaOH (2,4 г; твердый). Смесь перемешивают в токе N2 в течение 9 ч при 70°С и в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в Н2О и перемешивают в течение 1 ч. Остаток отфильтровывают и растворяют в СН2С12. Органический раствор промывают, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент СН2С12/СН3ОН/
ЕЮАс/гексан 48/2/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из EtOAc. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 9 г (2S-цис)-1-[4-[[4-(2,4дифторфенил)-4-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -4 -(4 нитрофенил)пиперазина (промежуточное соединение 19).
b) . Смесь промежуточного соединения 19 (0,0155 мол) в тетрагидрофуране (250 мл) гидрируют при 50°С с использованием палладия на активированном угле (1 г; 10%) в качестве катализатора, в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения H2 (3 экв.) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток растирают в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 8 г (94%) (2Б-цис)4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол- 1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил] метокси]фенил]-1 -пиперазинил] бензоламина (промежуточное соединение 20; т.пл. 180°С; aD20=+20,45° (с=26,16 мг/5 мл в ДМФ)).
c) . Смесь промежуточного соединения 20 (0,0033 мол), параформальдегида (0,0066 мол) и ЫаОСН3 (0,022 мол) в метаноле (50 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляют NaBH4 (0,008 мол). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждают. Добавляют Н2О. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/ СН3ОН/ЕЮАс/н-гексан 48/2/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в 2-пропаноле, отфильтровывают и сушат, получая 1,2 г (64%) (В-цис)-4[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил] -1 -пиперазинил] бензоламина (промежуточное соединение 21; т.пл. 181°С; aD20=+20,63° (с=24,96 мг/5 мл в ДМФ)).
В. Получение соединений формулы (I).
Пример В-1 .
Смесь промежуточного соединения 18 (0,0114 мол) в ДМФ (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в токе N2. Добавляют натрий-бис(триметилсилил)амид (0,012 мол). Смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют промежуточное соединение (7) (0,015 мол). Смесь перемешивают в течение 6 ч при температуре 60°С, затем охлаждают, выливают в H2O и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, промывают НЮ, сушат, фильт23 руют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЕЮАс/н-гексан 49/1/30/20 и 47/3/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,2 г (2И-цис)-1-этил3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -5,5-диметил2,4,6-( 1Н,3Н,5Н)пиримидинтриона (27%);
(aD20=-13,92° (с=20,11 мг/2 мл в ДМФ)). (Соединение 48; т.пл. 126,1°С).
Пример В-2.
1-Этил-3-[4-[4-(4-гидроксифенил)-1-пиперазинил]фенил]-5-пропил-1,3,5-триазин2,4,6( 1Н,3Н,5Н)трион (0,011 мол) в токе N2 растворяют в ДМФ (40 мл) и толуоле (10 мл). Добавляют гидрид натрия (0,011 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре и затем по каплям при 70°С добавляют к смеси промежуточного соединения (8) (0,015 мол) в ДМФ (20 мл). Смесь перемешивают при 70°С в течение 5 ч, затем охлаждают, выливают в воду и экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЕЮАс/гексан 49/1/30/ 20 и 48/2/30/20). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 3,28 г (40%) (2Б-цис)-1-этил-3[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил]-1-пиперазинил]фенил]-5-пропил-1,3,5триазин-2,4,6(Ш,3Н,5Н)триона; (aD20=+15,73° (с= 19,96 мг/2 мл в ДМФ)). (Соединение 47; т.пл. 158,8°С).
Пример В-3.
Смесь 1-[4-[4-(4-гидроксифенил) -1 -пипе разинил] фенил] -3 -(1 -метилэтил)-2-имидазолидинона (0,037 мол) и гидроксида натрия (0,165 мол) в ДМФ (500 мл) перемешивают при 50°С в токе азота в течение 1 ч. Добавляют по каплям смесь промежуточного соединения (8) (0,055 мол) в ДМФ (100 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°С в токе N2. Растворитель выпаривают. Остаток растворяют в CH2Cl2. Органический раствор промывают, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток дважды очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/гексан/ EtOAc 50/20/30). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в DIPE и EtOAc, фильтруют и сушат, получая 14,97 г (62,5%) (2Б-цис)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4дифторфенил)-4-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3-( 1 -метилэтил)-2 -имидазолидинона; (aD20=+17,54° (с=25,37 мг/5 мл в ДМФ)). (Соединение 51; т.пл. 177,8°С).
b). Соединение 51 (0,0045 мол) растворяют в кипящем 2-пропаноле (200 мл). Добавляют НС1 в 2-пропаноле (0,0048 мол) и смесь концентрируют до 100 мл объема, затем ей дают кристаллизоваться. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,5 г (48%) гидрохлорида (2Б-цис)1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3 -(1 -метилэтил)-2-имидазолидинона (1:1); (соединение 52).
Пример В-4.
Цис-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4(1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-2ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -3-(1метилпропил)-2-имидазолидинон получают способом, аналогичным описанному в примере В-3, но с использованием дополнительно каталитического количества иодида калия (соединение 21; т.пл. 155,1°С).
Пример В-5.
Изопропилизоцианат (0,008 мл) добавляют к перемешиваемой смеси промежуточного соединения 20 (0,0055 мол) в CH2Cl2 (100 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч. Снова добавляют изопропилизоцианат (0,114 мол). Смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:
СН2С12/СН3ОН 99/1 и 98/2). Очищенные фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кипятят в этаноле. Смесь охлаждают. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 2,6 г (74%) (28-цис)-Ы-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -N'-( 1 -метилэтил)мочевины; (соединение 53; т.пл. 196°С; aD20=+18,64° (с=24,68 мг/5 мл в ДМФ)).
Пример В-6.
a). К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 20 (0,0055 мол) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют 1,1'-карбонил-бис1Н-имидазол (0,006 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют ^метил-2-пропанамин (0,0073 мол) и триэтиламин (0,01 мол). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют Н2О. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СНзОН 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кипятят в этаноле. Смесь охлаждают. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 1,8 г (50%) (В-цис)^-[4-[4-[4-[[4-(2,4дифторфенил)-4-( 1Н-1,2,4-триазол-1 -илметил)1,3-диоксолан-2-ил]метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил] -№-метил-№-( 1 -метилэтил)мочевины (соединение 54; т.пл. 186°С; aD20=+18,27° (с=24,08 мг/5 мл в ДМФ)).
b). (В-цис)-Ы-[4-[4-[4-[[4-(2,4-дифторфенил)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-2-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил]Н№-диметил-Н-(1-метилэтил)мочевину (соединение 56) получают аналогично способу получения соединения 54, но вместо 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола в тетрагидрофуране используют трихлорметилхлорформиат в CH2Cl2.
Соединения, перечисленные в табл. 1, получают по способу, аналогичному способу вышеуказанных примеров.
Таблица 1
Соед No. | При* No. | X | R*· | Rib | -R’-R4- | R2 | Риэич.данвы г..лл.,°С · |
40 | ВЗа | N | Н | F | СН2СН2 | СН(СНз)2 | 186.4; (±)-cii |
41 | ВЗа | N | F | F | СН2СН2 | СН(СНз)2 | 168.5; (±)-си |
42 | ВЗа | СН | Н | F | СН2СН2 | CHi | 241.5; (±)-cis |
43 | ВЗа | N | Н | F | СН2СН2 | (СН2)зСН2 | 169.0; (±)-m |
44 | ВЗа | СН | Н | F | СН2СН2 | СН(С2Н5)2 | 152.9; (±)-cti |
45 | ВЗа | СН | Н | F | СН2СН2 | СН(СНз)С2Н5 | 162.6; (±)-cis |
46 | В1 | N | F | F | C(=O)N[(CH2)2CH3]C(=O) | СН2СНз | 156.9; 2R-cis |
47 | 32 | N | F | F | C(=O)N[(CH2)2CH3]C(=O) | СН2СНз | 158.8; 2S-cis |
48 | 31 | N | F | F | С(=О)С(СН3)2С(=0) | СН2СНз | 126.1; 2J?-c« |
49 | 32 | N | F | F | С(=О)С(СН3)2С(=О) | СН2СНз | 114.8; 2S-cis |
50 | В1 | N | F | F | СН2СН2 | СН(СНз)2 | 177.3; 2R-cu |
51 | ВЗа | N | F | F | СН2СН2 | СН(СНз)2 | 177.8; 25-cii |
52 | взь | N | F | F | СН2СН, | СН(СНз)2 | 2S-cir, HC1(1:1) |
Таблица 2
Соед, No. | Пр,. No. | R3 | R* | Физич. данные |
53 | B5 | H | H | (Мнис) т. п 19б’С; ag, = +18.64“ (с = 24.68 мё/5 мл в ДМФ) |
54 | B6a | H | CH3 | (25циаэна (1:1);т.п J86°C; af0 = +18.27° (с = 24.08мг -/5мл :в. DMF) |
55 | B5 | CH3 | H | (25«ИС) т ,п112“С; а?0 = +17.57“ (с = 24.76м1(/5 мл в ДМф) |
56 | B6b | CH, | CH3 | (2£ци& а?0= +17.42° (с = 24.68 мг /5:млЬ в ДМФ) |
С. Фармакологические примеры.
Пример С-1. Измерение противогрибковой активности in vitro.
Испытываемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) при концентрации 10-2 и разбавляют в бульоне CYG (ODDs, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) до конечной концентрации 25 мкМ, а в большинстве испытаний 5 мкМ. Для некоторых соединений испытание проводят при 100, 10, 1,0 и 0,1 мкМ. Культуры инокулируют Candida kefyr до начальной концентрации 104/мл и Trichophyton rubrum до эквивалентной концентрации, определяемой турбидиметрией. Культуры инкубируют в лунках планшет для микроразбавлений при 37°С в течение 48 ч (С. kefyr) и при 30°С в течение 5-7 дней (Т. rubrum). Рост в лунках, содержащих испытываемые соединения, оценивают турбидиметрическим методом, как процент от роста в контрольных лунках, не содержащих испытываемых соединений, и самая низкая концентрация соединения, при которой происходило ингибирование роста изолятов ниже 35% от контроля, регистрировалось как наименьшая активная доза (LAD).
Таблица 3
Соед. № | LAD (мкм) против | |
С. kefyr | Т. rubrum | |
1 | <25 | >25 |
2 | <5 | <5 |
3 | <25 | <5 |
4 | <5 | <5 |
5 | <25 | <5 |
9 | <25 | <25 |
12 | <25 | <5 |
13 | <5 | <5 |
19 | <5 | <25 |
20 | <5 | >25 |
21 | <0,1 | <0,1 |
23 | <5 | <5 |
24 | <25 | <5 |
25 | <5 | <5 |
26 | <25 | <5 |
27 | <5 | <5 |
28 | <25 | <5 |
29 | <25 | <5 |
30 | <5 | <5 |
32 | <25 | <5 |
34 | <5 | <5 |
35 | <25 | <5 |
40 | <25 | <5 |
41 | <0,1 | <0,1 |
42 | <5 | <5 |
44 | <5 | <5 |
46 | 1 | 100 |
47 | >100 | 1 |
48 | 10 | >100 |
49 | 1 | 1 |
50 | 1 | 1 |
51 | <0,1 | <0,1 |
52 | <0,1 | <0,1 |
D. Примеры композиций.
Активный ингредиент (A.I.), как это используется в примерах, относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной форме.
Пример D-1. Суспензия наночастиц.
Готовят раствор воды для инъекций и Pluronic™ F108 (540 г). Добавляют среду для измельчения, ZrO, стабилизированный магнезией и A.I. в форме частиц (540 г). Полученную суспензию диспергируют при комнатной температуре с использованием валковой мельницы в течение 14 дней. Измельчающую среду отделяют от суспензии, которую затем разбавляют водой для инъекций до общего объема 54 л. Все операции проводят в асептических условиях в соответствии с FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами (США)) и Европейскими правилами.
Пример D-2. Экструдированные из расплава таблетки.
40/60 (мас./мас.) смесь активного ингредиента (21,74 кг) и гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 5 мПа-c1·1-1 или НРМС 2910 5 мПа-с (32,11 кг) просеивают через сито и смешивают в планетарной мешалке до тех пор, пока смесь не станет гомогенной. 1500 г этой смеси подают в экструдер с двойным шнеком для расплава полимера типа APV-Baker MP19 L/D 15, имеющий следующие рабочие параметры: температура первого отсека 245°С, температура второго отсека 265°С, двойной шнек вращается со скоростью 20-300 об./мин, и экструдируют в течение 120 мин. Экструдат переносят в молотковую дробилку типа Fitzmill, отверстие сита размером 0,125 дюйма (~0,32 см) и скорость вращения 1640 об./мин. Измельчeнный экструдат снова переносят в молотковую дробилку, на этот раз размер отверстий сита 0,063 дюйма (~0,15 см) и скорость вращения 1640 об./мин. Затем микрокристаллическую целлюлозу (351 г, 21% (мас./мас.)), кросповидон (117 г, 7% (мас./мас.)), Aerosil (коллоидная двуокись кремния) (5 г, 0,3% (мас./мас.)) и Sterotex (8 г, 0,5 мас./мас.)) просеивают через сито и смешивают вместе с измельченным экструдатом (1169 г, 71% (мас./мас.)) с использованием планетарной мешалки до получения гомогенной смеси. Данную смесь используют для получения овальных выпуклых с двух сторон с насечкой посередине таблеток.
Пример D-3. Раствор для перорального введения.
100 мл пропиленгликоля обрабатывают 3,76 мл концентрированной НО, перемешивают и слегка нагревают. Добавляют 10 г активного ингредиента и продолжают перемешивание до получения гомогенной смеси. В отдельном сосуде 400 г гидроксипропил-в-циклодекстрина растворяют в 400 мл дистиллированной воды. К раствору циклодекстрина медленно добавляют раствор активного ингредиента при перемешивании. Добавляют некристаллизующийся раствор сорбита (70%) (190 мл) и перемешивают до гомогенности. Натрийсахарин (0,7 г) растворяют в 50 мл дистиллированной воды и добавляют к смеси. Величину рН смеси 1 0н. раствором NaOH доводят до рН 2,0±0,1. Полученный раствор разбавляют дистиллированной водой до конечного объема 1 л. Фармацевтическую дозированную форму получают фильтрованием предыдущего раствора и заполнением им подходящих контейнеров, например стеклянных пузырьков емкостью 100 мл с закручивающейся крышкой.
Пример D-4. 2% гель для местного нанесения.
К раствору гидроксипропил-в-циклодекстрина (200 мг) в очищенной воде добавляют активный ингредиент (20 мг) при перемешивании. Добавляют соляную кислоту до получения полного растворения и добавляют гидроксид натрия до рН=6,0. Данный раствор добавляют к дисперсии каррагинана (PJ) (10 мг) в пропиленгликоле (50 мг) при перемешивании. Смесь медленно нагревают при перемешивании до 50°С и дают ей охладиться примерно до 35°С, после чего добавляют этиловый спирт (95%; 50 мг). Добавляют очищенную воду, сколько потребуется до достижения 1 г, и смесь перемешивают до гомогенности.
Пример D-5. 2% крем.
Стеариловый спирт (75 мг), цетиловый спирт (20 мг), сорбитанмоностеарат (20 мг) и изопропилмиристат (10 мг) вводят в сосуд с двойными стенками, снабженный рубашкой, и нагревают до полного расплавления смеси. Данную смесь добавляют к отдельно приготовленной смеси очищенной воды, пропиленгликоля (200 мг) и полисорбата 60 (15 мг), имеющей температуру от 70 до 75°С с использованием гомогенизатора для жидкостей. Полученной смеси дают охладиться до ниже 25°С при непрерывном перемешивании. Затем к полученной эмульсии при непрерывном перемешивании добавляют раствор активного ингредиента (20 мг), полисорбата 80 (1 мг) и очищенной воды, сколько потребуется до нужного количества 1 г, и раствор безводного сульфита натрия (2 мг) в очищенной воде. Крем гомогенизируют и заполняют им подходящие тюбики.
Пример D-6. 2% крем.
Смесь тонкоизмельченного активного ингредиента (2 г), фосфатидилхолина (20 г), холестерина (5 г) и этилового спирта (10 г) перемешивают и нагревают при 55-60°С до полного растворения и добавляют к раствору метилпарабена (0,2 г), пропилпарабена (0,02 г), динатрийэдетата (0,15 г) и хлорида натрия (0,3 г) в очищенной воде (по 100 г) при гомогенизировании. Добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (1,5 г) в очищенной воде и смешивание продолжают до полного набухания.
Пример D-7. Готовая препаративная форма в виде шариков.
В сосуд из неокисляемого материала загружают метиленхлорид (375 кг) и денатурированный этанол (250 кг), пропускаемый через фильтр (5 микрон). При перемешивании добавляют активный ингредиент (21,74 кг) и гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 5 мПа-с (32,61 кг). Перемешивание продолжают до полного растворения.
В отдельный сосуд из неокисляемого материала загружают метиленхлорид (21,13 кг) и полиэтиленгликоль 20000 (3,913 кг) при перемешивании. Добавляют денатурированный этанол (14,09 кг) и раствор для распыления перемешивают до гомогенности.
В гранулятор с псевдоожиженным слоем, снабженный 18-дюймовым вставляемым внутрь него устройством Wurster (донное распыление), загружают сахарные шарики (41,74 кг) размером 20-30 меш (600-700 мкМ). Шарики подогревают сухим воздухом с температурой 5055°С. Объем флюидизирующего воздуха контролируют путем открытия клапана для выхода отработанного воздуха до приблизительно 50% от максимального начального объема, увеличивая его до 60% в конце процесса распыления. Ранее приготовленный распылительный раствор затем распыляют на шарики, перемещающиеся в аппарате с начальной скоростью подачи около 600-700 г-мин-1 при давлении воздуха около 3,5 кг/см2 (0,343 МПа). После подачи около 30% распыляющего раствора скорость подачи увеличивают до 700-800 г/мин. После завершения процесса распыления шарики с нанесенным покрытием сушат, дополнительно подавая сухой воздух в течение 10 мин с температурой 5055°С. Затем шарикам дают охладиться в аппарате при подачи сухого воздуха с температурой 20-25°С в течение 10-20 мин.
а). Промежуточная сушка.
Шарики с нанесенным на них покрытием вводят в вакуумную барабан-сушилку и сушат в течение не менее 24 ч, предпочтительно около 36 ч, при температуре около 80°С и давлении около 200-300 мбар (20-30 кПа). Барабансушилка работает при минимальной скорости вращения (2-3 об./мин). Высушенные шарики с покрытием просеивают через сито (Sweco S24C; ширина отверстия 1,14 мм).
е). Нанесение герметизирующего покрытия.
Высушенные шарики с покрытием снова вводят в гранулятор с псевдоожиженным слоем, снабженный вставленным внутрь устройством Wurster, и подогревают сухим воздухом, имеющим температуру 50-55°С. Предварительно приготовленный распылительный раствор герметизирующего покрытия затем распыляют на шарики с нанесенным покрытием, перемещающиеся в аппарате. Раствор распыляют при скорости подачи около 400-500 г-мин-1, при давлении воздуха около 2,5 бар (0,25 МПа). После завершения процесса распыления шарики сушат, дополнительно подавая сухой воздух с температурой 50-55°С в течение 10 мин. Затем шарикам с нанесенным покрытием дают охладиться в аппарате при подаче сухого воздуха с температурой 20-25°С в течение 5-15 мин. Шарики извлекают из аппарата и хранят в подходящих для этого контейнерах.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ его N-оксидная фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где n равно 0, 1, 2 или 3;X представляет N или СН;каждый R1 независимо представляет галоген, нитро, циано, амино, гидрокси, С1-4алкил, С1-4алкилокси или трифторметил;R2 представляет водород; С3-7алкенил; С3-7 алкинил, арил; С3-7циклоалкил; Опалкил или ^валкил, замещенный гидрокси, ^палкилокси, С3-7циклоалкилом или арилом;R3 и R4, каждый независимо, представляет водород, ^валкил, С3-7циклоалкил или арил или R3 и R4, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (а) (Ь) (О М>в которой R5a, R5b, R5c, R5d, каждый независимо, представляет водород, С1-6алкил или арил; и арил является фенилом или фенилом, замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, нитро, циано, амино, гидрокси, С1-4алкила, С1-4алкилокси или трифторметила.
- 2. Соединение по п.1, в котором n равно 1 или 2 и каждый R1 независимо является галогеном.
- 3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R3 и R4 независимо представляют водород или С1-6 алкил, или R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (а), (b), (с), (d) или (е).
- 4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R2 является С3-7циклоалкилом или С1-6 алкилом.
- 5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором заместители в 1,3-диоксолановом кольце имеют цис-конфигурацию.
- 6. Соединение по любому из пп. 1-5, в котором фенильное кольцо, присоединенное в 4 положении 1,3-диоксоланового кольца, является2,4-дифторфенильным кольцом; R3 и R4 образуют двухвалентный радикал -R3-R4- формулы (с), в которой R5a, R5b, R5c и R5d представляют водород; и R2 является метилом, этилом, пропилом, бутилом, 1-метилэтилом или 1 -метилпропилом.
- 7. Применение соединения по любому из пп. 1-6 в качестве лекарственного средства.
- 8. Применение соединения по любому из пп. 1 -6 для изготовления лекарственного средства для лечения грибковых инфекций.
- 9. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.
- 10. Способ получения соединения по п. 1 , отличающийся тем, что осуществляют Oалкилирование соответственно замещенного фенола формулы (III) алкилирующим агентом где W представляет соответствующую реакционноспособную уходящую группу, и n, X, R'-R4 имеют значения, определенные в п. 1 , в подходящем реакционно-инертном растворителе в присутствии соответствующего основания и необязательно в инертной атмосфере;и при желании превращают соединения формулы (I) друг в друга, используя известные в технике преобразования; и далее, при желании, превращают соединения формулы (I) в терапевтически активные нетоксичные кислотноаддитивные соли с помощью обработки кислотой, или наоборот, превращают кислотноаддитивную форму соли в свободное основание с помощью обработки щелочью; и при желании получают их стереохимически изомерные формы или N-оксидные формы.
- 11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие промежуточного соединения формулы (XVII) с изоцианатом R2-N=C=O в реакционноинертном растворителе, получая таким образом где n, X, R1-R3 имеют значения, определенные в п.1; получая таким образом соединение формулы (I-а);и при желании превращают соединения формулы (I) друг в друга, используя известные в технике преобразования; и далее, при желании, превращают соединения формулы (I) в терапевтически активные нетоксичные кислотноаддитивные соли с помощью обработки кислотой, или наоборот, превращают кислотноаддитивную форму соли в свободное основание с помощью обработки щелочью; и при желании получают их стереохимически изомерные формы или N-оксидные формы.
- 12. Композиция, содержащая соединение формулы (I) по п.1 и еще одно противогрибковое соединение.
- 13. Применение композиции по п. 12 в качестве лекарственного средства.
- 14. Комбинированный лекарственный препарат для одновременного, раздельного или последовательного использования при лечении грибковых инфекций, содержащий а) соединение формулы (I) по п. 1 и b) еще одно противогрибковое соединение.
- 15. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активных ингредиентов а) соединение формулы (I) по п. 1 и b) еще одно противогрибковое соединение.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97202181 | 1997-07-11 | ||
PCT/EP1998/004194 WO1999002523A1 (en) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200000116A1 EA200000116A1 (ru) | 2000-08-28 |
EA002828B1 true EA002828B1 (ru) | 2002-10-31 |
Family
ID=8228553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200000116A EA002828B1 (ru) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | Противогрибковые соединения на основе 2,4,4-тризамещенных-1,3-диоксоланов |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6387906B1 (ru) |
EP (1) | EP1068200B1 (ru) |
KR (1) | KR100540460B1 (ru) |
AP (1) | AP1379A (ru) |
AR (1) | AR015130A1 (ru) |
AT (1) | ATE289303T1 (ru) |
AU (1) | AU749760B2 (ru) |
BG (1) | BG64314B1 (ru) |
BR (1) | BRPI9811679B8 (ru) |
CA (1) | CA2295090C (ru) |
CZ (1) | CZ297453B6 (ru) |
DE (1) | DE69829082T2 (ru) |
DK (1) | DK1068200T3 (ru) |
EA (1) | EA002828B1 (ru) |
EE (1) | EE04155B1 (ru) |
ES (1) | ES2238765T3 (ru) |
GE (1) | GEP20033054B (ru) |
HK (1) | HK1032404A1 (ru) |
HR (1) | HRP20000007B1 (ru) |
HU (1) | HU225159B1 (ru) |
ID (1) | ID23783A (ru) |
IL (1) | IL133919A (ru) |
MY (1) | MY118844A (ru) |
NO (1) | NO318328B1 (ru) |
NZ (1) | NZ501982A (ru) |
PL (1) | PL193703B1 (ru) |
PT (1) | PT1068200E (ru) |
SI (1) | SI1068200T1 (ru) |
SK (1) | SK285321B6 (ru) |
TR (1) | TR200000154T2 (ru) |
TW (1) | TW593312B (ru) |
UA (1) | UA71543C2 (ru) |
WO (1) | WO1999002523A1 (ru) |
ZA (1) | ZA986160B (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
MX2010009732A (es) * | 2008-03-03 | 2010-09-30 | Stiefel Laboratories | Procedimientos para preparar compuestos de diol y dioxolano enantiomericamente puros. |
WO2010099518A2 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Thesis Chemistry, Llc | Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines |
CN105777486B (zh) * | 2016-03-30 | 2018-09-11 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
CA1292472C (en) | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
US4788190A (en) * | 1986-12-24 | 1988-11-29 | Schering Corporation | 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds |
NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
NZ278882A (en) * | 1994-01-24 | 1997-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazine-containing azole antifungal compounds |
-
1998
- 1998-07-06 TW TW087110868A patent/TW593312B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CA CA002295090A patent/CA2295090C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 EP EP98940160A patent/EP1068200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 ID IDW20000032A patent/ID23783A/id unknown
- 1998-07-07 SI SI9830764T patent/SI1068200T1/xx unknown
- 1998-07-07 HU HU0004459A patent/HU225159B1/hu unknown
- 1998-07-07 WO PCT/EP1998/004194 patent/WO1999002523A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-07 SK SK1841-99A patent/SK285321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 GE GEAP19985200A patent/GEP20033054B/en unknown
- 1998-07-07 PT PT98940160T patent/PT1068200E/pt unknown
- 1998-07-07 NZ NZ501982A patent/NZ501982A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EE EEP200000020A patent/EE04155B1/xx unknown
- 1998-07-07 MY MYPI98003075A patent/MY118844A/en unknown
- 1998-07-07 DK DK98940160T patent/DK1068200T3/da active
- 1998-07-07 US US09/462,588 patent/US6387906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 TR TR2000/00154T patent/TR200000154T2/xx unknown
- 1998-07-07 IL IL13391998A patent/IL133919A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 KR KR1019997012503A patent/KR100540460B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 AU AU88576/98A patent/AU749760B2/en not_active Expired
- 1998-07-07 AP APAP/P/2000/001730A patent/AP1379A/en active
- 1998-07-07 PL PL98338009A patent/PL193703B1/pl unknown
- 1998-07-07 AT AT98940160T patent/ATE289303T1/de active
- 1998-07-07 DE DE69829082T patent/DE69829082T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 CZ CZ0463799A patent/CZ297453B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 ES ES98940160T patent/ES2238765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 BR BRPI9811679A patent/BRPI9811679B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EA EA200000116A patent/EA002828B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 UA UA2000010162A patent/UA71543C2/ru unknown
- 1998-07-10 AR ARP980103376A patent/AR015130A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-10 ZA ZA9806160A patent/ZA986160B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-10 BG BG103982A patent/BG64314B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-05 HR HR20000007A patent/HRP20000007B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-10 NO NO20000114A patent/NO318328B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-03 HK HK01103123A patent/HK1032404A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI113175B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten itrakonatsoli- ja saperkonatsoli-cis-stereoisomeerien valmistamiseksi | |
US6384030B1 (en) | Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals | |
EA002828B1 (ru) | Противогрибковые соединения на основе 2,4,4-тризамещенных-1,3-диоксоланов | |
JP2004512340A (ja) | 抗菌・カビ性4−置換5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン類 | |
JP4610744B2 (ja) | 抗菌・抗カビ性エーテル類 | |
JP4473350B2 (ja) | 2,4,4−三置換−1,3−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤 | |
MXPA00000453A (en) | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals | |
JPH01299286A (ja) | 新生物の処置剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |