PL193703B1

PL193703B1 - Pochodna 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, połączenie i produkt

Info

Publication number: PL193703B1
Application number: PL98338009A
Authority: PL
Inventors: Lieven Meerpoel; Jan Heeres; Frank Christopher Odds; Bossche Hugo Florent Adolf Vanden; Der Veken Louis Jozef Elisabeth Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-07
Publication date: 2007-03-30
Also published as: EP1068200A1; MY118844A; SK184199A3; US6387906B1; AP2000001730A0; HRP20000007A2; KR20010020576A; BR9811679A; EA200000116A1; WO1999002523A1; UA71543C2; HK1032404A1; DE69829082D1; AU8857698A; DK1068200T3; AP1379A; BRPI9811679B8; BG64314B1; HUP0004459A2; KR100540460B1

Abstract

1. Pochodna 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu o wzorze w którym n oznacza zero, 1 lub 2; X oznacza N lub CH; kazdy R 1 niezaleznie oznacza atom chlorowca; R 2 oznacza grupe C 3-7cyklolkilowa lub C 1-6 alkilowa; kazdy R 3 i R 4 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru lub grupe C 1-4alkilowa lub R 3 i R 4 wziete razem tworza dwuwartosciowa grupe -R 3 -R 4 - o wzorze: w którym R 5a , R 5b , R 5c , R 5d niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru lub grupe C 1-4 alkilowa; jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub postac stereochemicznie izomeryczna. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest pochodna 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna, połączenie i produkt. Nowe związki wykazują działanie przeciwgrzybicze, w związku z powyższym znajdują zastosowanie jako leki.

EP-A-0,118,138 opisuje 2,2,4-trójpodstawione-1,3-dioksolany, mające właściwości przeciwdrobnoustrojowe i skutecznie hamujące wzrost Candida albicans. Związki według niniejszego wynalazku różnią się od nich strukturalnie przez wzór podstawienia na pierścieniu 1,3-dioksolanowym, ponieważ obecnie zastrzegany wynalazek dotyczy 2,4,4-trójpodstawionego dioksolanu.

WO 93/09114 opisuje 2,2,4-trójpodstawione tetrahydrofuranowe środki przeciwgrzybiczne.

WO 88/05048 opisuje pochodne 2,4,4-trójpodstawione-1,3-dioksolanowe, o których sądzi się, że posiadają właściwości przeciwgrzybicze. Niniejsze związki różnią się od nich strukturalne przez charakter podstawników na ugrupowaniu 4-(4-fenylopiperazynylo)fenyloksymetylowym w pozycji 2 pierścienia 1,3-dioksolanowego.

WO 95/19983 opisuje 2,4,4-trójpodstawione 1,3-dioksolany, w których ugrupowanie imidazolon/triazolon jest dodatkowo podstawione alkilem podstawionym grupą fosforanową lub aminoalkilokarbonyloksy. Przedmiot tego zgłoszenia różni się tym, że rodnik R² ma takie znaczenia, które różnią się od wyżej wspomnianych podstawników na ugrupowaniu imidazolon/triazolon związków według WO 95/19983.

W publikacji Rodriguez i wsp., Exp.Opin.Ther.Patents, tom 7, nr 8, str. 829-841 (1997) przedstawiono przegląd patentów dotyczących środków przeciwgrzybiczych.

Stwierdzono, że niniejsze związki są aktywne przeciw wielu różnym grzybom, w szczególności przeciw grzybom skórnym.

Niniejszy wynalazek obejmuje nową pochodną 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu o wzorze (I)

w którym n oznacza zero, 1 lub 2; X oznacza N lub CH; 12 każdy R¹ niezależnie oznacza atom chlorowca; R² oznacza grupę C3-7-cyklolkilową lub C1-6alkilową; każdy R³ i R⁴ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową lub R³iR⁴ wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę -R³-R⁴- o wzorze:

w którym R^5a, R^5b, R^5c, R^5d niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową; jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub postać stereochemicznie izomeryczną.

Korzystna jest pochodna według wynalazku, w której podstawniki na pierścieniu 1,3-dioksolanowym mają konfigurację cis.

Korzystna jest pochodna według wynalazku, w której pierścień fenylowy dołączony w pozycji 4 pierścienia 1,3-dioksolanowego oznacza pierścień 2,4-difluorofenylowy; R³ i R⁴ tworzą dwuwartościową grupę -R³-R⁴- o wzorze (c), w którym R^5a i R^5b oznaczają atom wodoru; i R² oznacza grupę metylową, etylową, propylową, butylową, 1-metyloetylową lub 1-metylopropylową.

PL 193 703 B1

Szczególnie korzystna jest pochodna według wynalazku, którą jest:

1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazolilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynon, a zwłaszcza (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]-metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynon.

Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określona pochodna do stosowania jako lek.

Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej do wytwarzania leku do leczenia zakażeń grzybiczych.

Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu o wzorze (I).

Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania pochodnej 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że (a) O-alkiluje się odpowiednio podstawiony fenol o wzorze (III) odczynnikiem alkilującym o wzorze (II)

w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną, a n, X, R¹ do R⁴ mają wyżej określone znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odpowiedniej zasady i ewentualnie w obojętnej atmosferze, ₂ (b) związek pośredni o wzorze (XVII) poddaje się reakcji z izocyjanianem R²-N=C=O w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a),

w którym n, X,R¹ doR³ mają wyżej zdefiniowane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a), (c) związek pośredni o wzorze (XVIII) poddaje się reakcji ze związkiem pośrednim NHR²R^4', w którym L oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, n, X, R¹ do R³ mają wyżej zdefiniowane znaczenie, R^4' oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady, i w którym reaktywne grupy aminowe w R², w przypadku gdy są obecne, są zabezpieczone grupą zabezpieczającą P i następnie, w razie potrzeby, usuwa się grupy zabezpieczające stosując techniki odbezpieczania znane w stanie techniki, z wytworzeniem związku o wzorze (I-b);

PL 193 703 B1

oraz, w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, przez traktowanie kwasem, albo przeciwnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę przez traktowanie zasadą; oraz, w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemicznie izomeryczne postacie.

Innym aspektem wynalazku jest połączenie, które według wynalazku zawiera wyżej określoną pochodną 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu o wzorze (I) i drugi związek przeciwgrzybiczy.

Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określone połączenie do stosowania jako lek.

Innym aspektem wynalazku jest produkt, który według wynalazku zawiera (a) wyżej określoną pochodną o wzorze (I) oraz (b) drugi związek przeciwgrzybiczy, w postaci połączonego preparatu do podawania równoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego w leczeniu przeciwgrzybiczym.

Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancje czynne, która według wynalazku zawiera jako substancje czynne (a) wyżej określoną pochodną o wzorze (I) oraz (b) drugi związek przeciwgrzybiczy.

W definicjach w niniejszym powyżej i poniżej, określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu i jodu; grupa C1-4alkilowa oznacza grupy węglowodorowe nasycone, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające od 1 do 4 atomów węgla, tak jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, 1-metyloetylowa, butylowa, 2-butylowa, 2-metylopropylowa, 2,2-dimetyloetylowa i inne; grupa C1-6-alkilowa oznacza grupę C1-4alkilową i jej wyższe homologi, mające 5 lub 6 atomów węgla, tak jak np. grupa pentylowa, 2-metylobutylowa, heksylowa, 2-metylopentylowa i inne; grupy C3-6alkilowe oznacza grupy węglowodorowe nasycone, o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające od 3 do 6 atomów węgla, tak jak np. grupa propylowa, 1-metyloetylowa, butylowa, 2-metylopropylowa, 2,2-dimetyloetylowa, pentylowa, 2-metylobutylowa, heksylowa, 2-metylopentylowa i inne; grupa C3-7cykloalkilowa odnosi się do grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i cykloheptylowej.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów jakie wymieniono w niniejszym powyżej, oznaczają terapeutycznie aktywne nie toksyczne postacie soli addycyjnych z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Ten ostatni można dogodnie otrzymywać przez potraktowanie postaci zasady takimi odpowiednimi kwasami, jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe, np. chlorowodorowy, bromowodorowy i inne; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i inne; lub kwasy organiczne, np. kwas octowy, propionowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-oksopropionowy, szczawiowy, propanodiowy, bursztynowy, (Z)-2-butenodiowy, (E)-2-butenodiowy, 2-hydroksybursztynowy, 2,3-dihydroksybursztynowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i inne. Odwrotnie, postacie soli można przekształcać w postacie wolnej zasady, przez traktowanie zasadą.

Określenie soli addycyjnej obejmuje także wodziany i postacie addycyjne rozpuszczalników, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich postaci są np. wodziany, alkoholany i inne.

Gdziekolwiek w niniejszym opisie używa się określenie „związki o wzorze (I)” oznacza to także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem oraz ich postacie stereochemicznie izomeryczne.

PL 193 703 B1

Najbardziej korzystny jest związek 1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynon; jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oraz postacie stereochemicznie izomeryczne.

W następujących paragrafach opisano różne sposoby otrzymywania związków o wzorze (I). W celu uproszczenia wzorów strukturalnych związków o wzorze (I) i związków pośrednich powstających w trakcie wytwarzania, cząstkę 2,4,4-trójpodstawioną będzie w niniejszym opisie reprezentować dalej symbol T.

Jak wyżej przedstawiono, związki o wzorze (I) można dogodnie otrzymywać przez O-alkilowanie odpowiednio podstawionego fenolu o wzorze (III) za pomocą odczynnika alkilującego o wzorze (II). Wymienioną reakcję O-alkilacji można dogodnie prowadzić w stosownym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w obecności odpowiedniej zasady i ewentualnie w atmosferze obojętnej, np. argonie pozbawionym tlenu lub gazowym azocie. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. węglowodory, chlorowcowane węglowodory, alkanole, etery, ketony, estry, dipolarne rozpuszczalniki aprotyczne lub mieszanina takich rozpuszczalników. Kwas, który uwalnia się podczas przebiegu reakcji, można odebrać odpowiednią zasadą, tak jak np. węglanem sodu, węglanem potasu, wodorotlenkiem sodu, wodorkiem sodu i innymi; albo aminą, np. trietyloaminą. W pewnych przypadkach może być korzystne przekształcenie podstawionego fenolu (III) najpierw w jego sól metaliczną, np. sól sodową, przez reakcję (III) z zasadą metaliczną, taką jak np. wodorek sodu i temu podobne, i następnie użycie tej soli metalicznej w reakcji z (II). Mieszaninę reakcyjną można mieszać i ogrzewać w celu wzmożenia tempa reakcji.

W tym i kolejnych sposobach otrzymywania, produkty reakcji można izolować ze środowiska i jeśli trzeba, dodatkowo oczyszczać zgodnie z metodologiami generalnie znanymi w technice, tak jak np. przez ekstrakcję, krystalizację, rozcieranie i chromatografię.

Alternatywnie, wymienioną O-alkilacje można przeprowadzić przez stosowanie znanych w technice warunków reakcji katalizy fazowo-transferowej. Wymienione warunki obejmują mieszanie reagentów z odpowiednią zasadą i ewentualnie w wyżej określonej obojętnej atmosferze, w obecności odpowiedniego katalizatora fazowo-transferowego. Nieco podniesiona temperatura może być odpowiednia do wzmocnienia tempa reakcji.

Jak przedstawiono wyżej, związki o wzorze (I), gdzie R⁴ oznacza atom wodoru, przy czym wymieniony związek reprezentuje wzór (I-a), można wytworzyć przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XVII) z izocyjanianem R²-N=C=O w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, tak jak np. dichlorometanie.

Związki o wzorze (I) gdzie R⁴ wybiera się spośród atomu wodoru, grupy C1-4alkilowej, przy czym wymieniony R⁴ reprezentuje R^4' i wymienione związki reprezentuje wzór (I-b), można wytworzyć przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XVIII), gdzie L oznacza odpowiednią grupę pozostającą, taką jak np. fenoksy, trichlorometoksy, chlorową lub imidazoilową, ze związkiem pośrednim NHR²R^4'w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran lub dichlorometan, i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak np. trietyloamina. Reaktywne grupy aminowe w R² w przypadku, gdy są obecne, zabezpiecza się grupą zabezpieczającą P, taką jak np. grupa C1-4alkiloksykarbonylowa. Odpowiednio, reaktywne grupy aminowe można potem odbezpieczyć przy użyciu znanych w technice technik odbezpieczania, aby dojść do żądanego związku o wzorze (I-b).

Liczne związki pośrednie i materiały wyjściowe stosowane w powyższych sposobach otrzymywania, są związkami znanymi, podczas gdy inne można wytworzyć zgodnie ze znanymi w technice metodologiami wytwarzania związków wymienionych lub podobnych. Wytwarzanie związków pośred6

PL 193 703 B1 nich (II) opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,619,931, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,861,879 i/lub EP-A-0,331,232.

W szczególności, związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć ze związków pośrednich o wzorze (IV) i acetali o wzorze (XII), postępując zgodnie z procedurami transacetalowania, które polegają na mieszaniu reagentów w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w obecności odpowiedniego katalizatora kwasowego. Odpowiednimi katalizatorami kwasowymi są np. kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, kwas siarkowy i inne, albo kwas sulfonowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami obojętnymi dla reakcji są np. węglowodory aromatyczne, węglowodory chlorowcowane, etery lub ich mieszanina. Wymienioną reakcję transacetylowania można dogodnie prowadzić w zakresie temperatur, wynoszącym od 0°C do temperatury pokojowej. Jednak w niektórych przypadkach, reakcję można prowadzić przy nieco podniesionej temperaturze w celu przesunięcia równowagi w kierunku acetalu. Alkohol lub diol, który uwalnia się podczas trwania reakcji transacetalowania, można usuwać z mieszaniny reakcyjnej postępując zgodnie ze znanymi w technice procedurami, takimi jak np. destylacja. Diastereoselektywność acetalowania można wzmocnić na korzyść stereoizomeru cis, w przypadku gdy W reprezentuje cząstkę hydroksy.

Związki pośrednie o wzorze (IV) można otrzymywać z acetalu (XIII) przez N-alkilację z 1H-imidazolem lub 1,2,4-triazolem, po czym hydrolizę acetalu (XIV) w kwasowym środowisku wodnym. Alternatywnie, można przeprowadzić hydrolizę acetalu (XIII) przed N-alkilacją z 1H-imidazolem lub 1,2,4-triazolem.

Związek pośredni (XIII) odwrotnie można wytworzyć z pochodnej 2-propanonu o wzorze (XV) przez traktowanie odpowiednio podstawionym odczynnikiem Grignarda o wzorze (XVI) po czym tworzenie epoksydu indukowane zasadą, oraz acetalowanie z ketonem w obecności kwasu Lewisa, takiego jak np. chlorek cyny (IV).

PL 193 703 B1 ₃

Związki pośrednie o wzorze (XVII) gdzie R³ oznacza atom wodoru, przy czym wymienione związki pośrednie reprezentuje wzór (XVII-a), można wytworzyć przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XIX-a) gdzie NP2 jest zabezpieczoną grupą aminową, w której P oznacza np. grupę C1-4alkiloksykarbonylową, lub pochodną funkcjonalną NP2, taką jak np. grupa nitrowa, ze związkiem pośrednim o wzorze (II) analogicznie do procedury opisanej dla reakcji związku pośredniego (II) ze związkiem pośrednim (III). Tak otrzymane związki pośrednie o wzorze (XIX-b) można odbezpieczyć zgodnie ze znanymi technikami odbezpieczania. W przypadku, gdy NP2 oznacza grupę nitrową, można stosować znane w technice techniki redukcji, takie jak np. redukcja przy użyciu wodoru w obecności katalizatora, np. palladu na węglu aktywnym, aby otrzymać związki pośrednie o wzorze (XVII-a). Związki pośrednie o wzorze (XVII) gdzie R³ oznacza grupę C1-4alkilową, przy czym wymieniony R³ jest reprezentowany przez R^3' i wymienione związki pośrednie są reprezentowane przez wzór (XVII-b), można wytworzyć przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XVII-a) ze związkiem pośrednim W-R^3', albo, w przypadku, gdy R^3' oznacza grupę metylową, jej pochodną funkcjonalną, taką jak paraformaldehyd razem z metanolanem sodu, w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. metanol, w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak np. borowodorek sodu.

Związki pośrednie o wzorze (XVIII) można wytworzyć przez reakcję związku pośredniego o wzorze (XVII) z chloromrówczanem, takim jak np. fenylochloromrówczan lub trichlorometylochloromrówczan, bis(trichlorometylo)węglan, albo z ich pochodną funkcjonalną, taką jak np. 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol.

Wygodne może być wytworzenie związków pośrednich o wzorze (XVIII) i kolejnych związków o wzorze (I-b) w tej samej mieszaninie reakcyjnej.

Określenie „postacie stereochemicznie izomeryczne” jakie stosuje się w niniejszym powyżej, określa wszystkie możliwe postacie izomeryczne, które mogą posiadać związki o wzorze (I). Ze wzoru (I) widać, że związki według tego wynalazku mają co najmniej dwa asymetryczne atomy węgla w swej strukturze, mianowicie te, które leżą w pozycji 2 i 4 jądra dioksolanu. W zależności od charakteru grup podstawnikowych R¹ do R⁵, związki o wzorze (I) mogą także zawierać trzeci lub więcej asymetrycznych atomów węgla. W konsekwencji związki o wzorze (I) mogą istnieć w różnych postaciach stereochemicznie izomerycznych. Z wyjątkiem znaczeń lub wskazań przeciwnych, oznaczenia chemiczne związków opisują mieszaninę wszystkich możliwych postaci stereochemicznie izomerycznych, przy czym wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury molekularnej.

Czyste postacie stereoizomeryczne związków i związków pośrednich jakie wymieniono w niniejszym opisie, określa się jako izomery zasadniczo pozbawione innych postaci enancjomerycznych lub diastereoizomerycznych o takiej samej podstawowej strukturze molekularnej wymienionych związków lub związków pośrednich. W szczególności, określenie 'czysty stereochemicznie' obejmuje związki lub związki pośrednie, mające nadmiar stereoizomeryczny o co najmniej 80% (czyli minimum 90% jednego izomeru i maksimum 10% drugiego możliwego izomeru) do nadmiaru stereoizomerycznego, wynoszącego 100% (czyli 100% jednego izomeru i brak drugiego), szczególniej związki lub związki pośrednie, mające nadmiar stereoizomeryczny, wynoszący 90% do 100%, nawet jeszcze bardziej

PL 193 703 B1 szczegółowo mające nadmiar stereoizomeryczny, wynoszący 94% do 100% i najbardziej szczegółowo, mające nadmiar stereoizomeryczny, wynoszący 97% do 100%. Określenia ‘czysty enancjomerycznie' i ‘czysty diastereomerycznie' powinno się rozumieć w podobny sposób, lecz wtedy mając na uwadze nadmiar enancjomeryczny, odpowiednio nadmiar diastereomeryczny omawianej mieszaniny.

Konfiguracja absolutna każdego centrum asymetrycznego można zaznaczyć stereochemicznymi symbolami R i S, przy czym ten opis R i S odpowiada regułom opisanym w Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Określenia cis i trans stosuje się w niniejszym zgodnie nomenklaturą skrótów chemicznych (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2S67) i odnoszą się do pozycji grup na cząstce pierścieniowej, konkretniej na pierścieniu dioksolanowym w związkach o wzorze (I). Przykładowo, po ustaleniu konfiguracji cis lub trans pierścienia dioksolanowego, bierze się pod uwagę podstawnik o najwyższym pierwszeństwie na atomie węgla w pozycji 2 pierścienia dioksolanowego, oraz podstawnik o najwyższym pierwszeństwie na atomie węgla w pozycji 4 pierścienia dioksolanowego (przy czym pierwszeństwo podstawnika określa się zgodnie z regułami sekwencji Cahn-Ingold-Prelog). Gdy wymienione dwa podstawniki o najwyższym pierwszeństwie znajdują się po tej samej stronie pierścienia, wtedy konfigurację określa się jako cis, jeśli nie, konfigurację określa się jako trans.

Przykładowo, konfiguracja absolutna asymetrycznych atomów węgla związku 51 jaki opisano w przykładzie B.3 w niniejszym poniżej, czyli (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ilo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynonie, jest taki jak opisano w niniejszym poniżej. Tak więc, atom węgla numer 2 pierścienia dioksolanowego w tym związku, posiada konfigurację S, a węgiel numer 4 posiada konfigurację R.

Czyste postacie stereoizomeryczne związków i związków pośrednich według tego wynalazku, można otrzymać przez zastosowanie procedur znanych w technice. Przykładowo enancjomery można oddzielić od siebie przez selektywną krystalizację ich soli diastereoizomerycznych z kwasami aktywnymi optycznie. Alternatywnie, enancjomery można rozdzielić technikami chromatograficznymi, przy użyciu chiralnych faz stacjonarnych. Wymienione czyste postacie stereochemicznie izomeryczne można także otrzymać z odpowiednich postaci stereochemicznie izomerycznych odpowiednich materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zajdzie w sposób stereospecyficzny. Korzystnie, jeśli wymagany jest konkretny stereoizomer, wymieniony związek będzie syntetyzowany stereospecyficznymi metodami wytwarzania. Metody te będą korzystnie wykorzystywać enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe. Postacie stereochemicznie izomeryczne związków o wzorze (I) wchodzą oczywiście w zamierzeniu, w zakres wynalazku.

Racematy diastereomeryczne (I) można otrzymać oddzielnie konwencjonalnymi metodami. Odpowiednimi metodami separacji fizycznej, które można korzystnie stosować, są np. krystalizacja selektywna i chromatografia, np. chromatografia kolumnowa.

Ponieważ konfiguracja stereochemiczna jest utrwalona w licznych związkach pośrednich, np. w związkach pośrednich o wzorach (II), (VI), (VIII) i (X) oraz niektórych z ich odpowiednich prekursorach, jest także możliwe rozdzielenie postaci cis i trans w jednym z tych etapów. Rozdzielenie postaci cis i trans takich związków pośrednich można przeprowadzić metodami konwencjonalnymi jakie wymieniono w niniejszym powyżej dla rozdzielania postaci cis i trans związków o wzorze (I). Można z nich następnie uzyskać odpowiadające postacie diastereomeryczne (I), we wcześniej wskazany sposób.

Jest oczywiste, że racematy cis i trans można dodatkowo rozpuszczać do ich izomerów optycznych, cis(+) i cis(-), odpowiednio trans(+) i trans(-) przez stosowanie metodologii znanych w technice. W przypadku obecności dodatkowych centrów asymetrycznych w wyżej wspomnianych związkach

PL 193 703 B1 pośrednich i/lub związkach, uzyskane mieszaniny stereoizomerów można dodatkowo rozdzielać z użyciem wcześniej wskazanych metodologii. Korzystnie, jeśli pożądana jest specyficzna postać stereochemiczna, wymieniony związek będzie syntetyzowany metodami stereoselektywnymi wytwarzania, które będą korzystnie stosować enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe.

Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i postacie stereochemicznie izomeryczne, są użytecznymi środkami przeciw wielu grzybom, takim jak Candida spp., np. Candida albicans, Candida glabarata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., np. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus. Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., np. Trichophyton mentagrophytes, Trichophytum rubrum, Trichophytum quickeanum; oraz kilku nitczaków niedoskonałych.

Związki według niniejszego wynalazku wykazują zwiększoną aktywność przeciwgrzybiczą wobec niektórych izolatów grzybowych, i posiadają dobrą dostępność doustną. Doświadczenia in vitro, takie jak określanie podatności grzybów na niniejsze związki, dla np. izolatów Candida i dermatofitów, oraz określanie wpływu niniejszych związków na syntezę sterolu u np. Candida albicans i Trichophyton mentagrophytes, pokazują ich siłę przeciwgrzybiczą. Także doświadczenia in vivo na kilku modelach mysich, świnki morskiej i szczurzych, np. podawania doustnego związku testowego myszy zakażonej Trichophyton quickeanum lub Microsporum canis, pokazują, że niniejsze związki są silnymi środkami przeciwgrzybicznymi. Przykład podany w niniejszym poniżej ukazuje aktywność przeciwgrzybiczą in vitro niniejszych związków przeciw Candida kefyr i Trichophyton rubrum.

Pod względem wykorzystania związków o wzorze (I), opisuje się sposób traktowania zwierząt ciepłokrwistych, łącznie z ludźmi, cierpiących z powodu zakażeń grzybiczych. Wymieniony sposób obejmuje podawanie układowe skutecznej ilości związku o wzorze (I), postaci N-tlenku, ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub możliwej postaci stereoizomerycznej, zwierzętom ciepłokrwistym, łącznie z ludźmi. Skutkiem tego, opisuje się związki o wzorze (I) do użytku jako lek, w szczególności opisuje się stosowanie związku o wzorze (I) w produkcji medykamentu użytecznego w leczeniu zakażeń grzybiczych.

Generalnie, uważa się, że terapeutycznie skuteczna ilość dzienna wynosiłaby od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg ciężaru ciała.

Niniejszy wynalazek opisuje także kompozycje do leczenia lub zapobiegania zakażeniom grzybiczym, obejmujące terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I) oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.

Pod względem użytecznych właściwości farmakologicznych, związki przedmiotowe można układać w różne postacie farmaceutyczne w celu podawania układowego lub miejscowego.

Aby sporządzić kompozycje farmaceutyczne według tego wynalazku, terapeutycznie skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej jako składnika aktywnego, łączy się w dokładnej domieszce z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może przybierać rozmaite formy, w zależności od formy preparatu wymaganego do podawania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane jako odpowiednie postacie dawkowania jednostkowego, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przeskórnego lub iniekcji pozajelitowych.

Przykładowo, przy sporządzaniu kompozycji w postaci doustnej, można wykorzystać każdy zwykły środek farmaceutyczny, taki jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i inne w przypadku preparatów płynnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolina, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozbijające w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości podawania, najbardziej korzystnymi postaciami doustnego dawkowania jednostkowego są tabletki i kapsułki, w których przypadku wykorzystuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. Jako odpowiednie kompozycje do stosowania miejscowego można zacytować wszystkie kompozycje zwykle wykorzystywane do podawania leków miejscowych, np. kremy, żele, opatrunki, szampony, nalewki, pasty, maści, balsamy, pudry i inne. W szczególności, niniejsze związki można układać w kompozycje miejscowe dostosowane zwłaszcza do nanoszenia na paznokcie. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek wzmagający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami jakiegokolwiek charakteru, w mniejszych proporcjach, które nie powodują istotnych szkodliwych skutków dla skóry. Wymienione dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne przy sporządzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można podawać różnymi sposobami, np. jako systemy przezskórne, jako nakroplenie, jako maść. Dla kompozycji pozajelito10

PL 193 703 B1 wych, nośnik będzie zwykle obejmował jałową wodę, co najmniej w większej części. Można sporządzać np. roztwory do wstrzyknięć, w których nośnik obejmuje roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu soli i glukozy. Można także sporządzać zawiesiny do wstrzyknięć, w których przypadku można wykorzystać odpowiednie nośniki płynne, środki zawieszające i inne.

W celu wzmocnienia rozpuszczalności i/lub stabilności związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych, może być korzystne wykorzystanie a-, b lub g-cyklodekstryn lub ich pochodnych. Także korozpuszczalniki, takie jak alkohole mogą poprawić rozpuszczalność i/lub stabilność związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych. Przy sporządzaniu kompozycji wodnych, sole addycyjne przedmiotowych związków są oczywiście bardziej odpowiednie z powodu ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie.

Odpowiednimi cyklodekstrynami są a-, b-lub g-cyklodekstryny lub etery oraz ich etery mieszane, gdzie jedną lub więcej grup hydroksy ugrupowania glukozy bezwodnej cyklodekstryny, podstawia się grupą C1-6alkilową, szczególnie metylową, etylową lub izopropylową, np. losowo etylowaną b-CD; hydroksyC1-6alkilową, zwłaszcza hydroksyetylową, hydroksypropylową lub hydroksybutylową; karboksyC1-6alkilową, szczególnie karboksymetylową lub karboksyetylową; C1-6alkilokarbonylową, szczególnie acetylową; C1-6alkiloksykarbonyloC1-6alkilową lub karboksyC1-6alkiloksyC1-6alkilową, szczególnie karboksymetoksypropylową lub karboksyetoksypropylową; C1-6alkilokarbonyloksyC1-6alkilową, szczególnie 2-acetyloksypropylową. Zwłaszcza ważne jako środki kompleksujące i/lub ułatwiające rozpuszczanie, są b-CD, losowo etylowana b-CD, 2,6-dimetylo-b-CD, 2-hydroksyetylo-b-CD, 2-hydroksyetylog-CD, 2-hydroksypropylo-g-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-b-CD, a w szczególności 2-hydroksypropylo-b-CD (2-HP-b-CD).

Określenie etery mieszane oznacza pochodne cyklodekstryn, gdzie co najmniej dwie grupy hydroksy cyklodekstryny są eteryfikowane różnymi grupami, takimi jak np. grupa hydroksypropylowa i hydroksyetylowa.

Jako miarę średniej liczby moli ugrupowań alkoksy na mol glukozy bezwodnej stosuje się średnią substytucję molową (M.S.). Wartość M.S. można określić różnymi technikami analitycznymi, takimi jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR), spektrometria masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni. W zależności od stosowanej techniki, można otrzymać nieco inne wartości dla jednej danej pochodne cyklodekstryny. Korzystnie, zgodnie z pomiarami spektrometrii masowej, zakres M.S. wynosi od 0,125 do 10. Średni stopień substytucji (D.S.) odnosi się do średniej liczby podstawionych grup hydroksylowych na jednostkę glukozy bezwodnej. Wartość D.S. można określić różnymi technikami analitycznymi, takimi jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR), spektrometria masowa (MS) i spektroskopia w podczerwieni. W zależności od stosowanej techniki, można otrzymać nieco inne wartości dla jednej danej pochodne cyklodekstryny. Korzystnie, zgodnie z pomiarami spektrometrii masowej, zakres D.S. wynosi od 0,125 do 3.

Interesujący sposób sporządzania niniejszych związków w połączeniu z cyklodekstryną lub jej pochodną, opisano w EP-A-721,337. Preparaty opisane w nim są szczególnie użyteczne do podawania doustnego i obejmują środek przeciwgrzybiczy jako składnik aktywny, wystarczającą ilość cyklodekstryny lub jej pochodnej jako środka ułatwiającego rozpuszczanie, wodne środowisko kwasowe jako objętościowy nośnik płynny i alkoholowy korozpuszczalnik, który bardzo upraszcza sporządzanie kompozycji. Wymienione preparaty można także uczynić smaczniejszymi przez dodanie farmaceutycznie dopuszczalnych środków słodzących i/lub zapachowych.

Inne dogodne sposoby wzmacniania rozpuszczalności związków według niniejszego wynalazku w kompozycjach farmaceutycznych, opisano w WO-94/05263, zgłoszeniu PCT nr PCT/EP98/01773, EP-A-499,299 i WO 97/44014.

Konkretniej, niniejsze związki można układać w kompozycję farmaceutyczną, obejmującą terapeutycznie skuteczną ilość cząstek, składających się ze stałej dyspersji, zawierającej (a) związek o wzorze (I), oraz (b) jednej lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych polimerów rozpuszczalnych w wodzie.

Określenie „stała dyspersja” określa system w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego), obejmujący co najmniej dwa składniki, gdzie jeden składnik rozprasza się mniej więcej równo w drugim składniku lub składnikach. Jeśli wymieniona dyspersja składników jest taka, że system jest chemicznie i fizycznie jednorodny, taką stałą dyspersję przytacza się jako „stały roztwór”. Roztwory stałe są zalecanymi systemami fizycznymi, ponieważ składniki w niej są zwykle łatwo biodostępne dla organizmu, któremu są podawane.

PL 193 703 B1

Określenie „dyspersja stała” obejmuje także dyspersje, które są mniej homogeniczne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są chemicznie i fizycznie jednorodne lub obejmują więcej niż jedną fazę.

Zalecanymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są hydroksypropylometylocelulozy lub HPMC. HPMC, mające stopień substytucji grupami metoksy od około 0,8 do około 2,5 i substytucję molową grup hydroksypropylowych od około 0,05 do około 3,0, są generalnie rozpuszczalne w wodzie. Stopień substytucji grupami metoksy odnosi się do średniej liczby obecnych metylowych grup eterowych, na jednostkę glukozy bezwodnej cząsteczki celulozy. Substytucja molowa grup hydroksypropylowych odnosi się do średniej liczby moli tlenku propylenu, który przereagował z każdą jednostką bezwodnej glukozy cząsteczki celulozy.

Cząstki jakie określono w niniejszym powyżej, można wytworzyć najpierw przez sporządzenie stałej dyspersji składników, a potem ewentualnie utarcie lub zmielenie tej dyspersji. Istnieją różne techniki sporządzania stałych dyspersji, łącznie z wytłaczaniem, suszeniem rozpyłowym i odparowaniem roztworu, przy czym zaleca się wytłaczanie.

Dalej, dogodne może być sporządzenie niniejszych azolowych środków przeciwgrzybiczych w postaci nanocząstek, posiadających środek powierzchniowo-modyfikujący adsorbowany na ich powierzchni, w ilości wystarczającej do utrzymania efektywnej średniej wielkości cząstek, wynoszącej poniżej 1000 nm. Uważa się, że użytecznymi środkami powierzchniowo-modyfikującymi sąte, które fizycznie przylegają do powierzchni środka przeciwgrzybiczego lecz nie wiążą się chemicznie ze środkiem przeciwgrzybiczym.

Odpowiednie środki powierzchniowo-modyfikujące można korzystnie wybrać spośród znanych zaróbek organicznych i nieorganicznych. Takie zaróbki obejmują różne polimery, oligomery o niskim ciężarze cząsteczkowym, produkty naturalne i środki powierzchniowo czynne.

Jeszcze innym interesującym sposobem układania niniejszych związków jest kompozycja farmaceutyczna, w której niniejsze środki przeciwgrzybicze wprowadza się w polimerach hydrofilowych i stosuje te mieszaninę jako błonę powlekającą wiele małych kuleczek, uzyskując kompozycję o dobrej biodostępności, którą można dogodnie wyprodukować i która jest odpowiednia do sporządzania farmaceutycznych postaci dawkowania do podawania doustnego.

Wymienione kuleczki obejmują (a) centralny, okrągły lub kulisty rdzeń, (b) błonę powlekającą z polimeru hydrofilowego i środek przeciwgrzybiczy oraz (c) warstwę polimerową uszczelniającopowlekającą.

Materiały odpowiednie do stosowania jako rdzeń są rozmaite, pod warunkiem, że wymienione materiały są farmaceutycznie dopuszczalne i mają odpowiednie wymiary oraz trwałość. Przykładami takich materiałów są polimery, substancje nieorganiczne, substancje organiczne oraz sacharydy i ich pochodne.

Rdzenie wymienionych kuleczek mają średnicę około 60 oczek sita, co odpowiada około 250 mm lub więcej. Poszczególne kuleczki, mające rdzeń o 25-30 oczkach (600-710 mm) opisano w WO-94/05263. PCT/EP98/01773 opisuje kuleczki, których rdzeń ma średnicę około 250 do około 600 (30-60 oczek).

Szczególnie korzystne jest sporządzanie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawki jednostkowej do łatwego podawania i jednorodności dawkowania. Postać dawkowania jednostkowego jaką stosuje się w niniejszym opisie i zastrzeżeniach, odnosi się do fizycznie oddzielonych jednostek odpowiednich jako dawkowanie jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera wstępnie określoną ilość składnika aktywnego obliczoną wcelu wytworzenia żądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawkowania jednostkowego są tabletki (włączając tabletki rdzeniowe i powlekane), kapsułki, pigułki, pastylki pudrowe, wafelki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, łyżeczki do herbaty, łyżki i inne oraz ich oddzielone wielokrotności.

Może być także dogodne łączenie niniejszych związków przeciwgrzybiczych z innymi środkami przeciwgrzybiczymi, takimi jak np. środkami przeciwgrzybiczymi, zawierającymi azol, np. bifokonazol, krokonazol, klotrimazol, eberkonazol, ekonazol, fentikonazol, flukonazol, flutrimazol, izokonazol, itrakonazol, ketokonazol, lanokonazol, mikonazol, netikonazol, omokonazol, oksykonazol, saperkonazol, SCH 39304, sertakonazol, sulkonazol, tiokonazol, vorikonazol; albo środkami przeciwgrzybiczymi, nie zawierającymi azolu, np. amorolfina, butenafina, cyklopiroks, cioteronel, naftydyna, izotretynoina, rymoprogina, terbinafina. Szczególnie użyteczne jest łączenie niniejszych związków z innymi dermatologicznymi środkami przeciwgrzybiczymi.

PL 193 703 B1

Połączenie związku przeciwgrzybiczego i związku o wzorze (I) można stosować jako lek. Tak więc, niniejszy wynalazek odnosi się także do produktu, zawierającego (a) związek o wzorze (I), oraz (b) innego związku przeciwgrzybiczego, w postaci połączonego preparatu do równoczesnego, oddzielnego lub sekwencyjnego stosowania leczenia przeciwgrzybiczego.

Różne leki w takich produktach można łączyć w pojedynczym preparacie, razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Alternatywnie, takie produkty mogą obejmować np. zestaw, zawierający pojemnik z odpowiednią kompozycją, zawierającą związek o wzorze (I) i drugi pojemnik z kompozycją, zawierającą drugi środek przeciwgrzybiczy. Taki produkt może mieć tę korzyść, że lekarz może wybrać na podstawie zdiagnozowania leczonego pacjenta, odpowiednią ilość każdego składnika i kolejność oraz czas ich podawania.

Następujące przykłady w zamierzeniu ilustrują wynalazek.

Część doświadczalna

Dla niektórych związków o wzorze (I) nie określono doświadczalnie absolutnej konfiguracji stereochemicznej stereogenicznego atomu(ów) węgla. W tych przypadkach, postać stereochemicznie izomeryczną, którą najpierw wyizolowano, oznacza się jako „A”, a drugą jako „B”, bez dalszego odnoszenia się do aktualnej konfiguracji stereochemicznej.

Jak stosuje się w niniejszym później, „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid, „EtOAc” oznacza etylooctan, „DIPE” oznacza diizopropyloeter.

A. Wytwarzanie związków pośrednich

P r z y k ł a d A-1

a) Do mieszanej i chłodzonej (temperatura -78°C) mieszaniny 2-chloro-1-(2,4-difluorofenylo)-1-etanonu (30 g), chlorojodometanu (56,4 g) oraz tetrahydrofuranu (267 nl) wkroplono 6% roztwór kompleksu metylolit-bromek litu w dietyloeterze (215 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli do temperatury pokojowej, a następnie poddano hydrolizie za pomocą NH4Cl. Dodano wodny roztwór NaOH i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto, wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: heksan/CH3COOC2H5 98/2). Odparowano rozpuszczalnik żądanej frakcji, uzyskując 21 g (74,3%) 4-(chlorometylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolanu (związek pośredni 2).

W podobny sposób wytworzono:

4-(chlorometylo)-4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolanu (związek pośredni 3); oraz

4-(chlorometylo)-4-(4-chlorofenylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolanu (związek pośredni 4).

P r z y k ł a d A-2

a) Mieszaninę związku pośredniego (2) (55 g), metanolu (395 ml), wody (100 ml) i kwasu chlorowodorowego (6,35 ml) mieszano przez noc w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zobojętniono NaHCO3 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość odebrano w octanie etylu i roztwór ten przemyto NaCl, wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 45 g (96,5%) 3-chloro-2-(2,4-difluorofenylo)-1,2-propanodiolu (związek pośredni 5).

b) Mieszaninę 1H-1,2,4-triazolu (1,37 g), dyspersję wodorku sodu w oleju mineralnym (50%) (0,6 ml) i DMF (47 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Dodano związek pośredni (5) (1,5 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (CHCl3/CH3OH 98/2). Rozpuszczalnik żądanej frakcji odparowano, uzyskując 0,7 g (40,9%) 2-(2,4-difluorofenylo)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-1,2-propanodiolu (związek pośredni 6; temperatura topnienia 132,3°C).

c) Mieszaninę związku pośredniego (6) (0,16 mola) w kwasie metanosulfonowym (100 ml) i CH2Cl2 (1000 ml) mieszano w łaźni lodowej. Wkroplono 1-bromo-2,2-dietoksyetan (0,2 mola) w temperaturze 10°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez noc, wylano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH od 100/0 do 9S/2). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Tę pozostałość połączono z pozostałością otrzymaną z tej samej reakcji przeprowadzonej oddzielnie. Tę połączoną pozostałość oczyszczono dodatkowo i rozdzielono na enancjomery przez chiralną chromatografię kolumnową przez Chiracel OD (eluent: heksan/etanol 75/25). Grupy czystych frakcji zebrano i odparowano z nich rozpuszczalniki, uzyskując 45,4 g (2R-cis)-1-[[2-(bromometylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-1H-1,2,4-triazolu;

a^D20 = -4,26° (c=28,2 mg/3 ml DMF) (związek pośredni 7) oraz 36,3, g (2S-cis)-1-[[2-(bromometylo)-4-(2,4-difluorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-1H-1,2,4-triazolu;

PL 193 703 B1 a^D20 = +5,83° (c=16,46 mg/2 ml w DMF) (związek pośredni 8).

P r zyk ł a d A-3

a) Do mieszaniny dyspersji wodorku sodu 50% w dietyloeterze (25 ml) i DMF (900 ml) wkroplono roztwór 1H-1,2,4-triazolu (40 g) w DMF (225 ml). Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Wkroplono roztwór związku pośredniego (3) (50 g) w DMF (225 ml) w temperaturze 130°C i mieszaninę mieszano przez noc. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/CH3OH 98/2). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 38 g (68,5%) 1-[[4-(4-fluorofenylo)-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]1H-1,2,4-triazolu (związek pośredni 9).

b) Mieszaninę związku pośredniego (9) (38 g), metanolu (320 ml), wody (200 ml) i stężonego kwasu chlorowodorowego (60 ml) mieszano przez noc w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu NaHCO3. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość mieszano w octanie etylu. Osad odsączono i przesącz wysuszono, sączono i odparowano, uzyskując 25,5 g (78,4%) 2-(4-fluorofenylo)-3-(1H-1,2,4- triazol-1-ilo)-1,2-propanodiolu (związek pośredni 10).

c) Mieszaninę związku pośredniego (10) (25 g), 2-bromo-1,1-dietoksyetanu (20,6 g) i kwasu metanosulfonowego (225 g) mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wkroplono do wodnego roztworu NaHCO3. Mieszaninę ekstrahowano z użyciem CHCl3. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, sączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl3/octan etylu/heksan 50/30/20). Żądaną frakcję zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekształcono w sól chlorowodorkową w 4-metylo-2-pentanonie. Sól odsączono i wysuszono, uzyskując 7 g (17,6%) monochlorowodorku cis-1-[[2-(bromometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-1H-1,2,4-triazolu (związek pośredni 11).

W podobny sposób wytworzono:

cis-1-[[2-(bromometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol (związek pośredni 12);

cis-1-[[2-(bromometylo)-4-(2,4-dichlorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-1H-1,2,4-triazol (związek pośredni 13);

cis-1-[[2-(bromometylo)-4-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-1H-imidazol (związek pośredni 14); oraz cis-1-[[2-(bromometylo)-4-(4-fluorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylo]-1H-imidazol (związek pośredni 15).

P r zyk ł a d A-4

a) Do roztworu N-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]mocznika (0,057 mola) w tetrahydrotiofenie, 1,1-ditlenku (200 ml) dodano chlorek 2,2-dimetylomalonylu (0,057 mola). Po mieszaniu przez 15 minut mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 40°C przez 3 godziny i w temperaturze 50°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odstawiono na noc w temperaturze 25°C. Produkt strącono eterem dietylowym i krystalizowano przez ucieranie. Produkt rekrystalizowano z 2-propanolu, uzyskując 20,1 g 1-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-5,5-dimetylo-2,4,6(1H,3H,5H)-pirymidynotrionu (związek pośredni 16).

b) NaH 80% (0,0174 mola) przemyto heksanem w celu pozbawienia oleju. Dodano DMF (70 ml) w atmosferze argonu. Dodano związek pośredni (16) (0,0166 mola) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano jodoetan (0,0182 mola) i mieszaninę ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 80-90°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i produkt ekstrahowano CH2Cl2. Ekstrakt wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na zasadowym Al2O3 (eluent: CH2Cl2). Czystą frakcję zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, uzyskując 3,0 g 1-etylo-3-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-5,5-dimetylopirymidyno-2,4,6(1H,3H,5H)trionu (związek pośredni 17).

c) Roztwór związku pośredniego (17) (0,0068 mola) w HBr (60 ml; 48%) i kwasu octowego (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do roztworu K2CO3 i produkt ekstrahowano CH2Cl2. Ekstrakt wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, 2-propanonu i dodatkowo oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluent: CH3OH/CH2Cl2 2/98). Pozostałość krystalizowano z acetonitrylu, uzyskując 1,2 g (40%) 1-etylo-3-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-5,5-dimetylopirymidyno- 2,4,6(1H,3H,5H)trionu (związek pośredni 18).

PL 193 703 B1

Przykład A.5

a) Mieszaninę związku pośredniego 8 (0,048 mola) w 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonu (200 ml) mieszano przy przepływie N2 przez 15 minut. Dodano NaOH (3 ml; 50%). Mieszaninę mieszano przez 30 minut. Dodano 4-[4-(4-nitrofenylo)-1-piperazynylo]fenol (0,04 mola), a następnie NaOH (2,4 g; stały). Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przy przepływie N2 przez 9 godzin i w temperaturze pokojowej przez noc, potem wylano do H2O i mieszano przez 1 godzinę. Osad odsączono i rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto, wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z EtOAc. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 9 g (2S-cis)-1-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]fenylo]-4-(4-nitrofenylo)piperazyny (związek pośredni 19).

b) Mieszaninę związku pośredniego 19 (0,0155 mola) w tetrahydrofuranie (250 ml) uwodorniono w temperaturze 50°C z użyciem palladu na węglu aktywowanym (2 g; 10%) jako katalizatora w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po wychwyceniu H2 (3 równoważniki), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość ucierano w 2-propanolu. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 8 g (94%) (2S-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]benzaminy (związek pośredni 20; temperatura topnienia 180°C;

a^D20 = +20,45° (c=26,16 mg/5 ml w DMF)).

c) Mieszaninę związku pośredniego 20 (0,0033 mola), paraformaldehydu (0,0066 mola) i NaOCH3 (0,022 mola) w metanolu (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 4 godziny. Dodano NaBH4 (0,008 mola). Mieszaninę mieszano i ogrzewano temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie ochłodzono. Dodano H2O. Osad odsączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/n-heksan 48/2/30/20). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ucierano w 2-propanolu, odsączono i wysuszono, uzyskując 1,2 g (64%) (B-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]benzaminy (związek pośredni 21; temperatura topnienia 181°C; a^D20 = +20,63° (c=24,96 mg/5 ml w DMF)).

B. Wytwarzanie związków o wzorze (I)

Przykład B.1

Mieszaninę związku pośredniego 18 (0,0114 mola) w DMF (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przy przepływie N2. Dodano bis(trimetylosililo)amid sodowy (0,012 mola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut. Dodano związek pośredni (7) (0,015 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin, następnie ochłodzono, wylano do H2O i ekstrahowano CH2Cl2. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto H2O, wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/n-heksan 49/1/30/20). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z etanolu. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 2,2 g (2R-cis)-1-etylo-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-5,5-dimetylo-2,4,6(1H,3H,5H)-pirymidynotrionu (27%) a^D20 = -13,92° (c=20,11 mg/2 ml w DMF)). (Związek 48; temperatura topnienia 126,1°C).

Przykład B.2

1-etylo-3-[4-[4-[4-[(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-5-propylo-1,3,5-triazyno-2,4,6(1H,3H,5H)-trionu (0,011 mola) rozpuszczono przy przepływie N2 w DMF (40ml)i toluenie (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, a następnie wkroplono w temperaturze 70°C mieszaninę związku pośredniego (8) (0,015 mola) w DMF (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 5 godzin, następnie ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano CH2Cl2. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto wodą, wysuszono, odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/heksan 49/1/30/20 i 48/2/30/20). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z etanolu. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 3,28 g (40%) (2S-cis)-1-etylo-3-[4-[4-[4-[[4-(24-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-5-propylo-1,3,5-triazyno-2,4,6(1H,3H,5H)-trionu (27%) a^D20 = +15,73° (c=19,96 mg/2 ml w DMF)). (Związek 47; temperatura topnienia 158,8°C).

Przykład B.3

a) Mieszaninę 1-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo)fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynonu (0,037 mola) i wodorotlenku sodu (0,165 mola) w DMF (500 ml) mieszano w temperaturze

PL 193 703 B1

50°C przy przepływie N2 przez 1 godzinę. Wkroplono związku pośredniego (8) (0,055 mola) w DMF (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przy przepływie N2 przez noc. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2. Roztwór organiczny przemyto, wysuszono, sączono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/heksa/EtOAc 50/20/30). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość utarto w DIPE i EtOAc, odsączono i wysuszono, uzyskując 14,97 g (62,5%) (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynonu a^D20 = +17,54° (c=25,37 mg/5 ml w DMF)). (Związek 51; temperatura topnienia 177,8°C). b) Związek 51 (0,0045 mola) rozpuszczono we wrzącym 2-propanolu (200 ml). Dodano HCl w 2-propanolu (0,0048 mola) i mieszaninę zatężono do 100 ml objętości, następnie pozostawiono do krystalizacji. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 1,5 g (48%) chlorowodorku (2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynonu (1:1) (związek 52).

Przykład B.4 cis-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metylopropylo)-2-imidazolidynon wytworzono w podobny sposób jak opisano w przykładzie B.3 lecz stosując dodatkowo katalityczną ilość jodku potasu (związek 21; temperatura topnienia 155,1°C).

Przykład B.5

Do mieszanej mieszaniny związku pośredniego 20 (0,0055 mola) w CH2Cl2 (100 ml) dodano izocyjanian izopropylu (0,008 mola). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Izocyjanian izopropylu dodano ponownie.

Mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1 i 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość gotowano w etanolu. Mieszaninę ochłodzono. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 2,6 g (74%) (2S-cis-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-N'-(1-metyloetylo)mocznika (związek 53, temperatura topnienia 196°C;

a^D20 = +18,64° (c=24,68 mg/5 ml w DMF)).

Przykład B.6

a) 1,1'-karbonylobis-1H-imidazol (0,006 mola) dodano do mieszanej mieszaniny związku pośredniego 20 (0,0055 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodano N-metylo-2-propanoaminę (0,0073 mola) i trietyloaminę (0,01 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano H2O. Osad odsączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość gotowano w etanolu. Mieszaninę ochłodzono. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 1,8 g (50%) (B-cis-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-N'-metylo-N'-(1-metyloetylo)mocznika (związek 54, temperatura topnienia 186°C;

a^D20 = +18,27° (c=24,08 mg/5 ml w DMF)).

b) (B-cis-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-N,N'-dimetylo-N'-(1-metyloetylo)mocznik (związek 56) wytworzono analogicznie jak związek 54 lecz użyto trichlorometylochloromrówczanu w CH2Cl2 zamiast 1,1'-karbonylo-1H-imidazolu w tetrahydrofuranie.

Związki wymienione w tabeli 1 wytworzono w podobny sposób jak jeden z wyżej wymienionych przykładów.

PL 193 703 B1

T a b e l a 1

Związek nr	Przykład nr	X	R^1a	R^1b	-r³-r⁴-	R²	Dane fizyczne temp.top °C
1	2	3	4	5	6	7	8
1	B3a	N	H	F	C(=O)C(CH3)2	CH2CH3	153,1; (±)-cis
2	B3a	CH	H	Cl	C(=O)C(CH3)2	CH2CH3	200,3; (±)-cis
3	B3a	CH	H	F	C(=O)C(CH3)2	CH2CH3	216,7; (±)-cis
4	B3a	CH	H	Cl	CH2CH2	(CH2)2CH3	203,8; (±)-cis
5	B3a	CH	H	Cl	CH2C(CH3)2	(CH2)2CH3	182,4; (±)-cis
6	B3a	N	H	F	CH2CH2	(CH2)2CH3	174,2; (±)-cis
7	B3a	N	H	Cl	C(=O)C(CH3)2	CH2CH3	169,2; (±)-cis
8	B3a	CH	H	Cl	CH2CH2	CH(CH3)C2H5	170,0(±)-cis;
9	B3a	N	H	Cl	CH2C(CH3)2	(CH2)2CH3	142,9; (±)-cis
10	B3a	N	H	Cl	CH2CH2	CH(CH3)C2H5	159,5; (±)-cis
11	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH(CH3) C2H5	182,1; (±)-cis
12	B3a	CH	H	F	CH2C(CH3)2	(CH2)2CH3	192,1; (±)-cis
13	B3a	N	H	F	CH2C(CH3)2	(CH2)2CH3	146,1; (±)-cis
14	B3a	N	H	F	CH2CH2	CH(CH3)CH2H5	174,0; (±)-cis
15	B4	N	F	F	CH2C(CH3)2	CH2CH3	184,7; (±)-cis
16	B4	N	F	F	CH2C(CH3)2	(CH2)CH3	174,0; (±)-cis
17	B4	N	F	F	CH2CH2	(CH2)2CH3	184,7; (±)-cis
18	B4	N	F	F	C(=O)CH(CH3)	(CH2)3CH3	162,2; (±)-cis
19	B4	N	F	F	C(CH3)2C(=O)	CH2CH3	160,7; (±)-cis
20	B4	N	F	F	C(=O)CH (CH2CH3)	CH2CH3	156,2; (±)-cis
21	B4	N	F	F	CH2CH2	CH(CH3)C2H5	155,1; (±)-cis
22	B4	N	Cl	Cl	CH2CH2	(CH2)2CH3	174,8; (±)-cis
23	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH(CH3)2	203,6; (±)-cis
24	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH2CH3	222,1; (±)-cis
25	B3a	CH	H	F	CH2CH2	(CH2)2CH3	209,7; (±)-cis
26	B3a	CH	H	F	CH2CH2	(CH2)3CH3	185,9; (±)-cis
27	B3a	CH	H	Cl	CH2CH2	CH2CH3	239,8; (±)-cis

PL 193 703 B1 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7	8
28	B3a	CH	H	Cl	CH2CH2	CH(CH3)2	203,3; (±)-cis
29	B3a	CH	H	Cl	CH2CH2	(CH2)3CH3	209,9; (±)-cis
30	B3a	CH	F	F	CH2CH2	(CH2)2CH3	168,8; (±)-cis
31	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH(CH3)C2Hs	200,8; (±)-trans
32	B3a	CH	F	F	CH2CH2	CH2CH3	205,7; (±)-cis
33	B3a	CH	F	F	CH2CH2	(CH2)3CH3	180,8; (±)-cis
34	B3a	CH	F	F	CH2CH2	CH(CH3)2	163,1; (±)-cis
35	B3a	CH	F	F	CH2CH2	CH(CH3)C2Hs	137,3; (±)-cis
36	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH2CH(CH3)2	169,6; (±)-cis
37	B3a	CH	H	Cl	CH2CH2	CH2CH(CH3)2	184,8; (±)-cis
38	B3a	N	H	Cl	CH2CH2	CH2CH3	194,0; (±)-cis
39	B3a	CH	H	F	CH2CH2	cyklopentyl	220,1; (±)-cis
40	B3a	N	H	F	CH2CH2	CH(CH3)2	186,4; (±)-cis
41	B3a	N	F	F	CH2CH2	CH(CH3)2	168,5; (±)-cis
42	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH3	241,5; (±)-cis
43	B3a	N	H	F	CH2CH2	(CH2)3CH3	169,0; (±)-cis
44	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH(C2H₅)2	152,9; (±)-cis
45	B3a	CH	H	F	CH2CH2	CH(CH3)C2Hs	162,6; (±)-cis
46	B1	N	F	F	C(=O)N[(CH2)2CHa]C(=O)	CH2CH3	156,9; 2R-cis
47	B2	N	F	F	C(=O)N[(CH2)2CH3]C(=O)	CH2CH3	158,8; 2S-cis
48	B1	N	F	F	C(=O)C(CH3)2C(=O)	CH2CH3	126,1; 2R-cis
49	B2	N	F	F	C(=O)C(CH3)2C(=O)	CH2CH3	114,8; 2S-cis
50	B1	N	F	F	CH2CH2	(CH2)3CH3	177,3; 2R-cis
51	B3a	N	F	F	CH2CH2	(CH2)3CH3	177,8; 2S-cis
52	B3b	N	F	F	CH2CH2	(CH2)3CH3	2S-cis; HCl (1:1)

PL 193 703 B1

T ab e l a 2

F

Związek nr	Przykład nr	R³	R⁴	Dane fizyczne
53	B5	H	H	(2S-cis); temp.top.196°C; a^D20=+18,64° (c=24,68 mg/5 ml w DMF)
54	B6a	H	CH3	t(2S-cis); HCl (1:1)emp. top. 186°C; a^D20=+18,27° (c=24,08 mg/5 ml w DMF)
55	B5	CH3	H	(2S-cis); temp. top. 112°C; a^D20=+17,57° (c=24,76 mg/5 ml w DMF)
56	B6b	CH3	CH3	(2S-cis); a^D20=+17,42° (c=24,68 mg/5 ml w DMF)

C. Przykłady farmakologiczne

P r zyk ł a d C.1: Pomiar aktywności przeciwgrzybiczej in vitro

Związki testowe rozpuszczono przy stężeniu 10^-2 M w dimetylosulfotlenku (DMSO) i rozcieńczono do bulionu CYG (Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36:1727-1737), uzyskując końcowe stężenie 25 mM oraz, w większości testów, 5 mM. Dla niektórych związków testy wykonano przy 100, 10, 1,0 i 0,1 mM. Kultury zaszczepiono Candida kefyr do początkowego stężenia 10⁴/ml i Trichophyton rubrum do równoważnego stężenia określonego przez turbidometrię. Kultury inkubowano w studzienkach płytek do mikromianowania w temperaturze 37°C przez 48 godzin (C.kefyr) i w temperaturze 30°C przez 5-7 dni (T.rubrum). Wzrost w studzienkach, zawierających związki testowe szacowane turbidometrycznie jako procent wzrostu kontroli pozbawionych związków, oraz najniższe stężenie związku, który hamował wzrost izolatu poniżej 35% wzrostu kontroli, zapisywano jako najniższą dawkę aktywną (LAD).

Tabel a 2

Związek nr	LAD (mM) przeciw
	C. kefyr	T. rubrum
1	2	3
1	£25	>25
2	£5	£5
3	£25	£5
4	£5	£5
5	£25	£5
9	£25	£25
12	£25	£5
13	£5	£5
19	£25	£25

Związek nr	LAD (mM) przeciw
	C. kefyr	T. rubrum
1	2	3
29	£25	£5
30	£5	£5
32	£25	£5
34	£5	£5
35	£25	£5
40	£25	£5
41	£0,1	£0,1
42	£5	£5
44	£5	£5

PL 193 703 B1

1	2	3
20	£5	£25
21	£0,1	£0,1
23	£5	£5
24	£25	£5
25	£5	£5
26	£25	£5
27	£5	£5
28	£25	£5

cd. tabeli 2

1	2	3
46	1	100
47	>100	1
48	10	>100
49	1	1
50	1	1
51	£0,1	£0,1
52	£0,1	£0,1

D. Przykłady kompozycji „Składnik aktywny” (A.I.) jak stosuje się w tych przykładach odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub postaci stereochemicznie izomerycznej.

P r z y k ł a d D.1: Zawiesina nanocząsteczek

Sporządza się roztwór wody do wstrzyknięć i Pluronic™ F108 (540 g). Dodaje się środowisko do mielenia, ZrO stabilizowane magnezem, oraz A.l. w postaci cząsteczek (540 g). Otrzymana zawiesinę rozprasza się w temperaturze pokojowej przy użyciu młyna walcowego, przez 14 dni. Środowisko mielenia oddziela się od zawiesiny, którą następnie rozcieńcza się wodą do wstrzyknięć do całkowitej objętości, wynoszącej 54 litry. Wszystkie manipulacje wykonuje się aseptycznie zgodnie z FDA i procedurami europejskimi.

P r z y k ł a d D.2: Tabletka wytłaczana

Mieszaninę 40/60 (wagowo) A.I. (21,74 kg) i hydroksypropylometylocelulozy 29 10 5 mPa^s⁽¹⁾lub HPMC 29 10 5 mPa^s (32,11 kg) przesiewa się i miesza w mieszalniku planetarnym do uzyskania mieszaniny homogenicznej. 1500 g tej mieszaniny nakłada się do prasy dwuśrubowej, typu APV-Baker MP19 L/D 15, mającej następujące parametry operacyjne: temperatura pierwszego przedziału wynosi 245°C, temperatura drugiego przedziału wynosi 265°C, śruba podwójna ma tempo 20-300 obrotów/minutę, i wyciska w ciągu 120 minut. Produkt tłoczenia przenosi się do młyna młotkowego typu Fitzmill, oczko sita wynosi 0,3 cm (0,125 cala), a tempo obracania się wynosi 1640 obrotów na minutę. Zmielony produkt tłoczenia ponownie przenosi się do młyna młotkowego, tym razem o oczkach sita 0,16 cm (0,063 cala) i prędkości obrotowej1640obrotównaminutę. Następnie celulozę mikrokrystaliczną (351 g, 21% (wagowych)), Crospovidone (117 g, 7% (wagowo)), Aerosol (koloidalny ditlenek krzemu) (5 g, 0,3% (wagowo)) i Sterotex (8 g, 0,5% (wagowo)) przesiewa się i miesza razem ze zmielonym produktem tłoczenia (1169 g, 71% (wagowo)) przy użyciu mieszalnika planetarnego do otrzymania homogenicznej mieszaniny. Mieszaninę tę używa się do otrzymania owalnych dwustronnie wypukłych tabletek półrdzeniowych.

P r z y k ł a d D.3: roztwór doustny

100 ml glikolu propylenowego traktuje się 3,76 ml stężonego HCl, miesza i delikatnie ogrzewa. Dodaje się 10 g A.I. i mieszanie kontynuuje się do homogeniczności. W oddzielnym naczyniu, rozpuszcza się 400 g hydroksypropylo-b-cyklodekstryny w 400 ml destylowanej wody. Roztwór A. I. dodaje się powoli do roztwór cyklodekstryny przy mieszaniu. Dodaje się (70%) nie krystalizującego roztworu (190 ml) i miesza do homogeniczności. Rozpuszcza się sacharynę sodową (0,6 g) w 50 ml) destylowanej wody i dodaje do mieszaniny. pH mieszaniny reguluje się 10 N roztworem NaOH do pH 2,0 ±0,1. Otrzymany roztwór rozcieńcza się wodą destylowaną do końcowej objętości 1 litra. Farmaceutyczną postać dawkowania otrzymuje się przez filtrowanie wcześniejszego roztworu i napełnienie nim odpowiednich pojemników, np. 100 ml szklane butelki z zakrętką.

P r z y k ł a d D.4: 2% żel miejscowy

Do roztworu hydroksypropylo-b-cyklodekstryny (200 mg) w oczyszczonej wodzie, dodaje się A.

I. (20 mg) przy mieszaniu. Dodaje się kwas chlorowodorowy do wypełnienia roztworu i dodaje się wodorotlenek sodu dopH =6,0. TenroztwórdodajesiędyspersjikarageninyPJ(10mg) w glikolu propylenowym (50 mg), przy mieszaniu. Podczas powolnego mieszania, mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50°C i odstawia do ochłodzenia do temperatury około 35°C, przy której dodaje się alkohol ety20

PL 193 703 B1 lowy (95%, 50 mg). Dodaje się oczyszczoną wodę q. s. ad 1 g i mieszaninę miesza do uzyskania homogeniczności.

Przykład D.5: 2% krem

Alkohol stearylowy (75 mg), alkohol cetylowy (20 mg), monostearynian sorbitanu (20 mg) oraz mirystynian izopropylu (10 mg) wprowadza się do naczynia opłaszczonego podwójnymi ściankami i ogrzewa do całkowitego stopienia mieszaniny. Mieszaninę tę dodaje się do oddzielnie sporządzonej mieszaniny wody oczyszczonej, glikolu propylenowego (200 mg) i polisorbatu 60 (15 mg), mającego temperaturę 70 do 75°C, stosując homogenizator dla płynów. Uzyskaną mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia poniżej temperatury 25°C przy ciągłym mieszaniu. Następnie do emulsji dodaje się roztwór A.I. (20 mg), polisorbat 80 (1mg) i oczyszczoną wodę q.s. ad 1 g oraz roztwór bezwodnego siarczynu sodu (2 mg) w oczyszczonej wodzie, przy nieprzerwanym mieszaniu. Krem homogenizuje się i napełnia odpowiednie tuby.

Przykład D.6: 2% krem

Mieszaninę A.I. w postaci mikrocząsteczek (2 g), fosfatydylocholinę (20 g), cholesterol (5 g) i alkohol etylowy (10 g) miesza się i ogrzewa w temperaturze 55-60°C do wypełnienia roztworu i dodaje do roztworu parabenu metylu (0,2 g), parabenu propylu (0,02 g), wersenianu disodowego (0,15 g) i chlorku sodu (0,3 g) w wodzie oczyszczonej (ad 100 g) podczas homogenizacji. Dodaje się hydroksypropylometylocelulozę (1,5 g) w oczyszczonej wodzie i mieszanie kontynuuje do całkowitego spęcznienia.

Przykład D.7: preparat z kuleczek

Naczynie ze stali chromowej ładuje się chlorkiem metylenu (375 kg) i denaturowanym etanolem (250 kg) przez filtr (5 m). Dodaje się A.I. (21,74 kg) i hydroksypropylometylocelulozę 29 10 5 rnPa^s (32,61 kg) przy mieszaniu. Mieszanie kontynuuje się do otrzymania pełnego rozpuszczenia. Oddzielne naczynie ze stali chromowej ładuje się chlorkiem metylenu (21,13kg) i glikolempolietylenowym 2000 (3,913 kg), przy mieszaniu. Dodaje się denaturowany etanol (14,09 kg)i roztwór do rozpylania miesza siędohomogeniczności. Urządzenie do granulacji z łożem fluidalnym zaopatrzonym we wkładkę Wurstera (rozpylanie dolne) o 45 cm (18cali) ładuje się kulkami cukrowymi o 25-30 oczkach (600-700 mm) (41,74kg).Kulki ogrzewa sięsuchym powietrzem o temperaturze50-55°C.Objętośćpowietrzafluidyzującegokontrolujesięprzez otwieranie zaworu wyciągowego powietrza, dookoło50%jej maksimum na początku, zwiększając do 60% na końcu procesu rozpylania. Wcześniej sporządzony roztwór do rozpylania rozpyla się potem na kulki, poruszające się w urządzeniu, przy początkowym tempie dostarczania, wynoszącym około 600 do 700 g.min^-1 przy ciśnieniu dozowanego powietrza, wynoszącym około 3,5 kg/cm² (0,343 MPa). Po dostarczeniu około 30% roztworu do rozpylenia, tempo dostarczania zwiększa się do 700-800 g/minutę. Po zakończeniu procesu rozpylania, powleczone kulki suszy się przez dodatkowe doprowadzenie suchego powietrza o temperaturze 50-55°C przez około 10 minut. Powleczone kulki pozostawia się następnie do ochłodzenia w aparacie, przez doprowadzenie suchego powietrza o temperaturze 20-25°C przez około 10 do 20 minut.

d) Suszenie w międzyczasie

Powleczone kulki wprowadza się do podciśnieniowej suszarki bębnowej i suszy przez co najmniej 24 godziny, korzystnie około 36 godzin w temperaturze, wynoszącej około 80°C przy ciśnieniu około 200-300 mbarów (20-30 kPa). Suszarkę bębnową ustawia się na jej minimalne obroty (2 do 3 obrotów na minutę). Suche powleczone kulki przesiewa się przez sito (Sweco S24C; szerokość oczka sita 1,14 mm).

e) Proces uszczelniania powłoki

Suche powleczone kulki wprowadzono ponownie do urządzenia granulacyjnego z łożem fluidalnym zaopatrzonym we wkład Wurstera, i ogrzewano suchym powietrzem o temperaturze 50-55°C. Wcześniej sporządzony roztwór do rozpylania, uszczelniający powłokę rozpylono następnie przy tempie dostarczania, wynoszącym około 400 do 500 g.minutę^-1 przy ciśnieniu dozowanego powietrza, wynoszącym około 2,5 bara (0,25 MPa). Po zakończeniu procesu rozpylania, kuleczki wysuszono przez dodatkowe doprowadzenie suchego powietrza o temperaturze 50-55°C przez 10 minut. Powleczone kulki pozostawiono następnie do ochłodzenia w aparacie, przez doprowadzenie suchego powietrza o temperaturze 20-25°C przez około 5 do 15 minut. Kulki usunięto z urządzenia i przechowywanowodpowiednich pojemnikach.

Claims

1. Pochodna 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu o wzorze ₁ w którym n oznacza zero, 1 lub 2; X oznacza N lub CH; każdy R¹ niezależnie oznacza atom chlorow2 3 4 ca; R² oznacza grupę C3-7cyklolkilową lub C1-6alkilową; każdy R³ i R⁴ niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową lub R³ i R⁴ wzięte razem tworzą dwuwartościową grupę -R³-R⁴- o wzorze:

R³* O O R^Sł R³* R³® O R³· O O O

TI. I · ¹ I · o. « « —C—“C-— » —C“C— · —c—c— · —c—c—c— or — c*““N—c—

R^3b R^5b R^5b R³⁴ R^5b I³* (a) (b) (c) (d) (e) w którym R^5a, R^5b, R^5c, R^5d niezależnie od siebie oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową;

jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub postać stereochemicznie izomeryczna.

2. Pochodna według zastrz. 1, w której podstawniki na pierścieniu 1,3-dioksolanowym mają konfigurację cis.

3. Pochodna według zastrz. 1, w której pierścień fenylowy dołączony w pozycji 4 pierścienia 1,3-dioksolanowego oznacza pierścień 2,4-difluorofenylowy; R³ i R⁴ tworzą dwuwartościową grupę -R³-R⁴- o wzorze (c), w którym R^5a i R^5b oznaczają atom wodoru; i R² oznacza grupę metylową, etylową, propylową, butylową, 1-metyloetylową lub 1-metylopropylową.

4. Pochodna według zastrz. 1, którą jest: 1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynon.

5. Pochodna według zastrz. 1, którą jest:

(2S-cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorofenylo)-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-2-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-3-(1-metyloetylo)-2-imidazolidynon.

6. Pochodna określona w zastrz. 1 do stosowania jako lek.

7. Zastosowanie pochodnej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zakażeń grzybiczych.

8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej określonej w zastrz. 1.

9. Sposób wytwarzania pochodnej 2,4,4-trójpodstawionego 1,3-dioksolanu określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że

PL 193 703 B1 (a) O-alkiluje się odpowiednio podstawiony fenol o wzorze (III) odczynnikiem alkilującym o wzorze (II)

1 4 w którym W oznacza reaktywną grupę odszczepialną, a n, X, R¹ do R⁴ są określone w zastrz. 1, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odpowiedniej zasady i ewentualnie w obojętnej atmosferze, ₂ (b) związek pośredni o wzorze (XVII) poddaje się reakcji z izocyjanianem R²-N=C=O w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a), w którym n, X, R¹ doR³ mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a), (c) związek pośredni o wzorze (XVIII) poddaje się 4' reakcji ze związkiem pośrednim NHR²R^4', 13 w którym L oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, n, X, R¹ do R³ mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, R^4' oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkilową, w rozpuszczalniku obojętnym w warun₂ kach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady, i w którym reaktywne grupy aminowe w R², w przypadku gdy są obecne, są zabezpieczone grupą zabezpieczającą P i następnie, w razie potrzeby, usuwa się grupy zabezpieczające stosując techniki odbezpieczania znane w stanie techniki, z wytworzeniem związku o wzorze (I-b);

PL 193 703 B1 oraz, w razie potrzeby, przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie czynną, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, przez traktowanie kwasem, albo przeciwnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę przez traktowanie zasadą; oraz, w razie potrzeby, wytwarza się ich stereochemicznieizomeryczne postacie.

10. Połączenie, znamienne tym, że zawiera pochodną określoną w zastrz. 1 i drugi związek przeciwgrzybiczy.

11. Połączenie określone w zastrz. 10 do stosowania jako lek.

12. Produkt, znamienny tym, że zawiera (a) pochodną o wzorze (I) określoną w zastrz. 1, oraz (b) drugi związek przeciwgrzybiczy, w postaci połączonego preparatu do podawania równoczesnego, oddzielnego lubsekwencyjnego w leczeniu przeciwgrzybiczym.

13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz substancje czynne, znamienna tym, że zawiera jako substancje czynne (a) pochodną o wzorze (I) określoną w zastrz. (1),oraz (b)drugi związek przeciwgrzybiczy.