NO318328B1 - Disubstituerte 1,3-dioksolan-antifungale midler, deres fremstilling, farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse - Google Patents

Disubstituerte 1,3-dioksolan-antifungale midler, deres fremstilling, farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO318328B1
NO318328B1 NO20000114A NO20000114A NO318328B1 NO 318328 B1 NO318328 B1 NO 318328B1 NO 20000114 A NO20000114 A NO 20000114A NO 20000114 A NO20000114 A NO 20000114A NO 318328 B1 NO318328 B1 NO 318328B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
NO20000114A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000114D0 (no
NO20000114L (no
Inventor
Jan Heeres
Hugo Florent Adolf Van Bossche
Louis Jozef Elisabeth Va Veken
Frank ODDS
Lieven Meerpoel
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20000114D0 publication Critical patent/NO20000114D0/no
Publication of NO20000114L publication Critical patent/NO20000114L/no
Publication of NO318328B1 publication Critical patent/NO318328B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye disubstituerte 1,3-dioksolan antifungale midler og deres fremstilling; den vedrører ytterligere sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse som en medisin. Oppfinnelsen vedrører også kombinasjonen av en slik forbindelse og en annen antifungal forbindelse, samt produkt og farmasøytisk sammensetning inneholdende det samme.
EP-A-0 118 138 beskriver 2,2,4-trisubstituerte 1,3-diokso-laner som har antimikrobielle egenskaper og som er effek-tive for å inhibere veksten av Candida albicans. Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse skiller seg derfra strukturelt ved substitusjonsmønsteret på 1,3-dioksolanringen.
WO 88/05048 viser 2,4,4-trisubstituerte 1,3-dioksolanderi-vater som er antatt å ha antifungal aktivitet. De foreliggende forbindelser skiller seg derfra strukturelt ved substituentenes natur på 4-(4-fenylpiperazinyl)fenoksy-metylenheten i 2-stillingen på 1,3-dioksolanringen.
De foreliggende forbindelser er funnet å være aktive mot en vid variasjon av sopp, spesielt mot dermatofytter.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med formel:
N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, hvor: n er 1 eller 2;
X er N eller CH;
hver R<1> er uavhengig halo;
R<2> er C3_7-sykloalkyl eller Ci_6-alkyl;
R<3> og R4 er hver uavhengig hydrogen eller Ci-g-alkyl; eller R<3> og R4 tatt sammen danner et bivalent radikal -R<3->R4- med
formel:
hvor R5a, R<5b>, R5c og R<5d> hver uavhengig er hydrogen eller Ci_6-alkyl.
I definisjonene ovenfor og heretter definerer begrepet halo fluor, klor, brom og jod; Ci-4-alkyl definerer rettkjedede og forgrenede, mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 2-butyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl og lignende; Ci-6-alkyl er ment å inkludere Ci-4-alkyl og de høyere homologer derav som har 5 eller 6 karbonatomer, slik som f.eks. pentyl, 2-metylbutyl, heksyl, 2-metylpentyl og lignende; C3-7-sykloalkyl er generisk for syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og sykloheptyl.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, som nevnt over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-tok-siske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan hensiktsmessig oppnås ved å behandle baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalosyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, slik som f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydrok-sypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hyd-roksybutandisyre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, syklohek-sansulfamsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til den frie baseform.
Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsemid-deladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hyd-rater, alkoholater og lignende.
W-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte W-oksid.
Når begrepet "forbindelser med formel (I)" anvendes heretter, er det ment å også inkludere deres W-oksidformer, deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og deres stereokjemisk isomere former.
En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor én eller flere av de følgende betingelser gjelder: 1) n er 1 eller 2; 2) R<1> er halo; 3) R<2> er C3-7-sykloalkyl eller Ci_6-alkyl; 4) R<3> er hydrogen eller Ci-e-alkyl, og R4 er hydrogen eller Ci_6-alkyl; eller R3 og R<4> danner et bivalent radikal -R<3->R<4-> med formel (a), (b), (c), (d) eller (e) hvor R<5> er hydrogen eller Ci-e-alkyl.
Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor n er 1 eller 2, og hver R<1> uavhengig er halo, og mer spesielt hvor n er 2, og begge R<1> er fluor, spesielt når fluoratomene er bundet i 2- og 4-stillingen på fenylringen.
Også interessante er de forbindelser med formel (I) hvor X er N.
Andre interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R3 og R4 danner et bivalent radikal -R<3->R<4-> med formel (a), (b), (c), (d) eller (e) hvor R<5>a, R5b, RSc og R<5d >hver uavhengig er hydrogen eller Ci-6-alkyl, spesielt er -R<3->R<4-> et radikal med formel (c) hvor både R<5a> og R<5b> er hydrogen, og R<5c> og R<5d> hver uavhengig er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller et radikal med formel (d) hvor både R<5a> og R<5b >er Ci-6-alkyl; eller et radikal med formel {e) hvor R<5a> er Ci-6-alkyl.
Enda en annen interessant gruppe forbindelser er de forbin-deiser med formel (I) hvor R<2> er C3-7-sykloalkyl eller d-6-alkyl, spesielt hvor R<2> er Ci-e-alkyl, fortrinnsvis hvor R<2 >er C3_6-alkyl hvorved alkylkjeden er forgrenet i a-stillingen. De foretrukne alkylkjeder inkluderer f.eks. 1-metyletyl og 1-metylpropyl.
En foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor fenylringen bundet i 4-stillingen på 1,3-dioksolanringen er en 2,4-difluorfenylring; og R3 og R<4 >danner et bivalent radikal -R<3->R<4-> med formel (c) hvor både R<5>a og R5<b> er hydrogen og R<5c> og R<5d> begge er hydrogen, eller begge er Ci-e-alkyl; og R<2> er Ci-e-alkyl.
Også foretrukket er de forbindelser med formel (I) hvor substituentene på 1,3-dioksolanringen har en cis-konfigurasjon, spesielt de enantiomert rene cis-isomerer.
Mer foretrukket er de forbindelser med formel (I) hvor fenylringen bundet i 4-stillingen på 1,3-dioksolanringen er en 2,4-difluorfenylring; og R<3> og R<4> danner et bivalent radikal -R3-R<4-> med formel (c) hvor R<5>a, R5b, R5c og R<5d> er hydrogen; og R<2> er metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl eller 1-metylpropyl, spesielt 1-metyletyl.
Mest foretrukket er 1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]-fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-3-(1-metyletyl)-2-imidazolidin-on; W-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
I de følgende avsnitt vil det bli beskrevet ulike måter for å fremstille forbindelsene med formel (I). For å forenkle strukturformlene til forbindelsene med formel (I) og intermediatene som griper inn i deres fremstilling, vil den disubstituerte enhet bli representert ved symbolet T heretter .
Forbindelsene med formel (I) kan hensiktsmessig fremstilles ved O-alkylering av en passende substituert fenol med formel (III) med et alkyleringsreagens med formel (II) . I formel (II) og heretter representerer W en passende reaktiv, utgående gruppe, slik som f.eks. halo eller en sulfonylok-sygruppe.
O-alkyleringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et egnet reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en passende base og valgfritt under en inert atmosfære, slik som f.eks. oksygenfri argon- eller nitrogengass. Egnede løsemidler er f.eks. hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, alkanoler, etere, ketoner, estere, dipolare, aprotiske løsemidler eller en blanding av slike løsemidler. Syren som frigjøres under reaksjonsforløpet, kan tas opp av en passende base, slik som f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-hydroksid, natriumhydrid og lignende; eller et amin, f.eks. trietylamin. I noen tilfeller kan det være fordelaktig å først konvertere den substituerte fenol (III) til et metallsalt derav, f.eks. natriumsaltet, ved reaksjonen av (III) med en metallbase, slik som f.eks. natriumhydrid og lignende, og deretter å anvende metallsaltet i reaksjonen med (II). Reaksjonsblandingen kan bli omrørt og varmet for å øke reaksjonshastigheten.
I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra mediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier generelt kjent i faget, slik som f.eks. ekstraksjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.
Alternativt kan O-alkyleringen utføres ved å anvende kjente betingelser for faseoverføringskatalysereaksjoner i faget. Betingelsene omfatter å omrøre reaktantene med en passende base og valgfritt under en inert atmosfære, som definert ovenfor, i nærvær av en egnet faseoverføringskatalysator. Noe hevede temperaturer kan være passende for å øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å transacetalisere et acetal med formel (V) med en 1,2-diol med formel (IV) ved å omrøre reaktantene i et passende reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en egnet syrekataly-sator.
I formel (V) og heretter representerer hver R uavhengig en alkylgruppe, eller begge radikaler sammen kan også danne et bivalent alkandiylradikal, slik som f.eks. 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 2,2-dimetyl-l,3-propandiyl og lignende. Egnede syrekatalysatorer er f.eks. saltsyre og hydrobromsyre, svovelsyre og lignende, eller en sulfonsyre. Passende reaksjonsinerte løsemidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, etere eller en blanding derav. Transacetaliseringsreaksjonen kan hensiktsmessig ut-føres ved temperaturer som strekker seg fra ca. 0 °C til ca. romtemperatur. I noen tilfeller kan imidlertid reaksjonen utføres ved en noe hevet temperatur for å skifte like-vekten mot acetalet med formel (I). Alkoholen eller diolen som frigjøres i løpet av reaksjonsforløpet i transacetali-seringsreaks jonen, kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved å følge kjente prosedyrer i faget, slik som f.eks. destil-lasjon.
Forbindelsene med formel (I) kan også oppnås ved å syklisere et intermediat med formel (VI) eller (IX) med henholdsvis et amin med formel (VII) eller (VIII). Sykliseringsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres ved å blande reaktantene, valgfritt i et reaksjonsinert løsemid-del, slik som f.eks. vann, et aromatisk løsemiddel, en alkanol, et keton, en ester, en eter, et dipolart, aprotisk løsemiddel eller en blanding av slike løsemidler. Tilsetningen av en passende base, slik som f.eks. natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhyd-roksid, kalsiumoksid, natriumacetat, natriummetoksid, natriumhydrid, natriumamid og lignende; eller en organisk base, slik som f.eks. trietylamin, kan valgfritt anvendes for å plukke opp syren som dannes i løpet av reaksjonsfor-løpet. I noen tilfeller kan tilsetningen av et jodidsalt, f.eks. kaliumjodid; eller en kroneter, f.eks. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklooktadekan, være passende. Omrøring og noe hevede temperaturer kan øke reaksjonshastigheten .
Forbindelsene med formel (I) kan også oppnås ved å W-alkylere en forbindelse med formel (X) med et alkyleringsreagens med formel R<2->W (XI) hvor R<2> og W er som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<4> er hydrogen, der forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII) med et isocyanat R<2->N=C=0 i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. diklormetan.
Forbindelser med formel (I) hvor R<4> velges fra hydrogen eller Ci-e-alkyl der R<4> er representert ved R4' og der forbindelsene er representert ved formel (I-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVIII) hvor L er en egnet utgående gruppe, slik som f.eks. fenoksy, triklormetoksy, klor eller imidazolyl, med et intermediat NHR<2>R<4>' i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. tetrahydrofuran eller diklormetan, og i nærvær av en passende base, slik som f.eks. trietylamin. Reaktive amino-grupper i R<2>, dersom de er til stede, beskyttes med en be-skyttelsesgruppe P, slik som f.eks. en Cn-alkyloksykarbo-nylgruppe. Den reaktive aminogruppen kan passende deretter avbeskyttes ved å anvende kjente avbeskyttelsesteknikker i faget for å komme frem til den ønskede forbindelse med formel (I-b).
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende N- oksidformene ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets W-oksidform. W-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter f.eks. hydrogenperoksid, alkalimetall-eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer, slik som f.eks. benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klor-benzenkarboperoksosyre; peroksoalkansyrer, f.eks. perokso-eddiksyre; alkylhydroperoksider, f.eks. tert.-butylhydro-peroksid. Egnede løsemidler er f.eks. vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende; hydrokarboner, f.eks. toluen; ketoner, f.eks. 2-butanon; halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan; og blandinger av slike løsemidler.
En rekke intermediater og startmaterialer anvendt i de foregående fremstillinger er kjente forbindelser, mens andre kan fremstilles ifølge kjent metodologier i faget for å fremstille nevnte eller lignende forbindelser. Fremstillingen av intermediatene (II) er beskrevet i WO 88/05048; fremstillingen av (III), (VII) og (IX) er beskrevet i US-patent nr. 4 619 931, US-patent nr. 4 861 879 og/eller EP-A-0 331 232.
Spesielt kan intermediatene med formel (II) fremstilles fra intermediater med formel (IV) og acetaler med formel (XII), ved å følge transacetaliseringsprosedyrene beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I) fra (IV) og (V). Diastereoselektiviteten til acetaliseringen kan økes til fordel for cis-stereoisomeren i tilfellet hvor W representerer en hydroksyenhet.
Intermediatene med formel (IV) kan oppnås fra et acetal (XIII) ved W-alkylering med ltf-imidazol eller 1,2,4-triazol, etterfulgt av hydrolyse av acetalet (XIV) i et surt vandig medium. Alternativt kan hydrolysen av acetalet (XIII) utføres før N-alkyleringen med lff-imidazol eller 1,2,4-triazol.
Intermediatet (XIII) i sin tur kan fremstilles fra et 2-propanonderivat med formel (XV) ved behandling med et passende substituert Grignard-reagens med formel (XVI), etterfulgt av baseindusert epoksiddannelse og acetalisering med et keton i nærvær av en Lewis-syre, slik som f.eks. tinn(IV)klorid.
Intermediatene med formel (XVII) hvor R<3> er hydrogen, der intermediatene er representert ved formel (XVII-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XIX-a) hvor NP2 er en beskyttet aminogruppe hvor P er f.eks. en Ci_ 4-alkyloksykarbonylgruppe, eller et funksjonelt derivat av NP2, slik som f.eks. en nitrogruppe, med et intermediat med formel (II) analogt med prosedyren beskrevet for reaksjonen av intermediat (II) med intermediat (III). De således opp-nådde intermediater med formel (XIX-b) kan avbeskyttes i henhold til kjente avbeskyttelsesteknikker i faget. Dersom NP2 er en nitrogruppe, kan kjente reduksjonsteknikker i faget, slik som f.eks. reduksjon ved å anvende hydrogen i nærvær av en katalysator, f.eks. palladium på aktivert karbon, anvendes for å oppnå intermediater med formel (XVII-a) . Intermediater med formel (XVII) hvor R<3> er Ci-6-alkyl, der R<3> er representert ved R<3>' og intermediatene represen-teres ved formel (XVII-b), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII-a) med et intermediat W-R<3>' eller, der R<3>' er metyl, et funksjonelt derivat derav, slik som paraformaldehyd sammen med natriummetanolat, i et reaksjonsinert løsemiddel, slik som f.eks. metanol, og i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, slik som f.eks. natriumbor-hydrid.
Intermediater med formel (XVIII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XVII) med et klorformiat, slik som f.eks. fenylklorformiat eller triklormetylklorfor-miat, bis(triklormetyl)karbonat, eller med et funksjonelt derivat derav, slik som f.eks. 1,1<1->karbonylbis-lH-imidazol.
Det kan være hensiktsmessig å fremstille intermediatene med formel (XVIII) og de etterfølgende forbindelser med formel (I-b) i den samme reaksjonsblandingen.
Begrepet "stereokjemisk isomere former"/ som anvendt her, definerer alle mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Fra formel (I) er det åpenbart at forbindelsene av denne oppfinnelsen har minst to asymmetriske karbonatomer i sine strukturer, nemlig dem lokalisert i 2- og 4-stillingen på dioksolankjernen. Avhengig av natu-ren til substituentene R<1> til R5 kan forbindelsene med formel (I) også inneholde et tredje eller flere asymmetriske karbonatomer. Følgelig kan forbindelsene med formel (I) eksistere i forskjellige stereokjemisk isomere former. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner de kjemiske benevnelser av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, blandingene inneholdende alle diastereoisomerer og enantiomerer av basismolekylstruk-turen.
Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediatene, som nevnt her, er definert som isomerer hovedsakelig frie for andre enantiomere eller diastereomere former av den samme basismolekylstruktur av forbindelsene eller intermediatene. Spesielt vedrører begrepet "stereoisomert rene" forbindelser eller intermediater som har et stereoisomert overskudd på minst 80 % (det vil si minimum 90 % av én isomer og maksimum 10 % av den andre mulige isomer) opp til et stereoisomert overskudd på 100 % (det vil si 100 % av én isomer og ingen ting av den andre), mer spesielt forbindelser eller intermediater som har et stereoisomert overskudd på 90 % opp til 100 %, enda mer spesielt som har et stereoisomert overskudd på 94 % opp til 100 %, og mer spesielt som har et stereoisomert overskudd på 97 % opp til 100 %. Begrepene "enantiomert rene" og "diastereomert rene" skal forstås på en tilsvarende måte, men som da har til-knytning til det enantiomere overskudd henholdsvis det diastereomere overskudd i blandingen det dreier seg om.
Den absolutte konfigurasjon på hvert asymmetriske senter kan indikeres ved de stereokjemiske deskriptorer R og S, denne R- og S-betegnelsen tilsvarer reglene beskrevet i Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30. Begrepene cis og trans anvendes her i overensstemmelse med Chemical Abstracts nomenklatur (J. Org. Chem., 1970, 35 (9), 2849-2867) og refererer til substituentenes stilling på en ringenhet, mer spesielt på dioksolanringen i forbindelsene med formel (I). Når f.eks. cis- eller trans-konfigurasjonen på dioksolanringen etableres, vurderes substituenten med den høyeste prioritet på karbonatomet i 2-stillingen på dioksolanringen, og substituenten med den høyeste prioritet på karbonatomet i 4-stillingen på dioksolanringen (prioriteten av en substituent bestemmes i henhold til Cahn-Ingold-Prelog-sekvensregler). Når de to substituenter med høyest prioritet er på samme side av ringen, betegnes konfigurasjonen cis, hvis ikke betegnes konfigurasjonen trans.
For eksempel er den absolutte konfigurasjon på de asymmetriske karbonatomer i forbindelse 51 som beskrevet i eksempel B.3 heretter, det vil si ( 2S- cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-3-(1-metyletyl)-2-imidazolidinon, som beskrevet under. Således har karbonatom nr. 2 i dioksolanringen i denne forbindelsen S-konfigurasjonen, og karbonatom nr. 4 har iR-konfigurasjonen.
Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediatene av denne oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan enantiomerer separeres fra hverandre ved den selektive krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerer separeres ved kromatografiske teknikker som anvender kirale, stasjonære faser. De rene, stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene, stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesi-fikt. Hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsen fortrinnsvis syntetiseres ved stereospesifikke frem-st illingsmetoder. Disse metodene vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen.
De diastereomere racemater av (I) kan oppnås separat ved konvensjonelle metoder. Passende fysiske separasjonsmetoder som fordelaktig kan anvendes, er f.eks. selektiv krystallisasjon og kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi.
Siden den stereokjemiske konfigurasjon allerede er fastsatt i en rekke intermediatforbindelser, f.eks. i intermediatene med formlene (II), (VI), (VIII) og (X) og i noen av deres respektive forløpere, er det også mulig å separere cis- og trans- former på ett av disse trinnene. Separasjonen av cis-og trans-former av slike intermediater kan utføres ved konvensjonelle metoder, som nevnt over, og i separasjonen av cis- og trans-formene av forbindelsene med formel (I). De tilsvarende diastereomere former av (I) kan deretter avledes derfra på den tidligere indikerte måte.
Det er åpenbart at cis og trans-racematene kan oppløses ytterligere til sine optiske isomerer, henholdsvis cis(+) og cis(-) og trans{+) og trans(-) ved anvendelse av kjente metodologier i faget. Dersom ytterligere asymmetriske sentre er til stede i de ovenfor nevnte intermediater og/eller forbindelser, kan de resulterende blandinger av stereoisomerer separeres ytterligere med de tidligere indikerte metodologier. Hvis en spesifikk stereokjemisk form er ønsket, vil forbindelsene fortrinnsvis syntetiseres ved stereoselektive fremgangsmåter, som fordelaktig vil anvende enantiomert rene startmaterialer.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable
addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav er nyttige midler for å bekjempe sopp in vivo. De foreliggende forbindelser er funnet å være aktive mot en rekke forskjellige sopper, slik som Candida spp., f.eks. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilo-sis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., f.eks. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophytonfloccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., f.eks. Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; og flere dematiakøse hyfomyceter.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse viser økt antifungal aktivitet mot noen fungale isolater og har en god oral tilgjengelighet. In vitro-eksperimenter, slik som bestemmelsen av fungal susceptibilitet av de foreliggende forbindelser for f.eks. Candida og dermatofyttisolater, og bestemmelsen av effektene av de foreliggende forbindelser på sterolsyntesen i f.eks. Candida albicans og Trichophyton mentagrophytes, demonstrerer deres antifungale potens. Også in vivo-eksperimenter i flere muse-, marsvin- og rottemo-deller, f.eks. oral administrasjon av en testforbindelse til mus infisert med Trichophyton quinckeanum eller Microsporum canis, viser at de foreliggende forbindelser er po-tente antisoppmidler. Eksemplet under demonstrerer den antifungale aktivitet in vitro av de foreliggende forbindelser versus Candida kefyr og Trichophyton rubrum.
Forbindelsene med formel (I) kan benyttes i en metode for behandling av varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av soppinfeksjoner. Metoden omfatter den systemiske administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), en W-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker. Således frembringes forbindelser med formel (I) for anvendelse som en medisin, spesielt frembringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) i fremstillingen av et medikament nyttig i behand-lingen av soppinfeksjoner.
Generelt er det påtenkt at en terapeutisk effektiv daglig mengde vil være fra 0,05 mg/kg til 20 mg/kg kroppsvekt.
Den foreliggende oppfinnelse frembringer også sammensetninger for å behandle eller forebygge soppinfeksjoner omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel {I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper kan forbindelsene formuleres i forskjellige farmasøytiske former for systemiske eller topiske administrasjonsformål.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelsen kombineres en terapeutisk effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller addisjonssaltform, som den aktive ingrediens, i tett blanding med en farmasøy-tisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønske-lige i enhetsdoseringsform egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon .
Ved f.eks. fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, slik som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater, slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger; eller faste bærere, slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøre-midler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. Som passende sammensetninger for topisk applikasjon kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for toppisk administrering av legemidler, f.eks. kremer, geler, forbindinger, sjampoer, tinkturer, pastaer, salver, balsa-mer, pulvere og lignende. Spesielt kan de foreliggende forbindelser formuleres i topiske sammensetninger spesielt tilpasset levering til neglen. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren valgfritt et pene-trasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av enhver natur i mindre deler, hvilke additiver ikke forårsaker en betydelig skadelig effekt på huden. Additivene kan fremme administrasjonen til huden og/eller være nyttige for å fremstille de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan admini-streres på forskjellige måter, f.eks. som et transdermalt plaster, som et "spot-on", som en salve. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glu-koseløsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan fremstilles hvor passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende anvendes.
For å øke løseligheten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger kan det være fordelaktig å anvende a-, p- eller y-syklodekstriner eller deres derivater. Også koløsemidler, slik som alkoholer, kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten til forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. I fremstillingen av vandige sammensetninger er addisjonssalter av forbindelsene åpenbart mer egnet på grunn av deres vannløselighet.
Passende syklodekstriner er a-, p-, y-syklodekstriner eller etere og blandede etere derav hvor én eller flere av hyd-roksygruppene av anhydroglukoseenhetene i syklodekstrinet er substituert med Ci-e-alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. tilfeldig metylert P~CD; hydroksy-Ci-e-alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydrok-sybutyl; karboksy-Ci-6-alkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci_6-alkylkarbonyl, spesielt acetyl; Ci_6-alky-loksykarbonyl-Ci-6-alkyl eller karboksy-Ci-e-alkyloksy-Ci-g-alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetok-sypropyl; Ci-e-karbonylalkyloksy-Ci-6-alkyl, spesielt 2-ace-tyloksypropyl. Spesielt nevneverdig som komplekseringsmid-ler og/eller oppløsningsmidler er p-CD, tilfeldig metylert p-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl- P~CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)-propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).
Begrepet blandet eter betegner syklodekstrinderivater hvor minst to syklodekstrinhydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper, slik som f.eks. hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksyen-heter pr. mol anhydroglukose. M.S.-verdien kan bestemmes med forskjellige analytiske teknikker, slik som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk kan noe forskjellige verdier oppnås for et gitt syklodekstrinderivat. Som fortrinnsvis målt ved massespektrometri, varierer M.S. fra 0,125 til 10.
Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad (D.S.) refererer til det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksyler pr. anhydroglukoseenhet. D.S.-verdien kan bestemmes med forskjellige analytiske teknikker, slik som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød spektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk kan noe forskjellige verdier oppnås for et gitt syklodekstrinderivat. Som fortrinnsvis målt ved massespektrometri, varierer D.S. fra 0,125 til 3.
En interessant måte for å formulere de foreliggende forbindelser i kombinasjon med et syklodekstrin eller et derivat derav er blitt beskrevet i EP-A-721 337. Formuleringene beskrevet deri er spesielt egnet for oral administrasjon og omfatter et antisoppmiddel som aktiv ingrediens, en tilstrekkelig mengde av et syklodekstrin eller et derivat derav som et oppløsningsmiddel, et vandig, surt medium som bulkflytende bærer og et alkoholisk koløsemiddel som for-enkler fremstillingen av sammensetningen kraftig. Formuleringene kan også gjøres mer velsmakende ved å tilsette farmasøytisk akseptable søtnere og/eller smaksstoffer.
Andre hensiktsmessige måter for å øke løseligheten av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse i farmasøytiske sammensetninger er beskrevet i WO 94/05263, PCT-søknad nr. PCT/EP98/01773, EP-A-499 299 og WO 97/44014.
Mer spesielt kan de foreliggende forbindelser formuleres i en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde partikler som består av en fast dispersjon omfattende:
(a) en forbindelse med formel (I), og
(b) én eller flere farmasøytisk akseptable, vannløselige polymerer.
Begrepet "en fast dispersjon" definerer et system i en fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassaktig tilstand) som omfatter minst to komponenter, hvor én komponent er dispergert mer eller mindre jevnt gjennom den andre komponent eller komponenter. Når dispersjonen av forbindelsene er slik at systemet er kjemisk og fysisk uniformt eller
homogent tvers igjennom eller består av en fase som definert i termodynamikken, refereres en slik fast dispersjon
til som "en fast løsning". Faste løsninger er foretrukne fysiske systemer fordi komponentene deri vanligvis er enkelt biotilgjengelige for organismene som de administre-res til.
Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er mindre homogene tvers igjennom enn faste løsninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk eller fysisk uniforme tvers igjennom eller omfatter mer enn én fase.
Den vannløselige polymer i partiklene er en polymer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når den er løst i en 2 % vandig løsning ved 20 °C.
Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropylmetyl-celluloser eller HPMC. HPMC, som har en metoksysubstitu-sjonsgrad fra ca. 0,8 til ca. 2,5 og en hydroksypropylmo-larsubstitusjon fra ca. 0,05 til ca. 3,0, er generelt vann-løselig. Metoksysubstitusjonsgraden refererer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper til stede pr. anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet. Hydroksypropylmolarsub-stitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet.
Partiklene, som definert ovenfor, kan fremstilles ved først å fremstille en fast dispersjon av komponentene og deretter valgfritt male eller knuse dispersjonen. Forskjellige teknikker eksisterer for å fremstille faste dispersjoner, inklusive smelteekstrusjon, spraytørking og løsningsinndam-ping, smelteekstrusjon er foretrukket.
Det kan videre være hensiktsmessig å formulere de foreliggende azolantifungale midler i form av nanopartikler som har en overflatemodifiserer adsorbert på overflaten derav i en mengde tilstrekkelig til å opprettholde en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiserere er antatt å inkludere dem som fysisk adhererer til overflaten av det antifungale middel, men som ikke kjemisk binder til det antifungale middel.
Egnede overflatemodifiserere kan fortrinnsvis velges fra kjente organiske og uorganiske, farmasøytiske eksipienser. Slike eksipienser inkluderer forskjellige polymerer, oligo-merer med lav molekylvekt, naturlige produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserere inkluderer ikke-ioniske og anioniske surfaktanter.
Enda en interessant formuleringsmåte av de foreliggende forbindelser inkluderer en farmasøytisk sammensetning hvorved de foreliggende antifungale midler inkorporeres i hydrofile polymerer, og som anvender denne blanding som en beleggingsfilm over mange små korn og således gir en sammensetning med god biotilgjengelighet, hvilken hensiktsmessig kan fremstilles og som er egnet for å fremstille farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon.
Kornene omfatter (a) en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne, (b) en beleggingsfilm av en hydrofil polymer og et antifungalt middel, og (c) et forseglende beleggingspoly-merlag.
Materialer egnet for anvendelse som kjerner i kornene er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser og sakkarider og derivater derav.
Kjernene i kornene kan ha en diameter på ca. 60 mesh, som tilsvarer ca. 250 um, eller større. Spesielle korn som har en 25-30 mesh kjerne (600-710 fim) er brakt for dagen i WO 94/05263. PCT/EP98/01773 viser korn hvor kjernen har en diameter på ca. 250 til ca. 600 (30-60 mesh).
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Doseringsenhetsform, som anvendt i beskrivelsen og kravene heri, refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdose-ringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvanti-tet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den krevde farmasøytiske bærer. Eksempler på slike enhetsformer er tabletter (som inkluderer skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjeer, spiseskjeer og lignende, og segregerte multipler derav.
Det kan også være hensiktsmessig å kombinere de foreliggende antifungale forbindelser med andre antifungale midler, slik som f.eks. azol-inneholdende antifungale midler, f.eks. bifokonazol, crocokonazol, klotrimazol, eberkonazole, econazol, fentikonazol, flukonazol, flutri-mazol, isokonazol, itrakonazol, ketokonazol, lanokonazol, mikonazol, netikonazol, omokonazol, oksikonazol, saperkona-zol, SCH 39304, sertakonazol, sulkonazol, tiokonazol, vori-konazol; eller ikke-azolantifungale midler, f.eks. amorol-fin, butenafin, ciclopirox, cioteronel, naftidin, isotreti-noin, rimoprogin, terbinafin. Det er spesielt nyttig å kombinere de foreliggende forbindelser med andre dermatolo-giske, antifungale midler.
Kombinasjonen av en antifungal forbindelse og en forbindelse med formel (I) kan anvendes som en medisin. Således ved-rører den foreliggende oppfinnelse et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) en annen antifungal forbindelse som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i antifungal behandling .
De ulike legemidler i slike produkter kan kombineres i ett enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. Alternativt kan slike produkter omfatte f.eks. et sett omfattende en beholder med en egnet sammensetning inneholdende en forbindelse med formel (I) og en annen beholder med en sammensetning inneholdende et annet antifungalt middel. Et slikt produkt kan ha den fordel at en lege på basis av pasientens diagnose gir passende mengder av hver komponent og sekvensen og timingen av administrasjonen derav.
De følgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen.
Eksperimentell del
For noen forbindelser med formel (I) ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon av det stereogene karbonatom eller karbonatomer deri bestemt eksperimentelt. I disse tilfellene betegnes den stereokjemisk isomere form som først ble isolert som "A" og den andre som "B", uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.
Som anvendt heretter, defineres "DMF" som A/,W-dimetylform-amid, "EtOAc" defineres som etylacetat, "DIPE' defineres som diisopropyleter.
A. Fremstilling av intermediatene
Eksempel A- I
a) Til en omrørt og avkjølt (-78 °C) blanding av 2-klor-l-(2,4-difluorfenyl)-1-etanon (30 g), klorjodmetan (56,4 g)
og tetrahydrofuran (267 ml) ble det dråpevis tilsatt en 6 % løsning av metyllitium-litiumbromidkompleks i dietyleter (215 ml). Reaksjonsblandingen ble langsomt varmet til romtemperatur og ble deretter hydrolysert med NH4C1. Vandig NaOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time. Den organiske fase ble separert, vasket, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset på silikagel (eluent: heksan/CH3COOC2H5 98/2). Løsemidlet i den ønskede fraksjon ble dampet inn, hvilket ga 11 g (16,8 %) 2-(klor-metyl)-2-(2,4-difluorfenyl)oksiran (interm. 1). b) En blanding av intermediat (1) (22 g), 2-propanon (158 ml) og en katalytisk mengde trifluor[1,1'-oksybis-[etan]]bor ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en vandig NaHC03-løsning, og produktet ble ekstrahert med CH2CI2. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset på silikagel (eluent: heksan). Løsemidlet i den ønskede fraksjon ble dampet inn, hvilket ga 21 g (74,3 %) 4-(klormetyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-diok-solan (interm. 2).
På en tilsvarende måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-(klormetyl)-4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan (interm. 3); og 4-(klormetyl)-4-(4-klorfenyl)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan (interm. 4).
Eksempel A-2
a) En blanding av intermediat (2) (55 g), metanol (395 ml), vann (100 ml) og saltsyre (6,35 ml) ble omrørt over natten
ved reflukstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen nøytralisert med NaHC03, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i etylacetat, og denne løsningen ble vasket med NaCl, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn, hvilket ga 45 g (96,5 %) 3-klor-2-(2,4-difluorfenyl)-1,2-propandiol (interm. 5).
b) En blanding av 1H-1,2, 4-triazol (1,37 g), en dispersjon av natriumhydrid i mineralolje (50 %) (0,6 ml) og DMF
(47 ml) ble omrørt i 3 timer ved 80 °C. Intermediat (5) ble tilsatt (1,5 g), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 1 time. Løsemidlet ble inndampet, og residuet ble renset på silikagel (CHCI3/CH3OH 98/2). Løsemidlet fra den ønskede fraksjon ble dampet inn, hvilket ga 0,7 g (40,9 %) 2-(2, 4-dif luorf enyl) -3- (lff-1,2, 4-triazol-l-yl) -1, 2-propandiol (interm. 6, smp. 132,3 "C. c) En blanding av intermediat (6) (0,16 mol) i metansulfonsyre (100 ml) og CH2C12 (1000 ml) ble omrørt i et isbad. 1-brom-2,2-dietoksyetan (0,2 mol) ble tilsatt dråpevis ved 10 °C. Blandingen ble tillatt å varmes til romtemperatur, om-rørt over natten, helt ut i en mettet, vandig NaHCC>3-løs-ning og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H fra 100/0 til 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Dette residuet ble kombinert med residuet erholdt fra den samme reaksjon utført separat. Disse kombi-nerte residuer ble renset ytterligere og separert til sine enantiomerer ved kiral kolonnekromatografi på Chiralcel OD (eluent: heksan/etanol 75/25). De rene fraksjoner ble samlet, og deres løsemiddel ble dampet inn, hvilket ga 45,4 g (2i?-cis) -1- [ [2- (brommetyl) -4- (2, 4-dif luorf enyl) -1, 3-diokso-lan-4-yl]metyl]-lff-1,2,4-triazol;
a£ = -4,26° (c = 28,2 mg/3 ml i DMF) (interm. 7) og 36,3 g (2S-cis)-1-[[ 2-(brommetyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-1, 3-diokso-lan-4-yl]metyl]-lif-l, 2,4-triazol; <x£ = +5,83° (c = 16,46 mg/2 ml i DMF) (interm. 8).
Eksempel A- 3
a) Til en omrørt blanding av natriumhydriddispersjon 50 % i dietyleter (25 ml) og DMF (900 ml) ble det dråpevis tilsatt
en løsning av lfJ-1,2,4-triazol (40 g) i DMF (225 ml). Om-røringen ble fortsatt i 3 timer ved 60 °C. En løsning av intermediat (3) (50 g) i DMF (225 ml) ble dråpevis tilsatt ved 130 °C, og blandingen ble omrørt over natten. Løse-midlet ble dampet inn, og residuet ble renset på silikagel (eluent: CHCI3/CH3OH 98/2). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn, hvilket ga 38 g (68,5 %) 1-[[4-(4-(4-fluorfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]metyl] -2,4-triazol (interm. 9).
b) En blanding av intermediat (9) (38 g), metanol (320 ml), vann (200 ml) og konsentrert saltsyre (60 ml) ble omrørt
over natten ved reflukstemperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i en vandig NaHCC>3-løsning. Løse-midlet ble dampet inn, og residuet ble omrørt i etylacetat. Presipitatet ble filtrert fra, og filtratet ble tørket, filtrert inndampet, hvilket ga 25,5 g (78,4 %) 2-{4-fluor-fenyl) -3- (lff-1,2, 4-triazol-l-yl) -1, 2-propandiol (interm. 10) . c) En blanding av intermediat (10) (25 g), 2-brom-l,1-di-etoksyetan (20,6 g) og metansulfonsyre (225 g) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt dråpevis til en vandig NaHC03~løsning. Blandingen ble ekstrahert med CHCI3. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset på silikagel (eluent: CHCl3/etylacetat/heksan 50/30/20). Den ønskede fraksjon ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til hydrokloridsaltet i 4-metyl-2-pentanon. Saltet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 7 g (17,6 %) cis-1-[[2-(brommetyl)-4-(4-fluorfenyl)-1,3-diokso-lan-4-yl]metyl]- 1H- 1,2,4-triazolmonohydrat (interm. 11).
På en tilsvarende måte ble det fremstilt: cis-1-[[2-(brommetyl)-4-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-yl]-metyl]-1H-1,2,4-triazol (interm. 12); cis-1-[[2-(brommetyl)-4-(2,4-diklorfenyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metyl]-lif-1,2, 4-triazol (interm. 13);
cis-1-[[2-(brommetyl)-4-(4-klorfenyl)-1,3-dioksolan-4-yl]-metyl]-1/f-imidazol (interm. 14); og
cis-1-[[2-(brommetyl)-4-(4-fluorfenyl)-1,3-dioksolan-4-yl]-metyl]-liJ-imidazol (interm. 15).
Eksempel A-4
a) 2,2-dimetylmalonylklorid (0,057 mol) ble tilsatt til en løsning av N- [4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-urea (0,057 mol) i tetrahydrotiofen, 1,1-dioksid (200 ml). Etter omrøring i 15 minutter ble reaksjonsblandingen varmet til 40 °C i 3 timer og ved 50 °C i 2 timer. Reaksjonsbland-
ingen ble tillatt å stå over natten ved 25 °C. Produktet ble presipitert med dietyleter og krystallisert ved triturering. Produktet ble omkrystallisert fra 2-propanol, hvilket ga 20,1 g 1-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5, 5-dimetyl-2,4, 6(1//, 3H, 5H) pyrimidintrion (interm. 16) . b) NaH 80 % (0,0174 mol) ble vasket fritt for olje med heksan. DMF (70 ml) ble tilsatt under argonatmosfaere. Intermediat (16) (0,0166 mol) ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 30 minutter. Jodetan (0,0182 mol) ble tilsatt, og blandingen ble varmet i 3 timer ved 80-90 °C. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann, og produktet ble ekstrahert med CH2CI2. Ekstrakten ble tørket og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset på basisk AI2O3 (eluent: CH2CI2) . Den rene fraksjonen ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, som ga 3,0 g 1-etyl-3-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimetylpyrimidin-2,4,6(lff, 3H,5H)trion (interm. 17). c) En løsning av intermediat (17) (0,0068 mol) i HBr (60 ml; 48 %) og eddiksyre (30 ml) ble refluksert i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i en K2C03-løs-ning, og produktet ble ekstrahert med CH2CI2. Ekstrakten ble tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble krystallisert fra acetonitril, 2-propanon og videre renset på silikagel (eluent: CH30H/CH2C12 2/98). Residuet ble krystallisert fra acetonitril, som ga 1,2 g (40 %) l-etyl-3-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimetylpyri-midin-2, 4, 6 (lff, 3H, 5//)trion (interm. 18).
Eksempel A. 5
a) En blanding av intermediat 8 (0,048 mol) i 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon (200 ml) ble omrørt under N2~strøm i
15 minutter. NaOH (3 ml; 50 %) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. 4-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]-fenol (0,04 mol) og deretter NaOH (2,4 g; fast) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 70 °C under N2~strøm i 9 timer og ved romtemperatur over natten, deretter helt ut i H2O og omrørt i 1 time. Presipitatet ble filtrert fra og løst i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ EtOAc/heksan 48/2/30/20). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra EtOAc. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 9 g <2S-cis)-l-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazin (interm. 19).
b) En blanding av intermediat 19 (0,0155 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble hydrogenert ved 50 °C med palladium på
aktivert karbon (2 g; 10 %) som en katalysator i nærvær av tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av H2 (3 ekv.) ble kata-lysatoren filtrert fra og filtratet dampet inn. Residuet ble triturert i 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 8 g (94 %) ( 2S- cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]benzenamin (interm. 20; smp. 180 °C; af0 = +20, 45° (c = 26,16 mg/5 ml i DMF)).
c) En blanding av intermediat 20 (0,0033 mol), paraformaldehyd (0,0066 mol) og NaOCH3 (0,022 mol) i metanol
(50 ml) ble omrørt og refluksert i 4 timer. NaBH4
(0,008 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt og refluksert i 1 time og deretter avkjølt. H20 ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2CI2/CH3OH/ EtOAc/n-heksan (48/2/30/20). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,2 g (64 %)
(B-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] benzenamin (interm. 21; smp. 181 °C; a"0 = +20, 63° (c = 24,96 mg/5 ml i DMF)).
B. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I)
Eksempel B. l
En blanding av intermediat 18 {0,0114 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur under N2-strøm. Natriumbis-(trimetylsilyl)amid (0,012 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter. Intermediat (7) (0,015 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 60 °C i 6 timer, deretter avkjølt, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, vasket med H20, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H/ EtOAc/heksan 49/1/30/20 og 47/3/30/20). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,2 g ( 2R- cis)-l-etyl-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfe-nyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimetyl-2, 4, 6 (lff, 3ff, 5ff)pyrimidintrion (27 %) ; <x£ = -13,92° (c = 20,11 mg/2 ml i DMF) (forb. 48; smp. 126,1 °C) .
Eksempel B. 2
l-etyl-3-[4-[4-[(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-propyl-1,3,5-triazin-2, 4, 6(lff, 3H,5ff)trion (0,011 mol) ble
løst under N2-strøm i DMF (40 ml) og toluen (10 ml) . Natriumhydrid (0,011 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og deretter tilsatt dråpevis ved 70 °C til en blanding av intermediat (8) (0,015 mol) i DMF (20 ml).
Blandingen ble omrørt ved 7 0 °C i 5 timer, deretter av-kjølt, helt ut i vann og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ EtOAc/heksan 49/1/30/20 og 48/2/30/20). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra etanol. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,28 g (40 %) ( 2S- cis)-l-etyl-3-[4-[4-
[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-5-propyl-1,3,5-triazin-2,4, 6 (lff, 3ff, 5ff)trion; af0 = +15,73°
(c = 19,96 mg/2 ml i DMF) (forb. 47; smp. 158,8 °C) .
Eksempel B. 3
a) En blanding av 1-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-3-(1-metyletyl)-2-imidazolidinon (0,037 mol) og nat-riumhydroksid (0,165 mol) i DMF (500 ml) ble omrørt ved 50 °C under N2~strøm i 1 time. En blanding av intermediat (8)
(0,055 mol) i DMF (100 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 50 °C under N2~strøm over natten. Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket, tørket, filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/heksan/ EtOAc 50/20/30). De rene fraksjoner ble samlet og løsemidlet dampet inn. Residuet ble triturert i DIPE og EtOAc, filtrert fra og tørket, hvilket ga 14,97 g (62,5 %) ( 2S- cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylme-tyl) -1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl] -3- (1-metyletyl) -2-imidazolidinon; a^0 = +17,54° (c = 25,37 mg/5 ml i DMF) (forb. 51; smp. 177,8 °C).
b) Forbindelse 51 (0,0045 mol) ble løst i kokende 2-propanol (200 ml). HC1 i 2-propanol (0,0048 mol) ble tilsatt, og
blandingen ble konsentrert til 100 ml volum, deretter tillatt å krystallisere ut. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,5 g (48 %) { 2S- cis)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-di-oksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-3-(1-metyletyl)-2-imidazolidinonhydroklorid (1:1) (forb. 52).
Eksempel B. 4
Cis-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] f enyl] -3- (1-metyletyl) -2-imidazolidinon ble fremstilt på en tilsvarende måte som beskrevet i eksempel B.3, men ved i tillegg å anvende en katalytisk mengde kaliumjodid (forb. 21; smp. 155,1 °C) .
Eksempel B. 5
Isopropylisocyanat (0,008 mol) ble tilsatt til en omrørt blanding av intermediat 20 (0,0055 mol) i CH2C12 (100 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time. Isopropylisocyanat
(0,114 mol) ble tilsatt igjen. Blandingen ble omrørt i
4 timer. Løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 99/1 og 98/2). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble kokt i etanol. Blandingen ble av-kjølt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,6 g (74 %) ( 2S- cis) - N- [4-[4-[4-[ [4-(2, 4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl) -1, 3-dioksolan-2-yl]metoksy] - fenyl]-1-piperazinyl] fenyl]-W-(1-metyletyl) urea (forb. 53; smp. 196 °C; cc£ = +18,64° (c = 24, 68 mg/5 ml i DMF)).
Eksempel B. 6
a) l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,006 mol) ble tilsatt til en omrørt blanding av intermediat 20 (0,005 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. W-metyl-2-propanamin (0,0073 mol) i trietylamin (0,01 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. H2O ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2). De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble kokt i etanol. Blandingen ble avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,8 g (50 %)
(B-cis)- N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] f enyl] -W-metyl-W- (1-metyletyl) urea (forb. 54; smp. 186 °C; ot£0 = +18,27° (c = 24,08 mg/5 ml i DMF)). b) ( B- cis)- N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorfenyl)-4-(lff-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-2-yl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl] f enyl] - N, W-dimetyl-W- (1-metyletyl) urea (forb. 56) ble fremstilt analogt med forbindelse 54, men triklor-metylklorformiat i CH2CI2 ble anvendt istedenfor 1,1'-karbonylbis-lff-imidazol i tetrahydrofuran.
Forbindelsene listet i tabell 1 ble fremstilt på tilsvarende måte som et av eksemplene nevnt ovenfor.
C. Farmakologiske eksempler
Eksempel Cl
Måling av antifungal aktivitet in vitro
Testforbindelser ble løst i en konsentrasjon på IO"<2> M i dimetylsulfoksid (DMSO) og fortynnet i CYG-kraft (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1992, 36:1727-1737) for å gi en endelig konsentrasjon på 25 uM og, i de fleste tester, 5 (J.M. For noen forbindelser ble testene gjort med 100, 10, 1,0 og 0,1 uM. Kulturer ble inokulert med Candida kefyr til en initiell konsentrasjon på lOVml og med Trichophyton rubrum til en ekvivalent konsentrasjon bestemt ved turbidimetri. Kulturene ble inkubert i brønner av mikrofortynningsplater ved 37 °C i 48 timer (C. kefyr) og ved 37 °C i 5-7 dager ( T. rubrum). Vekst i brønner inneholdende testforbindelser ble estimert turbidimetrisk som en prosent av vekst i forbindelsesfrie kontroller, og den laveste konsentrasjonen av forbindelse som inhiberte veksten av et isolat under 35 % av kontrollveksten, ble tatt opp som den laveste aktive dose (LAD).
Eksempel C. 2
Antifungal aktivitet mot Af. furfur
De foreliggende forbindelser, spesielt forbindelse 51, ble testet for sin antifungale aktivitet mot 29 isolater av M. furfur. Aktiviteten ble sammenlignet med den til ketokonazol som er beskrevet i WO 88/05048 som referanseforbindelse for antifungal aktivitet.
Den følgende testprotokoll ble utført:
Tjueni isolater av M. furfur, samlet fra pasienter med flass eller seboretisk dermatitt og fra friske frivillige, ble inkludert i studien. Gjærsoppene ble holdt på en modi-fikasjon av Dixon-agar, omfattende, per liter destillert vann: maltekstrakt (Difco) 36 g; mykologisk pepton (Oxoid) 6 g; Bacto-oxgall (Difco) 20 g; Tween 40 10 ml; glyserol 2,5 ml; agar 20 g.
For fremstillingen av inokula for susceptibilitetsbestem-melser, ble gjærsoppene dyrket i 2 dager ved 30 °C i Dixon-buljong {sammensetning som over, men uten agar inkluder) rotert {20 rotasjoner per minutt) i 13 mm diameter glass-testrør inneholdende sterile glasskuler for å sikre homogen suspensjon av gjærsoppene. Suspensjoner ble standardisert til en optisk tetthet på 1,0 ved 530 nm.
Forbindelse 51 og ketokonazol ble fremstilt som stamløs-ninger i dimetylsulfoksid og en serie av ytterligere for-tynninger ble fremstilt i det samme løsningsmiddel. Dime-tylsulf oksidløsningene ble fortynnet i sterilt vann i brøn-nene på mikrofortynningsplater av plast.
En 40-gangs fortynning av inokulasjonssuspensjonen ble fremstilt i dobbelt styrke Dixon-buljong og 100 ul volumer ble tilsatt til 100 ul volumer av testfortynninger i brøn-nene på flatbunnede mikrofortynningsplater av plast. Dette trinn frembrakte en sluttserie av testkonsentrasjoner på 100, 32, 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,03, 0,01, 0,003 og 0,001 ug/ml, pluss en legemiddelfri kontrollbrønn. Alle kulturer ble inkubert i 3 dager ved 30 °C. Den optiske tetthet i brønnene ble avlest med en automatisk plateleser ved 570 nm og vekst (turbiditet) i nærvær av testsubstan-sene ble beregnet som en prosent av vekst-turbiditet i legemiddelfrie brønner for hvert isolat. Den laveste hemmende fortynning av en testsubstans for et isolat av M. furfur ble definert som IC50: den laveste konsentrasjon som reduserte vekst under 50 % av kontroll i henhold til spek-trofotometriske avlesninger.
Testresultater
Testresultatene er summert som en kumulativ hemmingskurve i figur 1. I denne graf ble prosenten av de 29 isolater av Af. furfur som ble hemmet ved hver testkonsentrasjon plottet mot testkonsentrasjonene. Kurven for forbindelse 51 er godt til venstre for den til ketokonazol, hvilket indikerer en mer potent aktivitet for forbindelse 51 enn ketokonazol (datapunktene representerer de gjennomsnittlige verdier fra fire testreplikater). Forbindelse 51 hemmer 90 % av testisolatene ved konsentrasjoner under 0,03 ug/ml, mens ketokonazol hemmer 90 % av testisolatene ved konsentrasjoner under 0,3 ug/ml. De geometriske gjennomsnittlige minimale hemmende konsentrasjonsverdier er 0,090 ug/ml for ketokonazol og 0,015 ug/ml for forbindelse 51.
De over utarbeidede resultater indikerer en 6- til 10-ganger høyere aktivitet for den foreliggende forbindelse.
Eksempel C. 3
In vivo- aktivitet mot vaginal Candida albicans - inf eksjon i rotte
For å ytterligere underbygge den forbedrede aktivitet av de foreliggende forbindelser ble triazolonforbindelsen i WO 88/05048, beskrevet på side 6 som en foretrukket forbindelse og heretter referert til som WO 88/05048-forbindelsen, sammenlignet for sin antifungale aktivitet med en strukturelt nærliggende forbindelse av den foreliggende forbindelse, dvs. foreliggende forbindelse 21, og også med ketokonazol.
Ketokonazol, foreliggende forbindelse 21 og WO 88/05048-forbindelsen ble evaluert for deres in vivo-aktivitet for å bekjempe vaginal Candida albicans- infeksjon i rotte.
Den følgende testprotokoll ble utført:
Hunnrotter ble ovarektomisert og hysterektomisert 3 uker før infeksjon. En uke før infeksjon ble rottene subkutant injisert med 1 ml inneholdende 100 ug østradiolvalerat. Infeksjon bestod av intravaginal inokulasjon med 0,2 ml av en suspensjon av C. albicans B2630 inneholdende 4*10<6 >celler per ml. Oral terapi begynte 3 dager etter infeksjon og fortsatte daglig i 3 dager. På dag 14 etter infeksjon ble vaginale vattpinner tatt fra dyrene og inokulert på Sabouraud-glukoseagar for å bedømme veksten av C. albicans. Det samme eksperiment ble også utført med placebobehandlede kontroller.
Den laveste aktive orale dose i mg/kg for forbindelse 21 ble funnet å være 2,5 mg/kg mens WO 88/05048-forbindelsen ble funnet å være ikke-aktiv ved den samme testdose. Ketokonazol ble funnet å være aktiv ved 5 mg/kg.
Denne test støtter den forbedrede aktivitet av den foreliggende forbindelse over ketokonazol og WO 88/ 05048- forbindelsen.
Eksempel C. 4
In vivo- aktivitet mot Microsporum canis - inf . eks jon i marsvin
Ketokonazol, foreliggende forbindelse 21 og WO 88/05048-forbindelsen ble også evaluert for deres in vivio-aktivitet for å bekjempe Microsporum canis- infeksjon i marsvin.
Den følgende testprotokoll ble utført:
En suspensjon av Microsporum canis M 16/3 ble fremstilt i honning og smurt på de barberte og lett skarifiserte rygger til marsvin. Oral behandling med testforbindelsene begynte 1 time før infeksjon og fortsatte daglig i 14 dager. For hvert eksperiment var det placebobehandlede kontroller. Lesjonsbedømmelser ble registrert 7 dager etter infeksjon ved mikroskopisk undersøkelse av huden og med kulturer på Sabouraud-agar.
Den laveste orale dose i mg/kg ved hvilken ingen lesjoner ble observert og ved hvilken det ikke var noen kulturvekst er 10 mg/kg for WO 88/05048-forbindelsen og ketokonazol, og 0,63 mg/kg for forbindelse 21.
Også disse resultater støtter den overlegende aktivitet av de foreliggende forbindelser.
D. Sammensetningseksempler
"Aktiv ingrediens" (A.I.), som anvendt gjennom disse eksempler, vedrører en forbindelse med formel (I), et farma-søytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
Eksempel D. l
Nanopartikulær suspensjon
En løsning av vann for injeksjon og Pluronic™ F108 (540 g) fremstilles. Malingsmediet, ZrO stabilisert med magnesium, og A.I. i partikulær form (540 g) tilsettes. Den resulterende suspensjon dispergeres ved romtemperatur ved å anvende et valseverk i 14 dager. Malingsmediet separeres fra suspensjonen, som deretter fortynnes med vann for injeksjon til et totalvolum på 54 liter. Alle manipulasjoner utføres aseptisk ifølge FDA og European guidelines.
Eksempel D. 2
Smelteekstrudert tablett
En 40/60 (vekt/vekt) blanding av A.I. (21,74 kg) og hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s(<1>) eller HPMC 2910
5 mPa.s (32,11 kg) siktes begge og blandes i en planetarblander inntil blandingen er homogen. 1500 g av denne blandingen fødes inn i en dobbeltskruesmelteekstruder av typen APV-Baker MP19 L/D 15, som har de følgende operasjonspara-metere: temperatur i den første delen er 245 °C, temperatur i den andre delen er 265 °C, dobbeltskruen har en hastighet på 20-300 omdreininger/minutt og ekstruderes i løpet av 120 minutter. Ekstrudatet bringes inn i en hammermølle av
Fitzmill-type, maskevidden på sikten er 0,125 tommer, og rotasjonshastigheten er 1640 omdreininger/minutt. Det malte ekstrudatet bringes igjen inn i en hammermølle, denne gangen med en sikt med maskevidde på 0,063 tommer og en rotasjonshastighet på 1640 omdreininger/minutt. Deretter siktes mikrokrystallinsk cellulose (351 g, 21 %
(vekt/vekt)), krysspovidon (117 g, 7 % (vekt/vekt)), Aero-sil (kolloidalt silikondioksid) (5 g, 0,3 % (vekt/vekt)) og Sterotex (8 g, 0,5 % (vekt/vekt)) og blandes sammen med det malte ekstrudatet (1169 g, 71 % (vekt/vekt)) ved å anvende en planetarblander inntil en homogen blanding oppnås. Denne blandingen anvendes for å oppnå ovale, bikonvekse, halv-skårne tabletter.
Eksempel D. 3
Oral løsning
100 ml propylenglykol behandles med 3,76 ml konsentrert HC1, omrøres og varmes svakt. 10 g A.I. tilsettes, og om-røringen fortsetter inntil homogen blanding. I et separat kar løses 400 g hydroksypropyl-|3-syklodekstrin i 400 ml destillert vann. Løsningen av A.I. tilsettes langsomt til syklodekstrinløsningen under omrøring. En ikke-krystallinsk løsning av 70 % sorbitol (190 ml) tilsettes og omrøres til den er homogen. Natriumsakkarin (0,6 g) løses i 50 ml destillert vann og tilsettes til blandingen. pH i blandingen justeres med en 10 N NaOH-løsning til pH 2,0 + 0,1. Den resulterende løsning fortynnes med destillert vann til et sluttvolum på 1 liter. En farmasøytisk doseringsform oppnås ved å filtrere den tidligere løsning og å fylle den i egnede beholdere, f.eks. i 100 ml glassflasker med en skru-kork.
Eksempel D. 4
2 % topisk gel
Til en løsning av hydroksypropyl-p-syklodekstrin (200 mg) i renset vann tilsettes A.I. (20 mg) under omrøring. Saltsyre tilsettes inntil fullstendig oppløsning, og natriumhydrok-sidet tilsettes inntil pH = 6,0. Denne løsningen tilsettes til en dispersjon av karragen PJ (10 mg) i propylenglykol
(50 mg) under blanding. Under langsom blanding varmes blandingen til 50 °C og tillates å avkjøles til ca. 35 °C, hvorved etylalkohol (95 %; 50 mg) tilsettes. Renset vann tilsettes q.s. til 1 g, og blandingen blandes inntil den er homogen.
Eksempel D. 5
2 % krem
Stearylalkohol (75 mg), cetylalkohol (20 mg), sorbitanmono-stearat (20 mg) og isopropylmyristat (10 mg) introduseres i et dobbeltvegget kappet kar og varmes inntil blandingen har smeltet fullstendig. Denne blandingen tilsettes til en separat fremstilt blanding av renset vann, propylenglykol (200 mg) og polysorbat 60 (15 mg) som har en temperatur på 70-75 °C mens det anvendes en homogeniserer for væsker. Den resulterende blanding tillates å kjøles til under 25 °C med kontinuerlig blanding. En blanding av A.I. (20 mg), polysorbat 80 (1 mg) og renset vann q.s. til 1 g og en løsning av vannfritt natriumsulfitt (2 mg) i renset vann tilsettes deretter til emulsjonen mens den kontinuerlig blandes. Kremen homogeniseres og fylles i egnede tuber.
Eksempel D. 6
2 % krem
En blanding av A.I. mikrofin (2 g), fosfatidylcholin
(20 g), kolesterol (5 g) og etylalkohol (10 g) omrøres og varmes ved 55-60 °C inntil fullstendig løsning og tilsettes til en løsning av metylparaben (0,2 g), propylparaben (0,02 g), dinatriumedetat (0,15 g) og natriumklorid (0,3 g) i renset vann (til 100 g) under homogenisering. Hydroksypropylmetylcellulose (1,5 g) i renset vann tilsettes, og blandingen fortsetter inntil svellingen er fullstendig.
Eksempel D. 7
Kornformulering
Et inox-kar fylles med metylenklorid (375 kg) og denaturert etanol (250 kg) gjennom et filter (5 u). A.I. (21,74 kg) og hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s (32,61 kg) tilsettes under omrøring. Omrøringen fortsetter inntil fullstendig oppløsning oppnås.
Et separat inox-kar fylles med metylenklorid (21,13 kg) og polyetylenglykol 20000 (3,913 kg) under omrøring. Denaturert etanol (14,09 kg) tilsettes, og sprayløsningen omrøres inntil den er homogen.
En fluidisert sjiktgranulator utstyrt med et 18 tommer Wurster(bunnspray)-innløp lastes med 25-30 mesh (600-
700 (jm) sukkersfærer (41,74 kg). Sfærene varmes med tørr luft på 50-55 °C. Det fluidiserende luftvolum kontrolleres ved å åpne avtrekksluftventilen til omtrent 50 % av dens maksimum i begynnelsen, økende opp til 60 % ved slutten av sprayprosessen. Den tidligere fremstilte sprayløsning sprayes deretter på sfærene som beveger seg i apparatet ved en initiell leveringshastighet på ca. 600-700 g.min-<1> ved et atomiserende lufttrykk på ca. 3,5 kg/cm<2> (0,343 MPa). Etter levering av ca. 30 % av sprayløsningen økes lever-ingshastigheten til 700-800 g/min. Når sprayprosessen er fullstendig, tørkes de belagte sfærer ved ytterligere å supplere tørr luft på 50-55 °C i ca. 10 minutter. De belagte sfærer tillates deretter å avkjøles i apparatet ved å supplere tørr luft på 20-25 °C i ca. 10-20 minutter.
D) Mellomtørking
De belagte sfærer introduseres i en vakuumtrommeltørker og tørkes i minst 24 timer, fortrinnsvis ca. 36 timer, ved en temperatur på ca. 80 °C og ved et trykk på ca. 200-300 mbar (20-30 kPa). Trommeltørkeren ble operert ved dens minimale rotasjonshastighet (2-3 rpm). De tørkede belagte sfærer ble siktet med en sikt (Sweco S24C; siktmaskevidde 1,14 mm).
E) Forseglings- beleggingsprosess
De tørkede belagte sfærer introduseres igjen i den fluidi-serte siktgranulator utstyrt med Wurster-innløpet og varmes med tørr luft på 50-55 °C. Den tidligere fremstilte forseglings-beleggingssprayløsning ble deretter sprayet på de belagte sfærer som beveger seg i apparatet. Løsningen ble sprayet med en leveringshastighet på ca. 400-500 g.min<-1 >ved et atomiserende lufttrykk på ca. 2,5 bar (0,25 MPa). Da sprayprosessen var fullstendig, ble kornene tørket ved ytterligere å supplere tørr luft på 50-55 °C i 10 minutter. De belagte sfærer ble deretter tillatt å avkjøles i apparatet ved å supplere tørr luft på 20-25 °C i ca. 5-15 minutter. Kornene ble fjernet fra apparatet og lagret i egnede beholdere.

Claims (11)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel : en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor: n er 1 eller 2; X er N eller CH; hver R<1> er uavhengig halo; R<2> er C3-7-sykloalkyl eller Ci_6-alkyl; R3 og R<4> er hver uavhengig hydrogen eller Ci-s-alkyl; R3 og R<4> tatt sammen danner et bivalent radikal -R<3->R<4-> med formel: hvor R<5>a, R5b, R5c og R<5d> hver uavhengig er hydrogen eller Ci_6-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 2, hvori substituentene på 1,3-dioksolanringen har en cis-konfigurasjon.
3. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-2, hvori fenylringen bundet i 4-stillingen på 1,3-dioksolanringen er en 2,4-difluorfenylring; R<3> og R<4> danner et bivalent radikal -R<3->R<4-> med formel (c) hvor R<5a> og R<5b>, R<5c> og R<5d> er hydrogen, og R<2> er metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl eller 1-metylpropyl.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3, for anvendelse som en medisin.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3, i fremstillingen av et medikament for å behandle fungale infeksjoner.
6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-3.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert veda) å O-alkylere en passende substituert fenol med formel (III) med et alkyleringsreagens med formel (II) hvor W representerer en passende reaktiv, utgående gruppe, og n, X, Rx<->R<4> er som definert i krav 1, i et egnet reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en passende base og valgfritt under en inert atmosfære; b) å transacetalisere et acetal med formel (V) med en 1,2-diol med formel (IV) ved å omrøre reaktantene i et passende reaksjonsinert løsemiddel i nærvær av en egnet syrekataly-sator, hvor R representerer en alkylgruppe, eller begge R-radikaler tatt sammen også kan danne et bivalent alkandiylradikal og n, X, R<*->R<4> er som definert i krav 1; c) å syklisere et intermediat med formel (VI) eller (IX) med henholdsvis et amin med formel (VII) eller (VIII), eventuelt i et reaksjonsinert løsemiddel og valgfritt i nærvær av en base, hvor W representerer en passende reaktiv, utgående gruppe, og n, X, R<1->R<4> er som definert i krav 1; d) å W-alkylere en forbindelse med formel (X) med et alky-ler ingsreagens med formel R<2->W (XI) hvor W representerer en passende reaktiv, utgående gruppe, og n, X, R<1->R<4> er som definert i krav 1; e) å reagere et intermediat med formel (XVII) med et isocyanat R<2->N=C=0 i et reaksjonsinert løsemiddel, og således oppnå en forbindelse med formel (I-a) hvor n, X, Rx<->R<3> er som definert i krav 1; og således oppnå en forbindelse med formel (I-a); f) å reagere et intermediat med formel (XVIII) med et intermediat NHR<2>R<4>' hvor L er en egnet utgående gruppe, n, X, R<1->R<3> er som definert i krav 1, R<4>' er definert som hydrogen og Ci-6-alkyl i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærvær av en passende base; og således oppnå en forbindelse med formel (I-b) og, hvis ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget; og videre, hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktivt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt å konvertere syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og, hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller A7-oksidformer derav.
8. Kombinasjonen av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, og en annen antifungal forbindelse.
9. Kombinasjonen ifølge krav 8, for anvendelse som en medisin.
10. Produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, og (b) en annen antifungal forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i antifungal behandling.
11. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og som aktiv ingrediens (a) en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, og (b) en annen antifungal forbindelse.
NO20000114A 1997-07-11 2000-01-10 Disubstituerte 1,3-dioksolan-antifungale midler, deres fremstilling, farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse NO318328B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202181 1997-07-11
PCT/EP1998/004194 WO1999002523A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000114D0 NO20000114D0 (no) 2000-01-10
NO20000114L NO20000114L (no) 2000-03-13
NO318328B1 true NO318328B1 (no) 2005-03-07

Family

ID=8228553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000114A NO318328B1 (no) 1997-07-11 2000-01-10 Disubstituerte 1,3-dioksolan-antifungale midler, deres fremstilling, farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6387906B1 (no)
EP (1) EP1068200B1 (no)
KR (1) KR100540460B1 (no)
AP (1) AP1379A (no)
AR (1) AR015130A1 (no)
AT (1) ATE289303T1 (no)
AU (1) AU749760B2 (no)
BG (1) BG64314B1 (no)
BR (1) BRPI9811679B8 (no)
CA (1) CA2295090C (no)
CZ (1) CZ297453B6 (no)
DE (1) DE69829082T2 (no)
DK (1) DK1068200T3 (no)
EA (1) EA002828B1 (no)
EE (1) EE04155B1 (no)
ES (1) ES2238765T3 (no)
GE (1) GEP20033054B (no)
HK (1) HK1032404A1 (no)
HR (1) HRP20000007B1 (no)
HU (1) HU225159B1 (no)
ID (1) ID23783A (no)
IL (1) IL133919A (no)
MY (1) MY118844A (no)
NO (1) NO318328B1 (no)
NZ (1) NZ501982A (no)
PL (1) PL193703B1 (no)
PT (1) PT1068200E (no)
SI (1) SI1068200T1 (no)
SK (1) SK285321B6 (no)
TR (1) TR200000154T2 (no)
TW (1) TW593312B (no)
UA (1) UA71543C2 (no)
WO (1) WO1999002523A1 (no)
ZA (1) ZA986160B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
MX2010009732A (es) * 2008-03-03 2010-09-30 Stiefel Laboratories Procedimientos para preparar compuestos de diol y dioxolano enantiomericamente puros.
WO2010099518A2 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Thesis Chemistry, Llc Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines
CN105777486B (zh) * 2016-03-30 2018-09-11 浙江大学宁波理工学院 一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
NZ278882A (en) * 1994-01-24 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazine-containing azole antifungal compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI9811679B1 (pt) 2016-10-18
CA2295090A1 (en) 1999-01-21
EE200000020A (et) 2000-10-16
BG64314B1 (bg) 2004-09-30
NO20000114D0 (no) 2000-01-10
ZA986160B (en) 2000-01-10
IL133919A0 (en) 2001-04-30
EA002828B1 (ru) 2002-10-31
SI1068200T1 (no) 2005-08-31
HRP20000007B1 (en) 2008-12-31
WO1999002523A1 (en) 1999-01-21
CZ463799A3 (cs) 2000-04-12
HRP20000007A2 (en) 2000-12-31
SK184199A3 (en) 2000-07-11
UA71543C2 (uk) 2004-12-15
KR20010020576A (ko) 2001-03-15
PT1068200E (pt) 2005-07-29
EE04155B1 (et) 2003-10-15
AP2000001730A0 (en) 2000-03-31
TW593312B (en) 2004-06-21
PL338009A1 (en) 2000-09-25
AP1379A (en) 2005-03-29
AU749760B2 (en) 2002-07-04
IL133919A (en) 2002-02-10
AU8857698A (en) 1999-02-08
CA2295090C (en) 2009-09-08
AR015130A1 (es) 2001-04-18
HU225159B1 (en) 2006-07-28
EP1068200B1 (en) 2005-02-16
US6387906B1 (en) 2002-05-14
MY118844A (en) 2005-01-31
HUP0004459A3 (en) 2002-11-28
DE69829082T2 (de) 2005-12-29
NO20000114L (no) 2000-03-13
EP1068200A1 (en) 2001-01-17
DE69829082D1 (de) 2005-03-24
ATE289303T1 (de) 2005-03-15
BRPI9811679B8 (pt) 2021-05-25
NZ501982A (en) 2000-10-27
TR200000154T2 (tr) 2000-06-21
HK1032404A1 (en) 2001-07-20
ID23783A (id) 2000-05-11
CZ297453B6 (cs) 2006-12-13
DK1068200T3 (da) 2005-06-20
BR9811679A (pt) 2000-09-19
BG103982A (en) 2000-08-31
ES2238765T3 (es) 2005-09-01
GEP20033054B (en) 2003-08-25
EA200000116A1 (ru) 2000-08-28
PL193703B1 (pl) 2007-03-30
HUP0004459A2 (hu) 2002-04-29
SK285321B6 (sk) 2006-11-03
KR100540460B1 (ko) 2006-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004108A3 (en) Water soluble azoles exhibiting wide spectrum of antifungal activity
NO318328B1 (no) Disubstituerte 1,3-dioksolan-antifungale midler, deres fremstilling, farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse
EP1177192B1 (en) Antifungal ethers
MXPA00000453A (en) 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
JP4473350B2 (ja) ２，４，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤
NZ530613A (en) Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired