UA71543C2 - 2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану як антифунгіциди, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) - Google Patents

2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану як антифунгіциди, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA71543C2
UA71543C2 UA2000010162A UA00010162A UA71543C2 UA 71543 C2 UA71543 C2 UA 71543C2 UA 2000010162 A UA2000010162 A UA 2000010162A UA 00010162 A UA00010162 A UA 00010162A UA 71543 C2 UA71543 C2 UA 71543C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compounds
group
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
UA2000010162A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лєвен Меєрпоель
Ян Хеєрес
Франк Кристофер Оддс
Босше Хьюго Флорент Адольф Ван-Ден
Дер Векен Льюіс Йозеф Елізабет Ван
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA71543C2 publication Critical patent/UA71543C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових сполук формули (І), їх N-оксидів, їх фармацевтично прийнятних солей чи їх різних стереохімічно ізомерних форм, де n означає нуль, 1, 2, чи 3; X означає N чи СН; кожен R1 незалежно означає галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, гідроксигрупу, С1-4алкіл, С1-4алкілоксигрупу чи трифторметильну групу; R2 означає водень, С3-7алкеніл, С3-7алкініл, арил, С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-6алкіл; R3 та R4 кожен незалежно означає водень, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл чи арил; чи R3 і R4 разом утворюють бівалентний радикал –R3-R4- формули (а), (б), (в), (г) чи (д), де R5а, R5b, R5с, R5d кожен незалежно означає водень С1-6алкіл чи арил; і арил означає необов'язково заміщений феніл; як антифунгіцидів; їх отримання, композицій, які їх містять, і їх використання в медицині.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових 2,4,4-тризаміщених 1,3-діоксоланових антифунгіцидів і способу їх отримання; крім того, в ньому надані композиції, які їх містять, а також їх використання в медицині.
В патенті ЕР-А-0,118,138 описані 2,2,4-тризаміщені 1,3-діоксолани, які мають антимікробні властивості і є ефективними для інгібування росту Сапаїда аїБісапз. Сполуки, які описуються в даному винаході, структурно відрізняються від них формою заміщення 1,3-діоксоланового кільця.
В патентній заявці МУО 88/05048 описані 2,4,4-тризаміщені 1,3-діоксоланові похідні, які проявляють 70 антифунгіцидну активність. Сполуки, які описуються в цьому винаході, структурно відрізняються природою замісників у 4-(4-фенілпіперазиніл)реноксиметильній частині в 2-ій позиції 1,3-діоксоланового кільця.
Було виявлено, що сполуки даного винаходу проявляють активність проти великої кількості грибків, зокрема, проти дерматофітів.
Даний винахід стосується нових сполук формули (І)
М
Їх
Г Х сн. / х КЕ у -0 М Е Е (В) їх М-оксидів, їх рармацевтично прийнятних солей та їх різних форм стереохімічних ізомерів, де п означає нуль, 1, 2, чи З;
Х означає М чи СН; с 29 кожне К' незалежно означає галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, гідроксигрупу, С.алкіл, (У
С. далкілоксигрупу чи трифторметильну групу;
В2 означає водень, Сз./алкеніл, Сз.талкініл, арил; Сз 7циклоалкіл; Сі. валкіл чи Су валкіл, який заміщений гідроксигрупою, Сз 7алкілоксигрупою, Сз 7циклоалкілом чи арилом; со
ВЗ та В" кожен незалежно означає водень, С. валкіл, Сз. циклоалкіл чи арил; чи 1-6 3-7 «
ВЗ ї В? разом утворюють бівалентний радикал -22-К7- формули: її їй -о-- о «- і,
Е і - (а) ов що і
С - с й ч б хз Ф в ко - з - Іс ін - (в) 1 й а т- Ге шк! --002ЗХ2 2 200--- со І
Кк (г) 22 о о о (0 ю і» (д) бо Ба рюБЬ рбБс ра ; ; ; де Ка, ке», КУ, КУ кожен незалежно означає водень Сі валил чи арил; і арил означає феніл чи феніл, який заміщений одним, двома, чи трьома замісниками, вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, Су .далкіл, Сі лалкілоксигрупи чи трифторметильної групи.
Для внесення ясності у вжиті вище та нижче терміни, галоген означає фтор, хлор, бром та йод; С 4.алкіл ве означає прямі та розгалужені ланцюги насичених вуглеводневих радикалів, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метильна група, етильна група, пропільна група, 1-метилетил, бутильна група,
2-бутил, 2-метилпропіл, 2,2-диметилетил і таке інше; при цьому С. валкіл включає значення С..алкілу, і його вищі гомологи, які мають 5 чи б вуглецевих атомів, такі як, наприклад, пентильна група, 2-метилбутил, гексильна група, 2-метилпентил і таке інше; Сзвалкіл означає прямі та розгалужені ланцюги насичених
Вуглеводневих радикалів, які містять від З до б атомів вуглецю, такі як, наприклад, пропільна група, 1-метилетил, бутильна група, 2-метилпропіл, 2,2-диметилетил, пентильна група, 2-метилбутил, гексильна група, 2-метилпентил і таке інше; Сз.7алкеніл означає прямі чи розгалужені вуглеводневі радикали, які містять один подвійний зв'язок і містить від З до 7 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2-пропеніл, З-бутеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, 2-гексеніл, 2-гептеніл і таке інше, і вуглецевий атом згаданого Сз.7алкенілу, який 70 зв'язаний з атомом азоту, переважно є насиченим; С з.7алкініл означає прямі чи розгалужені вуглеводневі радикали, які містять один потрійний зв'язок і містить від З до 7 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2-пропініл, З-бутиніл, 2-бутиніл, 2-пентиніл, З-метил-2-бутиніл, 2-гексиніл, 2-гептиніл і таке інше, і вуглецевий атом згаданого Сз.7алкінілу, який зв'язаний з атомом азоту, переважно є насиченим; Сз .7циклоалкіл, як правило, означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил.
Фармацевтично прийнятні солі, які згадуються тут і вище, включають в себе й терапевтично активні нетоксичні сольові форми, які здатні утворювати сполуки формули (І). Останні зручно можуть бути отримані обробкою основної форми такими відповідними кислотами, як неорганічні кислоти, наприклад, галогеноводневі кислоти, тобто хлороводнева кислота, бромоводнева кислота і таке інше; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота і таке інше; чи органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, пропанкарбоновою го кислотою, гідроксіоцтовою кислотою, 2-гідроксипропанкарбоновою кислотою, 2-оксопропанкарбоновою кислотою, етандикарбоновою кислотою, пропандикарбоновою кислотою, бутандикарбоновою кислотою, (2)-2-бутендикарбоновою кислотою, (Е)-2-бутендикарбоновою кислотою, 2-гідроксибутандикарбоновою кислотою, 2,3З-дігідроксибутандикарбоновою кислотою, /2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоновою // кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензенсульфоновою КИСЛОТОЮ, су 4-метилбензенсульфоновою кислотою, циклогексансульфоаміновою кислотою, 2-гідроксибензойною кислотою, 4-аміно-2-гідроксибензойною кислотою та іншими подібними кислотами. | навпаки, сольову форму можна і) перетворити у вільну основну форму, діючи на неї лугом.
Термін сіль також включає в себе гідрати та розчинні форми, які здатні утворювати речовини формули (1).
Прикладами таких солей є, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке інше. с зо М-оксидні форми сполук, які описуються в цьому винаході, включають в себе речовини формули (І), в яких один чи декілька атомів азоту переведено в так звану М-оксидну форму. -
Кожного разу використовуючи тут та далі термін "речовини формули (І) мають на увазі, що він включає У також їх М-оксидні форми, їх фармацевтично прийнятні солі та їх стереохімічні ізомерні форми.
Цікавою групою речовин є такі речовини формули (І) для яких виконується одна чи більше наступних умов: -- 1) п означає 1 чи 2; ї- 2) В означає галоген; 3) В? означає Сз 7циклоалкіл чи Су валкіл; 4) ВЗ означає водень чи С. валкіл, та В означає водень чи С. валкіл; чи Зі в утворюють бівалентний « радикал -53-К7- формули (а), (б), (в), (г) чи (д), в яких В? означає водень чи С. валкіл. 70 Цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких п означає 1 чи 2 та кожний Б! незалежно означає 8 с галоген, і більш цікавими зокрема є такі сполуки, в яких п означає 2 та обидва Б! означають фтор, особливо :з» коли атоми фтору знаходяться в 2- та 4-положенні фенольного кільця.
Також цікавими є такі сполуки формули (І), в яких Х означає М.
Іншими цікавими сполуками є такі сполуки формули (І), в яких ЕЗ та В" утворюють бівалентний радикал -23-В -1 4. формули (а), (б), (в), (г) чи (д), де Ка, ЕРб, вес, ва кожен незалежно означає водень чи С. валкіл; зокрема, а -83-27- означає радикал формули (в), в якому обидва Ка і 22? означають водень та КС ії Я кожен незалежно означає водень чи С. валкіл; чи радикал формули (г), в якому обидва 22 і ЕР? означають Су валкіл; чи радикал о формули (д), в якому Е?2 означає Сі валкіл. їх 20 Також виявлено інші цікаві групи сполук формули (І), в яких КВ 2 означає Сз.7циклоалкіл чи Сч.валкіл, переважно такі, в яких К2 означає Сз.валкіл, де алкільний ланцюг є нерозгалуженим в о-положенні. Перевага міні надається згаданим алкільним ланцюгам, які включають, наприклад, 1-метилетил та 1-метилпропіл.
Надається перевага такій групі сполук, як сполуки формули (І), в яких фенольне кільце, яке знаходиться в 5 4-положенні 1,3-діоксоланового кільця, є 2,4-дифторфенільним кільцем; та Б З ії 7 утворюють бівалентний радикал -К2-К7-формули (в), в якому обидва Ка і 2? означають водень та КС і 224 обидва означають водень іФ) чи обидва означають С. валил; і В? означає Сі валкіл. ко Також надається перевага таким сполукам формули (І), в яких замісники 1,3-діоксоланового кільця мають цис-конфігурацію, особливо енантіомерно чистим цис-ізомерам. во Більш переважними є такі сполуки формули (І), в яких фенольне кільце, яке знаходиться в 4-положенні 1,3-диоксоланового кільця, є 2,4-дифторфенільним кільцем; та БК З та Б" утворюють бівалентний радикал -83-27- формули (в), в якому БК 52, Вб, Щос та ЕР означають водень; та Б? означає метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу, 1-метилетил чи 1-метилпропіл, особливо 1-метилетил.
Більш переважними є 65 1-І4-(4-І4-(4-(2,4-дифторфеніл)-4-«1Н-1,2 4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|-1-піпе разеніл|-феніл|-3-(1-метилетил)-2-імідазолідінон; їх М-оксидні форми, їх фармацевтично прийнятні солі та їх стереохімічні ізомерні форми.
В наступних параграфах описані різні шляхи отримання сполук формули (І). Для спрощення структурної формули сполук формули (І) та проміжних сполук, що використовуються для їх отримання, 2,4,4-тризаміщена частина буде надалі представлена символом Т.
І ї у (х й
СН і Же С - 6 - т стщт-- й й й й
Сполуки формули (І) зручно можна отримати шляхом О-алкілуванням відповідно заміщеного фенолу формули (ІІ) алкілуючим агентом формули (І). В формулі (Ії) тут і далі літера М/ означає відповідну реакційну групу, яка відходить в результаті реакції, таку як, наприклад, галоген чи сульфонілоксигрупа. (в) т-М ж но-42- (й --»- (3
ХЛ Їм (13) «ФШ)
Згадана реакція О-алкілування може бути зручно проведена в придатному для цього реакційно-інертному розчиннику в присутності відповідної основи та в умовах інертної атмосфери, такої як, наприклад, аргон, який с не містить кисню, чи азот в газовому стані. Придатними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, галогеновані о вуглеводні, алканоли, прості ефіри, кетони, складні ефіри, неполярні апротонні розчинники або їх суміші.
Кислота, яка звільняється під час протікання реакції, може бути зв'язана, придатною основою, такою як, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідрид натрію і таке інше; чи аміни, наприклад, тріетиламін. В деяких випадках краще перетворювати заміщений фенол (ІІ) в його сольову форму з металом, о наприклад в натрієву сіль, реакцією (І) з металічною основою, наприклад гідридом натрію і таке інше, та «г надалі використовувати вказану металічну сіль в реакції з (І). Реакційна суміш можна перемішувати та підігрівати з метою збільшення швидкості реакції. о
В цьому та наступних способах отримання, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища! -"д надалі, якщо необхідно, очищені за допомогою методологій, відомих з рівня техніки, таких як, наприклад, 3о екстракція, кристалізація, розтирання в порошок та хроматографія. ї-
Альтернативно, згадане О-алкілування може бути проведено за допомогою відомих з рівня техніки умов каталітичних реакцій фазового переносу. Згадані умови включають перемішування реагентів з придатною основою і, оптимально, в інертній атмосфері, як зазначалося вище, та в присутності відповідного каталізатора « фазового переносу. Деяке підвищення температури може відповідно збільшити швидкість хімічної реакції.
Сполуки формули (І) можуть також бути отримані шляхом переацетилювання ацеталя формули (М) З с 1,2-діолами формули (ІМ), перемішуванням реагентів в відповідному реакційно-інертному розчиннику в » присутності відповідного кислотного каталізатора.
М щи т» я о
М о - 45 ма в го-- о; не фл Ф он Й Кк / ді - он ах) . с 1 В формулі (М) тут та вище, кожне К незалежно являє алкільну групу або обидва радикали, взяті разом, 1» 50 можуть також утворювати бівалентний алкандільний радикал такий як, наприклад, 1,2-етандіїл, 1,3-пропандіїл, 2,2,-диметил-1,3-пропанділ і таке інше. Придатними кислотними каталізаторами є, наприклад, хлороводнева (45) кислота і бромоводнева кислота, сірчана кислота і таке інше, чи сульфонова кислота. Відповідними реакційно-інертними розчинниками є, наприклад, ароматичні вуглеводні, галогеновані вуглеводні, прості ефіри або суміші перелічених розчинників. Згадана реакція переацетилювання зручно може бути проведено при температурах в діапазоні приблизно від 0"С до кімнатної температури. Однак, в деяких випадках, реакція може проводитись при дещо підвищених температурах для зміщення рівноваги в бік утворення ацеталя формули (1). о Спирт чи діол, що вивільнюється під час протікання процесу переацетилювання, можуть бути видалені з іме) реакційної суміші за допомогою наступних відомих з рівня техніки процедур, таких як, наприклад, перегонка.
Сполуки формули (І) може бути також отримані циклізацією проміжної сполуки формули (МІ) чи (ІХ) з 60 відповідним аміном формули (МІЇ) чи (МП). б5
МІ 9 в то) Ж (Ти
МИ г Хй Деу
У
(М) (МІ) М () о У п т-о Мн, в м м -7- й / -7-ч, В м Щі (МІ) (о
Згадана реакція циклізації зручно може бути проведена перемішуванням реагентів, при необхідності в реакційно-інертному розчиннику такому, як наприклад, вода, ароматичний розчинник, алканол, кетон, складний ефір, простий ефір, неполярний апротонний розчинник або їх суміш. Додавання відповідної основи, такої як, 75 наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, оксид кальцію, ацетат натрію, метоксид натрію, гідрид натрію, амід натрію і таке інше, або органічної основи, такої як, наприклад, тріетиламін, при необхідності може бути використано для зв'язування кислоти, яка утворюється в ході реакції.
В деяких випадках може бути додано сіль йодоводневої кислоти, наприклад йодид калію; або використати краун-ефір, наприклад 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан. Перемішування та деяке збільшення температури може прискорити швидкість протікання реакції.
Сполуки формули (1) можуть також бути отримані М-алкілуванням сполук формули (Х) алкілуючими агентами формули 22-МУ (ХІ), в яких значення В? та Му визначені вище. 9); лу Хо вам с т-о-4 -40- ре -- () о
І)
Сполуки формули (І), в яких КЕ? означає водень, а згадані сполуки визначаються формулою (І-а), можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (ХМІЇ) з ізоціанатом ВК 2-М-С-О в реакційно-інертному о розчиннику такому як, наприклад, дихлорметан. «І 1 г зп ен що)
ХВ (2) ч-
Сполуки формули (І), в яких В" вибирають з водню, Су валкілу, Сз. 7циклоалкілу та арилу, при чому згаданий
Ва визначається В та згадані сполуки визначаються формулою (І-Б), можуть бути отримані взаємодією - проміжної сполуки формули (ХМ), де Ї. позначено відповідну групу, яка відходить в результаті реакції, таку, як наприклад, феноксигрупа, трихлорметоксигрупа, хлор чи імідазоліл, з проміжною сполукою МНЕ 287 в реакційно-інертному розчиннику такому як, наприклад, тетрагідрофуран чи дихлорметан, та в присутності « 20 відповідної основи, такої як, наприклад, трієтиламін. У разі присутності в Б 2 реакційно здатних аміногруп, ш-в останні захищають за допомогою захисної групи Р, такої як, наприклад, С 4.лалкоксикорбонільна група. с Відповідно, потім захист з реакційно здатної аміногрупи може бути знято, використовуючи відомі з рівня :з» техніки методи зняття захисту, та отримано бажаний продукт формули (1-5). в її, о ооо Ос кл я - І 0000 бУшу а» шо - Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені один в одного наступними відомими з рівня техніки перетвореннями. о Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені в відповідні М-оксидні форми наступними відомими з їз 50 рівня техніки процедурами перетворення тривалентного азоту в його М-оксидну форму. Згадані реакції
М-оксидування можуть, взагалі, бути реалізовані взаємодією вихідної сполуки формули (І) з відповідним с» органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних чи лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксокислоти такі як, наприклад, бензенкарбопероксокислоту чи галоген 22 заміщену бензенкарбопероксокислоту, наприклад З-хлорбензенкарбопероксикарбонова кислота,
Ге! пероксоалканові кислоти, наприклад пероксіоцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Відповідними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол і ко таке інше, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, та суміші таких розчинників. 60 Велика кількість проміжних сполук і вихідних сполук, що використовуються в подальших синтезах, добре відомі сполуки, в той же час інші можуть бути отримані за допомогою відомих з рівня техніки методик приготування зазначених чи подібних сполук. Отримання проміжних сполук (ІІ) описано в патенті УУО88/05048; отримання (ІІ), (МІЇ) та (ІХ) описано в патентах О.5. Раїепі Мо. 4,619,931, О.5. Раїепі Мо. 4,861,879 і/чи
ЕР-А-0,331,232. 65 Зокрема, проміжні сполуки формули (Ії) можуть бути отримані з проміжних сполук формули (ІМ) та ацеталів формули (ХІІ), з наступними процедурами переацетилювання, що описані вище для отримання сполук формули
(І) із (М) та (М). Діастереоселективність ацетилювання може бути підвищена на користь утворення цис-стеріоїзомера у випадку, коли М/ означає гідрокси-заміщені групи.
Тл у п: Хм ке т ї ЇЇ во Й що. сн, -- НО о оно. хв і й он ж (т Й «(о
Проміжні сполуки формули (ІМ) можна отримати з ацеталю (ХІІІ) М-алкілуванням 1Н-імідазолом чи 1,2,4,-тріазолом, з наступними гідролізом ацеталя (ХІМ) в підкисленому водному середовищі. Альтернативно, гідроліз ацеталя (ХІІ) може бути виконано перед М-алкілуванням 1Н-імідазолом чи 1,2,4-тріазолом. я Фо, с І В у «в
ІЗ ї о) гідроліз є (9) Ме) 5-4- о-Ї-к
В В
(хх) ОМ)
Проміжна сполука (ХІІ) може бути отримана з похідного 2-пропанону формули (ХМ), реакцією з відповідно заміщеним реактивом Гріньяра формули (ХМІ), з наступним формуванням епоксида, викликаним основою, та ацетилюванням кетоном в присутності кислоти Льюїса такої як, наприклад, хлорид олова (ІМ). т
Мов г ум ув» (ю сч 2» му вщее клслетовзж. (ХІЇ) о
М ом) мен о
Проміжні сполуки формули (ХМІЇ), в яких ВЗ означає водень, при чому вказані проміжні сполуки позначаються формулою (ХМІІ-4), можуть бути отримані реакцією проміжної сполуки формули (ХІХ-а), де МРо є захищена со аміногрупа, в якій Р означає, наприклад, С 1.лалкоксикарбонільну групу, або функціональне похідне МРо таке як, наприклад, нітрогрупа, з проміжною сполукою формули (ІЇ) аналогічно до процедури, що описана для реакції Я проміжної сполуки (Ії) з проміжною сполукою (ІІ). У отриманих таким чином проміжних сполук формули (ХІХ-Б) ю захист можна зняти відомими з рівня техніки методами. У випадку, коли МР 5 означає нітрогрупу, з рівня техніки відомі технології відновлювання такі як, наприклад, відновлювання за допомогою водню в присутності - каталізатора, наприклад, паладію на активованому вуглеці, які можуть бути використані для отримання їм проміжних сполук формули (ХМІІ-а). Проміжні сполуки формули (ХМІЇ), в яких В З означає Су валкіл,
С 7циклоалкіл чи арил, вказаний ВЗ позначається ВК та вказані проміжні сполуки позначаються формулою (ХМІІ-Б), можуть бути отримані реакцією проміжної сполуки формули (ХМІІ-а) з проміжною сполукою М/-ВЗ чи, у « випадку, коли Б означає метил, з її функціональними похідними, такими як параформальдегід разом з метанолятом натрію в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, та в присутності З с відповідного агента відновлювання, такого як, наприклад, борогідрат натрію. "в таня) -- те, й ( х/ в КІ в (Хіх-а) Іх-в)
Я- и . І -і то- ро то) - (МІВ) (ОМІ-а) сл Проміжні сполуки формули (ХМІЇЇ) можуть бути приготовані реакцією проміжної сполуки формули (ХМІЇ) з хлорформатом, таким як, наприклад, фенілхлорформат або трихлорметилхлорформат,
Її 50 біс-(трихлорметил)-карбонатом чи з їхніми функціональними похідними, такими як, наприклад, с» 1,1-карбоніл-біс-1Н-імідазол. тут Х ус -Осо оо осі) с-м, ослл)
ГФ) Зручно отримувати проміжні сполуки формули (ХМІЇ) та наступні сполуки формули (І-Б) в такій же самій реакційній суміші. де Термін "стереохімічні ізомерні форми", який використаний вище, означає всі можливі ізомерні форми, які можуть утворювати сполуки формули (І). З формули (І) зрозуміло, що сполуки цього винаходу мають в своїх 60 структурах принаймні два асиметричні атоми вуглецю, що знаходяться в 2- та 4- положеннях діоксоланового ядра. В залежності від природи замісників В 1-25, сполуки формули (І) можуть також містити три або більше асиметричних атомів вуглецю. Таким чином, сполуки формули (І) можуть існувати в різних стереохімічних ізомерних формах. Якщо вище не згадується чи визначається окремо, хімічне позначення сполук означає суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, згадані суміші містять всі діастереоізомери та енантіомери 62 основної молекулярної структури.
Чисті стереоїзомерні форми сполук та проміжних сполук, як тут було згадано, визначені як ізомери, які в значній мірі вільні від інших енантіомерних чи діастереомерних форм таких же основних молекулярних структур згаданих сполук або проміжних сполук. Зокрема, термін "стеріоїзомерно чистий" відноситься до сполук чи проміжних сполук, що мають стереохімічний надлишок принаймні 80905 (тобто мінімум 9095 одного ізомеру та максимум 1095 іншого можливого ізомеру) і до стереохімічного надлишку 100905 (тобто 10095 одного ізомеру та відсутність інших), більш детально, сполуки або проміжні сполуки, що мають стереоіїзомерний надлишок від 9095 до 10095, сполуки або проміжні сполуки, що мають стереоїзомерний надлишок від 9095 до 10095, ще більш детально, що мають стереоїзомерний надлишок від 9495 до 10095, та найбільш детально, що мають 76 стереоізомерний надлишок від 9795 до 10095. Термін "енантіомерно чистий" та "діастереомерно чистий" повинен бути зрозумілим подібним чином, але тоді звертають увагу на енантіомерний надлишок, чи відповідно діастереоіїзомерний надлишок в суміші, про яку йде мова.
Абсолютна конфігурація кожного асиметричного центру може бути описана за допомогою стереохімічних позначок К і 5, і ці К та 5 є системою позначень, що відповідає правилам, що описані в Риге Аррі. Спет. 1976, 7/5 45, 11-30. Терміни цис та транс, що використані тут, узгоджуються з номенклатурою Спетіса! Арзігасі (У. Ого.
Спет. 1970, з35 (9), 2849-2867), та показують положення замісників у кільцях, більш детально в діоксолановому кільці сполук формули (І). Наприклад, коли встановлюється цис або транс конфігурація діоксоланового кільця, розглядається замісник з найвищим пріоритетом біля атома вуглецю в 2 положенні діоксоланового кільця та замісник з найвищим пріоритетом біля атома вуглецю в 4 положенні діоксоланового кільця (пріоритетність 2о замісників визначається згідно послідовних правил Кана-Інгольда-Прелога (Сапп-Іпдоіа-Ргеіопо)). Коли два згадані замісники з найвищим пріоритетом знаходяться по один бік кільця, тоді конфігурація визначається як цис, якщо по різні, то конфігурація визначається як транс.
Наприклад, абсолютна конфігурація асиметричних атомів вуглецю сполуки 51, що описана нижче в прикладі
В.3, тобто с дво (25-сі5)-1-І(4-І4-І4-Ц4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл/|-1 -піперазінілІфеніл|-3-(1-метилетил)-2-імідазолідинон, є такою, як описано вище. Так, атом вуглецю і) діоксоланового кільця під номером 2 в цій сполуці має 5 конфігурацію і атом вуглецю під номером 4 має Кк конфігурацію.
К со : г о - ! СонНОнонє сь о ди КИ ХК / св І в)
Е «КЛ -
Фі - 25-цис : - . Е
Чисті стереохімічні форми сполук та проміжних сполук цього винаходу можуть бути отримані з допомогою відомих з рівня техніки процедур. Наприклад, енантіомери можна відокремити один від одного селективною « кристалізацією їхніх діастереомерних солей з оптично активними кислотами. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені за допомогою хроматографічних технологій, використовуючи хіральні стаціонарні фази. З с Згадані чисті стереохімічні ізомерні форми можуть також бути отримані з відповідних чистих стереохімічних "» ізомерних форм відповідних вихідних сполук, при умові стереоспецифічного протікання реакції. Якщо бажаним є " специфічний стереоізомер, то переважно згадана сполука може бути синтезована за допомогою стереоспецифічних способів приготування. Для цих способів сприятливо, коли використовуються енантіомерно чисті вихідні сполуки. Стереохімічні ізомерні форми сполук формули (І), зрозуміло, відносяться до тих, що ш- включені до сфери винаходу. - Діастереомерні рацемати сполук формули (І) можуть бути отримані окремо зручними для цього способами.
Придатні фізичні методи розділення, які сприятливо можуть бути використані, це наприклад, селективна о кристалізація і хроматографія, наприклад, колоночна хроматографія. їх 20 Тоді як стереохімічна конфігурація вже зафіксована для великої кількості проміжних сполук, наприклад, для проміжних сполук формули (І), (МІ), (МІ) та (Х) та деяких їх попередників, також можливо розділити ще та с» транс форми на одній з цих стадій. Розділення цис та транс форм таких проміжних сполук може бути виконано зручними способами, які описано вище для розділення цис та транс форм сполук формули (І). З них потім можуть бути отримані відповідні діастереомерні форми сполуки формули (І) способом, який описано вище. 29 Доведено, що цис та транс рацемати можуть бути в подальшому розділені на їх оптичні ізомери, цис(ю) та
ГФ) цис(-), відповідно транс(ї) та транс(-) за допомогою відомих методик, які описано в рівні техніки. У випадку, коли в вищезгаданих проміжних сполуках і/та сполуках присутній додатковий асиметричний центр, суміші о стереоізомерів, які утворилися в результаті, можуть бути в подальшому розділені за допомогою попередньо згаданих методик. Переважно, якщо бажано отримати специфічну стереохімічну форму, згадані сполуки 60 потрібно синтезувати стереоселективними способами отримання, для яких вигідно використовувати енантіомерно чисті вихідні сполуки.
Сполуки формули (І), їх фармацевтично прийнятні солі та їх стереохімічні ізомерні форми є корисними агентами для знищення грибків іп мімо. Знайдено, що дані сполуки проявляють активність проти широкого кола грибків, таких як Сапаіїда зрр, наприклад, Сапаїда аїрісап5, Сапаїда діарбгага, Сапаїда Кгизеї, Сапаїда бо рагарзіовів, Сапаа Кеїгуг Сападіда (горісаїйв; Аврегуйиз зрр, наприклад, Авзрегойй5 /Ттідав,
Азрегоійи5 підег, Азрегоййив5 Шамив; Стуріососсив пеоїогптапе; Зрогоїйіх звсПпепскії; Ерідегпторпуюп
Поссовит; Місгозрогит сапів; Тгіспорпуїп зрр., наприклад Тгіспорпуюп тепіадгорпуїевз, Тгіспорпуїп гибгит,
Тгіспорпуюп диіпскеапит та декілька детайасеоиз пурпотусег(езв.
Сполуки цього винаходу показують підвищену антигрибкову активність проти деяких грибкових культур та мають добру оральну прийнятність. Експерименти іп міїго, такі як визначення грибкової чутливості сполук цього винаходу наприклад для культур Сапаїйаа і дерматофітів, і визначення ефекту даних сполук для синтезу стирола, наприклад, на Сапаїда аїЇрісапв та Тгіспорпуїп тепіадгорпуїез, демонструють їхню антифунгіцидну активність.
Крім того, експерименти іп мімо на деяких моделях мишей, морських свинок та пацюках, наприклад, оральне /о введення тестової сполуки до миші, інфікованої Тіспорпуюп дціпскеапит чи Місгозрогит сагіів, показали, що сполуки цього винаходу є ефективними антифунгіцидними препаратами. Приклад, приведений нижче, демонструє іп міго антифунгіцидну активність сполук цього винаходу проти Сапаїда Кеїуг та Тгіспорпуїюп гибгпт.
З точки зору застосування сполук формули (І), пропонується спосіб лікування теплокровних тварин, включаючи людину, які страждають від грибкових інфекцій. Згаданий спосіб включає систематичне введення /5 ефективної кількості сполуки формули (І), її М-оксидної форми, її фармацевтично прийнятної солі чи її можливої стереоіїзомерної форми, теплокровним тваринам, включаючи людину. Отже, сполуки формули (1) пропонуються для використання в медицині, зокрема, використання сполук формули (І) у виробництві медикаментів, що використовуються при лікуванні антигрибкових інфекцій.
Взагалі, припускається, що терапевтично ефективна щоденна доза повинна бути від О,О05мг/кг до 20мг/кг ваги 2о тіла.
Наданий винахід також пропонує композиції для лікування чи попередження грибкових інфекцій, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) та фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач.
З точки зору їх корисних фармакологічних властивостей, потрібні сполуки можуть бути переведені в різні фармацевтичні форми з метою системних чи цільових введень. сч
Для приготування фармацевтичних композицій цього винаходу, терапевтично ефективна кількість окремої сполуки, в основній чи сольовій формі, як активний інгредієнт, об'єднують, ретельно змішуючи з фармацевтично і) прийнятним носієм, котрий може давати широкий набір форм в залежності від форми приготування, бажаної для введення. Ці фармацевтичні композиції бажано мати в разовій дозованій формі, яка підходить, переважно, для орального введення, ректального введення, підшкірного введення чи введення за допомогою парентеральної со зо Ін'єкції.
Наприклад, для приготування композицій в оральній дозованій формі може бути використано будь-яке - звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти та інші у випадку ю приготування рідин, таких як суспензії, сиропи, еліксири і розчини: або твердий носій, такий як крохмаль, цукор, каолін, речовини для змащування, речовини для зв'язування, роздрібнюючі агенти та інші у випадку -- з5 порошків, пілюль, капсул та таблеток. Внаслідок їх легкого введення, таблетки та капсули являють собою ча найбільш сприятливі оральні дозовані форми, в цьому випадку звичайно використовують твердий фармацевтичний носій. Як композиції, придатні для цільового введення, можуть бути перераховані всі композиції, які звичайно використовуються для цільового введення ліків, наприклад, креми, гелі, приправи, шампуні, настої, пасти, мазі, креми, порошки і таке інше. Зокрема, сполуки цього винаходу можуть бути « сформовані в цільові композиції, які спеціально адаптовані для застосування на нігтях. В композиціях, з с придатних для підшкірного введення, носій необов'язково включає підсилюючий агент, який вводиться, і/чи відповідний зволожуючий агент, необов'язково скомбінований з відповідними добавками будь-якої природи в ;» менших пропорціях, які не схильні викликати значні ефекти пошкодження шкіри. Згадані добавки можуть полегшувати введення до шкіри і/чи можуть бути корисними для отримання бажаних композицій. Ці композиції
Можуть бути введені різними шляхами, наприклад, як трансдермальний пластир, як пластир, як мазь. Для -І парентеральних композицій носій звичайно включає дистильовану воду, принаймні більшу частину. Ін'єкційні розчини, наприклад, можуть бути приготовані так, що носій включає в себе сольовий розчин, розчин глюкози чи - суміш сольового розчину та розчину глюкози. Ін'єкційні суспензії також можуть бути приготовані так, що можуть с бути використані відповідні рідкі носії, суспендувальні агенти і таке інше.
Для збільшення розчинності та/чи стабільності сполук формули (І) в фармацевтичних композиціях можуть ве бути вигідно використані о-, Д- чи у-циклодекстрини чи їх похідні. Також, супутні розчинники, такі як спирти, се» можуть збільшувати розчинність та/чи стійкість сполук формули (І) в фармацевтичних композиціях. Для приготуванні водних композицій, солі заявлених сполук очевидно є більш придатними завдяки їх більшій розчинності.
Відповідними циклодекстринами є а-, Д- чи у-циклодекстрини чи прості ефіри та суміші їх простих ефірів, в яких один чи більше гідроксигруп ангідроглюкозових частин циклодекстрину заміщені на С / валкіл, зокрема
Ф, метил, етил чи ізопропіл, наприклад, випадковим чином метильований Д-СО; гідроксиС.і валкіл, зокрема іме) гідроксіетил, гідроксипропіл чи гідроксибутил; карбоксиС. валкіл, зокрема карбоксиметил, карбоксіетил;
Су валкілкарбонільну групу, зокрема ацетильну групу; Су валкілоксікарбоніле 4 валкіл чи бо карбокси-С 1 валкоксисС у валкіл, зокрема карбоксиметоксипропіл чи карбоксіетоксипропіл;
Сі валкілкарбонілоксоС і валкіл, зокрема 2-ацетилоксипропіл. Особливо варті уваги як комплексанти та/чи солюбілізатори В-СО, випадково метильований В-СО, 2,6-диметил-р-СО, 2-гідроксіетил-Д-СО, 2-гідроксіетил-у-СО, 2-гідроксипропіл-у-СО та (2-карбоксиметокси)-пропіл-р-СО, і зокрема 2-гідроксипропіл-р-СО (2-НР-В-СО). бо Термін змішані ефіри означає циклодекстринові похідні, в яких принаймні дві циклодекстринові гідроксигрупи етеріфіковані різними групами, такими як, наприклад, гідроксипропільна група та гідроксіетильна група.
Середнє молярне заміщення (М.3.) використовується як міра середнього числа молей алкоксильних одиниць на моль ангідроглюкози. Значення М.3. може бути визначене за допомогою різноманітних аналітичних технологій, таких як ядерний магнітний резонанс (ЯМР), масс-спектроскопія (МС) та інфрачервона спектроскопія (ІЧ). В залежності від технології, яка використовується, можуть бути отримані незначні відмінності в значеннях М.3. для одного й того ж циклодекстринового похідного. Переважно, як визначається масс-спектроскопією, М.3. коливається в межах від 0,125 до 10. Середня ступінь заміщення (С.3.) визначається середнім числом заміщених гідроксильних груп на ангідроглюкозну одиницю. Значення С.3. може бути визначене /о за допомогою різних аналітичних технологій, таких як ядерний магнітний резонанс (ЯМР), масс-спектроскопія (МС) та інфрачервона спектроскопія (ІЧ). В залежності від технології, яка використовується, можуть бути отримані незначні відмінності в значеннях для одного й того ж циклодекстринового похідного. Переважно, як визначається масс-спектроскопією, С.3. коливається в межах від 0,125 до 3.
Цікавий шлях формування сполук, наданий у цьому винаході, комбінацією з циклодекстрином чи його похідним описано в патенті ЕР-А-721,337. Композиції, що там описуються, частково підходять для орального введення та включають антифунгіциди, як активний інгредієнт, достатню кількість циклодекстрину чи його похідного як солюбілізатора, водно-кислотне середовище як об'ємний рідинний носій та спиртовий супутній розчинник, що значно спрощує приготування композиції. Згадані композиції також можуть бути зроблені більш приємними за рахунок додавання фармацевтично прийнятних підсолоджувачів і/чи ароматизаторів.
Інші зручні шляхи збільшення розчинності сполук цього винаходу, в фармацевтичних композиціях описано в патентах УУО-94/05263, РСТ заявка Мо РСТ/ЕРО8/01773, ЕР-А-499,299 і МУО97/44014.
Більш детально, сполуки цього винаходу, можуть бути сформовані в фармацевтичні композиції, - що включають терапевтично ефективну кількість часточок, які містять тверду дисперсію, що включає: а) сполуки формули (І) та сч б) одне чи більше фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів.
Термін "тверда дисперсія" означає систему в твердому стані (на противагу до рідкого чи газоподібного і) стану), що містить щонайменше два компоненти, в яких один компонент диспергований в більшому чи меншому ступеню в іншому компоненті чи компонентах. Коли згадана дисперсія сполук є такою, що система хімічно чи фізично є однорідною чи повністю гомогенною чи включає одну фазу, як визначено в термодинаміці, таку тверду су
Ззор дисперсію визначають як "твердий розчин". Тверді розчини є переважними фізичними системами, оскільки їх компоненти звичайно легко біодоступні до організму, в який вони введені. -
Термін "тверда дисперсія" також включає дисперсії, які менш гомогенні ніж тверді розчини. Такі дисперсії ю не є хімічно і фізично однорідними чи включають більш ніж одну фазу.
Водорозчинний полімер, зокрема, є полімер, що має уявну в'язкість від 1 до 100мПа.с, коли він розчинений -- зв В 2906 водному розчині при температурі 2070. ї-
Переважними водорозчинними полімерами є гідроксипропіл метилцделюлоза чи НРМОС. НРМС, що має ступінь заміщення метоксильних груп приблизно від 0,8 до 2,5 та молярне заміщення гідроксипропільних груп приблизно від 0,05 до приблизно 3,0 і взагалі є водорозчинним. Ступінь заміщення метоксильних груп визначається середнім числом наявних метильних ефірних груп на ангідроглюкозну одиницю молекули « целюлози. Молярне заміщення гідроксипропільних груп визначається середнім числом молей пропілен оксиду, в с який прореагував з кожною антигідроглюкозною одиницею молекули целюлози. . Часточки, які описуються вище, можуть бути приготовані спочатку у вигляді твердої дисперсії компонентів з и?» наступним необов'язковим подрібненням чи перемелюванням цієї дисперсії. Існують різні технології приготування твердих дисперсій, включаючи екструзію плавлення, аерозольну сушку та розчинення-випарювання, при цьому найкращим способом є екструзія плавлення. -І В подальшому зручно формувати пірольні антифунгіцидні препарати, надані в цьому винаході, в формі наночасточок, які містять поверхневий модифікатор, що адсорбований на їхній поверхні в кількостях, достатніх - для підтримки середнього ефективного розміру часточок в межах менш ніж 1000нм. Як вважають, корисні с поверхневі модифікатори включають такі, які фізично приєднуються до поверхні антифунгіцидного агенту, а не 5р за рахунок хімічних зв'язків з антифунгіцидним агентом. ве Прийнятні поверхневі модифікатори переважно можуть бути вибрані з відомих органічних та неорганічних 4) ексіпієнтів. Такі ексіпієнти включають різноманітні полімери, олігомери з низькою молекулярною вагою, природні речовини та поверхнево активні сполуки. Переважні поверхневі модифікатори включають неїонні та аніонні поверхнево активні сполуки. 5Б Ще один цікавий шлях формування речовин, представлених у цьому винаході, включає фармацевтичну композицію, де присутні антифунгіцидні препарати введені в гідрофільні полімери, та використання цієї суміші (Ф, як покриття плівкою, що має велику кількість маленьких гранул; таким чином утворюється композиція з доброю ка біосприйнятністю, яка є придатною для приготування фармацевтичних дозованих форм для орального введення. во Згадані гранули складаються з (а) центрального, шарового чи сферичного ядра, (б) покриття з плівки гідрофільного полімеру та антифунгіцидного агенту та (с) шару полімерного ізоляційного покриття.
Матеріалів, що підходять для використання як ядер в гранулах, є велика кількість, зважаючи на те, що згадані матеріали є фармацевтично прийнятними та мають прийнятні розміри та твердість. Прикладами таких матеріалів є полімери, неорганічні сполуки, органічні сполуки, та сахариди і їх похідні. 65 Ядра згаданих гранул можуть мати діаметр приблизно 60 мені, що відповідає приблизно 250мкм чи більше.
Окремі гранули, що мають ядра 25-30 меш (600-71О0мкм), описані в патентах М/О-94/05263. РСТ/ЕРО8/01773 описує гранули, в яких ядро має діаметр від приблизно 250 до приблизно 600 (30-бОмеш).
Особливо вигідно формувати вищесказані фармацевтичні композиції в дозовані форми для полегшення їх введення та зручності дозування. Дозована форма, яка тут використана в описі та формулі, відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози, при чому кожна одиниця містить наперед визначену кількість активного інгредієнта, розрахованого так, щоб викликати необхідний терапевтичний ефект, разом з потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами таких дозованих форм є таблетки (що включають помічені таблетки чи таблетки з покриттям), капсули, пілюлі, порошкові маси, вафлі, ін'єкційні розчини чи суспензії, чайна ложка, столова ложка і таке інше, та їх багаточисленні утворення. 70 Також зручно комбінувати антифунгіцидні сполуки, надані в цьому винаході, з іншими антифунгіцидами, такими як, наприклад, антифунгіциди, що містять пірол, наприклад, біфоконазол, крококоназол, клотрімазол, іІберконазол, іконазол, фентіконазол, флюконазол, флютрімазол, ісоконазол, ітраконазол, кетоконазол, ланоконазол, міконазол, нетіконазол, омоконазол, оксиконазол, саперконазол, ЗСН 39304, сертаконазол, сулконазол, тіоконазол, воріконазол; чи антифунгіциди, що не містять пірол, наприклад, аморолфін, бутенафін, /5 Циклопірокс, кіотеронел, нафтідін, ізотретіноїн, рімопрогін, тербінафін. Зокрема вигідно комбінувати сполуки, представлені в цьому винаході, з іншими дерматологічними антифунгіцидами.
Комбінування антифунгіцидних сполук та сполук формули (І) може бути використано в медицині. Так, цей винахід також відноситься до продукту, що містить (а) сполуку формули (І), та (б) інші антифунгіцидні сполуки, як скомбінованого препарату для одночасного, окремого чи послідовного використання при го антифунгіцидному лікуванні. Різні лікарські засоби в таких препаратах можуть бути скомбіновані в єдиному приготуванні разом з фармацевтично прийнятними носіями. Альтернативно такі продукти можуть містити наприклад комплект, який містить контейнер з відповідною композицією, яка в свою чергу містить сполуку формули (І), і іншу упаковку з композицією, яка містить інший антифунгіцид. Такий продукт може мати перевагу в тому, що на основі діагнозу пацієнта можна вибрати для його лікування сприйнятливі кількості кожного сч об Компоненту та послідовність і час їх введення.
Наступні приклади приведені для ілюстрації винаходу. і)
Експериментальна частина.
Для деяких сполук формули (1) абсолютна стереохімічна конфігурація асиметричного атому (ів) вуглецю не була експериментально визначена. У цих випадках стереохімічну ізомерну форму, яку була ізольована першою, (се зо позначили як "А", і другу як "В", без подальшого визначення фактично стереохімічної конфігурації.
Далі використовуються позначення: ДМФ, що означає М,М-диметилформамід, ЕЮАс, що означає етилацетат, «
ДІПЕ, що означає діізопропіловий ефір. ю
А. Отримання проміжних сполук.
Приклад А-1. -- а) До охолодженої до температури -78"С суміші 2-хлор-1-(2,4-дифторфеніл)-1-етанону (З0г), хлорйодметану ї- (56,4г) і тетрагідрофурану (267мл), яка перемішується, додали по краплинам боб-ний розчин комплексу метиллітію-літійброміду в діетиловому ефірі (215бмл). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і потім піддавали гідролізу з МНАСІ. Додали водний Маон і суміш перемішували на протязі 1 години. Органічний шар відділили, промили, висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було «
Очищено над силікагелем (елюент: гексан/СНз3СООС»Нь у співвідношенні 98/2). Розчинник потрібної фракції ств) с випарили і отримали 2-(хлорметил)-2-(2,4-дифторфеніл)-оксиран з виходом 11г (16,8905) (проміжна сполука 1). б) Суміш проміжної сполуки (1) (223), 2-пропанону (158мл) і каталітичної кількості ;» трифторі1,1'-окси-біс-етан|бору перемішували на протязі ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у водний розчин МанНсСОз, і продукт екстрагували СНоСі». Екстракт промили водою, висушили,
Відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено над силікагелем (елюент: гексан). Розчинник -І потрібної фракції випарили і отримали 4-(хлорметил)-4-(2,4-дифторфеніл)-2,2-диметил-1,3-діоксолан з виходом 21г (74,395) (проміжна сполука 2). - Подібним чином було отримано: с 4-(хлорметил)-4-(фторфеніл)-2,2-диметил-1,3-діоксолан (проміжна сполука З); і боро 4-(хлорметил)-4-(хлорфеніл)-2,2-диметил-1,3-діоксолан (проміжна сполука 4). пи Приклад А-2. 4) а) Суміш проміжної сполуки (2) (55г), метанолу (395мл), води (10Омл) і хлороводневої кислоти (6,35мл) перемішували на протязі ночі при температурі відгону розчинника. Після охолодження реакційну суміш нейтралізували Мансо» і розчинник випарили. До залишку було додано етилацетат і цей розчин промили Масі, ов Висушили, відфільтрували і розчинник випарили, отримуючи З-хлор-2-(2,4-дифторпропеніл)-1,2-пропандіол з виходом 45г (96,56) (проміжна сполука 5).
Ф) б) Суміш 1Н-1,2,4-тріазола (1,37г), дисперсії гідриду натрію в мінеральному маслі (50905) (0,бмл) і ДМФ ка (47мл) перемішували на протязі Згод при температурі 80"С. Додали проміжну сполуку (5) (1,5г) і суміш перемішували на протязі їгод при температурі 80"С Розчинник випарили і залишок було очищено над бо силікагелем (СНСІз/СНЗОН у співвідношенні 98/2). Розчинник потрібної фракції випарили і отримали 2-(2,4-дифторфеніл)-3-(1Н-1,2 4-тріазол-1-іл)-1,2-пропандіол з виходом 0,7г (40,995) (проміжна сполука 6, Т- 132,35). в) Суміш проміжної сполуки (6) (0,1бмоль) в метансульфоновій кислоті (10Омл) і СНоСІ» (100Омл) перемішували на льодовій бані. По краплинам додали 1-бром-2,2-діетоксіетан (0,2моль) при температурі 1070. 65 Суміші дозволили нагрітись до кімнатної температури, потім перемішували на протязі ночі, виливали у насичений водний розчин Мансо» і екстрагували СНоСі». Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено над силікагелем (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН у співвідношенні від 100/0 до 98/2). Потрібну фракцію зібрали і розчинник випарили. Залишок скомбінували із залишком, отриманим в результаті такої ж реакції, яка протікала відокремлено. Цей комбінований залишок далі очищували і розділяли на енантіомери хіральною колоночною хроматографією над СпігаІсе! ОО (елюент: гексан/етанол у співвідношенні 75/25). Очищені групи фракцій зібрали і випарили їх розчинник, в результаті чого отримали (2к-цис)-1-(2-(бромметил)-4-(2,4-дифторфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл|-метил|-1Н-1,2,4-тріаазол з виходом 45,4г; «В, --4262 (с-28,2мг/Змл в дмМФ) (пром. спол. 7) і (25-цис)-1-((2-(бромметил)-4-(2,4-дифторфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл|-метил|-1Н-1,2,4-тріаазол з виходом 36,ЗГг,; с, --5832 (с-16,46мг/2мл в ДМФ) (проміжна сполука 8).
Приклад А-3. а) До суміші дисперсії гідриду натрію (5095) в діетиловому ефірі (25мл) і ДМФ (900мл), яка перемішується, додали по краплинам розчин 1Н-1,2,4-тріазолу (40г) в ДМФ (225мл). Перемішування продовжувались на протязі 75 Згод при температурі бО"С. Додали по краплинам розчин проміжної сполуки (3) (50г) в ДМФ (225мл) при температурі 130"С і суміш перемішували на протязі ночі. Розчинник випарили і залишок було очищено над силікагелем (елюент: СНСІз/СНЗОН у співвідношенні 98/2). Очищені фракції зібрали і розчинник випарили, в результаті чого було отримано 1-І((4-(4-фторфеніл)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл|-метил|-1Н-1,2,4-тріазол.:- з виходом Заг (68,56) (проміжна сполука 9). б) Суміш проміжної сполуки (9) (38г), метанолу (320мл), води (200мл) і концентрованої хлороводневої кислоти (бОмл) перемішували на протязі ночі при температурі відгону розчинника. Після охолодження реакційну суміш виливали у водний розчин МансСО»з. Розчинник випарили і залишок перемішували в етилацетаті. Осад відфільтрували і фільтрат висушили, профільтрували і випарили, отримали 2-(4-фторфеніл)-3-(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл)-1,2-пропандіол з виходом 25,5г (78,490) (проміжна сполука 10). Ге в) Суміш проміжної сполуки (10) (25г), 2-бром-1,1-діетоксіетану (20,6г) і метансульфонової кислоти (225Гг) о і перемішували на протязі 2год при кімнатній температурі. Реакційну суміш по краплинам додали до водного розчину МансСоО»з. Потім суміш екстрагували СНСІз. Екстракт промили водою, висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено над силікагелем (елюент: СНеіз/етилацетат/гексан у співвідношенні 50/30/20). Потрібну фракцію зібрали і розчинник випарили. Залишок перетворили в сіль Й «9 хлороводневої кислоти в 4-метил-2-пентаноні. Сіль відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали моногідрохлорид цис-1((2-(бромметил)-4-(4-фторфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл|І-метил|-1Н-1,2,4-тріазола з виходом З 7г (17,695) (проміжна сполука 11). ІС о)
Подібним чином були отримані: цис-1(2-(бромметил)-4-(4-хлорфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл|-метил)|-1Н-1,2,4-тріазол (проміжна сполука 12); -- цис-1(2-(бромметил)-4-(2,4-дихлорфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл|І-метилІ|-1Н-1,2,4-тріазол (проміжна сполука 13); ї- цис-1(2-(бромметил)-4-(4-хлорфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл|-метилІ|-1Н-імідазол (пром. спол. 14); і цис-1(2-(бромметил)-4-(4-фторфеніл)-1,3-діоксолан-4-іл|І-метилІ|-1Н-імідазол (проміжна сполука 15).
Приклад А-4. « а) 2,2-диметилмалоніл хлорид (0,057 моль) додали до розчину 40. М-І4-(4-(4-метоксифеніл)-1-піперазініл|-феніл|-сечовини (0,057моль) в тетрагідротіофені, 1,1-діоксид (200мл). - с Після перемішування на протязі 15 хвилин реакційну суміш нагрівали до температури 40"С на протязі З годин і а при температурі 507"С на протязі 2 годин. Потім реакційну суміш залишили стояти на протязі ночі при "» температурі 2570. Продукт осадили діетиловим ефіром і викристалізували за допомогою затирання. Продукт перекристалізовували Кк! 2-пропанолу, в результаті чого отримали 1-(4-(4--4-метоксифеніл)-1-ніперазиніл)-феніл|-5,5-диметил-2,4,6-"1Н, ЗН, 5Н)-піримідин-тріон з виходом 20,1г -і (проміжна сполука 16). - б) 8096-ний Ман (0,0174моль) промили вільним від масла гексаном. Додали ДМФ (7Омл) під атмосферою аргону. Додали проміжну сполуку (16) (0,016бмоль) і суміш перемішували на протязі ЗО хвилин. Додали йодетан 1 (0,0182моль) і суміш нагрівали на протязі З годин до температури 80-907С. Реакційну суміш виливали у воду і 1» 50 продукт екстрагували СНоСі». Екстракт висушили і розчинник випарили. Залишок було очищено над основним
АІ2О3 (елюент: СНЬСІ»). Очищену фракцію зібрали і розчинник випарили. Залишок перекристалізовували з сю» ацетонітрила, в результаті чого отримали 1-етил-3-І4-(4--4-метоксифеніл)-1-піперазиніл|-феніл|-5,5-диметилпірімідин-2,4,6-1Н, ЗН, 5Н)-тріон з виходом
З,Ог (проміжна сполука 17). в) Розчин проміжної сполуки (17) (0,00б8моль) в НВг (бОмл; 4895) і оцтову кислоту (ЗОмл) нагрівали із зворотнім холодильником на протязі 5 годин. Реакційну суміш виливали в розчин К2СОЗ і продукт екстрагували о СНьЬСІ». Екстракт висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок перекристалізовували з іме) ацетонітрилу, 2-пропанону і потім очищували над силікагелем (елюент: СНзЗОН/ СНоСІ» у співвідношенні 2/98).
Залишок перекристалізовували Кк! ацетонітрила, в результаті чого отримали 60 0 1-етил-3-І4-(4-(4-гідроксифеніл)-1-піперазиніл|-феніл|-5,5-диметилпіримідин-2,4,6-(1Н, ЗН, 5Н)-тріон з виходом 1,2г (4095) (проміжна сполука 18).
Приклад А-5. а) Суміш проміжної сполуки (8) (0,048моль) в 1,3-диметил-2-імідазолідіноні (200мл) перемішували в потоці Мо на протязі 15 хвилин. Додали МаонН (Змл; 5090). Суміш перемішували на протязі ЗО хвилин. Додали 65 4-І4-(4-нітрофеніл)-1-піперазиніл|-фенол (0,04моль), а потім Масон (24г; тверда речовина). Суміш перемішували при температурі 707С в потоці Мо на протязі 9 годин і при кімнатній температурі на протязі ночі, потім виливали у воду і перемішували протязі 1 години. Осад відфільтрували і розчинили в СН Сі». Органічний розчин промили, висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено колоночною хроматографією над силікагелем (елюент: СНоСІ»/СНЗОН/ЕЮдАс/гексан у співвідношенні 48/2/30/20). Очищені фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок перекристалізовували з Е(ЮАс. Осад відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали (25-цис)-1-І(4-((4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл/|-4-(4-ні трофеніл)-піперазин з виходом 9г (проміжна сполука 19). б) Суміш проміжної сполуки (19) (0,0155моль) в тетрагідрофурані (250мл) було прогідрогеновано при 7/0 температурі 50"С з використанням паладію на активованому вуглеці (2г; 1090) як каталізатора, в присутності розчину тіофену (мл). Після насичення Н 5 (Зекв.) каталізатор відфільтрували і фільтрат випарили. Залишок розтерли в порошок в 2-пропанолі. Осад відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали (25-цис)-4-І4-І4-(4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|-1-пі перазиніл|-бсензенамін з виходом 8г (9495) (проміжна сполука 20; Т,.-1807С; У - 20,459 (с-26,16мг/5мл в 9 ДдМФ)). в) Суміш проміжної сполуки (20) (0,003Змоль), параформальдегіду (О0,00б6бмоль) і МаОсСН»з (0,022моль) в метанолі (5Омл) перемішували і нагрівали із зворотнім холодильником на протязі 4 годин. Додали Мавн у (0О0,00в8моль). Суміш перемішували і нагрівали із зворотнім холодильником на протязі 1 години і потім суміш було охолоджено. Додали НьО. Осад відфільтрували і висушили. Залишок було очищено колоночною хроматографією над силікагелем на скляному фільтрі (елюент: СН 2СІо/СНЗОН/Е(ЮАс/н-гексан у співвідношенні 48/2/30/20). Очищені фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок розтерли в порох в 2-пропанолі, відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали (В-цис)-4-І4-І4-((4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|-1-піп дв еразиніл|-бензоламін з виходом 1,2г (6495) (проміжна сполука 21; Т.-18172; слу - 420,632 (с-24,96бмг/5мл в сч
ДМФ)). о
В. Отримання сполук формули (1).
Приклад В.1.
Суміш проміжної сполуки (18) (0,0114моль) в ДМФ (5Омл) перемішували при кімнатній температурі в «о потоці Мо. Додали біс-(триметилсиліл)-амід натрію (0,012моль). Суміш перемішували на протязі 10 хвилин.
Додали проміжну сполуку (7) (0,015моль). Суміш перемішували при температурі 60"С на протязі 6 годин, потім З охолодили, виливали у НьО і екстрагували СНоСі». Органічний шар відділили, промили водою, висушили, 3 відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено колоночною хроматографією над силікагелем (елюент: СНЬСІ/СНЗОН/ЕЮАс/н-гексан у співвідношеннях 49/1/30/20 і 47/3/30/20). Очищені фракції зібрали і -- розчинник випарили. Залишок перекристалізовували з етанолу. Осад відфільтрували і висушили, в результаті їЇчч чого отримали (2к-цис)-1-етил-3-(4-І4-І4-((4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-ф еніл|-1-піперазиніл|-феніл)|-5,5-диметил-2,4,6-"1Н,ЗН,5Н)-піримідинтріон з виходом 2,2г (27965); су --13,922 « 20 (с-20,11мг/2мл в ДМФ) (Сполука 48; Т.-126,175). ш-в
Приклад В.2. с 1-етил-3-І4-(4-К4-гідроксифеніл)-1-піперазиніл|-феніл|-5-пропіл-1,3,5-тріазин-2,4,6-(1Н,ЗН,5Н)-тріон :з» (0,011моль) розчинили під потоком Мо в ДМФ (4Омл) і толуолі (1Омл). Додали гідрид натрію (0,011моль). Суміш перемішували при кімнатній температурі і потім додали по краплинам при температурі 70"С суміш проміжної сполуки (8) (0,015моль) в ДМФ (20мл). Суміш перемішували при температурі 707"С на протязі 5 годин, потім - охолодили, вилили у воду і екстрагували СНоСі». Органічний шар відділили, промили водою, висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено колоночною хроматографією над силікагелем - (елюент: СНьЬСІ»/СНЗОН/ЕЮАс/гексан у співвідношеннях 49/1/30/20 і 48/2/30/20). Очищені фракції зібрали і с розчинник випарили. Залишок перекристалізовували з етанолу. Осад відфільтрували і висушили, в результаті 5д дого отримали ї- (25-цис)-1-етил-3-(4-І4-(4-((4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-ф «со еніл|-1-піперазиніл|-феніл|-5-пропіл-1,3,5-тріазин-2,4,6-"1Н,ЗН,5Н)-тріон з виходом 3,28г (4096); Я, --15,732 (с-19,96мг/2мл в ДМФ) (проміжна сполука 47; Т-158,875).
Приклад В.3. 59 а) Суміш //1-І4-(4-(4-гідроксифеніл)-піперазиніл|-феніл|-3-(1-метилетил)-2-імідазолідинону (0,037моль) і
ГФ) гідроксиду натрію (0,1б65моль) в ДМФ (500мл) перемішували при температурі 50"С в потоці Мо на протязі 1 години. Додали по краплинам суміш проміжної сполуки (8) (0,055моль) в ДМФ (100мл). Суміш перемішували при де температурі 507"С в потоці Мо на протязі ночі. Розчинник випарили. Залишок розчинили в СН»оСі». Органічний розчин промили, висушили, відфільтрували і розчинник випарили. Залишок було очищено двічі колоночною 60 хроматографією над силікагелем (елюент: СНоСіо/гексан/(ЕІОАс у співвідношенні 50/20/30). Очищені фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок розтирали в порошок в ДІПЕ і Ес, потім відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали (25-цис)-1-І4-І(4-(4-(4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|)-1 ря -піперазиніл|-феніл|-3-(1-метилетил)-2-імідазолідінон з виходом 14,97г (62,5960); У - 17,54 (с-25,37мг/5мМл в
ДМФ) (Сполука 51; Т.-177,87С).
б) Сполуку 51 (0,0045моль) розчинили в киплячому 2-пропанолі (200мл). Додали НСІ в 2-пропанолі (0,0048моль) і суміш концентрували до об'єму 1ООмл, потім їй дозволили закристалізуватися. Осад відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали гідрохлорид (25-цис)-1-І4-І(4-(4-(4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|)-1 -піперазиніл|-феніл|-3-«"1-метилетил)-2-імідазолідінона з виходом 1,5г (48905), (1:11) (Сполука 52).
Приклад В.4.
Цис-1-І4-(4-І(4-((4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|-1- піперазиніл|-феніл/|-3-(1-метилпропіл)-2-імідазолідінон отримали таким самим способом, який описано в прикладі 70 В.3, але додатково використовували каталітичну кількість йодиду калію (Сполука 21; Т.-155,17С).
Приклад В.5.
Ізопропіл-ізоціанат (О0,008моль) додали в процесі виконання суміші проміжної сполуки (20) (0,0055мМоль) в
СНьЬСІ» (100мл). Суміш перемішували на протязі 1 години. Знову додали ізопропіл-ізоціанат (0,114моль). Суміш перемішували на протязі 4 годин. Розчинник випарили. Залишок було очищено колоночною хроматографією над /5 билікагелем (елюент: СНоСіІг/СНЗОН у співвідношеннях 99/1 і 98/2). Очищені фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок прокип'ятили в етанолі. Суміш було охолоджено. Осад відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали (25-цис)-ІМ-(4-(4-І4-((4-(2,4-дифторфеніфл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|- 1-піперазиніл|-феніл|-М'(1-метилетил)-сечовину з виходом 2,6бг (74965); У --418 ває (0-24,68мг/омл в ДМФ) (Сполука 53; Т.-1962С).
Приклад В.6. а) 1,1"-карбонілбіс-1Н-імідазол (0,00бмоль) додали в процесі виконання суміші проміжної сполуки (20) (0,0055моль) в тетрагідрофурані (10б0мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі З годин.
Додали М-метил-2-пропанамін (0,007Змоль) і тріетиламін (0,0їмоль). Суміш перемішували при кімнатній с температурі на протязі ночі. Додали Н2О. Осад відфільтрували і висушили. Залишок було очищено колоночною (9 хроматографією над силікагелем (елюент: СНЬСІ»/СНЗОН у співвідношенні 98/2). Очищені фракції зібрали і розчинник випарили. Залишок прокип'ятили в етанолі. Суміш охолодили. Осад відфільтрували і висушили, в результаті чого отримали (В-цис)-М-(4-(4-(4-((4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|феніл|-1-п о іперазиніл|-феніл|-М'-метил-М'-(1-метилетил)-сечовина з виходом 1,8г (5096); У - 18279 (с-24,08мг/бмл в «Ж
ДМФ) (Сполука 54; Т.-1867С). ІС о) б) (В-цис)-М-(4-(4-(4-((4-(2,4-дифторфеніл)-4-(1Н-1,2,4-тріазол-1-ілметил)-1,3-діоксолан-2-іл|-метокси|-феніл|)-1- -- піперазиніл|-феніл|-М,М'-диметил-М'-(1-метилетил)-сечовимйа (Сполука 56) була отримана аналогічно сполуці /їче (54), але замість 1,1-карбоніл-біс-1Н-імідазолу в тетрагідрофурані використовували трихлорметилхлорформіат в
СНоСІ».
Сполуки, приведені в таблиці 1, були отримані способом, який описано в одному з вищенаведених прикладів. «
Таблиця 1 шщ с ;» -І - 1 їз 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 1. їх ій 9 9 Н. / х кашки ви НУ б К/ з-д діа ді
Схол | Прикл | Х А ко В Фізичні дакі ке ке тив'є 1 ра |М зн є обоюєть ст 0 П5 були в прот се неонвннє
ССоЮСН»» сижУ Туя
Стуснь (стос; 15054, сли со(сть» (спєт, водо оуи 6 |за | М СТоСН» (СВОЬСН, 1742: (куцяс й ССО» син, 116527 унне 8 ва |сн Ін за ус Ст(СНСЬ 1700, (чно сч 9 | Ва СТС(СНІ» (СН»СН» 142,9: Сг цис о вза СНІСН, СН(СНУєн (1595; (бцяю ува сн дн ре усно САССНСНІ 182, (було (зе) зо 12 |Вза |СНОІНОГЕ |спОсСН» (СНІ»СН» 192,1; (б-цяс «І вза модно де осою(сна) во а вза денно де оСою(сна) - 8 два дсНоно о обою(снз ща 6 вва Мод 0 снасна 00000 Снорсна о пагоуцию « 7 вва М одно де осою(сная) 7 8 вва денно дв снасна 00000 осніснаюнь опобобуцию не - 8 вза Модно де снабна» 00000 онорсна має юциє г»
В
-ї п ї- ж с» вве дм де де осою(снз) я вм КЕ біснз»осо) сю вм Ед десоюстсносну) о з 7 б5 33 вза сно|ро Ро бнасно (Сно)зсна 01808; (хуцис
; о
Я вок осо монет я век осо мсножюнаюсо 00 Е ОР осоююноюосо) о с го о
Таблиця 2
М
СА й о
Ї (зе) . сн се /ТХ 3 щ ана йх вда з
Кл і, (Й св о в к ів)
Е . «- 35 ї Е і -
Спол|Прикл.| КК Ко | Фізичні дані «Ме Хе 53 1В5 нН т ОБ-пно); т96с; ар-чво « 40 (с-24,68 мг/5 мл в ДМФ) не с й 54 |Вба |н СН (25-циє); НОСІ (1:11); Те1860С; айв" » п (с-24,08 мг/5 мл в ДМФ) -і 5
Фвцису тт Б'С; УЮ. р18, вдо 724, бвмгівмл в ДМФ) - сл (ов-цис);, НС ТТ; УЮ р18,оле 24 ОвМгівмл в ДМФ) їз в-цис) Та У. з17,572 (24 Темгівмл в ДМФ)
С. Фармакологічні приклади.
Приклад С. 1: вимірювання антифунгіцидної активності іп міго (Ф) Дослідну сполуку розчинили до концентрації 10'7М в диметилсульфоксиді (ДМСО) і розвели в СУС бульйоні ка (Оааз, Б.С. Апіітісгобіа! Адепіз апа СпетоїПпегару 1992; 36: 1727-1737), в результаті чого утворився розчин з концентрацією 25мкМ, для більшості тестів змкМ. Для деяких сполук тести проводились при концентраціях 100, 60 010, 1,0 ї О1мкМ. Культурам було прищеплено Сапаїда Кеїуг з початковою концентрацією 107/мл і Ттіспорпуюп гобгит еквівалентної концентрації визначеної нефелометрично. Культури витримували в лунках посудини для мікророзбавлення при температурі 37"С на протязі 48год (С. Кеїуг) і при температурі З0"С на протязі 5-7 днів (Т. гибгит). Ріст в лунках, які містили тестові сполуки, оцінювали методом нефелометрії як відсоткове відношення росту в контрольному зразку, вільному від сполук, і найнижчої концентрації сполуки, яка інгібує 65 ріст ізольованого нижче 3595 контролю росту, і цю величину визначили як найнижча активна доза (НАД).
Спол. Мо| НАД (МКМ) у5 тому тин
Я вв в ів зв й о с » їй ю - зв т « и, м с Р. Приклади композицій. :з» "Активний інгрідієнт" (А.І), який використовується повсюди у всіх прикладах, означає сполуку формули (1), її фармацевтично прийнятну сіль чи її стереохімічну ізомерну форму.
Приклад 0. 1: Суспензії наночасточок. - 15 Приготували розчин води для ін'єкцій і Рійгопістм Е108 (540г). Додали подрібнювальне середовище, 7270, стабілізований о магнезією, і А.І. у формі часточок (540г). Суспензію, яка утворилась в результаті, -й диспергували при кімнатній температурі за допомогою валиків на протязі 14 днів. Подрібнювальне середовище сл відділили від суспензії, яку потім розвели водою для ін'єкцій до загального об'єму 54 літрів. Всі маніпуляції проводились асептично відповідно до Європейських та ЕОА стандартів. т» Приклад 0.2: таблетка, пресована в розтопленому стані. сю 40/60 (об/об) суміш А.І. (21,74кг) і гідроксипропіл-метилцелюлоза 2910 5мПа.с") чи НРМС 2910 5мПа.с (32,11кг) просіяли і змішували в орбітальному міксері до тих пір, поки суміш не стала гомогенною. 1500г цієї суміші наситили в подвійно-гвинтовому плавильному екструдері типу АРМ-ВаКег МР19 ІГ/О 15, який має наступні 5Б операційні параметри: температура першої камери становить 245"С, температура другої камери становить 265"С, подвійний гвинт має швидкість 20-300 обертів/хв, і пресували на протязі 120 хвилин. Екструдат (Ф) помістили в жорна млина типу Рії2тіїї, отвори просіювального сита становили 0,3175см і швидкість обертання ка становила 1640 обертів в хвилину. Перемелений екструдат знову помістили в жорна млина, цього разу з отворами сита 0,16б0см і швидкістю обертання 1640 обертів в хвилину. Потім мікрокристалічну целюлозу (351г, во 21 масових 95), Стозромідопе (117г, 7 масових 95), Аеговії (колоїдний діоксид кремнію) (5г, 0,3 масових об) і
Зіегоїех (8г, 0,5 масових 90) просіяли і перемішали з перемеленим екструдатом (1169г, 71 масових Зб), використовуючи орбітальний міксер, до тих пір, поки отримають гомогенну суміш. Цю суміш використовують для отримання овальних двоопуклих помічених навпіл таблеток.
Приклад 0.3: оральний розчин. 65 100мл пропіленгліколя піддавали обробці 3,7/бмл концентрованої НСІ, перемішували і слабо нагрівали.
Додавали 10г А.І. і перемішували до гомогенізації. В ділильній посудині 400г гідроксипропіл-р-циклодекстрину розчинили в 400мл дистильованої води. Повільно додали розчин А.І. до циклодекстринового розчину під час перемішування. Додали незакристалізований розчин (19О0мл) сорбіту (7095) і перемішували до гомогенізації.
Сахарат натрію (0,бг) розчинили в 5О0мл дистильованої води і додали до суміші. рН суміші відрегулювали за
Допомогою розчину 10М Маон до рН 2,0520,1. Розчин, який утворився в результаті, розвели дистильованою водою до кінцевого об'єму 1 літр. Фармацевтично дозовану форму отримали фільтруванням попереднього розчину і перенесенням його в відповідну упаковку, наприклад, в 100мл скляну пляшку з гвинтовим ковпачком.
Приклад 0.4: 295 топічний гель.
До розчину гідроксипропіл-Д-циклодекстрину (200мг) в очищеній воді додали А.І. (20мг) під час 70 перемішування. Додали хлороводневу кислоту до повного розчинення і додали гідроксид натрію до рнН-б,0.
Додали цей розчин до дисперсії сагтадеепап РУ (1Омг) в пропіленгліколі (5Омг) під час перемішування. Під час повільного перемішування суміш нагрівали до температури 50"7С і далі охолоджували до температури близько
З35"С, після чого додали етиловий спирт (9590; 50 мг). Додали очищену воду в мінімальній кількості 1г і суміш перемішували до гомогенізації.
Приклад Р.5: 296 крем.
Стеариловий спирт (75мг), цетиловий спирт (20мг), моностеарат сорбіту (2Омг) і ізопропіл міристат (1Омг) витримують в посудині з двостінним кожухом і нагрівають до тих пір, поки суміш повністю розтопиться. Цю суміш додали до окремо отриманої суміші очищеної води, пропіленгліколю (20Омг) і роїузограїе 60 (15мг), яка мала температуру від 707"С до 75"С, під час використання гомогенізатора для рідин. Суміш, яка утворилась в результаті, далі охолоджували до температури нижче 25"С, під час цього продовжували перемішування. Розчин
А.І. (20мг), роїузограїе 80 (1мг) і очищеної води в мінімальній кількості їг ії розчин безводного сульфіта натрію (2мг) в очищеній воді потім додали до емульсії, під час цього продовжували перемішування. Крем гомогенізували і помістили у відповідні трубки.
Приклад 0.6; 295 крем. с
Суміш А.І. мікродроблення (2г), фосфатидилхолін (20г), холестерол (5г) і етиловий спирт (10Гг) перемішували і нагрівали при температурі 55-60"С до повного розчинення і додали до розчину о метил-пара-амінобензойної кислоти (0,2г), пропіл-пара-амінобензойної кислоти (0,02г), динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (0,15г) і хлориду натрію (0,3г) в очищеній воді (в кількості 100г) до гомогенізації. Додали гідроксипропілметилцелюлозу (1,5г) в очищеній воді і продовжували перемішування до со
Зо повного набухання.
Приклад 0.7: формування гранул в
Іноксову посудину наповнили метиленхлоридом (375кг) і денатурованим етанолом (250кг) через фільтр (5мМк).
Додали А.І. (21,74кг) і гідроксипропілметилцелюлозу мПа.с (32,61кг) під час перемішування. Перемішування продовжувалось до отримання повного розчинення. --
Окрему іноксову посудину наповнили метиленхлоридом (21,13кг) і поліетиленгліколем 20000 (3,913кг) підчас ра перемішування. Додали денатурований етанол (14,09кг) і розчин, що розпиляється, і перемішували до гомогенізації.
Псевдорідкий шар гранулятора, обладнаний 18-ти дюймовою вставкою УУигзіег (оприскувач дна), навантажили в цукрові сфери (41,74кг) з 25-3Омеш (600-700мкм). Ці сфери нагрівали з осушеним повітрям при « температурі 50-55". Об'єм розрідженого повітря контролювали за допомогою відкривання клапану відсосу шщ с повітря спочатку приблизно на 5095 його максимуму, збільшуючи до 6095 в кінці процесу розприскування. Раніше й отриманий розчин для розприскування потім розприскували на сфери, які рухались в апараті, з початковою «» швидкістю звільнення близько від 600 до 700г/хв за допомогою розпилювача повітряного тиску при приблизно
З,Бкг/см? (0,343МПа). Після звільнення приблизно на 3095 розчину, який розприскується, швидкість звільнення
Збільшили до 700-800г/хв. Коли процес розприскування завершився, покриті сфери висушили за допомогою - І подальшого насичення сухим повітрям при температурі 50-557С на протязі 10 хвилин. Потім покриті сфери -з охолоджували в апараті за допомогою насичення сухим повітрям при температурі 20-257С на протязі приблизно від 10 до 20 хвилин, с 4) Проміжне підсушення
Покриті сфери помістили у вакуумний тумблер-осушувач і сушили на протязі як мінімум 24 годин, переважно те на протязі 36 годин, при температурі приблизно 807С підтиском приблизно 200-300мбар (20-3ОкПа). сю» Тумблер-осушувач працював з мінімальною швидкістю обертання (від 2 до З обертів в хвилину). Осушені покриті сфери просіяли через сито (Змесо 524С; розмір отворів сита 1,14мм). е) Процес ізоляційного покриття.
Осушені покриті сфери знову помістили в псевдорідкий шар гранулятора, обладнаний вставкою УУигзіег і нагрівали з сухим повітрям при температурі 50-55"С. Раніше отриманий розчин для розприскування методом о закритого покриття потім розприскували на покриті сфери, які рухались в апараті. Розчин розприскували з іме) початковою швидкістю звільнення близько від 400 до 500г.хв"" за допомогою розпилювача повітряного тиску при приблизно 2,5бар (0,25МПа). Коли процес розприскування завершився, гранули висушували за допомогою 60 подальшої подачі сухого повітря при температурі 50-557С7 на протязі 10 хвилин. Потім покриті сфери охолоджували в апараті за допомогою насичення сухим повітрям при температурі 20-257С на протязі приблизно від 5 до 15 хвилин. Гранули вилучили з апарату і помістили в відповідні контейнери. бе

Claims (9)

Формула винаходу
1. 2,4, 4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану формули (І) в р і о бор о Кк / І і (ВИ їх М-оксиди, їх фармацевтично прийнятні солі або їх стереохімічна ізомерна форма, де 70 п дорівнює нулю, 1, 2 чи З; Х означає М чи СН; кожне К' незалежно означає галоген, нітрогрупу, ціаногрупу, аміногрупу, гідроксигрупу, С. лалкіл,
С. далкілоксигрупу або трифторметильну групу; В2 означає водень, Сз.7 алкеніл, Сз 7алкініл, арил; Сз 7циклоалкіл; 19 С. валкіл або С. далкіл, який заміщений гідроксигрупою, Сі далкілоксигрупою, Сз.7циклоалкілом чи арилом; ВЗ та Е7 кожен незалежно означає водень, С..валкіл, Сз 7уциклоалкіл чи арил; або ВЗ ї В? разом утворюють бівалентний радикал -23-27-- формули: ві о о в ві діє о вага або. 0 о І имени пи пом му Мо ТИ МТ |Ї ЇЇ - 0-0 Сян нн вин и цех Дзь дз» Їх аз» діа (а) (6) (в) (7 (д), с щі 6) де Ра, КОР, ос, РО кожен незалежно означає водень С валкіл чи арил; і арил означає феніл або феніл, який заміщений одним, двома чи трьома замісниками, вибраними з галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, гідроксигрупи, С. .лалкіл, Сі.лалкілоксигрупи або трифторметильної групи; для використання у медицині, зокрема у виробництві препаратів для лікування грибкових інфекцій. (зе)
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що п дорівнює 1 чи 2 і кожне В! незалежно означає галоген. «
З. Сполука за п. 1 чи 2, яка відрізняється тим, що ВЗ та 27 незалежно означають водень чи Су. валкіл, або 3 і 27 разом утворюють бівалентний радикал -К3-К7- формули: що «- во о в ве де О ВО або 0 о Її в й НІ . 1 . ге М | | М. - 20 505533 Сн НН п 5 пет цех Дзь дз» Їх ач» діа (а) (6) (в) (7 (д). «
4. Сполука за будь-яким із пп.1-3, яка відрізняється тим, що В? означає Сз.уциклоалкіл чи С. в алкіл. -
с 5. Сполука за будь-яким із п.1-4, яка відрізняється тим, що замісники 1,3-діоксоланового кільця мають а цис-конфігурацію. "» б. Сполука за будь-яким із пп.1-5, яка в/дрізняється тим, що фенільне кільце в 4 положенні 1,3-діоксоланового кільця є 2,4-дифторфенільним кільцем; Б З і 27 разом утворюють бівалентний радикал
45. -83-В7- формули -і 5а ріс - КЕ ен ( з і-й аз» Їх щ» «сю де ра во, осі Ва означають водень, і 22 означає метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу, 1-метилетил чи 1-метилпропіл.
7. Спосіб отримання 2,4,4-тризаміщених похідних 1,3-діоксолану формули (І) М 1 х Її о сн. в ар 5) о М-ї в ев (ВИ 60 и й й й й й який відрізняється тим, що проводять О-алкілування відповідно заміщеного фенолу формули (ІІІ) алкілуючим агентом формули (ІІ) б5 її" І Хо (Фу, ст | а о 2 - М к2 о ж ко - но М М М Її; 0-я-- 5- І "д3 Кк сну-Ж ап (По де МУ означає відповідну реакційну групу, що відходить в результаті реакції, в придатному реакційно-інертному розчиннику в присутності придатної основи, і оптимально в інертній атмосфері, і, якщо необхідно, перетворюють сполуки формули (І) в іншу і далі, якщо необхідно, перетворюють сполуки формули (І) в терапевтично активну нетоксичну сіль при дії кислоти, чи навпаки, перетворюють сольову форму у вільну основу при дії лугу; і, якщо потрібно, отримують їх стереохімічні ізомерні форми чи їх М-оксидні форми.
8. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятий носій, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить терапевтично ефективну кількість 2,4,4-тризаміщених похідних 1,3-діоксолану формули (І) шк и й СВ о рю я Ф б М-ї вом с (В'х о та іншу антифунгіцидну композицію.
9. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятий носій, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить терапевтично ефективну кількість 2,4,4-тризаміщених похідних 1,3-діоксолану формули (І) со М їх Е « ї ?
сн. ві , х Іо) є о Нет Ф ; о й - «В - Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « науки України. -
с . и? -І - 1 щ» сю» іме) 60 б5
UA2000010162A 1997-07-11 1998-07-07 2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану як антифунгіциди, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти) UA71543C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202181 1997-07-11
PCT/EP1998/004194 WO1999002523A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71543C2 true UA71543C2 (uk) 2004-12-15

Family

ID=8228553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000010162A UA71543C2 (uk) 1997-07-11 1998-07-07 2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану як антифунгіциди, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти)

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6387906B1 (uk)
EP (1) EP1068200B1 (uk)
KR (1) KR100540460B1 (uk)
AP (1) AP1379A (uk)
AR (1) AR015130A1 (uk)
AT (1) ATE289303T1 (uk)
AU (1) AU749760B2 (uk)
BG (1) BG64314B1 (uk)
BR (1) BRPI9811679B8 (uk)
CA (1) CA2295090C (uk)
CZ (1) CZ297453B6 (uk)
DE (1) DE69829082T2 (uk)
DK (1) DK1068200T3 (uk)
EA (1) EA002828B1 (uk)
EE (1) EE04155B1 (uk)
ES (1) ES2238765T3 (uk)
GE (1) GEP20033054B (uk)
HK (1) HK1032404A1 (uk)
HR (1) HRP20000007B1 (uk)
HU (1) HU225159B1 (uk)
ID (1) ID23783A (uk)
IL (1) IL133919A (uk)
MY (1) MY118844A (uk)
NO (1) NO318328B1 (uk)
NZ (1) NZ501982A (uk)
PL (1) PL193703B1 (uk)
PT (1) PT1068200E (uk)
SI (1) SI1068200T1 (uk)
SK (1) SK285321B6 (uk)
TR (1) TR200000154T2 (uk)
TW (1) TW593312B (uk)
UA (1) UA71543C2 (uk)
WO (1) WO1999002523A1 (uk)
ZA (1) ZA986160B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
CN102015582A (zh) * 2008-03-03 2011-04-13 施泰福实验室股份有限公司 光学纯二元醇和二氧戊环化合物的制备方法
WO2010099518A2 (en) * 2009-02-27 2010-09-02 Thesis Chemistry, Llc Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines
CN105777486B (zh) * 2016-03-30 2018-09-11 浙江大学宁波理工学院 一种2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1，3-丙二醇的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4788190A (en) * 1986-12-24 1988-11-29 Schering Corporation 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds
NZ233502A (en) 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
IL103558A0 (en) 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
SG48386A1 (en) * 1994-01-24 1998-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Watersoluble azole antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
SI1068200T1 (uk) 2005-08-31
EP1068200B1 (en) 2005-02-16
US6387906B1 (en) 2002-05-14
AU749760B2 (en) 2002-07-04
IL133919A0 (en) 2001-04-30
EA200000116A1 (ru) 2000-08-28
DK1068200T3 (da) 2005-06-20
BRPI9811679B8 (pt) 2021-05-25
SK184199A3 (en) 2000-07-11
IL133919A (en) 2002-02-10
WO1999002523A1 (en) 1999-01-21
CZ297453B6 (cs) 2006-12-13
BRPI9811679B1 (pt) 2016-10-18
BG103982A (en) 2000-08-31
ZA986160B (en) 2000-01-10
ATE289303T1 (de) 2005-03-15
GEP20033054B (en) 2003-08-25
KR20010020576A (ko) 2001-03-15
CZ463799A3 (cs) 2000-04-12
NO20000114L (no) 2000-03-13
ES2238765T3 (es) 2005-09-01
EA002828B1 (ru) 2002-10-31
CA2295090C (en) 2009-09-08
PT1068200E (pt) 2005-07-29
BG64314B1 (bg) 2004-09-30
EE200000020A (et) 2000-10-16
HK1032404A1 (en) 2001-07-20
HRP20000007A2 (en) 2000-12-31
KR100540460B1 (ko) 2006-01-12
AU8857698A (en) 1999-02-08
HUP0004459A2 (hu) 2002-04-29
TR200000154T2 (tr) 2000-06-21
AP1379A (en) 2005-03-29
HRP20000007B1 (en) 2008-12-31
AP2000001730A0 (en) 2000-03-31
DE69829082D1 (de) 2005-03-24
EP1068200A1 (en) 2001-01-17
EE04155B1 (et) 2003-10-15
CA2295090A1 (en) 1999-01-21
SK285321B6 (sk) 2006-11-03
TW593312B (en) 2004-06-21
HUP0004459A3 (en) 2002-11-28
MY118844A (en) 2005-01-31
ID23783A (id) 2000-05-11
PL338009A1 (en) 2000-09-25
NO20000114D0 (no) 2000-01-10
NZ501982A (en) 2000-10-27
HU225159B1 (en) 2006-07-28
PL193703B1 (pl) 2007-03-30
AR015130A1 (es) 2001-04-18
BR9811679A (pt) 2000-09-19
DE69829082T2 (de) 2005-12-29
NO318328B1 (no) 2005-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07500605A (ja) 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物
AU678278B2 (en) Azole compounds, their production and use
ES2198915T3 (es) Azoles solubles en agua como antifungicos de amplio espectro.
UA71543C2 (uk) 2,4,4-тризаміщені похідні 1,3-діоксолану як антифунгіциди, спосіб їх отримання та фармацевтична композиція на їх основі (варіанти)
AU2012269895B2 (en) Hybrid molecules containing pharmacophores of fluconazole as antifungal agents and their preparation
HUT76287A (en) Ester and carbamate derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
CN110452224B (zh) 嘧啶唑醇类化合物及其制备方法和应用
CA2372691C (en) Antifungal ethers
JP4473350B2 (ja) ２，４，４−三置換−１，３−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤
MXPA00000453A (en) 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
AU2021272730A1 (en) Process for the preparation salts of triazole compounds
JPH08104676A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途