SK285321B6 - 2,4,4-Trisubstituované 1,3-dioxolanové fungicídy - Google Patents
2,4,4-Trisubstituované 1,3-dioxolanové fungicídy Download PDFInfo
- Publication number
- SK285321B6 SK285321B6 SK1841-99A SK184199A SK285321B6 SK 285321 B6 SK285321 B6 SK 285321B6 SK 184199 A SK184199 A SK 184199A SK 285321 B6 SK285321 B6 SK 285321B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- phenyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- -1 2,4,4-Trisubstituted-1,3-dioxolane Chemical class 0.000 title claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 16
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 80
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 58
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N N-isopropylurea Natural products CC(C)NC(N)=O LZMATGARSSLFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000235650 Kluyveromyces marxianus Species 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 150000004862 dioxolanes Chemical group 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 235000014663 Kluyveromyces fragilis Nutrition 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 241001609979 Trichophyton quinckeanum Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N (2r,3r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-methylsulfonyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)S(C)(=O)=O)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 HFGZFHCWKKQGIS-NOZJJQNGSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichloro-10,11-dihydrodibenzo[a,d][7]annulen-5-yl)imidazole Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C1N1C=CN=C1 MPTJIDOGFUQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKNYBWUEYNWMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluorophenyl)-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-3-propan-2-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OCC3OC(CN4N=CN=C4)(CO3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 AEKNYBWUEYNWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFFUKHXNRNEGN-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(C=1C=CC(F)=CC=1)CN1N=CN=C1 DXFFUKHXNRNEGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSFNPHRSKZPYSG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1,1,2-trifluoroethane Chemical compound CCOC(F)(F)CF KSFNPHRSKZPYSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C(Cl)=O CJXQAYQWVNXIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZYVJTMKMDGJRN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1C(O)(CO)CN1C=NC=N1 BZYVJTMKMDGJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZDIPJBMBMHSU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(CO)CN1C=NC=N1 LSZDIPJBMBMHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHILNHUYNCNSY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-2-(2,4-difluorophenyl)oxirane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(CCl)OC1 SPHILNHUYNCNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IQGMRVWUTCYCST-UHFFFAOYSA-N 3-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O IQGMRVWUTCYCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OBKYMVGMCNKPJI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-(2,4-difluorophenyl)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)(CCl)C1=CC=C(F)C=C1F OBKYMVGMCNKPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminonaphthalen-1-yl)naphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C2=CC=CC=C12 RZPBZEISZUFQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJJDTDSMPEGDU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(2,4-difluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(F)C=C1F VSJJDTDSMPEGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQALLFXXNCQEQX-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-4-(4-fluorophenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1C(C)(C)OCC1(CCl)C1=CC=C(F)C=C1 SQALLFXXNCQEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 BNHYDULILNJFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZAGHOFDGJXCC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-iodoprop-2-ynoxy)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=C(OCC#CI)C=N1 AKZAGHOFDGJXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 5-[[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]methyl]-n-[(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(CC3=C(N=CO3)C(=O)N[C@@H]3[C@H](C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N Lanoconazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 ZRTQSJFIDWNVJW-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKCQBAPGILDOG-UHFFFAOYSA-N [4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(N)=O)=CC=2)CC1 XRKCQBAPGILDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003749 ciclopirox Drugs 0.000 description 1
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDULJHFMZBRAHO-UHFFFAOYSA-N cioteronel Chemical compound C1C(=O)CC2C(CCCCC(CC)OC)CCC21 KDULJHFMZBRAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000970 cioteronel Drugs 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M dilithium;carbanide;bromide Chemical compound [Li+].[Li+].[CH3-].[Br-] FAMGJMYDHOESPR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960003062 eberconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 description 1
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229950010163 lanoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960004031 omoconazole Drugs 0.000 description 1
- JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N omoconazole Chemical compound C1=CN=CN1C(/C)=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\OCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 JMFOSJNGKJCTMJ-ZHZULCJRSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229950010981 rimoprogin Drugs 0.000 description 1
- 102220151657 rs763546006 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich N-oxidové formy, ich farmaceuticky prijateľné kyslé adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy, ich použitie ako protiplesňových činidiel, ichpríprava a prostriedky, ktoré ich obsahujú.
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových 2,4,4-trisubstituovaných 1,3-dioxolanových fungicídov a ich prípravy; ďalej sa vynález týka prostriedkov, ktoré ich obsahujú a takisto ich použitia ako liečiva.
Doterajší stav techniky
EP-A-0 118 138 opisuje 2,2,4-trisubstituované 1,3-dioxolany majúce antimikrobiálne vlastnosti a sú účinné pri inhibícii rastu Candida albicans. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa od nich odlišujú štruktúrne substitúciou na 1,3-dioxolanovom kruhu.
WO 88/05048 opisuje 2,4,4-trisubstituované 1,3-dioxolanové deriváty, o ktorých sa uvádza, že majú fungicídnu účinnosť. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa od nich odlišujú štruktúrne povahou substituentu na 4-(4-fenylpiperazinyljfenoxymetylovej časti v 2 polohe 1,3-dioxolanového kruhu.
Podstata vynálezu
V prípade zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa zistilo, že sú účinné proti rôznym hubám, predovšetkým proti dermatofytom.
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín so všeobecným vzorcom
ich N-oxidových foriem, ich farmaceutický prijateľných kyslých adičných soli a ich stereochemicky izomémych foriem, kde n je nula, 1, 2 alebo 3;
X je N alebo CH;
každý R1 je nezávisle halogén, nitro, kyano, amino, hydroxy, C1.4alkyl, C^alkyloxy alebo trifluórmetyl;
R2 je vodík; C3.7alkenyl; C3.7alkinyl, aryl; C3.7cykloalkyl; C|.6alkyl alebo C^alkyl substituovaný hydroxy; C, 4alkyloxy, C3.7cykloalkyl alebo aryl;
R3 a R4 sú každý nezávisle vodík, Cj^alkyl, C3.7cykloalkyl alebo aryl; alebo
R3 a R4 spoločne tvoria dvojmocnú skupinu -R3-R4- so vzorcom;
r s . j f . _T_f ·. J4X, JJ“Γ--M (b) tc) t® <e) kde R5a, R5b, R5c a R5d sú každý nezávisle vodík, Cj^alkyl alebo aryl; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými z halo, nitro, kyano, amino, hydroxy, Ci_4alkyl, C\4alkoxy alebo trifluórmetyl.
V predchádzajúcich a následných definíciách nasledujúce výrazy znamenajú: halogén je výraz pre fluór, chlór, bróm a jód; C1.4alkyl znamená nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 2-butyl, 2-mctylpropyl, 2,2-dimetyletyl a pod.; C^alkyl znamená C|.4alkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a pod.; C3.6alkyl znamená uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad propyl, 1-metyletylbutyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a pod.; C3.7alkenyl znamená uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúce jednu dvojitú väzbu a majúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-hexenyl, 2-heptenyl a pod. a atóm uhlíka uvedeného C3.7alkenylu, ktorý je viazaný k atómu dusíka je výhodne nasýtený; C3.7alkinyl znamená uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúce jednu trojitú väzbu a majúce 3 až 7 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinyl, 3-butinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 3-metyl-2-butinyl, 2-hexinyl, 2-heptinyl a pod. a atóm uhlíka uvedeného C3.7alkenylu, ktorý je viazaný k atómu dusíka, je výhodne nasýtený; C3.7cykloalkyl je generický výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.
Pod označením „farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou“ sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná soľ s kyselinou, ktorú môže zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) tvoriť. Farmaceutický vhodné adičné soli sa môžu získať tak, že sa pôsobí na bázickú formu vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkove kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková a pod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a pod.; alebo organické kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropiónová, kyselina 2-oxopropiónová, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdlová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylolvá, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfámová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Opačne môže byť soľ prevedená pôsobením alkálie na voľnú bázickú formu.
Výraz „adičná soľ“, ako sa tu používa, tiež zahrnuje solváty, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich soli schopné tvoriť. Takýmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
N-oxidové formy predkladaných zlúčenín zahrnujú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde je jeden alebo niekoľko atómov oxidovaných na takzvaný N-oxid.
Ak sa tu používa výraz „zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1)“, potom tento výraz tiež zahrnuje N-oxidové formy, ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomeme formy.
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), pre ktoré platí jedna alebo viac z nasledujúcich podmienok:
1) n je 1 alebo 2;
2) R1 je halogén;
3) R2 je C3.7cykloalkyl alebo Ci_6alkyl;
4) R3 je vodík alebo C].6alkyl a R3 je vodík alebo C1_ealkyl; alebo R3 a R4 tvoria dvojmocnú skupinu -R3-R4- so vzorcom a, b, c, d alebo e, kde R5 je vodík alebo C^alkyl.
Zaujímavejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde n je 1 alebo 2 a každý R1 znamená nezávisle halogén a predovšetkým, kde n je 2 a obidva R2 znamenajú fluór, predovšetkým keď sú atómy fluóru viazané v 2- a 4-polohe fenylového kruhu.
Takisto sú zaujímavé tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X je N.
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú tie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I), kde R3 a R4 tvoria dvojmocný radikál -R3-R4- so vzorcom a, b, c, d alebo e, kde R5a, R5b, R5c a R3d každý nezávisle znamená vodík alebo C|.6alkyl, predovšetkým kde -R3-R4- je radikál so vzorcom c, kde obidva R5a a R5b sú vodík a R5' a R5d sú každý nezávisle vodíka alebo C^alkyl; alebo radikál so vzorcom d, kde sú RSa a R51’ Cj.6alkyl alebo radikál so vzorcom e, kde R5a je Cj^alkyl.
Ešte ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 je C3.7cykloalkyl alebo C^alkyl, predovšetkým kde R2 je C].6alkyl, výhodne kde R2 je C3.6alkyl, pričom alkylový reťazec je rozvetvený v α-polohe. Uvedené výhodné alkylové reťazce zahrnujú napríklad 1-metyletyl a 1-metylpropyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde fenylový kruh viazaný v 4-polohe 1,3-dioxolanového kruhu je 2,4-difluórfenylový kruh; a R3 a R4 tvoria dvojmocnú skupinu -R3-R4- so vzorcom c, kde tak R5a, ako aj R5b sú vodík a R5c a R5d sú obidva vodík alebo sú obidva Cwalkyl; a R2 je C^^alkyl.
Takisto výhodnými zlúčeninami sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde substituenty na 1,3-dioxolanovom kruhu majú cis konfiguráciu, predovšetkým enantioméme čisté cis izoméry.
Výhodnejšie sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde fenylový kruh viazaný v 4-polohe 1,3-dioxolanového kruhu je 2,4-difluórfenylový kruh; a R3 a R4 tvoria dvojmocný radikál -R3-R4- so vzorcom c, kde R5a, R5b, R5c a R3d sú vodík; a R2 je metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl alebo 1-metylpropyl, predovšetkým 1-metyletyl.
Najvýhodnejší je l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl]metoxy] fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-3-( 1 -metyletyl)-2-imidazolidinón; jeho N-oxidové formy. Jeho farmaceutický prijateľné adičné soli a jeho stereoizoméme formy.
V nasledujúcich odsekoch sú opísané rôzne spôsoby prípravy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). S cieľom zjednodušiť štruktúrny vzorec zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a medziprodukty pôsobiace pri ich príprave bude 2,4,4-trisubstituovaná časť ďalej reprezentovaná symbolom T.
CHj—·
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa môžu všeobecne pripraviť O-alkyláciou príslušne substituovaného fenolu so všeobecným vzorcom (III) alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom (II). Vo vzorci (II) ďalej znamená
W príslušnú reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je naprí· klad halogénová alebo sulfonyloxylová skupina.
Uvedená O-alkylačná reakcia sa môže všeobecne uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, v prítomnosti príslušnej bázy a prípadne pod inertnou atmosférou, ako je napríklad argón bez kyslíka alebo plynný dusík. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad uhľovodíky, halogenované uhľovodíky, alkanoly, étery, ketóny, estery, dipoláme aprotické rozpúšťadlá alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Kyselina, ktorá je počas reakcie uvoľňovaná, sa môže zadržiavať vhodnou bázou, ako je napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný a pod.; alebo amín, napríklad trietylamín. V niektorých prípadoch môže byť výhodné previesť substituovaný fenol III najprv na kovovú soľ, napríklad na sodnú soľ, reakciou III s kovovou bázou, ako je napríklad hydrid sodný a pod., a použiť túto kovovú soľ následne v reakcii s II. Reakčná zmes sa môže miešať a zahrievať, aby sa zvýšila rýchlosť reakcie.
V tejto a v nasledujúcich prípravách môžu byť reakčné produkty izolované z prostredia a ak je to nevyhnutné, ďalej čistené podľa metodológii všeobecne známych v stave techniky, napríklad extrakciou, kryštalizáciou, trituráciou a chromatografiou.
Alternatívne môže byť O-alkylácia uskutočnená aplikáciou v stave techniky známych podmienok katalytických reakcií prenosu fázy. Takéto podmienky zahrnujú mieša reakčných zložiek s vhodnou bázou a prípade pod inertnou atmosférou, ako je to definované skôr, v prítomnosti vhodného katalyzátora prenosu fázy. Niekedy môže byť výhodné zvýšiť teplotu, aby sa zvýšila reakčná rýchlosť.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu pripraviť transacetyláciou acetalu so všeobecným vzorcom (V) s 1,2-diolom so všeobecným vzorcom (IV) miešaním reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, v prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora.
(IV)
Vo všeobecnom vzorci (V), a ďalej, každé R nezávisle znamená alkylovú skupinu alebo obidva radikály spolu môžu tiež tvoriť bivalentnú alkándiylovú skupinu, ako je napríklad 1,2-etándiyl, 1,3-propándiyl, 2,2-dimetyl-l,3-propándiyl a pod. Vhodnými katalyzátormi sú napríklad kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová a pod. alebo kyselina sulfónová. Vhodnými na reakciu inertnými rozpúšťadlami sú napríklad aromatické uhľovodíky, halogenované uhľovodíky, étery alebo ich zmesi. Uvedená transacetylačná reakcia sa môže všeobecne uskutočniť pri teplote v rozsahu od okolo 0 °C do okolo teploty miestnosti. Ale v niektorých prípadoch môže byť reakcia uskutočnená pri zvýšenej teplote s cieľom preniesť rovnováhu k acetalu so všeobecným vzorcom (I). Alkohol alebo diol, ktorý sa uvoľňuje počas transacetylačnej reakcie, sa môže odstrániť z reakčnej zmesi postupmi známymi v stave techniky, ako je napríklad destilácia.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu získať cyklizáciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (VI) alebo (IX) s príslušným amínom so všeobecným vzorcom (VII) alebo (VIII).
lebo dichlórmetán a v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamin. Reaktívne amínové skupiny v R2, ak sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ako je napríklad C|.4alkyloxykarbonylová skupina. Vhodne, v prípade reaktívnej aminoskupiny, môže byť potom odstránená chrániaca skupina technikami známymi v stave techniky za získania požadovanej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-b).
(xvnn o45)
V' <vm> ωο
Uvedená cyklizačná reakcia sa môže konvenčné uskutočniť zmiešaním reakčných zložiek, prípadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, napríklad vo vode, aromatickom rozpúšťadle, alkanole, ketóne, esteri, éteri, dipolámom aprotickom rozpúšťadle alebo zmesi takýchto rozpúšťadiel. Pridanie vhodnej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, oxid vápenatý, octan sodný, metoxid sodný, hydrid sodný, amid sodný a pod. alebo organickej bázy, ako je napríklad trietylamin, môže byť pripadne použité na zachytávanie kyseliny, ktorá sa tvorí počas reakcie. V niektorých prípadoch môže byť vhodné pridať jodidovú soľ, napríklad jodid sodný; alebo crown éter, napríklad 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekán. Miešanie a trocha zvýšená teplota môžu zvýšiť rýchlosť reakcie.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu získať N-alkyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (X) alkylačným činidlom so všeobecným vzorcom R2-W (XI), kde R2 a W majú význam uvedený skôr.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R4 je vodík, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom (I-a), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XVII) s izokyanatanom s všeobecným vzorcom (R-N=C=O) v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako je napríklad dichlórmetán.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R4 je vybraný zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, C,.6alkyl, C3.7cykloalkyl a aryi, kde uvedený R4 je reprezentovaný R4 a uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom (I-b), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XVIII), kde L je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako napríklad fenoxy, trichlórmetoxy, chlór alebo imídazolyl, s medziproduktom NHR2R4 v rozpúšťadle inertnom proti reakcii, ako je napríklad tetrahydrofúrán aZlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť tiež prevedená vzájomne transformáciami známymi v stave techniky.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť tiež prevádzané na príslušné N-oxidové formy pri použití postupov známych v stave techniky na premenu trojmocnáho dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže všeobecne uskutočniť reakciou východiskového materiálu so všeobecným vzorcom (I) s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organická peroxidy môžu zahrnovať peroxokyseliny, ako je napríklad benzénkarboxyperoxokyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboxyperoxokyselina, napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxokyselina, peroxoalkánová kyseliny, napríklad peroxooctová kyselina, alylhydroperoxidy, napr. terc.butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú napríklad vodu, nižší alkanoí, napríklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogenovancho uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takýchto rozpúšťadiel.
Mnohé medziprodukty a východiskové materiály používané pri predchádzajúcich prípravách sú známe zlúčeniny, zatiaľ čo ostatné môžu byť pripravené podľa metodológií známych v stave techniky na prípravu podobných zlúčenín. Príprava medziproduktov II je opísaná vo W088/05048: príprava III, VII a IX je opísaná v US patente č. 4 619 931, US patente č. 4 861 879 a/alebo EP-A-0 331 232.
Predovšetkým medziprodukty so všeobecným vzorcom (II) sa môžu pripraviť z medziproduktov so všeobecným vzorcom (IV) a acetalov so všeobecným vzorcom (XII), transacetalizačnými postupmi opísanými na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) z (IV) a (V). Diastereoselektivita acetalizácie sa môže zvýšiť v prospech cis stereoizoméru v prípade, ak W znamená hydroxylovú časť.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (IV) sa môžu získať z acetalu XIII N-alkyláciou s lH-imidazolom alebo 1,2,4-triazolom nasledovanou hydrolýzou acetalu XIV v kyslom vodnom prostredí. Alternatívne sa môže hydrolýza acetalu XIII uskutočniť pred N-alkyláciou s lH-imidazolom alebo 1,2,4-triazolom.
Medziprodukt XIII sa opäť môže pripraviť z 2-propanónového derivátu so všeobecným vzorcom (XV) pôsobením s príslušne substituovaným Grignardovým činidlom so všeobecným vzorcom (XVI), pričom nasleduje bázou indukovaná tvorba epoxidu a acetylácia s ketónom v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je napríklad chlorid ciničitý.
w (XVI
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVII), kde R3 je vodík, kde uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (XVII-a), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (ΧΙΧ-a), kde NP2 je chránená aminoskupina, kde P je napríklad C1.4alkyloxykarbonylová skupina alebo funkčný derivát NP2, ako napríklad nitroskupina, s medziproduktom so všeobecným vzorcom (II) analogicky k postupu opísanému na reakciu medziproduktu II s medziproduktom III. V prípade takto získaných medziproduktov so všeobecným vzorcom (XIX-b) sa môže odstrániť ochranná skupina podľa techník známych v stave techniky na odstránenie ochrannej skupiny. V prípade, kedy NP2 je nitroskupina, uskutočnia sa redukcie známe v stave techniky, napríklad redukcie pri použití vodíka v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládium na aktívnom uhlí sa môže použiť s cieľom získať medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVII-a). Medziprodukty s všeobecným vzorcom (XVII), kde R3 je C|.6alkyl, C3 7cyk-loalkyl alebo aryl, kde uvedený R3 znamená R3 a uvedené medziprodukty sú predstavované všeobecným vzorcom (XVII-b), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XVII-a) s medziproduktom W-R3 alebo, v prípade, že R3 je metyl, s jeho funkčným derivátom, ako je paraformaldehyd spoločne s metanolátom sodným, v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, ako jc napríklad metanol, a v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je napríklad borohydrid sodný.
(H) (XDtH) i-o-/-yv -*— t-ο
OCVn-ΰ
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVIII) sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XVII) s chlórformiátom, ako je napríklad fenylchlórformiát alebo trichlórmetylchlórformiát, bis(trichlórmetyljkarbonát alebo s ich funkčným derivátom, ako je napríklad 1,1 '-karbonylbis-lH-imidazol.
OOOí -T’-OW?'
CI-l-L (XVHO
Môže byť vhodné pripraviť medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVIII) a ďalšie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (I-b) v rovnakej reakčnej zmesi.
Pod označením „stereochemicky izoméme formy“ sa v tomto opise rozumejú všetky možné izoméme formy, ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) nadobúdať. Zo všeobecného vzorca (I) je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú vo svojej štruktúre aspoň dva asymetrické atómy uhlíka, ktoré sa predovšetkým nachádzajú v 2- a 4-polohe dioxolanových jadier. V závislosti od povahy substituentov R1 až R5, zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu obsahovať tri alebo viac asymetrických atómov uhlíka. Preto môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) existovať v rôznych stereochemicky izomémych formách. Ak nie je uvedené niečo iné, rozumejú sa pod chemickými názvami zlúčenín zmesi všetkých možných izomémych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky dasLereoizoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry.
Čisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov, ako sa tu uvádzajú, sú definované ako izoméry v podstate neobsahujúce ďalšie enantioméme alebo diastereoizoméme formy rovnakej základnej molekulárnej štruktúry uvedených zlúčenín alebo medziproduktov. Predovšetkým výraz „stereoizomericky čistý“ sa týka zlúčenín alebo medziproduktov majúcich stereoizomémy prebytok aspoň 80 % (to znamená minimálne 90 % jedného izoméru a maximálne 10 % iných možných izomérov) až do stereoizomérneho prebytku 100 % (to znamená 100 % jedného izoméru a žiadny ďalší), predovšetkým zlúčenín, majúcich prebytok 90 % až 100 %, ešte výhodnejšie stereomémy prebytok 94 % až 100 % a najvýhodnejšie majúcich stereoizomémy prebytok 97 % až 100 %. Výrazy „enantiomericky čistý“ a „diastereoizomericky čistý“ by mali byť chápané podobným spôsobom, ale s ohľadom na enantiomémy prebytok, respektíve distereomémy prebytok zmesi.
Absolútna konfigurácia každého asymetrického centra môže byť indikovaná stereochemickými deskriptormi R a S, to znamená notáciou R a S zodpovedajúcou pravidlám opísaným v Pure Appl. Chem. 1976,45, 11 - 30. Výrazy cis a trans sú používané tu v súlade s nomenklatúrou Chemical Abstracts (J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849 - 2867) a s ohľadom na polohu substituentov na kruhovej časti, predovšetkým na dioxolanovom kruhu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Napríklad pri formulácii konfigurácie cis a trans dioxolanovaného kruhu sa uvažuje o substituente s vyššou prioritou na atóme uhlíka v 2 polohe dioxolanového kruhu a substituent s vyššou prioritou na atóme uhlíka v 4 polohe dioxolanového kruhu (priorita substituentu sa stanoví podľa Cahn-Ingold-Prelogových sekvenčných pravidiel). Ak uvedené dva substituenty s vyššou prioritou sú na rovnakej strane kruhu, potom sa konfigurácia označuje ako cis, ak nie, konfigurácia sa označuje ako trans.
Napríklad absolútna konfigurácia asymetrických atómov uhlíka zlúčeniny 51 je opísaná v príklade B.3 ďalej, to znamená (2S-cis)-l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-(ÍH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-2-yl]metaxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(metyletyl)-2-imidazolidinón, je zobrazený ďalej. Tak atóm uhlíka číslo 2 dioxolanového kruhu v tejto zlúčenine má konfiguráciu S a atóm uhlíka číslo 4 má konfiguráciu R.
Čisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať pri použití postupov známych v stave techniky. Napríklad enantioméry sa môžu rozdeliť navzájom selektívnou kryštalizáciou ich diastereoizomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Alternatívne sa môžu enantioméry rozdeliť chromatografickými technikami pri použití chirálnych stacionárnych fáz. Uvedené stereochemicky izomérne formy môžu byť tiež odvodené od príslušných čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových materiálov s tým, že reakcia prebieha stereošpecificky. Výhodne, ak sa požaduje špecifický stereoizomér, môže byť uvedená zlúčenina pripravená stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto metódy budú výhodne používať enantiomericky čisté východisková materiály je zrejmé, že stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Diastereoizoméme racemáty zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sa môžu získať oddelene podľa obvyklých spôsobov. Do vhodných fyzikálnych metód je zahrnutá napríklad selektívna kryštalizácia a chromatografla, napríklad stĺpcová chromatografla.
Pretože stereochemická konfigurácia mnohých medziproduktov je už pevná, napríklad v prípade medziproduktov so vzorcami (II), (VI), (VIII) a (X) a niektorých ich príslušných prekurzorov je tiež možné oddeliť ich cis a trans formy v jednom z týchto stupňov. Separácie cis a trans foriem týchto medziproduktov sa môžu uskutočňovať pomocou známych metód opísaných skôr na separáciu cis a trans foriem zlúčenín so všeobecným vzorcom (I). Príslušné diastereoizoméme formy I sa z nich môžu získať predtým opísaným spôsobom.
Je zrejmé, že cis a trans racemické zmesi sa môžu ďalej rozdeliť na svoje optické izoméry cis (+) a cis (-), respektíve trans (+) a trans (-) pomocou spôsobov, ktoré sú všeobecne známe odborníkom v tomto odbore. V prípade, že uvedené medziprodukty a/alebo zlúčeniny obsahujú prídavné asymetrické centrá, môžu sa výsledné zmesi stereoizomérov ďalej oddeliť pomocou predtým opísaných spôsobov. Prednostným spôsobom prípravy danej zlúčeniny, ak sa požaduje jej špecifická stereochemická konfigurácia, je syntéza pomocou stereoselektívnych spôsobov prípravy. Táto syntéza výhodne používa enantiomericky čisté východiskové látky.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy sú užitočné činidlá na potláčanie húb in vivo. Predkladané zlúčeniny sú aktívne proti širokému okruhu húb, ako sú napríklad Candida spp., napríklad Candida albican, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., napríklad Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., napríklad Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum', a niektoré dematiaceózne hyfomycéty.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vykazujú zvýšenú fungicídnu aktivitu proti niektorým plesňovým izolátom a majú dobrú orálnu dostupnosť. In vitro experimenty, také, ako je stanovenie plesňovej susceptibility predkladaných zlúčenín, na napríklad Candida a dermatofytné izoláty a stanovenie účinkov predkladaných zlúčenín na styrolová syntézy, napríklad Candida albicans a Trichophyton mentagrophytes, demonštrujú ich protiplesňovú silu. Takisto skúšky in vivo v prípade niektorých myší, morčiat a potkanov, napríklad orálne podávanie testovaných zlúčenín myši infikovanej Trichophyton quinckeanum a Microsporum canis, ukazujú, že predkladané zlúčeniny sú silnými protiplesňovými činidlami. Príklady uvedené ďalej demonštrujú in vitro protiplesňovú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu proti Candida kefyr a Trichophyton rubrum.
Vzhľadom na svoju užitočnosť, poskytujú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) spôsob liečby teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, ktoré trpia plesňovými chorobami. Uvedené metódy zahrnujú systematické podávanie užitočného množstva zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), jej N-oxidu, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo možnej stereoizomémej formy, teplokrvným živočíchom vrátane ľudí. Preto sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) určené na použitie ako liečivo, predovšetkým sú určené na použitie ako liečivo užitočné pri liečení plesňových chorôb.
Obvykle sa za terapeuticky účinné množstvo považuje množstvo v rozsahu 0,05 mg/kg až 20 mg/kg hmotnosti denne.
Predkladaný vynález tiež poskytuje prostriedky na liečenie alebo prevenciu plesňových infekcií, zahrnujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Vzhľadom na svoje užitočné farmakologické vlastnosti môžu byť predkladané zlúčeniny formulované do rôznych farmaceutických foriem pre ciele systematického alebo topického podávania.
Pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa terapeutické množstvo konkrétnej zlúčeniny, vo formy bázy alebo vo forme adičnej soli s kyselinou, ako aktívnou zložkou, dokonale zmieša s farmaceutický prijateľným riedidlom, pričom tento nosič môže nadobúdať rôzne podoby v závislosti od druhu prípravku a spôsobu jeho podávania. Tieto farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkovej dávkovej formy, výhodnej predovšetkým na orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo na podanie vo forme parenterálnej injekcie.
Napríklad pri príprave prípravkov na orálnu dávkovú formu sa môžu použiť obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, mazadlá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet. Vzhľadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovú formu. V tomto prípade sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. Ako prostriedky vhodné na topickú aplikáciu môžu byť uvedené všetky prostriedky obvykle používané pri topickom podávaní liečiv, napríklad krémy, gély, dresingy, šampóny, tinktúry, pasty, masti, prášky a pod. V zvláštnych prípadoch môžu byť zlúčeniny formulované do topických prostriedkov, predovšetkým upravených na rozširovanie nechtami. V prostriedkoch vhodných na perkutánne podávanie obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne v zmesi s malými množstvami akýchkoľvek vhodných prísad, ktoré nemajú podstatný škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na pokožku a/alebo uľahčovať prípravu týchto prostriedkov. Prostriedky tohto typu je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti, miestne nánosy alebo ako masti. Pre parenterálne prostriedky bude nosič obvykle zahrnovať aspoň vo väčšom množstve sterilnú vodu. Injektovateľné roztoky môžu byť napríklad pripravené pri použití nosiča, ktorý zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy alebo zmes fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Takisto môžu byť pripravené injektovateľné suspenzie, keď sa používajú vhodné kvapalné nosiče, suspenzačné činidlá a pod.
S cieľom zvýšiť rozpustnosť a/alebo stabilitu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) vo farmaceutických prostriedkoch môže byť výhodné použiť použiť alfa-, beta- alebo gama-cyklodextríny alebo ich deriváty. Takisto ko-rozpúšťadlá, ako napríklad alkoholy, môžu zlepšiť rozpustnosť a/alebo stabilitu zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) vo farmaceutických prostriedkoch. Pri príprave vodných prostriedkov sú, vzhľadom na ich zvýšenú rozpustnosť vo vode, vhodnejšie adičné soli zlúčenín podľa vynálezu.
Vhodnými cyklodextrínmi sú alfa-, beta-, gama-cyklodextríny alebo étery a ich zmesové étery, kde je jedna alebo viac hydroxylových skupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaná Cj^alkylom, predovšetkým metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylovaný beta-CD; IhydroxyC^alkylom, predovšetkým hydroxyetylom, hydoxypropylom alebo hydroxybutylom; karboxyC, 6alkylom, predovšetkým karboxymetylom alebo karboxyetylom; Cb6alkylkarbonylom, predovšetkým acetylom; C|.6alkyloxykarbonylCb6alkylom alebo karboxyC|.6alkyloxyC|.6alkylom, predovšetkým karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom; C|.6alkylkarbonyloxyC^alkylom, predovšetkým 2-acetyloxypropylom. Predovšetkým pozoruhodné ako komplexanty a/alebo solubilizátory sú beta-CD, náhodne metylované beta-CD, 2,6-dimetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-beta-CD, 2-hydroxyetyl-gama-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a (2-karboxymetoxy)propyl-beta-CD a predovšetkým 2-hydroxypropyl-beta-CD (2-HP-beta-CD).
Výraz zmesové étery označuje cyklodextrínové deriváty, kde sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxylové skupiny éterifikované rôznymi skupinami, napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.
Ako miera priemerného počtu mólov alkoxylových jednotiek na mól anhydroglukózy sa používa priemerná moláma substitúcia (M.S.). Hodnota M.S. sa môže určiť rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky sa získané hodnoty pre daný cyklodextrínový derivát môžu slabo odlišovať. Výhodne, ako bolo stanovené hmotnostnou spektroskopiou, rozsah M. S leží od 0,125 do 10. Priemerný stupeň substitúcie (D.S.) sa týka priemerného čísla substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnota D.S. sa môže určiť rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky sa získané hodnoty pre daný cyklodextrínový derivát môžu mierne odlišovať. Výhodne, ako bolo stanovené hmotnostnou spektroskopiou, leží rozsah M.S. od 0,125 do 3.
Zaujímavý spôsob formulácie predkladaných zlúčenín v kombinácii s cyklodextrínom alebo jeho derivátom je opísaný v EP-A-721 337. Formulácia tu opísaná je predovšetkým vhodné na orálne podanie a zahrnuje protiplesňové činidlo ako aktívnu zložku, dostatočné množstvo cyklo dextrínu alebo jeho derivátu ako solubilizátor, vodné kyslé médium ako kvapalný nosič a alkoholické ko-rozpúšťadlo, ktoré podstatne zjednodušuje prípravu prostriedku. Uvedené formulácie môžu tiež byť uskutočnené v chutnejšej forme pridaním sladidiel a/alebo ochuťovadiel.
Ďalšie konvenčné spôsoby zvýšenia rozpustnosti zlúčenín podľa predkladaného vynálezu vo farmaceutických prostriedkoch sú opísané vo WO-94/05263, PCT prihláške č. PCT/EP98/01773, EP-A-499 299 a WO 97/44014.
Výhodnejšie môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu formulované vo farmaceutických prostriedkoch zahrnujúcich terapeuticky účinné množstvo častíc tvoriacich pevnú disperziu zahrnujúcu zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov.
Výraz „pevná disperzia“ definuje systém v pevnom stave (ako protiklad ku kvapalnému alebo plynnému stavu), zahrnujúci aspoň dve zložky, z ktorých jedna zložka je dispergovaná viacmenej rovnomerne v ostatnej zložke alebo zložkách. Ak je uvedená disperzia zložiek taká, že systém je chemicky a fyzikálne jednotný alebo celkovo homogénny, alebo je zložený z jednej fázy, ako je definované v termodynamike, potom sa takáto pevná disperzia uvádza ako „pevný roztok“. Pevné roztoky sú výhodnými fyzikálnymi systémami, keďže zložky v nich obsiahnuté sú ľahko biologicky dostupné organizmu, ktorému boli podané.
Výraz „pevná disperzia“ tiež zahrnuje disperziu, ktorá je menej homogénna alebo pevné roztoky. Takéto disperzia nie sú chemicky a fyzikálne jednotné alebo zahrnujú viac ako jednu fázu.
Vo vode rozpustný polymér v časticiach je polymér, ktorý má zrejmú viskozitu, ak je rozpustený v 2 % roztoku pri 20 °C, 1 až lOOmPa.s.
Výhodné vo vode rozpustné polyméry sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo HPMC. HPMC majúce metoxy stupeň substitúcie od približne 0,8 do približne 2,5 a hydroxypropylovú molámu substitúciu od približne 0,05 do približne 3,0 sú obvykle vo vode rozpustné. Metoxystupeň substitúcie sa vzťahuje na priemerný počet metyléterových skupín prítomných na anhydroglukózovú jednotku celulózovej molekuly. Hydroxypropylová moláma substitúcia sa vzťahuje na priemerný počet mólov propylénoxidu, ktoré reagujú s každou anhydroglukózovou jednotkou celulózovej molekuly.
Častice, ako sú definované, sa môžu pripraviť najprv disperziou zložiek v pevnom stave a potom prípadne drvením, mletím tejto disperzie. Na prípravu pevných disperzií existujú rôzne techniky, zahrnujúce pretláčanie v tavenine, sušenie rozstrekovaním a odparovaním roztoku, pričom výhodné je pretláčanie v tavenine.
Môže byť ďalej výhodné formulovať predkladané azolové protiplesňové činidlá do formy nanočastíc, ktoré majú povrchový modifikátor adsorbovaný na ich povrchu v množstve, ktoré je dostatočné na udržanie účinnej priemernej častice s veľkosťou menej ako 1000 nm. Uvažuje sa. že užitočné povrchové modifikátory zahrnujú tie, ktoré fyzikálne prilipievajú k povrchu protiplesňového činidla, ale nie sú na protiplesňové činidlo viazané chemicky.
Vhodné povrchové modifikátory sú výhodne vybrané zo známych organických a anorganických farmaceutických pomocných látok. Takéto látky zahrnujú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné povrchové aktívne modifikátory zahrnujú neiónové alebo aniónové povrchovo aktívne látky.
Ešte ďalší zaujímavý spôsob formulácie predkladaných zlúčenín zahrnuje farmaceutický prostriedok, kde sú pred kladané protiplesňové činidlá vpravené do hydrofilných polymérov a táto zmes sa aplikuje ako filmový poťah na mnoho malých perličiek, čím sa získa prostriedok, ktorý má dobrú biologickú dostupnosť a ktorý môže byť ľahko pripravený a ktorý je vhodný na prípravu farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie.
Takéto perličky zahrnujú (a) centrálne kruhové alebo sférické jadro, (b) poťahovaný film hydrofilného polyméru a protiplesňová činidlo a (c) tesniacu poťahovú polymérmi vrstvu.
Materiály vhodné na použitie ako jadro v perličkách sú rozmanité s tým, že uvedené materiály sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné rozmery a pevnosť. Príkladmi takýchto materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.
Jadrá v uvedených perličkách majú priemer okolo 60 mesh, zodpovedajúci 250 gm alebo väčší. Zvláštne perličky, majúce jadro 25 až 30 mesh (600 až 710 pm) sú opísané vo WO-94/05263. PCT/EP98/01773 opisuje perličky, ktorých jadro má priemer od približne 250 do približne 600 (30 až 60 mesh).
Uvedené farmaceutické prostriedky sa výhodne spracúvajú na jednotkové dávkovacie formy, ktoré uľahčujú podávanie a umožňujú dosiahnuť rovnomerné dávkovanie. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma sa v tomto opise a nárokoch rozumie fyzikálne oddelená jednotka vhodná ako jednotka dávkovania, ktorá obsahuje vždy dopredu určené množstvo účinnej prísady, ktoré je vypočítané tak, aby sa s ňou mohol dosiahnuť požadovaný terapeutický účinok. Okrem účinnej prísady obsahuje jednotlivá dávková forma tiež farmaceutický nosič. Ako príklady jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich násobky.
Takisto môže byť výhodné kombinovať predkladané protiplesňové zlúčeniny s inými protiplesňovými činidlami, ako sú napríklad protiplesňové činidlá obsahujúce azol, napríklad bifoconazol, crococonazol, clotrímazol, eberconazol, econazol, fenticonazol, fluconazol, flutrimazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, neticonazol, omoconazol, oxiconazol, saperconazol, SCH39304, sertaconazol, sulconazoltioconazol, voriconazol; alebo neazolové protiplesňové činidlá, napríklad amorolfin, butenafm, ciclopirox, cioteronel, naftidin, isotretinoin, rimoprogin, terbinafin, je veľmi užitočné kombinovať predkladané zlúčeniny s ostatnými dermatologickými protiplesňovými činidlami.
Kombinácia protiplesňovej zlúčeniny a zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môže byť použitá ako liečivo. Predkladaný vynález sa tak týka produktu obsahujúceho (a) zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) a (b) protiplesňovú zlúčeninu, ako kombinovaný preparát na súčasné, oddelené alebo sekvenčné použitie pri protiplesňovej liečbe. Rôzne liečivá v takýchto produktoch môžu byť kombinované v jednom prípravku spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi. Alternatívne môžu takéto produkty zahrnovať napríklad súpravu obsahujúcu zásobník s vhodným prostriedkom obsahujúcim zlúčeninu so všeobecným vzorcom (1) a ďalší zásobník s prostriedkom obsahujúcim ďalšie protiplesňové činidlo. Takéto produkty môžu mať výhodu v tom, že lekár môže vybrať, na základe diagnózy pacienta, ktorý má byť liečený, vhodné množstvo každej zložky a poradie a časové rozvrhnutie podania.
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
V prípade niektorých zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) nebola absolútna stereochemická konfigurácia ich stereogénnych atómov uhlíka experimentálne stanovená. V týchto prípadoch je stereochemicky izoméma forma, ktorá bola izolovaná ako prvá, označená ako „A“ a druhá ako „B“, bez ďalšieho odkazu na aktuálnu stereochemickú konfiguráciu.
Ako sa tu používa, „DMF“ je definovaná ako N,N-dimetylformamid, „EtOAc“ je definovaná ako etylacetát, „DIPE“ je definované ako diizopropyléter.
A. Príprava medziproduktov
Príklad A-l
a) K miešanej a chladnej (-78 °C) zmesi 2-chlór-1 -(2,4-difluórfenyl)-l-etanónu (30 g), chlórjódmetánu (56,4 g) a tetrahydrofuránu (267 ml) sa pridá po kvapkách 6 % roztok metyllítium-lítiumbromidového komplexu v dietyléteri (215 ml). Reakčná zmes sa pomaly zahreje na teplotu miestnosti a potom sa hydrolyzuje s NH4C1. Pridá sa vodný NaOH a zmes sa mieša 1 hodinu. Organická vrstva sa oddelí, premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí na silikagéli (eluent: hexán/CH3COOC2H5 98/2). Rozpúšťadlo požadovanej frakcie sa odparí a získa sa 11 g (16,8 %) 2-(chlórmetyl)-2-(2,4-diíluórfenyl)-oxiránu (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu 1 (22 g), 2-propanónu (158 ml) a katalytického množstva trifluór[l,ľ-oxybis[etán]]borónu sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vleje do vodného roztoku NaHCO3 a produkt sa extrahuje s CH2C12. Extrakt sa premyje vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél (eluent: hexán). Rozpúšťadlo požadovanej frakcie sa odparí a získa sa 21 g (74,3 %) 4-(chlórmetyl)-4-(2,4-difluórfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolanu (medziprodukt 2).
Podobným spôsobom sa pripraví: 4-(chlórmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan (medziprodukt 3) a 4-(chlórmetyl)-4-(4-chlórfenyl)-2,2-dimetyl-l,3-dioxolan (medziprodukt 4).
Príklad A-2
a) Zmes medziproduktu 2 (55 g), metanolu (395 ml), vody (100 ml) a kyseliny chlorovodíkovej (6,35 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po ochladení sa reakčná zmes neutralizuje NaHCO3 a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a tento roztok sa premyje NaCl, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 45 g (96,5 %) 3-chlór-2-(2,4-difluórfenyl)-l,2-propándiolu (medziprodukt 5).
b) Zmes lH-l,2,4-triazolu (1,37 g), disperzie hydridu sodného v minerálnom oleji (50 %) (0,6 ml) a DMF (47 ml) sa mieša 3 hodiny pri teplote 80 °C. Pridá sa medziprodukt 5 (1,5 g) a zmes sa mieša pri 80 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí na silikagáli (CHC13/CH3OH 99/2). Rozpúšťadlo požadovanej frakcie sa odparí a získa sa 0,7 g (40,9 %) 2-(2,4-difluórfenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,2-propándiolu (medziprodukt 6: teplota topenia 132,2 °C).
c) Zmes medziproduktu 6 (0,16 mol) v metánsulfonovej kyseline (100 ml) a CH3C12 (1000 ml) sa mieša v ľadovom
SK 285321 Β6 kúpeli. Po kvapkách sa pridá pri 10 °C l-bróm-2,2-dietoxyetán (0,2 mol). Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti, mieša sa cez noc, vleje sa do nasýteného vodného roztoku NaHCOj a extrahuje sa s CH2C12. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél (eluent: CH2C12/CH3OH od 100/0 do 98/2). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spojí so zvyškom získaným z rovnakej reakcie uskutočnenej oddelene. Tento spojený zvyšok sa čistí a rozdelí sa na svoje enantioméry chirálnou stĺpcovou chromatografiou cez Chiralcel OD (eluent: hexán/etanol 75/25). Čisté frakčné skupiny sa zoberú a ich rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 45,4 g (2R-cis)-l-[[2-(brómmetyl)-4-(2,4-difluórfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metyl]-1 H-1,2,4-triazolu;
a°2o = -4,26° (c = 28,2 mg/3 ml v DMF) (medziprodukt 7) a 36,3 g (2S-cis)-l-[[2-(brómmetyl)-4-(2,4-difluórfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metyl]-1 H-1,2,4-triazolu;
α°2ο = +5,83°(c = 16,46 mg/2 ml v DMF) (medziprodukt 8).
Príklad A-3
a) K miešanej zmesi 50 % disperzie hydridu sodného v dietyléteri (25 ml) a DMF (900 ml) sa pridá po kvapkách roztok lH-l,2,4-triazolu (40 g) v DMF (225 ml). Miešanie pokračuje 3 hodiny pri teplote 60 °C. Potom sa pridá po kvapkách pri teplote 130 °C roztok medziproduktu 3 (50 g) v DMF (225 ml) a zmes sa mieša cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí cez silikagél (eluent, CHCI3/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 38 g (68,5 %) l-[[4-(4-fluórfenyl)-2,2-dimetyl-1,3 -dioxolan-4-yl]metyl]-1 H-1,2,4-triazolu (medziprodukt 9).
b) Zmes medziproduktu 9 (38 g), rnetanolu (320 ml), vody (200 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (60 ml) sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes vleje do vodného roztoku NaHCO3. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa mieša v etylacetáte. Zrazenina sa odfiltruje a filtrát sa suší, filtruje a odparí a získa sa 25,5 g (78,4 %) 2-(4-fluórfenyl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-l,2-propándiolu (medziprodukt 10).
c) Zmes medziproduktu 10 (25 g), 2-bróm-l,l-dietoxyetánu (20,6 g) a kyseliny metánsulfónovej (225 g) sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pridá po kvapkách k vodnému roztoku NaHCO3. Zmes sa extrahuje CHCI3. Extrakt sa premyje vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél (eluent: CHCl3/etylacetát/hexán 50/30/20).
d) Požadovaná frakcia sa zoberie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie na hydrochloridovú soľ v 4-metyl-2-pentanóne. Soľ sa odfiltruje a suší a získa sa 7 g (17,6 %) hydrochloridu cis-1 -[[2-(brómmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metyl]-lH-l,2,4-triazolu (medziprodukt 11).
Podobným spôsobom sa pripraví: cis-l-[[2-(brómmetyl)-4-(4-chlórfenyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl]-lH-l,2,4-triazol (medziprodukt 12).
cis-l-[[2-(brómmetyl)-4-(2,4-dichlórfenyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl]-lH-l,2,4-triazol (medziprodukt 13).
cis-l-[[2-(brómmetyl)-4-(4-chlórfenyl)-l,3-dioxolan-4-yl]metyl]-lH-imidazol (medziprodukt 14) a cis-1 -[[2-(brómmetyl)-4-(4-fluórfenyl)-1,3-dioxolan-4-yl] metyl]-lH-imidazol (medziprodukt 15).
Príklad A-4
a) 2,2-Dimetylmalonylchlorid (0,057 mol) sa pridá k roztoku N-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]močoviny (0,057 mol) v tetrahydrotiofén 1,1-dioxide (200 ml).
Zmes sa mieša 15 minút a reakčná zmes sa potom zahrieva na 40 °C počas 3 hodín a potom pri 50 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri 25 °C. Produkt sa vyzráža s dietyléterom a kryštalizuje sa trituráciou. Produkt sa rekryštalizuje z 2-propanolu a získa sa 20,1 g l-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-5,5-dimetyl-2,4,6-(l H,3H,5H)pyrimidintriónu (medziprodukt 16).
b) 80 % NaH (0,0174 mol) sa premyje hexánom neobsahujúcim olej. Pod atmosférou argónu sa pridá DMF (70 ml). Pridá sa medziprodukt 16 (0,0166 mol) a zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa jódetán (0,0182 mol) a zmes sa zahrieva 3 hodiny na 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa vleje do vody a produkt sa extrahuje s CH2C12. Extrakt sa suší a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí cez bázický A12O3 (eluent: CH2C12). Čistá frakcia sa zoberie a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje s acetonitrilom a získa sa 3,0 g l-etyl-3-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-pipcrazinyl]fenyl]-5,5-dimetylpyrimidín-2,4,6-(lH,3H,5H)triónu (medziprodukt 17).
c) Roztok medziproduktu 17 (0,0068 mol) v HBr (60 ml; 48 %) a kyseliny octovej (30 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 5 hodín. Reakčná zmes sa vleje do roztoku K2CO3 a produkt sa extrahuje s CH2C12. Extrakt sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu, 2-propanónu a ďalej sa čisti cez silikagál (eluent: CH3OH/CH2C12 2/98). Zvyšok sa kryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 1,2 g (40 %) l-etyl-3-[4-[4-(4-hydroxy-fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimetylpyrimidín-2,4,6-( 1 H,3H,5H)-triónu (medziprodukt 18).
Príklad A-5
a) Zmes medziproduktu 8 (0.048 mol) v l,3-dimetyl-2-imidazolidinóne (200 ml) sa mieša pod prúdom N2 počas 15 minút.
Pridá sa NaOH (3 ml; 50 %). Zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa 4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]fenol (0,04 mol) a potom NaOH (2,4 g; pevný). Zmes sa mieša pri 70 °C pod prúdom N2 9 hodín a pri teplote miestnosti cez noc, potom sa vleje do vody a mieša sa 1 hodinu. Zrazenina sa odfiltruje a rozpustí sa v CH2C12. Organická roztok sa premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/hexán 48/2/30/20). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z EtOAc. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 9 g (2S-cis)-l-[4- [ [4-(2,4-di fluórfenyl )-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-4-(4-nitrofenyl)piperazínu (medziprodukt 19).
b) Zmes medziproduktu 19 (0,0155 mol) v tetrahydrofuráne (250 ml) sa hydrogenuje pri 50 °C s paládiom na aktívnom uhlí (2 g; 10 %) ako katalyzátorom v prítomnosti roztoku tiofénu (1 ml), po sorpcii H2 (3 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa trituruje s 2-propanolom. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 8 g (94 %) (2S-cis)-4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-(lH-l,2,4triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyljbenzénamínu (medziprodukt 20; t.t. 180 °C; aD 20 = +20,45° (c = 26,16 mg/5 ml v DMF)).
c) Zmes medziproduktu 20 (0,0033 mol), paraformaldehydu (0,0066 mol) a NaOCH3 (0,022 mol) v metanole (50 ml) sa mieša a zahrieva pri spätnom toku 4 hodiny. Pridá sa NaBH4 (0,008 mol). Zmes sa zahrieva pri sparnom toku 1 hodinu a potom sa ochladí. Pridá sa H2O. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél na sklenom filtri (eluent, CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/n-hexán 48/2/30/20). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v 2
-propanole, filtruje a získa sa 1,2 g (64 %) (B-cis)-4-[4-[4- [[4-(2,4-difl uórfenyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyljbenzénamínu (medziprodukt 21; t. t. 181 °C; aD 20 = +20,63° (c = 24,96 mg/5 ml v DMF)).
B. Príprava zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) Príklad B. 1
Zmes medziproduktu 18 (0,0114 mol) v DMF (50 ml) sa mieša pri teplote miestnosti pod prúdom N2. Pridá sa bis(trimetylsilyl)amid sodný. Zmes sa mieša 10 minút. Pridá sa medziprodukt 7 (0,015 mol). Zmes sa mieša pri 60 °C počas 6 hodín a potom sa ochladí, vleje sa do vody a extrahuje sa CH2C12. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa H2O, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/n-hexán 49/1/30/20). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Zrazenina sa filtruje a suší a získa sa 2,2 g (2R-cis-l-etyl-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-(ÍH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-5,5-dimetyl-2,4,6-(lH,3H,5H)pyrimidíntriónu (27 %); ctD 20 = -13,92° (c = 20,11 mg/2 ml v DMF) (zlúčenina 48; t. t. 126,1 °C).
Príklad B.2 l-Etyl-3-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-propyl-l,3,5-triazín-2,4,6-(lH,3H,5H)trión (0,011 mol) sa rozpustí pod prúdom N2 v DMF (40 ml) a toluéne (10 mi). Pridá sa hydrid sodný (0,011 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti a pridá sa po kvapkách pri 70 °C k zmesi medziproduktu 8 (0,015 mol) v DMF (20 ml). Zmes sa mieša pri 70 °C počas 5 hodín, potom sa ochladí, vleje sa do vody a extrahuje sa s CH2C12. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent, CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/hexán 49/1/30/20 a 48/2/30/20). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z etanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 3,28 g (40 %) (2S-cis)-l-etyl-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-5,5-propyl-l,3,5-triazín-2,4,6-(lH,3H,5H)triónu, aD 20 = +15,73° (c = 19,96 mg/2 ml v DMF) (zlúčenina 47; 1.1.158,8 °C).
Príklad B.3
Zmes 1 -C4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l -piperazinyl]-3-(l -metylfenyletyl)-2-imidazolidinónu (0,037 mol) a hydroxidu sodného (0,165 mol) v DMF (500 ml) sa mieša pri teplote 50 °C pod prúdom N2 počas 1 hodiny. Potom sa pridá po kvapkách zmes medziproduktu 8 (0,055 mol) v DMF (100 ml). Zmes sa mieša pri 50 °C pod prúdom N2 cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12. Organický roztok sa premyje, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí dvakrát stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent, CH2Cl2/hexán/EtOAc 50/20/30). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa trituruje v DIPE a EtOAc, filtruje a suší a získa sa 14,97 g (62,5 %) (2S-cis)-l -[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -dioxolan-2-yl]metoxy] fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-3-(l-metyletyl)-2-imidazolidinónu; aD 20 = +17,54° (c = 25,37 mg/5 ml v DMF) (zlúčenina 51; 1.1. 177,8 °C).
Zlúčenina 51 (0,0045 mol) sa rozpustí vo vriacom 2-propanole (200 ml). Pridá sa HC1 v 2-propanole (0,0048 mol) a zmes sa koncentruje na objem 100 ml a potom sa nechá kryštalizovať. Zrazenina sa odfiltruje a získa sa 1,5 g (48 %) hydrochloridu (2S-cis)-l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-(l H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl] metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(l-metyletyl)-2-imidazolidinónu (1 : 1) (zlúčenina 52).
Príklad B.4 cis-1 -[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-(l H-l ,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-3-(l-metylpropyl)-2-imidazolidinón sa pripraví podobným spôsobom, aký je opísaný v príklad B.3, ale použitím ďalej katalytického množstva jodidu draselného (zlúčeniny 21; 1.1. 155,1 °C).
Príklad B. 5
Izopropylizokyanatan (0,008 mol) sa pridá k miešanej zmesi medziproduktu 20 (0,0055 mol) v CH2C12 (100 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu. Opäť sa pridá izopropylizokyanatan (0,114 mol). Zmes sa mieša 4 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent, CH2C12/CH3OH 99/1 a 98/2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa varí v etanole. Zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 2,6 g (74 %) (2S-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-1,3-dioxolan-2-yl] metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-N’-(l-metyletyljmočoviny (zlúčenina 53; 1.1. 196 °C; otD 2O = +18,64°(c = 24,68 mg/5 ml v DMF)).
Príklad B.6
a) l,ľ-karbonylbis-1H-imidazol (0,006 mol) sa pridá k miešanej zmesi medziproduktu 20 (0,0055 mol) v tetrahydrofuráne (100 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Potom sa pridá N-metyl-2-propánamín (0,0073 mol) a trietylamín (0,01 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a pridá sa H2O. Zrazenina sa odfiltruje a suší. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (eluent: CH2C12/CH3OM 98/2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vari v etanole. Zmes sa ochladí. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,8 g (50 %) (B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-dif!uórfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-1 -ylmetyl)-l ,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l -piperazinyl]fenyl]-N'-metyl-N'-(l -metyletyljmočoviny (zlúčenina 54; 1.1. 186 °C; aD 20 = +18,27° (c = 24,08 mg/5 ml v DMF)).
b) (B-cis)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-( 1 H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-N,N'-dimetyl-N'-( 1 -metyletyljmočovina (zlúčenina 56) sa pripraví analogicky ako zlúčenina 54, ale použije sa trichlórmetylchlórformiát v CH2C12 namiesto 1,1 '-karbonylbis-lH-imidazolu v tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny uvedená v tabuľke 1 sa pripravia podobným spôsobom, aký je uvedený v uvedených príkladoch.
Tabuľka 1
Zl. č. | Pr. 4. | X | R“ | R,h | R* FyrlkáliK.· dri ta 1.1. u «v. | |||
1 | 33* | N | H | F | C(=O)CtCH,:., | CHjCHj | 153 | |
2 | 33« | CH | H | Cl | COOJCíCHjK | CHjCH, | 200 | |
3 | 33* | CH | H | F | C(»O)C(CH,)> | CHjCHj | 216. | d)-dr |
4 | 33» | CH | H | Cl | CHjCHj | (CHOxOfa | 203 | ±)-Cí> |
5 | 33« | CH | H | Cl | CHXXCH,): | (CHACH, | 182 | i>dr |
6 | 33* | N | H | F | CHaCHj | (CHjMM, | 174 | w-d/ |
7 | 33* | N | H | Cl | CCOJC/CH,), | CHjCHj | 169 | |
8 | 33« | CH | H | Cl | CHjCHj | CH(CHj)CiHj | 170 | (±)<á |
9 | 33* | N | H | Cl | CHjCfCH,), | (CHOtCHj | 141 | (žMx |
10 | 33* | N | H | Cl | CHíCHj | CH(CHj)CtH$ | 159 | |
11 | 33» | CH | H | F | CHjCHj | CH(CHj)CaHs | 182 | ±>dí |
12 | 33* | CH | H | F | CH,C(CH,). | (CHjJjCHj | 192 | ±)-eú |
13 | 33* | N | H | F | CHjC/CHj), | (CH^CH, | 146 | ±)-dr |
14 | 33* | N | H | F | CHjCHj | CH(CHi)C»Hj | 174 | ±)-CÍF |
15 | 34 | N | F | F | CHjClCH»), | CHjCHj | 184 | CQ-cú |
16 | B4 | N | F | F | CHjCíCHjh | (CHxhČHj | 174 | |
17 | B4 | N | F | F | CHiCH) | (CHJjCH, | 184 | |
18 | B4 | N | F | F | C(=O)CH(CHj) | (CHxhCHj | 162 | d>dí |
Í9 | B4 | N | F | F | C(CH,W0) | CHjCHj | 160 | (±>414 |
20 | B4 | N | F | F | C(=O)CH(CHjCHj) | CHjCHj | 156 | (±)-cir |
2] | 04 | N | F | F | CHjCHj | CH(CHj)CíHj | (±)·Λ | |
22 | B4 | N | a | Cl | CHjCH, | (CHxhCH, | 174 | tto-cú |
23 | 33* | CH | H | F | CHjCHj | CHiCHj)» | 203 | |
24 | 33« | CH | H | F | CHjCH, | CHjCHj | 222 | (±)-CTJ |
25 | 33* | CH | H | F | CHjCHj | (CH,),CH, | 209 | &)·<* |
26 | 33* | CH | H | F | CHjCHj | (CH,),CH, | 185 | |
27 | 33* | CH | H | a | CHjCHí | CHjCHj | 239 | |
28 | 33* | CH | H | Cl | CHxCHj | CH(CHj)i | 203 | (±)-CÚ |
29 | 33* | CH | H | Cl | CHjCHj | (CHjJjCHj | 209 | φ-cij |
30 | 33* | CH | F | F | CHjCHj | (CHOtCHj | 163 | |
31 | 33* | CH | H | F | CHjCHx | CHCCHxKíHj | 100.8;(±)-xraz« | |
32 | 33* | CH | F | F | CHjCHí | CHjCHj | 205 | |
33 | 33* | CH | F | F | CHjCHj | (CHjJjCHj | 180 | (tj-dr |
34 | 33* | CH | F | F | CHjCH, | CHĺCft), | 163 | Cä-dr |
35 | 33* | CH | F | F | CHxCH, | CHCCHjX^H, | (±>cis | |
36 | 33* | CH | H | F | CHjCHj | CHxCH/CHOi | ||
37 | 33* | CH | H | Cl | CHjCH, | CHxCHÍCHjh | 184 | |
38 | 33* | N | H | Cl | CHjCHj | CHjCHj | 194.0; W-cis | |
39 | B3* | CH | H | F | CHiCHi | cyklopantyj |
μΜ a vo väčšine testov, 5 μΜ. Pre niektoré zlúčeniny sa test uskutoční pri 100, 10, 1,0 a 0,1 μΜ. Kultúry sa očkujú Candida kefyr na začiatočnej koncentrácii 104/ml a Trychophyton rubrum na ekvivalentnú koncentráciu stanovenú turbidimetriou. Kultúry sa inkubujú v jamkách platní pri 37 °C počas 48 hodín (C. kefyr) a pri 30 °C počas 5 až 7 dní (T. rubrum). Rast v jamkách obsahujúcich testované zlúčeniny sa stanoví turbidimetricky ako percento rastu v kontrolách a najnižšia koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje rast izolátu pod 35 % kontrolného rastu, sa zaznamená ako najnižšia účinná dávka (LAD)
Tabulka 2
Zl. c. | LAD (μΜ) vs. | Zl. č. | LAD (uM) v*. | |||
C. kefyr | Γ. rubrum | C. kefyr | T. rubrum | |||
1 | S25 | >25 | 29 | £25 | £5 | |
2 | £5 | £5 | 30 | £5 | £5 | |
3 | £25 | £5 | 32 | £25 | £5 | |
4 | £5 | £5 | 34 | £5 | £5 | |
5 | £25 | £5 | 35 | £25 | £5 | |
9 | £25 | £25 | 40 | £25 | £5 | |
12 | £25 | £5 | 41 | £0.1 | £0.1 | |
13 | £5 | £5 | 42 | £5 | £5 | |
19 | £5 | £25 | 44 | £5 | £5 | |
20 | £5 | >25 | 46 | 1 | 10O | |
21 | £0.1 | £0-1 | 47 | >100 | 1 | |
23 | £5 | £5 | 48 | 10 | >100 | |
24 | £25 | £5 | 49 | 1 | 1 | |
25 | £5 | £5 | 50 | l | 1 | |
26 | £25 | £5 | 51 | £0.1 | £0.1 | |
27 | £5 | £5 | 52 | £0.1 | £0.1 | |
28 | £25 | £5 |
Zl. | Pr. t | X | R | R“ | -R’-R'- | R1 Fyxikálne ta t. t. m | |
40 | B3* | N | H | F | CHjCHj | CH(CH,), | 186.4; (±)-cú |
41 | B3* | N | F | F | CHjCHj | CH(CHs)j | 168.5; (±)-dr |
42 | B3* | CH | H | F | CHjCHj | CHj | 241.5; dO-cw |
43 | B3fc | N | H | F | CHjCHj | (CHjhCH» | 169.0;(±)-ίύ |
44 | |B3a | CH | H | F | CHjCHj | CHCCjHx), | 152.9; (±>cfc |
45 | 33* | CH | H | F | CHxCHí | CH(CH0CjH, | 162.6; dO-cií |
46 | 31 | N | F | F | X^WCHACHxJCí-O) | CHjCHj | 156.9; 2R-cú |
47 | 32 | N | F | F | XRNKCHACHxjCt-O) | CHjCHj | 158.8; 2S-cu |
48 | 3) | N | F | F | C(«O)C(CHjhC(e0) | CHjCHj | l26A',2R-cis |
49 | 32 | N | F | F | CHjCHj | H4A;2S-dj | |
50 | 91 | H | F | F | CHjCHj | CHťCHA | 177.3; M-eíi |
51 | 93* | N | F | F | CH,CH, | CH(CHJi | 177.8; IS-dJ |
52 | 33b | N | F | F | CHjCHj | CHCT,), | iSdr.HCKl:!) |
Tabuľka 1
Zl. e. | Pr. e. | R1 | | R4 | Fyzikálne dáta t.t. u ”C |
53 | B5 | H | H | (2S-cír); U W6’C;a^=+U.M’(c » 24.68 nig/5 ml v DMF) |
54 | B6a | H | CHj | (M-Λ); HCl (1:1); u 186’C;aä- +18.27’(c *= 24.08 mg)5nú vDMF) |
55 | B5 | CH, | H | (M-Λ); u lll'C; a J,« +17.57’ (e « 24.76 mg/5 ml v DMF) |
56 | B6b | jot, | CH, | (M-Λ); αξ,» +17.42’ (c > 24.68 m*/5 ml v DMF) |
C. Farmakologické príklady
Príklad C. 1: Meranie fungicídnej účinnosti in vitro
Testované zlúčeniny sa rozpustia v koncentrácii 10'2 M v dimetylsulfoxide (DMSO) a zriedia sa do bujónu CYG (Odds. F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36, 1727 - 1737) s cieľom získať finálnu koncentráciu
D. Príklady kompozícii „Aktívna zložka“ (A.I.), ako sa používa v týchto príkladoch, znamená zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo jej stereochemicky izomému formu.
Príklad D. 1: Nanopartikulátna suspenzia
Pripraví sa roztok vody pre injekcie a Pluronic™ F108 (540 g). Potom sa pridá mlecie médium, ZrO, stabilizovaný s MgO a A.I. v časticovej forme (540 g). Vzniknutá suspenzia sa disperguje pri teplote miestnosti pri použití valcového mlynu počas 14 dni. Mlecie médium sa oddelí od suspenzie, ktorá sa potom zriedi vodou pre injekcie na celkový objem 54 litrov. Všetky postupy sa uskutočnia aseptický podľa FDA a Európskych predpisov.
Príklad D.2: Tablety vytláčané v roztavenom stave
40/60 (hmotnosť/hmotnosť) zmesi A.I. (21,74 kg) a hydroxypropylmetylcelulózy 2910 5 mPa.s(l) alebo HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) sa preoseje a zmieša v planetovej miešačke, dokiaľ nie je zmes homogénna. Potom sa 1500 g tejto zmesi vloží do dvojitého závitovkového extrudéra na taveninu typu APV-Baker MP 19 L/D 15, s nasledujúcimi operačnými parametrami: teplota prvého oddelenia 245 °C, teplota druhého oddelenia 265 °Č, rýchlosť dvojitej závitovky 20 až 300 otáčok/minútu, extrudované počas 120 minút. Extrudát sa prenesie do kladivového mlyna typu Fitzmill, okatosť sita je 3,17 mm a rotačná rýchlosť je 1640 otáčok za minútu. Rozomletý extrudát sa opäť prenesie do kladivového mlyna a túto dobu je okatosť sita 1,6 mm a rotačná rýchlosť 1640 otáčok za minútu. Následne sa preoseje mikrokryštalická celulóza (351 g, 21 % (hmotn./hmotn.)), Crospovidon (177 mg, 7 % (hmotn./hmotn.)), Aerosil (koloidný oxid kremičitý) (5 g, 0,3 % (hmotn./hmotn.)) a Sterotex (8 g, 0,5 % (hmotn./hmotn.)) a zmieša sa spoločne s rozomletým extrudátom (1169 g, 71 0 (hmotn./hmotn.)). Táto zmes sa použije na získanie oválnych bikonvexných tabliet rozlomiteľných v polovici.
Príklad D.3: Orálny roztok
100 ml propylénglykolu sa spracuje 3,76 ml koncentrovanej HC1, mieša sa a slabo sa zahrieva. Pridá sa 10 g A.I. a miešanie pokračuje, dokiaľ zmes nie je homogénna. V oddelenej nádobe sa rozpustí 400 g hydroxypropyl-β-cyklodextrínu v 400 ml destilovanej vody. K cyklodextrínovému roztoku sa pomaly pridá pri miešaní roztok A.I. Potom sa pridá sorbitolový (70 %) nekryštalizujúci roztok (190 ml) a miešanie pokračuje do homogenity. K zmesi sa pridá sacharín sodný (0,6 g) rozpustený v 50 ml destilovanej vody. Potom sa upraví pH zmesi pomocou 10 N roztoku NaOH na hodnotu 2 + 0,1. Vzniknutý roztok sa zriedi destilovanou vodou na konečný objem 1 liter. Farmaceutická dávková forma sa získa filtráciou tohoto roztoku a jeho naplnením do vhodných zásobníkov, napríklad 100 ml sklených fľaštičiek so skrutkovým uzáverom.
Príklad D.4: 2 % Topický gél
K roztoku hydroxypropylo-3-cyklodextrínu (200 mg) v čistenej vode sa pridá pri miešaní A.I. (20 mg). Pridá sa kyselina chlorovodíková, dokiaľ nevznikne úplný roztok a potom sa pridá hydroxid sodný s cieľom úpraviť pH na 6. Tento roztok sa pridá pri miešaní k disperzii carrageenanu PJ (10 mg) v propylénglykole (50 mg). Zmes sa pomaly mieša a zahrieva na 50 °C a potom sa nechá ochladiť na 35 °C a pridá sa etylalkohol (95 %; 50 mg). Doplní sa na 1 g čistou vodou q.s. a zmes sa mieša do homogenity.
Príklad D.5: 2 % Krém
Stearylalkohol (75 mg), cetylalkohol (20 mg) monostearát sorbitanu (20 mg) a izopropylmyristát (10 mg) sa vložia do nádoby s dvojitým plášťom a nádoba sa zahrieva, dokiaľ sa zmes úplne neroztaví. Táto zmes sa pridá k oddelene pripravenej zmesi čistej vody, propylénglykolu (200 mg) a polysorbátu 60 (15 mg), s teplotou 70 až 75 °C, pri použití homogenizátora pre kvapalinu.
Vzniknutá zmes sa nechá pri kontinuálnom miešaní ochladiť pod 25 °C. Potom sa pridá k emulzii pri miešaní roztok A.I. (20 mg), polysorbát 80 (1 mg) a čistená voda q.s. do 1 g a roztok bezvodého siričitanu sodného (2 mg) v čistenej vode. Krém sa homogenizuje a naplní do vhodných túb.
Príklad D.6: 2 % Krém
Zmes mikrojemnej A.I. 2 g), fosfatidylcholinu (20 g), cholesterolu (5 g) a etylalkoholu (10 g) sa mieša a zahrieva na 55 až 65 °C, dokiaľ nie je roztok kompletný a potom sa pridá roztok metylparabénu (0,2 g), propylparabénu (0,02 g), edetátu dvoj sodného (0,15 g) a chloridu sodného (0,3 g) v čistenej vode (do 100 g), pričom sa zmes homogenizuje. Pridá sa hydroxypropyl metylcelulóza (1,5 g) v čistenej vode a miešanie pokračuje, dokiaľ napúčanie nie je úplné.
Príklad D.7: Formulácia perličiek
Nádoba z nehrdzavejúcej ocele sa naplní cez filter (5 pl) metylénchloridom (375 kg) a denaturovaným etanolom (250 kg). Potom sa pri miešaní pridá A.I. (21,74 kg) a hydroxypropylmetyl celulóza 2910 5 mPa.s (32,61 kg). Miešanie pokračuje až do úplného rozpustenia.
Oddelená nádoba z nehrdzavejúcej ocele sa naplní pri miešaní metylénchloridom (21,13 kg) a polyetylénglyko lom 20000 (3,913 kg). Pridá sa denaturovaný etanol a roztok sa mieša, dokiaľ nie je homogénny. Granulát s fluidným lôžkom vybavený 18 palcovou Wusterovou (rozstrekovanie pri dne) vložkou sa naplní 25 - 30 mesh (600 - 700 um) cukrovými guľôčkami (41,74 kg). Guľôčky sú zahriate v suchom vzduchu na 50 °C až 55 °C. Objem fluidizovaného vzduchu sa kontroluje otvorením na začiatku výfukového ventilu na vzduch na približne 50 % jeho maxima, pričom sa ku koncu rozprašovacieho postupu zväčší na 60 %. Dopredu pripravený roztok na rozprašovanie sa potom rozprašuje na guľôčky v aparatúre pri začiatočnej privádzacej rýchlosti okolo od 600 do 700 g/min. pri atomizačnom tlaku vzduchu okolo 3,5 kg/cm2 (0,343 MPa). Po dodaní okolo 30 % rozprašovacieho roztoku sa rýchlosť zvýši na 700 až 800 g/min. Hneď, ako je proces rozprašovania zakončený, potiahnuté guľôčky sa sušia privádzaním suchého vzduchu s teplotou 50 až 55 °C počas 10 minút. Potiahnuté guľôčky sa potom nechajú ochladiť v zariadení privádzaním suchého vzduchu s teplotou 20 až 25 °C počas 10 až 20 minút.
d) Medziľahlé sušenie
Potiahnuté guľôky sa zavedú do vákuovej otáčavej bubnovej sušičky a sušia sa aspoň 24 hodín, vhodne okolo 36 hodín pri teplote okolo 80 °C a tlaku okolo 20 až 30 kPa. Otáčavá bubnová sušička pracuje pri minimálnej rotačnej rýchlosti 2 až 3 otáčky/min. Suché potiahnuté guľôčky sa preosejú na site (Sweco S24C; okatosť sita s šírkou 1,14 mm).
c) Vytváranie ochranného poťahu
Sušené guľôčky sa zavedú opäť do granulátora s fluidným lôžkom vybaveného Wusterovou vložkou a zahrejú sa suchým vzduchom na 50 až 55 °C. Dopredu pripravený ochranný roztok sa rozstrekuje na potiahnuté guľôčky pohybujúce sa v zariadení. Roztok sa rozstrekuje pri prívodnej rýchlosti okolo od 400 do okolo 500 g/min. pri rozprašovacom tlaku vzduchu 0,25 MPa. Po skončení rozprašovania sa guľôčky sušia ďalším dodávaním vzduchu s teplotou 50 až 55 °C počas 10 minút. Potiahnuté guľôčky sa potom nechajú ochladiť dodávaním suchého vzduchu s teplotou 20 °C až 25 °C počas 5 až 15 minút. Guľôčky sa potom odoberú z aparatúry a skladujú sa vo vhodných zásobníkoch.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2,4,4-Trisubstituovaný 1,3-dioxolánový derivát všeobecného vzorca jeho N-oxidové formy, jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo jeho stereochemicky izoméma forma, kde n je nula, 1,2 alebo 3;X je N alebo CH;každý R1 je nezávisle halogén, nítro, kyano, amino, hydroxy, C14alkyl, Ci_4alkyloxy alebo trifluórmetyl;R2 je vodík, C3.7alkenyl, C3.7alkinyl, aryl, C3.7cykloalkyl,Ci^alkyl alebo C,.,,alkyl substituovaný hydroxy, CMalkoxy, C3.7cykloalkyl alebo arylom;R3 a R4 sú každý nezávisle vodík, Ci_6alkyl, C3_7cykloalkyl alebo aryl; aleboR3 a R4 spoločne tvoria dvojmocnú skupinu -R3-R4- vzorca kde R5a, R5b, RSc a R5tl sú každý nezávisle vodík, C1.6alkyl alebo aryl; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými z halo, nitro, kyano, amino, hydroxy, C^alkyl, Cl.4alkoxy alebo trifluórmetyl.
- 2. Derivát podľa nároku 1, kde n je 1 alebo 2 a každý R1 znamená nezávisle halogén.
- 3. Derivát podľa nároku 1 alebo 2, kde R3 a R4 sú nezávisle vodík alebo C^alkyl alebo R3 a R4 tvoria dvojmocnú skupinu -R3-R4- vzorca a, b, c, d alebo e.
- 4. Derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R2 je C3 7cykloalkyl alebo C16alkyl.
- 5. Derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde substituenty na 1,3-dioxolánovom kruhu majú cis konfiguráciu.
- 6. Derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde fenylový kruh viazaný v 4-polohe 1,3-dioxolánového kruhu je 2,4-difluórfenylový kruh; R3 a R4 tvoria dvojmocnú skupinu -R3-R4- vzorca c, kde RSa, R511, RSc a R5d sú vodík; a R2 je metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl alebo 1-metylpropyl.
- 7. Derivát podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 6, na použitie ako liečivo.
- 8. Použitie derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na liečenie plesňových infekcií.
- 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku terapeuticky účinné množstvo derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
- 10. Spôsob prípravy derivátu podľa nároku 1, v y z n a ŕ u j ú c i sa tým, že zahŕňa:a) O-alkyláciu príslušne substituovaného fenylu všeobecného vzorca (III) alkylačným činidlom všeobecného vzorca (Π)CHj-wOD tnn j kde W znamená vhodnú odštepujúcu sa skupinu a n, X, R1 až R4 majú význam definovaný v nároku 1, vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, v prítomnosti bázy a prípadne pod inertnou atmosférou;b) transacetyláciu acetalu všeobecného vzorca (V) 1,2-diolom všeobecného vzorca (IV) miešaním reakčných zložiek vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, v prítomnosti vhodného kyslého katalyzátora, kde R znamená alkylovú skupinu alebo obidve skupiny R spoločne môžu tiež tvoriť dvojmocnú alkándiylovú skupinu a n, X a R1 až R4 majú význam definovaný v nároku 1;c) cyklizáciu medziproduktu všeobecného vzorca (VI) alebo (IX) aminom všeobecného vzorca (VII) alebo (VIII), prípadne v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, a pripadne v prítomnosti bázy, kde W predstavuje vhodnú reaktívnu odštepujúcu sa skupinu a n, X a R1 až R4 majú význam definovaný v nároku 1;d) N-alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (X) alkylačným činidlom všeobecného vzorca R2-W (XI) <x>kde W predstavuje vhodnú reaktívnu odštepujúcu sa skupinu a n, X a R1 až R4 majú význam definovaný v nároku 1;e) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca (XVII) s izo-kyanátanom R2-N=C=O v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I-a), o™ kde n, X a R1 až R3 majú význam definovaný v nároku 1;f) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca (XVIII) s medziproduktom NHR2R4 , kde L je vhodná odštepujúca sa skupina, n X a R1 až R3 majú význam definovaný v nároku 1, R4 je definovaný ako vodík, C^alkyl, C3.7cykloalkyl a aryl, v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti reakcii, a v prítomnosti vhodnej bázy; pričom reaktívne aminoskupiny v R2, ak sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P a následne, ak je to nevyhnutné, sa uskutoční odstránenie chrániacej skupiny, a tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I-b),SK 285321 Β6 a ak je to žiaduce, deriváty všeobecného vzorca (I) sa premenia medzi sebou a ďalej, ak je to žiaduce, derivát všeobecného vzorca (I) sa premení na terapeuticky aktívnu, netoxickú adičnú soľ s kyselinou pôsobením kyseliny, alebo opačne, adičná soľ s kyselinou sa premení na voľnú bázu pôsobením alkálie; a ak je to žiaduce, pripraví sa jeho stereochemicky izoméma forma alebo N-oxid.
- 11. Kombinácia derivátu všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 a ďalšieho protiplesňového činidla.
- 12. Kombinácia podľa nároku 11, na použitie ako liečivo.
- 13. Produkt, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že obsahuje (a) derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a (b) ďalšiu protiplesňovú zlúčeninu ako kombinačný prostriedok na súčasné, oddelene alebo sekvenčné použitie pri protiplesňovej liečbe.
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívne zložky (a) derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a (b) ďalšiu protiplesňovú zlúčeninu.
- 15. Derivát podľa nároku 1, ktorým je l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfenyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]-3-(l -metyletyl)-2-imidazolidinón, jeho N-oxid, farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou a stereochemicky izoméma forma.
- 16. Derivát podľa nároku 1, ktorým je l-[4-[4-[4-[[4-(2,4-difluórfcnyl)-4-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-l,3-dioxolan-2-yl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-3-(l-mctyletyl)-2-imidazolidinón.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP97202181 | 1997-07-11 | ||
PCT/EP1998/004194 WO1999002523A1 (en) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK184199A3 SK184199A3 (en) | 2000-07-11 |
SK285321B6 true SK285321B6 (sk) | 2006-11-03 |
Family
ID=8228553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1841-99A SK285321B6 (sk) | 1997-07-11 | 1998-07-07 | 2,4,4-Trisubstituované 1,3-dioxolanové fungicídy |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6387906B1 (sk) |
EP (1) | EP1068200B1 (sk) |
KR (1) | KR100540460B1 (sk) |
AP (1) | AP1379A (sk) |
AR (1) | AR015130A1 (sk) |
AT (1) | ATE289303T1 (sk) |
AU (1) | AU749760B2 (sk) |
BG (1) | BG64314B1 (sk) |
BR (1) | BRPI9811679B8 (sk) |
CA (1) | CA2295090C (sk) |
CZ (1) | CZ297453B6 (sk) |
DE (1) | DE69829082T2 (sk) |
DK (1) | DK1068200T3 (sk) |
EA (1) | EA002828B1 (sk) |
EE (1) | EE04155B1 (sk) |
ES (1) | ES2238765T3 (sk) |
GE (1) | GEP20033054B (sk) |
HK (1) | HK1032404A1 (sk) |
HR (1) | HRP20000007B1 (sk) |
HU (1) | HU225159B1 (sk) |
ID (1) | ID23783A (sk) |
IL (1) | IL133919A (sk) |
MY (1) | MY118844A (sk) |
NO (1) | NO318328B1 (sk) |
NZ (1) | NZ501982A (sk) |
PL (1) | PL193703B1 (sk) |
PT (1) | PT1068200E (sk) |
SI (1) | SI1068200T1 (sk) |
SK (1) | SK285321B6 (sk) |
TR (1) | TR200000154T2 (sk) |
TW (1) | TW593312B (sk) |
UA (1) | UA71543C2 (sk) |
WO (1) | WO1999002523A1 (sk) |
ZA (1) | ZA986160B (sk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
MX2010009732A (es) * | 2008-03-03 | 2010-09-30 | Stiefel Laboratories | Procedimientos para preparar compuestos de diol y dioxolano enantiomericamente puros. |
WO2010099518A2 (en) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Thesis Chemistry, Llc | Method for manufacture of 2-oxoimidazolidines |
CN105777486B (zh) * | 2016-03-30 | 2018-09-11 | 浙江大学宁波理工学院 | 一种2-[2-(2,4-二氟苯基)-2-丙烯-1-基]-1,3-丙二醇的合成方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
CA1292472C (en) | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
US4788190A (en) * | 1986-12-24 | 1988-11-29 | Schering Corporation | 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra substituted-1,3-dioxolane antifungal, antiallergy compounds |
NZ233502A (en) * | 1989-06-09 | 1991-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions |
IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
NZ278882A (en) * | 1994-01-24 | 1997-06-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperazine-containing azole antifungal compounds |
-
1998
- 1998-07-06 TW TW087110868A patent/TW593312B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CA CA002295090A patent/CA2295090C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 EP EP98940160A patent/EP1068200B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 ID IDW20000032A patent/ID23783A/id unknown
- 1998-07-07 SI SI9830764T patent/SI1068200T1/xx unknown
- 1998-07-07 HU HU0004459A patent/HU225159B1/hu unknown
- 1998-07-07 WO PCT/EP1998/004194 patent/WO1999002523A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-07 SK SK1841-99A patent/SK285321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 GE GEAP19985200A patent/GEP20033054B/en unknown
- 1998-07-07 PT PT98940160T patent/PT1068200E/pt unknown
- 1998-07-07 NZ NZ501982A patent/NZ501982A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EE EEP200000020A patent/EE04155B1/xx unknown
- 1998-07-07 MY MYPI98003075A patent/MY118844A/en unknown
- 1998-07-07 DK DK98940160T patent/DK1068200T3/da active
- 1998-07-07 US US09/462,588 patent/US6387906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 TR TR2000/00154T patent/TR200000154T2/xx unknown
- 1998-07-07 IL IL13391998A patent/IL133919A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 KR KR1019997012503A patent/KR100540460B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 AU AU88576/98A patent/AU749760B2/en not_active Expired
- 1998-07-07 AP APAP/P/2000/001730A patent/AP1379A/en active
- 1998-07-07 PL PL98338009A patent/PL193703B1/pl unknown
- 1998-07-07 AT AT98940160T patent/ATE289303T1/de active
- 1998-07-07 DE DE69829082T patent/DE69829082T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 CZ CZ0463799A patent/CZ297453B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 ES ES98940160T patent/ES2238765T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 BR BRPI9811679A patent/BRPI9811679B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EA EA200000116A patent/EA002828B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 UA UA2000010162A patent/UA71543C2/uk unknown
- 1998-07-10 AR ARP980103376A patent/AR015130A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-10 ZA ZA9806160A patent/ZA986160B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-10 BG BG103982A patent/BG64314B1/bg unknown
-
2000
- 2000-01-05 HR HR20000007A patent/HRP20000007B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-01-10 NO NO20000114A patent/NO318328B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-03 HK HK01103123A patent/HK1032404A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2574656B2 (ja) | 置換(4−フエニル−1−ピペラジニル)フエノール誘導体及びその製造方法 | |
CZ297769B6 (cs) | N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva | |
KR100593395B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
SK285321B6 (sk) | 2,4,4-Trisubstituované 1,3-dioxolanové fungicídy | |
US6583136B1 (en) | Antifungal ethers | |
MXPA00000453A (en) | 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals | |
JP4473350B2 (ja) | 2,4,4−三置換−1,3−ジオキソラン抗菌・抗カビ剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20180707 |