CZ297769B6 - N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva - Google Patents

N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ297769B6
CZ297769B6 CZ0423198A CZ423198A CZ297769B6 CZ 297769 B6 CZ297769 B6 CZ 297769B6 CZ 0423198 A CZ0423198 A CZ 0423198A CZ 423198 A CZ423198 A CZ 423198A CZ 297769 B6 CZ297769 B6 CZ 297769B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
amino
phenyl
Prior art date
Application number
CZ0423198A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ423198A3 (cs
Inventor
Gaston Venet@Marc
Jean-Pierre Mabire@Dominique
Fernand Armand Lacrampe@Jean
Charles Sanz@Gérard
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ423198A3 publication Critical patent/CZ423198A3/cs
Publication of CZ297769B6 publication Critical patent/CZ297769B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Slouceniny vzorce I, N-oxidy, farmaceuticky prijatelné adicní soli a jejich stereochemicky izomerníformy, kde R.sup.1.n. je vodík, hydroxyskupina, C.sub.1-6.n. alkyl nebo aryl; R.sup.2.n. je vodík, volitelne substituovaný C.sub.1-12.n. alkyl, C.sub.3-7.n. cykloalkyl, C.sub.2-8.n. alkenyl, volitelne substituovaný pyrrolydinyl nebo aryl; R.sup.3.n.je vodík, volitelne substituovaný C.sub.1-6.n. alkyl nebo aryl; Het je volitelne substituovaný nenasycený heterocykl vybraný z imidazolylu, triazolylu, tetrazolylu a pyridinylu; vzorec 1 je volitelnesubstituovaný nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl; a aryl je volitelne substituovaný fenyl,zpusob jejich prípravy a kompozice obsahující uvedené nové slouceniny, jakoz i jejich pouzití jako léciva.

Description

N-[4-(heteroaryImetyl)fenyl]-heteroarylaminy, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiva
Oblast techniky
Předložený vynález se týká N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminů, jejich N-oxidů a adičních solí, dále se týká způsobů jejich přípravy a kompozicí, které je zahrnují. Sloučeniny podle vynálezu jsou silné inhibitory metabolismu kyseliny retinoové, a proto je popsáno také jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 260 744, uveřejněná 23. března 1988, uvedla ve známost lH-imidazol-l-ylmetyl-substituované benzimidazoly jako inhibitory tvoření androgenu z C2]-steroidů, jako inhibitory biosyntézy tromboxanu A2, které mají schopnost také zvýšit vyměšování kyseliny močové. EP-A0 371 559, uveřejněná 6. června 1990, uvedla ve známost uvedené benzimidazoly a analogické benzotriazoly jako silné supresory plazmové eliminace endogenně nebo exogenně podané retinoové kyseliny.
Retinoová kyselina (RA) je klíčová molekula v regulaci růstu a diferenciace epitelových tkání. Nicméně retinoová kyselina je velmi rychle metabolizována sériemi enzymatických reakcí, které mají za následek její deaktivaci. Inhibice metabolismu retinoové kyseliny vede ke zvýšení hladiny retinoové kyseliny v plazmě a tkáni. Proto sloučeniny s takovýmto inhibičním účinkem, nazývaným také retinoová mimetická aktivita, mají terapeutický a/nebo preventivní potenciál v oblasti dermatologie a onkologie.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu mají retinoovou mimetickou aktivitu, a navíc vykazují malé nebo žádné endokrinologické vedlejší účinky.
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
a jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemicky izomemích forem, kde:
R1 představuje vodík, hydroxyskupinu, C| _6 alkyl nebo aryl;
R2 představuje vodík; C]-Ci2 alkyl; C2_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; pyrrolidinyl volitelně substituovaný C|,4 alkylem nebo Cý; alkyloxykarbonylem; nebo C,_i2 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny C3_7 cykloalkyl, hydroxyskupina, CM alkyloxyskupina, kyanoskupina, amínoskupina, mono a di(Ci_4 alkyl)aminoskupina, mono a di(aryl)aminoskupina, arylC, 4 alkylaminoskupina, (CH alkyi)(arylC!4 alkyl)aminoskupina, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl volitelně substituovaný C; 4 alkylem, morfolinyl, perhydroazepinyl, karboxyl, C|4 alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, mono a di(CM alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio;
-1 CZ 297769 B6
R3 představuje vodík, C|_6 alkyl, aryl nebo Ct_6 alkyl substituovaný aiylem;
Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze skupiny imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a pyridinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených heterocyklů může volitelně být substituován aminoskupinou, merkaptoskupinou, C]_6 alkylem Ci_6 alkylthioskupinou nebo arylem;
představuje nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mononebo bicyklických heterocyklů může volitelně být substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, Ci_6 alkyl, hydroxy- C|_6 alkyl, halogenCi-e alkyl, Ci_6 alkyloxy, C].6 alkylthio, formyl, karboxyl, mono nebo di(Cf 6 alkyl)- amino, Ci_6 alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo
představuje radikál vzorce
kde každé X nezávisle představuje NR8, O, S, S(=O) nebo S(=O)2; kde R8 je vodík C]_6 alkyl, aryl nebo arylC]_6 alkyl;
R4 a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkyl, hydroxyC| 6 alkyl, halogen- Cj-e alkyl, alkyloxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(C]_6 alkyl)aminoskupinu, Ci_6 alkyloxykarbonyl nebo aiyl;
—R6—R7— představuje bivalentní radikál vzorce
-CR9=CR9-CR9=CR9- (b-1);
-n=cr9-cr9=cr9- (b-2);
-cr9=n-cr9=cr9- (b-3);
-cr9=cr9-n=cr9- (b-4);
-cr9=cr9-cr9=n- (b-5);
-cr9=n-n=cr9- (b-6);
-cr9=n-cr9=n- (b-7);
-cr9=cr9-n=n- (b-8);
-n=n-cr9=cr9- (b-9);
-n=cr9-n-cr9- (b-10);
-n=cr9-cr9=n- (b-11);
-cr9=n-n=n- (b-12);
-N=CR-N=N- (b-13);
-N=N-CR9=N- (b-14)nebo
-N=N-N=CR9- (b—15);
kde každý R9 nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci_6 alkyl, hydroxyCi 6 alkyl, halogenCj_6 alkyl, Ci_6 alkoxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(Ci 6 alkyljaminoskupinu, C]_6 alkyloxykarbonyl nebo aryl; a aryl představuje fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, mono nebo di(Ci_6 alkyl)amino, C| _6 alkyl, halogenC]_6 alkyl, hydroxyCi_6 alkyl, Ci_6 alkyloxy, C,_6 alkoxy, formyl, karboxyl a Ci 6 alkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním bivalentním radikálem vzorce Ci 12alkandiyl nebo halogenCi_i2 alkandiyl.
Jak se používá ve výše uvedených definicích a v následujícím, halogen genericky představuje fluor, chlor, brom a jod; C3 7 cykloalkyl genericky představuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C2. s alkenyl definuje radikál s přímým a rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 2 až 8 atomů uhlíku, jako například ethenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3heptenyl, 2-oktenyl a podobně; Ci_4 alkyl definuje radikál s přímým a rozvětveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako například metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl a podobně; C]„6 alkyl zahrnuje Ch alkyl ajeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako například pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2metylpentyl a podobně C]_12 alkyl, zahrnuje C]_6 alkyl a jeho vyšší homology mající 7 až 12 atomů uhlíku, jako například heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, 2-metylhexyl, 3etyloktyl a podobně; C]_]2 alkandiyl definuje bivalentní radikál s přímým a rozvětveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem majícím 1 až 12 atomů uhlíku, jako například 1,1— metandiyl, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyi, 1,2propandiyl, 2,3-butandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,1— undekandiyl, 1,12-dodekandiyl, 1,1,4,4-tetrametylbutan-l ,4-diyl a podobně; halogen- C, 6 alkyl je definován jako polyhalogensubstituovaný Cj_6 alkyl, zejména C| 6 alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zejména difluoro- nebo trifluormetyl; halogenCi_]2 alkandiyl je definován jako polyhalogen- substituovaný C]__i2 alkandiyl, zejména C]_12 alkandiyl substituovaný 1 až 12 halogenovými atomy; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,2,3-triazolyl; tetrazolyl zahrnuje \Htetrazolyl a 2/7-tetrazolyl.
Nenasycená heteroarylová skupina představovaná Het může být připojena ke zbytku molekuly vzorce 1 prostřednictvím některého uhlíkového atomu nebo heteroatomů řetězce. Tak například když je heteroarylovou skupinou imidazolyl, může to být 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl a 5-imidazoIyl; je-li jí triazolyl, může to být 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl a l,3,4-triazol-2-yl.
Výše zmíněné farmaceuticky akceptovatelné adiční soli zahrnují terapeuticky aktivní netoxické zásadité a kyselé adiční soli, které jsou sloučeniny vzorce 1 schopny tvořit. Kyselé adiční soli sloučeniny vzorce I, která se ve své volné formě vyskytuje jako zásada, mohou být získány zpracováním uvedené volné zásadité formy vhodnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, například halogenvodíkovou kyselinou, např. chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobnými kyselinami; nebo organickou kyselinou, jako například octovou, hydroxyoctovou, propionovou, mléčnou, pyrohroznovou, šťavelovou, maleinovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, metansulfonovou, etansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, cyklámovou, salicylovou, paminosalicylovou, pamoovou a podobnými kyselinami.
Sloučeniny vzorce I, které obsahují acidický proton, mohou být převedeny na jejich terapeuticky aktivní netoxické zásadité, tj. kovové nebo aminové, adiční soli zpracováním vhodnými organic
-3CZ 297769 B6 kými nebo anorganickými zásadami. Vhodné zásadité soli zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, např. soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými zásadami, např. s benzathinem, N-metyl-D-glukaminem, hydrabaminem, a soli s aminokyselinami jako například argininem, lysinem a podobně.
Naopak mohou být uvedené soli převedeny na volné formy zpracováním vhodnou zásadou nebo kyselinou.
Termín adiční sůl jak se jej používá výše také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny vzorce I, jakož i jejich soli, schopné tvořit. Tyto solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
N-oxidové formy sloučenin vzorce I zahrnují takové sloučeniny vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na takzvaný N-oxid.
Termín „stereochemicky izomemí forma“ zde definuje všechny možné izomemí formy, ve kterých se mohou sloučeniny vzorce I vyskytovat. Není-li uvedeno či naznačeno jinak, chemický název sloučenin označuje směs, zejména racemickou směs, všech možných izomemích forem, tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Vzorec I zahrnuje stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I a směsi těchto forem.
Sloučeniny vzorce I a některé jejich polotovary mají ve své struktuře alespoň jedno asymetrické centrum. Asymetrické centrum může být přítomno v konfiguraci R a S, přičemž uvedené označení R a S se používá v souladu s pravidly popsanými v Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30.
Některé ze sloučenin vzorce I mohou existovat také v jejich tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve výše uvedeném vzorci, spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu. Zejména sloučeniny vzorce I, kde R3 je vodík, mohou existovat v jejich příslušné tautomemí formě.
Termín sloučeniny vzorce 1, jak se jej zde používá, zahrnuje také M-oxidy, farmaceuticky akceptovatelné soli a všechny stereoizomemí formy.
Zvláštní skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde
R1 představuje vodík, Ci_$ alkyl nebo aryl;
R2 představuje vodík; Ci_]2 alkyl; C3_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; nebo C]_i2 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny C3_7 cykloalkyl, hydroxyskupina, CM alkoxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di(C| 4 alkyljaminoskupina, mono a di(aryl)aminoskupina, arylC^ alkylaminoskupina, (Cw alkyl)(arylCb4 alkyljaminoskupina, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, perhydro-azepinyl, karboxyl, alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, mono a di(C, 4 alkyljaminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthioskupina;
představuje nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující 2-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-chinolinyl, 1-izochinolinyl, 3-izochinolinyl, 1-fitalazinyl, 3-cinnolinyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyI a 2chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mono- nebo bicyklických heterocyklů může volitelně být substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, C]_6 alkyl hydroxyC| ň alkyl, halogenCi_6 alkyl, C; 6 alkyloxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(Ci_6 alkyljamino, Ci_6 alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo
-4CZ 297769 B6
představuje radikál vzorce a nebo b, kde R4 a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, C|_6 alkyl, hydroxyCi 6 alkyl, halogenC|_6 alkyl, C]_6 alkyloxyskupinu, formyl, karboxyl, mono nebo di(C| 6 alkyl)aminoskupinu, C| () alkyloxykarbonyl nebo aryl.
Zajímavá skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny vzorce I, kde
R1 představuje vodík, hydroxyskupiny, C]_6 alkyl;
R2 představuje vodík; C]_i2 alkyl; C3_7 cykloalkyl; pyrrolidinyl volitelně substituovaný alkylem nebo C]^ alkyloxykarbonylem; aryl nebo Cj_i2 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny hydroxyskupina, Ci^ alkyloxyskupina, mono a di(C|_4 alkyl)aminoskupina, (Cj^ alkyl)(aryIC] 4 alkyljaminoskupina, Ci^ alkyloxykarbonyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl volitelně substituovaný Ci^ alkylem, a aryloxy;
R3 představuje vodík a Ci 6 alkyl;
Het představuje imidazolyl volitelně substituovaný Cj 6 alkylem; pyridinyl nebo triazolyl;
představuje 2-pyridinyl volitelně substituovaný hydroxyCi 6 alkylem, formylem nebo C| 6 alkoxykarbonylem; 2-chinoxalinyl; 1-izochinolinyl; 2-chinolinyl; 3-pyridazinyl volitelně substituovaný Ci_6 alkylem; purinyl; 2-pyrazinyl; 1-ftalazinyl; 4-chinazolinyl volitelně substituovaný arylem; 2-pyrimidinyl; 4-pyrimidinyl volitelně substituovaný Cj_6 alkylthioskupinou; nebo
představuje radikál vzorce a nebo b, kde
X představuje NH, O nebo S;
R4 a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci_6 alkyl, nebo aryl;
-R6-R7- představuje bivalentní radikál vzorce b—1, b-2 nebo b-10, kde každý R9 nezávisle představuje vodík, Ci_6 alkyl, hydroxyskupina, halogen, aminoskupinu, halogenCi_6 alkyl nebo C|_6 alkoxyskupinu.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde Het je volitelně substituovaný imidazolyl nebo triazolyl, zejména 1-imidazolyl volitelně substituovaný C]_6 alkylem nebo arylem; 2-imidazolyl volitelně substituovaný C]_6 alkylem; 5-imidazolyl volitelně substituovaný C|_6 alkylem; 1,3,4— triazol-l-yl a 1,2,4-triazol-l-yl.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny vzorce I, kde představuje radikál vzorce b, zejména takový, kde
X představuje O nebo S; a
-5CZ 297769 B6
-R6-R7- představuje bivalentní radikál vzorce b-1.
Jiní zvláště výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce 1, kde R2 představuje C]_i2 alkyl; C3. 7 cykloalkyl; aryl nebo Ci_i2 alkyl substituovaný mono nebo di(C| 4 alkyl)aminoskupinou, Cy alkoxykarbonylem nebo aryloxyskupinou.
Z těchto sloučenin jsou dále zvláště výhodné ty, kde Het je 1-imidazolyl volitelně substituovaný C]_6 alkylem nebo arylem; 2-imidazolyl volitelně substituovaný C^6 alkylem; 5-imidazolyl volitelně substituovaný CM alkylem; 1,3,4—triazol—1—yl a 1,2,4-triazol-l-yl; R2 představuje C].12 alkyl; C3_7 cykloalkyl; aryl nebo Ci_12 alkyl substituovaný mono nebo di(C14 alkyl)aminoskupinou;
kde X představuje O nebo S.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je vodík a R2 je C3_7 cykloalkyl nebo Ci_6 alkyl volitelně substituovaný di(C r6 alkyl)aminoskupinou.
Nej výhodnější jsou sloučeniny
N-[4-[2-etyl-l -(177-imidazol-l -yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4-[2-etyl-l-(177-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzoxazolamin
N-[4-[2-etyl-l-(177-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4-[2-dimetylamino-l-(177-imidazol-l-yl)propyl]fenyI]-2-benzothiazolamin
N-[4-[2-dimetylamino-l-(177-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4-[2-etyl-l -(177-imidazol-l -yl)butyl]fenyl]-6-methoxy-2-benzothiazolamin
N—[4—[2-dÍmetylamino—1—(177—imidazol-1—yl)—2—metylpropyljfenylj—2—benzothiazolamin
N-[4-[2-dimetylamino-2-metyl-l-(177-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin N-[4-[cyklohexyl(177-imidazol-l-yl)metyl]fenyl]-2-benzothiazolamin
N-[4-[cyklohexyl( 177-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]fenyl]-2-benzothiazolamin, jejich TV-oxidy, stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky akceptovatelné adiční soli.
1 v 3 t
R až R , Het, aryl a ' dále používané jsou definovány stejně jako u vzorce I, není-li uvedeno jinak.
Obecně, sloučeniny vzorce I mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce II, kde W1 je vhodná odstupující skupina jako například halogen, hydroxyskupina nebo alkylsulfonyloxyskupi-6CZ 297769 B6 na, s meziproduktem vzorce III nebo jeho deriváty. Derivátem imidazolu může být například 1,1 '-karbonyldiimidazol.
Het-H (ΠΙ) (I)
Uvedené reakce se mohou provádět v inertním rozpouštědle, jako například v acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, v přítomnosti vhodné zásady, jako například uhličitanu draselného. V případě, že W1 je hydroxylová skupina, může být vhodné provádět výše uvedenou reakci v přítomnosti trifenylfosfinu a dietylazodikarboxylátu nebo jejich derivátů.
V tomto a v následujících postupech mohou být reakční produkty izolovány zreakčního média a v případě potřeby dále přečištěny obecně známými metodami, například extrakcí, krystalizaci, destilací, rozmělňováním a chromatografii.
Sloučeniny vzorce I se mohou připravovat JV-alkylací meziproduktu vzorce IV s meziproduktem vzorcem V, kde W2 je vhodná odstupující skupina jako například fenoxyskupina, v inertním rozpouštědle jako například v V-dimetylformamidu.
vzorce a, kde X představuje S, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I—a—1, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce VI s meziproduktem vzorce VII, kde W3 je vhodná 25 odstupující skupina, v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
(VII) (VI) (l-a-1)
Meziprodukty vzorce VII mohou být vhodně nahrazeny jejich deriváty, například jejich ketalizo30 vánými deriváty. V případě, že je karbonylová skupina v meziproduktech vzorce VII ketalizována, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.
Sloučeniny vzorce I, kde R3 je vodík a je radikál vzorce b, kde X představuje S, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem I—b—1, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce VIII s meziproduktem vzorce IX—1 v inertním rozpouštědle, jako například tetrahydrofuranu nebo l-metyl-2-pyrolidinonu.
(l-b-l)
Ve výše uvedené reakci může být meziprodukt IX-1 nahrazen meziproduktem vzorce IX-2 za vzniku sloučeniny vzorce I—a—1, kde R3 je vodík a R4 je aminoskupina, kteréžto sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem l-a-2.
NH2 nc-ch-r5 + (VIII) (IX-2)
Alternativně meziproduktu VIII se může reakce provádět za použití meziproduktu vzorce X. Uvedená reakce se pak provádí v inertním rozpouštědle, jako například dimetylsulfoxidu, v přítomnosti vhodné zásady jako například hydroxidu sodného.
C,.4alkyl-Ss z=x R2 <IX-D + /C=N~4 /-C-Hct ---- (I-b-l)
C^alkyl-s' # Ř’ (X)
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, se mohou připravovat reakcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce I, kde R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, s Het-H III nebo jeho deriváty, v přítomnosti vhodného činidla jako například n-butyllithia v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, a volitelně v přítomnosti chlorotrietylsilanu.
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je Ci_4 alkyloxyC|_i2 alkyl, mohou být připraveny reakcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce I, kde R2 je L-Ci_12 alkyl, kde L je vhodná skupina jako například alkylsulfonyloxy skupina, s Ci^ alkylO“M+, kde M+ je vhodný kovový iont jako například Na+, ve vhodném rozpouštědle, například metanolu.
Sloučeniny vzorce I, kde R2 je volitelně substituovaný Ci_i2alkylem mohou být připraveny redukcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině vzorce I, kde R2 je připojen k atomu uhlíku nesoucímu substituent R2 dvojnou vazbou, pomocí vhodného redukčního činidla, jako například hydroboritanu sodného, ve vhodném rozpouštědle, například metanolu.
-8CZ 297769 B6
Sloučeniny vzorce I mohou být také navzájem převáděny pomocí následujících známých postupů transformace funkčních skupin.
Například, sloučeniny vzorce 1 kde R3 je vodík, mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I kde R3 je jiný než vodík.
Také sloučeniny vzorce I obsahující C|_6 alkyloxykarbonylový substituent mohou být transformovány na sloučeniny vzorce I, kde je uvedený substituent omezen na hydroxymetyl; a je-li požadováno, může být uvedený hydroxymetylový substituent dále transformován na formylovou skupinu.
Sloučeniny vzorce I-a-2, kde R5 je kyanoskupina, mohou být podrobeny reakci s HN=CH-NH2 nebo sjeho deriváty za vzniku příslušné sloučeniny vzorce I—b—1, kde -R6-R7-je -N=CHN=C(NH2)-.
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je hydroxyskupina, mohou být převedeny na sloučeniny vzorce I, kde R1 je vodík, za použití vhodného činidla jako je chlorid cínatý.
Sloučeniny vzorce I mohou být také převedeny na příslušnou A-oxidovou formu následujícím známým postupem pro přeměnu trojvazného dusíku na jeho A-oxidovou formu. Uvedená Noxidační reakce se obecně může provádět reakcí výchozího materiálu vzorce 1 s 3-fenyl-2(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny jako například kyselinu benzenperoxokarbonovou nebo halogenem substituovanou kyselinu benzenperoxokarbonovou, např. kyselinu 3-chlorbenzenperoxokarbonovou, peroxoalkanové kyseliny, např. kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, např. t-butyl hydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nízké alkanoly, např. etanol a podobně, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormetan, a směsi těchto rozpouštědel.
Některé ze sloučenin vzorce I a některé z meziproduktů podle předloženého vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Stereochemické izomery uvedených sloučenin a meziproduktů v čisté formě mohou být získány aplikací postupů v oboru známých. Diastereoizomery mohou být například separovány pomocí fyzikálních metod, jako například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, např. protiproudým rozdělováním, kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Enantiomery mohou být získány zracemických směsí především konverzí uvedených racemických směsí štěpením pomocí vhodného činidla, jako například chirálních kyselin, na směsi diastereomemích solí nebo sloučenin; a následnou separací uvedených směsí diastereomemích solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, např. kapalinovou chromatografií a podobnými metodami; a nakonec převedením uvedených diastereomemích solí nebo sloučenin na příslušné enantiomery. Čisté stereoizomemí formy mohou být také získány z čistých stereochemicky izomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, za předpokladu, že probíhající reakce se dějí stereospecificky.
Alternativní způsob separace enantiomemích forem sloučenin vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.
Některé z meziproduktů a výchozích materiálů jsou známé sloučeniny, komerčně dostupné nebo připravitelné známými postupy.
-9CZ 297769 B6
Zejména meziprodukty vzorce II, kde R1 a R3 jsou vodík, W1 je hydroxyskupina a je radikál vzorce (b), kteréžto meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem II—b—1, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce IX s meziproduktem vzorce XI—1 nebo XI-2, a následnou redukcí takto vzniklého meziproduktu.
C,.l»lkyl-Sx y—y □ zc=n-4 y—CR2 CMalkyl~S '--(XI-1) (IX) ----------------------------------------’
redukce
(11-b-l)
První reakce zahrnuje stejný postup jako byl použit výše pro přípravu sloučenin vzorce I—b—1 vycházeje z polotovaru vzorce IX a polotovaru vzorce VIII nebo X. Redukce se může provádět v přítomnosti vhodného redukčního činidla ve vhodném inertním rozpouštědle jako je například hydridoboritan sodný v metanolu nebo hydridohlinitan lithný v tetrahydrofuranu a voda.
V některých případech může být vhodné nahradit hydroxylovou skupinu v meziproduktech vzorce II—b—1 jinou skupinou, jako například halogenovým nebo sulfonylovým derivátem, např. p-toluensulfonyloxyskupinou nebo alkylsulfonyloxyskupinou, za vzniku meziproduktů vzorce II—b—2 nebo II—b—3. Uvedená reakce se může provádět v inertním rozpouštědle, jako například chloroformu, v přítomnosti vhodného činidla, jako například thionylchloridu nebo metylsulfonylchloridu.
SOCI2
Cl-(sulfonyl derivaťtve)
(B-b-2)
O-(sulfonyl derivaůve)
CH-R2
Meziprodukty vzorce IV mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce XII, kde P je chránící skupina jako například Ci^ alkylkarbonyl, benzoyl nebo Cj^ alkoxykarbonyl, s meziproduktem vzorce III, a následnou reakcí takto vzniklého amidového derivátu s kyselinou, jako napří-10CZ 297769 B6 klad kyselinou chlorovodíkovou. Příprava meziproduktového amidového derivátu se může provádět za použití téhož postupu, jaký byl použit pro přípravu sloučenin vzorce I vycházeje ze vzorce II a III.
R2
I
C-Hel J, acid (IV)
Meziprodukty vzorce VI mohou být připraveny další reakcí meziproduktu vzorce IV s kombinací dvou vhodných činidel, jako například NH4SCN v kombinaci s benzoylchloridem nebo derivátem některého z uvedených činidel, v inertním rozpouštědle, jako například 2-propanonu. Takto vytvořený meziprodukt může být zbaven chrániči skupiny pomocí vhodné zásady, jako například hydroxidu sodného.
^-ίί-ΝΗ-Ζί-ΝΗ
R2
I
C-Het
I.
báze ------ (VI)
Meziprodukty vzorce IV, kde R3 je vodík, kteréžto meziprodukty jsou reprezentovány vzorcem IV-a, mohou také být podrobeny reakci s vhodným činidlem, jako například CSC12 nebo jeho deriváty, v inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné zásady, například hydroxidu sodného, za vzniku meziproduktů vzorce VIII.
CSCIj
-------------_ (VIII) báze
Meziprodukty vzorce IV-a také mohou být dále použity pro přípravu meziproduktů vzorce X. Tato příprava zahrnuje reakci meziproduktu IV-a s CS2 a CH3-I nebo s deriváty některého z uvedených činidel v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady, jako například hydroxidu sodného.
CS, (IV-a) -------------- (X)
I—CH, báze
Sloučeniny vzorce I potlačují plazmovou eliminaci retinoidů, například kyseliny trans-retinoové, 13—cis retinoové a jejich derivátů, což vede ke zvýšenému zadržení koncentrací retinoové kyseliny v plazmě a tkáni a ke zlepšené regulaci diferenciace a růstu různých typů buněk. Tento účinek sloučenin podle předloženého vynálezu se také nazývá retinoová mimetická aktivita, protože podávání sloučeniny vzorce I má za následek týž účinek, jako podávání retinoidů. Sloučeniny podle vynálezu jako takové mohou být použity k regulaci rychlosti růstu a diferenciace normál
- 11 CZ 297769 B6 nich, preneoplastických a neoplastických buněk, ať již jsou epiteliální nebo mezenchymální; ať jsou původu ektodermálního, endodermálního nebo mezodermálního.
Schopnost zpomalení metabolismu kyseliny retinoové může být dokázána různými experimenty in vitro a in vivo. V příkladu C.l je popsán konkrétní in vitro postup a testy inhibiční aktivity sloučenin vzorce I na metabolismus retinoové kyseliny v lidských buňkách rakoviny prsu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly také účinné při potlačování indukovaných efektů vaginální keratinizace myší s vyjmutými vaječníky, jak je popsáno v příkladu C.2.
Navíc, sloučeniny vzorce I vykazují malé nebo žádné endokrinologické vedlejší účinky a mají dobrou orální použitelnost.
Z hlediska výše uvedených farmakologických vlastností, zejména jejich retinoové mimetické aktivity, jsou uvedené sloučeniny použitelné k léčení a/nebo prevenci chorob charakteristických abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací buněk, zejména buněk, jejichž růst a diferenciace jsou citlivé na účinek retinoidů. Tyto choroby se nacházejí v oblasti onkologie, například rakovina hlavy nebo krku, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina děložního čípku, rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina kůže, rakovina močového měchýře a rakovina prostaty a podobné choroby; a v oblasti dermatologie, například keratinizačních chorob jako růžovka, akné, psoriáza, těžká psoriáza, destičková ichtyóza, plantámí bradavice, mozolnatosti, acanthosis nigricans, lišej plochý, moluskum, melasma, korneální epiteliální abraze, mapovitý jazyk, FoxFordyceova nemoc, kožní metastatické melanomy a keloidy, epidermolytická hyperkeratóza, Darierova nemoc, pityriasis rubra pilaris, vrozená ichtyozitická erythroderma, hyperkeratosis palmaris et plantaris, melasma, hyperpigmentace a podobné nemoci.
Dále jsou sloučeniny vzorce I použitelné pro potlačování metabolizmu exogenně podávaného a endogenně vytvářeného 1 a,25-dihydroxy vitaminu D3 (calcotriol). Inhibiční aktivita sloučenin vzorce I na metabolickou degradaci calcitriolu může být dokázána měřením vlivu uvedených sloučenin na degradaci calcitriolu v lidských keratinocytech předkožky, prasečích ledvinových buňkách a lidských buňkách hepatomu. Z hlediska jejich inhibičního účinku na metabolismus calcitriolu mohou být sloučeniny vzorce I použity při léčení stavů nedostatku vitaminu D. „Klasická“ aplikace sloučenin vitaminu D leží v oblasti nemocí metabolismu kostí. Byl také popsán vliv calcitriolu na účinek a/nebo produkci interleukinů. Dále se calcitriol používá při léčení nemocí charakteristických abnormální proliferací a/nebo diferenciací buněk, zejména keratinizačních chorob jako například výše popsaných (Bouillon et al., Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).
Z hlediska výše popsaného použití sloučenin vzorce I je zřejmé, že předložený vynález poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů trpících nemocemi, které jsou charakteristické abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací normálních, preneoplastických a neoplastických buněk, ať již jsou epiteliální nebo mezenchymální; ať jsou původu ektodermálního, endodermálního nebo mezodermálního. Uvedený způsob zahrnuje systémové nebo lokální podávání retinomimetického množství sloučeniny vzorce I účinné pro léčení výše uvedených nemocí, zejména keratinizačních nemocí jako například psoriázy, volitelně v přítomnosti účinného množství kyseliny retinoové, jejích derivátů nebo stereochemicky izomemích forem. Předložený vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících patologickým stavem, který lze příznivě ovlivnit podáváním calcitriolu nebo jeho prekurzoru, zejména keratinizačních nemocí jako psoriázy, kterýžto způsob spočívá v podávání pacientovi a účinného množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru a b účinného množství sloučeniny vzorce I.
Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce I definovaných výše pro použití v lékařství, zejména pro použití pro výrobu léku pro léčení keratinizačních nemocí, například psoriázy. Předložený vynález se dále týká sloučenin vzorce I definovaných výše v kombinaci s retinoovou kyselinou, jejich derivátů nebo stereochemicky izomemích forem, nebo v kombinaci s calcitriolem nebo jeho prekurzorem, pro použití v lékařství.
- 12CZ 297769 B6
Pro snadné podávání mohou být předmětné sloučeniny připraveny v různých lékových formách. Jako vhodné kompozice zde je možno uvést všechny kompozice obvykle využívané pro systémové nebo lokální podávání léků. Pro přípravu farmaceutických kompozicí podle vynálezu se retinomimeticky účinné množství konkrétní sloučeniny, volitelně ve formě adiční soli, jako aktivní složky kombinuje s farmaceuticky akceptovatelným nosičem, který může mít velké množství forem v závislosti na formě přípravku požadovaného pro podávání. Tyto farmaceutické kompozice mohou být požadovány v jednotných dávkových formách vhodných s výhodou pro podávání orálně, rektálně, perkutánně nebo parenterálně. Například, při přípravě kompozicí v orální dávkové formě mohou být použity jakékoliv obvyklé farmaceutické látky, jako například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě orálních kapalných přípravků jako suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků; nebo pevné nosiče jako škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla a podobně v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet. Pro snadnost podávání představují nej výhodnější orální dávkové formy tablety a tobolky, v nichž jsou použity pevné farmaceutické nosiče. Pro parenterální kompozice nosič zpravidla zahrnuje sterilní vodu, alespoň z velké části, a může obsahovat přísady například pro zlepšení rozpustnosti. Injikovatelné roztoky mohou například být připraveny s nosičem sestávajícím ze solného roztoku, roztoku glukózy nebo směsi soli a glukózy. V kompozicích vhodných pro perkutánní podávání může nosič volitelně obsahovat činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné zvlhčitelné činidlo, volitelně kombinované s vhodnými aditivy různé povahy v menších množstvích, která nezpůsobují znatelný škodlivý účinek na kůži. Uvedená aditiva mohou usnadňovat podávání na kůži a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány různými cestami, např. jako transdermální náplast, jako nanesená skvrna nebo jako mast. Adiční soli sloučenin vzorce I pro svou, proti příslušné základní formě zvýšenou, rozpustnost ve vodě jsou zřejmě vhodnější pro přípravu vodných kompozic.
Jako vhodné kompozice pro lokální aplikace možno uvést všechny kompozice obvykle používané pro lokálně podávaná léčiva, např. krémy, gely, obvazy, šampony, tinktury, pasty, mazání, masti, prášky a podobně. Uvedené kompozice se mohou aplikovat v aerosolu, např. pomocí propelentu jako je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez propelentu, například pumpičkovým sprejem, jako kapky vody nebo jako polotuhé láky, například zahuštěná kompozice, která může být aplikována jako tampon. Pro některé kompozice je možno vhodně použít polotuhé kompozice jako masti, krémy, gely, mazání a podobně.
Je zvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické kompozice v dávkových jednotkách pro snadné podávání a stejnoměrnost dávkování. Dávková jednotková forma podle této přihlášky a nároků zde představuje fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako unitární dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní látky, propočtené pro vyvolání požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s potřebným farmaceutickým nosičem. Příklady takovýchto dávkových jednotkových forem jsou tablety (včetně rýhovaných nebo potahovaných tablet), tobolky, pilulky, sáčky prášku, oplatky, injektovatelné roztoky nebo suspenze, obsahy lžičky, obsahy polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Jiné takové kompozice jsou přípravky kosmetického typu, například toaletní vody, pleťové masky, pleťové vody, pleťová mléka nebo jemné omývací vody. Uvedené přípravky obsahují, vedle aktivních přísad, složky obvykle používané v takovýchto přípravcích. Příklady těchto složek jsou oleje, tuky, vosky, povrchově aktivní činidla, smáčedla, zahušťovací činidla, antioxidanty, stabilizátory, viskozity, komplexotvomá činidla, pufry, konzervační látky, parfémy, barviva, nižší alkoholy a podobně. Je-li požadováno, mohou být v kompozici zahrnuty další přísady, např. protizánětlivá činidla, antibakteriální činidla, antifungální činidla, dezinfekční prostředky, vitaminy, sluneční filtry, antibiotika, nebo prostředky proti akné.
Předložený vynález také poskytuje zvláštní farmaceutické nebo kosmetické kompozice, které zahrnují inertní nosič, účinné množství složky vzorce I a účinné množství kyseliny retinoové, její deriváty nebo stereochemicky izomerní formy. Uvedené kompozice obsahující kyselinu retino
- 13CZ 297769 B6 ovou jsou vhodné zvláště pro léčení akné nebo pro potlačení účinků dráždění kůže a obecně zlepšují kvalitu kůže, zejména lidské obličejové kůže.
Vynález se dále týká zvláštních farmaceutických nebo kosmetických kompozicí, které zahrnují inertní nosič, účinné množství sloučeniny vzorce I a účinné množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru. Posledně uvedené kompozice jsou vhodné zvláště pro léčení keratinizačních nemocí.
Vynález se také týká výrobku, obsahujícího kyselinu retinoovou nebo její deriváty a sloučeninu vzorce I, jako kombinovaného přípravku pro současné, separátní nebo následné použití při dermatologických nebo onkologických nemocích. Vynález se také týká výrobku obsahujícího calcitriol nebo jeho prekurzor a sloučeninu vzorce I jako kombinovaného přípravku pro současné, separátní nebo následné použití při nemocích na které má příznivý účinek calcitriol. Tyto výrobky mohou obsahovat například balení obsahující kontejner s vhodnou kompozicí obsahující sloučeninu vzorce 1 a jiný kontejner s kompozicí obsahující calcitriol nebo retinouid. Tento výrobek má tu výhodu, že lékař může na základě diagnózy pacienta zvolit vhodné množství každé složky a sled a časování jejich podávání.
Odborník na léčení výše popsaných nemocí může stanovit účinnou terapeutickou denní dávku z výsledků testů uvedených v experimentální části. Účinné terapeutické denní množství by mělo být od asi 0,01 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji asi 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jednou denně, nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené dílčí dávky mohou být připraveny jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,1 mg až 500 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní sloučenině vzorce I, léčených příznacích, prudkosti léčených příznaků, věku, hmotnosti a celkové fyzické kondici konkrétního pacienta, jakož i na další medikaci pacienta, jak je odborníkovi dobře známo. Dále je zřejmé, že účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odezvě léčení pacienta a/nebo v závislosti na posouzení lékaře, který předepisuje sloučeniny podle předloženého vynálezu. Rozmezí účinné denní dávky uvedené výše představuje pouhé vodítko.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou určeny k vysvětlení a ne k omezení rozsahu předloženého vynálezu.
Experimentální část
U některých sloučenin vzorce I nebyla experimentálně určena absolutní stereochemická konfigurace stereogenického atomu (atomů) uhlíku. V těchto případech první izolovaná stereochemicky izomemí forma je označena jako „A“ a druhá jako „B“, bez vztahu ke skutečné stereochemické konfiguraci. Uvedené „A“ a „B“ formy sloučenin vzorce I se dvěma stereometrickými atomy uhlíku byly odděleny v jejich čistých stereochemicky izomerních formách a označeny jako „Al“ a „A2“, a „Bl“ a „B2“, bez vztahu ke skutečné stereochemické konfiguraci.
V následujícím textu „THF“ znamená tetrahydrofuran, „EtOAc“ je definováno jako etylacetát, „DIPE“ je definováno jako diizopropyl éter a „TM“ je definováno jako teplota místnosti.
- 14CZ 297769 B6
A) Příprava meziproduktů
Příklad A-l
a) Benzoylchlorid (0,067 mol) byl přidán do roztoku aminothiokyanátu (5,09 g) ve 2-propanonu (150 ml) a směs byla míchána pod refluxem po dobu 20 minut. Byl přidán roztok 4-[l-(lHimidazol-l-yl)-2-metylpropyl]benzenaminu (0,0557 mol) ve 2-propanonu (150 ml) a směs byla míchána pod refluxem přes noc při 80 °C. Směs byla ochlazena, přefiltrována přes celit a filtrát byl odpařen. Zbytek byl převeden do CH2CI2. Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo odpařeno, a bylo získáno 15,2 g (72 %) (±)-N-benzoyl-N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyljfenyljthiomočoviny (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu (1) (0,0329 mol) v NaOH (300 ml, 3N) byla míchána pod refluxem po dobu 2 hodin. Směs byla ochlazena, nalita do ledu, neutralizována koncentrovanou HC1 a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno, a bylo získáno 7,91 g (88 %) N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]fenyl]thiomočoviny (meziprodukt 2).
Příklad A-2
a) Sec-butyllithium (298 ml, 1,3M) bylo přidáno po kapkách při -60 °C pod proudem N2 do roztoku N-(4-bromofenyl)acetamidu (0,1892 mol) v THF (400 ml) a směs byla míchána při -70 °C po dobu 2 hodin. Po kapkách byl přidán roztok l-kyano-l-metyl-N,N-dimetyletanaminu (0,075 mol) v THF (60 ml), směs byla uvedena na TM a pak míchána při TM po dobu 12 hodin. Směs byla nalita do ledu a extrahována EtOAc. Roztok byl odpařen, zbytek byl převeden do HC1 (3N) a EtOAc, extrahován EtOAc, alkalizován K.2CO3 (10%) a extrahován CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen. Zbytek byl rekrystalizován z (C2H5)2O a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 6,8 g (36 %) N-[4[2-(dimetylamino)-2-metyl-l-oxopropyl]fenyl]acetamidu (meziprodukt 3).
b) Směs meziprodukt (3) (0,026 mol) v HC1 (180 ml, 6N) byla míchána a zahřívána při 100 °C po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do ledu, promyta EtOAc, alkalizována NH4OH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen, a bylo získáno 5,1 g (94 %) l-(4-aminofenyl)-2-(dimetylamino)-2-metyl-l-propanonu (meziprodukt 4).
c) Karbonothiodichlorid (2,45 ml) byl přidán po kapkách při 0 °C do roztoku meziproduktu (4) (0,0247 mol) v NaOH (10,7 ml, 3N) a CHC13 (200 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 4 hodin. Směs byla nalita do K.2CO3 (10%) a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen, a bylo získáno 6,1 g (99 %) 2-(dimetylamino)-2-metyl-l-(4-izothiokyanátofenyl)-l-propanonu (meziprodukt 5).
d) Směs meziproduktu (5) (0,0247 mol) a 2-aminobenzenthiolu (0,298 mol) v THF (60 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 2 hodin a pak míchána dále při TM po dobu 72 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z (02Η5)20 a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 5,57 g (67 %) l-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-(dimetylamino)-2metyl-l-propanonu (meziprodukt 6).
e) NaBH4 (3,72 g) byl po částech přidán při 10 °C do roztoku meziproduktu (6) (0,0164 mol) v metanolu (60 ml) a směs byla míchána při TM po dobu 24 hodin. Směs byla nalita do vody
-15CZ 297769 B6 a ledu a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 5,2 g (93 %) l-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-(dimetylamino)-2-metyl-l-propanolu (meziprodukt 7).
Příklad A-3
a) Roztok hydridohlinitanu lithného (0,1107 mol) v THF (10 ml) byl přidán po kapkách při 0 °C pod proudem N2 do suspenze etyl 4-(2-benzothiazolylamino)benzoanu (0,1107 mol) ve vodě. Směs byla uvedena na TM a míchána po dobu 30 minut. Směs byla hydrolyzována přidáním vody (8 ml) po kapkách a pak CH2C12 (50 ml), a bylo přidáno trochu CH3OH. Sraženina byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 8 g (86 %) 4-(2-benzothiazolylamino)benzenmetanolu (meziprodukt 8).
b) Thionylchlorid (10 ml) byl přidán po kapkách při 0 °C do roztoku meziproduktu (8) (0,039 mol) v CH2C12 (100 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 10,7 g N-[4-(chlormetyl)fenyl]-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 9).
Příklad A—4
a) Směs meziproduktu (8) (0,0312 mol) a oxidu manganičitého (0,115 mol) v CH2C12 (200 ml) a N,N-dimetylformamidu (10 ml) byla míchána nejvýše při TM po dobu 12 hodin. Znovu byl přidán oxid manganičitý (0,115 mol) a směs byla míchána při TM po dobu 12 hodin. Směs byla přefiltrována přes celit, promyta CH2CI2 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Byla přidána voda (100 ml), směs byla odpařena, přefiltrována, krystalizována, přefiltrována a vysušena, a bylo získáno 7 g (89 %) 4-(2-benzothiazolylamino)benzaldehydu (meziprodukt 10).
b) Roztok l-bromo-3-fluorbenzenu (0,213 mol) v THF (60 ml) byl po kapkách přidán při TM pod proudem N2 do suspenze hořčíku (0,213 mmol) v THF (60 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla ochlazena na 0 °C, po kapkách byl přidán roztok meziproduktu (10) (0,071 mol) v THF (60 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Směs byla nalita do vody aNH4Cl a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 100/0/0 až 90/10/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 22,4 g (90 %) (±)-a-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-3-fluorobenzenmetanolu (meziprodukt 11).
c) n-butyllithium (0,1836 mol, 1,6M) bylo přidáno po kapkách při -70 °C pod proudem N2 do roztoku N-(l-metyletyl)-2-propanaminu (0,1836 mol) v THF (60 ml). Směs byla míchána po dobu 20 minut, přičemž byla ponechána zahřát na -30 °C. Při -78 °C byl přidán roztok etyl propionátu (0,1836 mol) v THF (10 ml). Směs byla ponechána zahřát na -30 °C a pak byla ochlazena na -78 °C. Po kapkách byl přidán roztok meziproduktu (10) (0,0875 mol) v THF (60 ml). Směs byla míchána při -60 °C po dobu 20 minut, potom nalita do vody a NH4C1 a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 18 g (±)-etyl-4-(2-benzothiazoIylamino)-3-hydroxy-a-metylbenzenpropanoátu (meziprodukt 12).
-16CZ 297769 B6
Příklad A-5
a) Roztok 3-brompentanu (0,331 mol) v (C2H5)2O (200 ml) byl po kapkách přidán do roztoku zlomkového hořčíku (0,331 mol) v (C2H5)2O, směs byla míchána při TM po dobu 2 hodin a pak ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán roztok N-(4-formylfenyl)acetamidu (0,11 mol) v THF (400 ml) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Směs byla nalita do vodného NH4C1 a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1. Čisté frakce byly shromážděny a odpařeny, a bylo získáno 13,5 g (52 %) (±)-N-[4-(2-etyl-lhydroxybutyl)fenyl]acetamidu (meziprodukt 13).
b) Metansulfonylchlorid (0,114 mol) byl přidán po kapkách při 0 °C pod N2 do roztoku meziproduktu (13) (0,057 mol) a trietylaminu (0,114 mol) v CH2C12 (250 ml) a směs byla míchána při TM po dobu 12 hodin. Roztok byl odpařen, a bylo získáno 17,86 g (10 %) (±)-4-(acetylamino)-a-(l-etylpropyl)benzenmetanolmetansulfonátu (ester) (meziprodukt 14).
c) Směs meziproduktu (14) (0,187 mol), lH-l,2,4-triazolu (0,561 mol) a uhličitanu draselného (0,561 mol) v metanolu (600 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 20 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a odpařeny a bylo získáno 22 g (±)-N-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]acetamidu (41 %) (meziprodukt
15) .
d) Směs meziproduktu (15) (0,0073 mol) v HC1 (10 ml, 3N) byla míchána při 60 °C po dobu 12 hodin. Směs byla nalita do ledové vody, alkalizována koncentrovaným roztokem NaOH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z metyletylketonu/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,8 g (±)-4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenaminu (meziprodukt
16) . Produkt byl oddělen pomocí HLPC na materiálu Chiralpack AS 20pm (eluent: hexan/C2H5OH 65/35). Čisté frakce byly shromážděny, odpařeny a vysušeny, a bylo získáno 0,54 g (A)—4—[2—etyl—1—(1 H-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenaminu (meziprodukt 17), a 0,588 g (B)-4[2—etyl—1 —(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenaminu (meziprodukt 18).
e) Směs CS2 (0,0819 mol) v NaOH (3,8 ml, 20N) byla přidána při TM do směsi meziproduktu (16) (0,063 mol) v dimetylsulfoxidu (37 ml). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a ochlazena na 0 °C. Byl přidán jodmetan (4,9 ml). Směs byla míchána při TM po dobu 3 hodin á ochlazena na 0 °C. Byl přidán NaOH (3,8 ml, 20N) a jodmetan (4,9 ml). Směs byla míchána při TM přes noc. Byl přidán EtOAc a voda a směs byla extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno, a bylo získáno 25 g (±)-N-[bis(metylthio)metyl]-4-[2-ety 1-1-(1 H-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenaminu (meziprodukt 19a).
f) Karbonothiodichlorid (0,216 mol) byl přidán po kapkách při 0 °C do roztoku meziproduktu (16) (0,1665 mol) v hydroxidu sodném (3N, 72,15 ml) a CH2C12 (400 ml). Směs byla ponechána zahřát na TM po dobu dvou hodin za míchání a pak nalita do K2CO3 (10%, 200 ml). Směs byla míchána po dobu 30 minut a pak dekantována. Organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a roztok byl odpařen, a bylo získáno 47,7 g (100 %) (±)-l-[2-etyl-l-(4-izothiokyanátfenyl)butyl]-lH-l,2,4-triazolu (meziprodukt 19b).
Podobně byl připraven (±)-l-[l-(4-izothiokyanátfenyl)-2-etylbutyl]-lH-imidazol (meziprodukt 19c).
- 17CZ 297769 B6
Příklad A-6
a) Směs l-(4-aminofenyl)-2-metyl-l-propanonu (0,0637 mol) a metyl 2-chlor-3-pyridinkarboxylátu (0,0637 mol) v 2-methoxyetanolu (200 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 90 hodin. Směs byla převedena do vody a EtOAc a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 22,6 g metyl 2[[4-(2-metyl-l-oxopropyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylátu (meziprodukt 20).
b) Tetrahydroboritan sodný (0,0764 mol) byl přidán po částech při 0 °C do směsi meziproduktu (20) (0,0637 mol) v metanolu (200 ml). Směs byla míchána po dobu 2 hodin. Byla přidána voda a organické rozpouštědlo bylo odpařeno. Koncentrát byl převeden do CH2CI2, vysušen, přefiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 18,38 g (±)-metyl 2-[[4-(l-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylátu (meziprodukt 21).
Příklad A-7
a) Chlorid hlinitý (0,666 mol) byl přidán po částech při TM do roztoku N-fenyl-2-benzothiazolylaminu (0,222 mol) a 1,2-dichloro-l-propanonu (0,233 mol) v 1,2-dichloretanu (500 ml) a směs byla míchána a zahřívána při 80 °C po dobu 2 hodin. Směs byla nalita do ledu a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla dekantována, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 68 g (±)-l-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-chloro-l-propanonu (95,7 %) (meziprodukt 22).
b) Směs meziproduktu (22) (0,0423 mol), N-metyletanaminu (0,084 mol) a uhličitanu draselného (0,127 mol) v metanolu (150 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 90 minut. Směs byla nalita do vody, extrahována CH2CI2 a dekantována. Organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/2-propanol/NH4OH 95/5/0,1 a 90/10/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 6,85 g (54 %) (±)-l-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-(etylmetylamino)-l-propanonu (meziprodukt 23).
Podobným způsobem byl připraven (±)-l-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-2-(dimetylamino)-l-propanon (meziprodukt 24).
c) Borohydrid sodný (0,0642 mol) byl přidán po částech při 0 až -5 °C do roztoku meziproduktu (24) (0,0584 mol) v metanolu (250 ml) a směs byla míchána po dobu 3 hodin. Směs byla nalita do vody, extrahována CH2C12. Organická vrstva byla dekantována, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 45 g (±)-4-(2-benzothiazolylamino)-a-[l-(dimetylamino)etyl]benzenmetanolu (meziprodukt 25).
Příklad A-8
a) Následující reakce byla prováděna v atmosféře N2. Směs N-(4-bromfenyl)-2-benzothiazolaminu (0,492 mol) v THF (2700 ml) byla míchána při —70 °C. Po kapkách bylo přidáno při -65 °C butyllithium (0,984 mol, 2,5M v hexanu). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po kapkách byl přidán při -75 °C roztok 2-etyl-butanalu (0,492 mol) v THF (3000 ml). Směs byla ponechána zahřát na TM přes noc. Byl přidán 10% vodný roztok NH4C1 (3000 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut. Oddělená vodná fáze byla extrahována EtOAc (1000 mmol). Oddělená organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z metyl izobutyl ketonu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 109 g (68 %) (±)-4-(2-benzothiazolylamino)-<x-(l-etylpropyl)benzenmetanolu (meziprodukt 28).
-18CZ 297769 B6
b) Směs meziproduktu (28) (0,156 mol) a trietylaminu (0,312 mol) v CH2CI2 (500 ml) byla míchána při 0 °C pod proudem N2. Po kapkách byla přidána směs metylsulfonylchloridu (0,314 mol) v CH2C12 (500 ml). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a byl získán (±)-4-(2-benzothiazolylamino)-a-( 1-etylpropyl)benzenmetanol metansulfonátu (ester) (meziprodukt 26).
c) Toluen (150 ml) byl přidán do meziproduktu (28) (0,0582 mol). Heterogenní směs byla míchána při TM. Po kapkách byl přidán roztok thionylchloridu (0,0644 mol) v toluenu (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při TM, pak zchlazena na 0 °C. Sraženina byla odfiltrována a vysušena při TM, a bylo získáno 25 g (±)-N-[4-(l-chIor-2-etylbutyl)fenyl]-2-benzothiazolylamin chlorovodíku (meziprodukt 29).
Příklad A-9
Směs (±)-a-(l-etylpropyl)-4-[[2-(metylthio)-4-pyrimidinylamino]benzenmetanolu], připravená podle postupu popsaného v příkladu A-2,e, (0,0227 mol) v metanolu (144 ml) byla hydrogenována při TM po dobu 2 dní na Raneyově niklu (7,2 g) jako katalyzátoru. Po převedení hydrogenu (1 ekviv.), katalyzátor byl přefiltrován přes celit, promyt metanolem a filtrát byl odpařen. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Požadované frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z dietyletheru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a byl získán (±)-a-(l-etylpropyl)-4-(4pyrimidinylamino)benzenmetanol (meziprodukt 27).
Příklad A-10
a) Sloučenina (130) (0,009 mol) byla přidána při 0 °C do thionylchloridu (40 ml). Směs byla míchána při 0 °C po dobu 90 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 3,5 g N-[4-[2(dimetylamino)-l-(l-metyl-lH-imidazol-5-yl)-l-propenyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 56).
b) Použitím podobného reakčního postupu, jako je popsán dále v příkladu B-12, byl připraven N-[4-[2-etyl-l-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)-l-butenyI]fenyl]-2-benzothiazolamin (meziprodukt 57).
Následující meziprodukty, všechny racemické směsi kromě meziproduktu č. 55, který neobsahuje žádný chirální atom uhlíku, byly připraveny podle jednoho z výše uvedených postupů:
-19CZ 297769 B6
Tabulka 1
Mezfp v * Cm Pr. V-* e Rw Rx Ry Rz
30 A.l.b C(=S)-NH2 H l//-jmidazol-l-yl CH(C2H3)2
31 A.3.b 2-benzothiazolyl H Cl CH(CH3)-N(CH3)2
32 A.3.b 4-pyrimidinyJ H Cl CH(C2H5)2
33 A.3.b 2-quinoxalinyl H Cl CH(C2H5)2
34 A.4.b 2-benzothiazolyl CH3 OH CH(CH3)-N(CH3)2
35 A.6.b 2-quinolinyl H OH CH(C2H5)í
36 A.6.b 2-phenyl-4quinazolinyl H OH CH(C2H5)2
37 A6.b 2-quinoxalinyl H OH CH(C2Hs)2
38 A.6.b 2-pyrimidinyl H OH CH(C2Hj)2
39 A.7.c 2-benzothiazolyl H OH / \ 0 N—CH— \___/ 1 --- CH,
40 A.7.c 2-benzothiazolyl H OH r~\ H,C—N N—CH-
41 A.7.C 2-benzothiazolyl H OH '---' CH,
42 A.8.c 2-benzothiazolyl H O-SO2-CH3 CH(CH3)-N(C2H5)2 0 CH, 11 1 1 H,C—S—0—CH,—CH— 11
43 A.S.c 2-benzothiazolyl H lH-imidazol-l-yl
44 A.S.c 2-benzothiazolyl H O-SO.-CHi CH(CH3)-N(CH3)2
45 A.9 4-pyrimidinyl H OH CH(C2HS)n
46 A.7.C 2-benzothiazolyl H OH O-CH- CH,
47 A.6.b 2-methylthio-4- -pyrimidinyl H OH CH(C2H5)í
-20CZ 297769 B6
Weztp. Φ. PX. φ Rw Rx Ry Rz
48 A.8.c 6-methyl-3pyridazínyl H O-SO2-CHj CH(C2Hs)2
49 A.ó.b 6-methyl-3pyridazinyl H OH CH(C2H5)2
50 A.ó.b H OH CH(C2Hs)2
51 A.3.b 2-pyrazinyl U ti Cl CH(C2H5)2
52 A.ó.b ϊ H OH CH(C2Hs)2
53 A.4.c 2-benzothiazolyl H OH A 1 H‘c
54 A.3.b ϊ H Cl CH(C2H5)2
55 A.ó.a 2-benzothiazolyl =0 CH(C2H5)2
B) Příprava finálních sloučenin
Příklad B-l
Směs meziproduktu (9) (0,0125 mol), lH-imidazolu (0,0584 mol) a uhličitanu draselného (0,0586 mol) v metanolu (300 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl převeden do vody a CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,2). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,65 g (28 %) N-[4-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-fenyl]-2benzothiazolaminu (sloučenina 24).
Příklad B-2
Trifenylfosfin (4,8 g) a lH-l,2,4-triazol (0,018 mol) byly přidány pod proudem N2 při 5 °C do roztoku meziproduktu (7) (0,00732 mol) v THF. Pak byl přidán roztok dietylazodikarboxylátu (2,88 ml) v THF, směs byla uvedena na TM a pak míchána přes noc. Byla přidána voda, rozpouštědlo bylo odpařeno, směs okyselena HC1 (3N) a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla promyta EtOAc, alkalizována NH4OH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5). Čisté frakce byly shromážděny
-21 CZ 297769 B6 a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z (C2H5)2O. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a byl získán 1 g (49 %) (±)-N-[4-(2-(dimetylamino)-2-metyl-l-(l H-l ,2,4-triazoll-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 38).
Příklad B-3
a) Směs meziproduktu (19b) (0,1665 mol) a 2-aminobenzenthioiu (0,2 mol) v THF (500 ml) byla míchána pod refluxem přes noc. Směs byla ochlazena, nalita do vody, extrahována CH2C12 a dekantována. Organická vrstva byla vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-butanonu/dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 31,2 g (49,6 %) (±)-N-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 25).
b) Sloučenina (25) (0,0265 mol) byla oddělena a vyčištěna chirální sloupcovou chromatografií přes stacionární fázi Chiralcel OJ (eluent: hexan/etanol 50/50). Dvě požadované skupiny frakcí byly shromážděny a jejich rozpouštědlo bylo odpařeno. Frakce 1 byla krystalizována z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována, promyta 2-propanolem, pak vysušena, a byly získány 2 g (20 %) (A)-N-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 33).
Frakce 2 byla krystalizována z 2-propanolu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,9 g (19 %) (B)-N-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 34). Odpovídající filtrát krystalizované frakce 2 byl odpařen. Část zbytku byla rozpuštěna ve 2-propanolu a převedena do soli kyseliny (E)-2-butendiové (2:3). Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a byly získány 3 g (B)-N-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (E)-2-butendioátu (2:3) (sloučenina 35).
c) 2-metyl-2-propanol, draselná sůl (0,0127 mol) byla po částech přidána při 0 °C do roztoku sloučeniny (25) (0,0106 mol) v THF (30 ml) a směs byla míchána při 0 °C po dobu 10 minut. Pomalu byl přidán roztok jódmetanu (0,0127 mol) v THF (10 ml) a směs byla míchána při TM po dobu 12 hodin. Směs byla nalita do vody a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-butanonu a DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,5 g (36 %) (±)-N-[4-[2-ety 1-1-( 1 H-l,2,4triazol-l-yl)butyl]fenyl]-N-metyl-2-benzothiazolaminu (sloučenina 32).
Příklad B-4
a) Do roztoku 2-aminobenzenthiolu (0,0637 mol) v dimetylsulfoxidu (115 ml) byl přidán při TM NaOH (6,35 ml, 20N). Směs byla míchána při TM po dobu 30 minut. Byl přidán (±)-P-[4-[[bis(metylthio)metylen]amino]fenyl]-N,N,a-trimetyl-lH-imidazol-l-etanamin (0,0637 mol), připravený shodně s meziproduktem (19a). Směs byla míchána při 110 °C přes noc, pak nalita na led, extrahována EtOAc a promyta HC1 (3N). Vodná vrstva byla alkalizována NH4OH a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1 a 90/10/0,1). Dvě čisté frakce (Fl a F2) byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Fl byla krystalizována z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena. Zbytek byl převeden do K2CO3 (10%), přefiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 1,12 g (5 %) (±)-(A)-N-[4-[2-(dimetylamino)-l-(lH-imidazol-l-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 1). F2 byla krystalizována z 2-propanonu. Sraženina
-22CZ 297769 B6 byla odfiltrována a vysušena. Zbytek byl rekrystalizován z 2-propanonu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 0,9 g (4 %) (±)-(B)-N-[4-[2-(dimetylamino)-l-(lH-imidazol-
1- yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 2).
b) Sloučenina (2) (0,021 mol) byla oddělena pomocí HLPC na materiálu Chiralpack AS (eluent: hexan/C2H5OH 87/13 až 70/30). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Frakce 1 byla převedena do DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 2,54 g (B1 )-N-[4-[2-(dimetylamino)-1 -(1 H-imidazol-1 -yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (32 %) (sloučenina 3). Frakce 2 byla převedena do dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 2,41 g (B2)-N-[4-[2-(dimetylamino)-l-(l H-imidazol-1 -yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (30,3 %) (sloučenina 4).
Příklad B-5
a) Do směsi meziproduktu (21) (0,0612 mol) v THF (250 ml) byl přidán při 60 °C l,T-karbonylbis-lH-imidazol (0,122 mol). Směs byla míchána přes noc, nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99,25/0,75/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Část zbytku (2 g) byla krystalizována z CH3OH/2-propanonu/DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,6 g (40 %) (±)-metyl-2-[[4-[l-(l H-imidazol-1 -yl)-2-metylpropyl]fenyl]amino]-3pyridinkarboxylátu (sloučenina 52).
b) Lithiumaluminiumhydrid (0,0242 mol) byl přidán po částech při 0 °C pod proudem N2 do THF (100 ml). Po kapkách byl přidán při 0 °C roztok sloučeniny (52) (0,022 mol) v THF (200mml). Směs byla míchána po dobu 7 hodin, pak ochlazena na 0 °C, hydrolyzována EtOAc a vodou a přefiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 6,5 g (93 %) (±)—2—[[4— [ 1—(1 H-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]fenyl]amino]-3-pyridinmetanolu (sloučenina 54).
c) Směs sloučeniny (54) (0,02 mol) a oxidu manganičitého (65 g) v CH2C12 (200 ml) byla míchána při TM po dobu 16 hodin. Směs byla přefiltrována přes celit a rozpouštědlo bylo odpařeno, a bylo získáno 5,2 g (81 %) (±)-2-[[4-[l-(l H-imidazol-1-yl)-2-metylpropyI]fenyl]amino]-3pyridinkarboxaldehydu (sloučenina 55).
Příklad B-6
2- fenoxy-l,3-benzoxazol (0,0123 mol) byl přidán do roztoku meziproduktu (16) (0,0123 mol) v N,N-dimetylformamidu (20 ml). Směs byla míchána pod refluxem při TM po dobu 12 hodin a pak přes noc. Bylo přidáno EtOAc. Směs byla nalita do vody a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: cyklohexan/2-propanol/NH4OH 90/10/0,5). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z DIPE. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 2,04 g (49,5 %) N[4—[2—ety 1— 1 —(1 H-l ,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzoxazolaminu (sloučenina 56).
Příklad B-7
Směs meziproduktu (2) (0,0123 mol) v l-chlor-2-propanonu (1,08 ml) a etanolu (20 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl převeden do CH2C12 a promyt K2CO3 (10%) a vodou. Organická vrstva byla vysušena, odfiltrována a odpařena. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a (C2H5)2O, a bylo získáno
-23CZ 297769 B6
3,08 g (80 %) (±)_N—[4—[ 1 —(11I-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-4-metyl-2-thiazolaminu (sloučenina 50).
Příklad B-8
Směs meziproduktu (2) (0,0269 mol) a 2-brom-l,l-diethoxyetanu (0,035 mmol) v HC1 (11,8 ml, 3N) a etanolu (200 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 3 hodin. Směs byla ochlazena a odpařena. Zbytek byl převeden do CH2CI2 a K2CO3 (10%) a extrahován CH2CI2. Organická vrstva byla promyta vodou a K.2CO3 (10%), vysušena, odfiltrována a rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2). Čisté frakce byly shromážděny a odpařeny. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a DIPE, a bylo získáno 0,9 g (11 %) (±)-N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-2thiazolaminu (sloučenina 51).
Příklad B-9
Do roztoku sloučeniny 113 (0,0155 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (35 ml) byl přidán metanimidamidacetát (0,0309 mol). Směs byla míchána pod refluxem po dobu 2 hodin, pak ochlazena, nalita do vody a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (28,4 g) byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z CH3OH. Sraženina byla odfiltrována, promyta dietyléterem a vysušena, a bylo získáno 1,66 g (±)-N2-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-lyl)butyl]fenyl]thiazolo[5,4-d]pyrimidin-2,7-diaminu (sloučenina 117).
Příklad B-10
Směs meziproduktu (43) (0,0089 mol) a CH3ONa 30% v CH3OH (0,0445 mol) v CH3OH (81 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 15 hodin. Směs byla ochlazena, nalita do vody, saturována NaCl a extrahována CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek (3,3 g) byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2, 15-40 pm). Dvě čisté frakce byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Frakce 1 byla krystalizována z 2-butanonu a dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 0,6 g (A)-N-[4-[l-(lH-imidazol-l-yl)-
3-methoxy-2-metylpropyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (meziprodukt 86).
Příklad B-l 1
Do roztoku meziproduktu (56) (0,009 mol) v metanolu (100 ml) byl po částech při -4 °C pod proudem N2 přidán NaBH3CN (0,009 mol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, pak nalita do K2CO3 (10%) a ledu a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95,5/4,5/0,2). Dvě čisté frakce byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl krystalizován z 2-butanonu. Sraženina byla odfiltrována, promyta dietyléterem a vysušena, a bylo získáno 0,61 g (B)-N-[4-[2-(dimetylamino)-l-(lmetyl-lH-imidazol-5-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (18 %) (sloučenina 109).
-24CZ 297769 B6
Příklad B-12
Do směsi sloučeniny (126) (0,039 mol) v kyselině octové (159 ml) byly přidány SnCl2 (0,156 mol) a HC1 12N (0,562 mol). Směs byla míchána pod refluxem přes noc, pak nalita do ledu, alkalizována koncentrovaným roztokem NH4OH a extrahována CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, přefiltrována přes celit, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluenť. CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,2, 15—40 pm). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu a dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 1,19 g (8 %) (±)-N-[4-[2-etyl-l-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (sloučenina 110).
Příklad B-13
Sloučenina (34) (0,0053 mol) byla rozpuštěna ve vařícím etylacetátu (15 ml). Za míchání byla po kapkách přidána H3PO4 (85%, 2,5 ml). Způsobila olejové srážení. Kal byl přemístěn dekantací, a na zbylý olej byl nalit 2-propanon (20 ml). Směs byla intenzivně míchána. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 3,0 g (82 %) (B)-N-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-lyl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolamin fosfát monohydrát (1:3) (sloučenina 87).
Příklad B-14
Směs meziproduktu (26) (0,156 mol), lH-l,2,4-triazolu (0,313 mol) a K2CO3 (0,313 mol) v CH3CN (800 ml) byla míchána pod refluxem po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl převeden do CH2C12/H2O. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 16,8 g (±)-N-[4-[2-etyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazolaminu (26 %) (sloučenina 25).
Příklad B-15
Do roztoku 1-metyl-lH-imidazolu (0,0607 mol) v THF (60 ml) bylo přidáno po kapkách při -70 °C pod proudem N2 n-butyllithium (1,6M, 0,0607 mol). Směs byla míchána při -70 °C po dobu 30 minut. Po kapkách byla přidána směs meziproduktu 24 (0,0243 mol) v THF (60 ml). Směs byla míchána a nalita do vody a NH4C1. Organická vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2). Dvě čisté frakce byly shromážděny a jejich rozpouštědla byla odpařena. Zbytek byl krystalizován z dietyléteru a metyletylketonu. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 2,4 g (24 %) (A)-a-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-a-[l-(dimetylamino)etyl]-l-metyl-lH-imidazol-2-metanolu (sloučenina 127) a 0,66 g (6 %) (B)-a-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-a-[l-(dimetylaminoetyl]-l-metyl-lH-imidazol-2-metanolu (sloučenina 128).
Příklad B-16 (A)-a-[4-(2-benzothiazolylamino)fenyl]-a-[l-(dimetylamino)etyl]-l-metyl-lH-imidazol-5metanol (sloučenina 130) byl připraven podobným způsobem jak je popsán v příkladu B-15,
-25CZ 297769 B6 avšak s tím, že do reakční směsi byl přidán chlortrietylsilan (ekvimolární s 1-metyl-lH-imidazolem) před přidáním meziproduktu (24).
Příklad B-l 7
Do roztoku amino-propandinitrilu (0,045 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (100 ml) byla po kapkách přidána směs meziproduktu (19b) (0,0409 mol) v l-metyl-2-pyrrolidinonu (40 ml). Směs byla míchána při TM po dobu 15 hodin, pak nalita do vody a extrahována EtOAc. Organic10 ká vrstva byla oddělena, vysušena, přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl vyčištěn sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CEŮCh/CHjOH/NfLOH 97/3/0,1). Čisté frakce byly shromážděny a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl krystalizován z metyletylketonu a dietyléteru. Sraženina byla odfiltrována a vysušena, a bylo získáno 0,96 g (±)-5-amino2-[[4-[2-etyl-l-(l H-l ,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]amino-4-thiazolkarbonitrilu (sloučenina 15 113).
Tabulka 1-6 obsahují sloučeniny vzorce I, které byly připraveny podle jednoho z výše uvedených příkladů.
-26CZ 297769 B6
Tabulka 1
S1. e. Příklad č. R2 R3 R9a Fyzikální data
1 B.4.a CH(CH3)N(CH3)2 H H (i)-(A)
2 B.4.a or B.5.a CH(CH3)N(CH3)2 H H (±)-(B)
3 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H (Bl)
4 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H (B2)
5 B.S.a 3-fluorofenyl H H (±)
6 B.5.a ch3 H H (±)
7 B.5.a fenyl H H (±)
8 B.S.a cyklohexyl H H (i)
9 B.S.a 4- fluorofenyl H H (±)
10 B.S.a CH(CH3)N(CH3)(C2H5) H H (±)
11 B.S.a CH(CH3)COOC2H5 H H (±)
12 B.5.a CH(C2H5)N(CH3)2 H H (±)-(A)
13 B.S.a CH(C2H5)N(CH3)2 H H (±)-(B)
14 B.5.a CH(CH3)-O-fenyl H H (±)-(A)
15 B.S.a C(CH3)2N(CH3)2 H H (±)
16 B.3.a or B.4.a CH(CH3)2 H H (±)
17 B.4.a CH(C2H5)2 H 6-OCH3 (±)
18 B.4.a CH(C2H5)2 H H (±)
19 B.3.C CH(CH3)N(CH3)2 ch3 H (±)-(B)
20. B.3.a+b CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OC2H5 (±)-(A)
21 B.3.a+b CH(CH3)N(CH3)2 H 5-CF3 (±)-(B)
22 B.3.a+b CH(CH3)N(CH3)2 H 5-CF3 (i)-(A)
24 B.l H H H -
59 B.13 CH(CH3)N(CH3)2 H H (Bl)/HBr(l:2)/ H2O(1:1)
60 B.13 CH(C2H5)2 H H HBr(l:2)/H2O (1:1)
-27CZ 297769 B6
S1 e. Přiklad č. R2 R3 R9a Fyzikální data
61 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OC2H5 (B)
62 B.3.b C(CH3)2N(CH3)2 H H (A)
63 B.3.b C(CH3)2N(CH3)2 H H (B)
64 B.5.a CH(CH3)N(CH3)(CH2-<|)) H H (A)
/ \
65 B.5.a Q N—CH~ 1 H H (B)
CH,
66 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-F (A)
67 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-CH3 (B)
68 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-F (B)
69 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-CH3 (A)
70 B.5.a --- CH, H H (A)
71 B.5.b CH(CH3)-CH2OH H H (A+B)
/-\
72 B.5.a O N—CH- H H (A)
73 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OCH3 (A)
74 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-CI (A)
75 B.3.a CH(CH3)N(CH3)2 H 6-OCH3 (B)
76 B.14 CH(CH3)N(C2H5)2 H H (A)
77 B.3.a CH(CH3)N(CHj)2 H 6-CI (B)
78 B.3.b CH(C2H5)N(CH3)2 H H (Bl); t.t. 236 °C
79 B.3.b CH(C2H5)N(CH3)2 H H (B2)
80 B.5.a /~Λ CH,- N N—CH— H H (A)
81 B.5.a r~\ CH,—N N—CH- H H (B)
\___/ 1 ---- CH·,
82 B.5.b CH, 1 H H (A)
čr
83 B.5.b CH, 1 H H (B)
Cr
-28CZ 297769 B6
Sl. č. Příklad C. R2 R3 R9a — Fyzikální data
84 B.5.a A | H,C CH, n cr H H (A)
85 B.5.a A\ i H,C CH, N CT H H (B)
86 B.10 CH(CH3)CH2OCH3 H H (A)
Tabulka 2
R2
Sl. c. Pťíklad e. R2 R3 R9a R9b Fyzikální -------------} data
25 B,3.a; B.4.a orB.14 CH(C2H5)2 H H H (±)
26 B.4.a CH(CH3)N(CH3)2 H H H (i)-(A)
27 B.4.a CH(CH3)N(CH3)2 H H H (±)-(B)
28 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H H (Bl)
29 B.4.b CH(CH3)N(CH3)2 H H H (B2)
30 B,4.a CH(C2H5)2 H 5-OCH3 6-OCH3 (±)
31 B.4.a CH(C2H5)2 H 6-OCH3 H (±)
32 B.3.c CH(C2H5)2 ch3 H H (±)
33 B.3.b CH(C2H5)2 H H H (A)
34 B.3.b CH(C2H5)2 H H H (B); t.t. 138 °C
35 B.3.b CH(C2H5)2 H H H (B); (E)-2-
butendioát (2:3)
36 B.3.a 4- fluorofenyl H H H (±)
37 B.3.a CH(CH3)2 H H H (±)
38 B.2 C(CH3)2N(CH3)2 H H H (±)
39 B.2 H H H H -
40 B.l cyklohexyl H H H (±)
-29CZ 297769 B6
Sl, č. Příklad č. R2 R3 R9a R9b Fyzikální data
41 B.l ch3 H H H (±)
42 B.l 3- fluorfenyl H H H (±)
43 B.l fenyl H H H (±)
87 B.13 CH(C2H5)2 H H H (B); hydrát (1:1) fosfát (1:3)
Tabulka 3
Sl. Č. pr. č. R2 Fyzikální data
44 B.5.a CH(C2H3)2 iT^I--N (±)
45 B.4.a CH(CH3)2 (±); t.t.228 °C
N
1 H
46 B.5.a CH(C2H5)2 ---N (±)
47 B.5.a CH(CH3)2 Οζλ (±); t.t. 173,6 ?C
48 B.6 H Γ~1 qAa t.t. >300 °C
49 B.7 CH(CH3)2 (±); t.t. 205,4 °C
50 B.7 CH(CH3)2 JC< h3c n (±); t.t. 174,7 °C
51 B.8 CH(CH3)2 Fi (±); t.t. 150,9 ’C
-30CZ 297769 B6
Sl. c. pr. č. R2 o- Fyzikální data
52 B.S.a CH(CH3)2 k^k. (±)
O^o
0 ||
53 B.5.a CH(CH3)2 (±); t.t. 188,5 °C
k^k.
54 B.S.b CH(CH3)2 ω
HO
55 B.5.c CH(CH3)2 k^A <±)
ηΆ)
8S B.S.a CH(C2H5)2
89 B.l CH(C2H5)2
-
90 B.S.a CH(C2H5)2 nitrát (1:1)
91 B.S.b CH(C2H5)2 a>- (A); t.t. 145 °C
92 B.3.b CH(C2H5)2 (B); t.t. 170 flC
93 B.S.a CH(C2H5)2 ao t.t. 212 °C
94 B.S.a CH(C2H5)2 fyNYW
1
95 B.S.a CH(C2H5)2 JL J -
-31 CZ 297769 B6
Sl. e. pf č. R2 Vh --- > Fyzikální data
96 97 B.S.a B.5.a CH(C2H5)2 CH(C2H5)2 jX H | -
98 B.S.a CH(C2H5)2 fV\ HC1 (1:2)
99 B.5.a CH(C2H5)2 1 í)
100 B.S.a CH(CjH5)2 ΐ'ΎΊ -
101 B.17 CH(C2H5)2 1 /% N—Z N Λ
z V XNH,
Tabulka 4
Sl. «. PF Č. O“ r2 Hel Fyzikální data
—N z=N d 1 (±)
56 B.6 ζζλθ/χ CH(C2H5)2 -N N=J
--N /==N
57 B.l H — N | \=N
58 B.2 Oa CH(C2H5)2 -ΓΪ (±)
-32CZ 297769 B6
SI . e. Př č. Γύ. A __ R2 Het Fyzikální data
/=N
102 B.l CH(C2H5)2 “N J j\js=5J
103 B.l X' CH(C2H5)2 /=N “K J N=J -
/=N
104 B.l CH(C2H5)2 N- J N=J
/=N
105 B.2 CH(C2H5)2 -N J N_j
106 B.2 CH(C2H5)2 z=N -Cl -
N·—·*
/=h?
107 B.2 AnAJ CH(C2H5)2 -N J NS=J
10S BII ---N CH(CH?)N(CH5)2 VA (A)
C Jk Jk.
s N=r\
109 Bil --N CH(CH3)N(CH5)2 V xCHj (B)
C Jk Jk.
s
--N r=\
110 B12 CH(C2H5)2 (±)
111 B.7 V CH(C2H5)2 /=f --N 4 -
/=N
112 B.2 CH(C2H5)2 -N J S=J •
A/k/“’
^ssss
113 B17 CH(C2H5)2 J NeJ (±)
/''sx>'nhz
-33CZ 297769 B6
Sl. č. PF a. n O- R2 Het Fyzikální data
114 B14 íV CH(C2H5)2 z=N -
115 B.l X) CH(C2H5)2 -ΓΪ -
116 B.l CH(C2H5)2 -rj -
117 B.9 1 ΝΗτ Ϊ CH(C2H5)2 -ΓΪ (±)
N ~N íáA N
Tabulka 5
Sl. e. PF č. R1 R4 R9a r9ó Fyzikální data
118 B.3.a H H OCH, OCH, (A)
119 B.3.a H H OCH, OCH, (B)
120 B.3.a H H CH, CH, (A)
121 B.3.a H H CH, CH, (B)
122 B.5.a ch, H H H -
123 B.l H 4- fenyl H H (A)/HC1 (1:2)/H2O (1:2)
124 B.l H 4-CH, H H (A)
125 B.14 H 2- CH, H H (A)
-34CZ 297769 B6
Tabulka 6
Sl. Ž. pn e. R2 Het Fyzikální data
126 B.15 CH(C2H5)2 r=\ (±)
127 B.15 CH(CH3)N(CH3)2 /“Λ (A)
12S B.15 CH(CH3)N(CH3)2 (B)
129 B.16 CH(CjH5)2 -
130 B.16 CH(CH3)N(CH3)2 1 (A)
131 B.15 CH(CH3)N(CH3)2 q (A)
Tabulka 7 obsahuje experimentální (ve sloupcích nadepsaných „exp“) a teoretické (sloupce nadepsané „theor“) hodnoty elementární analýzy uhlíku, vodíku a dusíku sloučenin připravených podle výše uvedené experimentální části.
-35CZ 297769 B6
Tabulka 7
Sl. 6. C H N
exp theor exp theor exp theor
5 68,85 68,98 4,64 4,28 13,43 13.99
7 70f09 72,23 4|54 4(74 14ř21 14,65
8 69|45 71,10 6,14 6p3 14,33 14,42
9 68^43 68,98 4,42 4,28 13,64 13.99
10 67?35 67,49 6,51 6,44 17,57 17,89
11 63.89 65,00 5,34 5.45 13.50 13.78
12 67’46 67,49 6,21 6*44 17,87 17 89
13 67,70 67(49 6,56 6,44 18,16 17,89
14 68,66 70,40 5,18 5,20 12,77 13,14
16 69,13 68,94 5,52 5,78 15,77 16,OS
19 67,64 67,49 6,52 6,44 18,10 17.89
2) 59,26 59,31 5,13 4,98 15f42 15f72
22 59, 12 59,31 5,07 4,98 15,50 15 72
25 66,72 66,81 6,11 6(14 18,50 18,55
28 63,08 63ř47 6,04 5|86 21,92 22,20
29 62,56 63,47 6,04 5,86 21,53 22,20
30 62,60 63,13 6,10 6,22 15,25 16,01
31 64,89 64,84 6,11 6,18 16,77 17,18
27 62,85 63,47 5,68 5,86 21.86 22,20
33 66,64 66,81 6,32 6 14 18,37 18,55
34 67,47 66,81 6,18 6,14 17,87 18,55
35 58,31 58/79 5,04 5,30 12,37 12,70
38 64,23 64,26 6,01 6,16 21,46 21,41
39 61,01 62,52 4,31 4,26 22,04 22,78
40 66,82 67,84 5,81 5,95 17,80 17,98
41 62,31 63,53 4,62 4,70 21,25 21,79
43 69,00 68,91 4,42 4,47 18,44 18(26
47 69,79 72,27 6,19 6,06 16,15 16,85
51 64,30 64,40 6,07 6(08 18.67 t 18,78
57 62,65 62,52 4,.35 4.26 22,56 22(78
-36CZ 297769 B6
C) Farmakologické příklady
Příklad C.l: Inhibice metabolizmu retinoové kyseliny (Ra)
MCF-7 lidské buňky rakoviny prsu byly pěstovány jako stálé kultury podle známých postupů. Jeden den před experimentem byla ke stálé kultuře přidána RA pro stimulaci RA-metabolismu. Na začátku experimentu byly suspenze buněk inkubovány v médiu tkáňové kultury obsahujícím 3H-RA jako substrátu. Různé koncentrace testovací sloučeniny (rozpuštěné v 1% DMSO) byly přidány do inkubační směsi, a na konci inkubace byla nemetabolizovaná RA oddělena od jejích polárních metabolitů. Frakce obsahující polární 3H-značkované metabolity byly shromážděny a byla zjištěna radioaktivita scintilačním počítadlem. Pro každý experiment probíhala paralelně kontrolní a slepá inkubace. Sloučeniny, které byly testovány, tj. sloučeniny číslo 1—4, 8, 10, 1618, 24, 25, 27, 29-31, 33, 34, 35, 37, 40, 44-47, 49-51, 53, 56 a 58, měly všechny hodnoty IC50 menší než 1 x 10“8 M, přičemž hodnota IC50 je definována jako koncentrace potřebná pro snížení množství na 50 % kontrolního vzorku.
Příklad C.2: Test vaginální keratinizace na myších s vyjmutými vaječníky
Myším s vyjmutými vaječníky byl subkutánně injikován roztok sezamového oleje obsahující 100 pg estradiol undecylátu v množství 0,1 ml na 100 g tělesné hmotnosti, a kontrolním zvířatům byl injikován sezamový olej. V první, druhý a třetí den byla pokusná zvířata ošetřena nosičem léčiva (PEG 200). Jeden den po posledním ošetření byla zvířata utracena a jejich vagíny byly podrobeny histologickému rozboru způsobem popsaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 261(2), 773779 (1992). Dávka, při které 50 % testovaných myší vykazovalo úplné potlačení keratinizačního účinku indukovaného estradiol undecylátem je definována jako účinná dávka. Sloučeniny číslo 2-5, 8, 15-19, 25, 27-29, 31, 34, 42, 46 a 56 všechny měly nejnižší účinnou dávku (LAD, lowest active dose) rovnou nebo menší než 2,5 mg/kg.
Jiné sloučeniny, které byly testovány, měly LAD vyšší než 2,5 mg/kg.
D) Příklady kompozicí
Následující formulace představují typické farmaceutické kompozice vhodné pro systémové nebo lokální podávání lidským nebo zvířecím subjektům, podle předloženého vynálezu.
„Účinná látka“ (A.I., active ingredient) znamená v těchto příkladech sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou kyselou adiční sůl.
Příklad D.l: Ústní roztok g metyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxy-benzoátu byly rozpuštěny ve 4 1 vařící přečištěné vodě. Ve 3 1 tohoto roztoku bylo rozpuštěno nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny pak 20 g A.I. Posledně uvedený roztok byl spojen se zbytkem prvního roztoku a bylo přidáno 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodného sacharinu bylo rozpuštěno v 0,5 1 vody a bylo přidáno 2 ml malinové a 2 ml angreštové esence. Posledně uvedený roztok byl spojen s prvním, byla přidána voda do objemu 20 1 a byl získán ústní roztok obsahující 5 mg A.I. na obsah jedné lžičky (5 ml). Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
-37CZ 297769 B6
Příklad D.2: Ústní kapky
500 g A.L bylo rozpuštěno v 0,5 1 kyseliny 2-hydroxypropionové a 1,5 1 polyetylenglykolu při 60-80 °C. Po ochlazení na 30-40 °C bylo přidáno 35 I polyetylenglykolu a směs byla dobře míchána. Potom byl přidán roztok 1750 mg sodného sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a za míchání bylo přidáno 2,5 1 kokosového aroma a polyetylén do 50 1, a byl získán roztok ústních kapek obsahující 10 mg/ml A.l. Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
Příklad D.3: Tobolky g A.L, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého bylo intenzivně mícháno. Výsledná směs byla následně naplněna do 1000 vhodně tvrzených želatinových tobolek, obsahujících každá 20 mg A.l.
Příklad D.4: Injekční roztok
0,5 mg bezvodé glukózy a 0,332 koncentrované kyseliny chlorovodíkové bylo smícháno s 0,8 ml vody pro injekce. Byl přidáván hydroxid sodný až do dosažení pH 3,2±0,l a byla přidána voda do 1 ml. Roztok byl sterilizován a naplněn do sterilních nádob.
Příklad D.5: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g A.I., 570 mg laktózy a 200 g škrobu bylo dobře mícháno a poté zvlhčeno roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K 90R) vaši 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla proseta, vysušena a znovu proseta. Poté bylo přidáno 100 g mikrokrystalické celulózy (AvicelR) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (SterotexR). Vše bylo dobře promícháno a slisováno do tablet, a bylo získáno 10 000 tablet, obsahujících každá 10 mg účinné látky.
Povlékání
K roztoku 10 g metylcelulózy (Methocel 60 HGR) v 75 ml denaturovaného etanolu byl přidán roztok 5 g etylcelulózy (Ethocel 22 cpsR) ve 150 ml dichlormetanu. Poté bylo přidáno 75 ml dichlormetanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyetylenglykolu bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormetanu. Posledně uvedený roztok byl přidán k prvnímu a poté bylo přidáno 2,5 g oktadekanátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barvy (Opasray K-1-2109R), a vše bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v povlékacím aparátu.
Příklad D.6: 2% krém
75% stearylalkoholu, 2 mg cetylalkoholu, 20 mg sorbitan monostearátu a 10 mg izopropyl myristátu bylo zavedeno do dvouplášťové nádoby a zahříváno až do úplného roztavení směsi. Tato směs byla přidána do zvlášť připravené směsi přečištěné vody, 200 mg propylenglykolu a 15 mg polysorbátu 60, při teplotě 70 až 75 °C za použití homogenizéru pro kapaliny. Výsledná emulze byla ponechána zchladnout pod 25 °C za stálého míchání. Roztok 20 mg A.L, 1 mg polysorbátu 80 a přečištěné vody a roztok 2 mg bezvodého siřičitanu sodného v přečištěné vodě pak
-38CZ 297769 B6 byly přidány do emulze za stálého míchání. Krém, obsahující 1 g A.I., byl homogenizován a plněn do vhodných tub.
Příklad D.7: 2% gel pro zevní použití
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl b-cyklodextrinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.I. Kyselina chlorovodíková byla přidávána až do úplného rozpuštění a pak byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0. Roztok byl za míchání přidán do disperze 10 mg karagenanu PJ v 50 ml propylenglykolu. Za pomalého míchání byla směs zahřáta na 50 °C a ponechána zchladnout na asi 35 °C, načež bylo přidáno 50 mg etylalkoholu 95% (v/v). Do 1 g byla přidána přečištěná voda a směs byla mícháním zhomogenizována.
Příklad D.8: 2% krém pro zevní použití
K roztoku 200 mg hydroxypropyl b-cyklodextrinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.I. Kyselina chlorovodíková byla přidávána až do úplného rozpuštění a poté byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0, a za míchání bylo přidáno 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a směs byla zahřáta na 70 °C. Výsledná směs byla přidána ke směsi 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerol monostearátu a 15 mg sorbátu 60 za pomalého míchání při teplotě 70 °C. Po ochlazení pod 25 °C byl přidán zbytek přečištěné vody do 1 g a směs byla mícháním zhomogenizována.
Příklad D.9: 2% liposomový přípravek
Směs 2 g jemné A.I., 20 mg fosfatidu cholinu, 5 g cholesterolu a 10 g etylalkoholu byla míchána a zahřívána na 55-60 °C až do úplného rozpuštění a byla přidána k roztoku 0,2 mg metylparabenu, 0,02 g propylparabenu, 0,15 g edetátu sodného a 0,3 g chloridu sodného v přečištěné vodě a homogenizována. Do 100 g bylo přidáno 0,15 g hydroxypropylmetylcelulózy v přečištěné vodě a míchání pokračovalo až do úplného zbobtnání.

Claims (11)

1. Heteroarylamin obecného vzorce I jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky izomemí forma, kde:
R1 představuje vodík, hydroxyskupinu, alkyl, nebo aryl;
R2 představuje vodík; C]-C12 alkyl; C3_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; pyrrolydinyl volitelně substituovaný Cm alkylem nebo Cm alkyloxykarbonylem; nebo Cj_]2 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny C3 7 cykloalkyl, hydroxyskupina, C| 4alkyloxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di(CjM alkyl)aminoskupina, mono a di(aryl)
-39CZ 297769 B6 aminoskupina, arylC|_4 alkylaminoskupina, (Ci^ alkyl)(arylCl4 alkyl)aminoskupina, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl volitelně substituovaný alkylem, morfolinyl, perhydro-azepinyl, karboxyl, Ci^ alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, mono a di(Ci 4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio;
R3 představuje vodík, Ci_6 alkyl, aryl nebo C|_6 alkyl substituovaný arylem;
Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze skupiny imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl a pyridinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených heterocyklů může volitelně být substituován aminoskupinou, merkaptoskupinou, C]_6 alkylem, C] 6 alkylthioskupinou nebo arylem;
představuje nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, ftalazinyl, cinnolinyl, chinazolinyl a chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mononebo bicyklických heterocyklů může volitelně být substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, Ci_6 alkyl, hydroxyC]_6 alkyl, halogenCi_6 alkyl, Ci_6 alkyloxy, Cj_6 alkylthio, formyl, karboxyl, mono nebo di(Ci_6 alkyljamino, Ci_6 alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo představuje radikál obecného vzorce kde každé X nezávisle představuje NR8, O, S, S(=O) nebo S(=O)2; kde R8 je vodík Ci_6 alkyl, aryl nebo arylC|_ň alkyl;
R4 a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, C]_6 alkyl, hydroxyCj_6 alkyl, halogenCi_6 alkyl, C]_6 alkyloxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(Ci 6 alkyl)aminoskupinu, Cu6 alkyloxykarbonyl nebo aryl;
—R6—R7— představuje bivalentní radikál vzorce
-cr9=cr9-cr9=cr9- (b-1); -n=cr9-cr9=cr9- (b-2); -cr9=n-cr9=cr9- (b—3); -cr9=cr9-n=cr9- (W); -cr9=cr9-cr9=n- (b-5); -cr9=n-n=cr9- (b-6); -cr9=n-cr9=n- (^7); -cr9=cr9-n=n- (b-8); -n=n-cr9=cr9-
-40CZ 297769 B6
-n=cr9-n-cr9- (b-10); -n=cr9-cr9=n- (Ml); -cr9=n-n=n- (b-12); -n=cr9-n=n- (b-13); -n=n-cr9=n- (b—14)nebo -N=N-N=CR9- (b-15);
kde každý R9 nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu, Ci_6 alkyl, hydroxyC] 6 alkyl, halogenCi_6 alkyl, Ci_6 alkoxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(C]_6 alkyljaminoskupinu, CM alkyloxykarbonyl nebo aryl; a aryl představuje fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, kyanoskupina, aminoskupina, mono nebo di(C [ 6 alkyl)amino, C]_6 alkyl, halogenC]_6 alkyl, hydroxyCi_6 alkyl, Cm alkyloxy, Cm alkoxy, formyl, karboxyl a Cj_6 alkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním bivalentním radikálem vzorce Ci ]2alkandiyl nebo halogenCi ]2 alkandiyl.
2. Heteroarylamin podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 představuje vodík, Ci_6 alkyl nebo aryl;
R2 představuje vodík; Cj_i2 alkyl; C3_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; nebo Cm2 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny C3_7 cykloalkyl, hydroxyskupina, Cm alkoxyskupina, kyanoskupina, aminoskupina, mono a di(Ci_4 alkyljaminoskupina, mono a di(aryl)aminoskupina, arylCM alkylaminoskupina, (Cm alkyl)(arylC| 4 alkyljaminoskupina, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, perhydro-azepinyl, karboxyl, Cm alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, mono a di(Ci_4 alkyljaminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio- skupina;
představuje nenasycený mono- nebo bicyklický heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující 2-pyridinyl, 3-pyridazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-chinolinyl, 1-izochinolinyl, 3-izochinolinyl, 1-ftalazinyl, 3-cinnolinyl, 2-chinazolinyl, 4-chinazolinyl a 2chinoxalinyl; přičemž každý z uvedených nenasycených mono- nebo bicyklických heterocyklů může volitelně být substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze skupiny hydroxyskupina, halogen, nitroskupina, aminoskupina, C| 6 alkyl, hydroxyC| 6 alkyl, halogenC|_6 alkyl, C] 4 alkyloxy, formyl, karboxyl, mono nebo di(Ci_6 alkyljamino, Ci_6 alkyloxykarbonyl nebo aryl; nebo představuje radikál obecného vzorce a nebo b, kde R4 a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, C]_6 alkyl, hydroxyCi-6 alkyl, halogenC, 6 alkyl, C, 6 alkyloxyskupinu, formyl, karboxyl, mono nebo di(C]_6 alkyljaminoskupinu, Cm alkyloxykarbonyl nebo aryl.
3. Heteroarylamin podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde
R1 představuje vodík, hydroxyskupinu, Cm alkyl;
R2 představuje vodík; C]_i2 alkyl; C3_7 cykloalkyl; pyrrolidinyl volitelně substituovaný CH alkylem nebo CM alkyloxykarbonylem; aryl nebo Ci_i2 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma
-41 CZ 297769 B6 substituenty vybranými ze skupiny hydroxyskupina, C]^ alkyloxyskupina, mono a di(C i 4 alkyl)aminoskupina, (Cj^ alkyl)(arylC ]4 alkyl)aminoskupina, Cj_4 alkyloxykarbonyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl volitelně substituovaný C,alkylem, a aryloxy;
R3 představuje vodík a Ci_6 alkyl;
Het představuje imidazolyl volitelně substituovaný C]_6 alkylem; pyridinyl nebo triazolyl;
představuje 2-pyridinyl volitelně substituovaný hydroxyG, 6 alkylem, formylem nebo C| 6 alkoxykarbonylem; 2-chinoxalinyl; 1-izochinolinyl; 2-chinolinyl; 3-pyridazinyl volitelně substituovaný C]_6 alkylem; purinyl; 2-pyrazinyl; 1-ftalazinyl; 4-chinazolinyl volitelně substituovaný arylem; 2-pyrimidinyl; 4-pyrimidinyl volitelně substituovaný Ci_6 alkylthioskupinou;nebo představuje radikál vzorce a nebo b, kde
X představuje NH, O nebo S;
R4 a R5 každý nezávisle představuje vodík, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, Ci_6 alkyl, nebo aryl;
-R6-R7- představuje bivalentní radikál vzorce b—1, b-2 nebo b-10, kde každý R9 nezávisle představuje vodík, Ci 6 alkyl, hydroxyskupinu, halogen, aminoskupinu, halogenCi_6 alkyl nebo C|_6 alkoxyskupinu.
4. Heteroarylamin podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, kde Het je 1-imidazolyl volitelně substituovaný Ci_6 alkylem nebo arylem; 2-imidazolyl volitelně substituovaný C].6 alkylem; 5-imidazolyl volitelně substituovaný Ci_6 alkylem; 1,3,4-triazol-l-yl a 1,2,4-triazol1-yl.
5. Heteroarylamin podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, kde představuje radikál vzorce b, zejména takový, kde
X představuje O nebo S; a
-R6-R7- představuje bivalentní radikál vzorce b-1.
6. Heteroarylamin podle některého z nároků 1 až 5, obecného vzorce I, kde R2 představuje C|.i2 alkyl; C3_7 cykloalkyl; aryl nebo Ci_]2 alkyl substituovaný mono nebo di(Cj 4 alkyl)aminoskupinou, alkoxykarbonylem nebo aryloxyskupinou.
7. Heteroarylamin podle nároku 1, kterým je
N-[4-[2-etyl-1-(17/-imidazol-1-yl)butyl]fenyI]-2-benzothiazolamin,
N-[4-[2-etyl-l-(lZ/-l,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-2-benzoxazolamin,
N—[4—[2—etyl—1 -(1 H-l ,2,4-triazol-l -yl)butyl]fenyl]-2-benzothiazo!amin,
-42CZ 297769 B6
N-[4-[2-dimetylamino-l-(lZ7-imidazol-l-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin,
N-[4-[2-dimetylamino-l-( 1//-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin,
N-[4-[2-etyl-l -(1 //-imidazol-l -yl)butyl]fenyl]-2-benzoxazolamin, N-[4-|2-etyl-l-(l//-imidazol-l-yT)butyl]fenyl]-6-methoxy-2-bcnzothiazolamin,
N-[4-[2-dimetylamino-l -(1 //-imidazol-l -yl)-2-metylpropyl]fenyl]-2-benzothiazolamin, N-[4-[2-dimetylamino-2-metyl-l-(l//-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]-2-benzothiazolamin, N-|4-[cyklohexyl( 1 //-imidazol-l -yl)metyl]fenyl]-2-benzothiazolamin,
N-[4-[cyklohexyl(l//-l,2,4-triazo!-l-yl)metyl]fenyl]-2-benzothiazolamin, jeho Λ-oxidy, stereochemicky izomemí formy a farmaceuticky akceptovatelné adiční soli.
8. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky akceptovatelný nosič a, jako účinnou složku, terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
9. Způsob přípravy kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že se farmaceuticky akceptovatelný nosič důkladně smísí s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7.
10. Heteroarylamin podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.
11. Způsob výroby heteroarylaminu podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že:
a) reaguje meziprodukt vzorce II kde R1 až R3 a S jsou definovány stejně jako v nároku 1, a W1 je vhodná odstupující skupina, se sloučeninou vzorce III
Het-H (III), nebo jeho deriváty, kde Het je definován stejně jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle v přítomnosti vhodné zásady, a volitelně v přítomnosti trifenylfosfinu a dietylazodikarboxylátu nebo jejich derivátů;
b) V-alkyluje meziprodukt vzorce IV ι H-N o κ-
-43 CZ 297769 B6 kde R1 až R3 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorcem V a
kde ' je definováno stejně jako v nároku 1 a W2 je vhodná odstupující skupina, v inertním rozpouštědle;
c) reaguje meziprodukt vzorce VI
S R3 z=\ γ H2N-C-N-^ y-C-Het (VI)/ kde R1 až R3 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce VII nebo s jeho derivátem,
W3—CH
CVII)/ kde R4 a R5 jsou definovány stejně jako v nároku 1 a kde W3 je vhodná odstupující skupina, v inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti kyseliny; čímž vzniká sloučenina vzorce I—a—1;
(I-a-l)
d) reaguje meziprodukt vzorce VIII (VIII) kde R1, R2 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce IX—1
-44CZ 297769 B6 kde -R6-R7- je definováno stejně jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle, čímž vzniká sloučenina vzorce I—b—1;
e) reaguje meziprodukt vzorce Vlil kde R1, R2 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce IX-2
NH,
NC-CH-r5 (IX-2)/ kde R5 je definován stejně jako v nároku 1, v inertním rozpouštědle, čímž vzniká meziprodukt vzorce I-a-2;
f) reaguje meziprodukt vzorce X
C i_4 alkyl— R2 /“f-Het (X)
CMalkyl~S '---' rI / kde R1, R2 a Het jsou definovány stejně jako v nároku 1, s meziproduktem vzorce IX-1 v inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné zásady, čímž vzniká sloučenina vzorce I—b—1;
g) reaguje meziprodukt odpovídající sloučenině vzorce I, kde R1 a R2 spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří karbonylovou skupinu, se sloučeninou vzorce III
Het-H (III), nebo jeho deriváty, přičemž Het je definován stejně jako v nároku 1, v přítomnosti vhodného činidla v inertním rozpouštědle a volitelně v přítomnosti chlortrietylsilanu, za vzniku sloučeniny vzorce I kde R1 je hydroxyskupina;
h) reaguje meziprodukt odpovídající sloučenině vzorce I, kde R2 je L-C^12alkyl, kde L je vhodná odstupující skupina, se sloučeninou C| alkylO M+, kde M+je vhodný kovový iont, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R2 je Cm alkyloxyCM2 alkyl;
-45CZ 297769 B6
i) redukuje se meziprodukt odpovídající sloučenině vzorce I, kde R2 je připojen k atomu uhlíku nesoucímu substituent R2 dvojnou vazbou, pomocí vhodného redukčního činidla, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde R2 je volitelně substituovaný C, ^alkylem;
a je-li požadováno, provede se vzájemná konverze sloučenin vzorce I následnými známými transformacemi a dále, je-li požadováno, konverze sloučenin vzorce I na terapeuticky aktivní netoxické kyselé adiční soli zpracováním s kyselinou, nebo na terapeuticky aktivní netoxické zásadité adiční soli zpracováním zásadou, nebo naopak, konverzí kyselé adiční soli na volnou zásadu io zpracováním alkálií nebo konverzí zásadité adiční soli na volnou kyselinu zpracováním kyselinou; a také, je-li požadováno, připraví se jejich stereochemicky izomemí formy, nebo N-oxidové formy.
CZ0423198A 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva CZ297769B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201781 1996-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ423198A3 CZ423198A3 (cs) 1999-05-12
CZ297769B6 true CZ297769B6 (cs) 2007-03-28

Family

ID=8224119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0423198A CZ297769B6 (cs) 1996-06-27 1997-06-19 N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6124330A (cs)
EP (1) EP0907650B1 (cs)
JP (1) JP3404749B2 (cs)
KR (1) KR100365312B1 (cs)
CN (1) CN1102593C (cs)
AR (1) AR007626A1 (cs)
AT (1) ATE229019T1 (cs)
AU (1) AU711575B2 (cs)
BG (1) BG63545B1 (cs)
BR (1) BR9710002A (cs)
CA (1) CA2258165C (cs)
CZ (1) CZ297769B6 (cs)
DE (1) DE69717627T2 (cs)
DK (1) DK0907650T3 (cs)
EE (1) EE03688B1 (cs)
ES (1) ES2188957T3 (cs)
HU (1) HU223093B1 (cs)
ID (1) ID17275A (cs)
IL (1) IL127740A (cs)
MY (1) MY116917A (cs)
NO (1) NO312102B1 (cs)
NZ (1) NZ333382A (cs)
PL (1) PL201704B1 (cs)
PT (1) PT907650E (cs)
RU (1) RU2190611C2 (cs)
SI (1) SI0907650T1 (cs)
SK (1) SK282769B6 (cs)
TR (1) TR199802709T2 (cs)
TW (1) TW490464B (cs)
UA (1) UA53649C2 (cs)
WO (1) WO1997049704A1 (cs)
ZA (1) ZA975698B (cs)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0907650B1 (en) 1996-06-27 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
TR200001645T2 (tr) 1997-12-11 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Retinoyik asit taklidi anilürler.
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19951701A1 (de) 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
WO2003088847A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Tyco Healthcare Group Lp Method and apparatus for anastomosis including an expandable anchor
EP1558586B1 (en) 2002-10-30 2011-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
CA2522430A1 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
US7618975B2 (en) * 2003-07-03 2009-11-17 Myriad Pharmaceuticals, Inc. 4-arylamino-quinazolines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
DE10337942A1 (de) * 2003-08-18 2005-03-17 Merck Patent Gmbh Aminobenzimidazolderivate
CA2581823A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
WO2006036507A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
WO2006036480A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
CA2582071A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Unsubstituted and substituted 4-benzyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thiones acting as specific or selective alpha2 adrenergic agonists and methods for using the same
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
EP1981343B8 (en) * 2006-01-17 2015-06-24 Stiefel Laboratories, Inc. Treatment of inflammatory disorders with triazole compounds
MX2009004096A (es) 2006-10-17 2009-06-16 Stiefel Laboratories Metabolitos de talarozol.
ES2361233T3 (es) * 2007-10-18 2011-06-15 Dompé S.p.A. Derivados (r)-4-(heteroaril)feniletilo y composiciones farmacéuticas que los contienen.
GB0811091D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Cancer Rec Tech Ltd CYP26 Inhibitors
US10414760B2 (en) 2016-11-29 2019-09-17 Angion Biomedica Corp. Cytochrome P450 inhibitors and uses thereof
CN102985420B (zh) 2010-06-01 2017-07-04 安吉翁生物医药有限公司 细胞色素p450抑制剂及其用途
KR101108577B1 (ko) * 2010-07-28 2012-01-30 국제엘렉트릭코리아 주식회사 테이프 히터
CN103298792A (zh) 2010-11-19 2013-09-11 利亘制药公司 杂环胺及其用途
US9248120B2 (en) 2011-08-23 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Reversing intestinal inflammation by inhibiting retinoic acid metabolism
WO2016025424A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Angion Biomedica Corporation Cytochrome p450 inhibitors and uses thereof
WO2016109492A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Angion Biomedica Corp Methods and agents for treating disease
US10807983B2 (en) 2015-03-16 2020-10-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
CN106588779A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种合成盐酸右美托咪定中间体的方法
CN106588780A (zh) * 2016-12-15 2017-04-26 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的制备工艺
CN106632051A (zh) * 2016-12-15 2017-05-10 青岛辰达生物科技有限公司 一种盐酸右美托咪定中间体的合成方法
KR20210055340A (ko) 2019-11-07 2021-05-17 정화종 화물 커버
CN115462347B (zh) * 2021-08-13 2024-07-16 广州市妇女儿童医疗中心 视黄酸代谢通路在先天性巨结肠疾病中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260744A2 (en) * 1986-09-15 1988-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives
EP0371559A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of benzimidazoles in the treatment of epithelial disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986002073A1 (en) * 1984-10-03 1986-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same
DE69132329T2 (de) 1990-04-25 2000-11-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinonderivat
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
TW282469B (cs) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
TW321649B (cs) 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
US5582832A (en) * 1995-06-06 1996-12-10 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Compositions for topical application to skin
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
PT880508E (pt) 1996-02-13 2003-07-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
US5731342A (en) * 1996-02-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, formulations containing same, and methods
EP0907650B1 (en) * 1996-06-27 2002-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260744A2 (en) * 1986-09-15 1988-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives
EP0371559A2 (en) * 1988-11-29 1990-06-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of benzimidazoles in the treatment of epithelial disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR100365312B1 (ko) 2003-03-06
UA53649C2 (uk) 2003-02-17
HUP9902138A3 (en) 2001-10-29
CA2258165C (en) 2009-03-03
US6833375B2 (en) 2004-12-21
SI0907650T1 (en) 2003-06-30
ATE229019T1 (de) 2002-12-15
US20030176419A1 (en) 2003-09-18
US7205312B2 (en) 2007-04-17
MY116917A (en) 2004-04-30
EP0907650B1 (en) 2002-12-04
WO1997049704A1 (en) 1997-12-31
TW490464B (en) 2002-06-11
PL330816A1 (en) 1999-06-07
US6486187B1 (en) 2002-11-26
CZ423198A3 (cs) 1999-05-12
DK0907650T3 (da) 2003-03-10
US6124330A (en) 2000-09-26
ZA975698B (en) 1999-01-20
DE69717627T2 (de) 2003-09-18
HUP9902138A2 (hu) 1999-10-28
HU223093B1 (hu) 2004-03-29
AU711575B2 (en) 1999-10-14
TR199802709T2 (xx) 1999-02-22
BG103013A (en) 1999-09-30
NO986017L (no) 1999-02-19
EP0907650A1 (en) 1999-04-14
RU2190611C2 (ru) 2002-10-10
EE9800437A (et) 1999-06-15
PL201704B1 (pl) 2009-04-30
IL127740A0 (en) 1999-10-28
ID17275A (id) 1997-12-18
AR007626A1 (es) 1999-11-10
NZ333382A (en) 2000-05-26
EE03688B1 (et) 2002-04-15
SK282769B6 (sk) 2002-12-03
US20070088062A1 (en) 2007-04-19
HK1018458A1 (en) 1999-12-24
CA2258165A1 (en) 1997-12-31
DE69717627D1 (de) 2003-01-16
CN1102593C (zh) 2003-03-05
BG63545B1 (bg) 2002-04-30
SK178198A3 (en) 2000-05-16
JP2000503670A (ja) 2000-03-28
AU3435697A (en) 1998-01-14
NO986017D0 (no) 1998-12-21
US20050113378A1 (en) 2005-05-26
NO312102B1 (no) 2002-03-18
ES2188957T3 (es) 2003-07-01
CN1223654A (zh) 1999-07-21
IL127740A (en) 2001-09-13
KR20000016196A (ko) 2000-03-25
BR9710002A (pt) 1999-08-10
JP3404749B2 (ja) 2003-05-12
PT907650E (pt) 2003-04-30
US7378433B2 (en) 2008-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297769B6 (cs) N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva
EP1037880B1 (en) Retinoic acid mimetic anilides
KR100575147B1 (ko) 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸
CZ328897A3 (cs) Nové triazolony jako inhibitory syntézy apolipoproteinu-B
AU8857698A (en) 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
HK1018458B (en) N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
CZ20002156A3 (cs) Mimetické anilidy kyseliny retinoové

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170619