CZ20002156A3 - Mimetické anilidy kyseliny retinoové - Google Patents

Mimetické anilidy kyseliny retinoové Download PDF

Info

Publication number
CZ20002156A3
CZ20002156A3 CZ20002156A CZ20002156A CZ20002156A3 CZ 20002156 A3 CZ20002156 A3 CZ 20002156A3 CZ 20002156 A CZ20002156 A CZ 20002156A CZ 20002156 A CZ20002156 A CZ 20002156A CZ 20002156 A3 CZ20002156 A3 CZ 20002156A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
aryl
het
optionally substituted
Prior art date
Application number
CZ20002156A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique Mabire
Christophe Denis Adelinet
IMRé CHRISTIAN CSOKA
Marc Gaston Venet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority to CZ20002156A priority Critical patent/CZ20002156A3/cs
Publication of CZ20002156A3 publication Critical patent/CZ20002156A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a jejich stereochemicky izomerních forem, kde X znamená O, s nebo NR* 3; R1 znamená vodík, hydroxy, C|.6alkyl nebo aryl; R2 znamená vodík; případně substituovaný CW2 alkyl; C3. 7cykloalkyl; C2.8 alkenyl; aryl; Het1; nebo R1 a R2 společně mohou tvořit dvojmocnou skupinu vzorce -(Ch2)n-, kde nje 2, 3, 4, 5 nebo 6; R3 znamená vodík, případně substituovaný Ci.6 alkyl, aryl, Het1; R4 znamená vodík; hydroxy; merkapto; C)_6 alkoxy; Ci^ alkylthio; aryloxy;, arylthio; Heť-oxy; Het1-thio; případně substituovaný Cn2 alkyl; případně substituovaný C2. 8 alkenyl; případně substituovaný C2.8 alkinyl; případně substituovaný C3.7 cykloalkyl; případně substituovaný C5.7 cykloalkenyl; aryl; Het1; nebo -Alk-NR3R5 (i) nebo -NR3R5 (ii), kde Alk znamená C|.6 alkandiyl; a R5 znamená vodík, Ci_ 6 alkyl, aryl, Het1, (aryl nebo Heť)Ci^ alkyl, (aryl nebo Heťjkarbonyl nebo (aryl nebo Heť)Ci.6 alkyloxykarbonyl; aryl znamená případně substituovaný indanyl, indenyl, naftyl, 5, 6, 7, 8 - tetrahydro-2-naftenyl nebo fenyl; Het znamená případně substituovaný nenasycený heterocykl; a Het1 znamená případně substituovaný monocyklický nebo bicyklický heterocykl. Sloučeniny mají retinoidní mimetickou účinnost. Rovněž se popisuje způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití v

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká anilidů, jejich N-oxidů a adičních solí; dále se vynález týká způsobů jejich přípravy a prostředků, které je obsahují. Sloučeniny podle vynálezu jsou silné inhibitory metabolismu kyseliny retinoové a proto je popsáno také jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 260 744, uveřejněná 23. března 1988 uvedla ve známost ý . (IH-imidazol-1-ylmethyl) substituované benzimidazoly jako inhibitory tvoření androgenu z C21 -steroidů, jako inhibitory biosyntézy tromboxanu A2, které mají schopnost také zvýšit vyměšování kyseliny močové. EP-A-0 371 559, uveřejněná 6. června 1990, uvedla ve známost uvedené benzimidazoly a analogické benzotriazoly jako silné supresory plazmové eliminace endogenně nebo exogenně podané retinoové kyseliny.
Retinoová kyselina (RA) je klíčová molekula v regulaci růstu a diferenciace epitelových tkání. Nicméně retinoová kyselina je velmi rychle metabolizována sériemi enzymatických reakcí, které mají za následek její deaktivaci. Inhibice metabolismu retinoové kyseliny vede ke zvýšení hladiny retinoové kyseliny v plazmě a tkáni. Proto sloučeniny s takovýmto inhibičním účinkem, nazývaným také retinoová mimetická aktivita, mají terapeutický a/nebo preventivní potenciál v oblasti dermatologie a onkolgie.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce r*
- 2 • · · » · · · • · ··
R2
C—Hel (I)
Řl a jejich N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich stereochemicky izomerních forem, kde:
r X představuje 0, S nebo NR3;
R1 představuje vodík, hydroxy, C-]__g alkyl nebo aryl;
% R2 představuje vodík; C1_12 alkyl, Cg_7 cykloalkyl; C2_g ; alkenyl; aryl; Het1; nebo C1_12 alkyl substituovaný jedním <®’ nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg_7 cykloalkyl, hydroxy, C1_4 alkyloxy, kyano, amino, mono- a di(C1_4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl alkyl) amino, di(aryl C-j^ alkyl) aminokarbonyloxy, (01-4 alkyl)(aryl 01-4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl)amino, (Ci_4 alkyl) (di (C1-4 alkyl)amino C-j__4 alkyl)amino, pyrřolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný C1-4 alkylem, morfolinyl, perhydroazepinyl, karboxyl, C1_4 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- a di(C1_4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R-^-R2-, kde -R1-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R3 představuje vodík, C1_6 alkyl, aryl, Het1 nebo C-^g alkyl substituovaný arylem nebo Het1;
& A
R představuje vodík; hydroxy,· merkapto; C-j__g alkyloxy; C-^g alkylthio; aryloxy; arylthio; Het1-oxy; Het-^-thio; C1_12 •ťř· alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který 'i
X zahrnuje halo, hydroxy, merkapto, C4_g alkoxy, C4_6 alkylthio, aryloxy, arylthio, Het-L-oxy, Het-^-thio, Cg_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl C4_g alkyl, karboxyl, C4_g alkyloxykarbony1, aryl C-^g alkyloxy, aryl C-^g alkylthio, aryl, Het1; C2_g alkenyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty,
~ vybrané ze souboru, který-zahrnuje~halo, C3_7 cykloalkyl, aryl, Het1; C2_g alkinyl, případně substituovaný halo, C3_ cykloalkylem nebo arylem; C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný C-^g alkylem nebo arylem; C5_7 cykloalkenyl, případně substituovaný C-^g alkylem nebo arylem; aryl; Het1; nebo
-Alk-NR3R3 (i) nebo -NR3R5 (ii) % kde Alk představuje C1_g alkandiyl; a
R5 představuje vodík, C1_g alkyl, aryl, Het1, (aryl
4' nebo Het1)C1_g alkyl, (aryl nebo Het1)karbonyl nebo (aryl nebo Het1)C1_g alkyloxykarbonyl;
aryl představuje indanyl, indenyl, naftyl,
5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl, fenyl; uvedený indanyl, indenyl, naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, nitro, kyano, amino, azido, mono- nebo ditC-^g alkyl) amino, C1_g alkylkarbonylamino, C1_g alkyl, polyhalo C-^g alkyl, hydroxy C-^g alkyl, fenyl, fenyloxy, fenyl C-^g alkyloxy, pyridinyl C-^g alkyloxy, C-L_g alkyloxy, formyl, karboxyl a Cj.g alkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním dvojmocným radikálem mající vzorec C1_12 alkandiyl nebo polyhalo Ci-i2 alkandiyl;
Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze souboru, . který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tr tetrazolyl, a pyridinyl; přičemž každý z heterocyklů může být substituován amino, merkapto, C-j__g alkylem, C1_g alkylthio nebo arylem; a
Het1 představuje monocyklický heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thiolanyl, thienyl, dioxolanyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiažolyl, thiazolyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl,
£RÍazolidinyl*, piper ídTnyr, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl,
1.2.4- triazinyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, morfolinyl a dioxanyl; každý z uvedených monocyklických heterocyklu může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C-|__4 alkyloxykarbonyl; nebo bicyklický heterocykl, vybraný ze a souboru, který zahrnuje indolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl,
4’ benzothienyl, 2H-l-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranyl, benzothiazolyl, isochinolinyl, chinolinyl,
3.4- dihydrochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chromanyl, 1,4-benzodioxinyl,
1.4- benzoxathianyl, benzodioxanyl a benzodioxolanyl; každý z uvedených bicyklických heterocyklu může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C1_4 alkyloxykarbonyl;
V předchozích a následujících definicích výraz halo je ·; generický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; 0β_7 cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropy1, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C2_g alkenyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 2 až 8 atomů uhlíku, jako je například ethenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, > 3-methyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl apod;
Ci_4 alkyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo jp rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl,
2,2-dimethylethyl apod.; alkyl znamená C1-4 alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod.; Cl-12 alkyl znamená C1_6 alkyl a jeho vyšší homology mající 7 až atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl, ίfc;
decyT, undecyl, dbděčyr,2-methylhexyl, 3 ^1-12 alkandiyl znamená dvojmocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a mající 1 až 12 atomů uhlíku, jako je napřklad 1,1-methandiyl,
1.2- ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl,
1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,2-propandiyl,
2.3- butandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl,
1,1,4,4-tetrametyhlbutan-l,4-diyl apod.; polyhalo C-^g alkyl představuje polyhalosubstituovaný C-^g alykl, zejména C-^g alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, výhodněji difluornebo trifluormethyl; polyhalo C1~12 alkandiyl znamená polyhalosubstituovaný C1-12 alkandiyl, zejména C1_12 alkandiyl substituovaný 1 až 12 atomy halogenu; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,3,4-triazolyl; tetrazolyl zahrnuje ΙΗ-tetrazolyl a 2H-tetrazolyl; benzodioxanyl zahrnuje 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl.
Nenasycená heteroararylová skupina představovaná Het může být připojena ke zbytku molekuly vzorce I prostřednictvím některého uhlíkového atomu nebo heteroatomů, jak je vhodné. Tak například když je heteroarylová skupina imidazolyl, může být 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl a 5-imidazolyl; je-li triazolyl, může být 1,2,4-triazol-l-yl,
1.2.4- triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl a
1.3.4- triazol-2-yl.
Výše zmíněné farmaceuticky akteptovatelné adiční soli zahrnují terapeuticky aktivní netoxické zásadité a kyselé adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I, která se ve své volné formě vyskytuje jako zásada, mohou být získány zpracováním uvedené zásadité formy vhodnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou nebo • Φ Φ φ · · · 'φ φ ♦ • φ φφφφ φφφ φ' φ · « · φφ ··· · · · φ φ φ φφ φ φ φφ φ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ bromovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobnými kyselinami; nebo organickou kyselinou, jako například octovou, hydroxyoctovou, propionovou, mléčnou, . .
pyrohroznovou, šúavelovou, malonovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, ? cyklámovou, salicylovou, p-aminosalicylovou, pamoovou a podobnými kyselinami.
’.w
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují acidický proton, v mohou být převedeny na jejich terapeuticky aktivní netoxické zásadité, tj . kovové nebo aminové, adiční soli zpracováním s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi. Vhodné zásadité soli zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, například s benzathinem,
N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobně.
Naopak mohou být uvedené soli převedeny na volné formy zpracováním s vhodnou zásadou nebo kyselinou.
Termín adiční sůl jak se používá výše zahrnuje také solváty, které jsou sloučeniny vzorce I jakož i jejich soli schopné tvořit. Tyto solváty jsou například hydráty, alkoholáty a * podobně.
,:l N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.
Termín stereochemicky izomerní forma zde definuje všechny izomerní formy, ve kterých se mohou sloučeniny podle vynálezu vyskytovat. Není-li uvedeno či naznačeno jinak, chemický názevoznačuje směs, zejména racemickou směs, všech možných izomerních forem, tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Obecný vzorec
I zahrnuje stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto forem.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty uvedené dále mají alespoň jedno stereogenní centrum ve své struktuře. Toto stereogenní centrum může být přítomno v konfiguraci R a S, přičemž uvedené označení R a S se používá v souladu s pravidly popsanými v Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat také v jejich tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve výše uvedeném vzorci spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu. Zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je vodík mohou existovat v jejich příslušné tautomerní formě.
Termín sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde používá zahrnuje také N-oxidy, farmaceuticky akceptovatelné adiční soli a všechny stereoizomerní formy.
Pokud není uvedeno j inak maj í R1 až R4 a Het význam uvedený v obecném vzorci I.
Zvláštní skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) X představuje O, S, NH nebo N(aryl); zejména X je O nebo S;
(b) R1 představuje vodík, hydroxy nebo alkyl;
(c) R2 představuje vodík; 01-12 alkyl, C3_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; Het1; nebo C1_12 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C1-4 alkoxy, kyano, monoa di(Cx_4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl Cx_4 alkyl)amino, di(aryl Cx_4 alkyl)aminokarbonyloxy, (Cx_4 alkyl)(aryl C.x_4 alkyl)amino, (C-^ alkyl)(di(C1_4 alkyl)amino Cx_4 alkyl)amino, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný Cx_4 alkylem, morfolinyl, Cx_4 alkoxykarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R1-R2-, kde
-R1-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2;
(d) R3 představuje vodík nebo alkyl; zejména R3 je vodík;
(e) R4 představuje vodík; Cx_g alkyloxy; aryloxy,· Cx_x2 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, Cx_g alkyloxy, Cx_6 alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl Cx_g alkyl, karboxyl, Cx_g alkyloxykarbonyl, aryl, aryl Cx_g alkylthio, aryl, Het1;
C2_g alkenyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C3_7 cykloalkyl, aryl, Het1; C2_8 alkinyl, případně substituovaný arylem; C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný Cx_g alkylem nebo arylem; C^_7 cykloalkenyl; aryl; Het1; nebo
-Alk-NR3R5 (i) nebo -NR3R5 (ii) kde Alk představuje Cx_g alkandiyl; a
R5 představuje vodík, Cx_g alkyl, aryl, Het1, aryl Cx_g alkyl, arylkarbonyl nebo aryl Cx_g alkyloxykarbonyl;
Aryl představuje výhodně indenyl, naftyl,
5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl, fenyl; uvedený indenyl, naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, nitro, amino, azido, Cx_g alkylkarbonylamino, Cx_g alkyl, polyhalo Cx_g alkyl, fenyl,
• · · ·· ·· ·· ··
• · · • · ·· • · · ·
9 - • · · · · • · « · • · · ·
fenyl C1_6 alkyloxy.
Het představuje výhodně imidazolyl, triazolyl a pyridinyl;. přičemž každý z heterocyklů může být substituován C-j__6 alkylem, zejména Het je IH-imidazolyl nebo
1.2.4- triazol-l-yl.
Het1 představuje výhodně pyrrolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, morfolinyl a dioxanyl; každý z uvedených monocyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nzávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C1-4 alkyloxykarbonyl; nebo indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2H-l-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranyl, benzothiazolyl, isochinolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl,
1.4- benzodioxinyl, benzodioxanyl a benzodioxolanyl; každý z uvedených bicyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle -vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C1-4 alkyloxykarbonyl;
Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R2 je cl-12 alkyl, případně substituovaný mono- a di(C1_4 alykl)amino, zejména kde R2 je 3-pentyl, 2-propyl,
2-(dimethylamino)ethyl nebo 2-(diethylamino)ethyl.
Další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R4 je C1_12 alkyl, případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl alkyl, karboxyl, alkyloxykarbonyl, aryl C1_g alkylthio, aryl, Het1; nebo skupina vzorce ii.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R3 je vodík; X je O a R4 je aryl nebo C1_12 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C1_g alkyloxy, C-L_g alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydr oxykarbonyl C-j__g alkyl, karboxyl, C-j__g alkyl oxykarbonyl, aryl 0χ_6 alkylthio, aryl, Het1; nebo skupina vzorce ii.
Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R3 je vodík, X je S a R4 je skupina vzorce ii.
Výhodnější jsou ty sloučeniny vzorce I, kde X je 0; Het je
1,2,4-triazol-l-yl; R1 a R3 jsou vodík; R2 je C-j__g alkyl, případně substituovaný dialkylamino; a R4 je ci_4 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C-|__g alkyloxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, Het-L-thio, C3-7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl C1_g alkyl, karboxyl, C-L_g alkyl oxykarbonyl, aryl C^_g alkylthio, aryl nebo Het1.
Nejvýhodnější jsou
4-chlor-N- [4- [2- ethyl-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl] fenyl] -α-hydroxybenzacetamid; jeho N-oxidy, jeho farmaceuticky * akceptovatelné adiční soli a jeho stereoizomerní formy.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce II, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, například halogen, hydroxy nebo alkylsulfonyloxylová skupina, s meziproduktem vzorce III nebo jeho funkčním derivátem. Například funkční derivát imidazolu může být 1,1’-karbonyldiimidazol.
·· · ·· ·· ·· ·· • · · 9 · · « · · · · '9
9 9··· ··· ·
Uvedená reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan draselný. V případě, kdy W1 je hydroxyskupina, může být výhodné provést shora uvedenou reakci v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu nebo funkčního derivátu kterékoliv z uvedených reakčních složek nebo v přítomnosti 1-hydroxy-lH-benzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu.
V této a následujících přípravách se reakční produkty mohou izolovat z reakčního prostředí a je-li to nezbytné, dále se čistí podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V, kde W“6 je vhodná odštěpující se skupina, jako například hydroxy, fenoxy nebo halogen, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například voda, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, N,N-dimethylacetamid, 2-propanon, benzen nebo podobně a případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamín, pyridin nebo uhličitan sodný.
(I) (V) (IV)
Rovněž se mohou použít funkční deriváty meziproduktů obecného vzorce V, jako například anhydrid, například anhydrid kyseliny glutarové, dihydro-2H-pyran-2,6(3H)-dion, anhydrid kyseliny octové; kyanát; thiokyanát; a isokyanát nebo isothiokyanát. V některých případech může být výhodné přidat do reakčního prostředí kyselinu, jako například se může použít kyselina octová společně s kyanátem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je Het1 alkyl nebo skupina vzorce i, kde uvedená skupina R4 je představovaná R4' a uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem I-a se mohou připravit reakcí meziproduktu VI, kde íÉ je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s meziproduktem vzorce R4'-Η (VII) v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril a v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan draselný.
A í
>' č · fc. *
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem I-b se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VII s Het-H (III) nebo jeho funkčním derivátem v přítomnosti vhodného reakčního činidla, jako je například n-butyllithium, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například tetrahydrofuran a diethylether, případně v přítomnosti chlortriethylsilanu.
X R3 R4—C—N% //
H—Het
X R3 R2
R4-C-N—Z C—Het
OH
(VIII) (III) (I-b)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je vodík a R4 je vázán dusíkovým atomem ke zbytku molekuly, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-c se mohou připravit reakcí primárního nebo sekundárního aminu obecného vzorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v acetonítrilu.
US (ř' ι'« (IX)
R3 r5-nz
H
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je případně substituovaný hydroxymethyl, které jsou představovány obecným vzorcem I-d se mohou připravit reakcí meziproduktu vzorce obecného XI s Het-H (XII) nebo jeho funkčním derivátem v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v N,N-dimethylformamidu.
(I-d)
HO případně substituent
Ύ y—CH-Het
1?»' ů» tf
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XIII, kde W4 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například hydroxy, s meziproduktem obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, v přítomnosti kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina sírová.
X R3 R4—C—NR1 + yri-C—Het
I,
R2 (I) (XIV) (XIII) • Φ 4 ·· ·« • ΦΦΦ Φ Φ · * φ Φ Φ φΦφΦ «Φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ Φ Φ φΦΦΦ φφ ΦΦΦ ΦΦ ·Φ
ΦΦ ΦΦ
Φ · Φ Φ • Φ Φ Φ • Φ Φ «
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je C-j__4 alkyloxy C-£_12 alkyl se mohou připravit reakcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině obecného vzorce I, kde R2 je LG- Cl-12 alkyl, kde LG je vhodná odštěpující se skupina, jako je například al ky 1 sul f onyl oxy 1 ová skupina, s C-|__4 alkylO“M+, kde M+ je vhodný kovový ion, například Na+, ve vhodném rozpouštědle, j ako j e methanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je případně substituovaný C-^_-^2 alkyl, kde uvedene R je představováno R2' a uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-e se mohou připravit redukcí meziproduktu obecného vzorce XV za použití vhodného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R3 a R4 jsou vodík, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-f se mohou připravit reakci meziproduktu obecného vzorce XXIII s formamidem v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také převést na jiné sloučeniny podle známých postupů přeměn funkčních skupin.
Například sloučenina obecného vzorce I, kde R je vodík se může převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde RJ je jma
* ·· ·· ··
• · ·· « • · • ·
» · « ·· • ·
• · * « « • ·
• · »·· ·· • · ··
skupina než vodík, za použití technik, známých ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující alifatickou dvojnou vazbu se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde alifatická dvojná vazba se redukuje na jednoduchou vazbu za e použití hydrogenačních technik známých ve stavu techniky, jako je například reakce s vodíkem v methanolu v přítomnosti * palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu se mohou esterifikovat za použití esterifikačních technik známých ve stavu techniky. Opačně, sloučeniny obecného vzorce I obsahující ester se mohou hydrolyzovat na sloučeniny i obecného vzorce I obsahující odpovídající karboxylovou část.
Rovněž sloučeniny obecného vzorce I obsahující C1_g alkoxykarbonylový substituent se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde uvedený substituent se redukuje na hydroxymethyl za použití například lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu; a je-li to žádoucí, uvedený hydroxymethylový substituent se může dále převést na formylovou skupinu. Uvedený C4_g alkyloxykarbony1 může být zcela odstraněn. Analogicky, další části, které slouží pro účely ochranné skupiny, například fenylmethyl, mohou být také w odstraněny za použití technik známých ve stavu techniky.
» Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxy mohou být
-i ' převedeny na sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, za použití vhodného reakčního činidla, jako.je chlorid cínatý.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je fenoxyskupina mohou být převedeny na deriváty urey za použití známých nahrazovacích technik. Například se může použít primární nebo sekundární amin, případně v přítomnosti dimethylaminopyridinu a báze
1' • ·
- 16 jako je triethylamín a jako rozpouštědlo se může použít
1,4-dioxan.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je 0 se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde X je S za použití technik známých ve stavu techniky, jako je například použití sulfidu fosforečného v pyridinu.
« Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny na příslušnou N-oxidovou formu následujícím známým postupem pro « přeměnu trojvazného dusíku na jeho oxidovou formu. Uvedená
N-oxidační reakce se obecně může provádět reakcí výchozího materiálu obecného vzorce I s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny jako například kyselinu benzenperoxokarbonovou nebo halogenem substituovanou kyselinu benzenperoxokarbonovou, například kyselinu 3-chlorbenzenperoxokarbonovou, peroxoalkanové kyseliny, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například terc.butyl hydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nízké alkanoly, například ethanol a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
%
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé e z meziproduktů podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Stereochemické izomery uvedených sloučenin a meziproduktů v čisté formě mohou být získány aplikací postupů, které jsou v oboru známé. Diastereomery mohou být například separovány pomocí fyzikálních metod, jako například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například protiproudým rozdělováním, kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Enantiomery mohou.být získány z racemických směsí především konverzí uvedených racemických směsí štěpením pomocí,vhodného činidla, jako například chirálních kyselin, na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; a následnou separací uvedených směsí diastereomerních solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými metodami; a nakonec převedením uvedených diastereomerních solí nebo sloučenin na příslušné enantiomery. Čisté stereoizomerní formy mohou být také získány z čistých stereochemicky izomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, za předpokladů, že probíhající reakce se dějí stereospecificky.
Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití stacionární fáze, například kolony Chiracel AD.
Některé z meziproduktů a výchozích materiálů jsou známé sloučeniny, komerčně dostupné nebo připravitelné známými postupy.
Zejména se meziprodukty obecného vzorce II, kde R1 je vodík a W1 je hydroxy, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem II-1 mohou připravit redukcí ketonu obecného vzorce VIII. Redukce se může provést v přítomnosti vhodného redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například borohydridu sodného v methanolu nebo lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a vodě.
X R3 r. .11 I / r4-c—N—č
R2 /
reduction
X R3 . 11 I R4-C—N% // /
CH \
OH (VIII) (II-1) • ·
V některých případech může být výhodné nahradit hydroxyskupinu v meziproduktech obecného vzorce II-1 jinou odštěpující se skupinou, například atomem halogenu nebo sulfonylovým derivátem, například p-toluensulfonyloxyskupinou nebo alkylsulfonyloxyskupinou, za vzniku meziproduktů obecného vzorce II-2 a II-3. Uvedená reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v chloroformu, v přítomnosti vhodného reakčního činidla, například thionylchloridu nebo metyhlsulfonylchloridu.
SOC12
Cl-(sulfonyl derivative)
X Rr4-c- N
( 7 c(
Cl (11-2)
/
CH
R
O-(sulfonyl derivative) čí
Meziprodukty obecného vzorce IV se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVI, kde P je chránící skupina, například C1-4 alkylkarbonyl, benzoyl nebo C1_4 alkyloxykarbonyl, s meziproduktem obecného vzorce III a následnou reakcí takto vzniklého madiového derivátu s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková. Příprava meziproduktového amidového derivátu se může provést za použití stejného postupu, který byl použit sloučenin vzorce I vycházejíce z meziproduktu obecného vzorce II a III.
acid (XVI) (IV)
Meziprodukty obecného vzorce IV, kde R je vodík, kde uvedene meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem IV-l se mohou
• 4 připravit redukcí nitroderivátu obecného vzorce XVII. Uvedená redukce se může provést v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je například-vodík, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raney nikl.
reduction
ί
Meziprodukty obecného vzorce VI se mohou připravit další reakcí meziproduktu obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce XVIII, kde W3 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v dichlormethanu a v přítomnosti báze, jako je například uhličitan sodný.
4r>
f.ϊ*· :4
W3-alkyl-C-W3 (XVIII) (VI)
Meziprodukty obecného vzorce X se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce IV-1 s činidlem obecného vzorce XIX v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v dichlormethanu a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid sodný.
CXCl, (XIX)
Meziprodukty obecného vzorce XI se mohou připravit reduktivní intramolekulární reakcí meziproduktu obecného vzorce XX, kde *
W4 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, v přítomnosti vhodného reakčního činidla, například borohydrid sodný, v rozpouštědle, které .je.....inertní vůči reakci, například v methanolu a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid sodný.
Meziprodukty obecného vzorce XI se mohou připravit nejprve dehydratací a deprotekcí meziproduktu obecného vzorce XXI, kde P je chránící skupina, jako je například C1-4 alkylkarbonyl, benzoyl nebo C4_4 alkyloxykarbonyl za použití vhodného reakčního činidla, jak je například kyselina, například kyselina chlorovodíková, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXII. Následně může uvedený meziprodukt obecného vzorce XXII dále reagovat s meziproduktem vzorce V stejným způsobem jak je popsáno v reakci mezi meziprodukty IV a V.
acid
R
I
Η—N
s //
II c—Hel (XXII)
X . II r4-c-w(V) (XI)
Meziprodukty obecného vzorce XXIII se mohou připravit nejprve reakcí meziproduktu obecného vzorce XXIV s Het-H (III) nebo jeho funkčním derivátem v přítomnosti vhodné reakční složky, jako je například n-butyllithium v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako tetrahydrofuran a diethylether a případně v přítomnosti chlortriethylsilanu. Takto vzniklý derivát vzorce XXV se potom může redukovat za použití 15% roztoku TiCl^ ve vodě jako redukčním činidle v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran.
• ·
• · • · • · • · • • · · · • · · · • · · · ·· • * * • » ·
• · • · · • · · · • ·
(XXIV) (ΠΙ) (XXIV) (XXIII) £
ti
Sloučeniny obecného vzorce I potlačují plazmovou eliminaci retinoidů, například kyseliny trans-retinoové, 13-cis retinoové a jejich derivátů, což vede ke zvýšenému zadržení koncentrací retinoové kyseliny v plazmě a tkáni a ke zlepšené regulaci diferenciace a růstu různých typů buněk. Tento účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu se také nazývá retinoová mimetická aktivita, protože podávání sloučeniny vzorce I má za následek týž účinek jako podávání retinoidů. Sloučeniny podle vynálezu jako takové mohou být použity k regulaci rychlosti růstu a diferenciace normálních, preneoplastických a neoplastických buněk, ač jsou již epiteliální nebo mezenchymální; ač jsou původu ektodermálního, endodermálního nebo mezodermálního.
Γh
Schopnost zpomalení metabolismu kyseliny retinoové může být dokázána různými experimenty in vitro a in vivo. V příkladu C.l je popsán konkrétní in vitro postup a testy inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce I na metabolismus retinoové kyseliny v lidských buňkách rakoviny prsu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly také účinné při potlačování indukovaných efektů vaginální keratinizace myší s vyjmutými vaječníky, jak je popsáno v příkladu C.2.
Navíc sloučeniny obecného vzorce I vykazují malé nebo žádné endokrinologické vedlejší účinky a mají dobrou orální použitelnost.
Z hlediska výše uvedených farmakologických vlastností, zejména jejich retinoové mimetické aktivity jsou uvedené sloučeniny použitelné k léčení a/nebo prevenci chorob charakterizovaných
•Ύ
abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací buněk, zejména buněk, jejichž růst a diferenciace jsou citlivé na účinek retinoidů. Tyto choroby se nacházejí v oblasti onkologie, například rakovina hlavy nebo krku, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina děložního čípku, rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina kůže, rakovina močového měchýře a rakovina prostaty a podobné choroby; a v oblasti dermatologie, například keratinizačních chorob jako je rúžovka, akné, psoriáza, těžká psoriáza, destičková ichtióza, plantární bradavice, mozolnatost, acanthosis nigricans, lišej plochý, moluskum, melasma, korneální epitelieální abraze, mapovitý jazyk, Fox-Fordyceova nemoc, kožní metastatické melanomy a keloidy, epidemolytická hyperkeratóza, Daryerova nemoc, pityriasis rubra pilaris, vrozená ichtiozitická erythroderma, hyperkeratosis palmaris et plantaris, melasma, hyperpigmentace a podobné nemoci.
Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné pro potlačování metabolizmu exogenně podávaného a endogenně vytvářeného la,25-dihydroxy vitaminu D^ (calcitriol). Inhibiční aktivita sloučenin obecného vzorce I na metabolickou degradaci calcitriolu může být dokázána měřením vlivu uvedených sloučenin na degradaci calcitriolu v lidských keratinocytech předkožky, prasečích ledvinových buňkách a lidských buňkách hepatomu. Z hlediska jejich inhibičního účinku na metabolismus calcitriolu mohou být sloučeniny vzorce I použity při léčení stavů nedostatku vitaminu D. Klasická aplikace sloučenin vitaminu D leží v oblasti nemocí metabolismu kostí. Byl také popsán vliv calcitriolu na účinek a/nebo produkci interleukinů. Dále se calcitriol používá při léčení nemocí charakteristických abnormální proliferací a/nebo diferenciací buněk, zejména keratinizačních chorob jako například výše popsaných (Bouillon a kol., Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).
Z hlediska výše popsaného použití sloučenin obecného vzorce
I je zřejmé, že předkládaný vynález poskytuje léčení teplokrevných živočichů trpících nemocemi, které jsou charakteristické abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací normálních, preneoplastických a neoplastických buněk, ač již jsou epiteliální nebo mezenchymální,· ač jsou původu ektodermálního, endodermálního nebo mezodermálního. Uvedený způsob zahrnuje systémové nebo lokální podávání retinomimetického množství sloučeniny obecného vzorce I účinného pro léčení uvedených nemocí, zejména keratinizačních nemocí jako například psoriázy, případně v přítomnosti účinného množství kyseliny retinoové, jejích derivátů nebo stereochemicky izomerních forem. Předložený vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících patologickým stavem, který lze případně ovlivnit podáváním calcitriolu nebo jeho prekurzoru, zejména keratinizačních nemocí jako psoriázy, kterýžto způsob spočívá v podávání pacientovi (a) účinného množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru a (b) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být konvenčně použity v kombinaci s chemoterapeutickými činidly, zejména s neoplastickými činidly, jako je například daunorubicin, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, taxol, taxoter, dactinomycin, mitoxantron, mitomycin, trimetrexat a pod. Kombinace může být podávána odděleně, souběžně, současně nebo za sebou nebo může být také kombinace ve formě farmaceutického produktu zahrnujícího (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) chemoterapeutické činidlo, jako kombinovaný preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití v terapeutické nebo profylaktické léčbě teplokrevných živočichů trpících chorobami charakterizovanými abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací buněk. Takové produkty mohou zahrnovat soupravu zahrnující zásobník obsahující farmaceutický prostředek se sloučeninou vzorce I a další zásobník obsahující farmaceutický prostředek • »
s chemoterapeutickým činidlem. Produkt s oddělenými prostředky dvou aktivní složek má výhodu v tom, že vhodné množství každé složky a doba a sekvence podání mohou být vybrány pacientem. Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčení pacienta trpícího chorobami charakterizovanými abnormální proliferaci a/nebo abnormální diferenciací buněk, r kde uvedený způsob zahrnuje podání pacientovi (a) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a (b) účinného množství
S chemoterapeutického činidla.
„ Předkládaný vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I definovaných výše pro použití v lékařství, zejména pro použití pro výrobu léku pro léčení onkologických nemocí a keratinizačních nemocí. Předkládaný vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I definovaných výše v kombinaci s retinoovou kyselinou, jejich derivátů nebo stereochemicky izomerních forem nebo v kombinaci s calcitriolem nebo jeho prekurzorem nebo chemoterapeutickým činidlem, zejména antineoplastickým činidlem pro použití v lékařství.
Pro účely podávání jsou sloučeniny podle vynálezu formovány do různých farmaceutických forem. Jako vhodné prostředky mohou být uvedeny všechny prostředky obvykle používané pro systematické nebo topické podávání léčiv. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je retinoimeticky účinné množství určité sloučeniny, případně ve formě adiční soli, jako aktivní složka, kombinováno ’ v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku • požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podání. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií, jako je í například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě ; orálních tekutých přípravku jako jsou suspenze, sirupy,
1/ ·'· ·: ·'·“ *· ** * : ·'· • < ·♦ · ·' · « « · * 9 • ě · ···· « · · · • « · « « ·· · · · * · · ·· · · · · · · · · * ·· ··· ·· ·· ♦· ·· elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet.
Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, •případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako spot-on, jako masti. Kyselé adiční soli obecného vzorce I jsou v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bázická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.
Jako vhodné prostředky pro lokální aplikace je možné uvést všechny prostředky obvykle používané pro lokálně podávaná léčiva, například krémy, gely, obvazy, šampóny, tinktury, pasty, mazání, masti, prášky a podobně. Uvedené prostředky se mohou aplikovat v aerosolu, například s propelentem jako je dusík, oxid uhličitý, freon nebo bez propelentu, například pumpičkovým sprejem, jako kapky vody nebo jako polotuhé látky, například zahuštěná kompozice, která může být aplikována jako tampón. Pro některé kompozice je možno vhodně použít polotuhé kompozice jako masti, krémy, gely, mazání a podobně.
Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické
...... prostředky v dávkové- jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá ·- jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Jiné takové kompozice jsou přípravky kosmetického typu, například toaletní vody, pleťové masky, pleťové vody, pleťová mléka nebo jemné omývací vody. Uvedené přípravky obsahují, vedle aktivních přísad, složky obvykle používané v takových přípravcích. Příklady těchto složek jsou oleje, tuky, vosky, povrchově aktivní činidla, smáčedla, zahušťovací činidla, antioxidanty, stabilizátory viskozity, komplexotvorná činidla, pufry, konzervační látky, parfémy, barviva, nižší alkoholy a podobně. Je-li to žádoucí, mohou být v prostředku zahrnuty další přísady, například protizánětlivá činidla, * antibakteriální činidla, antifungální činidla, dezinfekční prostředky, vitaminy, sluneční filtry, antibiotika nebo ζ prostředky proti akné.
,» Předkládaný vynález také poskytuje zvláštní farmaceutické nebo kosmetické prostředky, které zahrnují inertní nosič, účinné složky vzorce I a účinné množství kyseliny retioonové, její deriváty nebo stereochemicky izomerní formy. Uvedené prostředky obsahující kyselinu retioonovou jsou výhodné zvláště pro léčení akné nebo pro potlačení účinků dráždění kůže a obecně zlepšují kvalitu kůže, zejména lidské í
h· &
·» ·· • · · fl • · ·· obličejové kůže.
Vynález se dále týká zvláštních farmaceutických nebo kosmetických prostředků, které zahrnují inertní nosič, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a účinné množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru. Posledně uvedené kompozice jsou vhodné zvláště pro léčení keratinizačních nemocí.
Vynález se také týká produktu, obsahujícího kyselinu retinoovou nebo její deriváty a sloučeninu obecného vzorce I, jako kombinovaného prostředku pro současné, separátní nebo následné použití při dermatologických nebo onkologických nemocích. Vynález se také týká produktu obsahujícího calcitrol nebo jeho prekurzor a sloučeninu obecného vzorce I jako kombinovaného prostředku pro současné, separátní nebo následné použití při nemocích na které má příznivý účinek calcitriol. Tyto produkty mohou obsahovat například soupravu obsahující zásobník s vhodným prostředkem obsahující sloučeninu obecného vzorce I a jiný zásobník s prostředkem obsahující calcitriol nebo retinoid. Tento výrobek má tu výhodu, že lékař může na základě diagnózy pacienta zvolit vhodné množství každé složky a sled a časování jejich podávání.
Odborník na léčení výše popsaných nemocí může stanovit účinnou terapeutickou denní dávku z výsledků testů uvedených v experimentální části. Účinné terapeutické denní množství by mělo být od asi 0,01 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jednou denně nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené dílčí dávky mohou být připraveny jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,1 mg až 500 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.
esná dávka á frekvence podávání závisí na konkrétní sloučenině obecného vzorce I, léčených příznacích, vážnosti léčeného stavu, věku, hmotnosti a celkové fyzické kondici konkrétního pacienta, jakož i na další medikaci pacienta, jak je odborníkovi dobře známo. Dále je zřejmé, že účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na posouzení lékaře, který předepisuje sloučeniny podle vynálezu. Rozmezí účinné denní dávky uvedené výše představuje
ί. pouhé vodítko.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v í žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
U některých sloučenin obecného vzorce I nebyla absolutni stereochemická konfigurace sterogenních atomů uhlíku & experimentálně stanovena. V těchto případech je | stereochemicky izomerní forma, která byla izolována prvně označena jako A a druhá jako B bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci. Uvedené formy A a B těch sloučenin obecného vzorce I, kde jsou přítomné dva asymetrické atomy uhlíku se oddělí do čistých stereochemicky
- . izomerních forem a označí se jako Al a A2 a Bl a B2 bez odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.
Výraz THF označuje tetrahydrofuran, EtOAc označuje ethylacetát, DIPE označuje diisopropylether a TM označuje teplotu místnosti.
* :·. Příklady provedení vynálezu
·.
A) Příprava meziproduktových sloučenin
Příklad Al
Methansulfnylchlorid (0,308 mol) se přidá po kapkách k roztoku N-[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]acetamidu (0,1514 mol) a triethylaminu (0,308 mol) v CH2C12 (600 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 44 g (100 %) methansulfonátu (±)-4- (acetylamino-a-(1-methylethyl)benzenmethanolu (meziprodukt 1) .
Příklad A2
Směs (i) -N- [4- [2-methyl-l - (1H-1,2,4-triazol-l-yl) propyl] fenyl] acetamidu (0,095 mol) v HCI (3N) (250 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí, vlije se do ledu, alkalizuje se koncentrovaným NH^OH a extrahuje se s CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi 2-propanon/(C2H5)2O a filtruje a získá se 15,5 g (75 %) (+)-4-[2-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-benzenaminu (meziprodukt 2; teplota tání 117,8 °C).
Podobným způsobem se také připraví:
(A) -4- [2- ethyl -1- (IH-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenamin (meziprodukt 3);
(B) -4- [2- ethyl-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl] benzenamin (meziprodukt 4); a (±) -4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenamin (meziprodukt 5).
Příklad A3
1,2-Dichlorethanon (0,027 mol) se přidá po kapkách při TM k roztoku meziproduktu 5 (0,0246 mol) v uhličitanu sodném (10 %) (450 ml) a CH2C12 (600 ml) . Směs se míchá 3 hodiny a potom se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 7 g (89 %) (i) -2-chlor-N-[4-[2-ethyl-l - (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]acetamidu (meziprodukt 6).
Příklad A4
♦ · » ·♦ ♦ · ··> ··
fc • fc • · fc « fc'
ť· 9
• • fc fc ··· • • · • · · » • ·♦ • · • ·* fc
a) (±)-4-(2-Methyl-3-fenylpropyl)pyridin (0,114 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C ke kyselině sulfonové (63 ml) a směs se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a potom při TM po dobu 2 hodin. Směs se vlije do ledu, alkalizuje se NH40H a sraženina se filtruje a získá se 29,31 g (100 %) (±)-4-[2-methyl-l-(4-nitrofenyl)propyl]pyridinu (meziprodukt 7).
b) Meziprodukt 7 (0,183 mol) v methanolu (470 ml), NH^OH (47 ml) a roztok thiofenu v methanolu (4%; 1 ml) se hydrogenuje při TM palladiem na aktivním uhlí (10%; 7,7 g) jako katalyzátoru po dobu 2 hodin při tlaku 0,303 MPa v Paarově aparatuře. Po adsorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje přes celit a filtrát se odpaří a získá se 42,79 g produktu. Vzorek (3 g) se převede do CH2C12 a čistí se na skleněném filtru přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 99,5/0,5). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se čistí dále sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z (C2H5)2O a odfiltruje se a získá se 0,86 g (±)-4-[2-methyl-l-(3-pyridinyl)propylJbenzenaminu (meziprodukt 8; teplota tání 101,5 °C).
Příklad A5
a) Směs N-[4-(2-chlor-l-oxopropyl)fenyl]acetamidu (0,19 mol), hydrochloridu N-methylmethanaminu (1:1) (0,38 mol) a K2CO3 (78,8 g) v CH^CN (1400 ml) se míchá při zpětném toku 12 hodin. Směs se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 39,77 g (89 %) (+)-N-[4-[2-(dimethylamino)-1-oxopropyl]fenyl]acetamidu (meziprodukt 9).
b) Tetrahydroboritan sodný (2-, 6 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C pod proudem N2 ke směsi meziproduktu 9 (2,18 mol) v methanolu (5000 ml). Směs se míchá 1 hodinu, vlije se do ledové vody (5000 ml) a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, filtruje se a suší a získá se 357 g (70 %) ( + ) -Ν- [4- [l-hydroxy-2- (dimethylamino) propyl] fenyl] acetamidu (meziprodukt 10).
Příklad A6
Tetrahydroboritan sodný (0,0502 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C ke směsi (±)-N-[4-(2-chlor-l-oxopropyl)fenyl]-3,4-dimethoxybenzenacetamidu (0,0502 mol) v methanolu (280 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom se vlije do směsi NaOH (280 ml) a ledu, míchá se 1 hodinu a extrahuje se CH2CI2· Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 15,48 g (94 %) (i) -3,4-dimethoxy-N- [4- (3-methyl-2-oxiranyl) fenyl]benzenacetamidu (meziprodukt 11) .
Příklad A7
a) n-Butyllithium v hexanu (1,6M; 71,6 ml) se přidá po kapkách při teplotě -70 °C a pod proudem N2 ke směsi 1-methylimidazolu (0,1146 mol) v THF (195 ml). Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá chlortriethylsilan (0,1146 mol). Teplota reakční směsi se pomalu zvýší na 10 °C a opět se ochladí na -70 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium v hexanu (1,6M; 71,6 ml) . Směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny, potom se teplota zvýší na -15 °C a opět se ochladí na -70 °C. Po kapkách se přidá směs 4-chlorfenyl-4-nitrofenylmethanonu (0,095 mol) v THF (150 ml) . Směs se míchá při -70 °C po dobu 3 0 minut, hydrolyzuje se a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1). Žádané frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří a získá se 6,5 g (20 %) ( + ) -a-(4-chlorfenyl)-l-methyl-a-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol-2-methanolu (meziprodukt 12), 8,7 g (26,6 %) (*)-a-(4-chlorfenyl) -1-methyl-a- (4-nitrofenyl) -lH-imidazol-5-methanolu
(meziprodukt 13) a 18 g (53 %) směsi meziproduktu12 a 13. b) Směs meziproduktu 12 a 13 (0,09 mol) v THF (600 ml) se ochladí v ledové lázni. Po kapkách se rychle přidá TiCl^ v H2O (15%; 400 ml). Směs se míchá při TM po dobu 19 minut, vlije se do ledu, alkalizuje se Ϊ0Ν NaOH a potom se filtruje přes celit, rozmíchá se na kaši a extrahuje se CH2C12.
« Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na * silikageiu (eluent: CH2C12/CH2OH 94/6). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Oba zbytky se krystalizují z CH3CN a DIPE. Každá sraženina se filtruje a suší a získají se 2 g (7,1 %) (+)-a-(4-aminofenyl)-a-(4-chlorfenyl)-1-methyl-lH-imidazol-2-methanolu (meziprodukt 14) a 1,5 g (5,3 %) (±)-a-(4-aminofenyl)-a-(4-chlorfenyl)-1-methyl-lH-imidazol-5-methanolu (meziprodukt 15).
B) Příprava sloučenin vzorce I
Příklad Bl
Směs ( + ) -4- (acetylamino) -a- (1-methylethyl)benzenmethanol methansulfonátu (0,1541 mol), 1H-1,2,4-triazolu (0,308 mol) a K2CO3 (0,308 mol) v CH^CN (500 ml) se míchá při zpětném toku 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do směsi voda/CH2Cl2. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo * se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12/CH2OH 97/3). Čisté frakce se
Z seberou, odpaří a získá 10 g (25 %) (±)-N-[4-[2-methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 153).
Příklad B2
Roztok 2-methyl-3-fenyl-2-propenoylchloridu (0,0554 mol) v
CH2C12 (50 ml) se přidá po kapkách k roztoku (+)-4-[2-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzaminu (0,037 mol) v pyridinu (8 ml) a CH2C12 (100 ml) a směs se míchá při TM po
« · ·· • ♦ · »*· ·« • · · · »» ·* « · · « • ·· ·
33 - • · · ·♦ ··« ,· · 4 · ·· »« • * · · ·· ·.*
-----------dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do směsi voda/EtOAc. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje ze směsi (C2H5)20/methylethylketon a získá se 2,7 g (21 %) (+)-(E)-2-methyl-N-[4-[2-methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]-3-fenyl-2-propenamidu (sloučenina 154) .
Příklad B3
Směs 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (0,0227 mol) v THF (90 ml) se přidá po kapkách při teplotě 5 °C pod proudem N2 k roztoku (A)-4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzenaminu (0,015 mol) a (±)-4-chlor-a-hydroxybenzenoctové kyseliny (0,0227 mol) v THF (95 ml). Přidá se směs N,N-methantetraylbis[cyklohexanaminu] (0,0227 mol) v CH2C12 (37 ml) po kapkách při teplotě 5 °C a pod proudem N2. Směs se míchá při TM po dobu 15 hodin. Sraženina se odfiltruje a prornyje se CH2C12. Filtrát se přenese do 10% K2CO3 a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (9,25 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 4,8 g (78 %) (+)-A-(4-chlor-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]fenyl]-α-hydroxybenzenacetamidu (sloučenina 16).
Příklad B4
-(E)-N-[4-[1-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl] -2-methyl-3-fenyl-2-propenamid (0,0144 mol) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje v Paarově aparatuře palladiem na aktivním uhlí (10%, 0,52 g) jako katalyzátoru při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a tlaku 0,1 MPa. Po adsorpci vodíku se katalyzátor filtruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří.
·« * · • Φ ·· «φ ·» • · φ • · · • · » φ · φ
Zbytek se krystalizuje ze směsi 2-butanonu/DIPE a získá se
4,9 g (94 %) (±)-N-[4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenyl]-a-methylbenzenpropanamidu (sloučenina 164).
Příklad B5
Směs 4- [1- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] benz enaminu (0,0185 mol) v kyselině mravenčí (20 ml) se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 15 minut. Směs se vlije do vody, alkalizuje se 3N NaOH a extrahuje se s EtOAc. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,9 g (86,6 %) ( + ) -N- [4 - [1 - (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] formamidu (sloučenina 177).
Příklad B6
a) Směs 4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]benzenaminu (0,023 mol) a dihydro-2H-pyran-2,6 (3H)-dionu (0,03 mol) v THF (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 12 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří a získá se
7,5 g ( + )- 5- [ [4- [IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] amino] -5-oxopentanoové kyseliny (sloučenina 218) .
b) Směs sloučeniny 218 (0,023 mol) v ethanolu (200 ml) a H2S04 (3 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se převede do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a DIPE a získá se 1,45 g (18 %) (+)-ethyl 5-[[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]amino]-5-oxopentanoátu (sloučenina 219).
Příklad B7
Směs (A) -N- [4- [1- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] -435
·· • ·· • ·* • · « · ·· • · ·» •fl • • • fl
• • • • • · • · • • •
• · • ·
·· • •fl ·· •fl ·· fl·
nitrobenzenacetamidu (Ο,0005 mol) vmethanolu (50 ml) se hydrogenuje při TM a tlaku 0,2 MPa po dobu 4 hodin, za použití Raney niklu (0,2 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje, promyje se CH^OH a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (0,12 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH , 96,5/3,5/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,035 g (19 %) (A)-4-amino-N-[4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenyl]benzenacetamidu (sloučenina 145).
Příklad B8
Roztok NaN02 (0,0023 mol) ve vodě (6 ml) se přidá při teplotě 0 °C/-5°C k roztoku (B)-4-amino-N-[4-[1-[(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]-3-jodbenzenacetamidu (0,0021 mol) v 2N HCI (17 ml) . Směs se míchá při 0 °C po dobu 15 minut. Potom se přidá roztok NaN3 (0,0023 mol) ve vodě (6 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, potom se neutralizuje s 10% K2CO3 a extrahuje se s CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,46 g (44 %) (B)-4-azido-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]3-jodbenzenacetamidu (sloučenina 259).
Příklad B9
Směs (±)-2-chlor-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]acetamidu (0,0218 mol), 1-methylpiperazinu (0,0436 mol) a K2CO3 (0,0436 mol) v CH3CN (150 ml) se míchá při zpětném toku 4 hodiny. Směs se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší,
filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (8,13 g) se čistí ’ sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 964/0,5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získají se 3 g (35,8 %) (+)-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl] -4-methyl-l-piperazinacetamidu (sloučenina 15) .
Příklad BIO
Sloučenina 16 (0,0116 ml) se oddělí na své enantiomery sloupcovou chromatografií (eluent: hexan/2-propanol 50/50; kolona: CHIRACEL OD 20 μνα) . Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,77 g (35 %) ( + )-Al-4-chlor-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-a-hydroxybenzenacetamidu (sloučenina 17) a
1,72 g (42%) (±)-(A2)-4-chlor-N-[4-[2-ethyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl] fenyl] -a-hydroxybenzenacetamidu (sloučenina 18).
Příklad Bil
Koncentrovaná HCl (3,6 ml) se přidá při TM ke směsi (±)-l,l-dimethylethyl 4- [ ((4- [2-ethyl-l-(ÍH-ímidazol-1-yl)butyl]fenyl] amino] karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu (0,0032 mol) v EtOAc (30 ml) ..Směs se míchá při TM po dobu 4 hodin, potom se alkalizuje koncentrovaným roztokem NaOH a extrahuje se EtOAc a potom CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (1 g) se převede na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) vJ2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,85 g (68 %) monohydrochloridu (_+) -N- [4- [2-ethyl-l- (lH-imidazol-l-yl)butyl] fenyl] -4-piperidinkarboxamidu (sloučenina 57) .
Příklad B12 • ·
Směs ct-(4-chlorfenyl)-3-pyridinmethanolu (0,364 mol) a
N-fenylacetamidu (0,364 mol) v HOAc (360 ml) a H2SO4 (38,6 ml) se. míchá a zahřívá při zpětném toku 6 dnů.
Rozpouštědlo se odpaří a získá se 122,6 g (+.)-N-[4-[ (4-chlorfenyl)(3-pyridinyl)methyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 673).
Příklad B13 i*
Butyllithium, 1,6M v hexanu (146 ml) se přidá po kapkách při , teplotě -78 °C pod proudem N2 k roztoku 2-brompyridinu (0,1348 mol) v THF (300 ml). Směs se míchá při -78 °C podobu 20 minut. Potom se přidá při teplotě -60 °C/-70 °C roztok N-(4-formylfenyl)acetamidu (0,1226 mol) v THF (300 ml). Směs se míchá při -60 °C/-70 °C po dobu 1 hodiny a potom se vlije do vody a extrahuje se s EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (27 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NHOH 96/4/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru a 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 5,09 g (17 %) (±)-N-[4-[hydroxy(2-pyridinyl)methyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 688).
Příklad B14
¢.,
K roztoku 4-[2-methyl-l-(3-pyridinyl)propyl]benzenaminu (0,187 mol) v CH2C12 (400 ml) se přidá po kapkách A12O (100 ml). Směs se míchá 24 hodin při TM. Směs se hydrolýzuje s H2O • a neutralizuje se NH40H. Organická vrstva se promyje vodou a suší. Filtrát se odpaří a získá se 50 g N-[4-[2-methyl-l-(3-pyridinyl)propyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 671).
Příklad B15
1H-1,2,4-triazol · (0,19 mol) a trifenylfosfin (0,19 mol) se • · • · ► ·· « » · · · * · · 4 » · · 4 • · · · přidá ke směsi ( + )-N-[4-[l-hydroxy-2-(dimethylamino)propyl]fenyl] acetamidu (0,1269 mol) v THF (300 ml). Směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá po kapkách diethyl 1,2-hydrazindikarboxylát (0,19 mol) . Směs se míchá při TM přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do EtOAc a přidá se IN HCI. Směs se rozdělí na dvě vrstvy. Vodná vrstva se promyje EtOAc, alkalizuje se S K2CO3 a roztok se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/0,1 a 80/20/0,1). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří. Žádaná frakce se rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu/EtOAc. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,2 g (±)-B-N-[4-[2-(dimethylamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 631).
Příklad B16
Směs ( + ) - (E) -N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]-2-[(4-nitrofenyl)methylen]propanamidu (0,00742 mol) v THF (80 ml) a TiCl3 (30 ml) se míchá při 15 °C po dobu 15 minut. Směs se vlije do vody, ledu a 3N NaOH a extrahuje se CH2C12 (2 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do CH2C12 a (C2H5)2O. Sraženina se odfiltruje, převede se do 10% K2CO3 a CH2C12, organická vrstva se suší a odpaří. Zbytek se krystaluje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje, převede se do 10% Na2CO3 a CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z (C2H5OH)2O a získá se 1,5 g (±) - (E)-2-[ (4-aminofenyl)methylen] -N- [4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] fenyl] propanamidu (sloučenina 611).
Sloučenina B17
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,236 mol) se přidá při teplotě 60 °C k roztoku (+.) -N- [4- [1-hydroxy-2-methylpropyl] fenyl] acetamidu (0,115 mol) v tetrahydrofuranu (240 ml) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 12 hodin. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5).
Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu a získá se 28,27 g (67 %) (±J-N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 521) .
Příklad B18
LíA1H4 (0,0117 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C k roztoku (+)-ethyl(A)-β-[4-[[(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]fenyl]-a-methyl-lH-imidazol-1-propanoátu (0,0117 mol) v THF (78 ml). Směs se nechá ohřát na TM přes noc a potom se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá při 0 °C LiAlH4 (0,0117 mol). Směs se nechá ohřát na TM a potom se míchá při TM po dobu 2 hodin, vlije se na led a filtruje se přes celit. Filtrát se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1 a 90/10/0,2. Dvě čisté frakce (Fl a F2) se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Fl krystalizuje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 0,9 g (i.) -A- (3,4-dimethoxy-N- [4-[1- (lH-imidazol-1-yl)-2-hydroxymethyl)propyl]fenyl]benzenacetamidu (19 %) (sloučenina 386). F2 se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes aminovou fázi (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,5 g (±)-B-3,4-dimethoxy-N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-(hydroxymethyl)propyl]fenyl]benzenacetamidu • · (10 %) (sloučenina 394).
Příklad B19............
Směs (±) - 3,4-dimethoxy-N- [4- [1-(1H-imidazol-1-yl)-2-[methyl(fenyímethyl)amino]propyl]fenyl]benzenacetamidu (0,0066 mol) v ethanolu (150 ml) se hydrogenuje (p=0,3 MPa) po dobu 90 minut za použití palladia na uhlíku (10%, 3,3 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje přes celit, promyje se CH^OH a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (2,72 g) se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92/8/1). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Každý zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a diethyletheru. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 0,39 g (14,5 %) (±)-(A)-3,4-dimethoxy-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylamino)propyl]fenyl]benzenacetamidu (sloučenina 400).
Příklad B20
Směs (±) -3,4-dimethoxy-N-[4-(3-methyl-2-oxiranyl)fenyl]benzenacetamidu (0,0442 mol) a lH-imidazolu (0,221 mol) v DMF (116 ml) se míchá při teplotě zpětného toku 6 hodin. Směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,3). Žádaná frakce se přenese do CH2C12, promyje se nasyceným roztokem NaCl, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,53 g (9 %) monohydrátu (+)-(B)-3,4-dimethoxy-N- [4- [2-hydroxy-l- (ΙΗ-imidazol-l-yl) propyl] fenyl] benzenacetamidu (sloučenina 402) .
» ·
Příklad B21
Směs (±)-(A)-3- [4- [ [ (3,4-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]fenyl]-3-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl methansulfonátu (0,0011 mol) v NaOCH3 (1 ml) a methanolu (5 ml) se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se vlije na led a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (0,56 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,2 g (43 %) (±)-(A)-3,4-dimethoxy-N-[4-[l-(lHimidazol-l-yl) -3-methoxy-2-methylpropyl] fenyl]benzenacetamidu (sloučenina 404).
Příklad B22
a) Směs sloučeniny 698 (0,0329 mol) v 3N NaOH (300 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se ochladí, vlije se do ledu, neutralizuje se koncentrovanou HCI a extrahuje se s CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 7,91 g (88 %) ( + ) -4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] fenylthiomočoviny (sloučenina 699).
b) Alternativní reakční postup je následující: Roztok kyseliny trifluoroctové (0,0715 mol) v benzenu (5 ml) se přidá k roztoku 4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl]benzenaminu (0,0511 mol) a NaSCN (0,102 mol) v benzenu (70 ml) , směs se míchá při TM 1 hodinu a míchá se při 60 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na 30 °C a extrahuje se CH2C12 a 10% K2CO3. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5 až 90/10/0,5) (35-70 gm) a čistí se dále sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5) (15-40 gm) . Čisté frakce se seberou a odpaří.
«· ·· ·· ·· · · · ♦· ♦' <
• · · · · · · • · ·«· · · · • · · · · · · • · ·« · · · · • · ·'
Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a (Č2H5)2O a odfiltruje. Produkt se převede do CH2C12 a CH^OH. Produkt se rekrystalizuje z 2-propanonu a (C2H5)2O a filtruje se a získá se 1,42 g (±)-4-[1-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-fenylthiomočoviny (10%) (sloučenina 699).
Příklad B23
Směs sloučeniny 206 (0,0104 mol), 2-pyridinaminu (0,0104 mol) a N,N-dimethyl-4-pyridinaminu (0,0052 mol) v 1,4-dioxanu (100 ml) se míchá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2C12. Organický roztok se promyje 10% vodným roztokem K2CO3, vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikageiu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,10 g (34,3 %) (i)-N-(2-pyridinyl)-Ν' -[4-[1-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl] fenyl] močoviny (sloučenina 274).
Příklad B24
1,6M n-butyllithium v hexanu (101,5 ml) se přidá po kapkách při -70 °C pod proudem N2 ke směsi 1-methyl-lH-imidazolu (0,162 mol) v THF (244 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut. Přidá se chlortriethylsilan (0,162 mol). Směs se nechá ohřát na TM. Po kapkách a při -70 °C se přidá 1,6M n-butyllithium v hexanu (101,5 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny a potom se teplota upraví na -15 °C. Po kapkách se při teplotě -70 °C přidá směs meziproduktu 9 (0,065 mol) v THF (152 ml). Směs se nechá ohřát na TM, míchá se přes noc a vlije se do nasyceného roztoku NH4C1 a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikageiu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH
• a • · • · • a • • » • a fl · '· » · a a· a · ·· • · ·' ·> • a a ·
a ·'
96/4/0,5 a 80/20/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,5 g (+.)-N-[4-[2-(dimethylamino) -1-hydroxy-l- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl)propyl] fenyl] acetamidu (sloučenina 771).
Příklad B25
Benzoylchlorid (0,067 mol) se přidá k roztoku NH4SCN (5,09 g) v 2-propanonu (150 ml) a směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 minut. Potom se přidá roztok 4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]benzenaminu (0,0557 mol) v 2-propanonu (150 ml) a směs se míchá při zpětném toku při 80 °C přes noc. Směs se ochladí, filtruje se přes celit a filtrát se odpaří.
Zbytek se přenese do CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1) . Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a DIPE a získá se (±)-N-benzoyl-N1 - [4- [1- (ΙΗ-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] fenylthiomočovina (sloučenina 698).
Příklad B26
Směs sloučeniny 689 (0,0309 mol) a jodmethanu (0,062 mol) v acetonitrilu (100 ml) se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 10,9 g (91 %) (+)-N- [4- [1-hydroxy-l- (3-pyridinium)methyl] fenyl] acetamid jodidu (sloučenina 770).
Příklad B27
Směs 1- [2-ethyl-l- (4-isothiokyanátofenyl)butyl] -lH-imidazolu (0,0123 mol) a 2-benzothiazolaminu (0,0148 mol) v acetonitrilu (80 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do vody a
CH2C12· Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/GH3OH/ŇH4OH 97,5/2,5/0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí opět sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 85/15/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a DIPE. Sraženina se filtruje a suší a získá 0,44 g (9 %) (±)-N-(2-benzothiazolyl)-Ν'-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-ethylbuty]fenyl]thiomočoviny (sloučenina 705).
Příklad B28
Směs sloučeniny 651 (0,0136 mol) a sulfidu fosforečného (0,0136 mol) v pyridinu (200 ml) se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do vody, NH4OH, CH2C12 a CH3OH (10%) a směs se míchá při TM 15 minut. Organická vrstva se dekantuje, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH/ 97/3/0,1). Žádané frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a DIPE, filtruje se a suší a získá se (22 %) 1,15 g 4-chlor-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]benzenethan-thioamidu (sloučenina 764).
Příklad B29
Roztok methyl Ν'-(3-fluorfenyl)-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]karbamindithionátu (0,0094 mol) v NH3/CH3OH (60 ml) se míchá a zahřívá v autoklávu na 40 °C po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/6/0,2 až 90/10/0,5). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu a (C2H5)2O a filtruje a získá se 0,89 g (46 %) Ν' -(3-fluorfenyl)-N-[4-[l-(1HI.
-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] guanidinu (sloučenina
744) .
Příklad B30
Roztok KOCN (2,25 g) ve vodě se přidá po kapkách při TM ke směsi 4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] benzenaminu (0,0278 mol) v kyselině octové (4 ml) a vodě (50 ml) a směs se míchá při TM 1 hodinu. Směs se neutralizuje s 3 N NaOH a extrahuje se s CH2C12 a CH-^OH. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na siliakgelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH (96/4/0,3). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a získá se 2,7 g (51,4 %) (±J-4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenylmočoviny (sloučenina 266).
Příklad B31
4-Fluorfenylisokyanát (0,017 mol) se přidá k roztoku
4- [1- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] benzenaminu (0,014 mol) v suchém THF (100 ml) a směs se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se sebere, sraženina se filtruje a rekrystalizuje z 2-propanonu a CH^OH a získá se 1,6 g (32 %) ( + ) -N- (4-fluorfenyl) -Ν' - [4- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl]fenyl]močoviny (sloučenina 740).
Příklad B32
CH-^I (0,00814 mol) se přidá při TM ke směsi sloučeniny 792 (0,00814 mol) v 2-propanonu (30 ml) . Směs se míchá při TM 6 hodin, vlije se do vody a koncentrovaného NH4OH a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,18 g methyl [4-((2,5-dichlorfenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]fenyl]karbamidithionátu (sloučenina 796) .
• »
Příklad B33
Formamid (130 ml) se přidá ke směsi meziproduktu 15 (0,043 mol) v kyselině octové (130 ml). Směs se míchá při 150 °C po dobu 2 hodin, ochladí se, vlije se do ledové vody a alkalizuje se koncentrovaným roztokem NH^OH. Sraženina se odfiltruje, promyje se H2O a převede se do CH2C12 a malého množství CH^OH. Organický roztok se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se krystalizuje z CH2C12, CH3OH a DIPE. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 2,2 g (15,1 %) (±)-N-[4-[ (4-chlorfenyl) (l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]fenyl]formamidu (sloučenina 793).
Přiklad B34
Sloučenina 779 (0,0132 mol) se rozdělí na své enantiomery sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/C2H5OH 80/20; kolona: CHIRACEL OD 20 μιη) . Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanonu a 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny šřavelové (1:1). Sraženina se odfiltruje a získá se 2,55 g (A)-N-[4-[2-ethyl-l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]fenyl]-3-hydroxybenzenacetamid ethandioátu (1:1) (sloučenina 780) a 2,95 g (B)-N-[4-[2-ethyl-l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]fenyl]-3-hydroxybenzenacetamid ethandioátu (1:1) (sloučenina 781).
Tabulky 1 až 20 uvádějí sloučeniny vzorce I, které byly připraveny analogicky podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka 1
SI. č. (Př. č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemické a/nebo adiční sůl SI. č(Př. č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemické a/nebo adiční sůl
1 (Bl) N; CH3 33 (B2) CH; 3,4-dihydro-2//-lbenzopyran-3-yl
2 (B2) N; CÍCHj^HCeHj; (E) 34 (B2) CH; l,3-benzodioxolan-2-yl
3 (B2) N; C6H5 35 (B2) CH; 4-OC2H5-C6H4
4(B3) N; CH(OH)(4-C1-C6H4) 36 (B2) CH; (2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-6-yl)-CH,
5 (B2) N; (l,3-benzodioxolan-5-yl)methyl 38 (B2) CH; (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl)-CH2
6(B2) N; (3,4-diOCH3)C6H3 39 (B2) CH; (CH2)2(4-OC2H5-C6H4)
7 (B2) N; (2,3-dihydro-I,4-benzodioxin-6yl)methyl 40 (B5) CH; H
8 (B3) N; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3) 41 (B2) CH; CH^-CóHj-CJh)
9(B2) N; OCsHj 42 (B2) CH; CH2C1
10 (B3) N; (CH2)2(3,4-diOCH3-C6H3) 43 (B9) CH; (l-piperidinyl)methyl
11 (B3) N; CH(OH)(3,4-diCH3-CeH3) 44 (B9) CH; (4-CH3-l-piperazinyl)-CH2
12 (B2) N; CH2O(2-OCH3-C6H4) 45 (B3) CH; 2-methoxy-5-pyridinyl
13 (B3) N; (2-NH2-benzothiazol-6-yl)-CH2 46 (B3) CH; l-(CóH5-CO)-4-piperidinyl
14 (B2) N; CH2Cl 47 (B9) CH; (4-morfolinyl)-CH2
15 (B9) N; (4-CH}-l-piperazinyl)-CHj 48 (B3) CH; (CH2)3(4-OC2H5-C6H4)
16 (B3) N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (A) 49 (B3) CH; CHjO^-OH-CóH,)
17(B10) N; CH(OH)(4-C1-C«H4); (A,A) 50 (B2) CH; CH(SCH3)(C6H3)
18(B10) N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (A,B) 51 (B3) CH; (2-OCH3-5-pyridinyI)-CH2
19 (B3) N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (B) 52 (B3) CH; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3)
20(B10) N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (B,A) 53 (B3) CH; 1-(terc.butoxykarbonyl)-4- piperdinyl
21(B10) N; CH(OH)(4-Cl-C6H4); (B,B) 54 (B3) CH; CH(OH)(4-Cl-C6H4)
22 (B2) CH; fenyl 55 (B3) CH; CH2N(CH3)2
23 (B2) CH; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 2-yl 56 (B3) CH; CH(OH)(3,4-diOCH3-C6H3)
24 (B3) CH; C(OH)(CH3)2 57(B11 CH; 4-piperidinyl
25 (B2) CH; l,4-benzodioxin-2-yl 58 (B3) CH; (2-NH2-6-benzothiazolyl)-CH2
··
Sl. č. (Př. č.), X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl Sl. č. (Př· č.), X; R4; stereochemický deskriptor, pokuď není racemická a/nebo adiční sůl
26 (B2) CH; (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin2-yD-CH, 59 (B3) CH; l-methyl-4-piperidinyl
27 (B2) CH; 2-pyrazinyl 60 (B2) CH; OC6H5
r 28 (B2) CH; (1,3-benzodioxolan-5-yl)-CH2 61(B10) CH; (CH2)2(4-OC2Hj-C6H4); (A)
r 'í* 29 (B2) CH; 3,4-dihydro-27H-benzopyran2-yl 62(B10) CH; (CH2)2(4-OC2H5-C6H4); (B)
« 30 (B2) CH; 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl 63(B23) N; 2-benzothiazoIyl-NH-
31 (B2) CH; 2//-l-benzopyran-3-yl 64(B23) CH; 2-benzothiazolyl-NH-
32 (B2) CH; (CH2)2(3,4-diOCHrC6Hj) 777(B3) N; 2-benzothiazolyl
37 (B2) CH; CH2O(2-OCH3-C6H4) 778(B3) CH; 2-benzothiazolyl; 1 kys. štavelová (1:1)
Tabulka 2
* i
i if b
I
L (
Sl. č. Pr. č. X Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl Sl. č. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
65 B2 N 4-CH3 101 B2 CH 3-OC2H3; 4-OC2Hj
66 B2 N 4-CI 102 B2 CH 2-OCH3; 3-OCH3
67 B3 N 3-OH 103 B2 CH 4-0C6Hs
68 B2 N 4-F 104 B2 CH 2-CH3
69 B3 N 4-OH 105 B2 CH 4-OCH3
70 B2 N 3-OCH3 106 B2 CH 2-CHj; 5-CHj
71 B2 N 4-OC2H5 107 B3 CH 2-OH
72 B3 N 3-OCH3; 4-OH 108 B3 CH 3-OH; 4-OCH3
73 B2 N 3-OCH3; 4-OCH3 109 B3 CH 3-OH; kys. štavelová (1:1)
74 B2 N 3-CI; 4-OCH3 110 B2 CH 3-0 CH3; 4-CH3
75 B2 N 3-C1;4-0C2Hs 111 B3 CH 4-OH
76 B2 N 3-CHj; 4-OC2H3 112 B2 CH 3-CHj; 4-CHj
77 B2 N 3-CHj;4-CH3 113 B2 CH 2-OCH3; 4-CI
78 B3 N 3-CH3; 4-OCHj 114 B2 CH 2-OCHj; 6-OCH3
79 B3 N 3-Cl; 4-OH 115 B2 CH 2-OCH2C6H5; 3-OCHj
•ř s
s
M *
>
SI. č. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl SI. č. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
80 B2 N 3-OCH3; 4-OCHy, 5-OCH3 116 B2 CH 3-Cl; 4-OCH3
81 B2 N 3-CH3; 4-CH3; 5-CH3 117 B3 CH 3-Cl; 4-OH
82 B3 N 3-OC2H3; 4-OC2H5 118 B2 CH 3-Cl; 4-OC2H5
83 B3 N 3-OCH3; 4-Cl 119 B2 CH 3-OCHj; 5-OCHj
84 B3 N 3-OCH3; 4-CHj 120 B2 CH 2-OCH2C6H5; 5-OCH3
85 BIO N 3-CH3; 4-OCHy (A) 121 B3 CH 4-(2-pyridinylmethoxy)
86 BIO N 3-CH3; 4-OCHj; (B) 122 B2 CH 2-OCH3; 5-CHj
87 B2 CH 4-Cl 123 B2 CH 3-CH3; 4-OCHj
88 B2 CH 4-F 124 B3 CH 2-OH; 5-CH3
89 B2 CH 2-OCHj 125 B2 CH 3-CH,; 4-OC2H3
90 B2 CH 3-OCH3 126 B3 CH 2-OCH3; 4-OCH3
91 B2 CH 3-OCHj; 4-OCHj 127 B3 CH 4-(4-pyridinylmethoxy)
92 B2 CH 4-OCH(CH3)2 128 B3 CH 3-OC2H5; 4-OCH2C6H5
93 B2 CH 4-O(CH2)2CH3 129 B3 CH 2-CH3; 4-OH
94 B2 CH 4-CH3 130 B3 CH 4-(3-pyridinylmethoxy)
95 B2 CH 4-OC2H5 779 B3 CH 3-OH
96 B2 CH 4-O(CH2)3CH3 780 B34 CH 3-OH; (A);kys. štavelová (1:1)
97 B3 CH 3-OCH3; 4-OH; 781 B34 CH 3-OH; (B);kys. štavelová (1:1)
98 B2 CH kys. štavelová (1:1) 2-OCH3; 5-OCH3 782 B34 N 3-OCH3; 4-CHj; (A)
99 B3 CH 4-N(CH3)2 783 B34 N 3-OCH3; 4-CH3; (B)
100 B2 CH 3-CHj
Tabulka 3
SI. č. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl SI. č. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
131 B2 N 4-Cl 142 B3 CH 3-OCH3; 4-OH
132 B2 N 4-F 143 B3 CH 3-Cl; 4-Cl
133 B2 N 4-CHj 144 B2 CH 4-NO2; (A)
134 B3 N 4-OH 145 B7 CH 4-NH2; (A)
+ 9, '·'· '< · « · β ' 4 φ 4 :»· »
··
·· ·«
Co. No. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl Př. č. Ex. No. X (Rb)n; stereochemický' deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
135 B2 N 4-OC2H5 146 B2 CH 4-NO2; (B)
136 B2 N 3-OCH3; 4-OCH3, hydrát (1:1) 147 B7 CH 4-NH2; (B)
137 B3 N 3-OH 148 B3 CH 3-1; 4-NH2
138 B3 N 3-OCH3; 4-OH 149 B3 CH 3-1; 4-NH2; (B)
139 B2 CH 3-OCH3; 4-OCH3; 5-OCH3 150 B3 CH 3-1; 4-NH2; (A)
140 B2 CH 3-OCH3; 4-OCH3 151 B2 CH 4-NO2
141 B3 CH 2-C1; 4-Cl 152 B7 CH 4-NH?
Tabulka 4
Si. č. (Př. č.) J X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl SI. č. (Př. č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
153 (Bl) N; CH3 216 (B3) CH; 2-chinoxalinyl
154 (B2) N; C(CH3)=CHC6H5; (E) 217 (B2) CH; 3,4-dihydro-2//-l-benzopyran- 2-yl
155 (B 2) N; CH=CHC6H5; (E) 218(B6a) CH; (CH2)3C(=O)OH
156 (B2) N; C(CH3)=CH(3-C1-C6H4); (E) 219(B6b) CH; (CH2)3C(=O)OC2H5
157 (B2) N; C(CH3>CH(4-F-C6H4); (E) 220 (B2) CH; 5-bromo-2-furanyl
158 (B2) N; C(CH3)=CH(4-pyridinyl); (E) 221 (B2) CH; 3-F-C<sH4
159 (B2) N; C(CH3>CH(4-CF3-C6H4); (E) 222 (B3) CH; C(CH3)2[O(4-C1-C6H4)]
160 (B2) N; CF=CHC6H5·, (Z) 223 (B3) CH; CHrS-CfiHí
161 (B2) N; l,3-benzodioxolan-2-yl 224 (B3) CH; (2-pyrimidinylthio)methyl
162 (B2) N; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin2-yl)methyl 225 (B3) CH; 5-methyl-2-pyrazinyl
163 (B2) CH; C2H5 226 (B2) CH; 3-methyl-2-furanyl
164 (B4) CH; CH(CH3)-CH2(C6H5) 227 (B3) CH; 4-chinolinyl
165 (B2) CH; CH(CH3)-CH=CHC6H5; (E) 228 (B3) CH; i ,2-dihydro-2( 1 H)-pyridinon- 3-yl
166 (B2) CHiCeHj 229 (B3) CH; 1 -isochinolinyl,
167 (B2) CH; 2-benzofuranyl 230 (B2) CH; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 5-yl
·'·
Sl. č. > , (Př- č.) — Γ <; R ; stereochemický deskriptor, pokud nervi racemická a/nebo adiční sůl , Sl. č. [Př.č·) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
168 (B2) CH; 2-benzothienyl 2 .31 (B2) CH; 3,4-(OCH3)2-C6H3
169 (B2) CH; 2-furanyl .32 (B2) CH; l,3-benzodioxolan-5-yl
170 (B2) CH; 2-pyrazinyl .33 (B3) CH; 5-chinoxalinyl
171 (B2) CH; C(CH3)=C(C«H5) (3-pyridinyl); (E+Z) >34 (B2) CH; l,4-benzodioxin-2-yl
172 (B2) CH; 3-furanyl >35 (B2) CH; 2-furanylmethyl
173 (B2) CH; 3-thienyl >36 (B3) CH; C(OH)(CH3)2
174 (B2) CH; 1- cyklohexenyl 237 (B2) CH; (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 2-yl)methyl
175 (B2) CH; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl 238 (B2) CH; 4-(C6H5)-C6H4
, 176 (B2) CH; C(CH3)=C(C6H5)(CH3); (E) 239 (B3) CH; (4-pyridinylthio)methyl
177 (B5) CH; H 240 (B3) CH; (2-naftalenyl)methyl
178 (B2) CH; 2-indolyl 241 (B3) CH; 3-chinolinyl
179 (B2) CH; 2-naftalenyl 242 (B3) CH; 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl
180 (B2) CH; 1-methy I-2-indenyl 243(B2) CH; 2,3-dihydro-l,4-benzoxathiin- 2-yl
181 (B2) CH; 2-oxolanyl 244 (B3) CH; 2-thienylmethyl
182 (B2) CH; 1-naftalenyl 245 (B3) CH; 3-thienylmethyl
183 (B2) CH; OC2H3 246 (B3) CH; 1-naftalenylmethyl
184 (B2) CH; l-methylbenzotriazol-6-yl 247 (B3) CH; 2-pyridinylmethyl
185 (B2) CH; 3-oxolanyl 248 (B2) CH; l,3-benzodioxolan-2-yl
186 (B2) CH; 2-fenyl-4-thiazolyl 249 (B3) CH; CH(OH)-CH3
187 (B2) CH; 2-thienyl 250 (B3) CH; 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl
188 (B2) CH; (CH2)2CH2C1 251 (B 3) CH; 3-pyridinylmethyl
189 (B2) CHíCÍCHjXCíHjE 252 (B2) CH; 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naftaleny!
190 (B2) CH; l-CeHj-i cyklopropyl 253 (B2) CH; 3,4-dihydro-27/-l-benzopyran- 3-yl
191 (B2) CH; 1-CíHí- cyklopentyl 254 (B2) CH; 2H-l-benzopyran-3-yl
192 (B2) CH; cyklopentyl 255 (B2) CH;(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 6-yl)methyl
193 (B2) CH; cyklohexyl 256 (B2) CH;(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naftalenyl)methyl
194 (B3) CH; 4-pyridinyl 257 (Bl? CH; CH3; (A)
»· , » ·*, *· tf: tf 'tf· · -tf · * ’♦ a « tf · · tf· 7· tf tf · tf ♦ tftf · ·' · tf « 9 4: 4 9 -9 i· • tf (tftf'· '·· tftf tf.
SI. č. L (Př. č.)' R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl 1 SI. č. (Př- č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
195 (B3) CH; l-methyl-2-pyrrolyl L 258 (Bl) CH; CH3; (B)
196 (B3) CH; 3-pyridinyl l 259 (B8) CH; CH2(3-jod-4-azido-C6H3); (B)
197 (B2) CH; 2-methytcyklopropyl 260 (B8) CH; CH2(3-jod-4-azido-C6H3); (A)
198 (B3) CH; C=C(C6Hj) 261 (B3) CH; CH2-NH-C(=O)-C6H5
199 (B3) CH; cyklopropyl 262 (B3) CH; CH2-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5
200 (B2) CH; 1-CgHj-cyklohexyl 263(B23) CH; N(CH3)-CH2-C6H5
201 (B2) CH; 1-methylcyklohexyl 264(B6a) CH; CH2-[1-(CH2COOH) cyklo pentyl·
202 (B2) CH; 2-methylcyklohexyl 265(B6a) CH; (CH2) 2-C(=O)-OH
203(B3) CH; C(CH3)=C(C6H5)-C2H5·, (Z) 266(B30) CH; NH2
204 (B2) CH; 2-fenylcyklopropyl; 267(B23) CH; NH-CH3
205 (B2) kys. štavelová (1:1) CH; 3.4-dihydro-2(l/í)- 268(B23) CH; NH-C(CH3)2
206 (B2) chinolinon-6-yl CH; OC6H5 269(B23) CH; NH-CH2-C6H5
207 (B3) CH; C(CH3)=C(C6H5)(2- 270(B23) CH; NH-(3-pyridinyl)
208 (B3) furanyl);(E) CH; 2-pyridinyl 27KB23) CH; NH-(2-pyrazinyl)
209 (B2) CH; CH(CHj)CH;. 272(Β3Γ CH; NH-(l-naftalenyl)
210 (B3) CH; CHrS-CHzCsHs 273(B23 CH; NH-CH2-(4-Cl-C6H4)
211 (B3) CH; CH2-OC6H5 274(B23 CH; NH-(2-pyridinyl)
212 (B3) CH; CH2-OCH3 275(B23 CH; NH-(4-pyridinyl)
213 (B3) CH; CHrNH-CeHj 276(B23 ) CH; NH-(ó-benzodioxanyl)
214 (B3) CH; 6-chinoxalinyl 277(B23 ) CH; NH-(l-CH3-2-benzimidazolyl)
215 (B3) CH; 2-chinolinyl
Tabulka 5
SI. č. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl SI. č. Př. č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
278 B2 N 3-OCH3;4-OCH3; (A) 301 B3 CH 3-OC2Hj; 4-OC2Hs; (B)
fc fc u
9 9>· 99 99 ··
'<· · • * 9 9 <· » • fl
• · 9 9 .'· 9 «
19 9 9 • ·9. · '9 • fl
9 9 9 9 9 · fl ·
SI. č. Př č X (Rb)„; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul Sí. č. Př č. X (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
279 B3 N 3-CI; 4-OCH3; (A) 302 B3 CH 3.4,5-(OCH3)3; (A)
280 B3 N 3-CH3; 4-CH3; (B) 303 B3 CH 3-CI; 4-OH; (A)
281 B3 N 4- OCHj; 3-CHj; (B) 304 B2 CH 3-CI; 4-OCH3; (A)
282 B3 N 3-CHj; 4-CH3; (A) 305 B3 CH 3-CI; 4-OCH3; (B)
283 B3 N 4-CI; (B) 306 B3 CH 3-CHj; 4-CH3; (B)
284 B3 N 3-CI; 4-OH; (A) 307 B3 CH 3-CI; 4-OH; (B)
285 B3 N 3-OC2H5; 4-OC2H5; (A) 308 B3 CH 3-CH3; 4-CH3; 5-CH3; (A)
286 B3 N ' 3-CH3; 4-OCH3; (A) 309 B3 CH 3-CH3; 4-CH3; 5-CH3; (B)
287 B3 N 3-OCH3; 4-OCH3; (B) 310 B3 CH 3-OCH3; 4-CI; (A)
288 B3 N 3-CI; 4- OCH3; (B) 311 B3 CH 3-OCH3; 4-CI; (B)
289 B3 N 3-CI; 4-OH; (B) 312 B3 CH 3-CH3; 4-OCH3; (A)
290 B3 N 3-CHj; 4-CH3; 5-CH3; (A) 313 B3 CH 3-CH3; 4-OCH3; (B)
291 B3 N 3-CHj; 4-CH3; 5-CH3; (B) 314 B3 CH 3-OCH3;4-CH3; (A)
292 B3 N 3,4,5-(OCH3)3; (B) 315 B3 CH 3-OCH3;4-CH3; (B)
293 B3 N 3-OC2H5; 4-OC2H5; (B) 316 B3 CH 4-OCH(CH3)2; (B)
294 B3 N 3-OCH3; 4-CH3; (A) 317 B3 CH 4-N(CH3)2; (A)
295 B3 N 3-OCH3; 4-CH3; (B) 318 B3 CH 3-OCH3;4-OCH3; (A)
296 B3 N 3-OCHj; 4-CI; (A) 319 B3 CH 4-O(CH2)3CH3; (A)
' 297 B3 N 3-OCH3;4-Cl; (B) 320 B3 CH 4-O(CH2)3CH3; (B)
298 BIO N 3-CI; 4-OH; (A,A) 321 B3 CH 4- OCH(CH3)2; (A)
299 BIO N 3-CI; 4-OH; (A.B) 784 B34 N 4-CI; (B.A)
300 B3 CH 3-OC2H5; 4-OC2H5; (A) 785 B34 N 4-CI; (B,B)
Tabulka 6
SI. č. (Př. č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl Sl. č. (Př. č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
322 (B3) N; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)methyl; (A) 339 (B3) CH; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)methyl; (B)
323 (B2) N; OCeHs; (A) 340 (B2) CH; (l,3-benzodioxolan-5-yl) methyl; (A)
324 (B2) N; 3,4-diOCH3-C6H3; (A) 341 (B3) CH; 3,4-diOCH3-C6H3; (A)
»0
8 8 ·»
*· · • · '·♦ • · · · · • · · • · '· ·
8 ··
8 9 8 • 9 8 8 • · 0 · • · · 9
88
Sl. č. (Př. č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul Sl. č. (Př. č.) X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
325 (B2) N; (l,3-benzodioxolan-5-yl)- methyl;(A) 342 (B3) CH; 3,4-diOCH3-C6H3;(B)
326 (B3) N; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3); (A) 343 (B2) CH; OCfiHj; (A)
327(B3) N; 3,4-diOCH3-C6H3; (B) 344 (B2) CH; OCíH5
328 (B3) N; (CH2)2(3,4-diOCH3-C6H3); (B) 345 (B5) CH; H; (A)
329 (B3) N; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3); (B) 346 (B3) CH; (CH2)2(4-OC2H5-C6H4); (A)
330 (B3) N; (l,3-benzodioxolan-5- yl)methyl;(B) 347 (B9) CH; 4-methylpiperazinyl; (A)
331(B5) Ν; Η; (B) 348 (B3) CH; (CH2)2(4-OC2H3-C6H4)
332 (B3) N; C(CH3)=CH(C6H5); [B-(E)J 349 (B9) CH; 4-methylpiperazinyl; (B)
333 (B3) N; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 6-yl)methyl; (B) 350 (B3) CH; CH[O(2-OCH3-C6H4)]; (A)
• 334 (B2) N; OC6H5; (B) 351 (B3) CH; CH[O(2-OCH3-C6H4)]; (B)
335 (B5) N,H;(A) 352 (B3) CH; (4-CH3-piperazinyl)methyl; (A)
336 (B3) CH; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3); (B) 353 (B3) CH; (4-CH3-piperazinyl)methyl; (B)
337 (B3) CH; (l,3-benzodioxolan-5-yI)- methyl; (B) 354 (B3) CH; (4-CH3-piperazinyl)ethyl
338 (B3) CH; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)methyI; (A)
Tabulka 7
Sl. č. (Př. č.) R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl Sl. č. (Př. č.) R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
355 (B2) (CH2)2CH(CH3)2 367 (B2) CH[N(CH3)2]CH3; (A)
356 (B3) 4-C1-C6H4 368 (B2) CH[N(CH3)2]CH3; (B)
357 (B2) CeHj 369 (B2) CH(S-C6H3)CH3; (B)
358 (B2) ch3 370 (B2) CH(O-C6H5)CH3; (A)
359 (B2) CH2CH(CH3)2 371 (B2) CH(CH3)CH2CN; (A+B)
360 (B2) CH2-C(CH3)3 372 (B2) c2h5
361 (B2) 3-CF3-CóH4 373 (B2) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naftalenyl
99 99 99
9 9 · · ·* · • 9 99 · · · * · ·· · ·· ·· · ·>· · · 9 9 9 '9 ·
Γ SI. č. (Př- č.) R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul SI. č. (Př. č.) R\ stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
362 (B2) 363 (B2) 364 (B2) 365 (B2) 366(B3) cyklohexyl (CH2)2CH3 CH(CH3)CH2CH3 C(CH3)3 1-(1-piperidiny l)ethyl; (A) 374 (B2) 375 (B2) 376 (B2) 377 (B2) CH(CH3)C3H7; (B) CH2[N(CH3)2] CH(S-C6H5)CH3; (A) CH(CH3)CH2C6H5
Tabulka 8
Η
«S|. č. (Př. č.) R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl SI. č. (Př. č.) R1; stereochemický deskriptor, pokud; není racemická a/nebo adiční sůl
378 (B2) CH(C3H7)2 399 (B3) CH[N(CH3)(CH2C6H5)]CH3
379 (B3) CH(CH3)[N(CH3)2]; (B) 400(B19) CH[NH(CH3)]CH3; (A)
380 (B3) CH2[N(CH3)2] 401(B19) CH[NH(CH3)]CH3; (B); hydráte (1:1)
381 (B3) CH[C(=O)OC2Hs]CH3; (A) 402(B20) CH(OH)CH3; (B) : hydrát (1:1)
382 (B3) CH[C(=O)OC2Hj]CH3; (B) 403(B18) (CH2)2(OH)
383 (B3) CH[N(C2H5)2]CH3; (B) 404(B21) CH(CH3)CH2OCH3; (A)
384 (B3) CH(CH3)C5H„; (A) 405(B21) CH(CH3)CH2OCH3; (B)
385 (B3) CH(CH3)C5H„; (B) 406 (B3) CH[N(CH3)(C4H9)]CH3; (A)
386(B18) CH(CH3)CH2OH; (A) 407 (B3) CH[N(CH3)[(CH2)2N(CH3)2]]CH3; (A)
387 (B3) CH[N(C2H5)2]CH3; (A) 408 (B3) l-(4-morfolinyl)ethyl; (A)
388 (B3) CH[N(CH3)2]C2H5; (B) 409 (B3) l-(4-morfolinyl)ethyl; (B)
389 (B3) [1 -CH3-2-( 1 -piperidiny 1))C2H5; (B) 410 (B3) 1 -methy 1-3-piperidinyl; (A)
390 (B3) [ 1 -CH3-2-( 1 -piperidiny 1)]C2H5; (A) 411 (B3) l-raethyl-2-piperidinyl; (A)
391 (B3) CH(CH3)[CH2[N(CH3)2]]; (B) 412 (B3) 1 - (4-methy 1-1 -p iperaziny l)ethyl; (A); hydrát (1:1)
392 (B3) CH(CH3)[CH2[N(CH3)2]]; (A) 413 (B3) CH[N(CH3)(C3H7)]CH3; (A)
393 (B3) [1-N(CH3)2]C3H7; (A) 414 (B3) CH[N(CH3)(C3H7)]CH3; (B)
394(B18) (1-CH3)C2H5OH; (B) 415 (B3) CH[N(CH3)[(CH2)2C6H5]]CH3
395 (B3) CH2C(=O)OC2Hj 416 (B3) CH[N(CH3)(C2H3)]CH3; (A)
396 (B3) CH[N(CH3)(CH2C6H5)]CH3; (B) 417 (B3) CH[OC(=O)N(CH2C6HJ)2]CH3: <a)
397(B17) ch2och3 418 (B3) CH[N(CH2C6H5)2]CH3; (B)
398 (B3) CH[N(CH3)(CH2C6H5)]CH3; (A) 419 (B3) CH[N(CH2C6H5)2]CH3·, (A) ·
• · • • φ * φφ • • • • φφ φ φ φφ φφ φ φ φφ • φ φ φ • • •
• • • *
φ φ φ φ φ
φφφ •φφ φφ φ φ φφ
SI. Č. Ργ. Č. X R1 R3 X; R4; stereochemicky deskriptor, pokud' není racemjcká a/nebo adični sul
420 Β3 C6H5 H CH(OH)C6Hs
421 Β2 CH(CH3)2 ch3 C(CH3)=CHC6H5; (E)
422 Β2 CH(CH3)2 c2h5 C(CH3)=CHC6H5; (E)
423 Β3 4-Cl-C6H4 H CH(OH)C6H5
424 Β2 ΣΗ c6h5 H 2-pyrazinyl
425 Β2 ΣΗ C6H5 H 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl
426 Β2 CH c6h3 H (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl
427 Β2 ΣΗ CH(C2H5)2 ch3 CH2(3,4-diOCH3-C6H3)
428 Β3 ΣΗ CH[N(CH3)2]CH3 H CH2(3,4.5-triOCH;-C6H2); (B)
429 Β3 ΣΗ CH[N(CH3)2]CH3 H (CH2)2(3,4-diOCH5-C6H3)·, (B)
430 Β3 ΣΗ CH[N(CH3)2]CH3 H (CH2)2(3.4-diOCH;.-C6H;,); (A)
431 Β3 ΣΗ CH[N(CH3)2]CH3 H (CH2)3(3,4-diOCH;-C6H3); (A); kys. štavelová (1:1)
432 Β3 ΣΗ 2-butyl H CH2(3-OCH3-4-OH-C6H3)
433 Β3 ΣΗ CH2[N(CH3)2] H CH2(3.4-diCH3-C6H3)
434 Β3 ΣΗ CH2[N(CH3)2] H 3,4-diOCH3-C6H3
435 Β2 ΣΗ CH2[N(CH3)2) H OCgHs
436 Β9 ΣΗ CH2[N(CH3)2] H 4-methy l-l -piperazinyl
437 Β2 Ν CH(CH3)[N(CH3)2] ch3 CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (B)
438 Β2 Ν CH(CH3)[N(CH3)2] ch3 CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A)
439 Β2 CH CH(CH3)[N(CH3)2] ch3 CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A)
Tabulka 10
Η
aa ··> aa ·· ··
φ • · « φ • a φ
a aa • ·
«
• ·· • ··· • • a • · ·· • á ·· « φφ a
SI. č. . (Př- č.) R1; R6; stereochem deskriptor, pokud '.není racemická,a/nebo adiční sůi t SI. č. (Př. č.) R1; R6; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl
440 (B2) 4-C1-C6H4-, H 472 (B3) CH(CH3)2; cyklopentyl; (E)
441 (B2) 3-Cí-C<íH4; H 473 (B3) CH(CH3)2; cyklohexyl; (E)
442 (B2) 3-F-C6H4·, H 474 (B2) CH2CH(CH3)2; CH3; (E)
443 (B2) 4-F-C6H4; H 475 (B2) (CH2)2CH(CH3)2; CH3; (E)
444 (B2) C6H3; C6H5 476 (B2) CH2C(CH3)3; CH3; (E); hydrát; (2:1)
445 (B2) CfiHj; CH3 477 (B2) l,3-dioxan-5-yl; CH3; (E)
446 (B2) 4-F-C6H4; CH3 478 (B2) CH(C2H3)2; CH3; (E)
447 (B2) á-Cl-CW, C6H3 479 (B2) CH=CH-CH(CH3)2; CH3; (E,E)
448 (B2) 3-Cl-C6H4; CH3 480 (B2) CH(CH3)C2H3; CH3; (E)
449 (B2) S-Cl-CW, C6H3 481 (B2) C(CH3)3; CH3; (E)
450 (B2) 4-F-C6H4-, C6H3 482 (B2) CH(CH3)C3H7; CH3; (A-(E)]
451 (B2) 4-Cl-C6H4·, ch3 483 (B2) CH(S-C6H3)CH3; CH3; (A)
452 (B2) C6H3; C2H5 484 (B2) CH(S-CfiH3)CH3; CH3; (B)
453 (B2) C6H3; C3H7 485 (B2) CH(C6H3)2; CH3; (E)
454 (B2) CH(CH3)2; C6H3 486 (B2) CH(C3H7)2; CH3; (E)
455 (B2) CH(CH3)2;CH3;(E) 487 (B2) CH(CH3)C3H„; CH3; [A-(E)]
456 (B2) CH(CH3)2; 2-,CH3-CýH4 488 (B2) CH(CH3)C3H„; CH3; (B-(E)]
457 (B2) CH(CH3)2; C2H3 489 (B2) CH(C6H3)CH3; CH3; (A-(E)]
458(B1O) CH(CH3)2; CH3; (+)-[A-(E)] 490 (B2) CH(C6H3)CH3; CH3; [B-(E)]
459(B1O) CH(CH3)2; CH3; (-)-[B-(E)] 491 (B2) 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl; CH3; (E)
460 (B2) C2H3; CH3; (E) 492 (B2) CH(C2H3)C5H„; CH3; (A-(E)]
461 (B2) CH(CH3)2;F; (E) 493 (B2) CH(C2H3)C4H9; CH3; (E)
462 (B2) C4H9; CH3; (E) 494 (B2) CH(C2H3)C5H„·, CHy, (B-(E)]
463 (B2) cyklohexyl ; CH3; (E) 495 (B2) CH[N(CH3)2]CH3; CH3; [A-(E)]
464 (B2) CH(CH3)2; C3H7; (E) 496 (B3) CH[N(CH3)2]CH3; CH3; (B-(E)]
465 (B2) CH(CH3)2; C4H9; (E) 497 (B2) CeHy, H
466 (B2) CH3; CH3; (E) 498 (B2) H;H
467 (B2) C3H7; CH3; (E) 499 (B2) CH(CH3)2; H
468 (B2) cyklohexyl; C6H5; (E) 500 (B2) 4-Br-C6H4; H
469 (B2) cyklopropyl; CH3; (E) 501 (B2) 4-CH3-C6H4; H
470 (B2) cyklopentyl: CH3(E) 502 (B2) CH(CH3)2; Η; (E)
471 (B3) CH(CH3)2; CH(CH3)2; (E) 786 (B3) 2,5-diCl-CfiHy, CH3; (E)
J
Sl. č. (Př. č.) R1; R6; R7 stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul Sl. č. (Př. č.) R1; R6; R7 stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
503 (B2) C6H5; H; C6H3 512 (B2) 4-Cl-C6H4; H; CH3
504 (B2) 4-Cl-C6H4; H; C6H5 513 (B3) 4-CI-C6H4; H; C4H9
505 (B2) 3-CI-C6H4; H; C6H5 514 (B3) 4-Cl-C6H4; H; i cyklohexyl; (E+Z)
506 (B2) 4-F-C6H4·. H; C6H3 515 (B3) 4-Cl-C6H4; H; CH(CH3)2; (E+Z)
507 (B2) 4-CI-C6H4; H; C2H5 516 (B2) 4-CI-C6H4; H; 3-pyridinyl
508 (B2) 4-F-C6H4-, H; CH3 517 (B2) 4-F-C6H4; H; 3-pyridinyl
509 (B2) Η; H; C6H3 518 (B3) CH(CH3)2; CH3; 3-thienyl; (E+Z)
510 (B2) CH3;H;C6H5 519 (B3) CH(CH3)2; CH3; C3H7; (E+Z)
511 (B2) CH(CH3)2; H; C6H5 520 (B3) 4-Cl-C6H4·. H; 3,5-diCl-C6H3
Tabulka 12
Sl. č. (Př. č.) R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl Sl. č. (Př. č.) R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl
521(B17) CH(CH3)2 548 (Bl) CH2N(CH3)2
522 (Bl) 3-C1-C6H4 549 (Bl) CH(C2H3)(n-C4H9)
523 (Bl) 3-F-C6H4 550(B17) 1-(ethoxykarbonyl)ethyl
524 (Bl) 3-CF3-C6H4 551 (Bl) CH[N(CH3)2]CH3; (A); hydrát (1:1)
525 (Bl) cyklohexyl 552 (Bl) CH[N(CH3)2]CH3; (B)
526(B17) cyklopropyl 553 (Bl) CH(CH3)[CH2(C6H3)]
527(B17) cyklopentyl 554 (Bl) CH[N(C2H3)2]CH3; (A)
528(B17) (CH2)2CH(CH3)2 555 (Bl) CH[N(C2H3)2]CH3; (B)
529(B17) CH2C(CH3)3 556 (Bl) CH[N(C2H5)2]CH3
530(B17) l,3-dioxan-5-yl 557 (Bl) CH[N(CH3)2]C2H3; (A)
531 (Bl) CH(C2H3)2 558 (Bl) CH[N(CH3)2]C2H3; (B)
• ·
I-------- ' Sl. č. (Př.č.) R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl Sl. č. (Př. č.), R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl
532(B17) CH=CH-CH(CH3)2 559 (Bl) CH[N(CH3)2]C2H5
533 (Bl) CH(CH3)C2H5 560 (Bl) (ethoxykarbonyl)methyl
534 (Bl) C(CH3)3 561(B17) CH[N(CH3)(CH2-C6H5)]CH3
535 (Bl) CH[N(CH3)2]CH3; hydrát (1:1) 562 (Bl) CH[N(CH3)(/!-C4H9))CH3
536 (Bl) CH(CH3)(n-C3H7) 563 (Bl) CH[N(CH3)[(CH2)2N(CH3)2]]CH3
537 (Bl) 1 -(1 -piperidinyl)ethyl 564(B17) 1-(4-morfolinyl)ethyl
538 (Bl) CH(S-C6H5)CH3; (A+B) 565 (Bl) CH[N(CH3)2]C2Hs
539 (Bl) CH(O-C6H5)CH3 566 (Bl) CH[N(CH3)(C2Hj)]CH3
540 (Bl) CH(CH3)CH2CN 567 (Bl) l-methyl-3-piperidinyl
541 (Bl) CH(C6H5)2 568 (Bl) l-methyl-2-piperidinyl; (A)
542 (Bl) CH(C2H5)(zí-C3H7) 569 (Bl) l-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl
543 (Bl) CH(n-C3H7)2 570 (Bl) CH[N(CH3)(«-C3H7)]CH3
544(B17) CH(C6H5)CH3 571 (Bl) CH[N(CH3)(C2H5-C6H5)]CH3
545(B17) 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl 572 (Bl) CH[N(CH2-C6Hj)2]CH3
546(B17; CH(CH3)(H-CsHn) 573 (Bl) CH[OC(=O)N(CH2-C6H5)2]CH3
547(B17 CHíCzHsXn-CjHn) 787(B17) 2,5-diCl-C6H3
Tabulka 13
I Sl. č. (Př. č.) R7; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl SL č. (Př. č.) R7; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
574 (B2) CH3; (E) 594 (B2) 2-furanyl; (E)
575 (B3) 3-pyridinyl; (E) 595 (B2) 2-thienyl; (E)
576 (B3) 4-pyridinyl; (E) 596 (B2) 3-thienyl; (E)
577 (B2) 3-Cl-C6H4; (E) 597 (B3) H
578 (B2) 3-CF3-C6H4 598 (B2) 2(lH)-quinolinone-6-yl; (E); hydrát (2:1)
579 (B2) 4-CI-C6H4; (E) 599 (B2) 2-methyl-2H-benzotriazol-5-yl; (E)
580 (B2) 4-CF3-C6H4·, (E) 500 (B2) 2-benzofuranyl; (E)
581 (B2) Cyklohexyl; (E) 501 (B2) 5-methyl-2-furanyl; (E)
582 (B2) 4-OCH3-C6H4; (E) 502 (B2) 1 -methyl-1 H-benzotriazol-6-yl; (E)
*
SI. č. (Př. č.), R7; stereochemický deskriptor, pokud není ra?®TÍpká a/nebo adiční sůl SI. č. (Př. č.). R7; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl
583 (B2) 4-F-C6H4, (E) 503 (B2) ; 2(lH)-chinolin-4-yl; (E)
584 (B2) 3-OCH3-C6H4·, (E) 504 (B3) 2-pyridinyl; (E)
585 (B2) 2-F-C6H4·, (E) 505 (B3) 1 -methyl-2-pyrrolyl
586 (B2) 3-F-C6H4-, (E) 506 (B2) 2,3,5,6-tetra(F)-4-(OC2H5)fenyl; (E)
587 (B2) (CH2)2C6H3; (E) 507 (B2) 2,4-di(F)-C6H3; (E)
588 (B2) CH(CH3)2; (E) 508 (B2) 3-Br-4-F-C6H3; (E)
589 (B2) CHzCeHj; (E) 509 (B2) 2-F-4-CF3-C6H3; (E)
590 (B2) 6-chinolinyl; (E) 510 (B3) 4-NO2-C6H4; (E)
591 (B2) 2-naftalenyl; (E) ·: 511(B16) 4-NH2-C6H4; (E)
592 (B2) 4-chinolinyl; (E); hydrát (2:1) 512 (B3) 4-(NHC(=O)CH3)-C6Hr, (E)
593 (B2) 1-naftalenyl; (E)
Tabulka 14
SI. č. (Př- č.) R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl SI. č. (Př. č.) R1, R4; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl
613 (Bl) 3-CF3-C6H4·, CHj 632 (B2) CH[N(CH3)2]CH3; C(CH3)=CHC6H5; (A-(E)]
614 (B2) 3-CF3-CéH4; CH2C6H3 633 (Bl) CH(CH3)CH2C6H5·, ch3
615 (Bl) 3-F-C6H4; ch3 634 (B2) CH(CH3)CH2C6Hy, CH^-Cl-CeEL)
616 (Bl) 3-F-C6H4; CH3 ! 635(B15) 1-(methyl-l-piperidinyl)ethyl; CH3
517 (B2) 3-CF3-C6H4·, CH=CHC6Hs; (E) 636 (B2) 1 -(methyl-1 -piperidinyl)ethyl; CH^-Cl-CeHí)
618 (B2) S-F-CíH,; CH=CHC6H5; (£) 637 (Bl) CH(CH3)(n-C3H7); CH3
519 (B2) 3-F-C6H4; CřLCéHs 638 (B2) CH(CH3)(«-C3H7); CH2(4-Cl·^)
520 (B2) 3-F-C6H4·, C(CH3)=CHC6H3; (E); nitrát (1:1) 639 (B3) CH(CH3)(/!-C3H7); CH2(3,4-diOCH3-C6H3)
621 (B2) CH(C2Hj)2; l,3-benzodioxolan-2-yl 640 (B3) CH(CH3)C2H5; CH2(3,4-diOCH3-CéH3)
522 (Bl) CH2C(CH3)3; CH3 641 (Bl) C(CH3)3; CH3
523 (B2) CH2C(CH3)3; CH2(4-C1-C6H4) 642 (B3) C(CH3)3; CH2(3,4-diOCH3-C«H3)·. hydrát(1:1) >
624 (B2) CH[C(=O)OC2H5]CH3; CH^-Cl-CeHŮ 643 (Bl) CH(n-C3H7)2; CH3
· ·
' SI. č. (Př. č.) R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
525 (Bl) CH(CH3)C2H5; CH3
526 (B2) CH(CH3)C2H5; CH2(4-Cl-C6H4)
527 (Bl) CH[N(CH3)2]CH3; CH3; (A)
528 (B2) CH[N(CH3)2]CH3; CH2(4-Cl-C<;H4); (A)
529 (B3) CH[N(CHj)2]CH3; (CH2)2(3,4-diOCH3-C6H3); (A)
530 (B3) CH[N(CH3)2]CH3; CH2(3,4,5-triOCH3-C6H2); (A)
;631(B15) CH[N(CH3)2]CH3; CH3; (B)
Tabulka 15
SI. č. (Př.č.) R1, R4; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl
644 (B2) CH(«-C3H7)2; CH2(3.4-diOCH3- C6H3)
645 (Bl) CH[N(CH3)2]C2H5; CH3; (A)
646 (B3) CH[N(CH3)2]C2H5; CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A)
647 (Bl) CH[N(C2H5)2]CH3; CH3; (A)
648 (Bl) CH[N(C2Hj)2]CH3; CH3; (A+B)
649 (B3) CH[N(C2H5)2]CH3; CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A)
'SI. č. (Př. č.) u R4; R4b; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl - Sl.č. (Př. č.) R4; R4b; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
650 (B2) H;H 661 (B2) cyklohexyl; H
651 (B2) H; 4-C1 562 (B2) H; 4-OCH3
552 (B2) H; 3-Ci 563 (B2) H; 4-OC2H5
653 (B2) H; 4-F 564 (B2) H; 2-Cl
654 (B2) H; 3-CF3 565 (B2) Ή; 3-OCH3
655 (B2) (WH 566 (B3) H; 4-CH3
656 (B2) H; 3-F 567 (B3) H; 3-OH
557 (B2) CH3; H 568 (B3) H; 4-OH
558 (B2) CH(CH3)2; H 569 (B3) OH; 4-C1
659 (B2) cyklopentyl; H 570 (B3) OCH3; H; (R-(R*,R*)]+[R-(R*,S*)]
560 (B2) c2h5-,h
- 62 • ·
Tabulka 16
Sl. č. (Př· č.) poloha 1 pyridinylu R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl Sl. č. (Př. č.), poloha l pyridinylu R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl
571(B14) 3 CH(CH3)2; CH3 584 (B3) 3 4-C1-C6H4; CH=C(C6H3)(3-C1-C«H4)
672 (B2) J CfiHy, CH=CH-C6Hj 685 (B2) 4 CH(CH3)2; CH^-Cl-CeH,)
573(B12) 3 4-Cl-C6H4; ch3 586 (B3) 3 CH(CH3)2; CH2(4-C1-C6H4)
674 (B2) 3 4-CI-C6H4; ch=ch-c6h3 587 (B2) 2 CH(CH3)2; CH2(4-C1-C6H4)
675 (B2) 3 C6H3; C(CH3)=CH-C6H5 588(B13) 2 OH; CH3
676 (B2) 3 4-CI-C6H4; CH=C(C6H5)2 589(B13) 3 OH; CH3
677 (B3) 4 4-CI-C6H4·, CH=CC6H5)2 590(B3l) 3 CH(CH3)2; NH(3-F-C6H4)
578 (B2) 3 3-F-C6H4-, CH=CH-C6H3 591(B3l) 2 CH(CH3)2; NH(3-F-C6H4)
579 (B2) 3 CH(CH3)2; C(CH3)=CH-C6H3; (E) 592(B3l) 4 CH(CH3)2; NH(3-F-C6H4)
680 (B3) 2 4-CI-C6H4; CH=C(C6H3)2 788 (B3) 4 H; CH=C(C6H5)(3-Cl-C6H4)
681 (B2) 4 CH(CH3)2; C(CH3)=CH-C6H3; (E) 789 (B3) 4 CH(CH3)2; ΟΗ=Ο(Ο6Η3)(3-Ο1-Ο6Η4)
682 (B2) 2 CH(CH3)2; C(CH3)=CH-C6H3; (E) 790 (B3) 4 cyklohexyl CH=C(C6H5)(3-C1-C6H4)
683 (B3) 3 4-Cl-C6H4; CH=CH(3-Cl-C6H4)2
t Tabulka 17
Sl. č. (Př. č.) poloha methylu R1; R4; stereochemický i deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl Sl. Č. (Př. č.) poloha methylu RR4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl
593 (B2) 5 4-C1 CJl»; 0Η=0(06Η5)(3-α-06Η4); (E+Z) 595 (B2) 2 CH(CH3)2; CH^-CI-CíR,)
594 (Bl) 2 CH(CH3)2; CH3
- 63 Tabulka 18
Sl. č. Př. č. R1 R4 X Stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl:
696 B31 CH(CH3)2 ch3 CH
697 B31 CH(CH3)2 c6h3 CH
698 B25 CH(CH3)2 C6H3.C(=O)- CH
699 B22a B22b CH(CH3)2 H CH
700 B31 CH(CH3)2 2F-C6H, CH
701 B31 CH(CH3)2 3F-C6H4 CH
702 B25 CH(C2H3)2 C6H3-C(=O)- CH
703 B22a CH(C2H3)2 H CH
704 B27 CH(CH3)[N(CH3)2] 2-benzothiazolyl CH (A)
705 B27 CH(C2H3)2 2-benzothiazolyl CH
706 B27 CH(C2H3)2 2-benzothiazolyl N
791 B25 2,5-diCl-C6H3 CéH3-C(=O)- CH
792 B22a 2,5-diCl-C6H3 H H
Tabulka 19
Sl. č. Př. Č. . (Ra)n R1 X Stereochemický deskriptor, pokud není racemický
707 B31 4-(O-C2H5) CH(CH3)2 CH
708 B23 3,4-di(OCH3) CH(CH3)2 CH
709 B31 2,5-di(F) 3-(CF3)-CfiH4 CH
710 B31 2,5-di(F) CH(C2H5)2 Ίζη
711 B31 3-F 3-(CF3)-C6H4 N
712 B31 2,5-di(F) CHíCjHsh N
713 B31 2-F CH(C2H3)2 CH
714 B31 2-F 3-(CF3)-C6H4 CH
715 B31 2-F CH(C2H3)2 N
716 B31 4-OCH3 3-(CF3)-CéHj CH
fc
1' *
• ·
Sl. č. Př. č (R3)n R1 X Stereochemický deskriptor, pokud není racemický
717 B23 3,4-di(OCH3) CH(CH3)[N(CH3)2] N (A)
718 B23 3,4-di(OCH,) CH(C2H3)2 N
719 B23 3,4-di(OCH3) CH(CH3)[N(CH3)2] CH (A)
720 B23 3,4-di(OCH3) CH(CH3)[N(CH3)2] N (B)
721 B23 3,4-di(OCH3) CH2- N(CH3)2 CH
722 B31 4-OCH, CH(CH3)2 CH
723 B31 3-F CH(C2H5)2 N
724 B31 3-F CH(C2Hj)2 CH
725 B31 3-F CH(CHi)2 N
726 B31 2-F CH(CH3)2 CH
727 B7 3-NH2 CH(CH3)2 CH
728 B31 2,5-di(F) CH(CH3)2 CH
729 B31 3-F 3-(CF3)-C6H4 CH
730 B31 3-CF3 CH(CH3)2 CH
731 B31 3-F 4-C1-C6H4 CH
732 B31 3,4-di(Cl) CH(CH3)2 CH
733 B31 3-OCH3 CH(CH3)2 CH
734 B3I 2,4-di(F) CH(CH3)2 CH
735 B31 3-F c6h5 CH
736 B31 3-CH3 CH(CH3)2 CH
737 B31 3-NO2 CH(CH3)2 CH
738 B31 3-CI CH(CH3)2 CH
739 B31 4-CI CH(CH3)2 CH
740 B31 4-F CH(CH3)2 CH
741 B31 3-F CH(CH3)2 CH
742 B31 H CH(CH3)2 CH
Tabulka 20
X
II
R—C—NH-
R1
I
C—Het
Sl. č. (Př. č.)t R1 R2 R4 X Het Stereochemický deskriptor, pokud není racemický
743(B29) 744(B29) CH(CH3)2 CH(CH3)2 H H NH2 nh2 N-CeHs N-(3F- 1H-1-imidazolyl ltf-l-imidazolyl
SÍ. č. (Př. č.) R‘ R2 R4 X Het -- l Stereochemický deskriptor, pokud není racemický
C6H4)
745 (B2) CH(CH3)2 CH(CH3)2 -CH2-(4-Cl-C6H4) 0 1,2,4-triazol-1-yl
746(B31) CH(CH3)2 CH(CH3)2 -NH-(3-F-C6H4) 0 H-]-imidazolyl
747 (Bl) CH(CH3)2 CH(CH3)2 ch3 0 1,2,4-triazol-1-yl
748 (Bl) CH(CH3)2 H ch3 0 !,2,4-triazol-4-yl
749 (B2) CH(CH3)2 H -C(CH3)=CH-C6H3 0 :,2,4-triazol-4-yl
750 (Bl) CH(CH3)2 CH(CH3)2 ch3 0 ;77-l-imidazolyl
751 (B2) CH(CH3)2 CH(CH3)2 -C(CH3)=CH-C6H5 0 1/7-1-imidazolyl (E) ·
752(B17) ch3 ch3 ch3 0 l//-l-imidazolyl
753 (B2) ch3 ch3 -C(CH3)=CH-C6H5 0 1/7-1-imidazolyl
754 (Bl) CH(CH3)2 c2h5 ch3 0 /7-1-imidazolyl
755 (B2) CH(CH3)2 c2h5 U-Cl-CeHfi-CHr 0 177-1 -imidazolyl
756 (Bl) c2h5 c2h3 CH3 0 177-1-imidazolyl
757 (Bl) CH(C2H3)2 CH(CH3)2 ch3 0 77-1-imidazolyl
758 (B2) CH(CH3)2 c2h5 -C(CH3)=CH-C6H3 0 177-1-imidazolyl (E)
759 (Bl) CH(CH3)2 ch3 ch3 0 177-1-imidazolyl
760 (Bl) CH(CH3)2 I1-C4H9 ch3 0 77-1-imidazolyl
761 (B2) CH(CH3)2 I1-C4H9 -C(CH3)=CH-C6H3 0 177-1-imidazolyl (E)
762 (B2) CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH2-[3,4-di- (OCH3)-C6H3] 0 1 Η-1 -imidazolyl
763 (B2) CH(CH3)2 CH(CH3)2 -CH2-(4-Cl-C6H4) 0 1/7-1-imidazolyl
764(B28) CH(CH3)2 H -CH2-(4-Cl-C6H4) s 177-1-imidazolyl
765 (B9) CH(C2H5)2 n-CjH, ch3 0 177-1-imidazolyl
766 (B2) CH(C2H3)2 n-C3H7 -CH2-(4-Cl-C6H4) 0 177-1-imidazolyl
767 (Bl) CH(C2H5)2 c2h5 CHi 0 1/7-1-imidazolyl
768 (B2) CH(C2H5)2 c2h5 -CH2-(4-CI-C6H4) 0 177-1-imidazolyl
769(B25) OH H ch3 0 σ
770(B25) OH H ch3 0 ά .
771(B24) OH CH(CH3)- ch3 0 l-methyl-5-
N(CH3)2 imidazolyl
772(B24) OH CH(C2H5)2 ch3 0 l-methyl-5- imidazolyl
SI. č. (Př. č.) R1 R2 R4 X Het Stereochemický deskriptor, pokud není racemický
773(B31) CH(CH3)2 H -NH-(3-F-C6H4) 0 2-methyl-l - imidazolyl
793(B33) 4-Cl-C6H4 H H 0 J -methyl-5imidazolyl
794(B3) 4-Cl-C6H4 OH CH(OH)(3-C1-C6H4) 0 l-methyl-5- imidazolyl
795(B3) 4-CI-C6H4 H CH(OH)(3-C1-C6H4) 0 1-methy 1-5- imidazolyl
796(32) 2,5-diCl- c6h3 H -S-CH-i NH 1/7-1-imidazolyl
797(B29) 2,5-diCl- c6h3 H -NH-CH·, NH l//-l-imidazolyl HCI (1:2)
Tabulka 20 i
SI. č. (Př. č.) R4 n
774 (B17) -CH2-(4-CI-C6H4) 3
775 (B17) CHj 3
776(B17) ch3 4
b.
Tabulka 21 uvádí hodnoty experimentální analýzy pro uhlík, vodík a dusík některých sloučenin připravených v experimentální části shora k, sr
μ.
*1»
Tabulka 21
Sí. č. C H N
17 64,0 6,2 12,7
18 63,8 6,3 13,0
20 63,5 6,7 12,8
21 64,2 6,6 12,8
30 72,3 8,3 8,4
52 72,0 8,1 9,3
53 68,7 8,6 12,2
61 74,2 8,2 10,0
Sl ' č. C H N
64 65,9 5,8 16,3
85 70,8 7,7 13,8
86 70,7 7,8 13,9
87 69,6 6,7 10,6
119 71,3 7,5 10,0
120 75,1 7,0 8,4
121 74,4 6,9 11,9
122 73,9 7,9 10,2
Sl. 1 č. c H N
123 74,0 7,9 10,3
125 74,3 8,1 10,0
131 64,7 5,7 15,2
142 69,6 6,8 11,0
143 62,7 5,2 10,3
145 71,4 7,0 15,2
147 72,1 7,0 15,4
148 52,6 5,0 11,5
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
1 Sl. č. C H N
152 72,3 V 16,0
154 73,5 6,8 15,7
162 66,9 5,9 14,0
163 70,2 7,8 15,3
164 76,9 7,6 11,6
194 71,0 6,4 17,5
237 70,6 6,5 10,7
247 71,7 6,6 16,6
248 69,4 5,6 11,5
259 50,5 4,3 16,5
260 50,6 4,4 16,6
298 60,1 6,0 16,5
299 60,7 6,0 16,5
318 68,2 7P 13,5
343 68,9 6,5 14,8
348 69,6 7,5 12,7
349 65,1 8,2 22,5
360 69,3 6,6 10,5
367 67,0 6,2 14,3
368 65,1 6,2 13,8
369 67,5 5,1 8,9
376 62,7 4,5 8,3
383 69,4 7,6 12,1
389 69,5 7,5 11,0
391 67,2 7,1 11,7
392 68.3 7,4 12.7
394 64,8 6,2 9,0
397 66/2 6,3 10,3
402 64,6 6,5 9,6
404 67,9 6,9 9,8
405 67,9 7,0 9,7
410 66,9 7,2 11,8
411 69,8 7.1 12,1
414 68,9 7,6 12,1
415 71,6 7,2 10,8
Sl. č. C H N
417 71,2 6,0 9,0
419 75,1 6,4 9,5
420 75,2 5,5 11,0
425 72,9 5,1 10,2
426 72,9 5,5 9,6
438 65,5 7,2 16,1
445 79,6 5,9 10,7
454 79,9 6,3 10,0
455 77,0 7,0 11,7
456 79,5 6,7 9,5
457 77,3 7,4 11,2
458 76,5 7,1 11,5
459 76,3 7,1 11,5
460 75,4 6,6 12,0
461 72,0 6,0 11,3
462 77,0 7,3 11,2
463 78,1 7,4 10.4 t
464 77,1 7,6 10,7
465 77,5 7,8 10,4
466 75,6 6,3 12,6
467 76,9 7,0 11,7
468 80,8 6,8 9,0
469 77,4 6,5 11,7
470 77,8 7,1 10,8
471 77,6 7,7 10,9
472 78,2 7,5 10,1
482 77,2 7,6 10,8
483 73,5 6,0 9,1
484 73,7 6,2 9,1
485 81,8 5,9 8,6
497 78,7 5.6 1 10,8
502 75,9 6,6 12,0
511 79,7 6,4 9,9
512 72,8 5,2 9,6
513 74,8 6,2 8,9
Sl. č. C H N
514 75,2 6,2 M
515 73,7 5,8 9,1
521 69,9 7,4 16,3
523 70,0 5,2 13,6
524 63,4 4,5 H,7
566 67,6 8,1 18,6
572 76,2 7,1 12,7
574 71,4 7,7 14,0
575 73,3 6/8 15,6
576 73,2 V 15,6
577 69,5 6,0 10,6
578 67,3 5,6 9,8
579 69,7 6,1 10,5
580 67,4 5,6 9,8
581 75,6 8,6 11,4
582 73,7 7,0 10,7
583 73,3 6,4 11,1
584 73,4 7,0 10,5
585 72,9 6,4 n,i
586 72,9 6,4 n,i
587 76,4 7,5 10,6
588 74,1 8,6 13,2
589 77,2 7,4 H,2
602 68,6 6,2 19,8
612 71,9 6,8 13,5
613 59,8 4,2 15,3
614 65,9 Μ 12,7
615 65,8 4,9 18,2
616 65,7 4,7 18,2
617 66,9 4,1 12,4
618 72,1 4,7 14,0
619 71,3 4,9 14,6
620 64,5 4,7 14,2
636 66,0 6,6 14,9
644 67,4 7,3. 11,5
«·
• * · · ··· ·· ··
' Sl. ’ č. C H N
650 75,1 6,8 12,5
666 76,1 7,4 11,9
667 71,9 6,5 11,9
676 79,3 5,1 5,5
677 79,8 5,1 5,5
679 80,8 7,0 7,4
680 78,9 5,0 5,6
681 81,4 7,2 V
682 80,8 7,1 7,5
695 68,0 10,7
Sl. ’ č. C H N
704 60,3 5,7 18,7
705 63,3 6,2 15,7
706 60,5 19,2
720 61,5 6,6 19,3
734 64,8 5,4 15,2
749 73,4 6,7 15,6
771 63,9 7,7 17,2
777 65,1 5,6 17,2
782 70,6 7,7 13,9
783 70,5 13,8
Sl. _____č. . C H N
786 788 789 793 794 795 797 67,0 76,0 76.9 66,1 61,8 63,5 46.9 4.5 4,9 5.8 4.9 4,4 4.6 4,6 8.9 6.5 5.9 12,7 8,4 8.6 14,5
C) Farmakologické příklady
Příklad C.l: Inhibice metabolismu retinoové kyseliny (RA) MCF-7 lidské buňky rakoviny prsu byly pěstovány jako stálé kultury podle známých postupů. Jeden den před experimentem byla ke stálé kultuře přidána RA pro stimulaci
Ra-metabolismu. Na začátku experimentu byly suspenze buněk inkubovány v médiu tkáňové kultury obsahujícím 3H-RA jako substrátu. Různé koncentrace testovací sloučeniny (rozpuštěné v 1% DMSO) byly přidány do inkubační směsi a na konci inkubace byla metabolizovaná RA oddělena od jejích polárních metabolitů. Frakce obsahující polární 3H-značkované metabolity byly shromážděny a byla zjištěna radioaktivita scintilačním počítadlem. Pro každý experiment probíhala paralelně kontrolní a slepá inkubace. Tabulka 22 uvádí hodnotu IC5Q (definovaná jako koncentrace v M potřebná ke snížení množství metabolitů na 50 % kontrolního vzorku).
Tabulka 22
Sl. č. IC50 fvM) Sl. č. IC50 (vM) Sl. č. IC50 (vM) Sl. č. IC50 (vM) Sl. č. IC50 (vM) Sl. č. IC50 (vM)
1 1.38E-10 13 3.57E-11 28 2.76E-09 38 1.04E-09 52 9.07E-10 67 3.34E-10
2 3.00E-11 17 9.99E-10 29 8.12E-09 39 1.04E-10 53 2.12E-09 68 1.72E-09
4 2.11E-09 18 8.72E-10 30 2.58E-08 41 1.98E-09 54 4.86E-09 69 2.50ΕΊ0
5 2.70E-10 21 2.89E-09 31 2.63E-09 45 1.72E-10 56 2.51E-11 70 2.95E-10
6 1.65E-09 22 1.04E-09 32 6.97E-10 46 1.95E-09 58 <1.00E-ll 71 2.62E-10
7 7.90E-10 23 5.03E-10 33 1.01E-09 47 1.33E-09 61 7.34E-10 72 1.66E-09
8 9.37E-11 24 1.37E-09 34 1.03E-09 48 5.69E-10 63 6.70E-09 73 4.63E-10
10 1.55E-09 25 6.10E-08 35 2.24E-09 49 4.33E-10 64 6.60E-09 75 4.17E-10
11 2.63E-09 26 2.01E-10 36 1.43E-09 50 7.44E-09 65 3.79E-10 76 5.88E-10
12 3.65E-11 27 2.32E-10 37 1.00E-09 51 8.95E-10 66 3.56E-10 77 3.32E-10
fe «φ · ·· φφ φφ φ·' • φφφ φφφφ · » φ ·
9 Φ ΦΦΦΦ · Φ Φ · φφ
-69- -------- ---------- -
SI. IC50 SI. IC50 SI. ÍC50 SI. IC50 SI. IC50 SI. IC50
Č. (νΜ) Č. (νΜ) Č. (ν Μ) Č. (ν Μ) Č. (νΜ) Č. (ν Μ)
78 2,27Ε-10 116 6/78Ε-1Ο 156 3,10Ε-08 194 7,07 Ε-09 232 1,51Ε-09 270 5.61Ε-09
79 3,42Ε-11 117 2,55Ε-10 157 8.48Ε-08 195 3,51Ε-08 233 2,43Ε-09 271 2,45 Ε-09
80 4.83Ε-11 118 2,24Ε-09 158 >1,00Ε-07 196 2,23Ε-08 234 3,01Ε-09 272 4.81Ε-09
81 2.31Ε-10 119 9,40Ε-10 159 >1,00Ε-07 197 5,61Ε-09 235 6,94Ε-09 273 5^7Ε-08
82 1,16Ε-09 120 3,88Ε-Ο9 160 8,65Ε-08 198 1,07Ε-08 236 9184Ε-08 274 6.64Ε-09
83 1.62Ε-10 121 9,14Ε-10 161 1,87Ε-09 199 7,82Ε-09 237 1,82Ε-08 275 4,28Ε-09
84 1,74Ε-09 122 2,40Ε-09 162 2.88Ε-09 200 4/13Ε-Ο8 238 >Ι,Ο0Ε-Ο7 276 1,60Ε-08
85 3,92Ε-09 123 2.47Ε-11 163 2,36Ε-09 201 3.58Ε-Ο9 239 7,28Ε-10 277 1,17Ε-09
86 4,97Ε-10 124 3,97Ε-11 164 8,15Ε-09 202 Ι,84Ε-09 240 1,34Ε-09 288 1,28Ε-09
87 2.80Ε-10 125 1,94Ε-10 165 1,08Ε-08 203 2τ28Ε-08 241 2,59Ε-09 289 5,07Ε-10
88 1,48Ε-10 126 <1,00Ε-11 166 1/75Ε-Ο9 204 4,58Ε-09 242 2,82Ε-09 290 1,14Ε-09
89 1,31Ε-10 127 2,85Ε-11 167 4,16Ε-09 205 1,17Ε-08 243 3,59Ε-08 291 4,23Ε-09
90 2,36Ε-09 128 1,81Ε-11 168 2,36Ε-09 207 2,54Ε-08 244 2,30Ε-09 292 1,37Ε-10
91 9,35Ε-10 129 2,36Ε-11 169 531Ε-10 208 6,43Ε-09 245 2,79Ε-09 293 6.53Ε-09
92 2,21Ε-09 130 1,09Ε-11 170 1,22Ε-08 209 8,27Ε-Ο9 246 2,10Ε-09 297 7.86Ε-10
93 1,59Ε-09 131 4,10Ε-09 171 8,58Ε-08 210 2,90Ε-08 247 3.55Ε-08 299 7,72Ε-10
94 1,06Ε-09 132 4,49Ε-09 172 3,41Ε-09 212 4,07Ε-09 248 1,79Ε-09 301 6,05Ε-09
95 1,48Ε-09 133 4,56Ε-09 173 5,17Ε-09 213 2,07Ε-09 249 7.58Ε-08 303 3.26Ε-09
96 1.09Ε-09 134 2,98Ε-09 174 1/30Ε-09 214 3,37Ε-09 250 1.49Ε-08 305 8>29Ε-11
97 132Ε-09 135 1.43Ε-09 175 4,83Ε-09 215 3,60Ε-08 251 3,93Ε-09 306 1,26Ε-09
98 1,64Ε-09 136 4,83Ε-09 176 1,87Ε-08 216 1,17Ε-08 252 2,59Ε-09 307 7.01Ε-10
99 5,77Ε-09 137 1,85Ε-Ο9 179 3;69Ε-08 217 5J4E-09 253 5,55Ε-09 309 3,65Ε-09
102 6,78Ε-11 138 6,38Ε-09 180 5,69Ε-08 219 3,20Ε-09 254 6,47Ε-09 311 6,64Ε-10
103 7,11Ε-09 139 1J5E-09 181 1,41Ε-08 220 1,48Ε-09 255 6,24Ε-09 313 2,00Ε-11
104 4,07Ε-11 140 2,15Ε-08 182 1,31Ε-08 221 1,08Ε-09 256 3,20Ε-09 316 4,06Ε-09
105 5,16Ε-11 141 1,31Ε-09 183 7,40Ε-09 222 3^2Ε-09 259 9^29Ε-09 330 1,82Ε-09
106 1,69Ε-09 142 3,11Ε-08 184 5.15Ε-09 223 1,20Ε-09 260 2,43Ε-09 332 V0E-09
107 1,44Ε-09 143 4,08Ε-09 185 3,97Ε-08 224 4,73Ε-09 261 2,22Ε-09 336 1,91Ε-09
108 234Ε-11 145 3,03Ε-09 186 >1,ΟΟΕ-07 225 8,28Ε-08 262 7,48Ε-09 339 1,23Ε-09
109 3,21Ε-Ι0 147 3,30Ε-08 187 1,88Ε-08 226 1,69Ε-08 263 4.66Ε-09 346 2,04Ε-09
110 9,53Ε-10 148 1,86Ε-09 189 >1,00Ε-07 227 7,80Ε-09 264 2,71Ε-09 351 5/9Ε-09
111 1,03Ε-09 151 2,11Ε-09 190 >1,00Ε-07 228 7,30Ε-08 266 3,1 ΙΕ-08 352 2,57Ε-10
112 9.89Ε-10 152 5,18Ε-09 191 >1,00Ε-07 229 1.64Ε-09 267 7,75Ε-09 353 1.97Ε-09
113 8,52Ε-10 154 4,14Ε-09 192 3,34Ε-09 230 3,89Ε-09 268 7,79Ε-09 355 >1,00Ε-07
115 8,17Ε-09 155 5/ΠΕ-08 193 1,21Ε-08 231 1,86Ε-09 269 2,66Ε-09 356 >1,00Ε-07
1sl· č. IC50 (v M) Sl. č. IC50 (vM) Sl. č. IC50 (vM)
357; >l,00E-07 426; >l,00E-07 484 3,43E-09
358; >1,OOE-07 427 8^4E-09 485; >l,00E-07
359 6,25E-09 432 8,10E-10 486 2,77E-08
360 l,08E-09 435 2,80E-09 488; >l,O0E-07
361 >l,00E-07 445 l,92E-07 489; >l,00E-07
362 l,43E-08 454 5,25E-08 490; >l,00E-07
363 l,42E-09 455 2,87E-09 491 l,84E-09
364 1.41E-09 456 l,40E-07 492 4,07E-09
365 1.08E-09 457 2;50E-08 493 8,77E-09
366 3.05E-09 458 3,22E-09 497 3,76E-08
367 l,25E-09 459 l,77E-08 502 3,29E-08
368 5.83E-10 460 3;63E-O8 511 l,05E-08
369 8.22E-08 461 l,69E-08 512 6,16E-07
.370 834E-08 462 >l,00E-06 513 8,60E-07
371 3,59E-09 463 2/5E-08 514 >l,00E-06
372 l,97E-09 464 l,49E-07 515 >l,00E-06
376 <l,O0E-10 465 5,04E-08 516 >l,00E-06
378 1/74E-09 466 >l,O0E-06 517 3,69E-08
383 7,29E-10 467 2.58E-09 518 >l,O0E-07
385 6,75E-09 468 >l,00E-07 519 3,80E-09
388 8.29E-10 469 >l,00E-07 524 >l,00E-06
389 5,67E-11 470 l,87E-08 558 l,32E-09
393 9,55E-10 471 >l,00E-07 574 1.78E-09
404 1.35E-09 472 9.51E-08 575 2,57E-08
405 3,68E-09 473 >l,00E-07 576 2,01E-08
412 3.99E-09 474 l,59E-08 577 4,23E-08
413 5,27E-09 475 >l,00E-07 578 7,67E-09
415 2,64E-09 47ť 3,55E-08 579 l,24E-08
41ť 3.67E-10 475 >l,00E-06 58C 3,13E-O8
42( ) 8,38E-08 47Í l,63E-09 581 >1,OOE-02
42 >l,00E-07 47< >>l,00E-07 582 L58E-0S
42; ’>l,00E-08 48( ) 4,25E-09 583 2,78E-0í
42 3 4.08E-08 48 2.83E-09 58z 6,51E-0<
42 4>1,OOE-O7 48; l 1.95E-09 58Í 5 7,21E-0<
|42 5 3.81E-O8 48 3 1.98E-08 58< 5 3,74E-0<
Sl, č, IC50 (v M) Sl. č. IC50 (v M) Sl. č. IC50 (v M)
587 3;16E-08 639 l;68E-09 690: >l,00E-07
588 4.88E-08 640 2,17E-09 691 >l,00E-07
589 2,75E-09 642 l,16E-09 692 3,80E-08
590 2,78E-09 644 2.96E-10 693; >l,00E-07
591 4,01E-08 645 8;02E-09 695; >l,00E-07
592 4.15E-09 646 3,07E-09 696 8,07E-09
593 2,70E-09 649 7,32E-09 697 1/71E-O8
594 4,81E-09 650 4,86E-09 698 3j96E-08
595 3,83E-09 651 l,05E-08 699 9,69E-09
596 7,92E-09 652 >l,00E-07 700 l,20E-08
597 5,00E-09 653 1.34E-09 707 ip0E-08
598 2p9E-08 654 2,34E-09 708 l,61E-09
599 6,36E-09 655 l,61E-08 709 2/0E-09
600 3.67E-08 656 l,47E-09 710 l,88E-10
601 2,00E-08 657 5,36E-09 711 >l,00E-07
602 2.57E-08 658 5,48E-09 712 4,30E-12
603 >l,00E-07 659 >lJ00E-07 713 l,38E-09
604 2,89E-09 660 6,37E-09 715 l,54E-10
605 l,40E-08 661 3.40E-08 718 l,33E-10
606 l,36E-08 662 3,58E-1O 722 4,14E-09
608 6,61E-09 663 l,95E-09 723 l,13E-09
609 l,09E-08 664 1.56E-09 724 lz18E-09
610 6,53E-09 665 5,91E-09 725 3,29E-09
611 3/2E-O9 666 l,45E-08 726 3,71E-09
612 L68E-08 667 1.57E-09 727 l,64E-09
613 1.80E-06 668 3,16E-09 728 l,41E-09
614 2;78E-07 669 8,66E-09 729 >l,00E-07
615 >l,O0E-O6 67C 5;72E-09 730 l;59E-08
61( j>l,00E-06 67S >l,O0E-06 731 >l)00E-07
61' 1;51E-O7 68C l,21E-08 732 l,93E-08
611 1 l,57E-08 681 >1.00E-06 733 2/1E-09
61‘ ? 3,57E-08 68; > >l;00E-07 734 2,25E-09
621 3 >l,00E-06 68Í 5 9,08E-08 735 i>l,00E-07
62 1 175E-09 68< 3 431E-08 73( > 7,45E-09
623| 1.38E-09 00 vO 7 >1.00E-07 73' 2.36E-09
SI. č. WC50— (vM) SI. č. IC50 (vM) Ší. č. 1^50 (v M, ši.· č. IC50 (vM) SL č. IC50 (v M) - SI. č. IC50 (vM)
738 2.03E-09 743 l,10E-08 751 6,70E-08 762 4,08E-08 774 5.27E-09 782 l,26E-09
739 4,21E-08 744 >l,0OE-07 753 >l,00E-O7 763 5,62E-09 776 4,39E-09 783 3,98E-08
740 l,29E-09 745 3,87E-09 755 4,35E-09 764 2,33E-08 778 7,59E-08
741 l,44E-09 746 >l,00E-07 758 1,88E-O9 772 l,46E-10 780 4,57E-09
742 2.61E-10 749 1.26E-07 761 >l,00E-07 773 >l,00E-07 781 3,24E-09
Příklad C.2: Test vaginální keratinizace na krysách s vyjmutými vaječníky.
Krysám s vyjmutými vaječníky byl subkutánně injektován roztok sezamového oleje obsahující 100 gg estradiol undecylátu v množství 0,1 ml na 100 g tělesné hmotnosti a kontrolním zvířatům byl injikován sezamový olej. První, druhý a třetí den byla testovaná zvířata ošetřena jednou denně per os testovanou sloučeninou a kontrolní skupina byla ošetřena nosičem léčiva (PEG 200). Jeden den po posledním ošetření byla zvířata utracena a jejich vagíny byly podrobeny histologickému rozboru způsobem popsaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 261(2), 773-779 (1992). Dávka, při které 50 % testovaných krys vykazovalo úplné potlačení keratinizačního účinku indukovaného estradiol undecylátem je definováno jako účinná látka. Tabulka 23 uvádí nejnižší aktivní dávku (LAD v mg/kg) sloučenin vzorce I, které byly testovány.
Tabulka 23
SI. č. LAD (mg/kg) SI. č. LAD (mg/kg) SI. č. LAD (mg/kg) SI. č. LAD (mg/kg) SI. č LAD (mg/kg) SI.. č. LAD (mg/kg)
2 5,00 24 2,50 41 2,50 61 2,50 77 2,50 93 2,50
3 >2,50 25 10,00 43 2,50 62 >5,00 78 1,25 94 5,00
4 0,60 26 5,00 44 2,50 63 >5,00 79 2,50 95 5,00
5 >2,50 27 5,00 45 2,50 64 >5,00 80 >2,50 96 2,50
6 2,50 28 2,50 46 >2,50 65 5,00 81 2,50 97 2,50
7 >2,50 29 5,00 47 2,50 66 2,50 82 2,50 98 5,00
8 >2,50 30 >5,00 48 2,50 67 2,50 83 >2,50 99 2,50
10 2,50 31 5,00 49 2,50 68 5,00 84 >2,50 102 5,00
11 >2,50 32 5,00 50 2,50 69 2,50 85 2,50 103 >2,50
13 >2,50 33 5,00 52 2,50 70 5,00 86 2,50 104 2,50
15 >2,50 34 2,50 53 >2,50 71 >5,00 87 1,25 105 2,50
18 2,50 35 2,50 55 >2,50 72 2,50 88 2,50 106 2,50
20 2,50 36 5,00 56 >5,00 73 >2,50 89 2,50 107 >2,50
21 5,00 37 5,00 57 >5,00 74 2,50 90 2,50 109 2,50
22 2,50 38 5,00 58 5,00 75 2,50 91 2,50 110 >2,50
23 2,50 39 0,60 59 |2,5θ 76 >2,50 92 5.00 111 >2,50
Sl. é LAD (mg/kg)
112 2,50
113 >2,50
114 2,50
115 >2,50
116 2,50
117 >2,50
118 2,50
121 >2,50
122 >2,50
123 2,50
125 2,50
126 2,50
127 >2,50
128 5,00
129 2,50
130 5,00
131 5,00
132 5,00
133 >5,00
134 5,00
135 2,50
136 5,00
137 >5,00
138 >5,00
139 10,00
140 5,00
141 >10,00
142 5,00
143 10,00
148 >5,00
151 5,00
152 >5,00
154 5,00
155 >10,00
156 >10,00
Sl. LAD
č. (mg/kg)
157 >10,00
158 >10,00
159 >10,00
160 10,00
161 >2,50
162 >5,00
163 20,00
164 20,00
165 >20,00
166 5,00
167 10,00
168 10,00
169 10,00
170 10,00
171 >10,00
172 10,00
173 10,00
174 10,00
175 10,00
176 >10,00
178 >10,00
179 >10,00
180 >10,00
181 10,00
182 10,00
183 >10,00
184 >10,00
185 10,00
186 >10,00
187 >10,00
189 >10,00
190 >10,00
191 >10,00
192 >10,00
193 >10,00
• Sl. č. LAD (mg/kg)
194 10,00
195 >10,00
196 >10,00
197 >10,00
198 >10,00
199 >10,00
200 >10,00
201 >10,00
202 >10,00
203 >10,00
204 >10,00
205 >10,00
207 10,00
208 >10,00
209 5,00
210 20,00
212 20,00
213 20,00
214 20,00
215 20,00
216 20,00
217 10,00
219 20,00
220 20,00
221 10,00
222 20,00
223 5,00
224 >10,00
227 >10,00
228 >10,00
229 >10,00
230 >10,00
231 >10,00
232 >10,00
233 >10,00
Sl. č. LAD (mg/kg)
234 10,00
235 5,00
236 5,00
237 5,00
238 5,00
239 10,00
240 10,00
241 10,00
242 >10,00
243 10,00
244 10,00
245 10,00
246 10,00
247 10,00
248 2,50
249 5,00
250 >10,00
251 10,00
252 >10,00
253 >5,00
254 >5,00
255 5,00
256 >2,50
261 >10,00
262 20,00
263 >10,00
264 >10,00
266 >10,00
267 >10.00
268 >10,00
269 >10,00
270 >10,00
271 10,00
272 >10,00
273 >10,00
Sl. č. LAD (mg/kg)
274 >10,00
275 >10,00
276 >10,00
277 >5,00
278 2,50
279 2,50
280 >2,50
281 >2,50
283 2,50
284 2,50
285 >2,50
286 >2,50
287 >2,50
288 >2,50
289 >2,50
290 2,50
291 >2,50
292 >2,50
293 >2,50
294 >2,50
295 >2,50
297 >2,50
300 >2,50
301 >2,50
302 >2,50
304 >2,50
306 >2.50
307 >2,50
308 >2,50
309 >2,50
310 2.50
311 2,50
312 >2,50
313 2,50
314 >2,50
Sl. č. LAD (mg/kg)
315 >2,50
316 5,00
317 >5,00
318 >2,50
319 >5,00
320 5,00
322 >2,50
324 >2,50
325 2,50
326 >2,50
327 >2,50
328 >2,50
329 >2,50
330 2,50
332 >2,50
333 >2,50
337 2,50
338 >2,50
339 >2,50
340 2,50
341 >2,50
342 >2,50
343 >2,50
346 >5,00
347 >5,00
348 >2,50
349 >2,50
350 >2,50
351 >5,00
352 >5,00
353 >5,00
354 >5,00
355 >10,00
356 >10.00
357 >10,00
a aa
- 73 a· a a««a a '·· ··» ·· ·· ·
Si. Č. LAD (mg/kg) SI. č. LAD (mg/kg)
358 >10,00 397 >2,50
359 >10,00 398 >5,00
360 2,50 400 >2,50
361 10,00 401 >2,50
362 10,00 402 >5,00
363 >10,00 403 >5,00
364 2,50 404 5,00
365 10,00 405 5,00
366 >10,00 406 >5,00
367 2,50 407 >5,00
368 2,50 40S >5,00
369 10,00 409 5,00
370 >10,00 410 >5,00
371 10,00 411 2,50
372 5,00 412 >2,50
374 2,50 413 5,00
375 >5,00 414 5,00
376 2,50 416 >5,00
378 2,50 417 >5,00
379 >2,50 419 >5,00
380 >2,50 420 >20,00
381 >2,50 421 >10,00
383 >2,50 422 >10,00
384 >2,50 423 20,00
385 >2,50 424 >10,00
386 >2,50 425 >10,00
387 >2,50 426 >10,00
389 >2,50 427 2,50
390 >2,50 428 >2,50
391 >5,00 429 >2,50
392 >5,00 431 >2,50
393 5,00 432 >2,50
394 >2,50 433 >2,50
395 >5,00 434 >2,50
396 >2,50 435 >2,50
SI. č LAD (mg/kg) SI. č. LAD (mg/kg)
436 >5,00 484 >5,00
437 >2,50 485 5,00
438 >2,50 486 5,00
439 >2,50 487 >5,00
445 >20,00 489 2,50
454 >20,00 490 2,50
455 2,50 492 >2,50
456 >20,00 493 >2,50
457 >20,00 494 >2,50
458 5,00 495 >2,50
459 20,00 497 >20,00
460 >20,00 502 5,00
461 10,00 511 >20,00
462 20,00 512 >20,00
463 20,00 513 >20,00
464 >20,00 514 >20,00
465 >20,00 515 >20,00
466 >20,00 518 >10,00
467 >20,00 519 >10,00
468 10,00 521 10,00
469 >10,00 524 20,00
470 >20,00 532 >10,00
471 >10,00 551 >2,50
472 >20,00 552 >2,50
473 >10,00 554 2,50
474 >10,00 555 >2,50
475 >10,00 557 >5,00
476 >10,00 558 >5,00
477 >10,00 560 >5,00
478 2,50 562 5,00
479 >10,00 566 5,00
480 10,00 570 >5,00
481 10,00 572 >5,00
482 10,00 574 20,00
483 >5,00 575 20,00
SI. č. LAD (mg/kg) SI. č. LAD (mg/kg)
576 10,00 612 10,00
577 10,00 613 >20,00
578 >10,00 614 >20,00
579 10,00 615 >20,00
580 10,00 618 >20,00
581 20,00 619 >20,00
582 >10,00 621 1,25
583 10,00 623 >5,00
584 10,00 624 >2,50
585 10,00 626 2,50
586 >10,00 627 >2,50
587 >10,00 628 >2,50
588 10,00 629 >2,50
589 10,00 630 >2,50
590 >10,00 631 >2,50
591 >10,00 632 >2,50
592 >10,00 636 2,50
593 >10,00 638 >2,50
594 >10,00 639 2,50
595 10,00 640 >2,50
596 10,00 642 2,50
597 >10,00 644 2,50
598 >10,00 645 >5,00
599 >20,00 646 5,00
600 >10,00 647 >5,00
601 10,00 649 5,00
602 >10,00 650 10,00
603 >10,00 651 5,00
604 >10,00 652 10,00
605 >10,00 653 5,00
606 >10,00 654 5,00
608 >10,00 655 >10,00
609 10.00 / 656 10,00
610 >10,00 657 >10,00
611 10,00 658 >10,00
··- 74 *9 ·· • 99 9 9 9« 9
9 99 9 9 9 9
99 999 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
Sl.. č· LAD (mg/kg)
659 >10,00
660 >10,00
661 >10,00
662 5,00
663 2,50
664 5,00
665 2,50
666 2,50
667 5,00
668 5,00
669 5,00
670 >2,50
679 >20,00
680 >20,00
Sl. č. LAD (mg/kg)
681 >20,00
682 >20,00
686 >10,00
690 >10,00
692 >10,00
695 >10,00
696 >10,00
697 10,00
698 20,00
700 5,00
704 >5,00
705 >5,00
706 5,00
707 5,00
Sl. č. LAD (mg/kg) Sl. ; č. LAD (mg/kg)
738 10,00 762 >5,00
739 >10,00 763 >5,00
740 20,00 764 >5,00
741 10,00 766 >2,50
742 10,00 768 >2,50
743 >10,00 772 >5,00
745 >5,00 773 >10,00
746 >5,00 774 10,00
749 >20,00 776 >20,00
751 10,00 778 5,00
753 >10,00 782 2,50
754 10,00 783 5,00
758 >5,00 784 >5,00
761 >5,00 785 5,00
D) Příklady kompozicí
Sl. č. LAD (mg/kg) Sl. č. LAD (mg/kg)
708 >5,00 723 5,00
709 5,00 724 2,50
710 2,50 725 5,00
711 5,00 726 5,00
712 5,00 727 >10,00
713 2,50 728 5,00
714 2,50 729 2,50
715 >2,50 730 >10,00
716 >2,50 732 >10,00
717 >2,50 733 >10,00
718 2,50 734 10,00
720 >2,50 735 10,00
721 >2,50 736 >10,00
722 5,00 737 >10,00
představují typické
farmaceutické
Následující formulace kompozice vhodné pro systémové nebo lokální podávání lidským nebo zvířecím subjektům podle předloženého vynálezu. Účinná látka (A.I., aktivní ingredient) znamená v těchto příkladech sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou kyselou adiční sůl.
Příklad D.l: Ústní roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu bylo rozpuštěno ve 4 1 vařící přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku bylo rozpuštěno nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a pak 20 g A.I. Posledně uvedený roztok byl spojen se zbytkem prvního roztoku a bylo přidáno 12 1
1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodného sacharinu bylo rozpuštěno v 0,5 1 vody a byly přidány 2 ml
< 4 * ·· ·« ·*
4 4 • 4 4 ·
• '· 4 • · · 4 4 4 4
malinové a 2 ml angreštovéesence. Posledně uvedený-roztok byl spojen s prvním a byla přidána voda do objemu 20 1 a byl získán ústní roztok obsahující 5 mg A.I. na obsah jedné lžičky (5 ml) . Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
•Příklad D.2: Ústní kapky
500 g A.I. bylo rozpuštěno v 0,5 1 kyseliny hydroxypropionové * a 1,5 1 polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Po ochlazení na až 40 °C bylo přidáno 35 1 polyethylenglykolu a směs byla dobře promíchána. Potom byl přidán roztok 1750 g sodného sacharinu v 2,5 1 přečištěné vody a za míchání bylo přidáno
2,5 1 kokosového aroma a polyethylenglykol do 50 1 a byl získán roztok ústních kapek obsahující 10 mg/ml A.I. Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
Příklad D.3: Tobolky g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého bylo intenzivně mícháno. Výsledná směs byla naplněna do 1000 vhodně tvrzených želatinových tobolek, každá obsahující 20 mg A.I.
Příklad D.4: Injekční roztok r
f, 0,5 mg bezvodé glukózy a 0,332 koncentrované kyseliny \ chlorovodíkové se smíchalo s 0,8 ml vody pro injekce. Byl přidáván hydroxid sodný až do dosažení pH 3,2+0,1 a byla přidána voda do 1 ml. Roztok byl sterilizován a naplněn do sterilních nádob.
Příklad D.5: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g A.I., 570 mg laktózy a 200 g škrobu bylo dobře
··. ·· ·· ♦ ·
• ' · * · • · · · 9 9 9
• · * • · ·· 9 9 9
76 - • · • · · · 9 9 9
-é*
promícháno a poté zvlhčeno roztokem 5 g dodecylsulfátu----------sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K 90R) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla proseta, vysušena a znovu proseta. Poté bylo přidáno 100 g mikrokrystalické celulózy (AvicelR) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (SterotexR). Vše bylo dobře promícháno a slisováno do tablet a získáno 10 000 tablet, každá obsahující 10 mg účinné látky.
Povlékání
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HGR) v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulózy (Ethocel 22 cpsR) ve 150 ml dichlormethanu. Poté bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok byl přidán k prvnímu a poté bylo přidáno 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barvy (Opasray K-l-2109R) a vše bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v povlékacím zařízení.
Příklad D.6: 2% krém mg stearylalkoholu, 2 mg cetylalkoholu, 20 mg sorbitan monostearátu a 10 mg izopropyl myristátu bylo zavedeno do dvouplášúové nádoby a zahříváno až do úplného roztavení směsi. Tato směs byla přidána do zvlášč připravené směsi přečištěné vody, 200 mg propylenglykolu a 15 mg polysorbátu 60, při teplotě 70 až 75 °C za použití homogenizéru pro kapaliny. Výsledná emulze byla ponechána zchladnout pod 25 °C za stálého míchání. Roztok 20 mg A.I., 1 mg polysorbátu 80 a přečištěné vody a roztok 2 mg bezvodého siřičitanu sodného v přečištěné vodě pak byly přidány do emulze za stálého míchání. Krém obsahující 1 g A.I. byl homogenizován a plněn do vhodných tub.
Příklad D.7: 2% gel pro zevní použití ·· • · · 1 • · «·
ΊΊ
Φ · · 1 ·· ··
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextřinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.I. Kyselina chlorovodíková byla přidávána až do úplného rozpuštění a pak byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0. Roztok byl za míchání přidán do disperze 10 mg karagenanu PJ v 50 ml propylenglykolu. Za pomalého míchání byla směs zahřáta na 50 °C a ponechána zchladnout na asi 35 °C, načež bylo přidáno 50 mg ethylalkoholu 95% (objem/objem) . Do 1 g byla přidána přečištěná voda a směs byla zhomogenizována.
Příklad D.8: 2% krém pro zevní použití
K roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextrinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.I. kyselina chlorovodíková byla přidána až do úplného rozpuštění a poté byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0 a za míchání bylo přidáno 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a směs byla zahřáta na 70 °C. Výsledná směs byla přidána ke směsi 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerolmonostearátu a 15 mg sorbátu 60 za pomalého míchání při teplotě 70 °C. Po ochlazení pod 25 °C byl přidán zbytek přečištěné vody do 1 g a směs byla mícháním zhomogenizována.
Příklad D.9: liposomový přípravek
Směs 2 g jemné A. I., 20 g fosfatidu cholinu, 5 g cholesterolu a 10 g ethylalkoholu byla míchána a zahřívána na 55 až 60 °C až do úplného rozpuštění a byla přidána k roztoku 0,2 mg methylparabenu, 0,02 g propylparabenu, 0,15 g edetátu sodného a 0,3 g chloridu sodného v přečištěné vodě a byla homogenizováná. Do 100 g bylo přidáno 0,15 g hydroxypropylmethylcelulózy v přečištěné vodě a míchání pokračovalo až do úplného zbotnání.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ
    1. Sloučenina obecného vzorce
    ζ.
    NÁROKY
    R2
    C—Het (I)
    R1 a její N-oxid, její farmaceuticky přijatelná sůl a její stereochemicky izomerní forma, kde:
    X představuje -0-, -S- nebo -NR3-;
    R1 představuje vodík, hydroxy, C-j__g alkyl nebo aryl ;
    R2 představuje vodík; C-L_12 alkyl, Cg_7 cykloalkyl; C2_g alkenyl; aryl; Het1; nebo C-]__12 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg_7 cykloalkyl, hydroxy, C-]__4 alkyloxy, kyano, amino, mono- a di(C1_4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl 01-4 alkyl) amino, di(aryl C-L_4 alkyl) aminokarbonyloxy, (C1-4 alkyl)(aryl C1-4 alkyl)amino, mono- a di(aryl)amino, (C-j__4 alkyl) (di(C1_4 alkyl) amino C1-4 alkyl) amino, pyrřolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný Σ1-4 alkylem, morfolinyl, perhydroazepinyl, karboxyl, C1-4 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- a di(Ci_4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; nebo
    R1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R1-R2-, kde -R1-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
    R3 představuje vodík, C1_g alkyl, aryl, Het1 nebo C^g alkyl substituovaný arylem nebo Het1
    R4 představuje vodík; hydroxy; merkapto; C1_g alkyloxy,· C4_g alkylthio; aryloxy; arylthio; Het1-oxy; Het1-thio; cl-12 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, merkapto, C-j__g alkoxy, C-^g alkylthio, aryloxy, arylthio, Het-^-oxy, Het-^-thio, Cg_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze ί;
    i ~souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl Č-^g alkyl, karboxyl, alkyloxykarbonyl, aryl C-L_g alkyloxy, aryl
    C-^ alkylthio, aryl, Het1; C2_g .alkenyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C3_7 cykloalkyl, aryl, Het1,· C2_g alkinyl, případně substituovaný halo, C3_ cykloalkylem nebo- arylem; C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný C1_g alkylem nebo arylem; C5_7 cykloalkenyl, případně substituovaný C1-g alkylem nebo arylem; aryl;
    Het1; nebo
    -Alk-NR3R5 (i) nebo -NR3R5 (ii) kde Alk představuje C-|__g alkandiyl; a
    R5 představuje vodík, C-^g alkyl, aryl, Het1, (aryl nebo Het1)C1_g alkyl, (aryl nebo Het1)karbonyl nebo (aryl nebo Het1)C1_g alkyloxykarbonyl;
    aryl představuje indanyl, indenyl, naftyl,
    5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl, fenyl; uvedený indanyl, indenyl, naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, nitro, kyano, amino, azido, mono- nebo di(C-]__g alkyl) amino, C1_g alkylkarbonylamino, C-L_g alkyl, polyhalo C-^g alkyl, hydroxy C^g alkyl, fenyl, fenyloxy, fenyl C-j__g alkyloxy, pyridinyl C-|__g alkyloxy, alkyloxy, formyl, karboxyl a
    C-j__g alkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním dvojmocným radikálem mající vzorec C1_12 alkandiyl nebo polyhalo Cl-12 alkandiyl;
    Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyi, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, a pyridinyl; přičemž každý z heterocyklů může být případně substituován amino, merkapto, C-^g alkylem, C-^g alkylthio nebo arylem; a
    Het1 představuje monocyklický heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyi, pyrrolyl, pyrazolyi, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thiolanyl, thienyl, dioxolanyl, isoxazolyl, oxažolyl, isothiazolyl, thiazolyl,. isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl,
    1.2.4- triazinyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, morfolinyl a dioxanyl; každý z uvedených monocyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje 01-4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C-]__4 alkyloxykarbonyl; nebo bicyklický heterocykl, vybraný ze souboru, který zahrnuje indolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2H-l-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranyl, benzothiazolyl, isochinolinyl, chinolinyl,
    3.4- dihydrochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chromanyl, 1,4-benzodioxinyl,
    1.4- benzoxathianyl, benzodioxanyl a benzodioxolanyl; každý z uvedených bicyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje 0-]__4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C-j__4 alkyloxykarbonyl;
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 představuje vodík, hydroxy nebo alkyl; a
    R2 představuje vodík; C1_12 alkyl, C3_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; Het1; nebo Cl-12 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C1_4 alkyloxy, kyano, monoa di(C1_4 alkyl) amino, mono- nebo di(aryl C-j__4 alkyl) amino, di (aryl C-L_4 alkyl) aminokarbonyloxy, (01-4 alkyl) (aryl C-j__4 alkyl) amino, (ci_4 alkyl) (di(C-j__4 alkyl)amino 0χ_4 alkyl)amino, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný C1-4 alkylem, morfolinyl, C1_4 alkyloxykarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; nebo • ·
    R1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R -R*
    -R-^-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2;
    kde fc fl
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je vodík; X je 0 a R4 je aryl nebo je C1 = 12 alkyl, případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C1_g alkyloxy, C1_g alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl C4_g alkyl, karboxyl, C^_g alkyloxykarbonyl, aryl C]__g alkylthio, aryl, Het1;
    nebo skupina vzorce ii.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je vodík, X je S a R4 je skupina vzorce ii.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
  6. 6. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je nárokován v nároku 5,vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se důkladně smíchá s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
  7. 7. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároků 1 až 4 pro použití v lékařství.
  8. 8. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro léčbu onkologických chorob nebo keratinizačních chorob.
  9. 9. Způsob přípravy sloučeniny jak je nárokována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci meziproduktu obecného vzorce II, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, s meziproduktem obecného vzorce III nebo jeho funkčním derivátem v rozpouštědle, které je inertní k reakci a v přítomnosti vhodné báze;
    X R R4-C—Ň
    O’ (I) (Π) (III) a v případě, že W1 je hydroxy skupina, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu nebo funkčním derivátem kteréhokoliv z uvedených činidel nebo v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu;
    b) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, v rozpouštědle, které je inertní k reakci a případně v přítomnosti báze; nebo (V)
    X , 11 9 r4-c-w2 (I)
    N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce IV s anhydridem, kyanátem, isokyanátem nebo isothiokyanátem případně v přítomnosti kyseliny;
    c) reakci meziproduktu obecného vzorce VI, kde W3 je vhodná odštěpující se skupina s meziproduktem obecného vzorce R4'-H (VII), kde R4' je Het1-C1_12 alkyl nebo skupina vzorce i v rozpouštědle, které je inertní k reakci v přítomnosti vhodné báze; za vzniku sloučenin obecného vzorce I-a;
    • a (VII) (VI) (I-a)
    d) reakci meziproduktu obecného vzorce VIII s Het-H (III) nebo jeho funkčním derivátem, v přítomnosti n-butyllithia nebo funkčního derivátu v rozpouštědle, které je inertní k reakci a případně v přítomnosti chlortriethylsilanu; za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je hydroxy a uvedené sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem I-b;
    R—C-N (VIII)
    H—Het (III)
    e) reakci primárního nebo sekundárního aminu obecného vžorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX v rozpouštědle, které je inertní k reakci; za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je vodík a R4 je vázáno ke zbývající části molekuly atomem dusíku, kde uvedené sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem I-c;
    R3 r5-nz
    H (IX)
    f) reakci meziproduktu obecného vzorce XI s Het-H (XII) nebo jeho funkčním derivátem, v rozpouštědle, které je inertní k o reakci; a získání sloučenin obecného vzorce I, kde R je případně substituovaný hydroxymethyl, představovaných obecným vzorcem I-d;
    případně substituent
    Η—Het (XII)
    X R . 11 1 r4-c-n případně substituent
    CH—Het . ,<,· Λ.2*g) reakci meziproduktu obecného vzorce XIII, kde W4 je vhodná odštěpující se skupina s meziproduktem obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti kyseliny;
    R (XIV)
    R , I
    VT-C-Het
    I,
    R2 (XIII) (I)
    h) reakci meziproduktu odpovídající sloučenině obecného vzorce I, kde R2 je LG^ Cl-12 alkyl, kde LG je vhodná odštěpující se skupina s Cx_4 alkylOM+, kde M+ je vhodný kovový ion ve vhodném rozpouštědle; za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R2 je Cx_4 alkoxyCx_12 alkyl;
    i) redukci meziproduktu obecného vzorce XV, kde R ma stejný význam jako R2 a je případně substituováno Cx_12 alkylem, za použití vhodného redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle;
    a získání sloučeniny obecného vzorce I-e;
    X H . 11 I R4-C—N
    -Het (I-e)
    j) reakci meziproduktu obecného vzorce XXIII s formamidem v přítomnosti kyseliny; za vzniku sloučeniny obecného vzorce
    I-f;
    O
    II
    Η— O—NH2
    Het-Cí
    • · • * · • · • · • · • fc · • fc ·· ·· ·· • · · · · fc fc · • ··· · ·· · • · · · fc·· ·· · • ·· fc · ·· · • ·· ·· ·· ·· 0 -/¾ Η II -N—C—H X / (1-f) - vzorce I se převedou
    na jiné podlé známých transformací, a je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se převedou na terapeuticky aktivní netoxické kyselé adiční soli zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxické bázické adiční soli zpracováním s bází nebo opačně, kyselé adiční soli se převedou na volné báze zpracováním s alkálií nebo se báze převedou na volné kyseliny zpracováním s kyselinou; a je/li to žádoucí, připraví se jejich stereochemicky izomerní formy.
    .
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku a) účinné množství kyseliny retinoové, jejího derivátu nebo její stereochemicky izomerní formy a b) účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku a) účinné množství calcitriolu nebo jeho proléčiva a b) účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
  12. 12. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje a) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství kyseliny retinoové, jejího derivátu nebo její stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky přijatelný nosič a b) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, jako kombinační preparát, pro současné,, oddělené nebo postupné použití při dermatologických nebo onkologických chorobách.
    • ·· • · · 9' • · · · • · · ·
  13. 13. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje a) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství calcitriolu nebo jeho proléčiva nebo jeho stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky přijatelný nosič a b) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství • ·> sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv
    1.
    L k z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, jako ' 'ý , kombinační preparát, pro současné, oddělené nebo postupné ! použití při dermatologických nebo onkologických chorobách.
  14. 14. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje a) farmaceutický prostředek, zahrnující farmaceuticky účinné
    I množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 v a farmaceuticky přijatelný nosič; a b) farmaceutický i prostředek zahrnující farmaceuticky účinné množství antineoplastického činidla a farmaceuticky přijatelný nosič jako kombinační preparát, pro současné, oddělené nebo postupné použití při dermatologických nebo onkologických chorobách.
CZ20002156A 1998-12-08 1998-12-08 Mimetické anilidy kyseliny retinoové CZ20002156A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002156A CZ20002156A3 (cs) 1998-12-08 1998-12-08 Mimetické anilidy kyseliny retinoové

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002156A CZ20002156A3 (cs) 1998-12-08 1998-12-08 Mimetické anilidy kyseliny retinoové

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002156A3 true CZ20002156A3 (cs) 2000-10-11

Family

ID=5470957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002156A CZ20002156A3 (cs) 1998-12-08 1998-12-08 Mimetické anilidy kyseliny retinoové

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20002156A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6319939B1 (en) Retinoic acid mimetic anlides
AU711575B2 (en) N-(4-(Heteroarylmethyl)Phenyl)-Heteroarylamines
JP2001509156A (ja) ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
BG107959A (bg) Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори
KR100575147B1 (ko) 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸
CZ20002156A3 (cs) Mimetické anilidy kyseliny retinoové
BG64314B1 (bg) 2,4,4-тризаместени 1,3-диоксолани с противогъбично действие
HK1018458B (en) N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic