CZ20002156A3 - Mimetické anilidy kyseliny retinoové - Google Patents
Mimetické anilidy kyseliny retinoové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002156A3 CZ20002156A3 CZ20002156A CZ20002156A CZ20002156A3 CZ 20002156 A3 CZ20002156 A3 CZ 20002156A3 CZ 20002156 A CZ20002156 A CZ 20002156A CZ 20002156 A CZ20002156 A CZ 20002156A CZ 20002156 A3 CZ20002156 A3 CZ 20002156A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- aryl
- het
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 title claims description 21
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 title claims description 21
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 title claims description 21
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 title description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 173
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 117
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 45
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 236
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 87
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 15
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 claims description 15
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 claims description 14
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000029443 keratinization disease Diseases 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 132
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 33
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 7
- PCZWPVPRFVOCTM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)aniline Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C=C1 PCZWPVPRFVOCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FUJSJWRORKKPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- NRUHKUPJKKHFKN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1-pyridin-3-ylpropyl)aniline Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C(C)C)C1=CC=C(N)C=C1 NRUHKUPJKKHFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZEXKBRZYCGZTJ-UHFFFAOYSA-N C(=O)OO.C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(=O)OO.C1=CC=CC=C1 PZEXKBRZYCGZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N Estradiol undecylate Natural products C1CC2=CC(O)=CC=C2C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)C1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 2
- 229950005281 estradiol undecylate Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- ISRFBYNPVQEZAY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)-1-hydroxypropyl]phenyl]acetamide Chemical compound CN(C)C(C)C(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 ISRFBYNPVQEZAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYFQIYRGZWHHLG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 NYFQIYRGZWHHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- AGTRAMKYJZCNQO-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)-(1-methylimidazol-2-yl)methanol Chemical compound CN1C=CN=C1C(O)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(N)C=C1 AGTRAMKYJZCNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNGOMFFTWPCKAY-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(N)C=C1 PNGOMFFTWPCKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLFRUWPJQKSRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZLNPXEFGITEZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-pyridin-3-ylmethanol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CQZLNPXEFGITEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- IPMSEFGRFFASCG-GHRIWEEISA-N (e)-2-methyl-n-[4-[2-methyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]phenyl]-3-phenylprop-2-enamide Chemical compound C1=NC=NN1C(C(C)C)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(\C)=C\C1=CC=CC=C1 IPMSEFGRFFASCG-GHRIWEEISA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAZWTTQRLGCSKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-ethyl-1-(4-isothiocyanatophenyl)butyl]imidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(C(CC)CC)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 MAZWTTQRLGCSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MLJSAZNRAKTZKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BWSFWXSSALIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- XHIRBFXXIZZLNG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)=CC1=CC=CC=C1 XHIRBFXXIZZLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKLWZDMMNPDQA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-3-phenylpropyl)pyridine Chemical compound C=1C=NC=CC=1CC(C)CC1=CC=CC=C1 JQKLWZDMMNPDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 4-Acetamidobenzaldehyde Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C=O)C=C1 SKLUWKYNZNXSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNPIVOEVUCVDN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-ethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]aniline Chemical compound C1=NC=NN1C(C(CC)CC)C1=CC=C(N)C=C1 RJNPIVOEVUCVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDJVBTZJIKJES-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-1-(4-nitrophenyl)propyl]pyridine Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(C(C)C)C1=CC=NC=C1 CXDJVBTZJIKJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002983 Apocrine miliaria Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000014771 Fox-Fordyce Disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033554 Palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- VICJUOQPEUAPHA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-acetamidophenyl)-2-methylpropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C(C)C)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 VICJUOQPEUAPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEBYUKOOFOQAPX-UHFFFAOYSA-N [4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)phenyl]thiourea Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 PEBYUKOOFOQAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940101006 anhydrous sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001202 beta-cyclodextrine Substances 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- PHFQLXHKLNIAEM-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene peroxyformic acid Chemical compound C(=O)OO.ClC1=CC=CC=C1 PHFQLXHKLNIAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CNGGMLBVIONELK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)anilino]-5-oxopentanoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCCC(=O)OCC)=CC=C1C(C(C)C)N1C=NC=C1 CNGGMLBVIONELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JXMLAPZRDDWRRV-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(ethoxycarbonylamino)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NNC(=O)OCC JXMLAPZRDDWRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBZBIUHDRBPGKV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C(O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 MBZBIUHDRBPGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMMYYQEURSCBF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-imidazol-1-yl-2-methylpropyl)phenyl]-2-methyl-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CN=CN1C(C(C)C)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 KRMMYYQEURSCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYPMRYIADAEPO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloropropanoyl)phenyl]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)C(C)Cl)C=C1 JRYPMRYIADAEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBXOIYYUSIMST-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloropropanoyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(Cl)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 FWBXOIYYUSIMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYVUUNXRZAEQA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-methyl-1-pyridin-3-ylpropyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C(C)C)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 OPYVUUNXRZAEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBFJEIWDIHVHNQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]phenyl]formamide Chemical compound CN1C=NC=C1C(C=1C=CC(NC=O)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 MBFJEIWDIHVHNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXWMICFAARKCY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(dimethylamino)propanoyl]phenyl]acetamide Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DTXWMICFAARKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPYHZYOQDXREIL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[hydroxy(pyridin-2-yl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O)C1=CC=CC=N1 VPYHZYOQDXREIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 206010035116 pityriasis rubra pilaris Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidů,
jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a
jejich stereochemicky izomerních forem, kde X znamená O, s
nebo NR* 3; R1 znamená vodík, hydroxy, C|.6alkyl nebo aryl; R2
znamená vodík; případně substituovaný CW2 alkyl; C3.
7cykloalkyl; C2.8 alkenyl; aryl; Het1; nebo R1 a R2 společně
mohou tvořit dvojmocnou skupinu vzorce -(Ch2)n-, kde nje 2,
3, 4, 5 nebo 6; R3 znamená vodík, případně substituovaný Ci.6
alkyl, aryl, Het1; R4 znamená vodík; hydroxy; merkapto; C)_6
alkoxy; Ci^ alkylthio; aryloxy;, arylthio; Heť-oxy; Het1-thio;
případně substituovaný Cn2 alkyl; případně substituovaný C2.
8 alkenyl; případně substituovaný C2.8 alkinyl; případně
substituovaný C3.7 cykloalkyl; případně substituovaný C5.7
cykloalkenyl; aryl; Het1; nebo -Alk-NR3R5 (i) nebo -NR3R5
(ii), kde Alk znamená C|.6 alkandiyl; a R5 znamená vodík, Ci_
6 alkyl, aryl, Het1, (aryl nebo Heť)Ci^ alkyl, (aryl nebo
Heťjkarbonyl nebo (aryl nebo Heť)Ci.6 alkyloxykarbonyl;
aryl znamená případně substituovaný indanyl, indenyl, naftyl,
5, 6, 7, 8 - tetrahydro-2-naftenyl nebo fenyl; Het znamená
případně substituovaný nenasycený heterocykl; a Het1
znamená případně substituovaný monocyklický nebo
bicyklický heterocykl. Sloučeniny mají retinoidní mimetickou
účinnost. Rovněž se popisuje způsob jejich přípravy,
farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití v
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká anilidů, jejich N-oxidů a adičních solí; dále se vynález týká způsobů jejich přípravy a prostředků, které je obsahují. Sloučeniny podle vynálezu jsou silné inhibitory metabolismu kyseliny retinoové a proto je popsáno také jejich použití jako léčiva.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 260 744, uveřejněná 23. března 1988 uvedla ve známost ý . (IH-imidazol-1-ylmethyl) substituované benzimidazoly jako inhibitory tvoření androgenu z C21 -steroidů, jako inhibitory biosyntézy tromboxanu A2, které mají schopnost také zvýšit vyměšování kyseliny močové. EP-A-0 371 559, uveřejněná 6. června 1990, uvedla ve známost uvedené benzimidazoly a analogické benzotriazoly jako silné supresory plazmové eliminace endogenně nebo exogenně podané retinoové kyseliny.
Retinoová kyselina (RA) je klíčová molekula v regulaci růstu a diferenciace epitelových tkání. Nicméně retinoová kyselina je velmi rychle metabolizována sériemi enzymatických reakcí, které mají za následek její deaktivaci. Inhibice metabolismu retinoové kyseliny vede ke zvýšení hladiny retinoové kyseliny v plazmě a tkáni. Proto sloučeniny s takovýmto inhibičním účinkem, nazývaným také retinoová mimetická aktivita, mají terapeutický a/nebo preventivní potenciál v oblasti dermatologie a onkolgie.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce r*
- 2 • · · » · · · • · ··
R2
C—Hel (I)
Řl a jejich N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich stereochemicky izomerních forem, kde:
r X představuje 0, S nebo NR3;
R1 představuje vodík, hydroxy, C-]__g alkyl nebo aryl;
% R2 představuje vodík; C1_12 alkyl, Cg_7 cykloalkyl; C2_g ; alkenyl; aryl; Het1; nebo C1_12 alkyl substituovaný jedním <®’ nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg_7 cykloalkyl, hydroxy, C1_4 alkyloxy, kyano, amino, mono- a di(C1_4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl alkyl) amino, di(aryl C-j^ alkyl) aminokarbonyloxy, (01-4 alkyl)(aryl 01-4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl)amino, (Ci_4 alkyl) (di (C1-4 alkyl)amino C-j__4 alkyl)amino, pyrřolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný C1-4 alkylem, morfolinyl, perhydroazepinyl, karboxyl, C1_4 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- a di(C1_4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R-^-R2-, kde -R1-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2, 3, 4, 5 nebo 6;
R3 představuje vodík, C1_6 alkyl, aryl, Het1 nebo C-^g alkyl substituovaný arylem nebo Het1;
& A
R představuje vodík; hydroxy,· merkapto; C-j__g alkyloxy; C-^g alkylthio; aryloxy; arylthio; Het1-oxy; Het-^-thio; C1_12 •ťř· alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který 'i
X zahrnuje halo, hydroxy, merkapto, C4_g alkoxy, C4_6 alkylthio, aryloxy, arylthio, Het-L-oxy, Het-^-thio, Cg_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl C4_g alkyl, karboxyl, C4_g alkyloxykarbony1, aryl C-^g alkyloxy, aryl C-^g alkylthio, aryl, Het1; C2_g alkenyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty,
~ vybrané ze souboru, který-zahrnuje~halo, C3_7 cykloalkyl, aryl, Het1; C2_g alkinyl, případně substituovaný halo, C3_ cykloalkylem nebo arylem; C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný C-^g alkylem nebo arylem; C5_7 cykloalkenyl, případně substituovaný C-^g alkylem nebo arylem; aryl; Het1; nebo
-Alk-NR3R3 (i) nebo -NR3R5 (ii) % kde Alk představuje C1_g alkandiyl; a
R5 představuje vodík, C1_g alkyl, aryl, Het1, (aryl
4' nebo Het1)C1_g alkyl, (aryl nebo Het1)karbonyl nebo (aryl nebo Het1)C1_g alkyloxykarbonyl;
aryl představuje indanyl, indenyl, naftyl,
5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl, fenyl; uvedený indanyl, indenyl, naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, nitro, kyano, amino, azido, mono- nebo ditC-^g alkyl) amino, C1_g alkylkarbonylamino, C1_g alkyl, polyhalo C-^g alkyl, hydroxy C-^g alkyl, fenyl, fenyloxy, fenyl C-^g alkyloxy, pyridinyl C-^g alkyloxy, C-L_g alkyloxy, formyl, karboxyl a Cj.g alkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním dvojmocným radikálem mající vzorec C1_12 alkandiyl nebo polyhalo Ci-i2 alkandiyl;
Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze souboru, . který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tr tetrazolyl, a pyridinyl; přičemž každý z heterocyklů může být substituován amino, merkapto, C-j__g alkylem, C1_g alkylthio nebo arylem; a
Het1 představuje monocyklický heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thiolanyl, thienyl, dioxolanyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothiažolyl, thiazolyl, isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl,
£RÍazolidinyl*, piper ídTnyr, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl,
1.2.4- triazinyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, morfolinyl a dioxanyl; každý z uvedených monocyklických heterocyklu může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C-|__4 alkyloxykarbonyl; nebo bicyklický heterocykl, vybraný ze a souboru, který zahrnuje indolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl,
4’ benzothienyl, 2H-l-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranyl, benzothiazolyl, isochinolinyl, chinolinyl,
3.4- dihydrochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chromanyl, 1,4-benzodioxinyl,
1.4- benzoxathianyl, benzodioxanyl a benzodioxolanyl; každý z uvedených bicyklických heterocyklu může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C1_4 alkyloxykarbonyl;
V předchozích a následujících definicích výraz halo je ·; generický výraz pro fluor, chlor, brom a jod; 0β_7 cykloalkyl je generický výraz pro cyklopropy1, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl; C2_g alkenyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 2 až 8 atomů uhlíku, jako je například ethenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, > 3-methyl-2-butenyl, 3-hexenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl apod;
Ci_4 alkyl znamená uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo jp rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl,
2,2-dimethylethyl apod.; alkyl znamená C1-4 alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod.; Cl-12 alkyl znamená C1_6 alkyl a jeho vyšší homology mající 7 až atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl, nonyl, ίfc;
decyT, undecyl, dbděčyr,2-methylhexyl, 3 ^1-12 alkandiyl znamená dvojmocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem a mající 1 až 12 atomů uhlíku, jako je napřklad 1,1-methandiyl,
1.2- ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl,
1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,2-propandiyl,
2.3- butandiyl, 1,7-heptandiyl, 1,8-oktandiyl, 1,9-nonandiyl, 1,10-dekandiyl, 1,11-undekandiyl, 1,12-dodekandiyl,
1,1,4,4-tetrametyhlbutan-l,4-diyl apod.; polyhalo C-^g alkyl představuje polyhalosubstituovaný C-^g alykl, zejména C-^g alkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, výhodněji difluornebo trifluormethyl; polyhalo C1~12 alkandiyl znamená polyhalosubstituovaný C1-12 alkandiyl, zejména C1_12 alkandiyl substituovaný 1 až 12 atomy halogenu; triazolyl zahrnuje 1,2,4-triazolyl a 1,3,4-triazolyl; tetrazolyl zahrnuje ΙΗ-tetrazolyl a 2H-tetrazolyl; benzodioxanyl zahrnuje 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl.
Nenasycená heteroararylová skupina představovaná Het může být připojena ke zbytku molekuly vzorce I prostřednictvím některého uhlíkového atomu nebo heteroatomů, jak je vhodné. Tak například když je heteroarylová skupina imidazolyl, může být 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl a 5-imidazolyl; je-li triazolyl, může být 1,2,4-triazol-l-yl,
1.2.4- triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, 1,3,4-triazol-l-yl a
1.3.4- triazol-2-yl.
Výše zmíněné farmaceuticky akteptovatelné adiční soli zahrnují terapeuticky aktivní netoxické zásadité a kyselé adiční soli, které jsou sloučeniny obecného vzorce I schopny tvořit. Kyselé adiční soli sloučeniny obecného vzorce I, která se ve své volné formě vyskytuje jako zásada, mohou být získány zpracováním uvedené zásadité formy vhodnou kyselinou, jako například anorganickou kyselinou, například halogenovodíkovou kyselinou, například chlorovodíkovou nebo • Φ Φ φ · · · 'φ φ ♦ • φ φφφφ φφφ φ' φ · « · φφ ··· · · · φ φ φ φφ φ φ φφ φ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ bromovodíkovou, kyselinou sírovou, dusičnou, fosforečnou a podobnými kyselinami; nebo organickou kyselinou, jako například octovou, hydroxyoctovou, propionovou, mléčnou, . .
pyrohroznovou, šúavelovou, malonovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, ? cyklámovou, salicylovou, p-aminosalicylovou, pamoovou a podobnými kyselinami.
’.w
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují acidický proton, v mohou být převedeny na jejich terapeuticky aktivní netoxické zásadité, tj . kovové nebo aminové, adiční soli zpracováním s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi. Vhodné zásadité soli zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například soli litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, například s benzathinem,
N-methyl-D-glukaminem, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, jako je například arginin, lysin a podobně.
Naopak mohou být uvedené soli převedeny na volné formy zpracováním s vhodnou zásadou nebo kyselinou.
Termín adiční sůl jak se používá výše zahrnuje také solváty, které jsou sloučeniny vzorce I jakož i jejich soli schopné tvořit. Tyto solváty jsou například hydráty, alkoholáty a * podobně.
,:l N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce I zahrnují takové sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.
Termín stereochemicky izomerní forma zde definuje všechny izomerní formy, ve kterých se mohou sloučeniny podle vynálezu vyskytovat. Není-li uvedeno či naznačeno jinak, chemický názevoznačuje směs, zejména racemickou směs, všech možných izomerních forem, tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. Obecný vzorec
I zahrnuje stereochemicky izomerní formy sloučenin obecného vzorce I a směsi těchto forem.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty uvedené dále mají alespoň jedno stereogenní centrum ve své struktuře. Toto stereogenní centrum může být přítomno v konfiguraci R a S, přičemž uvedené označení R a S se používá v souladu s pravidly popsanými v Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat také v jejich tautomerních formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve výše uvedeném vzorci spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu. Zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je vodík mohou existovat v jejich příslušné tautomerní formě.
Termín sloučeniny obecného vzorce I, jak se zde používá zahrnuje také N-oxidy, farmaceuticky akceptovatelné adiční soli a všechny stereoizomerní formy.
Pokud není uvedeno j inak maj í R1 až R4 a Het význam uvedený v obecném vzorci I.
Zvláštní skupina sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde (a) X představuje O, S, NH nebo N(aryl); zejména X je O nebo S;
(b) R1 představuje vodík, hydroxy nebo alkyl;
(c) R2 představuje vodík; 01-12 alkyl, C3_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; Het1; nebo C1_12 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C1-4 alkoxy, kyano, monoa di(Cx_4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl Cx_4 alkyl)amino, di(aryl Cx_4 alkyl)aminokarbonyloxy, (Cx_4 alkyl)(aryl C.x_4 alkyl)amino, (C-^ alkyl)(di(C1_4 alkyl)amino Cx_4 alkyl)amino, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný Cx_4 alkylem, morfolinyl, Cx_4 alkoxykarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; nebo
R1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R1-R2-, kde
-R1-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2;
(d) R3 představuje vodík nebo alkyl; zejména R3 je vodík;
(e) R4 představuje vodík; Cx_g alkyloxy; aryloxy,· Cx_x2 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, Cx_g alkyloxy, Cx_6 alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl Cx_g alkyl, karboxyl, Cx_g alkyloxykarbonyl, aryl, aryl Cx_g alkylthio, aryl, Het1;
C2_g alkenyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C3_7 cykloalkyl, aryl, Het1; C2_8 alkinyl, případně substituovaný arylem; C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný Cx_g alkylem nebo arylem; C^_7 cykloalkenyl; aryl; Het1; nebo
-Alk-NR3R5 (i) nebo -NR3R5 (ii) kde Alk představuje Cx_g alkandiyl; a
R5 představuje vodík, Cx_g alkyl, aryl, Het1, aryl Cx_g alkyl, arylkarbonyl nebo aryl Cx_g alkyloxykarbonyl;
Aryl představuje výhodně indenyl, naftyl,
5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl, fenyl; uvedený indenyl, naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, nitro, amino, azido, Cx_g alkylkarbonylamino, Cx_g alkyl, polyhalo Cx_g alkyl, fenyl,
• · · | ·· ·· | ·· ·· | |
• · · | • · ·· | • · · · | |
9 - | • · · · · | • · « · | • · · · |
fenyl C1_6 alkyloxy.
Het představuje výhodně imidazolyl, triazolyl a pyridinyl;. přičemž každý z heterocyklů může být substituován C-j__6 alkylem, zejména Het je IH-imidazolyl nebo
1.2.4- triazol-l-yl.
Het1 představuje výhodně pyrrolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, morfolinyl a dioxanyl; každý z uvedených monocyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nzávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C1-4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C1-4 alkyloxykarbonyl; nebo indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2H-l-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranyl, benzothiazolyl, isochinolinyl, chinolinyl, chinoxalinyl,
1.4- benzodioxinyl, benzodioxanyl a benzodioxolanyl; každý z uvedených bicyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle -vybranými ze souboru, který zahrnuje C-j__4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C1-4 alkyloxykarbonyl;
Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R2 je cl-12 alkyl, případně substituovaný mono- a di(C1_4 alykl)amino, zejména kde R2 je 3-pentyl, 2-propyl,
2-(dimethylamino)ethyl nebo 2-(diethylamino)ethyl.
Další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R4 je C1_12 alkyl, případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, alkyloxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl alkyl, karboxyl, alkyloxykarbonyl, aryl C1_g alkylthio, aryl, Het1; nebo skupina vzorce ii.
Výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R3 je vodík; X je O a R4 je aryl nebo C1_12 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C1_g alkyloxy, C-L_g alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydr oxykarbonyl C-j__g alkyl, karboxyl, C-j__g alkyl oxykarbonyl, aryl 0χ_6 alkylthio, aryl, Het1; nebo skupina vzorce ii.
Další výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R3 je vodík, X je S a R4 je skupina vzorce ii.
Výhodnější jsou ty sloučeniny vzorce I, kde X je 0; Het je
1,2,4-triazol-l-yl; R1 a R3 jsou vodík; R2 je C-j__g alkyl, případně substituovaný dialkylamino; a R4 je ci_4 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C-|__g alkyloxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, Het-L-thio, C3-7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl C1_g alkyl, karboxyl, C-L_g alkyl oxykarbonyl, aryl C^_g alkylthio, aryl nebo Het1.
Nejvýhodnější jsou
4-chlor-N- [4- [2- ethyl-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl] fenyl] -α-hydroxybenzacetamid; jeho N-oxidy, jeho farmaceuticky * akceptovatelné adiční soli a jeho stereoizomerní formy.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce II, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, například halogen, hydroxy nebo alkylsulfonyloxylová skupina, s meziproduktem vzorce III nebo jeho funkčním derivátem. Například funkční derivát imidazolu může být 1,1’-karbonyldiimidazol.
·· · ·· ·· ·· ·· • · · 9 · · « · · · · '9
9 9··· ··· ·
Uvedená reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan draselný. V případě, kdy W1 je hydroxyskupina, může být výhodné provést shora uvedenou reakci v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu nebo funkčního derivátu kterékoliv z uvedených reakčních složek nebo v přítomnosti 1-hydroxy-lH-benzotriazolu a dicyklohexylkarbodiimidu.
V této a následujících přípravách se reakční produkty mohou izolovat z reakčního prostředí a je-li to nezbytné, dále se čistí podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V, kde W“6 je vhodná odštěpující se skupina, jako například hydroxy, fenoxy nebo halogen, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například voda, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, N,N-dimethylacetamid, 2-propanon, benzen nebo podobně a případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například triethylamín, pyridin nebo uhličitan sodný.
(I) (V) (IV)
Rovněž se mohou použít funkční deriváty meziproduktů obecného vzorce V, jako například anhydrid, například anhydrid kyseliny glutarové, dihydro-2H-pyran-2,6(3H)-dion, anhydrid kyseliny octové; kyanát; thiokyanát; a isokyanát nebo isothiokyanát. V některých případech může být výhodné přidat do reakčního prostředí kyselinu, jako například se může použít kyselina octová společně s kyanátem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je Het1 alkyl nebo skupina vzorce i, kde uvedená skupina R4 je představovaná R4' a uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem I-a se mohou připravit reakcí meziproduktu VI, kde íÉ je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s meziproduktem vzorce R4'-Η (VII) v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například acetonitril a v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan draselný.
A í
>' č · fc. *
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxy, kde uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem I-b se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce VII s Het-H (III) nebo jeho funkčním derivátem v přítomnosti vhodného reakčního činidla, jako je například n-butyllithium, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, jako je například tetrahydrofuran a diethylether, případně v přítomnosti chlortriethylsilanu.
X R3 R4—C—N% //
H—Het
X R3 R2
R4-C-N—Z C—Het
OH
(VIII) (III) (I-b)
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je vodík a R4 je vázán dusíkovým atomem ke zbytku molekuly, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-c se mohou připravit reakcí primárního nebo sekundárního aminu obecného vzorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v acetonítrilu.
US (ř' ι'« (IX)
R3 r5-nz
H
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je případně substituovaný hydroxymethyl, které jsou představovány obecným vzorcem I-d se mohou připravit reakcí meziproduktu vzorce obecného XI s Het-H (XII) nebo jeho funkčním derivátem v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v N,N-dimethylformamidu.
(I-d)
HO případně substituent
Ύ y—CH-Het
1?»' ů» tf
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XIII, kde W4 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například hydroxy, s meziproduktem obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle, jako je například kyselina octová, v přítomnosti kyseliny, jako je například koncentrovaná kyselina sírová.
X R3 R4—C—NR1 + yri-C—Het
I,
R2 (I) (XIV) (XIII) • Φ 4 ·· ·« • ΦΦΦ Φ Φ · * φ Φ Φ φΦφΦ «Φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ Φ Φ φΦΦΦ φφ ΦΦΦ ΦΦ ·Φ
ΦΦ ΦΦ
Φ · Φ Φ • Φ Φ Φ • Φ Φ «
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je C-j__4 alkyloxy C-£_12 alkyl se mohou připravit reakcí meziproduktu odpovídajícího sloučenině obecného vzorce I, kde R2 je LG- Cl-12 alkyl, kde LG je vhodná odštěpující se skupina, jako je například al ky 1 sul f onyl oxy 1 ová skupina, s C-|__4 alkylO“M+, kde M+ je vhodný kovový ion, například Na+, ve vhodném rozpouštědle, j ako j e methanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je případně substituovaný C-^_-^2 alkyl, kde uvedene R je představováno R2' a uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-e se mohou připravit redukcí meziproduktu obecného vzorce XV za použití vhodného redukčního činidla, jako je například borohydrid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R3 a R4 jsou vodík, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem I-f se mohou připravit reakci meziproduktu obecného vzorce XXIII s formamidem v přítomnosti kyseliny, jako je například kyselina octová.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také převést na jiné sloučeniny podle známých postupů přeměn funkčních skupin.
Například sloučenina obecného vzorce I, kde R je vodík se může převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde RJ je jma
* | ·· | ·· | ·· | |||||
• · | ·· | « | • | • · | • | • | • · | |
» · | • | ♦ | « | ·· | • | • · | ||
• · | • | • | * « | « | • | • · | ||
• · | »·· | ·· | • · | ·· |
skupina než vodík, za použití technik, známých ve stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující alifatickou dvojnou vazbu se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde alifatická dvojná vazba se redukuje na jednoduchou vazbu za e použití hydrogenačních technik známých ve stavu techniky, jako je například reakce s vodíkem v methanolu v přítomnosti * palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxylovou skupinu se mohou esterifikovat za použití esterifikačních technik známých ve stavu techniky. Opačně, sloučeniny obecného vzorce I obsahující ester se mohou hydrolyzovat na sloučeniny i obecného vzorce I obsahující odpovídající karboxylovou část.
Rovněž sloučeniny obecného vzorce I obsahující C1_g alkoxykarbonylový substituent se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde uvedený substituent se redukuje na hydroxymethyl za použití například lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu; a je-li to žádoucí, uvedený hydroxymethylový substituent se může dále převést na formylovou skupinu. Uvedený C4_g alkyloxykarbony1 může být zcela odstraněn. Analogicky, další části, které slouží pro účely ochranné skupiny, například fenylmethyl, mohou být také w odstraněny za použití technik známých ve stavu techniky.
» Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je hydroxy mohou být
-i ' převedeny na sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík, za použití vhodného reakčního činidla, jako.je chlorid cínatý.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je fenoxyskupina mohou být převedeny na deriváty urey za použití známých nahrazovacích technik. Například se může použít primární nebo sekundární amin, případně v přítomnosti dimethylaminopyridinu a báze
1' • ·
- 16 jako je triethylamín a jako rozpouštědlo se může použít
1,4-dioxan.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je 0 se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde X je S za použití technik známých ve stavu techniky, jako je například použití sulfidu fosforečného v pyridinu.
« Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny na příslušnou N-oxidovou formu následujícím známým postupem pro « přeměnu trojvazného dusíku na jeho oxidovou formu. Uvedená
N-oxidační reakce se obecně může provádět reakcí výchozího materiálu obecného vzorce I s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny jako například kyselinu benzenperoxokarbonovou nebo halogenem substituovanou kyselinu benzenperoxokarbonovou, například kyselinu 3-chlorbenzenperoxokarbonovou, peroxoalkanové kyseliny, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například terc.butyl hydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nízké alkanoly, například ethanol a podobně, uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
%
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé e z meziproduktů podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Stereochemické izomery uvedených sloučenin a meziproduktů v čisté formě mohou být získány aplikací postupů, které jsou v oboru známé. Diastereomery mohou být například separovány pomocí fyzikálních metod, jako například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například protiproudým rozdělováním, kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Enantiomery mohou.být získány z racemických směsí především konverzí uvedených racemických směsí štěpením pomocí,vhodného činidla, jako například chirálních kyselin, na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; a následnou separací uvedených směsí diastereomerních solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými metodami; a nakonec převedením uvedených diastereomerních solí nebo sloučenin na příslušné enantiomery. Čisté stereoizomerní formy mohou být také získány z čistých stereochemicky izomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, za předpokladů, že probíhající reakce se dějí stereospecificky.
Alternativní způsob separace enantiomerních forem sloučenin vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití stacionární fáze, například kolony Chiracel AD.
Některé z meziproduktů a výchozích materiálů jsou známé sloučeniny, komerčně dostupné nebo připravitelné známými postupy.
Zejména se meziprodukty obecného vzorce II, kde R1 je vodík a W1 je hydroxy, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem II-1 mohou připravit redukcí ketonu obecného vzorce VIII. Redukce se může provést v přítomnosti vhodného redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například borohydridu sodného v methanolu nebo lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu a vodě.
X R3 r. .11 I / r4-c—N—č
R2 /
reduction
X R3 . 11 I R4-C—N% // /
CH \
OH (VIII) (II-1) • ·
V některých případech může být výhodné nahradit hydroxyskupinu v meziproduktech obecného vzorce II-1 jinou odštěpující se skupinou, například atomem halogenu nebo sulfonylovým derivátem, například p-toluensulfonyloxyskupinou nebo alkylsulfonyloxyskupinou, za vzniku meziproduktů obecného vzorce II-2 a II-3. Uvedená reakce se může provést v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v chloroformu, v přítomnosti vhodného reakčního činidla, například thionylchloridu nebo metyhlsulfonylchloridu.
SOC12
Cl-(sulfonyl derivative)
X Rr4-c- N
( 7 c(
Cl (11-2)
/
CH
R
O-(sulfonyl derivative) čí
Meziprodukty obecného vzorce IV se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XVI, kde P je chránící skupina, například C1-4 alkylkarbonyl, benzoyl nebo C1_4 alkyloxykarbonyl, s meziproduktem obecného vzorce III a následnou reakcí takto vzniklého madiového derivátu s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková. Příprava meziproduktového amidového derivátu se může provést za použití stejného postupu, který byl použit sloučenin vzorce I vycházejíce z meziproduktu obecného vzorce II a III.
acid (XVI) (IV)
Meziprodukty obecného vzorce IV, kde R je vodík, kde uvedene meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem IV-l se mohou
• 4 připravit redukcí nitroderivátu obecného vzorce XVII. Uvedená redukce se může provést v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je například-vodík, ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol a v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například Raney nikl.
reduction
ί
Meziprodukty obecného vzorce VI se mohou připravit další reakcí meziproduktu obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce XVIII, kde W3 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v dichlormethanu a v přítomnosti báze, jako je například uhličitan sodný.
4r>
f.ϊ*· :4
W3-alkyl-C-W3 (XVIII) (VI)
Meziprodukty obecného vzorce X se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce IV-1 s činidlem obecného vzorce XIX v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, například v dichlormethanu a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid sodný.
CXCl, (XIX)
Meziprodukty obecného vzorce XI se mohou připravit reduktivní intramolekulární reakcí meziproduktu obecného vzorce XX, kde *
r«
W4 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, v přítomnosti vhodného reakčního činidla, například borohydrid sodný, v rozpouštědle, které .je.....inertní vůči reakci, například v methanolu a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid sodný.
Meziprodukty obecného vzorce XI se mohou připravit nejprve dehydratací a deprotekcí meziproduktu obecného vzorce XXI, kde P je chránící skupina, jako je například C1-4 alkylkarbonyl, benzoyl nebo C4_4 alkyloxykarbonyl za použití vhodného reakčního činidla, jak je například kyselina, například kyselina chlorovodíková, za vzniku meziproduktu obecného vzorce XXII. Následně může uvedený meziprodukt obecného vzorce XXII dále reagovat s meziproduktem vzorce V stejným způsobem jak je popsáno v reakci mezi meziprodukty IV a V.
acid
R
I
Η—N
s //
II c—Hel (XXII)
X . II r4-c-w(V) (XI)
Meziprodukty obecného vzorce XXIII se mohou připravit nejprve reakcí meziproduktu obecného vzorce XXIV s Het-H (III) nebo jeho funkčním derivátem v přítomnosti vhodné reakční složky, jako je například n-butyllithium v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako tetrahydrofuran a diethylether a případně v přítomnosti chlortriethylsilanu. Takto vzniklý derivát vzorce XXV se potom může redukovat za použití 15% roztoku TiCl^ ve vodě jako redukčním činidle v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran.
• ·
• · • · • · | • · • | • · · · • · · · • · · · | ·· • * * • » · |
• · | • · · | • · · · | • · |
(XXIV) (ΠΙ) (XXIV) (XXIII) £
ti
Sloučeniny obecného vzorce I potlačují plazmovou eliminaci retinoidů, například kyseliny trans-retinoové, 13-cis retinoové a jejich derivátů, což vede ke zvýšenému zadržení koncentrací retinoové kyseliny v plazmě a tkáni a ke zlepšené regulaci diferenciace a růstu různých typů buněk. Tento účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu se také nazývá retinoová mimetická aktivita, protože podávání sloučeniny vzorce I má za následek týž účinek jako podávání retinoidů. Sloučeniny podle vynálezu jako takové mohou být použity k regulaci rychlosti růstu a diferenciace normálních, preneoplastických a neoplastických buněk, ač jsou již epiteliální nebo mezenchymální; ač jsou původu ektodermálního, endodermálního nebo mezodermálního.
Γh
Schopnost zpomalení metabolismu kyseliny retinoové může být dokázána různými experimenty in vitro a in vivo. V příkladu C.l je popsán konkrétní in vitro postup a testy inhibiční aktivity sloučenin obecného vzorce I na metabolismus retinoové kyseliny v lidských buňkách rakoviny prsu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly také účinné při potlačování indukovaných efektů vaginální keratinizace myší s vyjmutými vaječníky, jak je popsáno v příkladu C.2.
Navíc sloučeniny obecného vzorce I vykazují malé nebo žádné endokrinologické vedlejší účinky a mají dobrou orální použitelnost.
Z hlediska výše uvedených farmakologických vlastností, zejména jejich retinoové mimetické aktivity jsou uvedené sloučeniny použitelné k léčení a/nebo prevenci chorob charakterizovaných
•Ύ
abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací buněk, zejména buněk, jejichž růst a diferenciace jsou citlivé na účinek retinoidů. Tyto choroby se nacházejí v oblasti onkologie, například rakovina hlavy nebo krku, rakovina plic, rakovina prsu, rakovina děložního čípku, rakovina gastrointestinálního traktu, rakovina kůže, rakovina močového měchýře a rakovina prostaty a podobné choroby; a v oblasti dermatologie, například keratinizačních chorob jako je rúžovka, akné, psoriáza, těžká psoriáza, destičková ichtióza, plantární bradavice, mozolnatost, acanthosis nigricans, lišej plochý, moluskum, melasma, korneální epitelieální abraze, mapovitý jazyk, Fox-Fordyceova nemoc, kožní metastatické melanomy a keloidy, epidemolytická hyperkeratóza, Daryerova nemoc, pityriasis rubra pilaris, vrozená ichtiozitická erythroderma, hyperkeratosis palmaris et plantaris, melasma, hyperpigmentace a podobné nemoci.
Dále jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné pro potlačování metabolizmu exogenně podávaného a endogenně vytvářeného la,25-dihydroxy vitaminu D^ (calcitriol). Inhibiční aktivita sloučenin obecného vzorce I na metabolickou degradaci calcitriolu může být dokázána měřením vlivu uvedených sloučenin na degradaci calcitriolu v lidských keratinocytech předkožky, prasečích ledvinových buňkách a lidských buňkách hepatomu. Z hlediska jejich inhibičního účinku na metabolismus calcitriolu mohou být sloučeniny vzorce I použity při léčení stavů nedostatku vitaminu D. Klasická aplikace sloučenin vitaminu D leží v oblasti nemocí metabolismu kostí. Byl také popsán vliv calcitriolu na účinek a/nebo produkci interleukinů. Dále se calcitriol používá při léčení nemocí charakteristických abnormální proliferací a/nebo diferenciací buněk, zejména keratinizačních chorob jako například výše popsaných (Bouillon a kol., Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).
Z hlediska výše popsaného použití sloučenin obecného vzorce
I je zřejmé, že předkládaný vynález poskytuje léčení teplokrevných živočichů trpících nemocemi, které jsou charakteristické abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací normálních, preneoplastických a neoplastických buněk, ač již jsou epiteliální nebo mezenchymální,· ač jsou původu ektodermálního, endodermálního nebo mezodermálního. Uvedený způsob zahrnuje systémové nebo lokální podávání retinomimetického množství sloučeniny obecného vzorce I účinného pro léčení uvedených nemocí, zejména keratinizačních nemocí jako například psoriázy, případně v přítomnosti účinného množství kyseliny retinoové, jejích derivátů nebo stereochemicky izomerních forem. Předložený vynález se dále týká způsobu léčení pacientů trpících patologickým stavem, který lze případně ovlivnit podáváním calcitriolu nebo jeho prekurzoru, zejména keratinizačních nemocí jako psoriázy, kterýžto způsob spočívá v podávání pacientovi (a) účinného množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru a (b) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být konvenčně použity v kombinaci s chemoterapeutickými činidly, zejména s neoplastickými činidly, jako je například daunorubicin, doxorubicin, vincristin, vinblastin, etoposid, taxol, taxoter, dactinomycin, mitoxantron, mitomycin, trimetrexat a pod. Kombinace může být podávána odděleně, souběžně, současně nebo za sebou nebo může být také kombinace ve formě farmaceutického produktu zahrnujícího (a) sloučeninu obecného vzorce I a (b) chemoterapeutické činidlo, jako kombinovaný preparát pro současné, oddělené nebo sekvenční použití v terapeutické nebo profylaktické léčbě teplokrevných živočichů trpících chorobami charakterizovanými abnormální proliferací a/nebo abnormální diferenciací buněk. Takové produkty mohou zahrnovat soupravu zahrnující zásobník obsahující farmaceutický prostředek se sloučeninou vzorce I a další zásobník obsahující farmaceutický prostředek • »
s chemoterapeutickým činidlem. Produkt s oddělenými prostředky dvou aktivní složek má výhodu v tom, že vhodné množství každé složky a doba a sekvence podání mohou být vybrány pacientem. Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčení pacienta trpícího chorobami charakterizovanými abnormální proliferaci a/nebo abnormální diferenciací buněk, r kde uvedený způsob zahrnuje podání pacientovi (a) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a (b) účinného množství
S chemoterapeutického činidla.
„ Předkládaný vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I definovaných výše pro použití v lékařství, zejména pro použití pro výrobu léku pro léčení onkologických nemocí a keratinizačních nemocí. Předkládaný vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce I definovaných výše v kombinaci s retinoovou kyselinou, jejich derivátů nebo stereochemicky izomerních forem nebo v kombinaci s calcitriolem nebo jeho prekurzorem nebo chemoterapeutickým činidlem, zejména antineoplastickým činidlem pro použití v lékařství.
Pro účely podávání jsou sloučeniny podle vynálezu formovány do různých farmaceutických forem. Jako vhodné prostředky mohou být uvedeny všechny prostředky obvykle používané pro systematické nebo topické podávání léčiv. Pro přípravu farmaceutických prostředků podle předkládaného vynálezu je retinoimeticky účinné množství určité sloučeniny, případně ve formě adiční soli, jako aktivní složka, kombinováno ’ v dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, kde nosič může mít mnoho forem v závislosti na formě přípravku • požadovaném pro podání. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro orální, rektální, perkutánní nebo parenterální podání. Například, při přípravě prostředků v orální dávkové formě může být použito jakékoliv z obvyklých farmaceutických medií, jako je í například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně v případě ; orálních tekutých přípravku jako jsou suspenze, sirupy,
1/ ·'· ·: ·'·“ *· ** * : ·'· • < ·♦ · ·' · « « · * 9 • ě · ···· « · · · • « · « « ·· · · · * · · ·· · · · · · · · · * ·· ··· ·· ·· ♦· ·· elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikans, pojivá, dezintegrující činidla a podobně v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet.
Vzhledem ke snadnému podávání, představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, která je v případě pevných farmaceutických nosičů obvykle použita. Pro parenterální prostředky bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, alespoň z větší části, ačkoliv mohou být zahrnuty i jiné přísady, například pro dosažení rozpustnosti. Mohou být připraveny například injikovatelné roztoky, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy, nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. V prostředcích vhodných pro perkutánní podání nosič volitelně obsahuje penetraci zvyšující činidlo a/nebo vhodné zvlhčující činidlo, •případně v kombinaci s vhodnými přísadami jakéhokoliv charakteru v malých podílech, kde tyto přísady nezpůsobují významné poškození kůže. Uvedené přísady mohou usnadňovat podání na kůži a/nebo mohou být užitečné pro přípravu požadovaných prostředků. Tyto prostředky mohou být podávány mnoha způsoby, například jako transdermální náplasti, jako spot-on, jako masti. Kyselé adiční soli obecného vzorce I jsou v důsledku své zvýšené rozpustnosti ve vodě vhodnější než odpovídající bázická forma a jsou mnohem výhodnější k přípravě vodných prostředků.
Jako vhodné prostředky pro lokální aplikace je možné uvést všechny prostředky obvykle používané pro lokálně podávaná léčiva, například krémy, gely, obvazy, šampóny, tinktury, pasty, mazání, masti, prášky a podobně. Uvedené prostředky se mohou aplikovat v aerosolu, například s propelentem jako je dusík, oxid uhličitý, freon nebo bez propelentu, například pumpičkovým sprejem, jako kapky vody nebo jako polotuhé látky, například zahuštěná kompozice, která může být aplikována jako tampón. Pro některé kompozice je možno vhodně použít polotuhé kompozice jako masti, krémy, gely, mazání a podobně.
Je zejména výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické
...... prostředky v dávkové- jednotkové formě pro snadné podávání a s jednotnou dávkou. Dávkové jednotkové formy, jak je použito v přihlášce a patentových nárocích označují fyzikálně definované jednotky vhodné jako definované dávky, kde každá ·- jednotka obsahuje předem určené množství aktivní složky vypočítané pro požadovaný terapeutický účinek v asociaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně popsaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, balíčky prášku, oplatky, injikovatelné roztoky nebo suspenze, plné čajové lžičky, plné polévkové lžíce a podobně, a jejich oddělené násobky.
Jiné takové kompozice jsou přípravky kosmetického typu, například toaletní vody, pleťové masky, pleťové vody, pleťová mléka nebo jemné omývací vody. Uvedené přípravky obsahují, vedle aktivních přísad, složky obvykle používané v takových přípravcích. Příklady těchto složek jsou oleje, tuky, vosky, povrchově aktivní činidla, smáčedla, zahušťovací činidla, antioxidanty, stabilizátory viskozity, komplexotvorná činidla, pufry, konzervační látky, parfémy, barviva, nižší alkoholy a podobně. Je-li to žádoucí, mohou být v prostředku zahrnuty další přísady, například protizánětlivá činidla, * antibakteriální činidla, antifungální činidla, dezinfekční prostředky, vitaminy, sluneční filtry, antibiotika nebo ζ prostředky proti akné.
,» Předkládaný vynález také poskytuje zvláštní farmaceutické nebo kosmetické prostředky, které zahrnují inertní nosič, účinné složky vzorce I a účinné množství kyseliny retioonové, její deriváty nebo stereochemicky izomerní formy. Uvedené prostředky obsahující kyselinu retioonovou jsou výhodné zvláště pro léčení akné nebo pro potlačení účinků dráždění kůže a obecně zlepšují kvalitu kůže, zejména lidské í
h· &
·» ·· • · · fl • · ·· obličejové kůže.
Vynález se dále týká zvláštních farmaceutických nebo kosmetických prostředků, které zahrnují inertní nosič, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a účinné množství calcitriolu nebo jeho prekurzoru. Posledně uvedené kompozice jsou vhodné zvláště pro léčení keratinizačních nemocí.
Vynález se také týká produktu, obsahujícího kyselinu retinoovou nebo její deriváty a sloučeninu obecného vzorce I, jako kombinovaného prostředku pro současné, separátní nebo následné použití při dermatologických nebo onkologických nemocích. Vynález se také týká produktu obsahujícího calcitrol nebo jeho prekurzor a sloučeninu obecného vzorce I jako kombinovaného prostředku pro současné, separátní nebo následné použití při nemocích na které má příznivý účinek calcitriol. Tyto produkty mohou obsahovat například soupravu obsahující zásobník s vhodným prostředkem obsahující sloučeninu obecného vzorce I a jiný zásobník s prostředkem obsahující calcitriol nebo retinoid. Tento výrobek má tu výhodu, že lékař může na základě diagnózy pacienta zvolit vhodné množství každé složky a sled a časování jejich podávání.
Odborník na léčení výše popsaných nemocí může stanovit účinnou terapeutickou denní dávku z výsledků testů uvedených v experimentální části. Účinné terapeutické denní množství by mělo být od asi 0,01 mg/kg do asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od asi 0,1 mg/kg do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jednou denně nebo jako dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek ve vhodných intervalech během dne. Uvedené dílčí dávky mohou být připraveny jako jednotkové dávkové formy, například obsahující 0,1 mg až 500 mg aktivní složky na jednotkovou dávkovou formu.
přesná dávka á frekvence podávání závisí na konkrétní sloučenině obecného vzorce I, léčených příznacích, vážnosti léčeného stavu, věku, hmotnosti a celkové fyzické kondici konkrétního pacienta, jakož i na další medikaci pacienta, jak je odborníkovi dobře známo. Dále je zřejmé, že účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na posouzení lékaře, který předepisuje sloučeniny podle vynálezu. Rozmezí účinné denní dávky uvedené výše představuje
ί. pouhé vodítko.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v í žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
U některých sloučenin obecného vzorce I nebyla absolutni stereochemická konfigurace sterogenních atomů uhlíku & experimentálně stanovena. V těchto případech je | stereochemicky izomerní forma, která byla izolována prvně označena jako A a druhá jako B bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci. Uvedené formy A a B těch sloučenin obecného vzorce I, kde jsou přítomné dva asymetrické atomy uhlíku se oddělí do čistých stereochemicky
- . izomerních forem a označí se jako Al a A2 a Bl a B2 bez odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci.
Výraz THF označuje tetrahydrofuran, EtOAc označuje ethylacetát, DIPE označuje diisopropylether a TM označuje teplotu místnosti.
* :·. Příklady provedení vynálezu
·.
A) Příprava meziproduktových sloučenin
Příklad Al
Methansulfnylchlorid (0,308 mol) se přidá po kapkách k roztoku N-[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]acetamidu (0,1514 mol) a triethylaminu (0,308 mol) v CH2C12 (600 ml) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 44 g (100 %) methansulfonátu (±)-4- (acetylamino-a-(1-methylethyl)benzenmethanolu (meziprodukt 1) .
Příklad A2
Směs (i) -N- [4- [2-methyl-l - (1H-1,2,4-triazol-l-yl) propyl] fenyl] acetamidu (0,095 mol) v HCI (3N) (250 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 5 hodin. Směs se ochladí, vlije se do ledu, alkalizuje se koncentrovaným NH^OH a extrahuje se s CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi 2-propanon/(C2H5)2O a filtruje a získá se 15,5 g (75 %) (+)-4-[2-methyl-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propyl]-benzenaminu (meziprodukt 2; teplota tání 117,8 °C).
Podobným způsobem se také připraví:
(A) -4- [2- ethyl -1- (IH-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenamin (meziprodukt 3);
(B) -4- [2- ethyl-1- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl] benzenamin (meziprodukt 4); a (±) -4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]benzenamin (meziprodukt 5).
Příklad A3
1,2-Dichlorethanon (0,027 mol) se přidá po kapkách při TM k roztoku meziproduktu 5 (0,0246 mol) v uhličitanu sodném (10 %) (450 ml) a CH2C12 (600 ml) . Směs se míchá 3 hodiny a potom se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 7 g (89 %) (i) -2-chlor-N-[4-[2-ethyl-l - (1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]acetamidu (meziprodukt 6).
Příklad A4
♦ · | » | ·♦ | ♦ · | ··> | ·· | |||
• | fc | • fc | • | • | • · | fc | « | fc' |
• | • | • | • | • | *· | ť· | • | 9 |
• | ||||||||
• | • • fc | fc ··· | • • · | • | • · · » | • ·♦ • · | • ·* | fc |
a) (±)-4-(2-Methyl-3-fenylpropyl)pyridin (0,114 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C ke kyselině sulfonové (63 ml) a směs se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny a potom při TM po dobu 2 hodin. Směs se vlije do ledu, alkalizuje se NH40H a sraženina se filtruje a získá se 29,31 g (100 %) (±)-4-[2-methyl-l-(4-nitrofenyl)propyl]pyridinu (meziprodukt 7).
b) Meziprodukt 7 (0,183 mol) v methanolu (470 ml), NH^OH (47 ml) a roztok thiofenu v methanolu (4%; 1 ml) se hydrogenuje při TM palladiem na aktivním uhlí (10%; 7,7 g) jako katalyzátoru po dobu 2 hodin při tlaku 0,303 MPa v Paarově aparatuře. Po adsorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje přes celit a filtrát se odpaří a získá se 42,79 g produktu. Vzorek (3 g) se převede do CH2C12 a čistí se na skleněném filtru přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH 99,5/0,5). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se čistí dále sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z (C2H5)2O a odfiltruje se a získá se 0,86 g (±)-4-[2-methyl-l-(3-pyridinyl)propylJbenzenaminu (meziprodukt 8; teplota tání 101,5 °C).
Příklad A5
a) Směs N-[4-(2-chlor-l-oxopropyl)fenyl]acetamidu (0,19 mol), hydrochloridu N-methylmethanaminu (1:1) (0,38 mol) a K2CO3 (78,8 g) v CH^CN (1400 ml) se míchá při zpětném toku 12 hodin. Směs se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 39,77 g (89 %) (+)-N-[4-[2-(dimethylamino)-1-oxopropyl]fenyl]acetamidu (meziprodukt 9).
b) Tetrahydroboritan sodný (2-, 6 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C pod proudem N2 ke směsi meziproduktu 9 (2,18 mol) v methanolu (5000 ml). Směs se míchá 1 hodinu, vlije se do ledové vody (5000 ml) a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, filtruje se a suší a získá se 357 g (70 %) ( + ) -Ν- [4- [l-hydroxy-2- (dimethylamino) propyl] fenyl] acetamidu (meziprodukt 10).
Příklad A6
Tetrahydroboritan sodný (0,0502 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C ke směsi (±)-N-[4-(2-chlor-l-oxopropyl)fenyl]-3,4-dimethoxybenzenacetamidu (0,0502 mol) v methanolu (280 ml) . Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, potom se vlije do směsi NaOH (280 ml) a ledu, míchá se 1 hodinu a extrahuje se CH2CI2· Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 15,48 g (94 %) (i) -3,4-dimethoxy-N- [4- (3-methyl-2-oxiranyl) fenyl]benzenacetamidu (meziprodukt 11) .
Příklad A7
a) n-Butyllithium v hexanu (1,6M; 71,6 ml) se přidá po kapkách při teplotě -70 °C a pod proudem N2 ke směsi 1-methylimidazolu (0,1146 mol) v THF (195 ml). Směs se míchá při teplotě -70 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá chlortriethylsilan (0,1146 mol). Teplota reakční směsi se pomalu zvýší na 10 °C a opět se ochladí na -70 °C. Po kapkách se přidá n-butyllithium v hexanu (1,6M; 71,6 ml) . Směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny, potom se teplota zvýší na -15 °C a opět se ochladí na -70 °C. Po kapkách se přidá směs 4-chlorfenyl-4-nitrofenylmethanonu (0,095 mol) v THF (150 ml) . Směs se míchá při -70 °C po dobu 3 0 minut, hydrolyzuje se a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1). Žádané frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří a získá se 6,5 g (20 %) ( + ) -a-(4-chlorfenyl)-l-methyl-a-(4-nitrofenyl)-lH-imidazol-2-methanolu (meziprodukt 12), 8,7 g (26,6 %) (*)-a-(4-chlorfenyl) -1-methyl-a- (4-nitrofenyl) -lH-imidazol-5-methanolu
(meziprodukt 13) a 18 g (53 %) směsi meziproduktu12 a 13. b) Směs meziproduktu 12 a 13 (0,09 mol) v THF (600 ml) se ochladí v ledové lázni. Po kapkách se rychle přidá TiCl^ v H2O (15%; 400 ml). Směs se míchá při TM po dobu 19 minut, vlije se do ledu, alkalizuje se Ϊ0Ν NaOH a potom se filtruje přes celit, rozmíchá se na kaši a extrahuje se CH2C12.
« Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na * silikageiu (eluent: CH2C12/CH2OH 94/6). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Oba zbytky se krystalizují z CH3CN a DIPE. Každá sraženina se filtruje a suší a získají se 2 g (7,1 %) (+)-a-(4-aminofenyl)-a-(4-chlorfenyl)-1-methyl-lH-imidazol-2-methanolu (meziprodukt 14) a 1,5 g (5,3 %) (±)-a-(4-aminofenyl)-a-(4-chlorfenyl)-1-methyl-lH-imidazol-5-methanolu (meziprodukt 15).
B) Příprava sloučenin vzorce I
Příklad Bl
Směs ( + ) -4- (acetylamino) -a- (1-methylethyl)benzenmethanol methansulfonátu (0,1541 mol), 1H-1,2,4-triazolu (0,308 mol) a K2CO3 (0,308 mol) v CH^CN (500 ml) se míchá při zpětném toku 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do směsi voda/CH2Cl2. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo * se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí přes silikagel (eluent: CH2C12/CH2OH 97/3). Čisté frakce se
Z seberou, odpaří a získá 10 g (25 %) (±)-N-[4-[2-methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 153).
Příklad B2
Roztok 2-methyl-3-fenyl-2-propenoylchloridu (0,0554 mol) v
CH2C12 (50 ml) se přidá po kapkách k roztoku (+)-4-[2-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]benzaminu (0,037 mol) v pyridinu (8 ml) a CH2C12 (100 ml) a směs se míchá při TM po
« · ·· • ♦ · | »*· ·« • · · · | »» ·* « · · « • ·· · | |
33 - | • · · ·♦ ··« | ,· · 4 · ·· »« | • * · · ·· ·.* |
-----------dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do směsi voda/EtOAc. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje ze směsi (C2H5)20/methylethylketon a získá se 2,7 g (21 %) (+)-(E)-2-methyl-N-[4-[2-methyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]-3-fenyl-2-propenamidu (sloučenina 154) .
Příklad B3
Směs 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (0,0227 mol) v THF (90 ml) se přidá po kapkách při teplotě 5 °C pod proudem N2 k roztoku (A)-4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]benzenaminu (0,015 mol) a (±)-4-chlor-a-hydroxybenzenoctové kyseliny (0,0227 mol) v THF (95 ml). Přidá se směs N,N-methantetraylbis[cyklohexanaminu] (0,0227 mol) v CH2C12 (37 ml) po kapkách při teplotě 5 °C a pod proudem N2. Směs se míchá při TM po dobu 15 hodin. Sraženina se odfiltruje a prornyje se CH2C12. Filtrát se přenese do 10% K2CO3 a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (9,25 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 4,8 g (78 %) (+)-A-(4-chlor-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyl]fenyl]-α-hydroxybenzenacetamidu (sloučenina 16).
Příklad B4
-(E)-N-[4-[1-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl] -2-methyl-3-fenyl-2-propenamid (0,0144 mol) v methanolu (200 ml) se hydrogenuje v Paarově aparatuře palladiem na aktivním uhlí (10%, 0,52 g) jako katalyzátoru při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a tlaku 0,1 MPa. Po adsorpci vodíku se katalyzátor filtruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří.
·« * · • Φ ·· «φ ·» • · φ • · · • · » φ · φ
Zbytek se krystalizuje ze směsi 2-butanonu/DIPE a získá se
4,9 g (94 %) (±)-N-[4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenyl]-a-methylbenzenpropanamidu (sloučenina 164).
Příklad B5
Směs 4- [1- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] benz enaminu (0,0185 mol) v kyselině mravenčí (20 ml) se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 15 minut. Směs se vlije do vody, alkalizuje se 3N NaOH a extrahuje se s EtOAc. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,9 g (86,6 %) ( + ) -N- [4 - [1 - (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] formamidu (sloučenina 177).
Příklad B6
a) Směs 4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]benzenaminu (0,023 mol) a dihydro-2H-pyran-2,6 (3H)-dionu (0,03 mol) v THF (200 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 12 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří a získá se
7,5 g ( + )- 5- [ [4- [IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] amino] -5-oxopentanoové kyseliny (sloučenina 218) .
b) Směs sloučeniny 218 (0,023 mol) v ethanolu (200 ml) a H2S04 (3 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Po skončení reakce se rozpouštědlo odpaří a zbytek se převede do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a DIPE a získá se 1,45 g (18 %) (+)-ethyl 5-[[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]amino]-5-oxopentanoátu (sloučenina 219).
Příklad B7
Směs (A) -N- [4- [1- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] -435
·· | • ·· • | ·* • · « · | ·· • · ·» | •fl • • | • fl | |||
• • | • • | • · • · | • • • | |||||
• | • | • | • · | • · | • | • | • | • |
·· | • •fl | ·· | •fl | ·· | fl· |
nitrobenzenacetamidu (Ο,0005 mol) vmethanolu (50 ml) se hydrogenuje při TM a tlaku 0,2 MPa po dobu 4 hodin, za použití Raney niklu (0,2 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje, promyje se CH^OH a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (0,12 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH , 96,5/3,5/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,035 g (19 %) (A)-4-amino-N-[4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenyl]benzenacetamidu (sloučenina 145).
Příklad B8
Roztok NaN02 (0,0023 mol) ve vodě (6 ml) se přidá při teplotě 0 °C/-5°C k roztoku (B)-4-amino-N-[4-[1-[(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]-3-jodbenzenacetamidu (0,0021 mol) v 2N HCI (17 ml) . Směs se míchá při 0 °C po dobu 15 minut. Potom se přidá roztok NaN3 (0,0023 mol) ve vodě (6 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, potom se neutralizuje s 10% K2CO3 a extrahuje se s CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,46 g (44 %) (B)-4-azido-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]3-jodbenzenacetamidu (sloučenina 259).
Příklad B9
Směs (±)-2-chlor-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]acetamidu (0,0218 mol), 1-methylpiperazinu (0,0436 mol) a K2CO3 (0,0436 mol) v CH3CN (150 ml) se míchá při zpětném toku 4 hodiny. Směs se ochladí, vlije se do vody a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší,
filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (8,13 g) se čistí ’ sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 964/0,5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získají se 3 g (35,8 %) (+)-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl] -4-methyl-l-piperazinacetamidu (sloučenina 15) .
Příklad BIO
Sloučenina 16 (0,0116 ml) se oddělí na své enantiomery sloupcovou chromatografií (eluent: hexan/2-propanol 50/50; kolona: CHIRACEL OD 20 μνα) . Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,77 g (35 %) ( + )-Al-4-chlor-N-[4-[2-ethyl-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butyl]fenyl]-a-hydroxybenzenacetamidu (sloučenina 17) a
1,72 g (42%) (±)-(A2)-4-chlor-N-[4-[2-ethyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl) butyl] fenyl] -a-hydroxybenzenacetamidu (sloučenina 18).
Příklad Bil
Koncentrovaná HCl (3,6 ml) se přidá při TM ke směsi (±)-l,l-dimethylethyl 4- [ ((4- [2-ethyl-l-(ÍH-ímidazol-1-yl)butyl]fenyl] amino] karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu (0,0032 mol) v EtOAc (30 ml) ..Směs se míchá při TM po dobu 4 hodin, potom se alkalizuje koncentrovaným roztokem NaOH a extrahuje se EtOAc a potom CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (1 g) se převede na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) vJ2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,85 g (68 %) monohydrochloridu (_+) -N- [4- [2-ethyl-l- (lH-imidazol-l-yl)butyl] fenyl] -4-piperidinkarboxamidu (sloučenina 57) .
Příklad B12 • ·
Směs ct-(4-chlorfenyl)-3-pyridinmethanolu (0,364 mol) a
N-fenylacetamidu (0,364 mol) v HOAc (360 ml) a H2SO4 (38,6 ml) se. míchá a zahřívá při zpětném toku 6 dnů.
Rozpouštědlo se odpaří a získá se 122,6 g (+.)-N-[4-[ (4-chlorfenyl)(3-pyridinyl)methyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 673).
Příklad B13 i*
Butyllithium, 1,6M v hexanu (146 ml) se přidá po kapkách při , teplotě -78 °C pod proudem N2 k roztoku 2-brompyridinu (0,1348 mol) v THF (300 ml). Směs se míchá při -78 °C podobu 20 minut. Potom se přidá při teplotě -60 °C/-70 °C roztok N-(4-formylfenyl)acetamidu (0,1226 mol) v THF (300 ml). Směs se míchá při -60 °C/-70 °C po dobu 1 hodiny a potom se vlije do vody a extrahuje se s EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (27 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NHOH 96/4/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru a 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 5,09 g (17 %) (±)-N-[4-[hydroxy(2-pyridinyl)methyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 688).
Příklad B14
¢.,
K roztoku 4-[2-methyl-l-(3-pyridinyl)propyl]benzenaminu (0,187 mol) v CH2C12 (400 ml) se přidá po kapkách A12O (100 ml). Směs se míchá 24 hodin při TM. Směs se hydrolýzuje s H2O • a neutralizuje se NH40H. Organická vrstva se promyje vodou a suší. Filtrát se odpaří a získá se 50 g N-[4-[2-methyl-l-(3-pyridinyl)propyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 671).
Příklad B15
1H-1,2,4-triazol · (0,19 mol) a trifenylfosfin (0,19 mol) se • · • · ► ·· « » · · · * · · 4 » · · 4 • · · · přidá ke směsi ( + )-N-[4-[l-hydroxy-2-(dimethylamino)propyl]fenyl] acetamidu (0,1269 mol) v THF (300 ml). Směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá po kapkách diethyl 1,2-hydrazindikarboxylát (0,19 mol) . Směs se míchá při TM přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do EtOAc a přidá se IN HCI. Směs se rozdělí na dvě vrstvy. Vodná vrstva se promyje EtOAc, alkalizuje se S K2CO3 a roztok se extrahuje CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/0,1 a 80/20/0,1). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří. Žádaná frakce se rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu/EtOAc. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,2 g (±)-B-N-[4-[2-(dimethylamino)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 631).
Příklad B16
Směs ( + ) - (E) -N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]-2-[(4-nitrofenyl)methylen]propanamidu (0,00742 mol) v THF (80 ml) a TiCl3 (30 ml) se míchá při 15 °C po dobu 15 minut. Směs se vlije do vody, ledu a 3N NaOH a extrahuje se CH2C12 (2 x 100 ml) . Spojené organické vrstvy se suší, filtrují a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se převede do CH2C12 a (C2H5)2O. Sraženina se odfiltruje, převede se do 10% K2CO3 a CH2C12, organická vrstva se suší a odpaří. Zbytek se krystaluje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje, převede se do 10% Na2CO3 a CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z (C2H5OH)2O a získá se 1,5 g (±) - (E)-2-[ (4-aminofenyl)methylen] -N- [4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] fenyl] propanamidu (sloučenina 611).
Sloučenina B17
1,1'-Karbonyldiimidazol (0,236 mol) se přidá při teplotě 60 °C k roztoku (+.) -N- [4- [1-hydroxy-2-methylpropyl] fenyl] acetamidu (0,115 mol) v tetrahydrofuranu (240 ml) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 12 hodin. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5).
Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu a získá se 28,27 g (67 %) (±J-N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenyl]acetamidu (sloučenina 521) .
Příklad B18
LíA1H4 (0,0117 mol) se přidá po částech při teplotě 0 °C k roztoku (+)-ethyl(A)-β-[4-[[(3,4-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]fenyl]-a-methyl-lH-imidazol-1-propanoátu (0,0117 mol) v THF (78 ml). Směs se nechá ohřát na TM přes noc a potom se ochladí na 0 °C. Po částech se přidá při 0 °C LiAlH4 (0,0117 mol). Směs se nechá ohřát na TM a potom se míchá při TM po dobu 2 hodin, vlije se na led a filtruje se přes celit. Filtrát se extrahuje EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší se a filtruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1 a 90/10/0,2. Dvě čisté frakce (Fl a F2) se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Fl krystalizuje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 0,9 g (i.) -A- (3,4-dimethoxy-N- [4-[1- (lH-imidazol-1-yl)-2-hydroxymethyl)propyl]fenyl]benzenacetamidu (19 %) (sloučenina 386). F2 se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes aminovou fázi (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,5 g (±)-B-3,4-dimethoxy-N-[4-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-(hydroxymethyl)propyl]fenyl]benzenacetamidu • · (10 %) (sloučenina 394).
Příklad B19............
Směs (±) - 3,4-dimethoxy-N- [4- [1-(1H-imidazol-1-yl)-2-[methyl(fenyímethyl)amino]propyl]fenyl]benzenacetamidu (0,0066 mol) v ethanolu (150 ml) se hydrogenuje (p=0,3 MPa) po dobu 90 minut za použití palladia na uhlíku (10%, 3,3 g) jako katalyzátoru. Po adsorpci vodíku se katalyzátor odfiltruje přes celit, promyje se CH^OH a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (2,72 g) se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92/8/1). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Každý zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a diethyletheru. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 0,39 g (14,5 %) (±)-(A)-3,4-dimethoxy-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylamino)propyl]fenyl]benzenacetamidu (sloučenina 400).
Příklad B20
Směs (±) -3,4-dimethoxy-N-[4-(3-methyl-2-oxiranyl)fenyl]benzenacetamidu (0,0442 mol) a lH-imidazolu (0,221 mol) v DMF (116 ml) se míchá při teplotě zpětného toku 6 hodin. Směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,3). Žádaná frakce se přenese do CH2C12, promyje se nasyceným roztokem NaCl, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 93/7/1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,53 g (9 %) monohydrátu (+)-(B)-3,4-dimethoxy-N- [4- [2-hydroxy-l- (ΙΗ-imidazol-l-yl) propyl] fenyl] benzenacetamidu (sloučenina 402) .
» ·
Příklad B21
Směs (±)-(A)-3- [4- [ [ (3,4-dimethoxyfenyl)acetyl]amino]fenyl]-3-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl methansulfonátu (0,0011 mol) v NaOCH3 (1 ml) a methanolu (5 ml) se míchá při 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se vlije na led a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (0,56 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,2 g (43 %) (±)-(A)-3,4-dimethoxy-N-[4-[l-(lHimidazol-l-yl) -3-methoxy-2-methylpropyl] fenyl]benzenacetamidu (sloučenina 404).
Příklad B22
a) Směs sloučeniny 698 (0,0329 mol) v 3N NaOH (300 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se ochladí, vlije se do ledu, neutralizuje se koncentrovanou HCI a extrahuje se s CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 7,91 g (88 %) ( + ) -4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] fenylthiomočoviny (sloučenina 699).
b) Alternativní reakční postup je následující: Roztok kyseliny trifluoroctové (0,0715 mol) v benzenu (5 ml) se přidá k roztoku 4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl]benzenaminu (0,0511 mol) a NaSCN (0,102 mol) v benzenu (70 ml) , směs se míchá při TM 1 hodinu a míchá se při 60 °C po dobu 24 hodin. Směs se ochladí na 30 °C a extrahuje se CH2C12 a 10% K2CO3. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5 až 90/10/0,5) (35-70 gm) a čistí se dále sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5) (15-40 gm) . Čisté frakce se seberou a odpaří.
«· ·· ·· ·· · · · ♦· ♦' <
• · · · · · · • · ·«· · · · • · · · · · · • · ·« · · · · • · ·'
Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a (Č2H5)2O a odfiltruje. Produkt se převede do CH2C12 a CH^OH. Produkt se rekrystalizuje z 2-propanonu a (C2H5)2O a filtruje se a získá se 1,42 g (±)-4-[1-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]-fenylthiomočoviny (10%) (sloučenina 699).
Příklad B23
Směs sloučeniny 206 (0,0104 mol), 2-pyridinaminu (0,0104 mol) a N,N-dimethyl-4-pyridinaminu (0,0052 mol) v 1,4-dioxanu (100 ml) se míchá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2C12. Organický roztok se promyje 10% vodným roztokem K2CO3, vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikageiu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu a DIPE. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,10 g (34,3 %) (i)-N-(2-pyridinyl)-Ν' -[4-[1-(ΙΗ-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl] fenyl] močoviny (sloučenina 274).
Příklad B24
1,6M n-butyllithium v hexanu (101,5 ml) se přidá po kapkách při -70 °C pod proudem N2 ke směsi 1-methyl-lH-imidazolu (0,162 mol) v THF (244 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 30 minut. Přidá se chlortriethylsilan (0,162 mol). Směs se nechá ohřát na TM. Po kapkách a při -70 °C se přidá 1,6M n-butyllithium v hexanu (101,5 ml). Směs se míchá při -70 °C po dobu 1 hodiny a potom se teplota upraví na -15 °C. Po kapkách se při teplotě -70 °C přidá směs meziproduktu 9 (0,065 mol) v THF (152 ml). Směs se nechá ohřát na TM, míchá se přes noc a vlije se do nasyceného roztoku NH4C1 a extrahuje se EtOAc. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografíí na silikageiu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH
• a • · • · | • a • | • » • | a fl · '· » · a a· | a · ·· • · ·' ·> • a a · |
a ·' |
96/4/0,5 a 80/20/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,5 g (+.)-N-[4-[2-(dimethylamino) -1-hydroxy-l- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl)propyl] fenyl] acetamidu (sloučenina 771).
Příklad B25
Benzoylchlorid (0,067 mol) se přidá k roztoku NH4SCN (5,09 g) v 2-propanonu (150 ml) a směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 20 minut. Potom se přidá roztok 4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]benzenaminu (0,0557 mol) v 2-propanonu (150 ml) a směs se míchá při zpětném toku při 80 °C přes noc. Směs se ochladí, filtruje se přes celit a filtrát se odpaří.
Zbytek se přenese do CH2C12. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1) . Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a DIPE a získá se (±)-N-benzoyl-N1 - [4- [1- (ΙΗ-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] fenylthiomočovina (sloučenina 698).
Příklad B26
Směs sloučeniny 689 (0,0309 mol) a jodmethanu (0,062 mol) v acetonitrilu (100 ml) se míchá při 50 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 10,9 g (91 %) (+)-N- [4- [1-hydroxy-l- (3-pyridinium)methyl] fenyl] acetamid jodidu (sloučenina 770).
Příklad B27
Směs 1- [2-ethyl-l- (4-isothiokyanátofenyl)butyl] -lH-imidazolu (0,0123 mol) a 2-benzothiazolaminu (0,0148 mol) v acetonitrilu (80 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do vody a
CH2C12· Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/GH3OH/ŇH4OH 97,5/2,5/0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí opět sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 85/15/0,1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-butanonu a DIPE. Sraženina se filtruje a suší a získá 0,44 g (9 %) (±)-N-(2-benzothiazolyl)-Ν'-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-ethylbuty]fenyl]thiomočoviny (sloučenina 705).
Příklad B28
Směs sloučeniny 651 (0,0136 mol) a sulfidu fosforečného (0,0136 mol) v pyridinu (200 ml) se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do vody, NH4OH, CH2C12 a CH3OH (10%) a směs se míchá při TM 15 minut. Organická vrstva se dekantuje, suší, filtruje a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH/ 97/3/0,1). Žádané frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a DIPE, filtruje se a suší a získá se (22 %) 1,15 g 4-chlor-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]benzenethan-thioamidu (sloučenina 764).
Příklad B29
Roztok methyl Ν'-(3-fluorfenyl)-N-[4-[1-(lH-imidazol-l-yl)-2-methylpropyl]fenyl]karbamindithionátu (0,0094 mol) v NH3/CH3OH (60 ml) se míchá a zahřívá v autoklávu na 40 °C po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/6/0,2 až 90/10/0,5). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanonu a (C2H5)2O a filtruje a získá se 0,89 g (46 %) Ν' -(3-fluorfenyl)-N-[4-[l-(1HI.
-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] fenyl] guanidinu (sloučenina
744) .
Příklad B30
Roztok KOCN (2,25 g) ve vodě se přidá po kapkách při TM ke směsi 4- [1- (lH-imidazol-l-yl) -2-methylpropyl] benzenaminu (0,0278 mol) v kyselině octové (4 ml) a vodě (50 ml) a směs se míchá při TM 1 hodinu. Směs se neutralizuje s 3 N NaOH a extrahuje se s CH2C12 a CH-^OH. Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na siliakgelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH (96/4/0,3). Čisté frakce se seberou a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanonu a získá se 2,7 g (51,4 %) (±J-4-[1-(IH-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]fenylmočoviny (sloučenina 266).
Příklad B31
4-Fluorfenylisokyanát (0,017 mol) se přidá k roztoku
4- [1- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl] benzenaminu (0,014 mol) v suchém THF (100 ml) a směs se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se sebere, sraženina se filtruje a rekrystalizuje z 2-propanonu a CH^OH a získá se 1,6 g (32 %) ( + ) -N- (4-fluorfenyl) -Ν' - [4- (IH-imidazol-1-yl) -2-methylpropyl]fenyl]močoviny (sloučenina 740).
Příklad B32
CH-^I (0,00814 mol) se přidá při TM ke směsi sloučeniny 792 (0,00814 mol) v 2-propanonu (30 ml) . Směs se míchá při TM 6 hodin, vlije se do vody a koncentrovaného NH4OH a extrahuje se CH2C12. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,18 g methyl [4-((2,5-dichlorfenyl)(IH-imidazol-1-yl)methyl]fenyl]karbamidithionátu (sloučenina 796) .
• »
Příklad B33
Formamid (130 ml) se přidá ke směsi meziproduktu 15 (0,043 mol) v kyselině octové (130 ml). Směs se míchá při 150 °C po dobu 2 hodin, ochladí se, vlije se do ledové vody a alkalizuje se koncentrovaným roztokem NH^OH. Sraženina se odfiltruje, promyje se H2O a převede se do CH2C12 a malého množství CH^OH. Organický roztok se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se krystalizuje z CH2C12, CH3OH a DIPE. Sraženina se odfiltruje, suší a získá se 2,2 g (15,1 %) (±)-N-[4-[ (4-chlorfenyl) (l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]fenyl]formamidu (sloučenina 793).
Přiklad B34
Sloučenina 779 (0,0132 mol) se rozdělí na své enantiomery sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent: hexan/C2H5OH 80/20; kolona: CHIRACEL OD 20 μιη) . Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanonu a 2-propanolu a konvertuje se na sůl kyseliny šřavelové (1:1). Sraženina se odfiltruje a získá se 2,55 g (A)-N-[4-[2-ethyl-l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]fenyl]-3-hydroxybenzenacetamid ethandioátu (1:1) (sloučenina 780) a 2,95 g (B)-N-[4-[2-ethyl-l-(lH-imidazol-l-yl)butyl]fenyl]-3-hydroxybenzenacetamid ethandioátu (1:1) (sloučenina 781).
Tabulky 1 až 20 uvádějí sloučeniny vzorce I, které byly připraveny analogicky podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka 1
SI. č. (Př. č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemické a/nebo adiční sůl | SI. č(Př. č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemické a/nebo adiční sůl |
1 (Bl) | N; CH3 | 33 (B2) | CH; 3,4-dihydro-2//-lbenzopyran-3-yl |
2 (B2) | N; CÍCHj^HCeHj; (E) | 34 (B2) | CH; l,3-benzodioxolan-2-yl |
3 (B2) | N; C6H5 | 35 (B2) | CH; 4-OC2H5-C6H4 |
4(B3) | N; CH(OH)(4-C1-C6H4) | 36 (B2) | CH; (2,3-dihydro-l,4- benzodioxin-6-yl)-CH, |
5 (B2) | N; (l,3-benzodioxolan-5-yl)methyl | 38 (B2) | CH; (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl)-CH2 |
6(B2) | N; (3,4-diOCH3)C6H3 | 39 (B2) | CH; (CH2)2(4-OC2H5-C6H4) |
7 (B2) | N; (2,3-dihydro-I,4-benzodioxin-6yl)methyl | 40 (B5) | CH; H |
8 (B3) | N; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3) | 41 (B2) | CH; CH^-CóHj-CJh) |
9(B2) | N; OCsHj | 42 (B2) | CH; CH2C1 |
10 (B3) | N; (CH2)2(3,4-diOCH3-C6H3) | 43 (B9) | CH; (l-piperidinyl)methyl |
11 (B3) | N; CH(OH)(3,4-diCH3-CeH3) | 44 (B9) | CH; (4-CH3-l-piperazinyl)-CH2 |
12 (B2) | N; CH2O(2-OCH3-C6H4) | 45 (B3) | CH; 2-methoxy-5-pyridinyl |
13 (B3) | N; (2-NH2-benzothiazol-6-yl)-CH2 | 46 (B3) | CH; l-(CóH5-CO)-4-piperidinyl |
14 (B2) | N; CH2Cl | 47 (B9) | CH; (4-morfolinyl)-CH2 |
15 (B9) | N; (4-CH}-l-piperazinyl)-CHj | 48 (B3) | CH; (CH2)3(4-OC2H5-C6H4) |
16 (B3) | N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (A) | 49 (B3) | CH; CHjO^-OH-CóH,) |
17(B10) | N; CH(OH)(4-C1-C«H4); (A,A) | 50 (B2) | CH; CH(SCH3)(C6H3) |
18(B10) | N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (A,B) | 51 (B3) | CH; (2-OCH3-5-pyridinyI)-CH2 |
19 (B3) | N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (B) | 52 (B3) | CH; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3) |
20(B10) | N; CH(OH)(4-C1-C6H4); (B,A) | 53 (B3) | CH; 1-(terc.butoxykarbonyl)-4- piperdinyl |
21(B10) | N; CH(OH)(4-Cl-C6H4); (B,B) | 54 (B3) | CH; CH(OH)(4-Cl-C6H4) |
22 (B2) | CH; fenyl | 55 (B3) | CH; CH2N(CH3)2 |
23 (B2) | CH; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 2-yl | 56 (B3) | CH; CH(OH)(3,4-diOCH3-C6H3) |
24 (B3) | CH; C(OH)(CH3)2 | 57(B11 | CH; 4-piperidinyl |
25 (B2) | CH; l,4-benzodioxin-2-yl | 58 (B3) | CH; (2-NH2-6-benzothiazolyl)-CH2 |
··
Sl. č. (Př. č.), | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | Sl. č. (Př· č.), | X; R4; stereochemický deskriptor, pokuď není racemická a/nebo adiční sůl | |
26 (B2) | CH; (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin2-yD-CH, | 59 (B3) | CH; l-methyl-4-piperidinyl | |
27 (B2) | CH; 2-pyrazinyl | 60 (B2) | CH; OC6H5 | |
r | 28 (B2) | CH; (1,3-benzodioxolan-5-yl)-CH2 | 61(B10) | CH; (CH2)2(4-OC2Hj-C6H4); (A) |
r 'í* | 29 (B2) | CH; 3,4-dihydro-27H-benzopyran2-yl | 62(B10) | CH; (CH2)2(4-OC2H5-C6H4); (B) |
« | 30 (B2) | CH; 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl | 63(B23) | N; 2-benzothiazoIyl-NH- |
31 (B2) | CH; 2//-l-benzopyran-3-yl | 64(B23) | CH; 2-benzothiazolyl-NH- | |
32 (B2) | CH; (CH2)2(3,4-diOCHrC6Hj) | 777(B3) | N; 2-benzothiazolyl | |
37 (B2) | CH; CH2O(2-OCH3-C6H4) | 778(B3) | CH; 2-benzothiazolyl; 1 kys. štavelová (1:1) |
Tabulka 2
* i
i if b
I
L (
Sl. č. | Pr. č. | X | Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | Sl. č. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
65 | B2 | N | 4-CH3 | 101 | B2 | CH | 3-OC2H3; 4-OC2Hj |
66 | B2 | N | 4-CI | 102 | B2 | CH | 2-OCH3; 3-OCH3 |
67 | B3 | N | 3-OH | 103 | B2 | CH | 4-0C6Hs |
68 | B2 | N | 4-F | 104 | B2 | CH | 2-CH3 |
69 | B3 | N | 4-OH | 105 | B2 | CH | 4-OCH3 |
70 | B2 | N | 3-OCH3 | 106 | B2 | CH | 2-CHj; 5-CHj |
71 | B2 | N | 4-OC2H5 | 107 | B3 | CH | 2-OH |
72 | B3 | N | 3-OCH3; 4-OH | 108 | B3 | CH | 3-OH; 4-OCH3 |
73 | B2 | N | 3-OCH3; 4-OCH3 | 109 | B3 | CH | 3-OH; kys. štavelová (1:1) |
74 | B2 | N | 3-CI; 4-OCH3 | 110 | B2 | CH | 3-0 CH3; 4-CH3 |
75 | B2 | N | 3-C1;4-0C2Hs | 111 | B3 | CH | 4-OH |
76 | B2 | N | 3-CHj; 4-OC2H3 | 112 | B2 | CH | 3-CHj; 4-CHj |
77 | B2 | N | 3-CHj;4-CH3 | 113 | B2 | CH | 2-OCH3; 4-CI |
78 | B3 | N | 3-CH3; 4-OCHj | 114 | B2 | CH | 2-OCHj; 6-OCH3 |
79 | B3 | N | 3-Cl; 4-OH | 115 | B2 | CH | 2-OCH2C6H5; 3-OCHj |
•ř s
s
M *
>
*í
SI. č. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | SI. č. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
80 | B2 | N | 3-OCH3; 4-OCHy, 5-OCH3 | 116 | B2 | CH | 3-Cl; 4-OCH3 |
81 | B2 | N | 3-CH3; 4-CH3; 5-CH3 | 117 | B3 | CH | 3-Cl; 4-OH |
82 | B3 | N | 3-OC2H3; 4-OC2H5 | 118 | B2 | CH | 3-Cl; 4-OC2H5 |
83 | B3 | N | 3-OCH3; 4-Cl | 119 | B2 | CH | 3-OCHj; 5-OCHj |
84 | B3 | N | 3-OCH3; 4-CHj | 120 | B2 | CH | 2-OCH2C6H5; 5-OCH3 |
85 | BIO | N | 3-CH3; 4-OCHy (A) | 121 | B3 | CH | 4-(2-pyridinylmethoxy) |
86 | BIO | N | 3-CH3; 4-OCHj; (B) | 122 | B2 | CH | 2-OCH3; 5-CHj |
87 | B2 | CH | 4-Cl | 123 | B2 | CH | 3-CH3; 4-OCHj |
88 | B2 | CH | 4-F | 124 | B3 | CH | 2-OH; 5-CH3 |
89 | B2 | CH | 2-OCHj | 125 | B2 | CH | 3-CH,; 4-OC2H3 |
90 | B2 | CH | 3-OCH3 | 126 | B3 | CH | 2-OCH3; 4-OCH3 |
91 | B2 | CH | 3-OCHj; 4-OCHj | 127 | B3 | CH | 4-(4-pyridinylmethoxy) |
92 | B2 | CH | 4-OCH(CH3)2 | 128 | B3 | CH | 3-OC2H5; 4-OCH2C6H5 |
93 | B2 | CH | 4-O(CH2)2CH3 | 129 | B3 | CH | 2-CH3; 4-OH |
94 | B2 | CH | 4-CH3 | 130 | B3 | CH | 4-(3-pyridinylmethoxy) |
95 | B2 | CH | 4-OC2H5 | 779 | B3 | CH | 3-OH |
96 | B2 | CH | 4-O(CH2)3CH3 | 780 | B34 | CH | 3-OH; (A);kys. štavelová (1:1) |
97 | B3 | CH | 3-OCH3; 4-OH; | 781 | B34 | CH | 3-OH; (B);kys. štavelová (1:1) |
98 | B2 | CH | kys. štavelová (1:1) 2-OCH3; 5-OCH3 | 782 | B34 | N | 3-OCH3; 4-CHj; (A) |
99 | B3 | CH | 4-N(CH3)2 | 783 | B34 | N | 3-OCH3; 4-CH3; (B) |
100 | B2 | CH | 3-CHj |
Tabulka 3
SI. č. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | SI. č. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
131 | B2 | N | 4-Cl | 142 | B3 | CH | 3-OCH3; 4-OH |
132 | B2 | N | 4-F | 143 | B3 | CH | 3-Cl; 4-Cl |
133 | B2 | N | 4-CHj | 144 | B2 | CH | 4-NO2; (A) |
134 | B3 | N | 4-OH | 145 | B7 | CH | 4-NH2; (A) |
+ 9, '·'· '< · « · β ' 4 φ 4 :»· »
··
·· ·«
Co. No. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | Př. č. | Ex. No. | X | (Rb)n; stereochemický' deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
135 | B2 | N | 4-OC2H5 | 146 | B2 | CH | 4-NO2; (B) |
136 | B2 | N | 3-OCH3; 4-OCH3, hydrát (1:1) | 147 | B7 | CH | 4-NH2; (B) |
137 | B3 | N | 3-OH | 148 | B3 | CH | 3-1; 4-NH2 |
138 | B3 | N | 3-OCH3; 4-OH | 149 | B3 | CH | 3-1; 4-NH2; (B) |
139 | B2 | CH | 3-OCH3; 4-OCH3; 5-OCH3 | 150 | B3 | CH | 3-1; 4-NH2; (A) |
140 | B2 | CH | 3-OCH3; 4-OCH3 | 151 | B2 | CH | 4-NO2 |
141 | B3 | CH | 2-C1; 4-Cl | 152 | B7 | CH | 4-NH? |
Tabulka 4
Si. č. (Př. č.) | J X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | SI. č. (Př. č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
153 (Bl) | N; CH3 | 216 (B3) | CH; 2-chinoxalinyl |
154 (B2) | N; C(CH3)=CHC6H5; (E) | 217 (B2) | CH; 3,4-dihydro-2//-l-benzopyran- 2-yl |
155 (B 2) | N; CH=CHC6H5; (E) | 218(B6a) | CH; (CH2)3C(=O)OH |
156 (B2) | N; C(CH3)=CH(3-C1-C6H4); (E) | 219(B6b) | CH; (CH2)3C(=O)OC2H5 |
157 (B2) | N; C(CH3>CH(4-F-C6H4); (E) | 220 (B2) | CH; 5-bromo-2-furanyl |
158 (B2) | N; C(CH3)=CH(4-pyridinyl); (E) | 221 (B2) | CH; 3-F-C<sH4 |
159 (B2) | N; C(CH3>CH(4-CF3-C6H4); (E) | 222 (B3) | CH; C(CH3)2[O(4-C1-C6H4)] |
160 (B2) | N; CF=CHC6H5·, (Z) | 223 (B3) | CH; CHrS-CfiHí |
161 (B2) | N; l,3-benzodioxolan-2-yl | 224 (B3) | CH; (2-pyrimidinylthio)methyl |
162 (B2) | N; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin2-yl)methyl | 225 (B3) | CH; 5-methyl-2-pyrazinyl |
163 (B2) | CH; C2H5 | 226 (B2) | CH; 3-methyl-2-furanyl |
164 (B4) | CH; CH(CH3)-CH2(C6H5) | 227 (B3) | CH; 4-chinolinyl |
165 (B2) | CH; CH(CH3)-CH=CHC6H5; (E) | 228 (B3) | CH; i ,2-dihydro-2( 1 H)-pyridinon- 3-yl |
166 (B2) | CHiCeHj | 229 (B3) | CH; 1 -isochinolinyl, |
167 (B2) | CH; 2-benzofuranyl | 230 (B2) | CH; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 5-yl |
·'·
Sl. č. > , (Př- č.) | — Γ <; R ; stereochemický deskriptor, pokud nervi racemická a/nebo adiční sůl , | Sl. č. [Př.č·) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
168 (B2) | CH; 2-benzothienyl 2 | .31 (B2) | CH; 3,4-(OCH3)2-C6H3 |
169 (B2) | CH; 2-furanyl | .32 (B2) | CH; l,3-benzodioxolan-5-yl |
170 (B2) | CH; 2-pyrazinyl | .33 (B3) | CH; 5-chinoxalinyl |
171 (B2) | CH; C(CH3)=C(C«H5) (3-pyridinyl); (E+Z) | >34 (B2) | CH; l,4-benzodioxin-2-yl |
172 (B2) | CH; 3-furanyl | >35 (B2) | CH; 2-furanylmethyl |
173 (B2) | CH; 3-thienyl | >36 (B3) | CH; C(OH)(CH3)2 |
174 (B2) | CH; 1- cyklohexenyl | 237 (B2) | CH; (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 2-yl)methyl |
175 (B2) | CH; 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl | 238 (B2) | CH; 4-(C6H5)-C6H4 |
, 176 (B2) | CH; C(CH3)=C(C6H5)(CH3); (E) | 239 (B3) | CH; (4-pyridinylthio)methyl |
177 (B5) | CH; H | 240 (B3) | CH; (2-naftalenyl)methyl |
178 (B2) | CH; 2-indolyl | 241 (B3) | CH; 3-chinolinyl |
179 (B2) | CH; 2-naftalenyl | 242 (B3) | CH; 3,5-dimethyl-4-isoxazolyl |
180 (B2) | CH; 1-methy I-2-indenyl | 243(B2) | CH; 2,3-dihydro-l,4-benzoxathiin- 2-yl |
181 (B2) | CH; 2-oxolanyl | 244 (B3) | CH; 2-thienylmethyl |
182 (B2) | CH; 1-naftalenyl | 245 (B3) | CH; 3-thienylmethyl |
183 (B2) | CH; OC2H3 | 246 (B3) | CH; 1-naftalenylmethyl |
184 (B2) | CH; l-methylbenzotriazol-6-yl | 247 (B3) | CH; 2-pyridinylmethyl |
185 (B2) | CH; 3-oxolanyl | 248 (B2) | CH; l,3-benzodioxolan-2-yl |
186 (B2) | CH; 2-fenyl-4-thiazolyl | 249 (B3) | CH; CH(OH)-CH3 |
187 (B2) | CH; 2-thienyl | 250 (B3) | CH; 5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl |
188 (B2) | CH; (CH2)2CH2C1 | 251 (B 3) | CH; 3-pyridinylmethyl |
189 (B2) | CHíCÍCHjXCíHjE | 252 (B2) | CH; 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naftaleny! |
190 (B2) | CH; l-CeHj-i cyklopropyl | 253 (B2) | CH; 3,4-dihydro-27/-l-benzopyran- 3-yl |
191 (B2) | CH; 1-CíHí- cyklopentyl | 254 (B2) | CH; 2H-l-benzopyran-3-yl |
192 (B2) | CH; cyklopentyl | 255 (B2) | CH;(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 6-yl)methyl |
193 (B2) | CH; cyklohexyl | 256 (B2) | CH;(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naftalenyl)methyl |
194 (B3) | CH; 4-pyridinyl | 257 (Bl? | CH; CH3; (A) |
»· , » ·*, *· tf: tf 'tf· · -tf · * ’♦ a « tf · · tf· 7· tf tf · tf ♦ tftf · ·' · tf « 9 4: 4 9 -9 i· • tf (tftf'· '·· tftf tf.
SI. č. L (Př. č.)' | R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl 1 | SI. č. (Př- č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
195 (B3) | CH; l-methyl-2-pyrrolyl L | 258 (Bl) | CH; CH3; (B) |
196 (B3) | CH; 3-pyridinyl l | 259 (B8) | CH; CH2(3-jod-4-azido-C6H3); (B) |
197 (B2) | CH; 2-methytcyklopropyl | 260 (B8) | CH; CH2(3-jod-4-azido-C6H3); (A) |
198 (B3) | CH; C=C(C6Hj) | 261 (B3) | CH; CH2-NH-C(=O)-C6H5 |
199 (B3) | CH; cyklopropyl | 262 (B3) | CH; CH2-NH-C(=O)-O-CH2-C6H5 |
200 (B2) | CH; 1-CgHj-cyklohexyl | 263(B23) | CH; N(CH3)-CH2-C6H5 |
201 (B2) | CH; 1-methylcyklohexyl | 264(B6a) | CH; CH2-[1-(CH2COOH) cyklo pentyl· |
202 (B2) | CH; 2-methylcyklohexyl | 265(B6a) | CH; (CH2) 2-C(=O)-OH |
203(B3) | CH; C(CH3)=C(C6H5)-C2H5·, (Z) | 266(B30) | CH; NH2 |
204 (B2) | CH; 2-fenylcyklopropyl; | 267(B23) | CH; NH-CH3 |
205 (B2) | kys. štavelová (1:1) CH; 3.4-dihydro-2(l/í)- | 268(B23) | CH; NH-C(CH3)2 |
206 (B2) | chinolinon-6-yl CH; OC6H5 | 269(B23) | CH; NH-CH2-C6H5 |
207 (B3) | CH; C(CH3)=C(C6H5)(2- | 270(B23) | CH; NH-(3-pyridinyl) |
208 (B3) | furanyl);(E) CH; 2-pyridinyl | 27KB23) | CH; NH-(2-pyrazinyl) |
209 (B2) | CH; CH(CHj)CH;. | 272(Β3Γ | CH; NH-(l-naftalenyl) |
210 (B3) | CH; CHrS-CHzCsHs | 273(B23 | CH; NH-CH2-(4-Cl-C6H4) |
211 (B3) | CH; CH2-OC6H5 | 274(B23 | CH; NH-(2-pyridinyl) |
212 (B3) | CH; CH2-OCH3 | 275(B23 | CH; NH-(4-pyridinyl) |
213 (B3) | CH; CHrNH-CeHj | 276(B23 | ) CH; NH-(ó-benzodioxanyl) |
214 (B3) | CH; 6-chinoxalinyl | 277(B23 | ) CH; NH-(l-CH3-2-benzimidazolyl) |
215 (B3) | CH; 2-chinolinyl |
Tabulka 5
SI. č. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | SI. č. | Př. č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
278 | B2 | N | 3-OCH3;4-OCH3; (A) | 301 | B3 | CH | 3-OC2Hj; 4-OC2Hs; (B) |
fc fc u
9 9>· | 99 99 | ·· | |||
'<· · | • * | 9 9 <· | » | • fl | |
• | • · | 9 9 .'· | • | 9 « | |
• | • | 19 9 9 | • ·9. · '9 | • | • fl |
• | 9 | 9 9 | 9 9 · | • | fl · |
SI. č. | Př č | X | (Rb)„; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul | Sí. č. | Př č. | X | (Rb)n; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
279 | B3 | N | 3-CI; 4-OCH3; (A) | 302 | B3 | CH | 3.4,5-(OCH3)3; (A) |
280 | B3 | N | 3-CH3; 4-CH3; (B) | 303 | B3 | CH | 3-CI; 4-OH; (A) |
281 | B3 | N | 4- OCHj; 3-CHj; (B) | 304 | B2 | CH | 3-CI; 4-OCH3; (A) |
282 | B3 | N | 3-CHj; 4-CH3; (A) | 305 | B3 | CH | 3-CI; 4-OCH3; (B) |
283 | B3 | N | 4-CI; (B) | 306 | B3 | CH | 3-CHj; 4-CH3; (B) |
284 | B3 | N | 3-CI; 4-OH; (A) | 307 | B3 | CH | 3-CI; 4-OH; (B) |
285 | B3 | N | 3-OC2H5; 4-OC2H5; (A) | 308 | B3 | CH | 3-CH3; 4-CH3; 5-CH3; (A) |
286 | B3 | N ' | 3-CH3; 4-OCH3; (A) | 309 | B3 | CH | 3-CH3; 4-CH3; 5-CH3; (B) |
287 | B3 | N | 3-OCH3; 4-OCH3; (B) | 310 | B3 | CH | 3-OCH3; 4-CI; (A) |
288 | B3 | N | 3-CI; 4- OCH3; (B) | 311 | B3 | CH | 3-OCH3; 4-CI; (B) |
289 | B3 | N | 3-CI; 4-OH; (B) | 312 | B3 | CH | 3-CH3; 4-OCH3; (A) |
290 | B3 | N | 3-CHj; 4-CH3; 5-CH3; (A) | 313 | B3 | CH | 3-CH3; 4-OCH3; (B) |
291 | B3 | N | 3-CHj; 4-CH3; 5-CH3; (B) | 314 | B3 | CH | 3-OCH3;4-CH3; (A) |
292 | B3 | N | 3,4,5-(OCH3)3; (B) | 315 | B3 | CH | 3-OCH3;4-CH3; (B) |
293 | B3 | N | 3-OC2H5; 4-OC2H5; (B) | 316 | B3 | CH | 4-OCH(CH3)2; (B) |
294 | B3 | N | 3-OCH3; 4-CH3; (A) | 317 | B3 | CH | 4-N(CH3)2; (A) |
295 | B3 | N | 3-OCH3; 4-CH3; (B) | 318 | B3 | CH | 3-OCH3;4-OCH3; (A) |
296 | B3 | N | 3-OCHj; 4-CI; (A) | 319 | B3 | CH | 4-O(CH2)3CH3; (A) |
' 297 | B3 | N | 3-OCH3;4-Cl; (B) | 320 | B3 | CH | 4-O(CH2)3CH3; (B) |
298 | BIO | N | 3-CI; 4-OH; (A,A) | 321 | B3 | CH | 4- OCH(CH3)2; (A) |
299 | BIO | N | 3-CI; 4-OH; (A.B) | 784 | B34 | N | 4-CI; (B.A) |
300 | B3 | CH | 3-OC2H5; 4-OC2H5; (A) | 785 | B34 | N | 4-CI; (B,B) |
Tabulka 6
SI. č. (Př. č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | Sl. č. (Př. č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
322 (B3) | N; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)methyl; (A) | 339 (B3) | CH; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)methyl; (B) |
323 (B2) | N; OCeHs; (A) | 340 (B2) | CH; (l,3-benzodioxolan-5-yl) methyl; (A) |
324 (B2) | N; 3,4-diOCH3-C6H3; (A) | 341 (B3) | CH; 3,4-diOCH3-C6H3; (A) |
»0
8 8 ·»
*· · • · '·♦ • · · · · • · · • · '· ·
8 ··
8 9 8 • 9 8 8 • · 0 · • · · 9
88
Sl. č. (Př. č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul | Sl. č. (Př. č.) | X; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
325 (B2) | N; (l,3-benzodioxolan-5-yl)- methyl;(A) | 342 (B3) | CH; 3,4-diOCH3-C6H3;(B) |
326 (B3) | N; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3); (A) | 343 (B2) | CH; OCfiHj; (A) |
327(B3) | N; 3,4-diOCH3-C6H3; (B) | 344 (B2) | CH; OCíH5 |
328 (B3) | N; (CH2)2(3,4-diOCH3-C6H3); (B) | 345 (B5) | CH; H; (A) |
329 (B3) | N; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3); (B) | 346 (B3) | CH; (CH2)2(4-OC2H5-C6H4); (A) |
330 (B3) | N; (l,3-benzodioxolan-5- yl)methyl;(B) | 347 (B9) | CH; 4-methylpiperazinyl; (A) |
331(B5) | Ν; Η; (B) | 348 (B3) | CH; (CH2)2(4-OC2H3-C6H4) |
332 (B3) | N; C(CH3)=CH(C6H5); [B-(E)J | 349 (B9) | CH; 4-methylpiperazinyl; (B) |
333 (B3) | N; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 6-yl)methyl; (B) | 350 (B3) | CH; CH[O(2-OCH3-C6H4)]; (A) |
• 334 (B2) | N; OC6H5; (B) | 351 (B3) | CH; CH[O(2-OCH3-C6H4)]; (B) |
335 (B5) | N,H;(A) | 352 (B3) | CH; (4-CH3-piperazinyl)methyl; (A) |
336 (B3) | CH; (CH2)3(3,4-diOCH3-C6H3); (B) | 353 (B3) | CH; (4-CH3-piperazinyl)methyl; (B) |
337 (B3) | CH; (l,3-benzodioxolan-5-yI)- methyl; (B) | 354 (B3) | CH; (4-CH3-piperazinyl)ethyl |
338 (B3) | CH; (2,3-dihydro-l,4-benzodioxin6-yl)methyI; (A) |
Tabulka 7
Sl. č. (Př. č.) | R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl | Sl. č. (Př. č.) | R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
355 (B2) | (CH2)2CH(CH3)2 | 367 (B2) | CH[N(CH3)2]CH3; (A) |
356 (B3) | 4-C1-C6H4 | 368 (B2) | CH[N(CH3)2]CH3; (B) |
357 (B2) | CeHj | 369 (B2) | CH(S-C6H3)CH3; (B) |
358 (B2) | ch3 | 370 (B2) | CH(O-C6H5)CH3; (A) |
359 (B2) | CH2CH(CH3)2 | 371 (B2) | CH(CH3)CH2CN; (A+B) |
360 (B2) | CH2-C(CH3)3 | 372 (B2) | c2h5 |
361 (B2) | 3-CF3-CóH4 | 373 (B2) | 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naftalenyl |
99 99 99
9 9 · · ·* · • 9 99 · · · * · ·· · ·· ·· · ·>· · · 9 9 9 '9 ·
Γ SI. č. (Př- č.) | R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul | SI. č. (Př. č.) | R\ stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
362 (B2) 363 (B2) 364 (B2) 365 (B2) 366(B3) | cyklohexyl (CH2)2CH3 CH(CH3)CH2CH3 C(CH3)3 1-(1-piperidiny l)ethyl; (A) | 374 (B2) 375 (B2) 376 (B2) 377 (B2) | CH(CH3)C3H7; (B) CH2[N(CH3)2] CH(S-C6H5)CH3; (A) CH(CH3)CH2C6H5 |
Tabulka 8
Η
«S|. č. (Př. č.) | R1; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | SI. č. (Př. č.) | R1; stereochemický deskriptor, pokud; není racemická a/nebo adiční sůl |
378 (B2) | CH(C3H7)2 | 399 (B3) | CH[N(CH3)(CH2C6H5)]CH3 |
379 (B3) | CH(CH3)[N(CH3)2]; (B) | 400(B19) | CH[NH(CH3)]CH3; (A) |
380 (B3) | CH2[N(CH3)2] | 401(B19) | CH[NH(CH3)]CH3; (B); hydráte (1:1) |
381 (B3) | CH[C(=O)OC2Hs]CH3; (A) | 402(B20) | CH(OH)CH3; (B) : hydrát (1:1) |
382 (B3) | CH[C(=O)OC2Hj]CH3; (B) | 403(B18) | (CH2)2(OH) |
383 (B3) | CH[N(C2H5)2]CH3; (B) | 404(B21) | CH(CH3)CH2OCH3; (A) |
384 (B3) | CH(CH3)C5H„; (A) | 405(B21) | CH(CH3)CH2OCH3; (B) |
385 (B3) | CH(CH3)C5H„; (B) | 406 (B3) | CH[N(CH3)(C4H9)]CH3; (A) |
386(B18) | CH(CH3)CH2OH; (A) | 407 (B3) | CH[N(CH3)[(CH2)2N(CH3)2]]CH3; (A) |
387 (B3) | CH[N(C2H5)2]CH3; (A) | 408 (B3) | l-(4-morfolinyl)ethyl; (A) |
388 (B3) | CH[N(CH3)2]C2H5; (B) | 409 (B3) | l-(4-morfolinyl)ethyl; (B) |
389 (B3) | [1 -CH3-2-( 1 -piperidiny 1))C2H5; (B) | 410 (B3) | 1 -methy 1-3-piperidinyl; (A) |
390 (B3) | [ 1 -CH3-2-( 1 -piperidiny 1)]C2H5; (A) | 411 (B3) | l-raethyl-2-piperidinyl; (A) |
391 (B3) | CH(CH3)[CH2[N(CH3)2]]; (B) | 412 (B3) | 1 - (4-methy 1-1 -p iperaziny l)ethyl; (A); hydrát (1:1) |
392 (B3) | CH(CH3)[CH2[N(CH3)2]]; (A) | 413 (B3) | CH[N(CH3)(C3H7)]CH3; (A) |
393 (B3) | [1-N(CH3)2]C3H7; (A) | 414 (B3) | CH[N(CH3)(C3H7)]CH3; (B) |
394(B18) | (1-CH3)C2H5OH; (B) | 415 (B3) | CH[N(CH3)[(CH2)2C6H5]]CH3 |
395 (B3) | CH2C(=O)OC2Hj | 416 (B3) | CH[N(CH3)(C2H3)]CH3; (A) |
396 (B3) | CH[N(CH3)(CH2C6H5)]CH3; (B) | 417 (B3) | CH[OC(=O)N(CH2C6HJ)2]CH3: <a) |
397(B17) | ch2och3 | 418 (B3) | CH[N(CH2C6H5)2]CH3; (B) |
398 (B3) | CH[N(CH3)(CH2C6H5)]CH3; (A) | 419 (B3) | CH[N(CH2C6H5)2]CH3·, (A) · |
• · | • • φ * | φφ • • | • • | φφ φ φ φφ | φφ φ φ | φφ • φ φ φ | • • • | ||
• • | • * | ||||||||
• | • | • | • | • | φ φ | φ | φ | • | φ |
9· | φφφ | •φφ | φφ | φ φ | φφ |
SI. Č. | Ργ. Č. | X | R1 | R3 | X; R4; stereochemicky deskriptor, pokud' není racemjcká a/nebo adični sul |
420 | Β3 | 2Η | C6H5 | H | CH(OH)C6Hs |
421 | Β2 | :η | CH(CH3)2 | ch3 | C(CH3)=CHC6H5; (E) |
422 | Β2 | 2Η | CH(CH3)2 | c2h5 | C(CH3)=CHC6H5; (E) |
423 | Β3 | 3Η | 4-Cl-C6H4 | H | CH(OH)C6H5 |
424 | Β2 | ΣΗ | c6h5 | H | 2-pyrazinyl |
425 | Β2 | ΣΗ | C6H5 | H | 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl |
426 | Β2 | CH | c6h3 | H | (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl |
427 | Β2 | ΣΗ | CH(C2H5)2 | ch3 | CH2(3,4-diOCH3-C6H3) |
428 | Β3 | ΣΗ | CH[N(CH3)2]CH3 | H | CH2(3,4.5-triOCH;-C6H2); (B) |
429 | Β3 | ΣΗ | CH[N(CH3)2]CH3 | H | (CH2)2(3,4-diOCH5-C6H3)·, (B) |
430 | Β3 | ΣΗ | CH[N(CH3)2]CH3 | H | (CH2)2(3.4-diOCH;.-C6H;,); (A) |
431 | Β3 | ΣΗ | CH[N(CH3)2]CH3 | H | (CH2)3(3,4-diOCH;-C6H3); (A); kys. štavelová (1:1) |
432 | Β3 | ΣΗ | 2-butyl | H | CH2(3-OCH3-4-OH-C6H3) |
433 | Β3 | ΣΗ | CH2[N(CH3)2] | H | CH2(3.4-diCH3-C6H3) |
434 | Β3 | ΣΗ | CH2[N(CH3)2] | H | 3,4-diOCH3-C6H3 |
435 | Β2 | ΣΗ | CH2[N(CH3)2) | H | OCgHs |
436 | Β9 | ΣΗ | CH2[N(CH3)2] | H | 4-methy l-l -piperazinyl |
437 | Β2 | Ν | CH(CH3)[N(CH3)2] | ch3 | CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (B) |
438 | Β2 | Ν | CH(CH3)[N(CH3)2] | ch3 | CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A) |
439 | Β2 | CH | CH(CH3)[N(CH3)2] | ch3 | CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A) |
Tabulka 10
Η
aa | • | ··> | aa | ·· | ·· | |||
• | φ | • · | • | • | « φ | • a | • | φ |
• | • | a | • | aa | • · | • | • | |
« | ||||||||
• | • ·· | • ··· | • | • • a | • · ·· | • á ·· | « φφ | a |
SI. č. . (Př- č.) | R1; R6; stereochem deskriptor, pokud '.není racemická,a/nebo adiční sůi t | SI. č. (Př. č.) | R1; R6; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl |
440 (B2) | 4-C1-C6H4-, H | 472 (B3) | CH(CH3)2; cyklopentyl; (E) |
441 (B2) | 3-Cí-C<íH4; H | 473 (B3) | CH(CH3)2; cyklohexyl; (E) |
442 (B2) | 3-F-C6H4·, H | 474 (B2) | CH2CH(CH3)2; CH3; (E) |
443 (B2) | 4-F-C6H4; H | 475 (B2) | (CH2)2CH(CH3)2; CH3; (E) |
444 (B2) | C6H3; C6H5 | 476 (B2) | CH2C(CH3)3; CH3; (E); hydrát; (2:1) |
445 (B2) | CfiHj; CH3 | 477 (B2) | l,3-dioxan-5-yl; CH3; (E) |
446 (B2) | 4-F-C6H4; CH3 | 478 (B2) | CH(C2H3)2; CH3; (E) |
447 (B2) | á-Cl-CW, C6H3 | 479 (B2) | CH=CH-CH(CH3)2; CH3; (E,E) |
448 (B2) | 3-Cl-C6H4; CH3 | 480 (B2) | CH(CH3)C2H3; CH3; (E) |
449 (B2) | S-Cl-CW, C6H3 | 481 (B2) | C(CH3)3; CH3; (E) |
450 (B2) | 4-F-C6H4-, C6H3 | 482 (B2) | CH(CH3)C3H7; CH3; (A-(E)] |
451 (B2) | 4-Cl-C6H4·, ch3 | 483 (B2) | CH(S-C6H3)CH3; CH3; (A) |
452 (B2) | C6H3; C2H5 | 484 (B2) | CH(S-CfiH3)CH3; CH3; (B) |
453 (B2) | C6H3; C3H7 | 485 (B2) | CH(C6H3)2; CH3; (E) |
454 (B2) | CH(CH3)2; C6H3 | 486 (B2) | CH(C3H7)2; CH3; (E) |
455 (B2) | CH(CH3)2;CH3;(E) | 487 (B2) | CH(CH3)C3H„; CH3; [A-(E)] |
456 (B2) | CH(CH3)2; 2-,CH3-CýH4 | 488 (B2) | CH(CH3)C3H„; CH3; (B-(E)] |
457 (B2) | CH(CH3)2; C2H3 | 489 (B2) | CH(C6H3)CH3; CH3; (A-(E)] |
458(B1O) | CH(CH3)2; CH3; (+)-[A-(E)] | 490 (B2) | CH(C6H3)CH3; CH3; [B-(E)] |
459(B1O) | CH(CH3)2; CH3; (-)-[B-(E)] | 491 (B2) | 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl; CH3; (E) |
460 (B2) | C2H3; CH3; (E) | 492 (B2) | CH(C2H3)C5H„; CH3; (A-(E)] |
461 (B2) | CH(CH3)2;F; (E) | 493 (B2) | CH(C2H3)C4H9; CH3; (E) |
462 (B2) | C4H9; CH3; (E) | 494 (B2) | CH(C2H3)C5H„·, CHy, (B-(E)] |
463 (B2) | cyklohexyl ; CH3; (E) | 495 (B2) | CH[N(CH3)2]CH3; CH3; [A-(E)] |
464 (B2) | CH(CH3)2; C3H7; (E) | 496 (B3) | CH[N(CH3)2]CH3; CH3; (B-(E)] |
465 (B2) | CH(CH3)2; C4H9; (E) | 497 (B2) | CeHy, H |
466 (B2) | CH3; CH3; (E) | 498 (B2) | H;H |
467 (B2) | C3H7; CH3; (E) | 499 (B2) | CH(CH3)2; H |
468 (B2) | cyklohexyl; C6H5; (E) | 500 (B2) | 4-Br-C6H4; H |
469 (B2) | cyklopropyl; CH3; (E) | 501 (B2) | 4-CH3-C6H4; H |
470 (B2) | cyklopentyl: CH3(E) | 502 (B2) | CH(CH3)2; Η; (E) |
471 (B3) | CH(CH3)2; CH(CH3)2; (E) | 786 (B3) | 2,5-diCl-CfiHy, CH3; (E) |
J
Sl. č. (Př. č.) | R1; R6; R7 stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sul | Sl. č. (Př. č.) | R1; R6; R7 stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
503 (B2) | C6H5; H; C6H3 | 512 (B2) | 4-Cl-C6H4; H; CH3 |
504 (B2) | 4-Cl-C6H4; H; C6H5 | 513 (B3) | 4-CI-C6H4; H; C4H9 |
505 (B2) | 3-CI-C6H4; H; C6H5 | 514 (B3) | 4-Cl-C6H4; H; i cyklohexyl; (E+Z) |
506 (B2) | 4-F-C6H4·. H; C6H3 | 515 (B3) | 4-Cl-C6H4; H; CH(CH3)2; (E+Z) |
507 (B2) | 4-CI-C6H4; H; C2H5 | 516 (B2) | 4-CI-C6H4; H; 3-pyridinyl |
508 (B2) | 4-F-C6H4-, H; CH3 | 517 (B2) | 4-F-C6H4; H; 3-pyridinyl |
509 (B2) | Η; H; C6H3 | 518 (B3) | CH(CH3)2; CH3; 3-thienyl; (E+Z) |
510 (B2) | CH3;H;C6H5 | 519 (B3) | CH(CH3)2; CH3; C3H7; (E+Z) |
511 (B2) | CH(CH3)2; H; C6H5 | 520 (B3) | 4-Cl-C6H4·. H; 3,5-diCl-C6H3 |
Tabulka 12
Sl. č. (Př. č.) | R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl | Sl. č. (Př. č.) | R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
521(B17) | CH(CH3)2 | 548 (Bl) | CH2N(CH3)2 |
522 (Bl) | 3-C1-C6H4 | 549 (Bl) | CH(C2H3)(n-C4H9) |
523 (Bl) | 3-F-C6H4 | 550(B17) | 1-(ethoxykarbonyl)ethyl |
524 (Bl) | 3-CF3-C6H4 | 551 (Bl) | CH[N(CH3)2]CH3; (A); hydrát (1:1) |
525 (Bl) | cyklohexyl | 552 (Bl) | CH[N(CH3)2]CH3; (B) |
526(B17) | cyklopropyl | 553 (Bl) | CH(CH3)[CH2(C6H3)] |
527(B17) | cyklopentyl | 554 (Bl) | CH[N(C2H3)2]CH3; (A) |
528(B17) | (CH2)2CH(CH3)2 | 555 (Bl) | CH[N(C2H3)2]CH3; (B) |
529(B17) | CH2C(CH3)3 | 556 (Bl) | CH[N(C2H5)2]CH3 |
530(B17) | l,3-dioxan-5-yl | 557 (Bl) | CH[N(CH3)2]C2H3; (A) |
531 (Bl) | CH(C2H3)2 | 558 (Bl) | CH[N(CH3)2]C2H3; (B) |
• ·
I-------- ' Sl. č. (Př.č.) | R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl | Sl. č. (Př. č.), | R1; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
532(B17) | CH=CH-CH(CH3)2 | 559 (Bl) | CH[N(CH3)2]C2H5 |
533 (Bl) | CH(CH3)C2H5 | 560 (Bl) | (ethoxykarbonyl)methyl |
534 (Bl) | C(CH3)3 | 561(B17) | CH[N(CH3)(CH2-C6H5)]CH3 |
535 (Bl) | CH[N(CH3)2]CH3; hydrát (1:1) | 562 (Bl) | CH[N(CH3)(/!-C4H9))CH3 |
536 (Bl) | CH(CH3)(n-C3H7) | 563 (Bl) | CH[N(CH3)[(CH2)2N(CH3)2]]CH3 |
537 (Bl) | 1 -(1 -piperidinyl)ethyl | 564(B17) | 1-(4-morfolinyl)ethyl |
538 (Bl) | CH(S-C6H5)CH3; (A+B) | 565 (Bl) | CH[N(CH3)2]C2Hs |
539 (Bl) | CH(O-C6H5)CH3 | 566 (Bl) | CH[N(CH3)(C2Hj)]CH3 |
540 (Bl) | CH(CH3)CH2CN | 567 (Bl) | l-methyl-3-piperidinyl |
541 (Bl) | CH(C6H5)2 | 568 (Bl) | l-methyl-2-piperidinyl; (A) |
542 (Bl) | CH(C2H5)(zí-C3H7) | 569 (Bl) | l-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl |
543 (Bl) | CH(n-C3H7)2 | 570 (Bl) | CH[N(CH3)(«-C3H7)]CH3 |
544(B17) | CH(C6H5)CH3 | 571 (Bl) | CH[N(CH3)(C2H5-C6H5)]CH3 |
545(B17) | 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naftalenyl | 572 (Bl) | CH[N(CH2-C6Hj)2]CH3 |
546(B17; | CH(CH3)(H-CsHn) | 573 (Bl) | CH[OC(=O)N(CH2-C6H5)2]CH3 |
547(B17 | CHíCzHsXn-CjHn) | 787(B17) | 2,5-diCl-C6H3 |
Tabulka 13
I Sl. č. (Př. č.) | R7; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | SL č. (Př. č.) | R7; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
574 (B2) | CH3; (E) | 594 (B2) | 2-furanyl; (E) |
575 (B3) | 3-pyridinyl; (E) | 595 (B2) | 2-thienyl; (E) |
576 (B3) | 4-pyridinyl; (E) | 596 (B2) | 3-thienyl; (E) |
577 (B2) | 3-Cl-C6H4; (E) | 597 (B3) | H |
578 (B2) | 3-CF3-C6H4 | 598 (B2) | 2(lH)-quinolinone-6-yl; (E); hydrát (2:1) |
579 (B2) | 4-CI-C6H4; (E) | 599 (B2) | 2-methyl-2H-benzotriazol-5-yl; (E) |
580 (B2) | 4-CF3-C6H4·, (E) | 500 (B2) | 2-benzofuranyl; (E) |
581 (B2) | Cyklohexyl; (E) | 501 (B2) | 5-methyl-2-furanyl; (E) |
582 (B2) | 4-OCH3-C6H4; (E) | 502 (B2) | 1 -methyl-1 H-benzotriazol-6-yl; (E) |
*
SI. č. (Př. č.), | R7; stereochemický deskriptor, pokud není ra?®TÍpká a/nebo adiční sůl | SI. č. (Př. č.). | R7; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
583 (B2) | 4-F-C6H4, (E) | 503 (B2) | ; 2(lH)-chinolin-4-yl; (E) |
584 (B2) | 3-OCH3-C6H4·, (E) | 504 (B3) | 2-pyridinyl; (E) |
585 (B2) | 2-F-C6H4·, (E) | 505 (B3) | 1 -methyl-2-pyrrolyl |
586 (B2) | 3-F-C6H4-, (E) | 506 (B2) | 2,3,5,6-tetra(F)-4-(OC2H5)fenyl; (E) |
587 (B2) | (CH2)2C6H3; (E) | 507 (B2) | 2,4-di(F)-C6H3; (E) |
588 (B2) | CH(CH3)2; (E) | 508 (B2) | 3-Br-4-F-C6H3; (E) |
589 (B2) | CHzCeHj; (E) | 509 (B2) | 2-F-4-CF3-C6H3; (E) |
590 (B2) | 6-chinolinyl; (E) | 510 (B3) | 4-NO2-C6H4; (E) |
591 (B2) | 2-naftalenyl; (E) ·: | 511(B16) | 4-NH2-C6H4; (E) |
592 (B2) | 4-chinolinyl; (E); hydrát (2:1) | 512 (B3) | 4-(NHC(=O)CH3)-C6Hr, (E) |
593 (B2) | 1-naftalenyl; (E) |
Tabulka 14
SI. č. (Př- č.) | R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | SI. č. (Př. č.) | R1, R4; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
613 (Bl) | 3-CF3-C6H4·, CHj | 632 (B2) | CH[N(CH3)2]CH3; C(CH3)=CHC6H5; (A-(E)] |
614 (B2) | 3-CF3-CéH4; CH2C6H3 | 633 (Bl) | CH(CH3)CH2C6H5·, ch3 |
615 (Bl) | 3-F-C6H4; ch3 | 634 (B2) | CH(CH3)CH2C6Hy, CH^-Cl-CeEL) |
616 (Bl) | 3-F-C6H4; CH3 ! | 635(B15) | 1-(methyl-l-piperidinyl)ethyl; CH3 |
517 (B2) | 3-CF3-C6H4·, CH=CHC6Hs; (E) | 636 (B2) | 1 -(methyl-1 -piperidinyl)ethyl; CH^-Cl-CeHí) |
618 (B2) | S-F-CíH,; CH=CHC6H5; (£) | 637 (Bl) | CH(CH3)(n-C3H7); CH3 |
519 (B2) | 3-F-C6H4; CřLCéHs | 638 (B2) | CH(CH3)(«-C3H7); CH2(4-Cl·^) |
520 (B2) | 3-F-C6H4·, C(CH3)=CHC6H3; (E); nitrát (1:1) | 639 (B3) | CH(CH3)(/!-C3H7); CH2(3,4-diOCH3-C6H3) |
621 (B2) | CH(C2Hj)2; l,3-benzodioxolan-2-yl | 640 (B3) | CH(CH3)C2H5; CH2(3,4-diOCH3-CéH3) |
522 (Bl) | CH2C(CH3)3; CH3 | 641 (Bl) | C(CH3)3; CH3 |
523 (B2) | CH2C(CH3)3; CH2(4-C1-C6H4) | 642 (B3) | C(CH3)3; CH2(3,4-diOCH3-C«H3)·. hydrát(1:1) > |
624 (B2) | CH[C(=O)OC2H5]CH3; CH^-Cl-CeHŮ | 643 (Bl) | CH(n-C3H7)2; CH3 |
· ·
' SI. č. (Př. č.) | R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
525 (Bl) | CH(CH3)C2H5; CH3 |
526 (B2) | CH(CH3)C2H5; CH2(4-Cl-C6H4) |
527 (Bl) | CH[N(CH3)2]CH3; CH3; (A) |
528 (B2) | CH[N(CH3)2]CH3; CH2(4-Cl-C<;H4); (A) |
529 (B3) | CH[N(CHj)2]CH3; (CH2)2(3,4-diOCH3-C6H3); (A) |
530 (B3) | CH[N(CH3)2]CH3; CH2(3,4,5-triOCH3-C6H2); (A) |
;631(B15) | CH[N(CH3)2]CH3; CH3; (B) |
Tabulka 15
SI. č. (Př.č.) | R1, R4; stereochemický deskriptor pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
644 (B2) | CH(«-C3H7)2; CH2(3.4-diOCH3- C6H3) |
645 (Bl) | CH[N(CH3)2]C2H5; CH3; (A) |
646 (B3) | CH[N(CH3)2]C2H5; CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A) |
647 (Bl) | CH[N(C2H5)2]CH3; CH3; (A) |
648 (Bl) | CH[N(C2Hj)2]CH3; CH3; (A+B) |
649 (B3) | CH[N(C2H5)2]CH3; CH2(3,4-diOCH3-C6H3); (A) |
'SI. č. (Př. č.) | u R4; R4b; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl | - Sl.č. (Př. č.) | R4; R4b; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
650 (B2) | H;H | 661 (B2) | cyklohexyl; H |
651 (B2) | H; 4-C1 | 562 (B2) | H; 4-OCH3 |
552 (B2) | H; 3-Ci | 563 (B2) | H; 4-OC2H5 |
653 (B2) | H; 4-F | 564 (B2) | H; 2-Cl |
654 (B2) | H; 3-CF3 | 565 (B2) | Ή; 3-OCH3 |
655 (B2) | (WH | 566 (B3) | H; 4-CH3 |
656 (B2) | H; 3-F | 567 (B3) | H; 3-OH |
557 (B2) | CH3; H | 568 (B3) | H; 4-OH |
558 (B2) | CH(CH3)2; H | 569 (B3) | OH; 4-C1 |
659 (B2) | cyklopentyl; H | 570 (B3) | OCH3; H; (R-(R*,R*)]+[R-(R*,S*)] |
560 (B2) | c2h5-,h |
- 62 • ·
Tabulka 16
Sl. č. (Př· č.) | poloha 1 pyridinylu | R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl | Sl. č. (Př. č.), | poloha l pyridinylu | R1; R4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl |
571(B14) | 3 | CH(CH3)2; CH3 | 584 (B3) | 3 | 4-C1-C6H4; CH=C(C6H3)(3-C1-C«H4) |
672 (B2) | J | CfiHy, CH=CH-C6Hj | 685 (B2) | 4 | CH(CH3)2; CH^-Cl-CeH,) |
573(B12) | 3 | 4-Cl-C6H4; ch3 | 586 (B3) | 3 | CH(CH3)2; CH2(4-C1-C6H4) |
674 (B2) | 3 | 4-CI-C6H4; ch=ch-c6h3 | 587 (B2) | 2 | CH(CH3)2; CH2(4-C1-C6H4) |
675 (B2) | 3 | C6H3; C(CH3)=CH-C6H5 | 588(B13) | 2 | OH; CH3 |
676 (B2) | 3 | 4-CI-C6H4; CH=C(C6H5)2 | 589(B13) | 3 | OH; CH3 |
677 (B3) | 4 | 4-CI-C6H4·, CH=CC6H5)2 | 590(B3l) | 3 | CH(CH3)2; NH(3-F-C6H4) |
578 (B2) | 3 | 3-F-C6H4-, CH=CH-C6H3 | 591(B3l) | 2 | CH(CH3)2; NH(3-F-C6H4) |
579 (B2) | 3 | CH(CH3)2; C(CH3)=CH-C6H3; (E) | 592(B3l) | 4 | CH(CH3)2; NH(3-F-C6H4) |
680 (B3) | 2 | 4-CI-C6H4; CH=C(C6H3)2 | 788 (B3) | 4 | H; CH=C(C6H5)(3-Cl-C6H4) |
681 (B2) | 4 | CH(CH3)2; C(CH3)=CH-C6H3; (E) | 789 (B3) | 4 | CH(CH3)2; ΟΗ=Ο(Ο6Η3)(3-Ο1-Ο6Η4) |
682 (B2) | 2 | CH(CH3)2; C(CH3)=CH-C6H3; (E) | 790 (B3) | 4 | cyklohexyl CH=C(C6H5)(3-C1-C6H4) |
683 (B3) | 3 | 4-Cl-C6H4; CH=CH(3-Cl-C6H4)2 |
t Tabulka 17
Sl. č. (Př. č.) | poloha methylu | R1; R4; stereochemický i deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční súl | Sl. Č. (Př. č.) | poloha methylu | RR4; stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl |
593 (B2) | 5 | 4-C1 CJl»; 0Η=0(06Η5)(3-α-06Η4); (E+Z) | 595 (B2) | 2 | CH(CH3)2; CH^-CI-CíR,) |
594 (Bl) | 2 | CH(CH3)2; CH3 |
- 63 Tabulka 18
Sl. č. | Př. č. | R1 | R4 | X | Stereochemický deskriptor, pokud není racemická a/nebo adiční sůl: |
696 | B31 | CH(CH3)2 | ch3 | CH | |
697 | B31 | CH(CH3)2 | c6h3 | CH | |
698 | B25 | CH(CH3)2 | C6H3.C(=O)- | CH | |
699 | B22a B22b | CH(CH3)2 | H | CH | |
700 | B31 | CH(CH3)2 | 2F-C6H, | CH | |
701 | B31 | CH(CH3)2 | 3F-C6H4 | CH | |
702 | B25 | CH(C2H3)2 | C6H3-C(=O)- | CH | |
703 | B22a | CH(C2H3)2 | H | CH | |
704 | B27 | CH(CH3)[N(CH3)2] | 2-benzothiazolyl | CH | (A) |
705 | B27 | CH(C2H3)2 | 2-benzothiazolyl | CH | |
706 | B27 | CH(C2H3)2 | 2-benzothiazolyl | N | |
791 | B25 | 2,5-diCl-C6H3 | CéH3-C(=O)- | CH | |
792 | B22a | 2,5-diCl-C6H3 | H | H |
Tabulka 19
Sl. č. | Př. Č. . | (Ra)n | R1 | X | Stereochemický deskriptor, pokud není racemický |
707 | B31 | 4-(O-C2H5) | CH(CH3)2 | CH | |
708 | B23 | 3,4-di(OCH3) | CH(CH3)2 | CH | |
709 | B31 | 2,5-di(F) | 3-(CF3)-CfiH4 | CH | |
710 | B31 | 2,5-di(F) | CH(C2H5)2 | Ίζη | |
711 | B31 | 3-F | 3-(CF3)-C6H4 | N | |
712 | B31 | 2,5-di(F) | CHíCjHsh | N | |
713 | B31 | 2-F | CH(C2H3)2 | CH | |
714 | B31 | 2-F | 3-(CF3)-C6H4 | CH | |
715 | B31 | 2-F | CH(C2H3)2 | N | |
716 | B31 | 4-OCH3 | 3-(CF3)-CéHj | CH |
fc
1' *
• ·
Sl. č. | Př. č | (R3)n | R1 | X | Stereochemický deskriptor, pokud není racemický |
717 | B23 | 3,4-di(OCH3) | CH(CH3)[N(CH3)2] | N | (A) |
718 | B23 | 3,4-di(OCH,) | CH(C2H3)2 | N | |
719 | B23 | 3,4-di(OCH3) | CH(CH3)[N(CH3)2] | CH | (A) |
720 | B23 | 3,4-di(OCH3) | CH(CH3)[N(CH3)2] | N | (B) |
721 | B23 | 3,4-di(OCH3) | CH2- N(CH3)2 | CH | |
722 | B31 | 4-OCH, | CH(CH3)2 | CH | |
723 | B31 | 3-F | CH(C2H5)2 | N | |
724 | B31 | 3-F | CH(C2Hj)2 | CH | |
725 | B31 | 3-F | CH(CHi)2 | N | |
726 | B31 | 2-F | CH(CH3)2 | CH | |
727 | B7 | 3-NH2 | CH(CH3)2 | CH | |
728 | B31 | 2,5-di(F) | CH(CH3)2 | CH | |
729 | B31 | 3-F | 3-(CF3)-C6H4 | CH | |
730 | B31 | 3-CF3 | CH(CH3)2 | CH | |
731 | B31 | 3-F | 4-C1-C6H4 | CH | |
732 | B31 | 3,4-di(Cl) | CH(CH3)2 | CH | |
733 | B31 | 3-OCH3 | CH(CH3)2 | CH | |
734 | B3I | 2,4-di(F) | CH(CH3)2 | CH | |
735 | B31 | 3-F | c6h5 | CH | |
736 | B31 | 3-CH3 | CH(CH3)2 | CH | |
737 | B31 | 3-NO2 | CH(CH3)2 | CH | |
738 | B31 | 3-CI | CH(CH3)2 | CH | |
739 | B31 | 4-CI | CH(CH3)2 | CH | |
740 | B31 | 4-F | CH(CH3)2 | CH | |
741 | B31 | 3-F | CH(CH3)2 | CH | |
742 | B31 | H | CH(CH3)2 | CH |
Tabulka 20
X
II
R—C—NH-
R1
I
C—Het
Sl. č. (Př. č.)t | R1 | R2 | R4 | X | Het | Stereochemický deskriptor, pokud není racemický |
743(B29) 744(B29) | CH(CH3)2 CH(CH3)2 | H H | NH2 nh2 | N-CeHs N-(3F- | 1H-1-imidazolyl ltf-l-imidazolyl |
SÍ. č. (Př. č.) | R‘ | R2 | R4 | X | Het | -- l Stereochemický deskriptor, pokud není racemický |
C6H4) | ||||||
745 (B2) | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | -CH2-(4-Cl-C6H4) | 0 | 1,2,4-triazol-1-yl | |
746(B31) | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | -NH-(3-F-C6H4) | 0 | H-]-imidazolyl | |
747 (Bl) | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | ch3 | 0 | 1,2,4-triazol-1-yl | |
748 (Bl) | CH(CH3)2 | H | ch3 | 0 | !,2,4-triazol-4-yl | |
749 (B2) | CH(CH3)2 | H | -C(CH3)=CH-C6H3 | 0 | :,2,4-triazol-4-yl | |
750 (Bl) | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | ch3 | 0 | ;77-l-imidazolyl | |
751 (B2) | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | -C(CH3)=CH-C6H5 | 0 | 1/7-1-imidazolyl | (E) · |
752(B17) | ch3 | ch3 | ch3 | 0 | l//-l-imidazolyl | |
753 (B2) | ch3 | ch3 | -C(CH3)=CH-C6H5 | 0 | 1/7-1-imidazolyl | |
754 (Bl) | CH(CH3)2 | c2h5 | ch3 | 0 | /7-1-imidazolyl | |
755 (B2) | CH(CH3)2 | c2h5 | U-Cl-CeHfi-CHr | 0 | 177-1 -imidazolyl | |
756 (Bl) | c2h5 | c2h3 | CH3 | 0 | 177-1-imidazolyl | |
757 (Bl) | CH(C2H3)2 | CH(CH3)2 | ch3 | 0 | 77-1-imidazolyl | |
758 (B2) | CH(CH3)2 | c2h5 | -C(CH3)=CH-C6H3 | 0 | 177-1-imidazolyl | (E) |
759 (Bl) | CH(CH3)2 | ch3 | ch3 | 0 | 177-1-imidazolyl | |
760 (Bl) | CH(CH3)2 | I1-C4H9 | ch3 | 0 | 77-1-imidazolyl | |
761 (B2) | CH(CH3)2 | I1-C4H9 | -C(CH3)=CH-C6H3 | 0 | 177-1-imidazolyl | (E) |
762 (B2) | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | CH2-[3,4-di- (OCH3)-C6H3] | 0 | 1 Η-1 -imidazolyl | |
763 (B2) | CH(CH3)2 | CH(CH3)2 | -CH2-(4-Cl-C6H4) | 0 | 1/7-1-imidazolyl | |
764(B28) | CH(CH3)2 | H | -CH2-(4-Cl-C6H4) | s | 177-1-imidazolyl | |
765 (B9) | CH(C2H5)2 | n-CjH, | ch3 | 0 | 177-1-imidazolyl | |
766 (B2) | CH(C2H3)2 | n-C3H7 | -CH2-(4-Cl-C6H4) | 0 | 177-1-imidazolyl | |
767 (Bl) | CH(C2H5)2 | c2h5 | CHi | 0 | 1/7-1-imidazolyl | |
768 (B2) | CH(C2H5)2 | c2h5 | -CH2-(4-CI-C6H4) | 0 | 177-1-imidazolyl | |
769(B25) | OH | H | ch3 | 0 | σ | |
770(B25) | OH | H | ch3 | 0 | ά . | |
771(B24) | OH | CH(CH3)- | ch3 | 0 | l-methyl-5- | |
N(CH3)2 | imidazolyl | |||||
772(B24) | OH | CH(C2H5)2 | ch3 | 0 | l-methyl-5- imidazolyl |
SI. č. (Př. č.) | R1 | R2 | R4 | X | Het | Stereochemický deskriptor, pokud není racemický |
773(B31) | CH(CH3)2 | H | -NH-(3-F-C6H4) | 0 | 2-methyl-l - imidazolyl | |
793(B33) | 4-Cl-C6H4 | H | H | 0 | J -methyl-5imidazolyl | |
794(B3) | 4-Cl-C6H4 | OH | CH(OH)(3-C1-C6H4) | 0 | l-methyl-5- imidazolyl | |
795(B3) | 4-CI-C6H4 | H | CH(OH)(3-C1-C6H4) | 0 | 1-methy 1-5- imidazolyl | |
796(32) | 2,5-diCl- c6h3 | H | -S-CH-i | NH | 1/7-1-imidazolyl | |
797(B29) | 2,5-diCl- c6h3 | H | -NH-CH·, | NH | l//-l-imidazolyl | HCI (1:2) |
Tabulka 20 i
SI. č. (Př. č.) | R4 | n |
774 (B17) | -CH2-(4-CI-C6H4) | 3 |
775 (B17) | CHj | 3 |
776(B17) | ch3 | 4 |
b.
Tabulka 21 uvádí hodnoty experimentální analýzy pro uhlík, vodík a dusík některých sloučenin připravených v experimentální části shora k, sr
μ.
*1»
Tabulka 21
Sí. č. | C | H | N |
17 | 64,0 | 6,2 | 12,7 |
18 | 63,8 | 6,3 | 13,0 |
20 | 63,5 | 6,7 | 12,8 |
21 | 64,2 | 6,6 | 12,8 |
30 | 72,3 | 8,3 | 8,4 |
52 | 72,0 | 8,1 | 9,3 |
53 | 68,7 | 8,6 | 12,2 |
61 | 74,2 | 8,2 | 10,0 |
Sl ' č. | C | H | N |
64 | 65,9 | 5,8 | 16,3 |
85 | 70,8 | 7,7 | 13,8 |
86 | 70,7 | 7,8 | 13,9 |
87 | 69,6 | 6,7 | 10,6 |
119 | 71,3 | 7,5 | 10,0 |
120 | 75,1 | 7,0 | 8,4 |
121 | 74,4 | 6,9 | 11,9 |
122 | 73,9 | 7,9 | 10,2 |
Sl. 1 č. | c | H | N |
123 | 74,0 | 7,9 | 10,3 |
125 | 74,3 | 8,1 | 10,0 |
131 | 64,7 | 5,7 | 15,2 |
142 | 69,6 | 6,8 | 11,0 |
143 | 62,7 | 5,2 | 10,3 |
145 | 71,4 | 7,0 | 15,2 |
147 | 72,1 | 7,0 | 15,4 |
148 | 52,6 | 5,0 | 11,5 |
SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
1 Sl. č. | C | H | N |
152 | 72,3 | V | 16,0 |
154 | 73,5 | 6,8 | 15,7 |
162 | 66,9 | 5,9 | 14,0 |
163 | 70,2 | 7,8 | 15,3 |
164 | 76,9 | 7,6 | 11,6 |
194 | 71,0 | 6,4 | 17,5 |
237 | 70,6 | 6,5 | 10,7 |
247 | 71,7 | 6,6 | 16,6 |
248 | 69,4 | 5,6 | 11,5 |
259 | 50,5 | 4,3 | 16,5 |
260 | 50,6 | 4,4 | 16,6 |
298 | 60,1 | 6,0 | 16,5 |
299 | 60,7 | 6,0 | 16,5 |
318 | 68,2 | 7P | 13,5 |
343 | 68,9 | 6,5 | 14,8 |
348 | 69,6 | 7,5 | 12,7 |
349 | 65,1 | 8,2 | 22,5 |
360 | 69,3 | 6,6 | 10,5 |
367 | 67,0 | 6,2 | 14,3 |
368 | 65,1 | 6,2 | 13,8 |
369 | 67,5 | 5,1 | 8,9 |
376 | 62,7 | 4,5 | 8,3 |
383 | 69,4 | 7,6 | 12,1 |
389 | 69,5 | 7,5 | 11,0 |
391 | 67,2 | 7,1 | 11,7 |
392 | 68.3 | 7,4 | 12.7 |
394 | 64,8 | 6,2 | 9,0 |
397 | 66/2 | 6,3 | 10,3 |
402 | 64,6 | 6,5 | 9,6 |
404 | 67,9 | 6,9 | 9,8 |
405 | 67,9 | 7,0 | 9,7 |
410 | 66,9 | 7,2 | 11,8 |
411 | 69,8 | 7.1 | 12,1 |
414 | 68,9 | 7,6 | 12,1 |
415 | 71,6 | 7,2 | 10,8 |
Sl. č. | C | H | N |
417 | 71,2 | 6,0 | 9,0 |
419 | 75,1 | 6,4 | 9,5 |
420 | 75,2 | 5,5 | 11,0 |
425 | 72,9 | 5,1 | 10,2 |
426 | 72,9 | 5,5 | 9,6 |
438 | 65,5 | 7,2 | 16,1 |
445 | 79,6 | 5,9 | 10,7 |
454 | 79,9 | 6,3 | 10,0 |
455 | 77,0 | 7,0 | 11,7 |
456 | 79,5 | 6,7 | 9,5 |
457 | 77,3 | 7,4 | 11,2 |
458 | 76,5 | 7,1 | 11,5 |
459 | 76,3 | 7,1 | 11,5 |
460 | 75,4 | 6,6 | 12,0 |
461 | 72,0 | 6,0 | 11,3 |
462 | 77,0 | 7,3 | 11,2 |
463 | 78,1 | 7,4 | 10.4 t |
464 | 77,1 | 7,6 | 10,7 |
465 | 77,5 | 7,8 | 10,4 |
466 | 75,6 | 6,3 | 12,6 |
467 | 76,9 | 7,0 | 11,7 |
468 | 80,8 | 6,8 | 9,0 |
469 | 77,4 | 6,5 | 11,7 |
470 | 77,8 | 7,1 | 10,8 |
471 | 77,6 | 7,7 | 10,9 |
472 | 78,2 | 7,5 | 10,1 |
482 | 77,2 | 7,6 | 10,8 |
483 | 73,5 | 6,0 | 9,1 |
484 | 73,7 | 6,2 | 9,1 |
485 | 81,8 | 5,9 | 8,6 |
497 | 78,7 | 5.6 1 | 10,8 |
502 | 75,9 | 6,6 | 12,0 |
511 | 79,7 | 6,4 | 9,9 |
512 | 72,8 | 5,2 | 9,6 |
513 | 74,8 | 6,2 | 8,9 |
Sl. č. | C | H | N |
514 | 75,2 | 6,2 | M |
515 | 73,7 | 5,8 | 9,1 |
521 | 69,9 | 7,4 | 16,3 |
523 | 70,0 | 5,2 | 13,6 |
524 | 63,4 | 4,5 | H,7 |
566 | 67,6 | 8,1 | 18,6 |
572 | 76,2 | 7,1 | 12,7 |
574 | 71,4 | 7,7 | 14,0 |
575 | 73,3 | 6/8 | 15,6 |
576 | 73,2 | V | 15,6 |
577 | 69,5 | 6,0 | 10,6 |
578 | 67,3 | 5,6 | 9,8 |
579 | 69,7 | 6,1 | 10,5 |
580 | 67,4 | 5,6 | 9,8 |
581 | 75,6 | 8,6 | 11,4 |
582 | 73,7 | 7,0 | 10,7 |
583 | 73,3 | 6,4 | 11,1 |
584 | 73,4 | 7,0 | 10,5 |
585 | 72,9 | 6,4 | n,i |
586 | 72,9 | 6,4 | n,i |
587 | 76,4 | 7,5 | 10,6 |
588 | 74,1 | 8,6 | 13,2 |
589 | 77,2 | 7,4 | H,2 |
602 | 68,6 | 6,2 | 19,8 |
612 | 71,9 | 6,8 | 13,5 |
613 | 59,8 | 4,2 | 15,3 |
614 | 65,9 | Μ | 12,7 |
615 | 65,8 | 4,9 | 18,2 |
616 | 65,7 | 4,7 | 18,2 |
617 | 66,9 | 4,1 | 12,4 |
618 | 72,1 | 4,7 | 14,0 |
619 | 71,3 | 4,9 | 14,6 |
620 | 64,5 | 4,7 | 14,2 |
636 | 66,0 | 6,6 | 14,9 |
644 | 67,4 | 7,3. | 11,5 |
«·
• * · · ··· ·· ··
' Sl. ’ č. | C | H | N |
650 | 75,1 | 6,8 | 12,5 |
666 | 76,1 | 7,4 | 11,9 |
667 | 71,9 | 6,5 | 11,9 |
676 | 79,3 | 5,1 | 5,5 |
677 | 79,8 | 5,1 | 5,5 |
679 | 80,8 | 7,0 | 7,4 |
680 | 78,9 | 5,0 | 5,6 |
681 | 81,4 | 7,2 | V |
682 | 80,8 | 7,1 | 7,5 |
695 | 68,0 | 10,7 |
Sl. ’ č. | C | H | N |
704 | 60,3 | 5,7 | 18,7 |
705 | 63,3 | 6,2 | 15,7 |
706 | 60,5 | 19,2 | |
720 | 61,5 | 6,6 | 19,3 |
734 | 64,8 | 5,4 | 15,2 |
749 | 73,4 | 6,7 | 15,6 |
771 | 63,9 | 7,7 | 17,2 |
777 | 65,1 | 5,6 | 17,2 |
782 | 70,6 | 7,7 | 13,9 |
783 | 70,5 | 13,8 |
Sl. _____č. . | C | H | N |
786 788 789 793 794 795 797 | 67,0 76,0 76.9 66,1 61,8 63,5 46.9 | 4.5 4,9 5.8 4.9 4,4 4.6 4,6 | 8.9 6.5 5.9 12,7 8,4 8.6 14,5 |
C) Farmakologické příklady
Příklad C.l: Inhibice metabolismu retinoové kyseliny (RA) MCF-7 lidské buňky rakoviny prsu byly pěstovány jako stálé kultury podle známých postupů. Jeden den před experimentem byla ke stálé kultuře přidána RA pro stimulaci
Ra-metabolismu. Na začátku experimentu byly suspenze buněk inkubovány v médiu tkáňové kultury obsahujícím 3H-RA jako substrátu. Různé koncentrace testovací sloučeniny (rozpuštěné v 1% DMSO) byly přidány do inkubační směsi a na konci inkubace byla metabolizovaná RA oddělena od jejích polárních metabolitů. Frakce obsahující polární 3H-značkované metabolity byly shromážděny a byla zjištěna radioaktivita scintilačním počítadlem. Pro každý experiment probíhala paralelně kontrolní a slepá inkubace. Tabulka 22 uvádí hodnotu IC5Q (definovaná jako koncentrace v M potřebná ke snížení množství metabolitů na 50 % kontrolního vzorku).
Tabulka 22
Sl. č. | IC50 fvM) | Sl. č. | IC50 (vM) | Sl. č. | IC50 (vM) | Sl. č. | IC50 (vM) | Sl. č. | IC50 (vM) | Sl. č. | IC50 (vM) |
1 | 1.38E-10 | 13 | 3.57E-11 | 28 | 2.76E-09 | 38 | 1.04E-09 | 52 | 9.07E-10 | 67 | 3.34E-10 |
2 | 3.00E-11 | 17 | 9.99E-10 | 29 | 8.12E-09 | 39 | 1.04E-10 | 53 | 2.12E-09 | 68 | 1.72E-09 |
4 | 2.11E-09 | 18 | 8.72E-10 | 30 | 2.58E-08 | 41 | 1.98E-09 | 54 | 4.86E-09 | 69 | 2.50ΕΊ0 |
5 | 2.70E-10 | 21 | 2.89E-09 | 31 | 2.63E-09 | 45 | 1.72E-10 | 56 | 2.51E-11 | 70 | 2.95E-10 |
6 | 1.65E-09 | 22 | 1.04E-09 | 32 | 6.97E-10 | 46 | 1.95E-09 | 58 | <1.00E-ll | 71 | 2.62E-10 |
7 | 7.90E-10 | 23 | 5.03E-10 | 33 | 1.01E-09 | 47 | 1.33E-09 | 61 | 7.34E-10 | 72 | 1.66E-09 |
8 | 9.37E-11 | 24 | 1.37E-09 | 34 | 1.03E-09 | 48 | 5.69E-10 | 63 | 6.70E-09 | 73 | 4.63E-10 |
10 | 1.55E-09 | 25 | 6.10E-08 | 35 | 2.24E-09 | 49 | 4.33E-10 | 64 | 6.60E-09 | 75 | 4.17E-10 |
11 | 2.63E-09 | 26 | 2.01E-10 | 36 | 1.43E-09 | 50 | 7.44E-09 | 65 | 3.79E-10 | 76 | 5.88E-10 |
12 | 3.65E-11 | 27 | 2.32E-10 | 37 | 1.00E-09 | 51 | 8.95E-10 | 66 | 3.56E-10 | 77 | 3.32E-10 |
fe «φ · ·· φφ φφ φ·' • φφφ φφφφ · » φ ·
9 Φ ΦΦΦΦ · Φ Φ · φφ
-69- -------- ---------- - | ||||||||||||||
SI. | IC50 | SI. | IC50 | SI. | ÍC50 | SI. | IC50 | SI. | IC50 | SI. | IC50 | |||
Č. | (νΜ) | Č. | (νΜ) | Č. | (ν Μ) | Č. | (ν Μ) | Č. | (νΜ) | Č. | (ν Μ) | |||
78 | 2,27Ε-10 | 116 | 6/78Ε-1Ο | 156 | 3,10Ε-08 | 194 | 7,07 Ε-09 | 232 | 1,51Ε-09 | 270 | 5.61Ε-09 | |||
79 | 3,42Ε-11 | 117 | 2,55Ε-10 | 157 | 8.48Ε-08 | 195 | 3,51Ε-08 | 233 | 2,43Ε-09 | 271 | 2,45 Ε-09 | |||
80 | 4.83Ε-11 | 118 | 2,24Ε-09 | 158 | >1,00Ε-07 | 196 | 2,23Ε-08 | 234 | 3,01Ε-09 | 272 | 4.81Ε-09 | |||
81 | 2.31Ε-10 | 119 | 9,40Ε-10 | 159 | >1,00Ε-07 | 197 | 5,61Ε-09 | 235 | 6,94Ε-09 | 273 | 5^7Ε-08 | |||
82 | 1,16Ε-09 | 120 | 3,88Ε-Ο9 | 160 | 8,65Ε-08 | 198 | 1,07Ε-08 | 236 | 9184Ε-08 | 274 | 6.64Ε-09 | |||
83 | 1.62Ε-10 | 121 | 9,14Ε-10 | 161 | 1,87Ε-09 | 199 | 7,82Ε-09 | 237 | 1,82Ε-08 | 275 | 4,28Ε-09 | |||
84 | 1,74Ε-09 | 122 | 2,40Ε-09 | 162 | 2.88Ε-09 | 200 | 4/13Ε-Ο8 | 238 | >Ι,Ο0Ε-Ο7 | 276 | 1,60Ε-08 | |||
85 | 3,92Ε-09 | 123 | 2.47Ε-11 | 163 | 2,36Ε-09 | 201 | 3.58Ε-Ο9 | 239 | 7,28Ε-10 | 277 | 1,17Ε-09 | |||
86 | 4,97Ε-10 | 124 | 3,97Ε-11 | 164 | 8,15Ε-09 | 202 | Ι,84Ε-09 | 240 | 1,34Ε-09 | 288 | 1,28Ε-09 | |||
87 | 2.80Ε-10 | 125 | 1,94Ε-10 | 165 | 1,08Ε-08 | 203 | 2τ28Ε-08 | 241 | 2,59Ε-09 | 289 | 5,07Ε-10 | |||
88 | 1,48Ε-10 | 126 | <1,00Ε-11 | 166 | 1/75Ε-Ο9 | 204 | 4,58Ε-09 | 242 | 2,82Ε-09 | 290 | 1,14Ε-09 | |||
89 | 1,31Ε-10 | 127 | 2,85Ε-11 | 167 | 4,16Ε-09 | 205 | 1,17Ε-08 | 243 | 3,59Ε-08 | 291 | 4,23Ε-09 | |||
90 | 2,36Ε-09 | 128 | 1,81Ε-11 | 168 | 2,36Ε-09 | 207 | 2,54Ε-08 | 244 | 2,30Ε-09 | 292 | 1,37Ε-10 | |||
91 | 9,35Ε-10 | 129 | 2,36Ε-11 | 169 | 531Ε-10 | 208 | 6,43Ε-09 | 245 | 2,79Ε-09 | 293 | 6.53Ε-09 | |||
92 | 2,21Ε-09 | 130 | 1,09Ε-11 | 170 | 1,22Ε-08 | 209 | 8,27Ε-Ο9 | 246 | 2,10Ε-09 | 297 | 7.86Ε-10 | |||
93 | 1,59Ε-09 | 131 | 4,10Ε-09 | 171 | 8,58Ε-08 | 210 | 2,90Ε-08 | 247 | 3.55Ε-08 | 299 | 7,72Ε-10 | |||
94 | 1,06Ε-09 | 132 | 4,49Ε-09 | 172 | 3,41Ε-09 | 212 | 4,07Ε-09 | 248 | 1,79Ε-09 | 301 | 6,05Ε-09 | |||
95 | 1,48Ε-09 | 133 | 4,56Ε-09 | 173 | 5,17Ε-09 | 213 | 2,07Ε-09 | 249 | 7.58Ε-08 | 303 | 3.26Ε-09 | |||
96 | 1.09Ε-09 | 134 | 2,98Ε-09 | 174 | 1/30Ε-09 | 214 | 3,37Ε-09 | 250 | 1.49Ε-08 | 305 | 8>29Ε-11 | |||
97 | 132Ε-09 | 135 | 1.43Ε-09 | 175 | 4,83Ε-09 | 215 | 3,60Ε-08 | 251 | 3,93Ε-09 | 306 | 1,26Ε-09 | |||
98 | 1,64Ε-09 | 136 | 4,83Ε-09 | 176 | 1,87Ε-08 | 216 | 1,17Ε-08 | 252 | 2,59Ε-09 | 307 | 7.01Ε-10 | |||
99 | 5,77Ε-09 | 137 | 1,85Ε-Ο9 | 179 | 3;69Ε-08 | 217 | 5J4E-09 | 253 | 5,55Ε-09 | 309 | 3,65Ε-09 | |||
102 | 6,78Ε-11 | 138 | 6,38Ε-09 | 180 | 5,69Ε-08 | 219 | 3,20Ε-09 | 254 | 6,47Ε-09 | 311 | 6,64Ε-10 | |||
103 | 7,11Ε-09 | 139 | 1J5E-09 | 181 | 1,41Ε-08 | 220 | 1,48Ε-09 | 255 | 6,24Ε-09 | 313 | 2,00Ε-11 | |||
104 | 4,07Ε-11 | 140 | 2,15Ε-08 | 182 | 1,31Ε-08 | 221 | 1,08Ε-09 | 256 | 3,20Ε-09 | 316 | 4,06Ε-09 | |||
105 | 5,16Ε-11 | 141 | 1,31Ε-09 | 183 | 7,40Ε-09 | 222 | 3^2Ε-09 | 259 | 9^29Ε-09 | 330 | 1,82Ε-09 | |||
106 | 1,69Ε-09 | 142 | 3,11Ε-08 | 184 | 5.15Ε-09 | 223 | 1,20Ε-09 | 260 | 2,43Ε-09 | 332 | V0E-09 | |||
107 | 1,44Ε-09 | 143 | 4,08Ε-09 | 185 | 3,97Ε-08 | 224 | 4,73Ε-09 | 261 | 2,22Ε-09 | 336 | 1,91Ε-09 | |||
108 | 234Ε-11 | 145 | 3,03Ε-09 | 186 | >1,ΟΟΕ-07 | 225 | 8,28Ε-08 | 262 | 7,48Ε-09 | 339 | 1,23Ε-09 | |||
109 | 3,21Ε-Ι0 | 147 | 3,30Ε-08 | 187 | 1,88Ε-08 | 226 | 1,69Ε-08 | 263 | 4.66Ε-09 | 346 | 2,04Ε-09 | |||
110 | 9,53Ε-10 | 148 | 1,86Ε-09 | 189 | >1,00Ε-07 | 227 | 7,80Ε-09 | 264 | 2,71Ε-09 | 351 | 5/9Ε-09 | |||
111 | 1,03Ε-09 | 151 | 2,11Ε-09 | 190 | >1,00Ε-07 | 228 | 7,30Ε-08 | 266 | 3,1 ΙΕ-08 | 352 | 2,57Ε-10 | |||
112 | 9.89Ε-10 | 152 | 5,18Ε-09 | 191 | >1,00Ε-07 | 229 | 1.64Ε-09 | 267 | 7,75Ε-09 | 353 | 1.97Ε-09 | |||
113 | 8,52Ε-10 | 154 | 4,14Ε-09 | 192 | 3,34Ε-09 | 230 | 3,89Ε-09 | 268 | 7,79Ε-09 | 355 | >1,00Ε-07 | |||
115 | 8,17Ε-09 | 155 | 5/ΠΕ-08 | 193 | 1,21Ε-08 | 231 | 1,86Ε-09 | 269 | 2,66Ε-09 | 356 | >1,00Ε-07 |
1sl· č. | IC50 (v M) | Sl. č. | IC50 (vM) | Sl. č. | IC50 (vM) |
357; | >l,00E-07 | 426; | >l,00E-07 | 484 | 3,43E-09 |
358; | >1,OOE-07 | 427 | 8^4E-09 | 485; | >l,00E-07 |
359 | 6,25E-09 | 432 | 8,10E-10 | 486 | 2,77E-08 |
360 | l,08E-09 | 435 | 2,80E-09 | 488; | >l,O0E-07 |
361 | >l,00E-07 | 445 | l,92E-07 | 489; | >l,00E-07 |
362 | l,43E-08 | 454 | 5,25E-08 | 490; | >l,00E-07 |
363 | l,42E-09 | 455 | 2,87E-09 | 491 | l,84E-09 |
364 | 1.41E-09 | 456 | l,40E-07 | 492 | 4,07E-09 |
365 | 1.08E-09 | 457 | 2;50E-08 | 493 | 8,77E-09 |
366 | 3.05E-09 | 458 | 3,22E-09 | 497 | 3,76E-08 |
367 | l,25E-09 | 459 | l,77E-08 | 502 | 3,29E-08 |
368 | 5.83E-10 | 460 | 3;63E-O8 | 511 | l,05E-08 |
369 | 8.22E-08 | 461 | l,69E-08 | 512 | 6,16E-07 |
.370 | 834E-08 | 462 | >l,00E-06 | 513 | 8,60E-07 |
371 | 3,59E-09 | 463 | 2/5E-08 | 514 | >l,00E-06 |
372 | l,97E-09 | 464 | l,49E-07 | 515 | >l,00E-06 |
376 | <l,O0E-10 | 465 | 5,04E-08 | 516 | >l,00E-06 |
378 | 1/74E-09 | 466 | >l,O0E-06 | 517 | 3,69E-08 |
383 | 7,29E-10 | 467 | 2.58E-09 | 518 | >l,O0E-07 |
385 | 6,75E-09 | 468 | >l,00E-07 | 519 | 3,80E-09 |
388 | 8.29E-10 | 469 | >l,00E-07 | 524 | >l,00E-06 |
389 | 5,67E-11 | 470 | l,87E-08 | 558 | l,32E-09 |
393 | 9,55E-10 | 471 | >l,00E-07 | 574 | 1.78E-09 |
404 | 1.35E-09 | 472 | 9.51E-08 | 575 | 2,57E-08 |
405 | 3,68E-09 | 473 | >l,00E-07 | 576 | 2,01E-08 |
412 | 3.99E-09 | 474 | l,59E-08 | 577 | 4,23E-08 |
413 | 5,27E-09 | 475 | >l,00E-07 | 578 | 7,67E-09 |
415 | 2,64E-09 | 47ť | 3,55E-08 | 579 | l,24E-08 |
41ť | 3.67E-10 | 475 | >l,00E-06 | 58C | 3,13E-O8 |
42( | ) 8,38E-08 | 47Í | l,63E-09 | 581 | >1,OOE-02 |
42 | >l,00E-07 | 47< | >>l,00E-07 | 582 | L58E-0S |
42; | ’>l,00E-08 | 48( | ) 4,25E-09 | 583 | 2,78E-0í |
42 | 3 4.08E-08 | 48 | 2.83E-09 | 58z | 6,51E-0< |
42 | 4>1,OOE-O7 | 48; | l 1.95E-09 | 58Í | 5 7,21E-0< |
|42 | 5 3.81E-O8 | 48 | 3 1.98E-08 | 58< | 5 3,74E-0< |
Sl, č, | IC50 (v M) | Sl. č. | IC50 (v M) | Sl. č. | IC50 (v M) |
587 | 3;16E-08 | 639 | l;68E-09 | 690: | >l,00E-07 |
588 | 4.88E-08 | 640 | 2,17E-09 | 691 | >l,00E-07 |
589 | 2,75E-09 | 642 | l,16E-09 | 692 | 3,80E-08 |
590 | 2,78E-09 | 644 | 2.96E-10 | 693; | >l,00E-07 |
591 | 4,01E-08 | 645 | 8;02E-09 | 695; | >l,00E-07 |
592 | 4.15E-09 | 646 | 3,07E-09 | 696 | 8,07E-09 |
593 | 2,70E-09 | 649 | 7,32E-09 | 697 | 1/71E-O8 |
594 | 4,81E-09 | 650 | 4,86E-09 | 698 | 3j96E-08 |
595 | 3,83E-09 | 651 | l,05E-08 | 699 | 9,69E-09 |
596 | 7,92E-09 | 652 | >l,00E-07 | 700 | l,20E-08 |
597 | 5,00E-09 | 653 | 1.34E-09 | 707 | ip0E-08 |
598 | 2p9E-08 | 654 | 2,34E-09 | 708 | l,61E-09 |
599 | 6,36E-09 | 655 | l,61E-08 | 709 | 2/0E-09 |
600 | 3.67E-08 | 656 | l,47E-09 | 710 | l,88E-10 |
601 | 2,00E-08 | 657 | 5,36E-09 | 711 | >l,00E-07 |
602 | 2.57E-08 | 658 | 5,48E-09 | 712 | 4,30E-12 |
603 | >l,00E-07 | 659 | >lJ00E-07 | 713 | l,38E-09 |
604 | 2,89E-09 | 660 | 6,37E-09 | 715 | l,54E-10 |
605 | l,40E-08 | 661 | 3.40E-08 | 718 | l,33E-10 |
606 | l,36E-08 | 662 | 3,58E-1O | 722 | 4,14E-09 |
608 | 6,61E-09 | 663 | l,95E-09 | 723 | l,13E-09 |
609 | l,09E-08 | 664 | 1.56E-09 | 724 | lz18E-09 |
610 | 6,53E-09 | 665 | 5,91E-09 | 725 | 3,29E-09 |
611 | 3/2E-O9 | 666 | l,45E-08 | 726 | 3,71E-09 |
612 | L68E-08 | 667 | 1.57E-09 | 727 | l,64E-09 |
613 | 1.80E-06 | 668 | 3,16E-09 | 728 | l,41E-09 |
614 | 2;78E-07 | 669 | 8,66E-09 | 729 | >l,00E-07 |
615 | >l,O0E-O6 | 67C | 5;72E-09 | 730 | l;59E-08 |
61( | j>l,00E-06 | 67S | >l,O0E-06 | 731 | >l)00E-07 |
61' | 1;51E-O7 | 68C | l,21E-08 | 732 | l,93E-08 |
611 | 1 l,57E-08 | 681 | >1.00E-06 | 733 | 2/1E-09 |
61‘ | ? 3,57E-08 | 68; | > >l;00E-07 | 734 | 2,25E-09 |
621 | 3 >l,00E-06 | 68Í | 5 9,08E-08 | 735 | i>l,00E-07 |
62 | 1 175E-09 | 68< | 3 431E-08 | 73( | > 7,45E-09 |
623| 1.38E-09 | 00 vO | 7 >1.00E-07 | 73' | 2.36E-09 |
SI. č. | WC50— (vM) | SI. č. | IC50 (vM) | Ší. č. | 1^50 (v M, | ši.· č. | IC50 (vM) | SL č. | IC50 (v M) | - | SI. č. | IC50 (vM) | ||||
738 | 2.03E-09 | 743 | l,10E-08 | 751 | 6,70E-08 | 762 | 4,08E-08 | 774 | 5.27E-09 | 782 | l,26E-09 | |||||
739 | 4,21E-08 | 744 | >l,0OE-07 | 753 | >l,00E-O7 | 763 | 5,62E-09 | 776 | 4,39E-09 | 783 | 3,98E-08 | |||||
740 | l,29E-09 | 745 | 3,87E-09 | 755 | 4,35E-09 | 764 | 2,33E-08 | 778 | 7,59E-08 | |||||||
741 | l,44E-09 | 746 | >l,00E-07 | 758 | 1,88E-O9 | 772 | l,46E-10 | 780 | 4,57E-09 | |||||||
742 | 2.61E-10 | 749 | 1.26E-07 | 761 | >l,00E-07 | 773 | >l,00E-07 | 781 | 3,24E-09 |
Příklad C.2: Test vaginální keratinizace na krysách s vyjmutými vaječníky.
Krysám s vyjmutými vaječníky byl subkutánně injektován roztok sezamového oleje obsahující 100 gg estradiol undecylátu v množství 0,1 ml na 100 g tělesné hmotnosti a kontrolním zvířatům byl injikován sezamový olej. První, druhý a třetí den byla testovaná zvířata ošetřena jednou denně per os testovanou sloučeninou a kontrolní skupina byla ošetřena nosičem léčiva (PEG 200). Jeden den po posledním ošetření byla zvířata utracena a jejich vagíny byly podrobeny histologickému rozboru způsobem popsaným v J. Pharmacol. Exp. Ther. 261(2), 773-779 (1992). Dávka, při které 50 % testovaných krys vykazovalo úplné potlačení keratinizačního účinku indukovaného estradiol undecylátem je definováno jako účinná látka. Tabulka 23 uvádí nejnižší aktivní dávku (LAD v mg/kg) sloučenin vzorce I, které byly testovány.
Tabulka 23
SI. č. | LAD (mg/kg) | SI. č. | LAD (mg/kg) | SI. č. | LAD (mg/kg) | SI. č. | LAD (mg/kg) | SI. č | LAD (mg/kg) | SI.. č. | LAD (mg/kg) | |||||
2 | 5,00 | 24 | 2,50 | 41 | 2,50 | 61 | 2,50 | 77 | 2,50 | 93 | 2,50 | |||||
3 | >2,50 | 25 | 10,00 | 43 | 2,50 | 62 | >5,00 | 78 | 1,25 | 94 | 5,00 | |||||
4 | 0,60 | 26 | 5,00 | 44 | 2,50 | 63 | >5,00 | 79 | 2,50 | 95 | 5,00 | |||||
5 | >2,50 | 27 | 5,00 | 45 | 2,50 | 64 | >5,00 | 80 | >2,50 | 96 | 2,50 | |||||
6 | 2,50 | 28 | 2,50 | 46 | >2,50 | 65 | 5,00 | 81 | 2,50 | 97 | 2,50 | |||||
7 | >2,50 | 29 | 5,00 | 47 | 2,50 | 66 | 2,50 | 82 | 2,50 | 98 | 5,00 | |||||
8 | >2,50 | 30 | >5,00 | 48 | 2,50 | 67 | 2,50 | 83 | >2,50 | 99 | 2,50 | |||||
10 | 2,50 | 31 | 5,00 | 49 | 2,50 | 68 | 5,00 | 84 | >2,50 | 102 | 5,00 | |||||
11 | >2,50 | 32 | 5,00 | 50 | 2,50 | 69 | 2,50 | 85 | 2,50 | 103 | >2,50 | |||||
13 | >2,50 | 33 | 5,00 | 52 | 2,50 | 70 | 5,00 | 86 | 2,50 | 104 | 2,50 | |||||
15 | >2,50 | 34 | 2,50 | 53 | >2,50 | 71 | >5,00 | 87 | 1,25 | 105 | 2,50 | |||||
18 | 2,50 | 35 | 2,50 | 55 | >2,50 | 72 | 2,50 | 88 | 2,50 | 106 | 2,50 | |||||
20 | 2,50 | 36 | 5,00 | 56 | >5,00 | 73 | >2,50 | 89 | 2,50 | 107 | >2,50 | |||||
21 | 5,00 | 37 | 5,00 | 57 | >5,00 | 74 | 2,50 | 90 | 2,50 | 109 | 2,50 | |||||
22 | 2,50 | 38 | 5,00 | 58 | 5,00 | 75 | 2,50 | 91 | 2,50 | 110 | >2,50 | |||||
23 | 2,50 | 39 | 0,60 | 59 | |2,5θ | 76 | >2,50 | 92 | 5.00 | 111 | >2,50 |
Sl. é | LAD (mg/kg) |
112 | 2,50 |
113 | >2,50 |
114 | 2,50 |
115 | >2,50 |
116 | 2,50 |
117 | >2,50 |
118 | 2,50 |
121 | >2,50 |
122 | >2,50 |
123 | 2,50 |
125 | 2,50 |
126 | 2,50 |
127 | >2,50 |
128 | 5,00 |
129 | 2,50 |
130 | 5,00 |
131 | 5,00 |
132 | 5,00 |
133 | >5,00 |
134 | 5,00 |
135 | 2,50 |
136 | 5,00 |
137 | >5,00 |
138 | >5,00 |
139 | 10,00 |
140 | 5,00 |
141 | >10,00 |
142 | 5,00 |
143 | 10,00 |
148 | >5,00 |
151 | 5,00 |
152 | >5,00 |
154 | 5,00 |
155 | >10,00 |
156 | >10,00 |
Sl. | LAD |
č. | (mg/kg) |
157 | >10,00 |
158 | >10,00 |
159 | >10,00 |
160 | 10,00 |
161 | >2,50 |
162 | >5,00 |
163 | 20,00 |
164 | 20,00 |
165 | >20,00 |
166 | 5,00 |
167 | 10,00 |
168 | 10,00 |
169 | 10,00 |
170 | 10,00 |
171 | >10,00 |
172 | 10,00 |
173 | 10,00 |
174 | 10,00 |
175 | 10,00 |
176 | >10,00 |
178 | >10,00 |
179 | >10,00 |
180 | >10,00 |
181 | 10,00 |
182 | 10,00 |
183 | >10,00 |
184 | >10,00 |
185 | 10,00 |
186 | >10,00 |
187 | >10,00 |
189 | >10,00 |
190 | >10,00 |
191 | >10,00 |
192 | >10,00 |
193 | >10,00 |
• Sl. č. | LAD (mg/kg) |
194 | 10,00 |
195 | >10,00 |
196 | >10,00 |
197 | >10,00 |
198 | >10,00 |
199 | >10,00 |
200 | >10,00 |
201 | >10,00 |
202 | >10,00 |
203 | >10,00 |
204 | >10,00 |
205 | >10,00 |
207 | 10,00 |
208 | >10,00 |
209 | 5,00 |
210 | 20,00 |
212 | 20,00 |
213 | 20,00 |
214 | 20,00 |
215 | 20,00 |
216 | 20,00 |
217 | 10,00 |
219 | 20,00 |
220 | 20,00 |
221 | 10,00 |
222 | 20,00 |
223 | 5,00 |
224 | >10,00 |
227 | >10,00 |
228 | >10,00 |
229 | >10,00 |
230 | >10,00 |
231 | >10,00 |
232 | >10,00 |
233 | >10,00 |
Sl. č. | LAD (mg/kg) |
234 | 10,00 |
235 | 5,00 |
236 | 5,00 |
237 | 5,00 |
238 | 5,00 |
239 | 10,00 |
240 | 10,00 |
241 | 10,00 |
242 | >10,00 |
243 | 10,00 |
244 | 10,00 |
245 | 10,00 |
246 | 10,00 |
247 | 10,00 |
248 | 2,50 |
249 | 5,00 |
250 | >10,00 |
251 | 10,00 |
252 | >10,00 |
253 | >5,00 |
254 | >5,00 |
255 | 5,00 |
256 | >2,50 |
261 | >10,00 |
262 | 20,00 |
263 | >10,00 |
264 | >10,00 |
266 | >10,00 |
267 | >10.00 |
268 | >10,00 |
269 | >10,00 |
270 | >10,00 |
271 | 10,00 |
272 | >10,00 |
273 | >10,00 |
Sl. č. | LAD (mg/kg) |
274 | >10,00 |
275 | >10,00 |
276 | >10,00 |
277 | >5,00 |
278 | 2,50 |
279 | 2,50 |
280 | >2,50 |
281 | >2,50 |
283 | 2,50 |
284 | 2,50 |
285 | >2,50 |
286 | >2,50 |
287 | >2,50 |
288 | >2,50 |
289 | >2,50 |
290 | 2,50 |
291 | >2,50 |
292 | >2,50 |
293 | >2,50 |
294 | >2,50 |
295 | >2,50 |
297 | >2,50 |
300 | >2,50 |
301 | >2,50 |
302 | >2,50 |
304 | >2,50 |
306 | >2.50 |
307 | >2,50 |
308 | >2,50 |
309 | >2,50 |
310 | 2.50 |
311 | 2,50 |
312 | >2,50 |
313 | 2,50 |
314 | >2,50 |
Sl. č. | LAD (mg/kg) |
315 | >2,50 |
316 | 5,00 |
317 | >5,00 |
318 | >2,50 |
319 | >5,00 |
320 | 5,00 |
322 | >2,50 |
324 | >2,50 |
325 | 2,50 |
326 | >2,50 |
327 | >2,50 |
328 | >2,50 |
329 | >2,50 |
330 | 2,50 |
332 | >2,50 |
333 | >2,50 |
337 | 2,50 |
338 | >2,50 |
339 | >2,50 |
340 | 2,50 |
341 | >2,50 |
342 | >2,50 |
343 | >2,50 |
346 | >5,00 |
347 | >5,00 |
348 | >2,50 |
349 | >2,50 |
350 | >2,50 |
351 | >5,00 |
352 | >5,00 |
353 | >5,00 |
354 | >5,00 |
355 | >10,00 |
356 | >10.00 |
357 | >10,00 |
a aa
- 73 a· a a««a a '·· ··» ·· ·· ·
Si. Č. | LAD (mg/kg) | SI. č. | LAD (mg/kg) | |
358 | >10,00 | 397 | >2,50 | |
359 | >10,00 | 398 | >5,00 | |
360 | 2,50 | 400 | >2,50 | |
361 | 10,00 | 401 | >2,50 | |
362 | 10,00 | 402 | >5,00 | |
363 | >10,00 | 403 | >5,00 | |
364 | 2,50 | 404 | 5,00 | |
365 | 10,00 | 405 | 5,00 | |
366 | >10,00 | 406 | >5,00 | |
367 | 2,50 | 407 | >5,00 | |
368 | 2,50 | 40S | >5,00 | |
369 | 10,00 | 409 | 5,00 | |
370 | >10,00 | 410 | >5,00 | |
371 | 10,00 | 411 | 2,50 | |
372 | 5,00 | 412 | >2,50 | |
374 | 2,50 | 413 | 5,00 | |
375 | >5,00 | 414 | 5,00 | |
376 | 2,50 | 416 | >5,00 | |
378 | 2,50 | 417 | >5,00 | |
379 | >2,50 | 419 | >5,00 | |
380 | >2,50 | 420 | >20,00 | |
381 | >2,50 | 421 | >10,00 | |
383 | >2,50 | 422 | >10,00 | |
384 | >2,50 | 423 | 20,00 | |
385 | >2,50 | 424 | >10,00 | |
386 | >2,50 | 425 | >10,00 | |
387 | >2,50 | 426 | >10,00 | |
389 | >2,50 | 427 | 2,50 | |
390 | >2,50 | 428 | >2,50 | |
391 | >5,00 | 429 | >2,50 | |
392 | >5,00 | 431 | >2,50 | |
393 | 5,00 | 432 | >2,50 | |
394 | >2,50 | 433 | >2,50 | |
395 | >5,00 | 434 | >2,50 | |
396 | >2,50 | 435 | >2,50 |
SI. č | LAD (mg/kg) | SI. č. | LAD (mg/kg) | |
436 | >5,00 | 484 | >5,00 | |
437 | >2,50 | 485 | 5,00 | |
438 | >2,50 | 486 | 5,00 | |
439 | >2,50 | 487 | >5,00 | |
445 | >20,00 | 489 | 2,50 | |
454 | >20,00 | 490 | 2,50 | |
455 | 2,50 | 492 | >2,50 | |
456 | >20,00 | 493 | >2,50 | |
457 | >20,00 | 494 | >2,50 | |
458 | 5,00 | 495 | >2,50 | |
459 | 20,00 | 497 | >20,00 | |
460 | >20,00 | 502 | 5,00 | |
461 | 10,00 | 511 | >20,00 | |
462 | 20,00 | 512 | >20,00 | |
463 | 20,00 | 513 | >20,00 | |
464 | >20,00 | 514 | >20,00 | |
465 | >20,00 | 515 | >20,00 | |
466 | >20,00 | 518 | >10,00 | |
467 | >20,00 | 519 | >10,00 | |
468 | 10,00 | 521 | 10,00 | |
469 | >10,00 | 524 | 20,00 | |
470 | >20,00 | 532 | >10,00 | |
471 | >10,00 | 551 | >2,50 | |
472 | >20,00 | 552 | >2,50 | |
473 | >10,00 | 554 | 2,50 | |
474 | >10,00 | 555 | >2,50 | |
475 | >10,00 | 557 | >5,00 | |
476 | >10,00 | 558 | >5,00 | |
477 | >10,00 | 560 | >5,00 | |
478 | 2,50 | 562 | 5,00 | |
479 | >10,00 | 566 | 5,00 | |
480 | 10,00 | 570 | >5,00 | |
481 | 10,00 | 572 | >5,00 | |
482 | 10,00 | 574 | 20,00 | |
483 | >5,00 | 575 | 20,00 |
SI. č. | LAD (mg/kg) | SI. č. | LAD (mg/kg) | |
576 | 10,00 | 612 | 10,00 | |
577 | 10,00 | 613 | >20,00 | |
578 | >10,00 | 614 | >20,00 | |
579 | 10,00 | 615 | >20,00 | |
580 | 10,00 | 618 | >20,00 | |
581 | 20,00 | 619 | >20,00 | |
582 | >10,00 | 621 | 1,25 | |
583 | 10,00 | 623 | >5,00 | |
584 | 10,00 | 624 | >2,50 | |
585 | 10,00 | 626 | 2,50 | |
586 | >10,00 | 627 | >2,50 | |
587 | >10,00 | 628 | >2,50 | |
588 | 10,00 | 629 | >2,50 | |
589 | 10,00 | 630 | >2,50 | |
590 | >10,00 | 631 | >2,50 | |
591 | >10,00 | 632 | >2,50 | |
592 | >10,00 | 636 | 2,50 | |
593 | >10,00 | 638 | >2,50 | |
594 | >10,00 | 639 | 2,50 | |
595 | 10,00 | 640 | >2,50 | |
596 | 10,00 | 642 | 2,50 | |
597 | >10,00 | 644 | 2,50 | |
598 | >10,00 | 645 | >5,00 | |
599 | >20,00 | 646 | 5,00 | |
600 | >10,00 | 647 | >5,00 | |
601 | 10,00 | 649 | 5,00 | |
602 | >10,00 | 650 | 10,00 | |
603 | >10,00 | 651 | 5,00 | |
604 | >10,00 | 652 | 10,00 | |
605 | >10,00 | 653 | 5,00 | |
606 | >10,00 | 654 | 5,00 | |
608 | >10,00 | 655 | >10,00 | |
609 | 10.00 / | 656 | 10,00 | |
610 | >10,00 | 657 | >10,00 | |
611 | 10,00 | 658 | >10,00 |
··- 74 *9 ·· • 99 9 9 9« 9
9 99 9 9 9 9
99 999 9 · 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
Sl.. č· | LAD (mg/kg) |
659 | >10,00 |
660 | >10,00 |
661 | >10,00 |
662 | 5,00 |
663 | 2,50 |
664 | 5,00 |
665 | 2,50 |
666 | 2,50 |
667 | 5,00 |
668 | 5,00 |
669 | 5,00 |
670 | >2,50 |
679 | >20,00 |
680 | >20,00 |
Sl. č. | LAD (mg/kg) |
681 | >20,00 |
682 | >20,00 |
686 | >10,00 |
690 | >10,00 |
692 | >10,00 |
695 | >10,00 |
696 | >10,00 |
697 | 10,00 |
698 | 20,00 |
700 | 5,00 |
704 | >5,00 |
705 | >5,00 |
706 | 5,00 |
707 | 5,00 |
Sl. č. | LAD (mg/kg) | Sl. ; č. | LAD (mg/kg) | |
738 | 10,00 | 762 | >5,00 | |
739 | >10,00 | 763 | >5,00 | |
740 | 20,00 | 764 | >5,00 | |
741 | 10,00 | 766 | >2,50 | |
742 | 10,00 | 768 | >2,50 | |
743 | >10,00 | 772 | >5,00 | |
745 | >5,00 | 773 | >10,00 | |
746 | >5,00 | 774 | 10,00 | |
749 | >20,00 | 776 | >20,00 | |
751 | 10,00 | 778 | 5,00 | |
753 | >10,00 | 782 | 2,50 | |
754 | 10,00 | 783 | 5,00 | |
758 | >5,00 | 784 | >5,00 | |
761 | >5,00 | 785 | 5,00 |
D) Příklady kompozicí
Sl. č. | LAD (mg/kg) | Sl. č. | LAD (mg/kg) | |
708 | >5,00 | 723 | 5,00 | |
709 | 5,00 | 724 | 2,50 | |
710 | 2,50 | 725 | 5,00 | |
711 | 5,00 | 726 | 5,00 | |
712 | 5,00 | 727 | >10,00 | |
713 | 2,50 | 728 | 5,00 | |
714 | 2,50 | 729 | 2,50 | |
715 | >2,50 | 730 | >10,00 | |
716 | >2,50 | 732 | >10,00 | |
717 | >2,50 | 733 | >10,00 | |
718 | 2,50 | 734 | 10,00 | |
720 | >2,50 | 735 | 10,00 | |
721 | >2,50 | 736 | >10,00 | |
722 | 5,00 | 737 | >10,00 | |
představují typické |
farmaceutické
Následující formulace kompozice vhodné pro systémové nebo lokální podávání lidským nebo zvířecím subjektům podle předloženého vynálezu. Účinná látka (A.I., aktivní ingredient) znamená v těchto příkladech sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky akceptovatelnou kyselou adiční sůl.
Příklad D.l: Ústní roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu bylo rozpuštěno ve 4 1 vařící přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku bylo rozpuštěno nejprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a pak 20 g A.I. Posledně uvedený roztok byl spojen se zbytkem prvního roztoku a bylo přidáno 12 1
1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodného sacharinu bylo rozpuštěno v 0,5 1 vody a byly přidány 2 ml
• | • | < 4 | * ·· ·« ·* |
• | • | 4 4 | • 4 4 · |
• | • | • '· 4 | • · · 4 4 4 4 |
malinové a 2 ml angreštovéesence. Posledně uvedený-roztok byl spojen s prvním a byla přidána voda do objemu 20 1 a byl získán ústní roztok obsahující 5 mg A.I. na obsah jedné lžičky (5 ml) . Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
•Příklad D.2: Ústní kapky
500 g A.I. bylo rozpuštěno v 0,5 1 kyseliny hydroxypropionové * a 1,5 1 polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Po ochlazení na až 40 °C bylo přidáno 35 1 polyethylenglykolu a směs byla dobře promíchána. Potom byl přidán roztok 1750 g sodného sacharinu v 2,5 1 přečištěné vody a za míchání bylo přidáno
2,5 1 kokosového aroma a polyethylenglykol do 50 1 a byl získán roztok ústních kapek obsahující 10 mg/ml A.I. Výsledný roztok byl plněn do vhodných nádob.
Příklad D.3: Tobolky g A.I., 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearátu hořečnatého bylo intenzivně mícháno. Výsledná směs byla naplněna do 1000 vhodně tvrzených želatinových tobolek, každá obsahující 20 mg A.I.
Příklad D.4: Injekční roztok r
f, 0,5 mg bezvodé glukózy a 0,332 koncentrované kyseliny \ chlorovodíkové se smíchalo s 0,8 ml vody pro injekce. Byl přidáván hydroxid sodný až do dosažení pH 3,2+0,1 a byla přidána voda do 1 ml. Roztok byl sterilizován a naplněn do sterilních nádob.
Příklad D.5: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g A.I., 570 mg laktózy a 200 g škrobu bylo dobře
• | ··. ·· | ·· ♦ · | ||
• ' · | * · | • · · · | 9 9 9 | |
• · | * | • · ·· | 9 9 9 | |
76 - | • · | • | • · · · | 9 9 9 |
-é*
promícháno a poté zvlhčeno roztokem 5 g dodecylsulfátu----------sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon-K 90R) v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla proseta, vysušena a znovu proseta. Poté bylo přidáno 100 g mikrokrystalické celulózy (AvicelR) a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (SterotexR). Vše bylo dobře promícháno a slisováno do tablet a získáno 10 000 tablet, každá obsahující 10 mg účinné látky.
Povlékání
K roztoku 10 g methylcelulózy (Methocel 60 HGR) v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulózy (Ethocel 22 cpsR) ve 150 ml dichlormethanu. Poté bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolu bylo roztaveno a rozpuštěno v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok byl přidán k prvnímu a poté bylo přidáno 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barvy (Opasray K-l-2109R) a vše bylo homogenizováno. Jádra tablet byla povlečena takto získanou směsí v povlékacím zařízení.
Příklad D.6: 2% krém mg stearylalkoholu, 2 mg cetylalkoholu, 20 mg sorbitan monostearátu a 10 mg izopropyl myristátu bylo zavedeno do dvouplášúové nádoby a zahříváno až do úplného roztavení směsi. Tato směs byla přidána do zvlášč připravené směsi přečištěné vody, 200 mg propylenglykolu a 15 mg polysorbátu 60, při teplotě 70 až 75 °C za použití homogenizéru pro kapaliny. Výsledná emulze byla ponechána zchladnout pod 25 °C za stálého míchání. Roztok 20 mg A.I., 1 mg polysorbátu 80 a přečištěné vody a roztok 2 mg bezvodého siřičitanu sodného v přečištěné vodě pak byly přidány do emulze za stálého míchání. Krém obsahující 1 g A.I. byl homogenizován a plněn do vhodných tub.
Příklad D.7: 2% gel pro zevní použití ·· • · · 1 • · «·
ΊΊ
Φ · · 1 ·· ··
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextřinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.I. Kyselina chlorovodíková byla přidávána až do úplného rozpuštění a pak byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0. Roztok byl za míchání přidán do disperze 10 mg karagenanu PJ v 50 ml propylenglykolu. Za pomalého míchání byla směs zahřáta na 50 °C a ponechána zchladnout na asi 35 °C, načež bylo přidáno 50 mg ethylalkoholu 95% (objem/objem) . Do 1 g byla přidána přečištěná voda a směs byla zhomogenizována.
Příklad D.8: 2% krém pro zevní použití
K roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextrinu v přečištěné vodě bylo za míchání přidáno 20 mg A.I. kyselina chlorovodíková byla přidána až do úplného rozpuštění a poté byl přidáván hydroxid sodný až do pH 6,0 a za míchání bylo přidáno 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a směs byla zahřáta na 70 °C. Výsledná směs byla přidána ke směsi 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerolmonostearátu a 15 mg sorbátu 60 za pomalého míchání při teplotě 70 °C. Po ochlazení pod 25 °C byl přidán zbytek přečištěné vody do 1 g a směs byla mícháním zhomogenizována.
Příklad D.9: liposomový přípravek
Směs 2 g jemné A. I., 20 g fosfatidu cholinu, 5 g cholesterolu a 10 g ethylalkoholu byla míchána a zahřívána na 55 až 60 °C až do úplného rozpuštění a byla přidána k roztoku 0,2 mg methylparabenu, 0,02 g propylparabenu, 0,15 g edetátu sodného a 0,3 g chloridu sodného v přečištěné vodě a byla homogenizováná. Do 100 g bylo přidáno 0,15 g hydroxypropylmethylcelulózy v přečištěné vodě a míchání pokračovalo až do úplného zbotnání.
Claims (14)
- PATENTOVÉ1. Sloučenina obecného vzorceζ.NÁROKYR2C—Het (I)R1 a její N-oxid, její farmaceuticky přijatelná sůl a její stereochemicky izomerní forma, kde:X představuje -0-, -S- nebo -NR3-;R1 představuje vodík, hydroxy, C-j__g alkyl nebo aryl ;R2 představuje vodík; C-L_12 alkyl, Cg_7 cykloalkyl; C2_g alkenyl; aryl; Het1; nebo C-]__12 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje Cg_7 cykloalkyl, hydroxy, C-]__4 alkyloxy, kyano, amino, mono- a di(C1_4 alkyl)amino, mono- nebo di(aryl 01-4 alkyl) amino, di(aryl C-L_4 alkyl) aminokarbonyloxy, (C1-4 alkyl)(aryl C1-4 alkyl)amino, mono- a di(aryl)amino, (C-j__4 alkyl) (di(C1_4 alkyl) amino C1-4 alkyl) amino, pyrřolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný Σ1-4 alkylem, morfolinyl, perhydroazepinyl, karboxyl, C1-4 alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, mono- a di(Ci_4 alkyl)aminokarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; neboR1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R1-R2-, kde -R1-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2, 3, 4, 5 nebo 6;R3 představuje vodík, C1_g alkyl, aryl, Het1 nebo C^g alkyl substituovaný arylem nebo Het1,·R4 představuje vodík; hydroxy; merkapto; C1_g alkyloxy,· C4_g alkylthio; aryloxy; arylthio; Het1-oxy; Het1-thio; cl-12 alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, merkapto, C-j__g alkoxy, C-^g alkylthio, aryloxy, arylthio, Het-^-oxy, Het-^-thio, Cg_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze ί;i ~souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl Č-^g alkyl, karboxyl, alkyloxykarbonyl, aryl C-L_g alkyloxy, arylC-^ alkylthio, aryl, Het1; C2_g .alkenyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybrané ze souboru, který zahrnuje halo, C3_7 cykloalkyl, aryl, Het1,· C2_g alkinyl, případně substituovaný halo, C3_ cykloalkylem nebo- arylem; C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný C1_g alkylem nebo arylem; C5_7 cykloalkenyl, případně substituovaný C1-g alkylem nebo arylem; aryl;Het1; nebo-Alk-NR3R5 (i) nebo -NR3R5 (ii) kde Alk představuje C-|__g alkandiyl; aR5 představuje vodík, C-^g alkyl, aryl, Het1, (aryl nebo Het1)C1_g alkyl, (aryl nebo Het1)karbonyl nebo (aryl nebo Het1)C1_g alkyloxykarbonyl;aryl představuje indanyl, indenyl, naftyl,5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenyl, fenyl; uvedený indanyl, indenyl, naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxy, halo, nitro, kyano, amino, azido, mono- nebo di(C-]__g alkyl) amino, C1_g alkylkarbonylamino, C-L_g alkyl, polyhalo C-^g alkyl, hydroxy C^g alkyl, fenyl, fenyloxy, fenyl C-j__g alkyloxy, pyridinyl C-|__g alkyloxy, alkyloxy, formyl, karboxyl aC-j__g alkylkarbonyl; nebo dva sousední atomy uhlíku na uvedeném fenylu mohou být substituovány jedním dvojmocným radikálem mající vzorec C1_12 alkandiyl nebo polyhalo Cl-12 alkandiyl;Het představuje nenasycený heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyi, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, a pyridinyl; přičemž každý z heterocyklů může být případně substituován amino, merkapto, C-^g alkylem, C-^g alkylthio nebo arylem; aHet1 představuje monocyklický heterocykl vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyi, pyrrolyl, pyrazolyi, imidazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, thiolanyl, thienyl, dioxolanyl, isoxazolyl, oxažolyl, isothiazolyl, thiazolyl,. isoxazolidinyl, oxazolidinyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, piperidinyl, pyridinyl, piperazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl,1.2.4- triazinyl, tetrahydropyranyl, pyranyl, morfolinyl a dioxanyl; každý z uvedených monocyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje 01-4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C-]__4 alkyloxykarbonyl; nebo bicyklický heterocykl, vybraný ze souboru, který zahrnuje indolinyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2H-l-benzopyranyl, 3,4-dihydro-2H-l-benzopyranyl, benzothiazolyl, isochinolinyl, chinolinyl,3.4- dihydrochinolinyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, chromanyl, 1,4-benzodioxinyl,1.4- benzoxathianyl, benzodioxanyl a benzodioxolanyl; každý z uvedených bicyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje 0-]__4 alkyl, hydroxy, amino, halo, aryl, arylkarbonyl nebo C-j__4 alkyloxykarbonyl;
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kdeR1 představuje vodík, hydroxy nebo alkyl; aR2 představuje vodík; C1_12 alkyl, C3_7 cykloalkyl; C2_8 alkenyl; aryl; Het1; nebo Cl-12 alkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C1_4 alkyloxy, kyano, monoa di(C1_4 alkyl) amino, mono- nebo di(aryl C-j__4 alkyl) amino, di (aryl C-L_4 alkyl) aminokarbonyloxy, (01-4 alkyl) (aryl C-j__4 alkyl) amino, (ci_4 alkyl) (di(C-j__4 alkyl)amino 0χ_4 alkyl)amino, piperidinyl, piperazinyl, případně substituovaný C1-4 alkylem, morfolinyl, C1_4 alkyloxykarbonyl, aryl, aryloxy a arylthio; nebo • ·R1 a R2 mohou společně tvořit dvojmocnou skupinu -R -R*-R-^-R2- představuje -(CH2)n-, kde n je 2;kde fc fl
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je vodík; X je 0 a R4 je aryl nebo je C1 = 12 alkyl, případně substituovaný jedním dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje halo, hydroxy, C1_g alkyloxy, C1_g alkylthio, aryloxy, arylthio, Het1-thio, C3_7 cykloalkyl, případně substituovaný skupinou, vybranou ze souboru, který zahrnuje hydroxykarbonyl C4_g alkyl, karboxyl, C^_g alkyloxykarbonyl, aryl C]__g alkylthio, aryl, Het1;nebo skupina vzorce ii.
- 4. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R3 je vodík, X je S a R4 je skupina vzorce ii.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
- 6. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je nárokován v nároku 5,vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se důkladně smíchá s terapeuticky účinným množstvím sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
- 7. Sloučenina jak je nárokována v kterémkoliv nároků 1 až 4 pro použití v lékařství.
- 8. Použití sloučeniny jak je nárokována v kterémkoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro léčbu onkologických chorob nebo keratinizačních chorob.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny jak je nárokována v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnujea) reakci meziproduktu obecného vzorce II, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, s meziproduktem obecného vzorce III nebo jeho funkčním derivátem v rozpouštědle, které je inertní k reakci a v přítomnosti vhodné báze;X R R4-C—ŇO’ (I) (Π) (III) a v případě, že W1 je hydroxy skupina, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu nebo funkčním derivátem kteréhokoliv z uvedených činidel nebo v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu;b) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce IV s meziproduktem obecného vzorce V, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, v rozpouštědle, které je inertní k reakci a případně v přítomnosti báze; nebo (V)X , 11 9 r4-c-w2 (I)N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce IV s anhydridem, kyanátem, isokyanátem nebo isothiokyanátem případně v přítomnosti kyseliny;c) reakci meziproduktu obecného vzorce VI, kde W3 je vhodná odštěpující se skupina s meziproduktem obecného vzorce R4'-H (VII), kde R4' je Het1-C1_12 alkyl nebo skupina vzorce i v rozpouštědle, které je inertní k reakci v přítomnosti vhodné báze; za vzniku sloučenin obecného vzorce I-a;• a (VII) (VI) (I-a)d) reakci meziproduktu obecného vzorce VIII s Het-H (III) nebo jeho funkčním derivátem, v přítomnosti n-butyllithia nebo funkčního derivátu v rozpouštědle, které je inertní k reakci a případně v přítomnosti chlortriethylsilanu; za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R1 je hydroxy a uvedené sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem I-b;R—C-N (VIII)H—Het (III)e) reakci primárního nebo sekundárního aminu obecného vžorce VIII s meziproduktem obecného vzorce IX v rozpouštědle, které je inertní k reakci; za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je vodík a R4 je vázáno ke zbývající části molekuly atomem dusíku, kde uvedené sloučeniny jsou charakterizovány obecným vzorcem I-c;R3 r5-nzH (IX)f) reakci meziproduktu obecného vzorce XI s Het-H (XII) nebo jeho funkčním derivátem, v rozpouštědle, které je inertní k o reakci; a získání sloučenin obecného vzorce I, kde R je případně substituovaný hydroxymethyl, představovaných obecným vzorcem I-d;případně substituentΗ—Het (XII)X R . 11 1 r4-c-n případně substituentCH—Het . ,<,· Λ.2*g) reakci meziproduktu obecného vzorce XIII, kde W4 je vhodná odštěpující se skupina s meziproduktem obecného vzorce XIV ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti kyseliny;R (XIV)R , IVT-C-HetI,R2 (XIII) (I)h) reakci meziproduktu odpovídající sloučenině obecného vzorce I, kde R2 je LG^ Cl-12 alkyl, kde LG je vhodná odštěpující se skupina s Cx_4 alkylOM+, kde M+ je vhodný kovový ion ve vhodném rozpouštědle; za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R2 je Cx_4 alkoxyCx_12 alkyl;i) redukci meziproduktu obecného vzorce XV, kde R ma stejný význam jako R2 a je případně substituováno Cx_12 alkylem, za použití vhodného redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle;a získání sloučeniny obecného vzorce I-e;X H . 11 I R4-C—N-Het (I-e)j) reakci meziproduktu obecného vzorce XXIII s formamidem v přítomnosti kyseliny; za vzniku sloučeniny obecného vzorceI-f;OIIΗ— O—NH2Het-Cí
• · • * · • · • · • · • fc · • fc ·· ·· ·· • · · · · fc fc · • ··· · ·· · • · · · fc·· ·· · • ·· fc · ·· · • ·· ·· ·· ·· 0 -/¾ Η II -N—C—H X / (1-f) - vzorce I se převedou na jiné podlé známých transformací, a je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce I se převedou na terapeuticky aktivní netoxické kyselé adiční soli zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxické bázické adiční soli zpracováním s bází nebo opačně, kyselé adiční soli se převedou na volné báze zpracováním s alkálií nebo se báze převedou na volné kyseliny zpracováním s kyselinou; a je/li to žádoucí, připraví se jejich stereochemicky izomerní formy.. - 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku a) účinné množství kyseliny retinoové, jejího derivátu nebo její stereochemicky izomerní formy a b) účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku a) účinné množství calcitriolu nebo jeho proléčiva a b) účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
- 12. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje a) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství kyseliny retinoové, jejího derivátu nebo její stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky přijatelný nosič a b) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, jako kombinační preparát, pro současné,, oddělené nebo postupné použití při dermatologických nebo onkologických chorobách.• ·· • · · 9' • · · · • · · ·
- 13. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje a) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství calcitriolu nebo jeho proléčiva nebo jeho stereochemicky izomerní formy a farmaceuticky přijatelný nosič a b) farmaceutický prostředek, obsahující účinné množství • ·> sloučeniny obecného vzorce I, jak je popsána v kterémkoliv1.L k z nároků 1 až 4 a farmaceuticky přijatelný nosič, jako ' 'ý , kombinační preparát, pro současné, oddělené nebo postupné ! použití při dermatologických nebo onkologických chorobách.
- 14. Produkt, vyznačující se tím, že obsahuje a) farmaceutický prostředek, zahrnující farmaceuticky účinnéI množství sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 v a farmaceuticky přijatelný nosič; a b) farmaceutický i prostředek zahrnující farmaceuticky účinné množství antineoplastického činidla a farmaceuticky přijatelný nosič jako kombinační preparát, pro současné, oddělené nebo postupné použití při dermatologických nebo onkologických chorobách.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002156A CZ20002156A3 (cs) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Mimetické anilidy kyseliny retinoové |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20002156A CZ20002156A3 (cs) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Mimetické anilidy kyseliny retinoové |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20002156A3 true CZ20002156A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5470957
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20002156A CZ20002156A3 (cs) | 1998-12-08 | 1998-12-08 | Mimetické anilidy kyseliny retinoové |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ20002156A3 (cs) |
-
1998
- 1998-12-08 CZ CZ20002156A patent/CZ20002156A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6319939B1 (en) | Retinoic acid mimetic anlides | |
AU711575B2 (en) | N-(4-(Heteroarylmethyl)Phenyl)-Heteroarylamines | |
JP2001509156A (ja) | ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤 | |
BG107959A (bg) | Заместени производни на триазол диамин като киназни инхибитори | |
KR100575147B1 (ko) | 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸 | |
CZ20002156A3 (cs) | Mimetické anilidy kyseliny retinoové | |
BG64314B1 (bg) | 2,4,4-тризаместени 1,3-диоксолани с противогъбично действие | |
HK1018458B (en) | N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |