KR100540460B1 - 2,4,4-삼치환된-1,3-디옥솔란 항진균제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규의 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태; 항진균제; 그의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 111999018741573-pct00028
상기식에서,
n 은 0, 1, 2 또는 3이고;
X 는 N 또는 CH이며;
R1 은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는 수소; C3-7알케닐; C3-7알키닐, 아릴; C3-7사이클로알킬; 임의로 치환된 C1-6알킬이며;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 아릴이거 나; R3 및 R4 가 함께 화학식
Figure 111999018741573-pct00029
(여기에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 아릴이다)
의 이가 라디칼 -R3-R4- 을 형성하고;
아릴은 임의로 치환된 페닐이다.

Description

2,4,4-삼치환된-1,3-디옥솔란 항진균제{2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals}
본 발명은 신규의 2,4,4-삼치환된-1,3-디옥솔란 항진균제 및 그의 제조방법에 관한 것이다; 또한 본 발명은 그를 포함하는 조성물뿐만 아니라 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
유럽특허 공개 제0,118,138호는 항미생물 특성을 갖고, 칸디다 알비칸스 (Candida albicans)의 성장을 저해하는 데 효과적인 2,2,4-삼치환된-1,3-디옥솔란을 개시한다. 본 발명의 화합물은 1,3-디옥솔란 환상의 치환 패턴에 의해 그와 구조적으로 다르다.
국제공개 제WO88/05048호는 항진균 활성을 갖는 것으로 교시된 2,4,4-삼치환된 -1,3-디옥솔란 유도체를 개시한다. 본 화합물은 1,3-디옥솔란 환의 2번 위치의 4-(4-페닐피페라지닐)펜옥시메틸 부위 상의 치환기의 특성에 의해 그와 구조적으로 다르다.
본 화합물은 다양한 종류의 진균에 대하여, 특히 피부사상균(dermatophytes)에 대하여 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 신규의 화학식 I의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 111999018741573-pct00009
상기식에서,
n 은 0, 1, 2 또는 3이고;
X 는 N 또는 CH이며;
R1 은 각각 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는 수소; C3-7알케닐; C3-7알키닐, 아릴; C3-7사이클로알킬; C1-6알킬 또는 하이드록시, C1-4알킬옥시, C3-7사이클로알킬, 또는 아릴로 치환된 C1-6알킬이며;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 또는 아릴이거나; R3 및 R4 가 함께 화학식
Figure 111999018741573-pct00010
(여기에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d 는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 아릴이다)
의 이가 라디칼 -R3-R4- 을 형성하고;
아릴은 페닐 또는 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
상기 및 하기의 정의에서 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 정의되고; C1-4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-부틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸 등으로 정의되며; C1-6알킬은 C1-4알킬 및 이보다 더 높은, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 동족체, 예를 들어, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등을 포함하고; C3-6알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸에틸, 펜틸, 2-메틸부틸, 헥실, 2-메틸펜틸 등으로 정의되며; C3-7알케닐은 1개의 이중결합을 갖고, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-헥세닐, 2-헵테닐 등으로 정의되고, 질소 원자와 연결되어 있는 상기 C3-7알케닐의 탄소 원자는 포화되는 것이 바람직하며; C3-7알키닐은 1개의 삼중결합을 갖고, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 2-헥시닐, 2-헵티닐 등으로 정의되고, 질소 원자와 연결되어 있는 상기 C3-7알키닐의 탄소 원자는 포화되는 것이 바람직하며; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸의 일반명이다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비-독성 산 부가 염 형태를 포함한다. 후자는 염기 형태를 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 반대로, 염 형태는 알칼리로 처리함으로써 유리 염 기 형태로 전환될 수 있다.
용어 "부가 염" 은 또한 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예는 수화물, 알콜화물 등이다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소 원자가 이른바 N-옥사이드로 산화된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
이후 사용될 때마다, 용어 "화학식 I의 화합물" 은 또한 그의 N-옥사이드 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 포함한다.
화합물의 흥미로운 그룹은 하기의 조건 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물이다:
a) n 은 1 또는 2이고;
b) R1 은 할로이며;
c) R2 는 C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
d) R3 은 수소 또는 C1-6알킬이고 R4 는 수소 또는 C1-6알킬이거나; R3 및 R4 가 함께 화학식 (a), (b), (c), (d), 또는 (e) (여기에서, R5 는 수소 또는 C1-6알킬이다) 의 이가 라디칼 -R3-R4- 을 형성한다.
흥미로운 화합물은 n 이 1 또는 2이고 R1 이 각각 독립적으로 할로인, 더욱 특히, n 이 2이고 두 R1 이 플루오로인, 특히, 플루오로 원자가 페닐 환의 2- 및 4-위치에 결합된 화학식 I의 화합물이다.
또한 흥미로운 것은 X 가 N 인 화학식 I의 화합물이다.
다른 흥미로운 화합물은 R3 및 R4 가 함께 화학식 (a), (b), (c), (d), 또는 (e) (여기에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다) 의 이가 라디칼 -R3-R4- 을 형성하는, 특히, -R3-R4- 가 화학식 (c) (여기에서, R5a 및 R5b 는 모두 수소이고, R5c 및 R5d 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다) 의 라디칼이거나; 화학식 (d) (여기에서, R5a 및 R5b 는 모두 C1-6알킬이다) 의 라디칼이거나; 화학식 (e) (여기에서, R5a 는 C1-6알킬이다) 의 라디칼인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 화합물의 흥미로운 그룹은 R2 가 C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬인, 특히, R2 가 C1-6알킬인, 바람직하게는 R2 가 C3-6알킬이고 알킬쇄가 α위치에서 분지되는 화학식 I의 화합물이다. 상기 바람직한 알킬쇄는 예를 들어, 1-메틸에틸 및 1-메틸프로필을 포함한다.
화합물의 바람직한 그룹은 1,3-디옥솔란 환의 4-위치에 결합된 페닐 환이 2,4-디플루오로페닐 환이고; R3 및 R4 가 화학식 (c) (여기에서, R5a 및 R5b 는 모두 수소이고, R5c 및 R5d 는 모두 수소이거나 모두 C1-6알킬이다) 의 이가 라디칼 -R3-R4- 이며; R2 가 C1-6알킬인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 바람직한 것은 1,3-디옥솔란 환상의 치환기가 시스(cis) 배열, 특히 에난티오머로 순수한 시스 이성체를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
더욱 바람직한 것은 1,3-디옥솔란 환의 4-위치에 결합된 페닐 환이 2,4-디플루오로페닐 환이고; R3 및 R4 가 화학식 (c) (여기에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d 는 수소이다) 의 이가 라디칼 -R3-R4- 를 형성하며; R2 가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸 또는 1-메틸프로필, 특히 1-메틸에틸인 화학식 I의 화합물이다.
가장 바람직한 것은
1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐-1-피페라지닐]페닐]-3-(1-메틸에틸)-2-이미다졸리디논; 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태이다.
하기 단락에서 화학식 I의 화합물을 제조하는 여러 가지 방법을 기술한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제조 중에 나타나는 중간체의 구조식을 단순화하기 위하여 2,4,4-삼치환된 부위를 이하에서 기호 T로 표현한다:
Figure 111999018741573-pct00011
화학식 I의 화합물은 화학식 III의 적합하게 치환된 페놀을 화학식 II의 알킬화제로 O-알킬화하여 용이하게 제조할 수 있다. 화학식 II 및 이하에서, W 는 적합한 반응성 이탈기, 예를 들어, 할로 또는 설포닐옥시기를 나타낸다.
Figure 111999018741573-pct00012
상기 O-알킬화 반응은 적합한 반응-불활성 용매 내에서 적합한 염기 존재 하에 임의로 불활성 대기, 예를 들어, 산소-부존재 아르곤 또는 질소 기체 하에 용이하게 수행할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 알칸올, 에테르, 케톤, 에스테르, 쌍극성 비양성자 용매 또는 그러한 용매의 혼합물이다. 반응 과정 중에 유리되는 산은 적합한 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 소듐 하이드라이드 등; 또는 아민, 예를 들어, 트리에틸아민에 의해 집어낼 수 있다. 어떤 경우에는 치환된 페놀 III을 먼저 금속 염기, 예를 들어, 소듐 하이드라이드 등과 반응시켜 III을 그의 금속 염, 예를 들어, 나트륨염으로 전환하고, 이어서 상기 금속 염을 II와의 반응에 사용하는 것이 유리할 수 있다. 반응 혼합물은 반응 속도를 높이기 위하여 가열, 교반할 수 있다.
본 제조방법 및 하기 제조방법에서, 반응 생성물은 매개체로부터 분리할 수 있고, 필요한 경우, 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정, 분쇄, 및 크로마토그래피에 따라 더 정제할 수 있다.
대안으로, 상기 O-알킬화는 공지된 상 전이(phase transfer) 촉매 반응의 조건을 적용하여 수행할 수 있다. 상기 조건은 반응물을 적합한 상 전이 촉매 존재 하에서 임의로 상기 정의한 바와 같은 불활성 대기하에 적합한 염기와 반응물을 교반함을 포함한다. 다소 올려진 온도가 반응 속도를 높이는 데 적합할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 V의 아세탈을 화학식 IV의 1,2-디올로 적합한 반응-불활성 용매 내에서 적합한 산 촉매 존재 하에 반응물을 교반하여 트랜스아세탈화(transacetalation)시켜 제조할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00013
화학식 V 및 이하에서, R 은 각각 독립적으로 알킬기를 나타내거나 두 라디칼이 함께 이가 알칸디일 라디칼, 예를 들어, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 2,2-디메틸-1,3-프로판디일 등을 형성할 수 있다. 적합한 산 촉매는 예를 들어, 염산 및 브롬화수소산, 황산 등 또는 설폰 산이다. 적합한 반응 불활성 용매는 예를 들어, 방향족 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 또는 그의 혼합물이다. 상기 트랜스아세탈화 반응은 약 0℃ 내지 약 실온 범위의 온도에서 용이하게 수행할 수 있다. 어떤 경우에는, 화학식 I의 아세탈 쪽으로 평형을 이동시키기 위하여 반응을 다소 올려진 온도에서 수행할 수 있다. 트랜스아세탈화 반응 과정 중에 유리된 알콜 또는 디올은 공지된 방법, 예를 들어, 증류에 의하여 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 VI 또는 IX 의 중간체를 각각 화학식 VII또는 VIII의 아민으로 폐환시켜 수득할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00014
상기 폐환 반응은 반응물을 임의로 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물, 방향성 용매, 알칸올, 케톤, 에스테르, 에테르, 쌍극성 비양성자 용매, 또는 그러한 용매의 혼합물 내에서 혼합하여 용이하게 수행할 수 있다. 적합한 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 산화칼슘, 소듐 아세테이트, 소듐 메톡사이드, 소듐 하이드라이드, 소듐 아마이드 등, 또는 무기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 부가가 반응 과정 중에 형성된 산을 집어내기 위해 임의로 사용될 수 있다. 어떤 경우에는 요오드화 염, 예를 들어, 요오드화칼륨; 또는 크라운 에테르, 예를 들어, 1,4,7,10,13,16-헥사-옥사사이클로옥타데칸의 부가가 적합할 수 있다. 교반 및 다소 올려진 온도가 반응 속도를 높일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 화학식 X의 화합물을 화학식 R2-W (XI) (여기에서, R2 및 W 는 상기 정의한 바와 같다)의 알킬화제로 N-알킬화시켜 수득할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00015
R4 가 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I-a로 나타낸 상기 화합물은 화학식 XVII의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 내에서 이소시아네이트 R2-N=C=O 와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00016
R4 가 수소, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 R4 를 R4' 으로 나타낸 화학식 I의 화합물, 즉, 화학식 I-b로 나타낸 상기 화합물은 L이 적합한 이탈기, 예를 들어, 펜옥시, 트리클로로메톡시, 클로로, 또는 이미다졸릴인 화학식 XVIII의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄 내에서 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 존재 하 에 중간체 NHR2R4' 과 반응시켜 제조할 수 있다. R2 에 반응성 아미노기가 존재하는 경우, 이는 보호기 P, 예를 들어, C1-4알킬옥시카보닐기로 보호된다. 적합하게는, 반응성 아미노기는 이어서 공지된 탈보호 기술을 사용하여 탈보호시켜 목적하는 화학식 I-b의 화합물에 도달한다.
Figure 111999018741573-pct00017
화학식 I의 화합물은 또한 공지된 변형 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환하는 공지기술의 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 I의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 과산화물은 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소 산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소 산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소 산, 퍼옥소알카노산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알칸올, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부탄온, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄, 및 그러한 용매의 혼합물이다.
상기 제조 방법에서 사용한 수많은 중간체 및 출발 물질은 공지 화합물인 반면, 다른 것은 상기 또는 유사한 화합물을 제조하는 공지 방법에 따라 제조할 수 있다. 중간체 II의 제조는 국제공개 제WO88/05048호에; 중간체 III, VII, 및 IX 의 제조는 미국특허 제4,619,931호, 미국특허 제4,861,879호, 및/또는 유럽특허 공개 제0,331,232호에 기술되어 있다.
특히, 화학식 II의 중간체는, 화학식 IV 및 V 로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 상기 트랜스아세탈화 방법에 따라, 화학식 IV의 중간체 및 화학식 XII의 아세탈로부터 제조할 수 있다. 아세탈화의 부분입체이성체 선택성은 W 가 하이드록시 부위를 나타내는 경우 시스 입체이성체에 유리하게 높아질 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00018
화학식 IV의 중간체는 아세탈 XIII로부터 1H-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸로 N-알킬화시키고, 이어서 산성의 수성 매개체 내에서 아세탈 XIV 를 가수분해하여 수득할 수 있다. 대안으로, 아세탈 XIII의 가수분해를 1H-이미다졸 또는 1,2,4-트리아졸로 N-알킬화하기 전에 수행할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00019
중간체 XIII 도 또한 화학식 XV의 2-프로판온 유도체로부터, 화학식 XVI의 적합하게 치환된 그리냐드 시약으로 처리하고, 이어서 염기-유도된 에폭사이드를 형성하고, 루이스 산, 예를 들어 염화주석(IV) 존재 하에 케톤으로 아세탈화시켜 제조할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00020
R3 가 수소인 화학식 XVII의 중간체, 즉, 화학식 XVII-a로 나타낸 상기 중간체는 NP2 가 보호된 아미노기이고, P 가 예를 들어, C1-4알킬옥시카보닐기이거나 NP 2 의 작용성 유도체, 예를 들어, 니트로기인 화학식 XIX-a 의 중간체를 화학식 II의 중간체와 반응시켜, 중간체 II 및 중간체 III의 반응에서 기술된 제조 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 이렇게 수득한 화학식 XIX-b 의 중간체는 공지된 탈보호 기술에 따라 탈보호될 수 있다. NP2 가 니트로기인 경우, 공지된 환원 기술, 예를 들어, 촉매, 예를 들어, 활성 탄소 상의 팔라듐 존재 하에 수소를 사용하는 환원을 사용하여 화학식 XVII-a의 중간체를 수득할 수 있다. R3 이 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 또는 아릴이고, 상기 R3 을 R3' 으로 나타낸 화학식 XVII 의 중간체, 즉, 화학식 XVII-b로 나타낸 상기 중간체는 화학식 XVII-a의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메탄올 내에서 적합한 환원제, 예를 들어, 소듐보로하이드라이드 존재 하에 중간체 W-R3', 또는 R3' 이 메틸인 경우, 그의 작용성 유도체, 예를 들어, 파라포름알데하이드와 소듐 메탄올레이트와 함께 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00021
화학식 XVIII 의 중간체는 화학식 XVII의 중간체를 클로로포르메이트, 예를 들어, 페닐클로로포르메이트 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트, 비스(트리클로로메틸)카보네이트와, 또는 그의 작용성 유도체, 예를 들어, 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 111999018741573-pct00022
화학식 XVIII 의 중간체 및 이어서 동일한 반응 혼합물 내에서 화학식 I-b 의 화합물을 제조하는 것이 용이할 수 있다.
상기에서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태" 는 화학식 I의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체 형태를 의미한다. 화학식 I로부터, 본 발명의 화합물이 최소한 2개의 비대칭 탄소를 그의 구조식에서 갖는 것이, 즉, 그들이 디옥솔란 핵의 2- 및 4-위치에 위치하는 것이 명백하다. 치환기 R1 내지 R5 의 성질에 따라 화학식 I의 화합물은 또한 세번째의 또는 그 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 따라서 화학식 I의 화합물은 상이한 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다. 따로 언급 또는 규정하지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화합적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및 에난티오머(enantiomer)를 포함한다.
본 명세서에서 언급한 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태가 사실상 없는 이성체로 정의된다. 특히, 용어 '입체이성체 순수' 는 최소한 80%의 입체이성체적 초과(즉, 최소한 90%의 한 가지 이성체와 최대한 10%의 다른 가능한 이성체) 내지 100%의 입체이성체 초과(즉, 100%의 한 가지 이성체로서 다른 것은 전혀 없음)를 갖는 화합물 또는 중간체, 더욱 특히, 90% 내지 100%의 입체이성체 초과를 갖는 화합물 또는 중간체, 훨씬 더욱 특히, 94% 내지 100%의 입체이성체 초과를 갖는 화합물 또는 중간체, 가장 특히, 97% 내지 100%의 입체이성체 초과를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '에난티오머 순수' 및 '부분입체이성체 순수' 는 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 각각 문제의 혼합물의 에난티오머 초과, 부분입체이성체 초과를 고려한다.
각각의 비대칭 중심의 절대적 배위(configuration)는 입체화학적 표시(descriptor) R 및 S 로 지시되고, 이 R 및 S 기호는 문헌[Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30]에 기술된 규칙에 대응한다. 용어 시스(cis) 및 트랜스(trans)는 본 명세서에서 화학 초록(Chemical Abstract) 명명법(J. Org. Chem. 1970, 35(9), 2849-2867)에 따라 사용되고, 화학식 I의 화합물에서 환 부위 상의, 더욱 특히, 디옥솔란 환상의 치환기의 위치로 인용된다. 예를 들어, 디옥솔란 환의 시스 또는 트랜스 배열을 형성하는 경우, 디옥솔란 환의 2 위치에 있는 탄소 원자 상의 가장 높은 우선순위의 치환기와 디옥솔란 환의 4 위치에 있는 탄소 원자 상의 가장 높은 우선순위의 치환기를 고려한다(치환기의 우선순위는 Cahn-Ingold-Prelog 순위 규칙에 따라 결정된다). 상기 가장 높은 우선순위의 두 치환기가 환의 동일한 측면에 있는 경우 배열을 시스로 나타내고, 그렇지 않은 경우 배열을 트랜스로 나타낸다.
예를 들어, 하기 실시예 B.3 에서 기술된 바와 같은 화합물 51의 비대칭 탄소 원자의 절대적 배열, 즉, (2S-시스)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H)-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐-1-피페라지닐]페닐]-3-(1-메틸에틸)-2-이미다졸리디논을 하기에 묘사하였다. 따라서, 본 화합물의 디옥솔란 환의 2번 탄소 원자는 S 배열을 갖고, 4번 탄소는 R 배열을 갖는다.
Figure 111999018741573-pct00023
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 공지기술의 방법을 적용하여 수득할 수 있다. 예를 들어, 에난티오머는 그의 부분입체이성체 염의 광학 활성 산과의 선택적 결정화에 의하여 서로 분리될 수 있다. 대안으로, 에난티오머는 키랄 고정 상을 사용하는 크로마토그래피 기술에 의하여 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 적합한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있고, 단 반응은 입체특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 원하는 경우, 상기 화합물을 입체특이적 제조 방법에 의하여 합성할 수 있다. 이러한 방법은 순수한 에난티오머 출발 물질을 유리하게 사용한다. 화학식 I의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백하게 본 발명의 범위에 포함된다.
I의 부분입체이성체 라세미 화합물은 통상의 방법에 의하여 분리하여 수득할 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예를 들어, 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피이다.
입체화학적 배열이 이미 중간체 화합물의 번호, 예를 들어, 화학식 II. VI, VIII, 및 X 및 일부 그들 각각의 전구체에서 정해졌으므로, 또한 이러한 단계 중 하나에서 시스 및 트랜스 형태를 분리하는 것이 가능하다. 그러한 중간체의 시스 및 트랜스 형태의 분리는 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 형태의 분리를 위해 상기 언급한 통상의 방법으로 수행할 수 있다. I 의 대응하는 부분입체이성체 형태는 앞서 지시한 방법으로 유도될 수 있다.
시스 및 트랜스 라세미 화합물은 공지된 방법을 적용하여 그들의 광학 이성 체, 각각 시스(+) 및 시스(-), 트랜스(+) 및 트랜스(-)로 더 분해될 수 있다는 것이 명백하다. 비대칭 중심이 상기 언급한 중간체 및/또는 화합물에 추가로 존재하는 경우, 생성되는 입체이성체의 혼합물은 앞서 지시한 방법으로 더 분리될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체화학적 이성체 형태를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체선택적 제조 방법에 의하여 합성할 수 있고, 이는 순수한 에난티오머 출발 물질을 유리하게 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 입체화학적 이성체 형태는 생체 내에서 진균 구제제로 유용하다. 본 화합물은 다양한 종류의 진균, 예를 들어, 칸디다 종(Candida spp.), 예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 케피르(Candida kefyr), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis); 아스퍼길루스 종(Aspergillus spp.), 예를 들어, 아스퍼길루수 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스퍼길루스 니제르(Aspergillus niger), 아스퍼길루스 플라부스(Aspergillus flavus); 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans); 스포로트릭스 셴키이 (Sporothrix schenckii); 에피더모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum); 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis); 트리코피톤 종(Trichophyton spp.) 예를 들어, 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 퀸케아눔(Trichophyton quinckeanum); 및 몇몇의 데마티아세(dematiaceous) 히포마이세트(hyphomycete)에 활성이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 일부 진균의 분리집단(isolate)에 대하여 높은 항진균 활성을 나타내고, 우수한 경구 이용률을 갖는다. 예를 들어, 칸디다 및 피부사상균의 분리집단에 대한 본 화합물의 진균 감수성 판정 및 본 화합물의 예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes)에서의 스테롤 합성에 대한 효과 판정과 같은 시험관내 실험에서 그들의 항진균 효능이 나타났다. 또한, 몇몇 마우스, 기니아 피그, 및 래트 모델에서의 생체내 실험에서, 예를 들어, 트리코피톤 퀸케아눔(Trichophyton quinckeanum) 또는 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis)에 감염된 마우스에 대한 시험 화합물의 경구 투여는 본 화합물이 강력한 항진균제임을 보여준다. 하기 실시예는 본 화합물의 칸디다 케피르(Candida kefyr) 및 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum)에 대한 시험관내 항진균 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 유용성의 관점에서, 진균 감염증에 걸린, 인간을 포함하는 온혈 동물에 대한 치료 방법이 제공된다. 상기 방법은 유효량의 화학식 I 의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 가능한 입체이성체 형태를 인간을 포함하는 온혈 동물에 전신투여하는 것을 포함한다.
따라서, 의약으로서 사용하기 위하여 화학식 I의 화합물이 제공되며, 특히, 진균 감염증을 치료하는데 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
일반적으로 치료학적 1일 유효량은 0.05mg/kg 내지 20mg/kg 체중일 것으로 예상된다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용 되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 진균 감염증을 치료 및 예방하기 위한 조성물을 제공한다.
그의 유용한 약물학적 특성의 관점에서, 주제 화합물은 전신 또는 국소 투여를 위한 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 치료학적으로 유효한 양의 특정 화합물을 염기 또는 부가 염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여, 경피투여, 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투여형인 것이 바람직하다.
예를 들어, 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 국소 적용을 위한 적합한 조성물로서, 국소 투여 약제, 예를 들어, 크림제, 겔제, 드레싱제 (dressing), 샴푸제, 틴크제, 파스타제, 연고제, 고약(salve), 산제 등에 통상적으로 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 특히, 본 화합물은 손톱, 발톱으로 송달하는데 특히 적합한 국소 조성물로 제제화될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는, 어떠한 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 임의로 배합된 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들면, 경피적 패취로서, 점적제로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 비경구용 조성물을 위해서, 담체는 통상적으로 멸균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적합한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
약제학적 조성물에 있어서 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증가시키기 위해 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 공-용매, 예를 들어, 알콜이 약제학적 조성물에 있어서, 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선시킬 수 있다. 수성 조성물을 제조하는 데 있어서, 주제 화합물의 부가 염이 그의 높은 수용해도 때문에 명백히 더욱 적합하다.
적합한 사이클로덱스트린은 α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르로, 사이클로덱스트린의 무수글루코스 단위의 하나 이상의 하이드록시기가 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 예를 들어, 임의로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특 히 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히, 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 주목할 만한 복합화제(complexant) 및/또는 가용화제(solubilizer)는 β-CD, 임의로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD이며, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD) 이다.
용어 "혼합된 에테르" 는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시기가 상이한 기로, 예를 들어, 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰치환(M.S.)은 무수 글루코스 몰 당 알콕시 단위의 평균 몰수의 측정으로 사용된다. M.S.값은 다양한 분석 기술, 예를 들어, 핵자기공명장치(NMR), 질량분석기(MS), 및 적외선분광계(IR)로 결정될 수 있다. 사용된 기술에 따라, 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 약간 상이한 값을 얻을 수 있다. 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 것으로서, M.S. 는 0.125 내지 10의 범위이다.
평균 치환도(DS)는 무수 글루코스 단위 당 치환된 하이드록실의 평균수를 나타낸다. D.S.값은 다양한 분석 기술, 예를 들어, 핵자기공명장치(NMR), 질량분석기(MS), 및 적외선분광계(IR)로 결정될 수 있다. 사용된 기술에 따라, 하나의 주어진 사이클로덱스트린 유도체에 대하여 약간 상이한 값을 얻을 수 있다. 바람직하게는 질량 분석기로 측정한 것으로서, D.S.는 0.125 내지 3의 범위이다.
본 화합물을 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 배합하여 제제화하는 흥미로운 방법은 유럽특허 공개 제721,337호에 기술되어 있다. 여기에 기술된 제제는 특히 경구 투여에 적합하고, 활성 성분으로서 항진균제, 가용화제로서 충분한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 벌크 액상 담체로서 수성의 산성 매개체, 및 조성물의 제조를 크게 단순화하는 알콜성 공-용매를 포함한다. 상기 제제는 또한 약제학적으로 허용되는 감미제 및/또는 향미제(flavour)를 첨가하여 맛이 좋게 할 수 있다.
약제학적 조성물에 있어서, 본 발명의 용해도를 높이는 다른 용이한 방법은 국제공개 제WO94/05263호, PCT출원 제PCT/EP98/01773호, 유럽특허 공개 제499,299호, 및 국제공개 제WO97/44014호에 기술되어 있다.
더욱 구체적으로, 본 화합물은
(a) 화학식 I의 화합물 및
(b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체
를 포함하는 고체 분산물로 구성된, 치료학적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제제화할 수 있다.
용어 "고체 분산물" 은 최소한 2개의 성분을 포함하여, 하나의 성분이 다른 성분(들) 전체에 걸쳐서 다소 균일하게 분산된 고체 상태(액체 또는 기체 상태의 반대로서)의 계로 정의된다. 성분들의 상기 분산물이 전체적으로 화학적 및 물리적으로 단일 또는 균질하거나, 열역학적으로 정의된 바와 같이 하나의 상으로 구성된 경우, 그러한 고체 분산물은 "고체 용액" 으로 언급된다. 그 안의 성분들이 통 상 투여하려는 유기체에 즉시 생체이용가능하기 때문에 고체 용액은 바람직한 물리적 계이다.
용어 "고체 분산물" 은 또한 고체 용액보다 전체적으로 덜 균질한 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 화학적 및 물리적으로 균일하지 않거나 하나 이상의 상을 포함한다.
입자에서의 수용성 중합체는 20℃의 2% 수성용액에 용해된 경우 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 중합체이다.
바람직한 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 즉 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5 의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0 의 하이드록시프로필 몰 치환도를 갖는 HPMC 가 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로스 분자의 무수 글루코스 단위 당 존재하는 메틸 에테르기의 평균수를 나타낸다. 하이드록시프로필 몰치환은 셀룰로스 분자의 각각의 무수 글루코스 단위와 반응한 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 나타낸다.
상기 언급한 입자는 먼저 성분의 고체 분산물을 제조하고, 이어서 임의로 분산물을 분쇄하여(grinding, milling) 제조할 수 있다. 용융-압출(melt-extrusion), 분무-건조 및 용액-증발을 포함하여 고체 분산물을 제조하는 다양한 기술이 존재하며, 용융-압출이 바람직하다.
또한, 본 아졸 항진균제는 그의 표면에 흡착된 표면 조절제(modifier)를 1000nm 이하의 유효 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 갖는 나노입자의 형태로 제제화하는 것이 용이하다. 유용한 표면 조절제는 항진균제의 표면에 물리 적으로 결합되지만 항진균제에 화학적으로 결합되지 않은 것을 포함한다.
적합한 표면 조절제는 바람직하게는 공지된 유기 및 무기의 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 그러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 산물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 조절제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
또한 본 화합물을 제제화하는 흥미로운 방법은 본 항진균제가 친수성 중합체에 혼입되어 있고, 상기 혼합물을 많은 작은 비드상에 코팅 필름으로서 적용시키고, 우수한 생체이용률을 갖고, 용이하게 제조할 수 있으며, 경구 투여용 약제학적 제형으로 제조하기에 적합한 조성물을 수득하는 약제학적 조성물과 관련있다.
상기 비드는 (a) 중심의 원형 또는 구형의 핵정, (b) 친수성 중합체의 코팅 필름 및 항진균제 및 (c) 실링(sealing)-코팅 중합체 층을 포함한다.
비드에서 핵정으로 사용하기에 적합한 물질은 다양하지만, 단, 상기 물질은 약제학적으로 허용되고 적합한 크기(dimension) 및 경도를 갖는다. 그러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 및 당 및 그의 유도체이다.
상기 비드의 핵정은 약 250㎛에 대응하는 약 60메쉬 또는 그 이상의 직경을 가질 수 있다. 25-30 메쉬(600-710㎛) 핵정을 갖는 특별한 비드는 국제공개 제WO94/05263호에 개시되어 있다. PCT/EP98/01773은 핵정이 약 250 내지 약 600 (30-60메쉬)인 비드를 개시한다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(눈금이 새겨진(scored) 또는 피복된 정제 포함), 캅셀제, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물(segregated multiples)이 있다.
또한, 본 항진균 화합물을 다른 항진균제, 예를 들어, 항진균제를 포함하는 아졸, 예를 들어, 비포코나졸, 크로코코나졸, 클로트리마졸, 에버코나졸, 에코나졸, 펜티코나졸, 플루코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 네티코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 사퍼코나졸, SCH 39304, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸; 또는 비-아졸 항진균제, 예를 들어, 아모롤핀, 부테나핀, 시클로피록스, 시오테로넬, 나프티딘, 이소트레티노인, 리모프로긴, 테르비나핀과 배합하는 것이 용이할 수 있다. 본 화합물을 다른 피부학적 항진균제와 배합하는 것이 특히 유용하다.
항진균 화합물 및 화학식 I의 화합물의 배합물은 의약으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항진균 치료에 동시, 분리 또는 연속 사용하기 위하여 배합된 제제로서 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 다른 항진균 화합물을 포함하는 생성물에 관한 것이다.
그러한 생성물에서의 상이한 약물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로 배합될 수 있다. 대안으로, 그러한 생성물은 예를 들어, 화학식 I의 화 합물을 포함하는 적합한 조성물의 용기 및 다른 항진균제를 포함하는 조성물의 다른 용기를 포함하는 키트를 포함할 수 있다. 그러한 생성물은 의사가 적합한 양의 각 성분 및 그의 투여 순서 및 시간을 치료하려는 환자의 진단에 기초하여 선택할 수 있다는 장점이 있을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것이다.
실험부분
일부 화학식 I의 화합물 중 그의 키랄 탄소 원자(들)의 절대적 입체화학 배열(configuration)은 실험적으로 결정되지 않았다. 그러한 경우, 실제 입체화학적 배열에 관계 없이, 첫번째로 분리된 입체화학적 이성체 형태를 "A" 로, 두번째를 "B"로 표시한다.
하기에서 사용되는 바와 같이, "DMF" 는 N,N-디메틸포름아마이드로 정의되고, "EtoAc" 는 에틸아세테이트로 정의되며, "DIPE" 는 디이소프로필에테르로 정의된다.
A. 중간체의 제조
실시예 A-1
a) 2-클로로-1(2,4-디플루오로페닐)-1-에탄온(30g), 클로로요오도메탄 (56.4g) 및 테트라하이드로퓨란(267ml)의 교반되고 냉각된(-78℃) 혼합물에 디에틸 에테르(215ml) 중의 6% 메틸리튬-리튬브로마이드 복합체 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 따뜻하게 하고, NH4Cl로 가수분해하였다. 수성 NaOH 를 가하고, 혼합물을 약 1시간동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 헥산/CH3COOC2H5 98/2)로 정제하였다. 목적하는 분획물의 용매를 증발시켜 2-(클로로메틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란(oxirane) (중간체 1) 11g(16.8%)을 수득하였다.
b) 중간체(1)(22g), 2-프로파논(158ml) 및 촉매량의 트리플루오로[1,1'-옥시비스[에탄]]보론의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액에 붓고, 생성물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액:헥산)로 정제하였다. 목적하는 분획물의 용매를 증발시켜 4-(클로로메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (중간체 2) 21g(74.3%)을 수득하였다.
유사한 방법으로
4-(클로로메틸)-4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(중간체 3); 및 4-(클로로메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란(중간체 4)를 수득하였다.
실시예 A-2
a) 중간체(2)(55g), 메탄올(395ml), 물(100ml) 및 염산(6.35ml)를 환류 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 NaHCO3 로 중화시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 NaCl로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 3-클로로-2-(2,4-디플루오로페닐)-1,2-프로판디올 (중간체 5) 45g(96.5%)을 수득하였다.
b) 1H-1,2,4-트리아졸(1.37g), 광유 중의 소듐 하이드라이드 분산물(50%) (0.6ml) 및 DMF(47ml) 의 혼합물을 80℃에서 3시간 교반하였다. 중간체 (5)(1.5g) 를 가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔(CHCl3/CH3OH 98/2)로 정제하였다. 목적하는 분획물의 용매를 증발시켜 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올 (중간체 6; 융점 132.3℃) 0.7g(40.9%)을 수득하였다.
c) 메탄설폰산(100ml) 및 CH2Cl2 (1000ml) 중의 중간체 (6) (0.16mol) 혼합물을 얼음조에서 교반하였다. 1-브로모-2,2-디에톡시에탄(0.2mol)을 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 밤새 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액:CH2Cl2/CH3OH 100/0 내지 98/2)로 정제하였다. 목적하는 분획물을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 따로 수행한 동 일 반응으로부터 수득한 잔류물과 합하였다. 이 합한 잔류물을 더 정제하고, 키랄셀(Chiralcel) OD (용리액:헥산/에탄올 75/25) 상의 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의하여 그의 에난티오머로 분리하였다. 순수한 분획물의 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜 (2R-시스)-1-[[2-(브로모메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸(αD 20=-4.26°(DMF 중에서 c=28.2mg/3ml) (중간체 7) 45.4g 및 (2S-시스)-1-[[2-(브로모메틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸(αD 20=+5.83°(DMF 중에서 c=16.46mg/2ml) (중간체 8) 36.3g 을 수득하였다.
실시예 A-3
a) 디에틸에테르(25ml) 및 DMF(900ml) 중의 소듐 하이드라이드 분산물 50%의 교반된 혼합물에 DMF(225ml) 중의 1H-1,2,4-트리아졸(40g) 용액을 적가하였다. 교반을 60℃ 에서 3시간 계속하였다. DMF(225ml) 중의 중간체 (3)(50g) 의 용액을 130℃에서 적가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔(용리액: CHCl3/CH3OH 98/2) 상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켜 1-[[4-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸(중간체 9) 38g(68.5%)을 수득하였다.
b) 중간체(9)(38g), 메탄올(320㎖), 물(200㎖) 및 진한 염산(60㎖)의 혼합물 을 환류 온도에서 밤새도록 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액중에 부었다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트 중에서 교반하였다. 침전물을 여과해낸 후, 여액을 건조시킨 후, 여과한 후, 증발시켜 2-(4-플루오로페닐)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-1,2-프로판디올(중간체 10) 25.5g(78.4%)을 수득하였다.
c) 중간체(10)(25g), 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(20.6g) 및 메탄설폰산(225 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 용액중에 적가하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 추출물을 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리액: CHCl3/에틸아세테이트/헥산 50/30/20)상에서 정제하였다. 목적 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 4-메틸-2-펜탄온중에서 염산염으로 전환시켰다. 그 염을 여과해낸 후, 건조시켜 시스-1-[[2-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸 모노하이드로클로라이드(중간체 11) 7g(17.6%)을 수득하였다.
유사한 방법으로 하기의 중간체를 제조하였다:
시스-1-[[2-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸(중간체 12);
시스-1-[[2-(브로모메틸)-4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-1,2,4-트리아졸(중간체 13);
시스-1-[[2-(브로모메틸)-4-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-이미다졸(중간체 14); 및
시스-1-[[2-(브로모메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-4-일]메틸]-1H-이미다졸(중간체 15).
실시예 A-4
a) 2,2-디메틸말로닐 클로라이드(0.057mol)를 테트라하이드로티오펜, 1,1-디옥사이드(200㎖)중의 N-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]우레아(0.057mol)의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 및 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새도록 정치시켰다. 생성물을 디에틸에테르로 침전시킨 후, 연마에 의해 결정화하였다. 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 1-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐)페닐]-5,5-디메틸-2,4,6(1H, 3H, 5H)-피리미딘트리온(중간체 16) 20.1g을 수득하였다.
b) NaH 80%(0.0174mol)를 헥산으로 세척하여 오일을 제거하였다. DMF(70㎖)를 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 중간체(16)(0.0166mol)을 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 요오도에탄(0.0182mol)을 첨가한 후, 혼합물을 80-90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염기성 Al2O3(용리액: CH2Cl2)상에서 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔 류물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 1-에틸-3-[4-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5,5-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)트리온(중간체 17) 3.0g을 수득하였다.
c) HBr(60㎖; 48%) 및 아세트산(30㎖)중의 중간체(17)의 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 K2CO3 용액내로 부은 후, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴, 2-프로판온으로부터 결정화한 후, 추가로 실리카겔(용리액: CH3OH/CH2Cl2 2/98)상에서 정제하였다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 1-에틸-3-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5,5-디메틸피리미딘-2,4,6(1H,3H,5H)트리온(중간체 18) 1.2g(40%)을 수득하였다.
실시예 A.5
a) 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘온(200㎖)중의 중간체 8 (0.048mol)의 혼합물을 N2 흐름 하에서 15분 동안 교반하였다. NaOH(3㎖; 50%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-[4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]페놀(0.04mol) 및 그 후 NaOH(2.4g; 고체)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서, N2 흐름 하에서, 9시간 동안 및 실온에서 밤새도록 교반한 후, H2O에 부은 후, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해낸 후, CH2Cl2중에 용해시켰다. 유기 용액을 세척한 후, 건조한 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/헥산 48/2/30/20)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (2S-시스)-1-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-4-(4-니트로페닐)피페라진(중간체 19) 9g을 수득하였다.
b) 테트라하이드로퓨란(250㎖)중의 중간체 19 (0.0155mol)의 혼합물을 티오펜 용액(1㎖)의 존재하에서 촉매로서 활성탄상의 팔라듐(2g; 10%)을 사용하여 50℃에서 수소화하였다. H2(3 당량)를 흡수시킨 후, 촉매를 여과해낸 후, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올중에서 연마하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (2S-시스)-4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]벤젠아민(중간체 20; mp. 180℃; α20 D = +20.45°(DMF중에서 c=26.16mg/5㎖)) 8g(94%)을 수득하였다.
c) 메탄올(50㎖)중의 중간체 20 (0.0033mol), 파라포름알데히드(0.0066mol) 및 NaOCH3(0.022mol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하고 환류시켰다. NaBH4 (0.008mol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 환류시킨 후, 냉각시켰다. H2O를 첨가하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켰다. 잔류물을 글래스 필터상의 실리카겔(용리액: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/n-헥산 48/2/30/20)상에서 정제하였 다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올중에서 연마한 후, 여과해낸 후, 건조시켜 (B-시스)-4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]벤젠아민(중간체 21; mp. 181℃; α20 D = +20.63°(DMF중에서 c=24.96mg/5㎖)) 1.2g(64%)을 수득하였다.
B. 화학식(I)의 화합물의 제조
실시예 B.1
DMF(50㎖)중의 중간체 18 (0.0114mol)의 혼합물을 실온에서, N2 흐름하에서 교반하였다 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(0.012mol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 중간체(7)(0.015mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 후, 냉각시킨 후, H2O에 부은 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, H2O로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/n-헥산 49/1/30/20 및 47/3/30/20)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (2R-시스)-1-에틸-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-5,5-디메틸- 2,4,6(1H,3H,5H)-피리미딘트리온 (화합물 48; mp. 126.1℃) 2.2g(27%)을 수득하였다. ; α20 D = -13.92°(DMF중에서 c=20.11mg/2㎖).
실시예 B.2
1-에틸-3-[4-[4-[(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-5-프로필-1,3,5-트리아진-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온(0.011mol)을 N2 흐름 하에서 DMF(40㎖) 및 톨루엔 (10㎖)중에 용해시켰다. 소듐하이드라이드(0.011mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반한 후, 70℃에서 DMF(20㎖)중의 중간체(8)(0.015mol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반한 후, 냉각시킨 후, 물에 부은 후, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 물로 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/헥산 49/1/30/20 및 48/2/30/20)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (2S-시스)-1-에틸-3-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-5-프로필-1,3,5-트리아진-2,4,6(1H,3H,5H)-트리온 (화합물 47; mp. 158.8℃) 3.28g(40%)을 수득하였다. ; α20 D = +15.73°(DMF중에서 c=19.96mg/2㎖).
실시예 B.3
DMF(500㎖)중의 1-[4-[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]페닐]-3-(1-메틸에틸)-2-이미다졸리딘온(0.037mol) 및 수산화나트륨(0.165mol)의 혼합물을 50℃에서, N2 흐름 하에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(100㎖)중의 중간체(8)(0.055mol)의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 50℃에서, N2 흐름 하에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2중에서 용해시켰다. 유기 층을 세척한 후, 건조시킨 후, 여과한 후,용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/헥산/EtOAc 50/20/30)에 의해 두번 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 EtOAc중에서 연마한 후, 여과해낸 후, 건조시켜 (2S-시스)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-3-(1-메틸에틸)-2-이미다졸리딘온(화합물 51; mp. 177.8℃) 14.97g(62.5%)을 수득하였다. ; α20 D = +17.54°(DMF중에서 c=25.37mg/5㎖).
b) 화합물 51 (0.0045mol)을 끓는 2-프로판올(200㎖)중에 용해시켰다. 2-프로판올중의 HCl(0.0048mol)을 첨가한 후, 혼합물을 100㎖ 부피로 농축시킨 후, 결정화시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (2S-시스)-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-3-(1-메틸에틸)-2-이미다졸리딘온 하이드로클로라이드 (1:1)( 화합물 52) 1.5g(48%)을 수득하였다.
실시예 B.4
촉매량의 요오드화 칼륨을 추가적으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 B.3에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 시스-1-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-3-(1-메틸프로필)-2-이미다졸리딘온(화합물 21; mp. 155.1℃)을 제조하였다.
실시예 B.5
이소프로필 이소시아네이트(0.008mol)을 CH2Cl2(100㎖)중의 중간체 20 (0.0055mol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이소프로필 이소시아네이트(0.114mol)를 다시 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 99/1 및 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올중에서 끓였다. 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (2S-시스)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-N'-(1-메틸에틸)우레아(화합물 53; mp. 196℃; α20 D = +18.64°(DMF중에서 c=24.68mg/5㎖)) 2.6g(74%)을 수득하였다.
실시예 B.6
a) 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸(0.006mol)을 테트라하이드로퓨란(100㎖)중의 중간체 20 (0.0055mol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. N-메틸-2-프로판아민(0.0073mol) 및 트리에틸아민(0.01mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔상의 컬럼크로마토그래피(용리액: CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 모은 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올중에서 끓였다. 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과해낸 후, 건조시켜 (B-시스)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-N'-메틸-N'-(1-메틸에틸)우레아(화합물 54; mp. 186℃; α20 D = +18.27°(DMF중에서 c=24.08mg/5㎖)) 1.8g(50%)을 수득하였다.
b) 테트라하이드로퓨란중의 1,1'-카보닐비스-1H-이미다졸 대신에 CH2Cl2중의 트리클로로메틸-클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고는 화합물 54와 유사한 방법에 따라 (B-시스)-N-[4-[4-[4-[[4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-1,2,4-트리아졸 -1-일메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-N,N'-디메틸-N'-(1-메틸에틸)우레아(화합물 56)를 제조하였다.
상기에서 언급된 실시예들 중의 하나와 유사한 방법에 따라 표 1 에 나타낸 화합물들을 제조하였다.
표 1
Figure 111999018741573-pct00030
Figure 111999018741573-pct00031
Figure 111999018741573-pct00024
표 2
Figure 111999018741573-pct00025
Figure 111999018741573-pct00026

C. 약물학적 실시예
실시예 C.1 : 시험관내에서의 항진균 활성 측정
시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 10-2M 농도로 용해시키고, CYG 브로스(Odds, F.C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737)에 희석하여 최종 농도 25μM 및 대부분의 시험에서의 5μM 을 수득하였다. 일부 화합물에 대한 시험을 100, 10, 1.0 및 0.1μM에서 수행하였다. 배양물을 칸디다 케피르(Candida kefyr)로 접종하여 초기 농도 104/ml 가 되도록 하고, 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum)으로 접종하여 혼탁도측정기(turbidimetry)에 의하여 결정된 당량 농도가 되도록 하였다. 배양물을 마이크로희석 플레이트 웰에서 37℃에서 48시간(C. 케피르) 및 30℃에서 5-7일(T. 루브럼) 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 포함하는 웰에서의 성장을 화합물-부존재 대조군에서의 성장 백분율로서 혼탁도측정으로 평가하고, 분리 집단의 성장을 대조군 성장의 35%이하로 저해하는 화합물의 최저 농도를 최저 활성 용량(LAD)으로서 기록하였다.
표 2
Figure 111999018741573-pct00027

D. 조성물 실시예
본 실시예 전체에 사용된 바와 같은 "활성 성분" (A.I.) 은 화학식 I의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다.
실시예 D.1 : 나노입자 현탁액
주사용 수용액 및 플루로닉(PluronicTM) F108 (540g)을 준비하였다. 분쇄 매질, 마그네시아로 안정화된 ZrO, 및 입자물 형태의 A.I.(540g)을 가하였다. 생성 된 현탁액을 실온에서 14일간 롤링 밀(rolling mill)을 사용하여 분산시켰다. 분쇄 매질을 주사용수로 총부피가 54리터가 되도록 희석한 현탁액으로부터 분리하였다. 모든 조작은 무균적으로 FDA 및 유럽 가이드라인에 따라 수행하였다.
실시예 D.2 : 용융압출 정
A.I.(21.74kg) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 5mPa.s(1) 즉, HPMC 2910 5mPa.s(32.11kg)의 40/60(w/w) 혼합물을 모두 사분하고, 행성혼합기(planetary mixture)에서 혼합물이 균질할 때까지 혼합하였다. 1500g의 이 혼합물을 하기의 공정 파라미터를 갖는 타입 APV-베이커 MP19 L/D 15 의 트윈 스크류식 용융 압출기에 공급하였다 : 첫번재 구획의 온도는 245℃이고, 두번째 구획의 온도는 265℃이며, 트윈 스크류는 20-300회전/분 의 속도를 갖고, 120분간 압출된다.
압출물은 피츠밀(Fitzmill) 타입의 햄머 밀로 옮겨지고, 체의 메쉬는 0.125인치이며 회전 속도는 분당 1640 회전이다. 분쇄된 압출물은 다시 햄머 밀로 옮겨지고, 이번에는 0.063인치의 메쉬 체 및 분당 1640회전의 회전 속도이다. 이어서, 미결정 셀룰로스(351g, 21%(w/w)), 크로스포비돈(117g, 7%(w/w)), 에어로실(Aerosil, 교질성 이산화규소) (5g, 0.3%(w/w)), 및 스테로텍스(8g, 0.5%(w/w))를 사분하고, 행성 혼합기를 사용하여 분쇄된 압출물(1169g, 71%(w/w))과 함께 혼합하여 균질한 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 사용하여 타원형의 양쪽이 볼록한 하프-스코어드(half-scored) 정제를 수득하였다.
실시예 D.3 : 경구 액제
100ml 의 프로필렌 글리콜을 3.76ml 의 포화 HCl 로 처리하고, 교반하고, 약간 가열하였다. 10g 의 A.I 를 가하고, 균질할 때까지 교반을 계속하였다. 분리 용기내에서, 400g 의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 400ml 의 증류수에 용해시켰다. A.I 의 용액을 사이클로덱스트린 용액에 교반하면서 천천히 가하였다. 소르비톨(70%) 비-결정 용액(190ml)을 가하고, 균질할 때까지 교반하였다. 소듐 사카린(0.6g)을 50ml의 증류수에 용해시키고, 혼합물에 가하였다. 혼합물의 pH를 10N NaOH 용액으로 pH 2.0±0.1 로 조정하였다. 생성된 용액을 증류수로 희석하여 최종 부피가 1 리터가 되도록 하였다. 상기 용액을 여과하고 적합한 용기에, 예를 들어 스크류 캡이 달린 100ml의 유리 병에 충진하여 약제학적 제형을 수득하였다.
실시예 D.4 : 2% 국소 겔
정제수 중의 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(200mg) 용액에 A.I. (20mg)을 교반하면서 가하였다. 염산을 완전히 용해될 때까지 가하고, 수산화나트륨을 pH=6.0 이 될 때까지 가하였다. 이 용액을 프로필렌 글리콜(50mg) 중의 분산물 카라게닌(carrageenan) PJ(10mg)에 혼합하면서 가하였다. 혼합하는 동안 천천히 혼합물을 50℃로 가열하고, 약 35℃로 냉각되도록 하고, 에틸 알콜(95%; 50mg)을 가하였다. 정제수를 1g 이 되게하는 적량으로 가하고, 혼합물을 균질할 때까지 혼합하였다.
실시예 D.5 : 2% 국소 크림
스테아릴 알콜(75mg), 세틸 알콜(20mg), 소르비탄 모노스테아레이트(20mg) 및 이소프로필 미리스테이트(10mg)을 이중벽 자켓(doublewall jacketed) 용기에 넣고, 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열하였다. 이 혼합물을 따로 제조된, 70 내지 75℃의 정제수, 프로필렌 글리콜(200mg) 및 폴리소르베이트 60(15mg) 의 혼합물에 액체 균질화기를 사용하면서 가하였다. 생성된 혼합물을 계속 혼합하면서 25℃ 이하로 냉각시켰다. A.I.(20mg), 폴리소르베이트 80(1mg) 및 적량의 정제수로 1g 이 되게 하고, 다음에 정제수 중의 소듐 설파이트 무수물(2mg) 용액을 유탁액에 계속 교반하면서 가하였다. 크림을 균질화하고, 적합한 튜브에 충진하였다.
실시예 D.6 : 2% 국소 크림
A.I. 미세분말(2g), 포스파티딜 클로라인(20g), 콜레스테롤(5g), 및 에틸 알콜(10g)의 혼합물을 교반하고, 완전히 용해될 때까지 55-60℃ 로 가열하고, 균질화하면서 정제수(100g 이 되는 양) 중의 메틸 파라벤(0.2g), 프로필 파라벤(0.02g), 디소듐 에데테이트(0.15g) 및 염화나트륨 (0.3g) 용액에 가하였다. 정제수 중의 하이드록시프로필메틸셀룰로스(1.5g)를 가하고, 팽윤이 완료될 때까지 혼합을 계속하였다.
실시예 D.7 : 비드 제제
이녹스(inox) 용기에 메틸렌 클로라이드(375kg) 및 변성 에탄올(250kg)을 필터(5μ)를 통하여 넣었다. A.I.(21.74kg) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 5mPa.s(32.61kg)을 교반하면서 가하였다. 교반을 계속하여 완전히 용해시켰다.
분리 이녹스 용기에 메틸렌 클로라이드(21.13kg) 및 폴리에틸렌 글리콜 20000 (3.913kg)을 교반하면서 넣었다. 변성 에탄올(14.09kg) 을 가하고, 분무 용액을 균질화될 때까지 교반하였다.
18인치 부르스터(Wurster, 바닥 분무) 삽입 장착 유동층 조립기에 25-30 메쉬 (600-700㎛) 당 스피어(41.74kg)를 넣었다. 스피어를 50-55℃ 의 건조 공기로 따뜻하게 하였다. 초기에 배기 밸브를 그의 최대치의 약 50%로 열어서 유동 공기 부피를 조절하고, 분무 공정 종료시에는 60%까지 증가시켰다. 장치내에서 이동하는 스피어에 먼저 제조한 분무액을 약 600 내지 700g.min-1 의 초기 송달 속도로 약 3.5kg/cm2 (0.343MPa) 의 분무 공기압으로 분무하였다. 약 30%의 분무액이 송달된 후, 송달 속도를 700-800g/min 으로 증가시켰다. 분무 공정이 완료된 후, 코팅 스피어를 추가로 50-55℃ 의 건조 공기를 약 10분간 공급하여 건조시켰다. 코팅 스피어를 20-25℃ 의 건조 공기를 약 10 내지 20분간 공급하여 장치내에서 냉각되도록 하였다.
d) 중간 건조(in-between drying)
코팅 스피어를 진공 텀블러 건조기에 넣고, 최소한 24시간, 바람직하게는 약 36시간 약 80℃ 의 온도에서 약 200-300mbar (20-30kPa) 의 압력에서 건조시켰다. 텀블러-건조기를 최소 회전 속도(2 내지 3 rpm)로 작동시켰다. 건조된 코팅 스피어를 체(Sweco S24C; 체 메쉬 폭 1.14mm)로 사분하였다.
e)실링-코팅 공정
건조 코팅 스피어를 다시 부르스터 삽입 장착 유동층 조립기에 넣고, 50-55℃ 의 건조 공기로 따뜻하게 하였다. 장치내에서 이동하는 코팅 스피어에 먼저 제조한 실링-코팅 분무액을 분무하였다. 용액을 약 400 내지 500g.min-1 의 송달 속도로 약 2.5bar(0.25MPa)의 분무 공기압으로 분무하였다. 분무 공정이 완료된 후, 비드를 추가로 50-55℃ 의 건조 공기를 약 10분간 공급하여 건조시켰다. 코팅 스피어를 20-25℃ 의 건조 공기를 약 5 내지 15분간 공급하여 장치내에서 냉각되도록 하였다. 비드를 장치로부터 옮겨 적합한 용기에 저장하였다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 입체화학적 이성체 형태:
    [화학식 I]
    Figure 112005035110795-pct00001
    상기식에서,
    n 은 1 또는 2이고;
    X 는 N 또는 CH이며;
    R1 은 각각 독립적으로 할로이고;
    R2 는 C3-7사이클로알킬 또는 C1-6알킬이고;
    R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나;
    R3 및 R4 가 함께 화학식
    Figure 112005035110795-pct00002
    (여기에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다)
    의 이가 라디칼 -R3-R4- 를 형성한다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 1,3-디옥솔란 환상의 치환기가 시스 배열을 갖는 화합물.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, 1,3-디옥솔란 환의 4-위치에 결합된 페닐 환이 2,4-디플루오로페닐 환이고; R3 및 R4 가 화학식 (c) (여기에서, R5a, R5b, R5c, 및 R5d 는 수소이다) 의 이가 라디칼 -R3-R4- 를 형성하며; R2 가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸 또는 1-메틸프로필인 화합물.
  7. 제1항 또는 제5항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 또는 제5항에 따른 화합물을 함유하는 진균 감염증 치료용 의약을 제조하는 방법.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 또는 제5항에 따른 화합물을 포함하는 진균 감염증 치료용 약제학적 조성물.
  10. (a) 화학식 III의 화합물을 반응-불활성 용매 내에서 염기 존재 하에서 화학식 II의 알킬화제로 O-알킬화하거나;
    (b) 화학식 V의 아세탈을 화학식 IV의 1,2-디올로 반응-불활성 용매 내에서 산 촉매 존재 하에 반응물을 교반하여 트랜스아세탈화(transacetalation)시키거나;
    (c) 화학식 VI 또는 IX 의 중간체를 각각 화학식 VII 또는 VIII의 아민으로 폐환시키거나;
    (d) 화학식 X의 화합물을 화학식 R2-W (XI)의 알킬화제로 N-알킬화시키거나;
    (e) 화학식 XVII의 중간체를 반응-불활성 용매 내에서 이소시아네이트 R2-N=C=O 와 반응시켜 화학식 I-a의 화합물을 수득하거나;
    (f) 화학식 XVIII의 중간체를 반응-불활성 용매 내에서 염기 존재 하에 중간체 NHR2R4' 과 반응시켜 화학식 I-b의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure 112005035110795-pct00003
    Figure 112005035110795-pct00004
    Figure 112005035110795-pct00005
    Figure 112005035110795-pct00006
    Figure 112005035110795-pct00007
    Figure 112005035110795-pct00008
    상기식에서,
    n, X, R1, R2, R3 및 R4 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R 은 알킬기를 나타내거나 두 R 라디칼이 함께 이가 알칸디일 라디칼을 형성할 수 있으며,
    R4' 은 수소 또는 C1-6알킬로 정의되고,
    W 는 할로 또는 설포닐 그룹이며,
    L 은 페놀시, 트리클로로메톡시, 클로로 또는 이미다졸이다.
  11. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 다른 항진균 화합물의 진균 감염증 치료용 배합물.
  12. 삭제
  13. 항진균 치료에 동시, 분리 또는 연속 사용하기 위하여 배합된 제제로서 (a) 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 (b) 다른 항진균 화합물을 포함하는 제품.
  14. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성성분으로서 (a) 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 및 (b) 다른 항진균 화합물을 포함하는 진균 감염증 치료용 약제학적 조성물.
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