SK286156B6 - Azolový derivát, spôsob prípravy tohto azolového derivátu, použitie tohto azolového derivátu na výrobu liečiva a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento azolový derivát - Google Patents

Abstract

Azolové deriváty všeobecného vzorca (I), ich N-oxidových foriem, farmaceuticky prijateľných adičných solí a ich stereochemicky izomérnych foriem, v ktorých L znamená radikál všeobecného vzorca (a), (b), (c), (d), (e) alebo (f); v ktorých každé Alk znamená nezávisle prípadne substituovanú alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, n znamená 1, 2alebo 3; Y znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo NR2; R1 znamená arylovú skupinu, Het1 alebo prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómamiuhlíka; R2 znamená atóm vodíka; alebo pokiaľ sú R1 a R2 naviazané na rovnaký atóm dusíka, potom môžu spoločne tvoriť heterocyklický radikál alebo môžu spoločne tvoriť azidoradikál; každý R3 nezávisleznamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylová skupina znamená fenylovú skupinu, naftalenylovú skupinu, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalenylénovú skupinu, indenylovú skupinu alebo indanylovú skupinu; každá z uvedených arylových skupín môže byť prípadne substituovaná; Het1 znamená prípadne substituovaný mono- alebo bicyklický heterocyklický radikál; Het2 má rovnaký význam ako Het1 a ďalej môže znamenať piperazinylovú skupinu, homopiperazinylovú skupinu, 1,4-dioxanylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu; R6 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R7 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R6 a R7 spoločne tvoria dvojväzbový radikál všeobecného vzorca -N=CH- "i", -CH=N "ii", -CH=CH- "iii", -CH2-CH2 "iv", pritom jeden atóm v radikáloch "i" a "ii" môže byť nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka a jeden alebo viac atómov

Description

Vynález sa týka nových vodou rozpustných azolov ako širokospektrálnych antifugálnych činidiel a spôsobu ich prípravy. Vynález sa ďalej týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto činidlá a ich použitia na výrobu liečiv.

Doterajší stav techniky

Systematické fungálne infekcie u ľudí sú v krajinách mierneho pásma relatívne vzácne a veľa húb, ktoré sa môžu stať patogénnymi, sa bežne vyskytujú v tele ľudí alebo v okolitom prostredí. V niekoľkých minulých desaťročiach bolo zaznamenané zvýšenie výskytu celého radu celosvetovo rozšírených systemických fungálnych infekcií ohrozujúcich život, ktoré teraz predstavujú hlavnú hrozbu pre veľa pacientov, ktorí sú už hospitalizovaní. Toto zvýšenie je možné prirátať najmä zvýšenému počtu prežívajúcich pacientov s ohrozenou imunitou a chronickému používaniu antimikrobiálnych činidiel. Taktiež je potrebné pripomenúť, že dochádza k zmene flóry, ktorá je typická pre veľa bežných fungálnych infekcií, a to je príčinou zvýšeného záujmu o epidemiologický výskum. Medzi najrizikovejších pacientov patria pacienti so zníženou imunitou, pri ktorých je imunita znížená buď priamo, v dôsledku imunopresie spôsobenej cytotoxickými liečivami, alebo HIV infekciou, alebo sekundárne, vplyvom ďalších oslabujúcich chorôb, akými sú napríklad rakovina, akútna leukémia, invazívne chirurgické zákroky alebo dlhodobé pôsobenia antimikrobiálnych činidiel. Najbežnejšími systematickými fungálnymi infekciami u ľudí sú kandidóza, aspergilóza, histoplazmóza, kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.

Antifungálne činidlá, akými sú napríklad ketokonazol, itrakonazol a flukonazol sa používajú pri liečení a prevencii systemických fungálnych infekcií u pacientov s ohrozenou imunitou, ale je potrebné upozorniť na rastúcu fungálnu rezistenciu niektorých týchto činidiel, najmä tých činidiel, ktoré majú relatívne úzke spektrum, ako je napríklad flukonazol. Ešte väčší problém, čo uznáva aj lekársky svet, je to, že približne 40 % ľudí trpiacich vážnymi systematickými fungálnymi infekciami je schopné iba ťažko, pokiaľ vôbec, prijímať liečivá orálnou cestou. Táto neschopnosť je daná faktom, že títo pacienti sú buď v kóme, alebo trpia vážnou gastroparézou. Použitie nerozpustných alebo veľmi zle rozpustných antifungálnych činidiel, napríklad itrakonazolu, ktorých intravenózne podanie je veľmi ťažké, teda predstavuje pre spomínanú skupinu pacientov veľkú prekážku.

Taktiež pri liečení onychomykózy by bolo výhodné použitie účinných, vodou rozpustných antifungálnych činidiel. Dlhodobo žiadaným spôsobom na liečbu onychomykózy je aplikácia účinnej látky na necht. Problémom, ktorý pri tejto aplikácii vyvstáva, je schopnosť antifungálnych činidiel prenikať do nechta a pod necht. Mertin a Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30 - 34) uvádzajú, že pri hľadaní účinných látok na topickú aplikáciu na plochu nechta je dôležitým faktorom rozpustnosť zlúčeniny vo vode. Zvýšenie rozpustnosti antifungálneho činidla vo vode priaznivo ovplyvňuje prenikanie účinnej látky nechtom. Je samozrejmé, že účinnosť liečenia onychomykózy aplikáciou na necht taktiež závisí od účinnosti antifungálneho činidla.

Z uvedeného vyplýva, že existuje dopyt po nových antifungálnych činidlách, výhodne širokospektrálnych antifugálnych činidlách, proti ktorým neexistuje rezistencia, a ktoré môžu byť podávané intravenózne alebo topickou aplikáciou na necht. Výhodne môže byť antifungálne činidlo takisto dostupné vo forme farmaceutickej kompozície vhodnej na orálne podanie. To umožní ošetrujúcemu lekárovi pokračovať kontinuálne v liečbe rovnakou účinnou látkou aj potom, čo sa pacient zotavil zo stavu, ktorý vyžadoval intravenózne podávanie účinnej látky alebo topické podávanie účinnej látky na necht.

Dokument US-4 267 179 opisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-l-yl-aryloxymetyl-l,3-dioxolan-2-yl)metyl-lH—imidazolov a 1/7-1,2,4-triazolov, ktoré sú použiteľné ako antifungálne činidlá. Tento patent zahŕňa intrakonazol, ktorý je v celom svete dostupný ako široko spektrálne antifungálne činidlo.

Dokument WO 93/19061 opisuje [27?-[2c0o; 4(7?*)], [27?-[2α;4α, 4(5*)]], [25-[2α,4α, 4(5*;]] a [25-[2α,4α, 4(7?*;]] stereošpecifické izoméry itrakonazolu, o ktorých je tu uvedené, že majú väčšiu rozpustnosť vo vode ako ich príslušné diastereomérne zmesi.

Dokument WO 95/19983 opisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymetyl]-l,3-dioxolan-2-yl]metyl]-///-imidazolov a 777-7,2,4-triazolov štruktúrne odvodených od niektorých zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú opísané ako vodou rozpustné antimikrobiálne činidlá.

Dokument WO 95/17407 opisuje antifungálne činidlá na báze tetrahydrofuránu, rovnako ako dokumenty WO 96/38443 a WO 97/00255. Posledné dve publikácie opisujú tetrahydrofuránové antifungálne činidlá, ktoré sú uvádzané ako rozpustné a/alebo suspendovateľné v médiu vhodnom na intravenózne podanie, a ktoré obsahujú substitučné skupiny ľahko in vivo premeniteľné na hydroxyskupiny.

Saksena a kol. v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5 (2), 127 - 132 opisuje niektoré azolové antifungálne činidlá na báze tetrahydrofuránu, ako napríklad (37?-cri)-4-[4-[4-[[5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(//7-l,2,4

-[4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metoxy]fenyl-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-(dimetylamino)-etyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón. Saksena a kol. uvádza, že spomínaný azol bol, v porovnaní s SCH 51048, ako antifungálne činidlo preukázateľne menej aktívny.

Podstata vynálezu

Neočakávane sa zistilo, že zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými širokospektrálnymi antifungálnymi činidlami s dobrou rozpustnosťou vo vode.

Vynález sa týka azolového derivátu všeobecného vzorca (I)

jeho /V-oxidových foriem, farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomémych foriem, v ktorých

L znamená radikál všeobecného vzorca
R2 |	R1 O (a)í —Alk—N—C—R’ (b|;
—Alk—N—R1
R2 O i tr	R1 Y R2
1 II , ‘—Alk—N—C—O—R1	fcV —Alk—N—C—N—R1 /J;
R<Z7“\ -Nx sRl	' ' ''Z RÍ^r- f e); alebo , A. R1 ffK \ N* )

v ktorých každý Alk nezávisle znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;

každý n nezávisle znamená 1, 2 alebo 3;

Y znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo NR²;

každý nezávisle znamená arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi, ktoré sa každý nezávisle zvolí z atómu halogénu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono alebo diarylalkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, benzyloxykarbonylaminoskupíny, aminokarbonylskupiny, karboxylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, guanidinylovej skupiny, arylovej skupiny alebo Het²;

každý R² nezávisle znamená atóm vodíka; alebo v prípade, že sú R¹ a R² naviazané na rovnakom atóme dusíka, potom môžu spoločne tvoriť heterocyklický radikál zvolený z morfolinylovej skupiny, pyrolidinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, homopiperidinylovej skupiny alebo piperazinylovej skupiny; pritom heterocyklický radikál môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, Het², arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, Het²-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alebo spoločne môžu tvoriť azidoradikál;

každý R³ nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; pritom arylovou skupinou sa rozumie fenylová, naftalenylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, indenylová skupina alebo indanylová skupina; každá z týchto arylových skupín môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami v alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;

Het¹ znamená monocyklický alebo bicyklický heterocyklický radikál; pritom monocyklický heterocyklický radikál sa zvolí z množiny zahŕňajúcej pyridinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrymidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, pyranylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, imidazolovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiazolidinylovú, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, furanylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiolanylovú skupinu a dioxolanylovú skupinu; uvedený bicyklický heterocyklický radikál sa zvolí z množiny zahŕňajúcej chinolinovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, chromanylovú skupinu, tiochromanylovú skupinu, 2H-chromenylovú skupinu, 1,4-benzodioxanylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyrolopyridinylovú skupinu, furanopyridinylovú skupinu, tienopyridinylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxalylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benziimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotienylovú skupinu; a každý z uvedených mono- alebo bicyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným, alebo pokiaľ je to možné viacerými, substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

Het² je rovnaký, ako je Het¹ a môže taktiež znamenať monocyklický heterocyklus zvolený z množiny zahŕňajúcej piperazinylovú skupinu, homopiperazinylovú skupinu, 1,4-dioxanylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu; pritom každý z uvedených monocyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným, alebo pokiaľ je to možné viacerými, substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo

R⁵ a R⁷ spoločne tvoria dvoj väzbový radikál všeobecného vzorca -R⁶-R⁷-, v ktorom -R⁶-R⁷- znamená:

-N=CH	i,
-CH=N-	ii,
-CH=CH-	iii a
-CH2-CH2	iv,

pritom v radikáloch „i“ a „ii“ môže byť jeden atóm vodíka nahradený alkylovými radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka a v radikáloch „iii“ a „iv“ môže byť jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených alkylovými radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka;

D znamená radikál všeobecného vzorca

v ktorých

X znamená atóm dusíka alebo CH-skupinu;

R⁴ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu; a

R⁵ znamená atóm halogénu.

Ako bolo použité v predchádzajúcich definíciách a ako bude použité v nasledujúcom texte, výraz „atóm halogénu“ označuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ zahŕňa nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu a pod.; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahŕňa nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré definuje výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ a taktiež ich vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako napríklad pentylovú skupinu alebo hexylovú skupinu; výraz „alkándiylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ zahŕňa nasýtené dvojväzbové uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metylénovú skupinu, 1,2-etándiylovú skupinu, 1,3-propándiylovú skupinu, 1,4-butándiylovú skupinu, 1,5-pentándiylovú skupinu, 1,6-hexándiylovú skupinu, 1,2-propándiylovú skupinu, 1,2-butándiylovú skupinu, 2,3-butándiylovú skupinu a pod.

Výraz „farmaceutický prijateľné adičné soli“, ako je tu použitý, označuje terapeuticky účinné netoxické adičné soľné formy kyselín, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tieto soľné formy je možné bežne získať pôsobením vhodných kyselín, akými sú napríklad anorganické kyseliny, napríklad halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a pod.; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad, kyselina octová, kyselina propánová, kyseliny hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina axalová, kyselina malónová, kyselina sukcínová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfamínová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a pod., na bázickú formu zlúčeniny. Naopak soľné formy je možné premeniť pôsobením alkálie na voľnú bázickú formu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyselinové protóny, je možné pôsobením vhodnou organickou alebo anorganickou bázou premeniť na terapeuticky účinné netoxické kovové alebo amónne adičné soľné formy. Vhodné soľné formy báz obsahujú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a soli alkalických zemín, napríklad soli lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a pod., soli organických báz, napríklad soli benzatínu, N-metyl D-glukamínu, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propándiolu a soli hydrabamínu, a soli aminokyselín, napríklad arginín, lyzín a pod. Naopak soľnú formu je možné pomocou kyseliny premeniť na voľnú kyselinovú formu. Výraz „adičná soľ“ taktiež zahŕňa hydráty a rozpúšťadlové adičné formy, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoriť. Príkladom takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.

Výraz „stereochemicky izoméme formy“, ako je tu použitý, zahŕňa všetky možné stereoizoméme formy, v ktorých môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať, a zahŕňa teda všetky enantioméry, enantioméme zmesi a diastereomérne zmesi. Ak nie je stanovené inak, označujú chemické vzorce zlúčenín všetkých možných stereoizomémych foriem, pritom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. To isté platí pre tu opísané medziprodukty použité pri príprave finálnych produktov všeobecného vzorca (I).

Čisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov sú tu definované ako izoméry v podstate bez ostatných enantiomémych alebo diastereomérnych foriem rovnakej základnej molekulovej štruktúry uvedených zlúčenín alebo medziproduktov. Výraz „stereoizoméme čistý“ je v podstate ekvivalentom výrazu „chirálne čistý“ a definuje zlúčeniny alebo medziprodukty, ktoré majú stereoizomémy prebytok aspoň 80 % (tzn. obsahujú minimálne 90 % jedného izoméru a maximálne 10 % ďalších možných izomérov) a maximálne 100 % (tzn. 100 % jedného izoméru a žiadny ďalší), výhodnejšie označuje zlúčeniny alebo medziprodukty, ktoré majú stereoizomémy prebytok 97 % až 100 % . Výrazy „enantioméme čistý“ a „diastereomérne čistý“ je možné chápať podobným spôsobom, pokiaľ ide o enantiomérny prebytok, resp. diastereomémy prebytok, uvažovanej zmesi.

Výrazy „cis“ a „trans“ sú tu použité v zhode s názvoslovím „Chemical Abstracts“ a označujú polohy substituentov na kruhu, konkrétnejšie na tetrahydrofuránovom kruhu zlúčenín všeobecného vzorca (I). Napríklad pokiaľ sa uvažuje cis alebo trans konfigurácia tetrahydrofuránového kruhu zlúčenín všeobecného vzorca (D|), potom sa zvažujú substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v polohe 2 tetrahydrofuránového kruhu a substituent s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v polohe 4 tetrahydrofuránového kruhu (priorita substituentu sa určí podľa Cahn-Ingold-Prelog sekvenčných pravidiel). Pokiaľ sa tieto dvaja substituenty s najvyššou prioritou nachádzajú na rovnakej strane kruhu, potom sa konfigurácia označuje ako cis, a pokiaľ tomu tak nie je, potom sa konfigurácia označuje ako trans.

Všetky zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujú aspoň dva asymetrické stredy, ktoré môžu mať R- alebo ď-konfiguráciu. Výraz „stereochemické deskriptory“, ako je tu použitý, označuje stereochemickú konfigu ráciu každého z dvoch alebo viacerých asymetrických stredov a je použitý takisto v súlade s názvoslovím „Chemical Abstracts“. Absolútna stereochemická konfigurácia niektorých zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich medziproduktov nebola experimentálne stanovená. V týchto prípadoch sa označí ako „A“ stereoizoméma forma, ktorá bola izolovaná ako prvá, a ako „B“ sa označí forma izolovaná ako druhá, bez uvedenia skutočnej stereochemickej konfigurácie. Ale stereoizomérne formy „A“ a „B“ je možné presne charakterizovať, napríklad pomocou ich optickej rotácie, pokiaľ je medzi formami „A“ a „B“ enantiomémy vzťah. Odborník v danom odbore je schopný pomocou známych metód, napríklad pomocou rôntgenovej difrakcie, určiť absolútnu konfiguráciu takých zlúčenín. V prípade, že „A“ a „B“ predstavujú stereoizomérne zmesi, potom môžu byť ďalej separované, pritom prvé izolované frakcie sa označia ako „dl“ a „51“ a druhé frakcie sa označia ako ,^42“ a bez ďalšieho označenia skutočnej stereochemickej konfigurácie.

ÝV-oxidové formy zlúčenín podľa vynálezu označujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých je jeden alebo viacej atómov dusíka zoxidované na tzv. ŤV-oxid.

Pokiaľ je v nasledujúcom texte použitý výraz „zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“, potom zahŕňa aj ich N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adične soli a stereoizomérne formy.

Vhodným uskutočnením zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých

R⁶ a R⁷ spoločne tvoria -R⁶-R⁷-, ktorým je radikál všeobecného vzorca (ii);

D znamená radikál všeobecného vzorca D i;

X znamená atóm dusíka; R² znamená atóm vodíka;

R⁴ a R⁵ sú identické a výhodne znamenajú atóm chlóru alebo atóm fluóru, pritom osobitne výhodné je, pokiaľ R⁴ a R⁵ znamená atóm fluóru;

arylovou skupinou je fenylová skupina; a

Het¹ znamená monocyklický radikál; akým je výhodne pyridinylová skupina, piperidinylová skupina pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tiazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolová skupina, pyrolylová skupina furanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina alebo tienylová skupina, pritom každý z uvedených monocyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydoxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; výhodnejšie pyridinylová skupina, piperidinylová skupina alebo tetrahydrofuranylová skupina.

Zaujímavú skupinu zlúčenín podľa vynálezu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých L znamená radikál všeobecného vzorca (a), (b) alebo (c), a najmä radikál všeobecného vzorca (a).

Ďalšiu zaujímavú skupinu predstavujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Alk znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; najmä 1,2-etándiylovú skupinu, 1,2-propándiylovú skupinu, 2,3-propándiylovú skupinu, 1,2-butándiylovú skupinu, 3,4-butándiylovú skupinu, 2,3-butándiylovú skupinu, 2,3-pentándiylovú skupinu a 3,4-pentándiylovú skupinu; najmä 2,3-butándiylovú, 2,3pentándiylovú a 3,4-pentándiylovú skupinu.

Ešte ďalšia zaujímavá skupina zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo arylovou skupinou a R² znamená atóm vodíka.

Konkrétnymi zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R⁶ a R⁷ tvoria spoločne -R⁶-R⁷-, ktorý znamená radikál všeobecného vzorca (ii) a D znamená radikál všeobecného vzorca (Di), v ktorom R⁴ a R⁵ znamená atóm fluóru a X znamená atóm dusíka; výhodnejšie D znamená radikál všeobecného vzorca (D Q, v ktorom má tetrahydrofuránový kruh cis konfiguráciu.

Ďalšími konkrétnymi zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých L znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R² znamená atóm vodíka a R¹ znamená arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminokarbonylovú skupinu, arylovú skupinu alebo Het²; alebo R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, morfolinylovú skupinu, pyrolidínovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu; uvedený heterocyklický radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azidoradikál.

Ešte ďalšími vhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých L znamená radikál všeobecného vzorca (a), (e) alebo (f), najmä radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R¹ znamená arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú aspoň jedným substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej aryloxyskupinu, aryltioskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylaminoskupinu, mono- alebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku benzyloxykarbonylaminoskupinu, arylovú alebo Het²; konkrétnejšie, v ktorom R¹ znamená arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú aspoň jedným substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej arylskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo Het².

Výhodná skupina zlúčenín obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R⁶ a R⁷ spoločne tvoria

-R^s-R⁷-, ktorý znamená radikál všeobecného vzorca (ii); D znamená radikál všeobecného vzorca (Di), v ktorom R⁴ a R⁵ znamená atóm fluóru a X znamená atóm dusíka; a L znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R² znamená atóm vodíka a R¹ znamená arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentmi, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo ddiarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylovú skupinu, arylovú skupinu alebo Het²; alebo R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, morfolinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu; uvedený heterocyklicky radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku.

Výhodnejšou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R⁵ a R⁷ spoločne tvoria -R^ó-R⁷-, ktorý znamená radikál všeobecného vzorca (ii); D znamená radikál všeobecného vzorca (D]), v ktorom R⁴ a R⁵ obaja znamenajú atóm fluóru a X znamená atóm dusíka; a L znamená radikál všeobecného vzorca (a), v ktorom R² znamená atóm vodíka a R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo arylovou skupinou.

Taktiež výhodná je skupina zlúčenín obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca •Alk—j

v ktorých

Alk má definovaný význam, ale výhodne znamená 1,2-etándiylovú skupinu, 1,2-propándiylovú skupinu, 2,3propándiylovú skupinu, 1,2-butándiylovú skupinu, 3,4-butándiylovú skupinu, 2,3-butándiylovúskupinu, 2,3pentándiylovú skupinu alebo 3,4-pentándiylovú skupinu;

Z¹ znamená arylovú skupinu, arylmetylovú skupinu, aryletylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ale výhodnejšie znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylmetylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo íerc-butylovú skupinu;

Z² znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylovú skupinu alebo metylovú skupinu prípadne substituovanú hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou alebo monodimetylaminoskupinou ale výhodne znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu; alebo Z¹ a Z² tvoria spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, piperidinylový kruh substituovaný arylmetylovou skupinou, aryletylovou skupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; a

Z³ znamená atóm kyslíka, ,Υ-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo A'-arylovú skupinu.

Osobitne výhodnou skupinou zlúčenín je skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca

-Alk-N-CH-Z² H

v ktorom

Alk znamená 2,3-butándiylovú skupinu, 2,3-pentándiylovú skupinu alebo 3,4-pentándiylovú skupinu;

Z¹ znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylmetylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo /erc-butylovú skupinu;

Z² znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu.

Zlúčeniny podľa vynálezu, v ktorých R⁶ a R⁷ neznamená atóm vodíka a v ktorých sú R⁶' a R⁷', majú všeobecný vzorec (ľ) a je možné ich pripraviť uvedením medziproduktu všeobecného vzorca (II), v ktorom W¹ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríkald atóm halogénu, napríklad jód, arylsulfonyloxyskupina alebo alkánsulfonyloxyskupina, napríklad p-toluénsulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina, do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (III) v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad N,.V-dimetylformamid, W-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrolidinón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, sulfolán alebo podobne rozpúšťadlo, a v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad hydroxid sodný alebo hydrid sodný.

Pri tejto a nasledujúcich prípravách je možné reakčné produkty izolovať z reakčného média a pokiaľ je to nutné, ďalej čistiť pri použití v danom odbore všeobecne známych metodológií, akými sú napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia. Najmä stereoizoméry je možné izolovať chromatograficky pri použití chirálnej stacionárnej fázy, akou je napríklad Chiralpak AD (amylóza-3,5-dimetylfenylkarbamát) alebo Chiralpak AS, obidve zakúpené od spoločnosti Daicel Chemical Industries, Ltd., Japonsko.

Zlúčeniny všeobecného vzorca je možné taktiež pripraviť /V-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (IV) medziproduktom všeobecného vzorca (V), v ktorom W² znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, a v ktorom sú reakčné aminoskupiny v L, akými sú napríklad primáme a sekundárne amíny, v prípade, že sú prítomné, chránené ochrannou skupinou P, akou je napríklad alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylsulfoxid, a v prítomnosti bázy, akou je napríklad hydroxid draselný. Pokiaľ je L chránené, potom je možné na odstránenie ochrannej skupiny po ukončení N-alkylačnej reakcie použiť ľubovoľnú známu techniku, ktorá poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ).

•N N—H ₊

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca (a) sú označené ako zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-a) a je možné ich pripraviť uvedením medziproduktu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W³ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm halogénu, arylsulfonyloxyskupina alebo alkánsulfonyloxyskupina, napríklad p-toulénsulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina alebo metánsulfonyloxyskupina, do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (VII), prípadne v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, trietylamín alebo podobné rozpúšťadlá, a prípadne v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad V, V-dimetylformamid, N, A'-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrolidinón, l,3-dimetyl-2-imidazolidinón, sulťolán a pod. V prípade, že R¹ a R² tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azidoradikál, potom je možné ako medziprodukt všeobecného vzorca (VII) použiť NaN₃.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom aspoň jeden z R⁶ a R⁷ sú reprezentované R⁶ a R⁷, majú všeobecný vzorec (I) a je možné ich pripraviť reakčným postupom, ktorý schematicky znázorňuje reakčná schéma 1.

V reakčnej schéme 1 sa medziprodukty všeobecného vzorca (VlII-a), v ktorých NP₂ znamená chránenú aminoskupinu, v ktorom P znamená napríklad alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo funkčný derivát NP₂, akým je napríklad nitroskupina, uvedú do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (II), a to spôsobom opísaným na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ). Takto získané medzipro dukty všeobecného vzorca (VlII-b) je možné pomocou známych techník zbaviť ochrannej skupiny, a tak získať amónny derivát všeobecného vzorca (VIII-c). Pokiaľ NP₂ znamená nitroskupinu, potom je možné na získanie amínov všeobecného vzorca (VIII-c) použiť známe redukčné techniky. Amíny všeobecného vzorca (VIII-c) je možné následne uviesť do reakcie s fenylchlórformiátom alebo jeho funkčným derivátom. Pri získavaní zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom (R⁶'¹) znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné najprv uviesť amónne deriváty všeobecného vzorca (VIII-c) do reakcie s C|.₄alkyl-W⁴ v ktorom W⁴ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm halogénu, a získaný produkt potom nechať zreagovať s fenylchlórformiátom. Takto získané medziprodukty všeobecného vzorca (VlII-e) je možné uviesť do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (IX), v ktorom sú reakčné aminoskupiny v L, akými sú napríklad primáme a sekundárne amíny, v prípade, že sú prítomné, chránené ochrannou skupinu P, akou je napríklad alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka. Na získanie požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je vhodné, pokiaľ sa následne odstráni skupina chrániaca reakčnú aminoskupinu. Na odstránenie ochrannej skupiny je možné použiť v danom odbore známe techniky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné taktiež premeniť pomocou nasledujúcich, v danom odbore známych, transformáciou na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca (b) a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (I’-b), je možné napríklad pripraviť pomocou známych acylačných metód, napríklad pomocou metód, ktoré sú opísané v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, SpringerVerlag Berlín Heidelberg, 1984.

Konkrétny acylačný postup zahŕňa acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Γ-a), v ktorom R¹ znamená atóm vodíka a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (Γ-a-l), medziproduktom všeobecného vzorca (X-b), v ktorom W⁵ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm halogénu alebo hydroxyskupina, v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo /V.A-dimetylaminopyridín alebo jeho funkčný derivát, a v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán, dichlóretán, tetrahydrofurán alebo podobné rozpúšťadlá.

V prípade, že W⁵ znamená hydroxyskupinu, môže byť vhodné aktivovať karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (X-b) pridaním diimidu, akým je napríklad A/iV'-dicyklohexylkarbodiimíd, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo ich funkčný derivát. Alternatívne je možné karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (X-b) aktivovať pridaním karbonyldiimidazolu alebo jeho funkčného derivátu.

Pokiaľ sa použije chirálne čistý medziprodukt všeobecného vzorca (X-b), potom je možné dosiahnuť rýchle a enantiomérne čisté naviazanie pridaním hydroxybenzotriazolu, benzotriazolyloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, tetrapyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu, brómtripyrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu alebo jeho funkčného derivátu (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, str. 617 & 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook).

Analogický acylačný postup, aký bol opísaný v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca (ľ-b), je možné použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca (c) a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (ľ-c). Pri tomto analogickom postupe sa medziprodukt všeobecného vzorca (X-b) nahradí karbonátom všeobecného vzorca Ci_4alkyl-O-C(=O)-O-R^l X-c-1, chlórformiátom všeobecného vzorca C|_4C(=O)-O-R' X-c-2 alebo C|.4alkyl-O-C(=O)—O-C(=O)-O-Ci.₄alkyl X-c-3.

Analogický acylačný postup, aký bol opísaný v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca (ľ-b), je možné použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (ľ), v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca (d) a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (ľ-d). Pri tomto analogickom postupe sa medziprodukt všeobecného vzorca (X-b) nahradí izokyanátom všeobecného vzorca (O=C=N-R' X-d-1), izotiokyanátom všeobecného vzorca (S=C=N-R’ X-d-2), fenylkarbamátom všeobecného vzorca (fenyl-O-C(=O)-NR’R² X-d-3), fenyltiokarbamátom všeobecného vzorca (fenyl-O-C(=S)-NR’R² X-d-4) alebo medziproduktom všeobecného vzorca (Ci.₄alkyl-S-C(=NR²)-NR^IR² X-d-5).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ-a-1) je možné taktiež redukčné N-alkylovať aldehydom alebo ketónom všeobecného vzorca (R^laC(=O)R^lb XI), v ktorom R^la a R^lb sú definované tak, že radikál -CHR^laR^lb patrí do definície R¹, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (ľ-a-2). Uvedenú redukčnú N-alkyláciu je možné uskutočniť v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad toluén, metanol, tetrahydrofurán alebo ich zmes, a v prítomnosti redukčného činidla, akým je napríklad bórhydrid, napríklad bórhydrid sodný, bórhydrid zinočnatý, bórhydrid lítny, kyánbórhydrid sodný alebo triacetoxybórhydrid. Pokiaľ sa ako redukčné činidlo použije bórhydrid, potom môže byť vhodné použitie katalyzátora, akým je napríklad izopropoxid titaničitý, ktorý je opísaný napríklad v J. Org. Chem., 1990, 55, 2552 - 2554. Taktiež môže byť vhodné použiť ako redukčné činidlo vodík v kombinácii s vhodným katalyzátorom, akým je napríklad paládium na aktívnom uhlí alebo platina na aktívnom uhlí. Tvorbu Schiffovej bázy je možné v prvom kroku redukčnej N-alkylácie podporiť pridaním vhodného reakčného činidla, akým je napríklad alumíniumterc-butoxid, oxid vápenatý, hydrid vápenatý alebo alkoxid titaničitý, napríklad izopropoxid titaničitý alebo n-butoxid titaničitý. Aby sa zabránilo ďalšej nežiaducej hydrogenácii určitých funkčných skupín v reakčných činidlách a/alebo v reakčných produktoch, je možné do reakčnej zmesi pridať vhodný katalytický jed, akým je napríklad tiofén, butántiol alebo chinolínsíra. Reakciu je možné urýchliť miešaním a prípadným zvýšením teploty a/alebo tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ), v ktorom Z znamená radikál všeobecného vzorca (a) a R¹ znamená -CH2-CH-(OH)-ó w05timezit, kde substituent patrí do skupiny substituentov alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v definícii R¹, majú všeobecný vzorec (ľ-a-3) a je možné ich pripraviť uvedením medziproduktu všeobecného vzorca (ľ-a-1) do reakcie s epoxidom všeobecného vzorca (XII) v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad 2-propanol.

N-Alk—N—H R^T

tubsthuect

(xn }

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce alkyloxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku je možné premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahujúce zodpovedajúcu aminoskupinu pri použití známych techník, ako je napríklad reakcia v dichlórmetáne a v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) obsahujúce primárny amín je možné monometylovať tak, že sa najprv ochrannou skupinou ochráni primárny amín, pritom vhodnou skupinou je v tomto prípade napríklad arylalkylová skupina, napríklad benzylová skupina, a následne sa pri použití známych metylačných technik, napríklad reakcie s paraformaldehydom, metyluje druhý amín. Takto získaný terciálny amín je možné pomocou známych techník, napríklad reakciou s vodíkom v tetrahydrofuráne alebo metanole a v prítomnosti katalyzátora, akým je napríklad paládium na aktívnom uhlí, zbaviť ochrannej skupiny a získať tak požadovaný metylovaný sekundárny amín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pomocou nasledujúcich, v danom odbore známych, postupov na premenu trojväzbového dusíka na jeho N-oxidovú formu premeniť na zodpovedajúce N-oxidové formy. Túto N-oxidačnú reakciu je možné spravidla vykonávať uvedením východiskového materiálu všeobecného vzorca (I) do reakcie s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo peroxidy kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodíka alebo peroxid draslíka; vhodné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, akými sú napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzénkarboperoxová, napríklad kyselina 3-chlórbenzénkarboperoxová, kyseliny peroxoalkánové, napríklad kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad /erc-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny; napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.

Niektoré medziprodukty a východiskové materiály, použité v opísaných reakčných postupoch, sú komerčne dostupné alebo je možné ich syntetizovať spôsobmi opísanými napríklad v US 4 791 111, US 4 931 444, US 4 267 179, WO 95/17407, WO 96/38443, WO 97/00255 a EP-A-0 318 214. Niektoré spôsoby prípravy medziproduktov podľa vynálezu budú ďalej opísané.

Medziprodukty všeobecného vzorca (III), v ktorých Z znamená radikál všeobecného vzorca (a), sú reprezentované všeobecným vzorcom (ΠΙ-a) a je možné ich pripraviť redukčnou amináciou medziproduktu všeobecného vzorca (XIII) obsahujúceho karbonyl, v ktorom má Alk=O rovnaký význam ako Alk substituovaný oxoskupinou, medziproduktom všeobecného vzorca (VII), potom nasledujú rovnaké reakčné postupy, aké boli opísané pre redukčnú N-alkyláciu zlúčenín všeobecného vzorca (Γ-a-l) medziprodukty všeobecného vzorca (XI).

O

Opísaný reakčný postup je možné realizovať pri použití chirálne čistých východiskových materiálov a stereoselektívnych reakčných postupov a je možné tak získať chirálne čisté medziprodukty všeobecného vzorca (ΠΙ-a). Stereoselektívne redukčné aminácie chirálne čistej formy medziproduktu všeobecného vzorca (XIII) chirálne čistou formou medziproduktu všeobecného vzorca (VII) je možné napríklad uskutočňovať pri použití vodíka na paládiu nanesenom na aktívnom uhlí, ktorý má funkciu reakčného činidla, a v prítomnosti roztoku tiofénu a izopropoxidu titaničitého. Výsledné stereoizoméme formy je možné separovať pomocou chromatografie alebo inej, v danom odbore známej techniky.

Opísanú reakciu je možné taktiež vhodne vykonávať na alkylťenoxyderivátoch medziproduktov všeobecného vzorca (XIII).

Medziprodukty všeobecného vzorca (ΠΙ-a), v ktorom R¹ znamená arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, je možné redukovať pri použití známych redukčných techník, akými sú napríklad redukcia vodíkom v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí, a získať tak medziprodukty všeobecného vzorca (ΠΙ-a), v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (III-a-1).

Medziprodukty všeobecného vzorca (III-a-1) je možné premeniť na medziprodukty všeobecného vzorca (III), v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca (b), (c) alebo (d) a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (ΙΙΙ-b), (III-c), resp. (ΙΙΙ-d), pri použití známych acylačných metód, akými sú napríklad metódy opísané v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlín Heidelberg, 1984 a 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook.

Amíny všeobecného vzorca (III-b) je možné ďalej hydrolyzovať pri použití vhodnej kyseliny, akou je napríklad kyselina chlorovodíková, a získať tak medziprodukty všeobecného vzorca (III-a-1).

Čisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov podľa vynálezu je možné získať aplikáciou v danom odbore známych postupov. Diastereoméry je možné separovať fyzikálnymi separačnými metódami, akými sú napríklad selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografia s chirálnou stacionárnou fázou. Enantioméry je možné od seba oddeliť selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami.

Alternatívne je možné enantioméry oddeliť chromatografickými metódami, ktoré využívajú chirálnú stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereoizoméme formy je možné taktiež odvodiť od zodpovedajúcich čistých stereoizomémych foriem vhodných východiskových materiálov za predpokladu, že reakcia prebieha stereoselektívne alebo stereošpecificky. Pokiaľ je požadovaný špecificky stereoizomér, potom je výhodné zlúčeninu syntetizovať stereoselektívnym alebo stereošpecifickým spôsobom prípravy. Tieto metódy budú výhodne používať chirálne čisté východiskové materiály. Je potrebné poznamenať, že stereoizoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) patria do rozsahu vynálezu.

Chirálne čisté formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) tvoria výhodnú skupinu zlúčenín. Je teda logické, že na prípravu chirálne čistých zlúčenín všeobecného vzorca (I) budú osobitne vhodné chirálne čisté formy medziproduktov všeobecného vzorca (II), (III) a (VI); ich N-oxidových foriem a ich adičných solí. Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) so zodpovedajúcou konfiguráciou je možné taktiež použiť enantioméme zmesi a diastereoméme zmesi medziproduktov všeobecného vzorca (II), (III) a (VI). Uvedené chirálne čisté formy a taktiež enantioméme a diastereoméme zmesi medziproduktov všeobecného vzorca (III) sú nové.

Špecifický spôsob stereoselektívnej prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (IlI-a), v ktorom R¹ a R² znamenajú atóm vodíka a Alk znamená -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, v ktorom majú obidva asymetrické atómy uhlíka S-konfiguráciu a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (SS) (III-a-2), alebo ich alkoxyfenylových analógov, schematicky znázorňuje reakčná schéma 2a.

Reakčná schéma 2a

^a‘^k“^rO^C^N_O

F

H, >^CH3 't /V ^R nV^H •t /V * NÍh ^H .7’

Reakcia medziproduktu všeobecného vzorca (XIV) s (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolánom sa môže vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylacetamid alebo Ν,Ν-dimetylformamid, a v prítomnosti bázy, akou je napríklad terc-butanolát draselný, hydroxid draselný alebo hydrid draselný. Potom sa môže do reakčnej zmesi pridať kyselina, napríklad kyselina sírová, a získa sa tak medziprodukt všeobecného vzorca (SR)XV, pritom 2-hydroxy-1-metylpropylová skupina má erytro formu. Uhlíkový atóm nesúci alkoholovú funkciu 2-hydroxy-l-metylpropylovú skupinu sa epimerizuje, výhodne 100 %, a získa sa tak medziprodukt (ó'ójXVII, pritom 2-amino-l-metylpropylová skupina má treo formu. Obidva tieto spôsoby sú vhodné.

Prvý spôsob zahŕňa transformáciu alkoholovej funkcie do vhodnej odstupujúcej skupiny O-LG, napríklad derivatizáciou hydroxyskupiny organickou kyselinou, akou je napríklad kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina metánsulfónová; pri ktorej sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (SR)XVI. Atóm uhlíka nesúci odstupujúcu skupinu v medziprodukte (SRjXVI je možné následne epimerovať, výhodne 100 %, S_N2- typom reakcie s vhodným nukleofilným reakčným činidlom, akým je napríklad NaN₃, ktoré je možné následne redukovať na primárny amín všeobecného vzorca (SS)XVII. Na prípravu primárneho amínu všeobecného vzorca (SS)XVII je možné alternatívne použiť Gabrielovu syntézu, jej modifikáciu podľa Ing-Manskeho alebo ďalšiu jej funkčnú modifikáciu.

Alternatívnym spôsobom zmeny stereochémie atómu uhlíka nesúceho alkoholovú funkciu je Mitsunobuova reakcia. Alkoholovú funkciu medziproduktu všeobecného vzorca (SR)XV je možné aktivovať diizopropylazodikarboxylátom alebo jeho funkčným derivátom, akým je napríklad dietylazodikarboxylát, v prítomnosti trifenylfosfmu a v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylacetamid alebo dimetylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol sa následne uvedie do reakcie s amidom, napríklad s 2,2,2-trifluóracetamidom alebo jeho funkčným derivátom. Takto získaný amid, v ktorom bola 2-hydroxy-l-metylpropylová skupina premenená na treo formu, je možné následne hydrolyzovať pri použití v danom odbore známych hydrolyzačných techník a získať tak medziprodukt všeobecného vzorca (SS)XVII.

Pri príprave medziproduktu všeobecného vzorca (SR)XVII je možné zaviesť ďalší, inverzný krok, ktorý schematicky znázorňuje reakčná schéma 2b.

Reakčná schéma 2b

Medziprodukty všeobecného vzorca (S-R)XV sa premenia na medziprodukt všeobecného vzorca (SS)XV dvoma možnými spôsobmi. Prvý spôsob, ktorý vedie k získaniu medziproduktu všeobecného vzorca (SR)XVI zahŕňa transformáciu alkoholovej funkcie do vhodnej odstupujúcej skupiny O-LG, ktorá už bola opísaná. Atóm uhlíka nesúci odstupujúcu skupinu v medziprodukte (SR)XVI je možné následne epimerovať, výhodne 100 %, pomocou S_N2-typu reakcie s vhodným nukleofilným činidlom, akým je napríklad alkoholát, napríklad benzyloxyskupina; hydroxysoľ alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný; acetát, napríklad octan sodný. Reakcie sa uskutočňujú vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylacetamid, N-metylpyrolidinón, dimetylimidazolidinón alebo sulfolán. Pokiaľ sa pri reakcii S_N2-typu použije alkoholát alebo acetát, potom je možné získaný medziprodukt zbaviť ochrannej skupiny známymi technikami navrhnutými na tieto účely a je možné tak získať alkoholový medziprodukt všeobecného vzorca (SS)XV.

Ďalší spôsob zahŕňa Mitsunobuovu reakciu. Alkoholová funkcia medziproduktu všeobecného vzorca (SR)XV sa aktivuje opísaným spôsobom. Takto získaný aktivovaný alkohol sa následne uvedie do reakcie s karboxylovou kyselinou, akou je napríklad kyselina 4-nitrobenzoová, kyselina octová a kyselina monochlóroctová. Takto získaný ester je možné následne hydrolyzovať pri použití v danom odbore známych hydrolyzačných techník a získať tak medziprodukt všeobecného vzorca (SS)XV.

Medziprodukty všeobecného vzorca (SS)XV je možné následne uviesť do reakcie za vzniku medziproduktu všeobecného vzorca (SRjXVII a pri použití rovnakých reakčných mechanizmov, aké boli opísané pri príprave medziproduktov (SS)XVII vychádzajúcich z medziproduktu (SR)XV.

Alkoxyfenylovú skupinu meziproduktov všeobecného vzorca (SS)XVII alebo (SR)XVII je možné premeniť na fenolovú skupinu, napríklad pri použití kyseliny bromovodíkovej alebo zmesi kyseliny bromovodíkovej a kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej, v prítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, a získať tak medziprodukt všeobecného vzorca (SS)III-a-2 alebo (SR)III-a-2.

Vhodné alternatívy pre (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolán zahŕňajú nasledujúce chirálne čisté medziprodukty:

v ktorých LG znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad p-toluénsulfonylová skupina.

Medziprodukty všeobecného vzorca (III-a-2), v ktorých má 2-hydroxy-l-metylpropylová skupina [R-(R*,R*)] formu a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (RR)III-a-2, je možné pripraviť pomocou rovnakých reakčných postupov, aké znázorňuje reakčná schéma 2 iba s tou výnimkou, že sa (4R-tTans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolán nahradí enantiomérom (4S-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolánom.

Medziprodukty všeobecného vzorca (VI) je možné pripraviť redukciou medziproduktu všeobecného vzorca (XIII) a následným zavedením odstupujúcej skupiny W³. Konkrétnejšie je možné medziprodukty všeobecného vzorca (VI), v ktorých Alk znamená -CH(CH₃)-CH(CH₃)- a ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (Vl-a), je možné pripraviť spôsobom, ktorý znázorňuje reakčná schéma 3. Pri použití rovnakého postupuje možné prípadne pripraviť chirálne čisté medziprodukty všeobecného vzorca (Vl-a) reprezentované všeobecnými vzorcami ((SS)VI-a), ((SR)VI-a), ((RS)VI-a) a ((RR)VI-a).

Reakčná schéma 3

XIX alebo (RR)XrX., tRSWX (SR)XIX alebo fSSJXIX

Vl-a alebo (RR)Vl-a, (RS)Vl~a (SR)VI-a alebo (SS)Vl-a

Vhodné stereoselektívne redukčné podmienky zahŕňajú použitie K-selektridu vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylacetamid alebo tetrahydrofurán; použitie bórhydridu sodného, prípadne v kombinácii s CeCl₃.7H₂O, ZnCl₂ alebo CaCl₂.2H₂O, vo vhodnom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid, metanol alebo tetrahydrofurán. Tieto redukčné podmienky sú priaznivé pre vznik treo formy 2-hydroxy-l-metylpropylovej skupiny, tzn. formy, v ktorej majú dva asymetrické atómy uhlíka identickú absolútnu konfiguráciu. Rekryštalizácia získaného medziproduktu všeobecného vzorca (XVIII) po stereoselektívnej redukcii môže ešte ďalej zvyšovať pomer treo/erytro v prospech treo formy. Požadované stereoizoméme formy medziproduktov všeobecného vzorca (XVIII), ktorými sú (RR)XVIII, (SS)XVIII, (RS)XVIII a (SR)XVIII, je možné prípadne izolovať chromatograficky pri použití chirálnej stacionárnej fázy, akou je napríklad Chiralpak AD (amylóza-3,5-dimetylfenylkarbamát) zakúpený od spoločnosti Daicel Chemical Industries, Ltd. v Japonsku. Medziprodukt všeobecného vzorca (XVIII) alebo jedna alebo viacej jeho stereoizomémych foriem môže byť ďalej uvedená do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (II), spôsobom opísaným v súvislosti so všeobecnou prípravou zlúčenín všeobecného vzorca (ľ). Hydroxyskupina takto získaných medziproduktov všeobecného vzorca (XIX) alebo ich chirálne čistá forma môže byť transformovaná do vhodnej odstupujúcej skupiny W³, napríklad derivatizáciou hydroxyskupiny organickou kyselinou, akou je napríklad kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina metánsulfónová; a tak môže byť získaný medziprodukt všeobecného vzorca (Vl-a) alebo jeho chirálne čistá forma.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický prijateľné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy sú použiteľné činidlá na potieranie húb a plesní in vivo. Zlúčeniny podľa vynálezu sú širokospektrálnynú antifungálnymi činidlami. Sú účinné proti širokému spektru húb a plesní, akými sú napríklad Candida spp., napríklad Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., napríklad Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillug flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; a niektorých hyphomycetes (dematiaceous). Osobitne zaujímavé je zvýšenie aktivity niektorých zlúčenín podľa vynálezu proti Fusarium spp.

In vitro experimenty zahŕňajúce určenie fungálnej citlivosti zlúčenín podľa vynálezu, ktorá je opísaná v ďalej uvedenom farmakologickom príklade, naznačujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú významnú vlastnú inhibičnú kapacitu, pokiaľ ide o fungálny rast, napríklad pri Candida albicans. Ďalšie in vitro experimenty, napríklad experimenty, v ktorých sa určuje vplyv zlúčenín podľa vynálezu na syntézu sterolu, napríklad pri Candida albicans, taktiež demonštrujú ich antifúngálnu schopnosť. Taktiež in vivo experimenty, uskutočnené na niekoľkých modeloch myší, morčiat a potkanov, ukazujú, že tak po orálnom, ako aj po intravenóznom podaní sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné antifungálne činidlá.

Ďalšou výhodou niektorých zlúčenín podľa vynálezu je, že nie sú iba fungistatické ako väčšina známych azolových antifungálnych činidiel, ale v prijateľných terapeutických dávkach sú taktiež fungicídne proti celému radu fungálnych izolátov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú chemicky stabilné a majú vhodnú orálnu dostupnosť.

Profil rozpustnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo vodných roztokoch ich robí vhodnými na intravenózne podanie. Osobitne zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú rozpustnosť vo vode aspoň 0,01 mg/ml pri pH aspoň 4, výhodne aspoň 0,1 mg/ml pri pH aspoň 4 a ešte výhodnejšie aspoň 1 mg/ml pri pH aspoň 4. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré majú rozpustnosť vo vode 5 mg/ml alebo vyššiu pri pH aspoň 4.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov vrátane ľudí, ktorí trpia fungálnymi infekciami. Uvedený spôsob zahŕňa systemické alebo topické podanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (1), jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo možnej stereoizomémej formy teplokrvným živočíchom vrátane ľudí. Vynález sa teda týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako liečiva, a najmä použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri výrobe liečiva použiteľného pri liečení fungálnych infekcií.

Vynález taktiež poskytuje kompozície na liečenie alebo prevenciu fúngálnych infekcií, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.

Vzhľadom na svoje využiteľné farmakologické vlastnosti môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované do rôznych farmaceutických foriem. Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny v bázickej alebo adičnej soľnej forme, ako účinná zložka, skombinuje v homogénnej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať rôzne formy, zvolené na základe konečnej formy prípravku. Je žiaduce, aby tieto farmaceutické kompozície boli poskytované v jednotkovej dávkovej forme vhodnej napríklad na orálne, rektálne alebo topické podanie, alebo na aplikáciu cez kožu alebo cez necht, alebo na parenterálne injektovanie. Pri príprave kompozícií, ktoré majú orálnu dávkovaciu formu, je možné napríklad použiť ľubovoľné vhodné farmaceutické médium, ako napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod. V prípade orálnych kvapalných produktov, akými sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, akými sú napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, plnivá, dezintegračné činidlá a pod. v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet. Vzhľadom na ľahké podanie predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, v ktorej sa pevné farmaceutické nosiče zrejme používajú. Ako vhodné kompozície na topické podanie je možné citovať všetky kompozície zvyčajne používané na topické podanie liečiv, napríklad krémy, gél, dresiny, šampóny, tinktúry, pasty, masti, zásypy a pod. Pri kompozíciách vhodných na perkutánne podanie nosič prípadne obsahuje činidlo podporujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčacie činidlo, prípadne skombinované s vhodnými aditívami akejkoľvek povahy, ktoré sa pridávajú v minimálnom množstve a ktoré nespôsobujú vážnejšie poškodenie kože. Uvedené aditíva môžu uľahčiť aplikáciu na kožu a/alebo prípravu požadovaných kompozícií. Tieto kompozície je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad formou transdermálnych náplastí, formou nanesenia na postihnuté miesto alebo formou masti.

Kompozície na aplikáciu na necht majú formu roztoku a nosič prípadne obsahuje činidlo podporujúce penetráciu, ktoré podporuje prenikanie antifungálneho činidla do keratinizovanej nechtovej vrstvy a cez túto vrstvu. Rozpúšťadlo obsahuje vodu zmiešanú s korozpúšťadlom, akým je napríklad alkohol s 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad etanol.

Pri parenterálnych kompozíciách bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude tvoriť aspoň viacej ako 50 % nosiča. Napríklad je možné pripraviť injekčné roztoky, v ktorých nosič obsahuje soľný roztok, roztok glukózy alebo zmes soľného roztoku a roztoku glukózy. Taktiež sa môžu pripraviť injekčné suspenzie, v ktorých je možné použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá atď. Parenterálne kompozície môžu zahŕňať ešte ďalšie zložky, napríklad zložky, ktoré podporujú rozpustnosť, napríklad cyklodextríny. Vhodnými cyklodextrínmi sú a-, 0-, cyklodextríny alebo etéry a ich zmiešané etéry, v ktorých sú jedna alebo viaceré hydroxyskupiny anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo izopropylovou skupinou, napríklad náhodilo metylovaný /3-CD; hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä hydroxyetylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou alebo hydroxybutylovou skupinou; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä karboxymetylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou; alkylkarbony17 lovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä acetylovou skupinou. Za zvláštnu pozornosť stojí, pokiaľ hovoríme o komplexotvomých činidlách a/alebo solubilizačných činidlách β-CD, náhodilo metylovaný Í/3-CD, 2,6-dimetyl-/3-CD, 2-hydroxyetyl-/3-CD, 2-hydroxyetyl-/3-CD, 2-hydroxypropyl-/3-CD a (2-karboxymetoxy)propyl-/3-CD, a najmä 2-hydroxypropyl-(3-0-CD (2-HP-(3-CD). Výraz „zmiešaný éter“ označuje cyklodextrínové deriváty, v ktorých sú aspoň dve cyklodextrinové hydroxyskupiny éterifikované rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropylovou skupinou a hydroxyetylovou skupinou.

Ako miera priemerného počtu molov alkoxy-jednotiek na jeden mol anhydroglukózy sa použije priemerná molárna substitúcia (M. S.). Priemerný substitučný stupeň (D. S.) označuje priemerný počet substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty „M. S.“ a „D. S.“ je možné určiť rôznymi analytickými technikami, akými sú napríklad nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotová spektrometria (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky sa pre jeden určitý cyklodextrínový derivát získajú rôzne odlišné hodnoty. Rozmedzie M. S„ merané hmotovou spektrometriou, sa výhodne pohybuje od 0,125 do 10 a rozmedzie D. S., merané tou istou metódou, sa pohybuje od 0,125 do 3.

Ďalšie vhodné kompozície na orálne alebo rcktálne podanie obsahujúce častice, ktoré je možné získať vytlačovaním zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a vhodný vodou rozpustný polymér z taveniny a následným mletím tejto zmesi vytlačovanej z taveniny. Tieto častice je možné následne pomocou bežných techník formulovať do farmaceutických dávkových foriem, akými sú napríklad tablety a kapsuly.

Uvedené častice sa skladajú z pevnej disperzie obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vodou rozpustných polymérov.

Výhodnou technikou na prípravu pevných disperzií je vytlačovanie z taveniny, ktoré zahŕňa nasledujúce kroky:

a) zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a vhodného, vodou rozpustného polyméru,

b) prípadne vmiešanie aditív do takto získanej zmesi,

c) zohrievanie takto získanej zmesi až do okamihu, keď zmes získa formu homogénnej taveniny,

d) vytlačovanie takto získanej taveniny jednou alebo viacerými dýzami; a

e) ochladenie taveniny, ktorá vedie k jej stuhnutiu.

Takto pripravená pevná disperzia sa rozmelie na častice, ktorých veľkosť je menšia ako 600 μιη, výhodne menšej ako 400 μιη a najvýhodnejšie menej ako 125 μτη.

Vodou rozpustné polyméry obsiahnuté v časticiach sú polyméry, ktoré majú vlastnú viskozitu 1 až 100 mPa.s, pokiaľ sa rozpustia v 2 % vodnom roztoku, pri teplote roztoku 20 °C. Vhodné vodou rozpustné polyméry zahŕňajú alkylcelulózu, hydroxyalkylcelulózu, hydroxyalkylalkylcelulózu, karboxyalkylcelulózu, soli karboxyalkylcelulózy a alkalických kovov, karboxyalkylalkylcelulózu, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektíny, chitinové deriváty, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a ich soli, polymetakrylové kyseliny a ich soli, kopolyméry metakrylátu, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu a vinylacetátu, polyalkylénoxidy a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu. Výhodnými vodou rozpustnými polymérmi sú hydroxypropylmetylcelulózy.

Cyklodextríny, ktoré je možné použiť ako vodou rozpustný polymér pri príprave spomínaných častíc, sú taktiež opísané v patentovom dokumente WO 97/18839. Uvedené cyklodextríny zahŕňajú v danom odbore známe, farmaceutický prijateľné, nesubstituované a substituované cyklodextríny, a najmä cyklodextríny a, β alebo γ alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.

Vhodné cyklodextríny, ktoré je možné použiť, zahŕňajú polyétery opísané v patente US 3 459 731. Ďalšími substituovanými cyklodextrínmi sú étery, v ktorých je vodík jednej alebo viacerých cyklodextrínových hydroxyskupín nahradený alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alebo zmiešané étery. Takto substituovanými cyklodextríny sú najmä étery, v ktorých je vodík jednej alebo viacerých cyklodextrínových skupín nahradený alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka alebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, a výhodne je tento vodík nahradený metylovou skupinou, etylovou skupinou, hydroxyetylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, karboxymetylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou.

Osobitne použiteľné sú β-cyklodextrínétery, napríklad dimetyl-/3-cyklodextrín, ktorý je opísaný v Drugs of the Future. zv. 9, č. 8, str. 577 - 578, autor M. Nogradi (1984), a polyétery, napríklad hydroxypropyl-/3-cyklodextrín a hydroxyetyl-/3-cyklodextrín. Takým alkyléterom môže byť metyléter so stupňom substitúcie približne 0,125 až 3, napríklad približne 0,3 až 2. Taký hydroxypropylcyklodextrín je možné napríklad získať reakciou medzi /3-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať hodnotu M. S. približne 0,125 až 10, napríklad 0,3 až 3.

Novším typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextríny.

Pomer účinnej zložky kompozície cyklodextrínu sa môže líšiť v širokom rozsahu. Je možné napríklad aplikovať pomery 1 : 100 až 100 : 1. Zaujímavé pomery účinnej zložky k cyklodextrínu sa pohybujú približne od : 10 do 10 :1. Zaujímavejšie pomery účinnej zložky k cyklodextrínu sa pohybujú približne od 1 : 5 do 5 : 1.

Ďalej môže byť vhodné formulovať azolové antifungálne činidlá podľa vynálezu do formy nanočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor v množstve, ktoré udržuje účinnú priemernú veľkosť častíc na hodnote nižšej ako 1000 nm. Použiteľné povrchové modifikátory zahŕňajú tie modifikátory, ktoré fyzikálne prilipnú k povrchu antifungálneho činidla, ale chemicky sa na toto antifungálne činidlo nenaviažu.

Vhodné povrchové modifikátory je možné výhodne zvoliť zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientov. Tieto excipienty zahŕňajú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne činidlá. Výhodné povrchové modifikátory zahŕňajú neiónové a aniónové povrchovo aktívne činidlá.

Ešte ďalším zaujímavým spôsobom formulácie zlúčenín podľa vynálezu je spôsob formulácie farmaceutickej kompozície, pri ktorej sa antifungálne činidlá podľa vynálezu zabudujú do hydrofilných polymérov a táto zmes sa ako poťahová fólia aplikuje na malé guľôčky. Týmto spôsobom sa pripraví kompozícia, ktorú je možné bežne vyrábať a ktorá je vhodná na výrobu farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie.

Uvedené guľôčky obsahujú stredovo zaoblené alebo sférické jadro, poťahovú vrstvu, tvorenú hydrofilným polymérom a antifungálnym činidlom, a vrchnú obalovú vrstvu.

Materiálov, vhodných na výrobu jadier guľôčok, je celá škála a patria sem materiály, ktoré sú farmaceutický prijateľné a ktoré majú vhodné rozmery a pevnosť. Príkladom takých materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Spomínané farmaceutické kompozície môžu taktiež obsahovať fungicidne účinné množstvo ďalších antifungálnych zlúčenín, akými sú napríklad aktívne zlúčeniny bunkovej steny. Výraz „aktívna zlúčenina bunkovej steny“, ako je tu použitý, označuje ľubovoľnú zlúčeninu, ktorá interferuje s fungálnou bunkovou stenou a neobmedzujúcim spôsobom zahŕňa zlúčeniny, akými sú napríklad papulacandíny, echinocandíny a aculeacíny, a rovnako ako inhibítory fungálnej bunkovej steny, akými sú napríklad nikomycíny, napríklad nikomycín K a ďalšie, ktoré sú opísané v patentovom dokumente US 5 006 513.

Vďaka ľahkému podaniu a rovnomernému dávkovaniu sú výhodné najmä spomínané farmaceutické kompozície, ktoré sú formulované v jednotkovej dávkovej forme. Výraz .jednotková dávková forma“, ako je použitý v opise a v nárokoch, označuje fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotlivé dávky, pritom každá jednotka obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej zložky, vyrátanej na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku, a požadovaný farmaceutický nosič. Príkladom takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane tabliet opatrených drážkami alebo poťahovaných tabliet), kapsuly, pilulky, práškové balenia, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a množina týchto dávok.

Odborník v danom odbore pri liečení teplokrvných živočíchov trpiacich chorobami, ktoré spôsobujú huby, môže na základe výsledkov tu uvedených testov ľahko stanoviť terapeuticky účinné denné množstvo. Spravidla sa predpokladá, že terapeuticky účinné denné množstvo sa pohybuje od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.

Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Skratky používané v nasledujúcich príkladoch majú tieto významy. „DMF“ označuje N,N-dimetylformamid, „THF“ označuje tetrahydrofurán a „DIPE“ označuje diizopropyléter.

A. Príprava medziproduktov

B. Príklad A1

a) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-(4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl]fenyl]-2-( 1 -metyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,05 mol) (pripraveného a opísaného v patentovej prihláške EP-A-0 228 125) a (+)-(R)-a-metylbenzénmetánamínu (0,1 mol) v THF (500 ml) sa 48 hodín hydrogenovala pri 50 °C Pd/C 10 % (10 g) ako katalyzátorom v prítomnosti n-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku tiofénu (10 ml). Katalyzátor sa odfiltroval. Opäť sa pridal Pd/C 10 % (10 g). V hydrogenácii sa pokračovalo 48 hodín pri 50 °C. Po vyčerpaní vodíka sa zmes ochladila, katalyzátor sa odfiltroval a odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa miešal v CH₂C1₂ (500 ml) a pridala sa H₂O (50 ml). Zmes sa okyslila koncentrovaným roztokom HC1, alkalizovala koncentrovaným roztokom NH₄OH a filtrovala cez dicalite. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v DIPE, odfiltroval, vysušil a poskytol 23,5 g (91 %) [(R*,R*) (R) + (R*S*)(R)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-[2-[(l-fenyletyl)amino]metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 1).

b) Zmes medziproduktu 1 (0,0457 mol) v THF (400 ml) sa hydrogenovala pri 50 °C Pd/C 10 % (5 g) ako katalyzátorom. Po vyčerpaní vodíka sa pridala H₂O a CH₂C1₂, katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v CH₂C1₂, odfiltroval a po vysušení poskytol 14 g (75 %) (+) /7?*,Ä*)('Ä)+(R*5'*)/-2-(2-amino-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 2).

b) Zmes medziproduktu 2 (0,025 mol) a anhydridu kyseliny octovej (0,03 mol) v CH₂C1₂ (300 ml) sa miešala pri izbovej teplote. Pridala sa zmes NaHCO₃ (5 g) v H₂O (100 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny a pridal sa CH₃OH. Organická vrstva sa separovala, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa purifíkoval HPLC na silikagéli (elučná sústava: CH₂ C1₂/CH₃OH 97 : 3 až 90 : 10). Zhromaždili sa dve čisté frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla.

Prvá frakcia sa rozdelila na svoje enantioméry stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: etanol/2-propanol 50 : 50; kolóna: CHIRALPAK AS). Zhromaždili sa dve frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v 2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytol 0, 37 g (3,2 %) /7?(R*,Ä*)7-N-[2-14,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl]-acetamidu (medziprodukt 3a) a 2,81 g (25 %) /X(7?’^l‘,R*)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-liperazinyl]fenyl]-5-oxo- 1H-1,2,4-triazol—1 -yl] - l-metylpropyl]acetamidu medziprodukt 3b).

Druhá frakcia sa separovala na svoje enantioméry stĺpcovou chromatografiou (elučná sústava: hexán/2-propanol/CH₃OH 30 : 55 : 15; kolóna: CHIRALPAK AD). Zhromaždili sa dve čisté frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v 2-propanole, odfiltroval a po vysušení poskytol 0,47 g (4 %) /S(7?*5*77-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl]acetamidu (medziprodukt 3c) a 3,21 g (28 %) [R(R*,S*)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl] fenyl]-5 -oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl] -1 -metylpropyl] -acetamidu (medziprodukt 3d; 1.1. 264,3 °C; [a]^D ₂₀ = + 10,96° @ 20,07 mg/ml v DMF).

c) Zmes medziproduktu 3d (0,0069 mol) v koncentrovanej HC1 (50 ml) sa za stáleho miešania varila 48 hodín pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v H₂O (50 ml). Zmes sa alkalizovala pridaním NH₄OH a extrahovala CH₂C1₂/CH₃OH 80 : 20 (500 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v 2-propanole, odfiltroval a po vysušení poskytol 2,6 g (92 %) [R(R*,5*)7-2-(2-amino-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 4; 1.1. 237,2 °C; [a]^D ₂₀ = + 10,1° @ 19,79 mg/2 ml v DMF).

d) Zmes medziproduktu 4 (0,042 mol) a benzaldehydu (0,042 mol) v THF (500 ml) sa hydrogenovala pri 50 °C paládiom na aktívnom uhlí 10 % (2 g) ako katalyzátorom v prítomnosti 4 % roztoku tiofénu (1 ml). Po vyčerpaní vodíka (1 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa purifíkoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava 1: CH₂C1₂/CH₃OH 98 : 2, elučná sústava 2: CH₂C1₂/(CH₃ OH/NH₃) 95 : 5). Požadovaná frakcia sa zhromaždila a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v 2-propanole, odfiltroval a po vysušení poskytol 15 g, (71 %) f7?(7?*,5'*)7-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l -piperazinyl]-fenyl]-2-[ 1 -mety 1 -2-[(fenylmetyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-triazin-3-ónu (medziprodukt 5).

Príklad A2 [(R *,R *)(S) + (R*,S*) (S)]-2,4-dihydro-4-[4- [4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl] fenyl] -2- [2 - [(1 -fenyletyl)amino]-l-metylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt 6) (0,51 mol), ktorý sa pripravil rovnakým spôsobom ako medziprodukt 1, sa rozdelil na svoje izoméry HPLC na silikagéli (elučná sústava I: CH₂Cl₂/2-propanol 95 : 5 až 90 : 10, elučná soustava 2: CH₂C1₂ /CH₃OH 90 : 10). Zhromaždili sa dve požadované frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla.

Prvá frakcia sa triturovala v CH₃CN, odfiltrovala a rozpustila v CH₂C1₂. Zmes sa extrahovala nariadeným roztokom HC1 a rozdelila do vrstiev. Vodná vrstva sa neutralizovala NaHCO₃ a extrahovala CH₂C1₂. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili, prefiltrovali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v CH₃CN, odfiltroval a po vysušení poskytol 54,4 g 7S(R*,R*)(7?*)7-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-metyl-2-[(l-fenyletyl)amino]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 7a).

Druhá frakcia sa miešala v CH₃CN. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 9,5 g [R(R*,S*)J-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -piperazinyl] fenyl]-2-[ 1 -metyl-2-[( 1 -fenyletyl)amino]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ón-monohydrochloridu (medziprodukt 7b).

Príklad A3

a) Zmes 2,5-anhydro-l ,3,4-trideoxy-2-C-(2,4-difluórfenyl)-4-(hydroxymetyl)-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -y 1)pentitolu (0,044 mol) (pripravený spôsobom opísaným v WO 89/04829) a 4-dimetylaminopyridínu (0,5 g) v trietylamíne (16 ml) a dichlórmetáne (75 ml) sa miešala pri izbovej teplote. Pod dusíkom sa pridal 2-naftalénsulfonylchlorid (0,05 mol) a zmes sa miešala cez noc. Zmes sa vliala do vody a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa odparila a zvyšok sa purifíkoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: etylacetát/hexán/dichlórmetán 1:1:2). Zhromaždili sa požadované frakcie, ktoré po odparení rozpúšťadla poskytli 6 g (±)-cA-f5-f2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metyl-2-naftalénsulfonátu (medziprodukt 8a) a druhý zvyšok. Vzorka (1,1 g) druhého zvyšku sa triturovala v 2-propanole a poskytla 1 g (±)-trans-[5-(2,4-difluórfenyl)-tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metyl-2-naftalénsulfonátu (medziprodukt 8b). Medziprodukt 8a (0,015 mol) sa rozdelil na dva enantioméry pomocou chirálnej stĺpcovej chromatografie na AD-fázu (elučné činidlo: 100 % etanol). Zhromaždili sa dve čisté frakcie, ktoré po odparení organického rozpúšťadla poskytli 3,8 g zvyšku I a 4,1 g zvyšku II. Zvyšok I sa miešal v DIPE (50 ml), odfiltroval a po vysušení poskytol 3,45 g (25-cwj-[5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metyl-2-naftalénsulfonátu (medziprodukt 9a). Zvyšok II sa miešal v DIPE (50 ml), odfiltroval a po vysušení poskytol 3,54 g (27?-cfr)-[5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]-metyl-2-naftalénsulfonátu (medziprodukt 9b).

Príklad A4

a) Reakcia sa vykonávala pod dusíkovou atmosférou. Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,590 mol) v dichlórmetáne (6000 ml) s trietylamínom (60 g) sa 30 minút miešala. Potom sa pridal S-valínetylester-hydrochlorid (0,3165 mol). Ďalej sa pridal nátriumtris(aceťát-O)hydroborát (I-) (0,3185 mol) a zmes sa 2 hodiny miešala pri izbovej teplote. Po uplynutí tohto času sa pridal ďalší S-valínetylesterhydrochlorid (0,3165 mol) a nátriumtris(acetátO)hydroborát (I-) (0,3185 mol) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri izbovej teplote. Počas 1 hodiny sa pridalo ďalšie množstvo S-valínetylester-hydrochloridu (13 g) a nátriumtris(acetáto-O)hydroborátu (I-) (28 g) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri izbovej teplote. Pridali sa 2 litre vody. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Organická vrstva sa oddelila, prepláchla vodou, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa miešal v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytol 315 g etyl-/L4('5ý/-X-/2-[4,5-dihydro4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-metylpropyl]valínu (medziprodukt 10).

b) Reakcia sa uskutočnila pod dusíkovou atmosférou. Zmes medziproduktu 10 (0,745 mol) v tetrahydrofuráne (3000 ml) sa 1 hodinu miešala pri 40 °C. Zmes sa nechala ochladiť na 30 °C. Počas 1 hodiny sa pri 30 °C po kvapkách pridal 2M LiBH₄ v tetrahydrofuráne (0,800 mol). Po pridaní 100 ml sa reakčná zmes postupne ohriala na 60 °C, zatiaľ čo sa zvyšok LiBH₄ pridal po kvapkách. Potom sa reakčná zmes za stáleho miešania približne 60 hodín varila pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila. Počas dvoch hodín sa po kvapkách pridal 2-propanón (500 ml). Počas 1,5 hodiny sa pridala voda (800 ml). Potom sa pridala ďalšia voda (2 litre). Pridal sa roztok chloridu amónneho (350 g) vo vode (1,5 1) a zmes sa miešala 2 hodiny.

Vrstvy sa separovali. Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa miešal v DIPE, odfiltroval a vysušil. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: CH₂C1₂/CH₃OH 95 : 5). Požadované frakcie sa odobrali a po odparení rozpúšťadla poskytli 120 g (32,6 %) [B(S)]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymetyl)-2-metylpropyl]amino]-l-metylpropyl]-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 11).

Príklad A5

a) Zmes 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (0,05 mol) (pripraveného spôsobom opísaným v EP-A-0 006 711), 3-bróm-2-pentanónu (0,073 mol) a uhličitanu draselného (10 g) v DMF (200 ml) a toluénu (200 ml) sa varila za stáleho miešania a pri použití vodného separátora cez noc pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne. Organický roztok sa prepláchol, vysušil, prefiltroval a odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa kryštalizoval z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok sa trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytol 4,6 g (±)-2-(l-etyl-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 12).

b) Zmes NaHSO₃ (0,5 g) v HBr (48 % (50 ml) sa miešala 15 minút. Pridal sa medziprodukt 12 (0,01 mol). Za stáleho miešania sa zmes 2 hodiny varila pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v H₂O. Roztok sa neutralizoval Na₂CO₃ a extrahoval CH₂C1₂. Organická vrstva sa oddelila, premyla, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v DIPE, odfiltroval a vysušil, čím sa získalo 2,7 g (64 %) (±)-2-(l-etyl-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl)-fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 13).

c) Zmes medziproduktu 13 (0,016 mol), benzénmetánamínu (0,028 mol) a Pd/C 10 % (2 g) v 4 % roztoku tiofénu (2 ml) a tetrahydrofuráne (300 ml) sa 16 hodín miešala pri teplote 140 °C a tlaku 10,1 MPa, potom sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát sa odparil. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (elučná sústava: CH₂C1₂/CH₃OH 98 : 2). Zhromaždili sa čisté frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v DIPE a 2-propanolu, odfiltroval a vysušil. Zvyšok sa separoval HPLC na C 18 (elučná sústava: (octan amónny, 0,5 % v H₂O/CH₃CN 90 : 10)/CH₃OH 40 : 60, 0 : 100 a 40 : 60). Požadovaná frakcia sa zhromaždila a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa opäť purifikoval HPLC na silikagéli (elučná sústava: CH₂Cl₂/hexán/CH₃OH/etylacetát 40 : 42 : 8 : 10). Požadovaná frakcia sa odobrala a odparo21 vanim zbavila rozpúšťadla. Týmto spôsobom sa získalo 1,3 g (B)-2-[l-etyl-2-[(ťenylmetyl)amino]propyl-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 14).

B. Príprava finálnych zlúčenín

Príklad B1

Zmes medziproduktu 9b (0,0026 mol), medziproduktu 14 (0,0025 mol) a hydroxidu sodného (0,0078 mol) v DMF sa miešala 4 hodiny pri teplote 80 °C pod dusíkovou atmosférou a potom 48 hodín pri izbovej teplote a počas 30 minút sa za miešania vliala do vody. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpustila v dichlórmetáne. Organický roztok sa vysušil, prefiltroval a odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v 2-propanole, odfiltroval a po vysušení poskytol 1,27 g (63,5 %) [2R-[2o,4a(B)]]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-diíluórfenyl)tetrahydro-5-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-etyl-2-[(ťenylmetyl)amino]propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 4).

Tabuľka 1 uvádza zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa pripravili spôsobom analogickým s postupom opísaným v príklade B1.

Tabuľka 1

t

Zlúč, č.	Ra	R1	Stereochémia	Optická rotácia ako [tt]D20 @ koncentrácia (v mg/5 ml DMF); soli a 1.1, (v °C)
1	ch3	-CH2-fenyl	[2R-[2o,4o(7?*, 5”*)]]	413,09 @25,21; 1.1. 170
2	ch3	-CH(CH3)-fenyl	[2R-[2^4o/ýÄ*,S*)(S*)]]	-21,91 @ 24,87; t. t. 164
3	ch3	CHzOH I ch3 1 / -- CH— CH \ ch3	[2Ä-[2a;4aŕ(K*,5*)(5*)]]	-45,19 @25,45; t. t. 135
4	c2h5	-CH2-ťenyl	(2Ä-[2o;4o(B)]]	-

C. Farmakologické príklady

Príklad C1

Použila sa kolekcia 24 izolátov Candida, 8 izolátov Äspergillus spp., 10 izolátov zygomyciet, 10 izolátov Fusarium spp., 2 izoláty Cryptococcus neoformans a 8 izolátov hyphomycetes (dematiaceous).

Pripravila sa súprava roztokov testovaných zlúčenín v dimetylsulfoxide (DMSO). DMSO roztoky sa následne 100 x nariedili v RPMI 1640 tlmenom MOPS s 2 % glukózou (Odds F. C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051 - 2060) a naočkovali bunkami kvasiniek do počiatočnej koncentrácie 10⁴/ml a ďalšími hubami do ekvivalentnej koncentrácie, stanovenej turbidimetriou. Testované zlúčeniny sa pridali do média pripraveného z DMSO roztokov, a to tak, že poskytli finálnu koncentráciu 10 μΜ, 3,2 μΜ, 1,0 μΜ, 0,32 μΜ, 0,10 μΜ, 0,032 μΜ, 0,010 μΜ, 0,0032 μΜ a 0,0010 μΜ. Kultúry sa pri 37 °C 48 hodín inkubovali v jamkách platní na mikroskopické riedenie v prípade kvasiniek, alebo v inom čase a pri iných teplotách v prípade ostatných húb. Potom, čo sa z platni spektrofotometricky odčítala turbidita rastu, sa vzorky vybrali z testovaných kultúr a v 10 μΐ objemoch naočkovali na platne Sabouraudovho glukózového agaru. Platne sa 48 hodín inkubovali pri 37 °C pre kvasinky, alebo po iný čas a pri iných teplotách pre ostatné druhy. Tabuľka 2 uvádza pre každý testovaný druh geometrický priemer minimálnych fungicídnych koncentrácii v μΜ, ktoré sa určia ako najnižšie koncentrácie testovanej zlúčeniny, ktoré celkom alebo podstatným spôsobom eliminujú recidívu fungálneho rastu na Sabouradových platniach.

Tabuľka 2

Zlúč, č.	Candida spp.	Asperglilus SPP·	Zygomycéty	Fusarium spp-	Ostatné huby
1	2,3	0,87	7,5	>10	2,7
2	1,9	1,0	3,2	>10	2,7

D. Fyzikálno-chemický príklad

Príklad Dl: Rozpustnosť vo vode

Prebytok zlúčeniny sa pridal do vody tlmenej 0,1 M kyseliny citrónovej a 0,2 M Na₂HPO₄ v pomere 61,5 : 38,5 (pH = 4). Zmes sa počas jedného dňa pretriasala pri izbovej teplote. Koncentrácia zlúčeniny sa merala U V spektroskopiou a je znázornená v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Zlúčenina č.	Rozpustnosť v mg/ml (pH 4)
1	0,036
2	0,02
3	0,14

E. Príklad kompozície

Príklad El: Injekčný roztok

V približne 0,5 1 horúcej vody pre injekciu sa rozpustilo 1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného. Po ochladení približne na 50 °C sa za miešania pridalo 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a doplnil vodou pre injekciu do 1 litra, čím sa získal roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Roztok sa sterilizoval filtráciou a naplnil do sterilných nádob.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Azolový derivát všeobecného vzorca(I) jeho V-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ a stereochemicky izoméme formy, v ktorých L značí radikál všeobecného vzorca

   R² —Alk—N—R’ H; R² O 1 II , --Alk—N—c—R¹ O --Alk—N—C“-O—R* H; R² Y R² 1 II 1 , —Alk—N—C—N—R¹ fdl: R<C~\ k, (¾ v (e¹}; alebo -M _R. M 1, R²

   v ktorých každé Alk nezávisle znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;

   každé n nezávisle znamená 1, 2 alebo 3;

   Y znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo NR²;

   každý R¹ nezávisle znamená, arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylová skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi, ktoré sa každý nezávisle zvolia z atómu halogénu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, aryltioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylaminoskupiny, mono- alebo diarylalkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylskupiny, karboxylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, guanidinylovej skupiny, arylovej skupiny alebo Het²;

   každý R² nezávisle znamená atóm vodíka; alebo v prípade, že sú R¹ a R² naviazané na rovnakom atóme dusíka, potom môžu spoločne tvoriť heterocyklický radikál zvolený z morfolinylovej skupiny, pyrolidinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, homopiperidinylovej skupiny alebo piperazinylovej skupiny; pritom heterocyklický radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, Het², arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, Heŕ-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, karboxylovou skupinou; aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupínou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono- alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo spolu môžu tvoriť azidoradikál;

   každý R³ nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; pritom arylovou skupinou sa rozumie fenylová skupina, naftalenylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, indenylová skupina alebo indanylová skupina; každá z týchto arylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylová skupinu, hydroxyalkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;

   Het¹ znamená monocyklický alebo bicyklický heterocyklický radikál; pritom uvedený monocyklický heterocyklický radikál sa zvoli z množiny zahŕňajúcej pyridinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrymidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, pyranylovú skupinu, tetrahydropyranylovu skupinu, imidazolovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiazolidinylovú, izotiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolidmylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrolinylovú skupinu, pyroltdinylovú skupinu, furanylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, tienylovú skupinu, tiolanylovú skupinu a dioxolanylovú skupinu; uvedený bicyklický heterocyklický radikál sa zvolí z množiny zahŕňajúcej chinolinylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, chromanylovú skupinu, tiochromanylovú skupinu, 2/ŕ-chromenylovú skupinu, 1,4-benzodioxanylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyrolopyridinylovú skupinu, furanopyridinylovú skupinu, tienopyridinylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxalylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benziimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotienylovú skupinu; a každý z uvedených mono- alebo bicyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným, alebo pokiaľ je to možné viacerými, substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylová skupinu, hydroxyalkylová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

   Het² je rovnaký ako Het¹ a môže taktiež znamenať monocyklický heterocyklus zvolený z množiny zahŕňajúcej piperazinylovú skupinu, homopiperazinylovú skupinu, 1,4-dioxanylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu; pritom každý z uvedených monocyklických heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným alebo, pokiaľ je to možné, viacerými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

   R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

   R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo

   R⁶ a R⁷ spoločne tvoria dvoiväzbový radikál všeobecného vzorca -R⁶-R⁷-, v ktorom -R^s-R⁷- znamená: -N=CH (i),

   -CH=N- (ii),

   -CH=CH- (iii) a

   -CH₂-CH₂ (i v) pritom v radikáloch „i“ a „ii“ môže byť atóm vodíka nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka a v radikáloch „iii“ a „iv“ môže byť jeden alebo viac atómov vodíka nahradených alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka;

   D znamená radikál všeobecného vzorca v ktorých

   X znamená atóm dusíka alebo CH-skupinu;

   R znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu; a

   R⁵ znamená atóm halogénu.
2. 2. Azolový derivát podľa nároku 1, v ktorom D znamená radikál všeobecného vzorca (D]).
3. 3. Azolový derivát podľa nároku 1 alebo 2, v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca (a).
4. 4. Azolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorom Alk znamená 1,2-etándiyl, 1,2-propándiyl, 2,3-propándiyl, 1,2-butándiyl, 3,4-butándiyl, 2,3-butándiyl, 2,3-pentándiyl alebo 3,4-pentándiyl.
5. 5. Azolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom R¹ znamená arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentmi, ktoré sa vyberú nezávisle z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, arylovú skupinu alebo Het²; R² znamená atóm vodíka; alebo pokiaľ sú R¹ a R² naviazané na rovnakom atóme dusíka, potom môžu taktiež tvoriť heterocyklický radikál zvolený z množiny zahŕňajúcej morfolinylovú skupinu, pvrolidmylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu; pritom uvedený heterocyklický radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíku v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo môžu R¹ a R² spoločne tvoriť azidoradikál.
6. 6. Azolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorom L znamená radikál všeobecného vzorca

   -Alk-N-CH-Z² /a-lL

   H |

   Z¹ v ktorom

   Alk znamená 2,3-butándiyl; 2,3-pentándiyl alebo 3,4-pentándiyl;

   Z¹ znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylmetylovú skupinu, izopropylový skupinu alebo terc-butylovú skupinu; a

   Z² znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu.
7. 7. Azolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 6, ktorý je stereochemicky čistý.
8. 8. Azolový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
9. 9. Použitie azolového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 pri výrobe liečiva na liečenie fungálnych infekcií.
10. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú látku terapeuticky účinné množstvo azolového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 7.
11. 11. Spôsob prípravy azolového derivátu všeobecného vzorca (I), v ktorom D a L majú význam definovaný v nároku 1, a R⁶ a R⁷ majú význam definovaný v nároku 1, ale iný ako atóm vodíka, a sú reprezentované R⁶' a R⁷', pritom uvedená zlúčenina je reprezentovaná všeobecným vzorcom (ľ), vyznačujúci sa tým, že sa

    a) medziprodukt všeobecného vzorca (II), v ktorom W¹ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, uvedie do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (III) v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy;

    b) medziprodukt všeobecného vzorca (IV) sa N-alkyluje medziproduktom všeobecného vzorca (V), v ktorom W² znamená vhodnú odstupujúcu skupinu a primárny a sekundárny amín v L, v prípade že sú prítomné, sú chránené ochrannou skupinou P, ktorou je alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, v reakčne inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti bázy; a pokiaľ je L chránené, potom sa následne zbavia ochrannej skupiny;

    O |iv)

    c) medziprodukt všeobecného vzorca (VI), v ktorom W³ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, sa uvedie do reakcie s medziproduktom všeobecného vzorca (VII) alebo NaN₃, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy a prípadne v reakčne inertnom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (ľ), v ktorej L znamená radikál všeobecného vzorca (a);

    a pokiaľ je to žiaduce, zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) sa premení pomocou známych transformačných techník na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (ľ) a ďalej, pokiaľ je to žiaduce, sa zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) premení pomocou kyseliny na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ kyseliny alebo naopak sa pomocou alkálie premení adičná soľ kyseliny na voľnú bázu; a pokiaľ je to žiaduce, potom sa pripravia stereochemicky izoméme formy alebo N-oxidové formy tejto zlúčeniny.