CZ299481B6

CZ299481B6 - Vodou rozpustné azoly jako širokospektrá antifungální cinidla

Info

Publication number: CZ299481B6
Application number: CZ20004108A
Authority: CZ
Inventors: Meerpoel@Lieven; Jacobus Jozef Backx@Leo; der Veken@Louis Jozef Elisabeth Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2008-08-13
Also published as: JP2002514645A; EE200000657A; CN1135229C; DE69907171T2; MY120248A; NZ507965A; HUP0102031A3; BG64954B1; US6448244B1; IL139647A0; DE69902461D1; NO20005712L; EP1077975A1; DE69902461T2; CZ20004108A3; HUP0103536A2; KR20010041480A; WO1999058529A1; IL139649A0; NO319851B1

Abstract

Slouceniny obecného vzorce I, kde L znamená radikál obecného vzorce a, b, c, d, e nebo f; ve kterých každé Alk znamená nezávisle prípadne substituovanou alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nznamená 1, 2 nebo 3; Y znamená atom kyslíku, atomsíry nebo NR.sup.2.n.; D znamená trisubstituovanýtetrahydrofuranový derivát jejich N-oxidované formy, farmaceuticky prijatelné soli a jejich stereochemicky izomerní formy. Zpusob prípravy techto sloucenin, kompozic obsahujících tyto slouceniny a jejich použití jako léciva, zejména pro lécení fungálních infekcí.

Description

Vynález se týká nových vodou rozpustných azolů jako širokospektrých antifungálních činidel a způsobu jejich přípravy. Vynález se dále týká kompozic obsahujících tato činidla a jejich použití jako léčiv.

Dosavadní stav techniky

Systemické fungální infekce u lidí jsou v zemích mírného pásma relativně vzácné a mnoho hub, které se mohou stát patogenními, se běžně vyskytuje v těle lidí nebo v okolním prostředí. V několika minulých desetiletích bylo zaznamenáno zvýšení výskytu celé řady celosvětově rozšířených systemických fungálních infekcí ohrožujících život, které nyní představují hlavní hrozbu pro mnoho pacientů, kteří jsou vůči těmto onemocněním náchylnější, a zejména pro pacienty, kteří jsou již hospitalizováni. Toto zvýšení lze přičíst zejména zvýšenému počtu přežívajících pacientů s ohroženou imunitou a chronickému používání antimikrobiálních činidel. Rovněž je třeba připomenout, že dochází ke změně flóry, která je typická pro mnoho běžných fungálních infekcí, a to je příčinou zvýšeného zájmu o epidemiologický výzkum. Mezi nejrizikovější pacienty patří pacienti se sníženou imunitou, u kterých je imunita snížena buď přímo, v důsledku imunosuprese způsobené cytotoxickými léčivy nebo HIV infekcí, nebo sekundárně, vlivem dalších oslabujících chorob, jakými jsou například rakovina, akutní leukemie, invazivní chirurgické zákroky nebo dlouhodobé působení antimikrobiálních činidel. Nejběžnějšími systemickými fungálními infekcemi u lidí jsou kandidóza, aspergillóza, histoplasmóza kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.

Antifungální činidla, jakými jsou například ketokonazol, itrakonazol a flukonazol se používají při léčení a prevenci systemických fungálních infekcí u pacientů s ohroženou imunitou, nicméně je třeba upozornit na rostoucí fungální rezistenci některých těchto činidel, zejména těch činidel, které mají relativně úzké spektrum, jako je například flukonazol. Ještě větší problém, což uznává i lékařský svět, je to, že přibližně 40 % lidí trpících vážnými systemickými fungálními infekcemi je schopno jen obtížně, pokud vůbec, přijímat léčiva orální cestou. Tato neschopnost je dána faktem, že tito pacienti jsou buď v komatu, nebo trpí vážnou gastroparézou. Použití nerozpustných nebo velmi špatně rozpustných antifungálních činidel, například itrakonazolu, jejichž intravenózní podání je velmi obtížné, tedy představuje pro zmíněnou skupinu pacientů velkou překážku.

Rovněž pro léčení onychomykózy by bylo výhodné použití účinných, vodou rozpustných antifungálních činidel. Dlouhodobě žádaným způsobem pro léčbu onychomykózy je aplikace účinné látky na nehet. Problémem, který při této aplikaci vyvstává, je schopnost antifungálních činidel pronikat do nehtu a pod nehet. Mertin a Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30-34) uvádějí, že při hledání účinných látek pro topickou aplikaci na plochu nehtu je důležitým faktorem rozpustnost sloučeniny ve vodě. Zvýšení rozpustnosti antifungálního činidla ve vodě příznivě ovlivňuje pronikání účinné látky nehtem. Je samozřejmé, že účinnost léčení onychomykózy aplikací na nehet rovněž závisí na účinnosti antifungálního činidla.

Z výše uvedeného vyplývá, že existuje poptávka po nových antifungálních činidlech, výhodně širokospektrých antifungálních činidlech, proti kterým neexistuje rezistence a která mohou být podávána intravenózně nebo topickou aplikací na nehet. Výhodně může být antifungální činidlo rovněž dostupné ve formě farmaceutické kompozice vhodné pro orální podání. To umožní ošetřujícímu lékaři pokračovat kontinuálně v léčbě stejnou účinnou látkou i potom, co se pacient zotavil ze stavu, který vyžadoval intravenózní podávání účinné látky nebo topické podávání účinné látky na nehet.

Dokument US 4 267 179 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenylpiperazin-l-yl-aryloxymethyl-l,3-dioxolan-2-yl)-methyl-l//-imidazolů a 1/7-1,2,4-triazolů, které jsou použitelné jako antifungální činidla. Tento patent zahrnuje itrakonazol, který je v celém světě dostupný jako širokospektré antifungální činidlo.

Dokument WO 93/19061 popisuje [2Á-[2a,4a,4(/f)j], [2/?-[2α,4α,4(5*)]], [25-[2α,4α,4(5*)]] a [25-[2α,4α,4(/?)]] stereospecifické isomery itrakonazolu, o kterých je zde uvedeno, že mají větší rozpustnost ve vodě než jejich příslušné diastereomemí směsi.

Dokument WO 95/19 983 popisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymethyl]-l,3dioxolan-2-yl]-methyl]-l//-imidazolů a 177-1,2,4-triazolů strukturně odvozených od některých sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány jako vodou rozpustná antimikrobiální činidla.

Dokument WO 95/17 407 popisuje antifungální činidla na bázi tetrahydrofuranu, stejně jako dokumenty WO 96/38 443 a WO 97/00 255. Poslední dvě publikace popisují tetrahydrofuranová antifungální činidla, která jsou uváděna jako rozpustná a/nebo suspendovatelná v médiu vhodném pro intravenózní podání a která obsahují substituční skupiny snadno in vivo převeditelné na hydroxyskupiny.

Saksena a kol. v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(2), 127-132 popisuje některá azolová antifungální činidla na bázi tetrahydrofuranu, jako například (3/?-cz.v)-4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(177-l,2,4-[4-triazol-l-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4-dihydro-3/7-l,2,4-triazol-3-on. Saksena a kol. uvádí, že zmíněný azol byl, v porovnání s SCH 51048, jako antifungální činidlo prokazatelně méně aktivní.

Podstata vynálezu

Neočekávaně se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými širokospektrými antifungálními činidly s dobrou rozpustností ve vodě.

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce

jejich jV-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemicky isomemích forem, ve kterých

L znamená radikál obecného vzorce

R² —Alk—N—R^l (a);

R² O ^{1 11} 1 z x —Alk“N—C—O—R¹ (c);

KUTA (CH₂)_o

R² O

R.

1 1! N—C—	-R¹	(b);
R² Y	R²
{ II	I ,
-N—C-	-N—R¹	(d);
	R¹	(f);

R(e); nebo ve kterých každý Alk nezávisle znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

každé n nezávisle znamená 1, 2 nebo 3;

Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo NR²;

každý R¹ nezávisle znamená arylovou skupinu, Heť nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se každý nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalky 1thioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo diarylaminoskupiny, mono- nebo diarylalkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylskupiny, karboxylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, guanidinylové skupiny, arylové skupiny nebo Het²;

každý R² nezávisle znamená atom vodíku; nebo v případě, že jsou R¹ a R² navázané na stejném atomu dusíku, potom mohou společně tvořit heterocyklický radikál zvolený z morfolinylové skupiny, pyrrolidinylové skupiny, piperidinylové skupiny, homopiperidinylové skupiny nebo piperazinylové skupiny; přičemž heterocyklický radikál může být případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, Het², arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Het²-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo mono- nebo dialkylamínokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; nebo spolu mohou tvořit azidoradikál;

každý R³ nezávisle znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; přičemž arylovou skupinou se rozumí fenylová skupina, naftalenylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, indenylová skupina nebo indanylová skupina; každá z těchto arylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;

Het¹ znamená monocyklický nebo bicyklický heterocyklický radikál; přičemž monocyklický heterocyklický radikál se zvolí z množiny zahrnující pyridinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, homopiperidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyranylovou skuCZ 299481 B6 pinu, tetrahydropyranylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiolanylovou skupinu a dioxolanylovou skupinu; uvedený bicyklický heterocyklický radikál se zvolí z množiny zahrnující chinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, thiochromanylovou skupinu, 2//-chromenylovou skupinu, 1,4-benzodioxanylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyrrolopyridinylovou skupinu, furanopyridinylovou skupinu, thienopyridinylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu; a každý z uvedených mono- nebo bicyklických heterocyklů může být případně substituovaný jedním, nebo pokud je to možné více, substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

Het je stejný jako Het a může rovněž znamenat monocyklický heterocyklus zvolený z množiny zahrnující piperazinylovou skupinu, homopiperazinylovou skupinu, 1,4-dioxanylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu; přičemž každý z uvedených monocyklických heterocyklů může být případně substituovaný jedním, nebo pokud je to možné více, substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R⁷ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

R⁶ a R⁷ společně tvoří dvouvazný radikál obecného vzorce -R⁶-R⁷-, ve kterém -R⁶-R⁷znamená:

-N=CH-	(i),
-CH=N-	(ii),
-CH=CH-	(iii), a
-CH₂-CH₂	(iv),

přičemž v radikálech „i“ a „ii“ může být jeden atom vodíku nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku a v radikálech „iii“ a „iv“ může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku;

D znamená radikál obecného vzorce

(D,) (D₂) ve kterých

X znamená atom dusíku nebo CH-skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku nebo atom halogenu; a

R⁵ znamená atom halogenu.

Jak bylo použito v předchozích definicích a jak bude použito v následujícím textu, výraz „atom halogenu“ označuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu apod.; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, které definuje výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ a rovněž jejich vyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako například pentylovou skupinu nebo hexylovou skupinu; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje nasycené dvouvazné uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem, které obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, například methylenovou skupinu,

1,2-ethandiylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu, 1,5-pentandiylovou skupinu, 1,6-hexandiylovou skupinu, 1,2-propandiylovou skupinu, 1,2-butandiylovou skupinu, 2,3-butandiylovou skupinu apod.

Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli“, jak je zde použit, označuje terapeuticky účinné netoxické adiční solné formy kyselin, které jsou schopny tvořit sloučeniny obecného vzorce I. Tyto solné formy lze běžně získat působením vhodných kyselin, jakými jsou například anorganické kyseliny, například halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková apod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná apod.; nebo organické kyseliny, jakými jsou například, kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2-oxo-propanová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfaminová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2hydroxy-benzoová apod., na bazickou formu sloučeniny. Naopak solné formy lze převést působením alkálie na volnou bazickou formu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují kyselinové protony, lze působením vhodnou organickou nebo anorganickou bází převést na terapeuticky účinné netoxické kovové nebo amonné adiční solné formy. Vhodné solné formy bázi obsahují například amonné soli, soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin, například soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku apod., soli organických bází, například soli benzathinu, V-methyl-D-glukaminu,

2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiolu a soli hydrabaminu, a soli aminokyselin, napřiCZ 299481 B6 klad arginin, lysin apod. Naopak solnou formu lze pomocí kyseliny převést na volnou kyselinovou formu. Výraz „adiční sůl“ rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty apod.

Výraz „stereochemicky isomemí formy“, jak je zde použit, zahrnuje všechny možné stereoisomemí formy, ve kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat, a zahrnuje tedy všechny enantiomery, enantiomemí směsi a diastereomemí směsi. Není—li stanoveno jinak, označují chemické vzorce sloučenin směsi všech možných stereoisomemích forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Totéž platí pro zde popsané meziprodukty použité při přípravě finálních produktů obecného vzorce I.

Čisté stereoisomemí formy sloučenin a meziproduktů jsou zde definovány jako isomery v podstatě prosté ostatních enantiomemích nebo diastereomerních forem stejné základní molekulové struktury uvedených sloučenin nebo meziproduktů. Výraz „stereoisomemě čistý“ je v podstatě ekvivalentem výrazu „chirálně čistý“ a definuje sloučeniny nebo meziprodukty, které mají stereoisomemí přebytek alespoň 80% (tj. obsahují minimálně 90% jednoho isomeru a maximálně 10 % dalších možných isomeru) a maximálně 100 % (tj. 100 % jednoho isomeru a žádný další), výhodněji označuje sloučeniny nebo meziprodukty, které mají stereoisomemí přebytek 90 % až 100 %, ještě výhodněji sloučeniny a meziprodukty, které mají stereoisomemí přebytek 94 % až 100 %, a nejvýhodněji sloučeniny a meziprodukty, které mají stereoisomemí přebytek 97 % až 100 %, Výrazy „enantiomemě čistý“ a „diastereomemě čistý“ lze chápat podobným způsobem, pokud jde o enantiomemí přebytek, resp. diastereomemí přebytek, uvažované směsi.

Výrazy „cis“ a „trans“ jsou zde použity ve shodě s názvoslovím „Chemical Abstracts“ a označují polohy substituentů na kruhu, konkrétněji na tetrahydrofuranovém kruhu sloučenin obecného vzorce I. Například pokud se uvažuje cis nebo trans konfigurace tetrahydrofuranového kruhu v radikálu obecného vzorce D_b potom se zvažují substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku v poloze 2 tetrahydrofuranového kruhu a substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku v poloze 4 tetrahydrofuranového kruhu (priorita substituentů se určí podle Cahn-Ingold-Prelog sekvenčních pravidel). Pokud se tyto dva substituenty s nejvyšší prioritou nachází na stejné straně kruhu, potom se konfigurace označuje jako cis, a pokud tomu tak není, potom se konfigurace označuje jako trans.

Všechny sloučeniny obecného vzorce I obsahují alespoň dva asymetrické středy, které mohou mít R- nebo S-konfiguraci. Výraz „stereochemické deskriptory“, jak je zde použit, označuje stereochemickou konfiguraci každého ze dvou nebo více asymetrických středů aje použit rovněž v souladu s názvoslovím „Chemical Abstracts“. Absolutní stereochemická konfigurace některých sloučenin obecného vzorce I ajejich meziproduktů nebyla experimentálně stanovena. V těchto případech se označí jako „A“ stereoisomemí forma, která byla izolována jako první, a jako „B“ se označí forma izolovaná jako druhá, bez uvedení skutečné stereochemické konfigurace. Nicméně stereoisomemí formy „A“ a „B“ lze přesně charakterizovat, například pomocí jejich optické rotace, pokud je mezi formami „A“ a „B“ enantiomemí vztah. Odborník v daném oboru je schopen pomocí známých metod, například pomocí rentgenové difrakce, určit absolutní konfiguraci takových sloučenin. V případě, že „A“ a „B“ představují stereoisomemí směsi, potom mohou být dále separovány, přičemž první izolované frakce se označí jako „Al“ a „Bl“ a druhé frakce se označí jako „A2“ a „B2“, bez dalšího označení skutečné stereochemické konfigurace.

A-Oxidové formy sloučenin podle vynálezu označují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je jeden nebo více atomů dusíku zoxidováno na tzv. A-oxid.

Pokud je v následujícím textu použit výraz „sloučeniny obecného vzorce I“, potom zahrnuje i jejich A-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.

Vhodným provedením sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých

R⁶ a R⁷ společně tvoří -R⁶-R⁷-, kterým je radikál obecného vzorce ii;

D znamená radikál obecného vzorce D_t;

X znamená atom dusíku;

R znamená atom vodíku;

R⁴ a R⁵ jsou identické a výhodně znamenají atom chloru nebo atom fluoru, přičemž zvláště výhodné je, pokud R⁴ i R⁵ znamená atom fluoru;

arylovou skupinou je fenylová skupina; a

Het¹ znamená monocyklický heterocyklický radikál; jakým je výhodně pyridinylová skupina, piperidinylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, furanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina nebo thienylová skupina, přičemž každý z uvedených monocyklických heterocyklů může být případně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku; výhodněji pyridinylová skupina, piperidinylová skupina nebo tetrahydrofuranylová skupina.

Zajímavou skupinu sloučenin podle vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých L znamená radikál obecného vzorce a, b nebo c, a zejména radikál obecného vzorce a.

Další zajímavou skupinu představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Alk znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; zejména 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,2-propandiylovou skupinu, 2,3-propandiylovou skupinu, 1,2-butandiylovou skupinu, 3,4-butandiylovou skupinu, 2,3-butandiylovou skupinu, 2,3-pentandiylovou skupinu a 3,4-pentandiylovou skupinu; zejména 2,3-butandiylovou skupinu, 2,3-pentandiylovou skupinu a 3,4-pentandiylovou skupinu.

Ještě další zajímavá skupina zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou nebo arylovou skupinou a R² znamená atom vodíku.

Konkrétními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁶ a R⁷ společně tvoří —R⁶—R⁷—, který znamená radikál obecného vzorce ii a D znamená radikál obecného vzorce D₍, ve kterém R⁴ i R⁵ znamená atom fluoru a X znamená atom dusíku; výhodněji D znamená radikál obecného vzorce D], ve kterém má tetrahydrofuranový kruh cis konfiguraci.

Dalšími konkrétními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých L znamená radikál obecného vzorce a, ve kterém R² znamená atom vodíku a R¹ znamená arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminokarbonylovou skupinu, arylovou skupinu nebo Het²; nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku, na kterém jsou navázány, morfolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu; uvedený heterocyklický radikál může být připadne substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylamínoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, azidoradikál.

Ještě dalšími vhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých L znamená radikál obecného vzorce a, e nebo f, zejména radikál obecného vzorce a, ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu, Het¹ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, mono- nebo diarylaminoskupinu, mono- nebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzyloxykarbonylaminoskupinu, arylovou skupinu nebo Het²; konkrétněji, ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alespoň jedním substituentem zvoleným z množiny zahrnující aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, mono- nebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylovou skupinu nebo Het².

Výhodná skupina sloučenin obsahuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁶ a R⁷ společně tvoří —R⁶—R⁷—, který znamená radikál obecného vzorce ii; D znamená radikál obecného vzorce Di, ve kterém R⁴ i R⁵ znamená atom fluoru a X znamená atom dusíku; a L znamená radikál obecného vzorce a, ve kterém R² znamená atom vodíku a R¹ znamená arylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle zvolí z množiny zahrnující hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylovou skupinu, arylovou skupinu nebo Het²; nebo R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, morfolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu; uvedený heterocyklický radikál může být případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylové zbytku.

Výhodnější skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R⁶ a R⁷ společně tvoří —R⁶—R⁷—, který znamená radikál obecného vzorce ii; D znamená radikál obecného vzorce D|, ve kterém R⁴ a R⁵ oba znamenají atom fluoru a X znamená atom dusíku; a L znamená radikál obecného vzorce a, ve kterém R² znamená atom vodíku a R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou nebo arylovou skupinou.

Rovněž výhodná je skupina sloučenin obsahujících sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce —Alk-N—CH—Z² (a-)

H

ΛΛ ₃

-Alk— (a-2) ve kterých ι

Alk má výše definovaný význam ale výhodně znamená 1,2-ethandiylovou skupinu, 1,2-propandiylovou skupinu, 2,3-propandiylovou skupinu, 1,2-butandiylovou skupinu, 3,4-butandiylovou skupinu, 2,3-butandiylovou skupinu, 2,3-pentandiylovou skupinu nebo

3,4-pentandiylovou skupinu;

Z¹ znamená arylovou skupinu, arylmethylovou skupinu, arylethylovou skupinu, Het¹ nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ale výhodně znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylmethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu;

Z² znamená atom vodíku, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminokarbonylovou skupinu nebo methylovou skupinu případně substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou nebo mononebo dimethylaminoskupinou ale výhodně znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu; nebo Z¹ a Z² tvoří společně s atomem uhlíku, na který jsou navázány, piperidinylový kruh substituovaný arylmethylovou skupinou, arylethylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a

Z³ znamená atom kyslíku, Λ'-alkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo A-arylovou skupinu.

Zvláště výhodnou skupinou sloučenin je skupina sloučenin obecného vzorce I, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce —Alk—N—CH—Z² (a-I) ^H l, z¹ ve kterém

Alk znamená 2,3-butandiylovou skupinu, 2,3-pentandiylovou skupinu nebo 3,4-pentandiylovou skupinu;

Z¹ znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylmethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu;

Z² znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu, ve kterých R⁶ a R⁷ neznamená atom vodíku a ve kterých jsou R⁶ a R⁷reprezentovány R⁶ a R⁷, mají obecný vzorec 1' a lze je připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce II, ve kterém W¹ znamená vhodnou odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu, například jod, arylsulfonyloxyskupina nebo alkansulfonyloxyskupina, například /Moluensulfonyloxyskupina, naíitylsulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina, do reakce s meziproduktem obecného vzorce III v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například AýV-di-methylformamid, AJV-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-2imidazolidinon, sulfolan nebo podobné rozpouštědlo, a v přítomnosti vhodné báze, jakou je například hydroxid sodný nebo hydrid sodný.

D—w’ (Π) + H—O

U této a následujících příprav lze reakční produkty izolovat z reakčního média a, pokud je to nezbytné, dále čistit za použití v daném oboru obecně známých metodologií, jakými jsou například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie. Zejména stereoisomery lze izolovat chromatograficky za použití chirální stacionární fáze, jakou je například Chiralpak AD (amylóza3,5-dimethylfenylkarbamát) nebo Chiralpak AS, obě zakoupené u společnosti Daicel Chemical Industries, Ltd., Japonsko.

Sloučeniny obecného vzorce 1' lze rovněž připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce IV meziproduktem obecného vzorce V, ve kterém W² znamená vhodnou odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu, a ve kterém jsou reakční aminoskupiny v L, jakými jsou například primární a sekundární aminy, v případě, že jsou přítomny, chráněny ochrannou skupinou P, jakou je například alkyloxykarbonylová skupina si až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například dimethylsulfoxid, a v přítomnosti báze, jakou je například hydroxid draselný. Pokud je L chráněno, potom lze k odstranění ochranné skupiny po ukončení TValkylační reakce použít libovolnou známou techniku, která poskytne sloučeniny obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce Γ ve kterém L znamená radikál obecného vzorce a jsou označeny jako sloučeniny obecného vzorce Γ-a a lze je připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce VI, ve kterém W³ znamená vhodnou odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu, arylsulfonyloxyskupina nebo alkansulfonyloxyskupina, například /?-toluensulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina nebo methansulfonyloxyskupina, do reakce s meziproduktem obecného vzorce Vil, případně v přítomnosti vhodné báze, jakou je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, triethylamin nebo podobná rozpouštědla, a případně v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například A,V-dimethylformamid, A,V-dimethylacetamid, l-methyl-2pyrrolidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, sulfolan apod. V případě, že R¹ a R² tvoří s atomem dusíku, na který jsou navázány, azidoradikál, potom lze jako meziprodukt obecného vzorce VII použít NaN₃.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden z R⁶ a R⁷ znamená atom vodíku a R⁶ a R⁷jsou reprezentovány R⁶ a R⁷ , mají obecný vzorec I a lze je připravit reakčním postupem, který schématicky znázorňuje reakční schéma 1.

Reakční schéma

D—W‘ (Π) /'1, Α~λ_/⁼⁼\ + H—O—/*—//—' (VIII-a) ^VfW ._p

——>- D-O-X z^N_^^NH2 (VIII-b) (VIII-c)

VČ-Cvíalkyl '°^Cy ^^δ ^=CMaikyi) (VlII-d)

O II ci-c-o

r⁶'=h

V reakčním schématu 1 se meziprodukty obecného vzorce VIII-a, ve kterých NP₂ znamená chráněnou aminoskupinu, ve které P znamená například alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo funkční derivát NP₂, jakým je například nitroskupina, uvedou do reakce s meziproduktem obecného vzorce II, a to způsobem popsaným pro přípravu sloučenin obecného vzorce Γ. Takto získané meziprodukty obecného vzorce VIII—b lze pomocí známých technik zbavit ochranné skupiny, a tak získat amonný derivát obecného vzorce VIII—c. Pokud NP₂znamená nitroskupinu, potom lze pro získání aminů obecného vzorce VIII—c použít známé ío redukční techniky. Aminy obecného vzorce VIII-c lze následně uvést do reakce s fenylchlorformiátem nebo jeho funkčním derivátem. Při získávání sloučenin obecného vzorce I” ve kterém R⁶ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, lze nejprve uvést amonné deriváty obecného vzorce VIII-c do reakce s Ci^alky 1-W⁴, ve kterém W⁴ znamená vhodnou odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu, a získaný produkt potom nechat zreagovat s fenyl15 chlorformiátem. Takto získané meziprodukty obecného vzorce VlII-e lze uvést do reakce s meziproduktem obecného vzorce IX, ve kterém jsou reakční aminoskupiny v L, jakými jsou například primární a sekundární aminy, v případě že jsou přítomny, chráněny ochrannou skupinu P, jakou je například alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku. Pro získání požadované sloučeniny obecného vzorce I” je vhodné, pokud se následně odstraní skupina chránící reakění aminoskupinu. Pro odstranění ochranné skupiny lze použít v daném oboru známé techniky.

Sloučeniny obecného vzorce I lze rovněž převést pomocí následujících, v daném oboru známých, transformací na jiné sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce Γ, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce b a které jsou reprezentovány obecným vzorcem Γ-b, lze například připravit pomocí známých acylačních metod, například pomocí metod, které jsou popsány v „Principles of Peptide Synthesi“, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984.

Konkrétní acylační postup zahrnuje acylací sloučeniny obecného vzorce Γ-a, ve kterém R¹znamená atom vodíku a které jsou reprezentovány obecným vzorcem Γ-a-l, meziproduktem obecného vzorce X-b, ve kterém W⁵ znamená vhodnou odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti vhodné báze, jakou je například hydrogenuhličitan sodný nebo MA-di-methylaminopyridin nebo jeho funkční derivát, a v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je být například dichlormethan, dichlorethan, tetrahydrofuran nebo podobná rozpouštědla.

V případě, že W⁵ znamená hydroxyskupinu, může být vhodné aktivovat karboxylovou kyselinu obecného vzorce X-b přidáním diimidu, jakým je například ΛζΑ'-dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo jejich funkční derivát. Alternativně lze karboxylovou kyselinu obecného vzorce X-b aktivovat přidáním karbonyldiimidazolu nebo jeho funkčního derivátu.

Pokud se použije chirálně čistý meziprodukt obecného vzorce X-b, potom lze dosáhnout rychlého a enantiomemě čistého navázání přidáním hydroxybenzotriazolu, benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfoníumhexafluorfosfátu, tetrapyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu, bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu nebo jeho funkčního derivátu (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, str. 617 & 1999 Novabiochem catalogue & peptide Synthesis Handbook),

Analogický acylační postup, jaký byl popsán v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce Γ-b, lze použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce c a které jsou reprezentovány obecným vzorcem Γ-c. U tohoto analogického postupu se meziprodukt obecného vzorce X-b nahradí karbonátem obecného vzorce Ci^alkyl-O-C(=O)-O-R¹ X-c-1, chlorformiátem obecného vzorce Cl-CfyOj-O-R¹ X-c-2 nebo C_|Jtalkyl-O-C(=O)-O-CfyO)-O-CMalkyl X-c-3.

Analogický acylační postup, jaký byl popsán v souvislosti s přípravou sloučenin obecného vzorce Γ-b, lze použít pro přípravu sloučenin obecného vzorce Γ, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce d a které jsou reprezentovány obecným vzorcem Γ-d. U tohoto analogického postupu se meziprodukt obecného vzorce X-b nahradí isokyanátem obecného vzorce O=C=N-R' X-d-1, isothiokyanátem obecného vzorce S=C=N-R’ X-d-2, fenylkarbamátem obecného vzorce feny2-O-C(=O)-NR¹R² X-d-3, fenylthiokarbámatem obecného vzorce fenyl-O-C(=S)-NR^lR²X-d-4 nebo meziproduktem obecného vzorce C_Malkyl-S-C(=NR²)-NR¹R² X-d-5.

Sloučeniny obecného vzorce T-a-1 lze rovněž redukčně A-al kýlo vat aldehydem nebo ketonem obecného vzorce R^laC(=O)R^lb XI, ve kterém R^la a R^lb jsou definovány tak, že radikál -CHR^laR^lbspadá do definice R¹, za vzniku sloučenin obecného vzorce f-a-2. Uvedenou redukční

TV—alky láci lze provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například toluen, methanol, tetrahydrofuran nebo jejich směs, a v přítomnosti redukčního činidla, jakým je například borohydrid, například borohydrid sodný, borohydrid zinečnatý, borohydrid lithný, kyanoborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Pokud se jako redukční činidlo použije borohydrid, potom může být vhodné použití katalyzátoru, jakým je například isopropoxid titaničitý, který je popsán například v J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Rovněž může být vhodné použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jakým je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. Tvorbu Schiffovy báze lze v prvním kroku redukční A-alkylace podpořit přidáním vhodného reakčního činidla, jakým je například aluminium/erc.butoxid, oxid vápenatý, hydrid vápenatý nebo alkoxid titaničitý, například isopropoxid titaničitý nebo «-butoxid titaničitý. Aby se zabránilo další nežádoucí hydrogenaci určitých funkčních skupin v reakčních činidlech a v reakčních produktech, lze do reakční směsi přidat vhodný katalytický jed, jakým je například thiofen, butanthiol nebo chinolin-síra. Reakci lze urychlit mícháním a případným zvýšením teploty a/nebo tlaku.

(T-a-2)

Sloučeniny obecného vzorce T, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce a a R¹ znamená

-CH -CH-(OH)substituent kde substituent patří do skupiny substituentů alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v definici R¹, mají obecný vzorec T-a-3 a lze je připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce I'-a-l do reakce s epoxidem obecného vzorce XII v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například 2-propanol.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující alkyloxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku lze převést na sloučeniny obecného vzorce I obsahující odpovídající aminoskupinu za použití známých technik, jako je například reakce v dichlormethanu a v přítomnosti kyseliny trifluoroctové.

Sloučeniny obecného vzorce Γ obsahující primární amin lze monomethylovat tak, že se nejdříve ochrannou skupinou ochrání primární amin, přičemž vhodnou skupinou je v tomto případě například arylalkylová skupina, například benzylová skupina, a následně se za použití známých methylačních technik, například reakce s paraformaldehydem, methyluje druhý amin. Takto získaný terciální amin lze pomocí známých technik, například reakcí s vodíkem v tetrahydrofuranu nebo methanolu a v přítomnosti katalyzátoru, jakým je například palladium na aktivním uhlí, zbavit ochranné skupiny a získat tak požadovaný methylovaný sekundární amin.

Sloučeniny obecného vzorce I lze pomocí následujících, v daném oboru známých, postupů pro převedení troj vazného dusíku na jeho A-oxidovou formu převést na odpovídající V-oxidové formy. Tuto V-oxidační reakci lze zpravidla provádět uvedením výchozího materiálu obecného vzorce I do reakce s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo peroxidy kovů alkalických zemi, například peroxid sodíku nebo peroxid draslíku; vhodné organické peroxidy mohou obsahovat peroxykyseliny, jakými jsou například kyselina benzenkarboperoxová nebo halogenem substituovaná kyselina benzenkarboperoxová, například kyselina 3-chlorbenzenkarboperoxová, kyseliny peroxoalkanové, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například /erc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, a směsi těchto rozpouštědel.

Některé meziprodukty a výchozí materiály, použité ve výše popsaných reakčních postupech, jsou komerčně dostupné nebo je lze syntetizovat způsoby popsanými například v US 4 791 111, US 4 931 444, US 4 267 179, WO 95/17 407, WO 96/38 443, WO 97/00 255 a ΕΡ-Α0 318 214. Některé způsoby přípravy meziproduktů podle vynálezu budou popsány níže.

Meziprodukty obecného vzorce III, ve kterých L znamená radikál obecného vzorce a, jsou reprezentovány obecným vzorcem III—a a lze je připravit redukční aminaci meziproduktu obecného vzorce XIII obsahujícího karbonyl, ve kterém má Alk=O stejný význam jako Alk substituovaný oxoskupinou, meziproduktem obecného vzorce VII, načež následují stejné reakční postupy, jaké byly popsány pro redukční V-alkylaci sloučenin obecného vzorce T-a-1 meziprodukty obecného vzorce XI.

Výše popsaný reakční postup lze provádět za použití chirálně čistých výchozích materiálů a stereoselektivních reakčních postupů a lze tak získat chirálně čisté meziprodukty obecného vzorce III—a. Stereoselektivní redukční aminace chirálně čisté formy meziproduktu obecného vzorce XIII chirálně čistou formou meziproduktu obecného vzorce VII lze například provádět za použití vodíku na palladiu naneseném na aktivním uhlí, který má funkci reakčního činidla, a v přítomnosti roztoku thiofenu a isopropoxidu titaničitého. Výsledné stereoisomemí formy lze separovat pomocí chromatografie nebo jiné, v daném oboru známé, techniky.

Výše popsanou reakci lze rovněž vhodně provádět na alkylfenoxyderivátech meziproduktů obecného vzorce XIII.

Meziprodukty obecného vzorce III—a, ve kterém R¹ znamená arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, lze redukovat za použití známých redukčních technik, jakými jsou například redukce vodíkem v přítomnosti palladia na aktivním uhlí, a získat tak meziprodukty obecného vzorce III—a, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, které jsou reprezentovány obecným vzorcem III-a-1.

(TQ-a-l)

Meziprodukty obecného vzorce III—a—1 lze převést na meziprodukty obecného vzorce III, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce b, c nebo d a které jsou reprezentovány obecným vzorcem III—b, III—c, resp. III—d, za použití známých acylačních metod, jakými jsou například metody popsané v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 a 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook.

Aminy obecného vzorce III—b lze dále hydrolyzovat za použití vhodné kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, a získat tak meziprodukty obecného vzorce III—a—1.

Čisté stereoisomemí formy sloučenin a meziproduktů podle vynálezu lze získat aplikací v daném oboru známých postupů. Diastereomery lze separovat fyzikálními separačními metodami, jakými jsou například selektivní krystalizace a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie s chirální stacionární fází. Enantiomery lze od sebe oddělit selektivní krystalizací jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Alternativně lze enantiomery oddělit chromatografickými metodami, které využívají chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereoisomemí formy lze rovněž odvodit od odpovídajících čistých stereoisomemich forem vhodných výchozích materiálů za předpokladu, že reakce probíhá stereoselektivně nebo stereospecificky. Pokud je požadován specifický stereoisomer, potom je výhodné sloučeninu syntetizovat stereoselektivním nebo stereospecifickým způsobem přípravy. Tyto metody budou výhodně používat chirálně čisté výchozí materiály. Je třeba poznamenat, že stereoisomemí formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu.

Chirálně čisté formy sloučenin obecného vzorce I tvoří výhodnou skupinu sloučenin. Je tedy logické, že pro přípravu chirálně čistých sloučenin obecného vzorce I budou zvláště vhodné chirálně čisté formy meziproduktů obecného vzorce II, III a VI, jejich .V-oxidových forem a jejich adičních solí. Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I s odpovídající konfigurací lze rovněž použít enantiomemí směsi a diastereomemí směsi meziproduktů obecného vzorce II, III a VI. Uvedené chirálně čisté formy a rovněž enantiomemí a diastereomemí směsi meziproduktů obecného vzorce III jsou nové.

Specifický způsob stereoselektivní přípravy mezi-produktů obecného vzorce III—a, ve kterém R¹ aR² znamenají atom vodíku a Alk znamená -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, ve kterém mají oba asymetrické atomy uhlíku 5-konfiguraci a které jsou reprezentovány obecným vzorcem (XS)III-a-2, nebo jejich alkoxyfenylových analogů, schématicky znázorňuje reakční schéma 2a.

Reakční schéma 2a

(SflJ&VI)

Mitsunobuova inverze

(SSXXVII)

Reakce meziproduktu obecného vzorce XIV s (4/?-tran^)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxa5 thiolanem se může provádět ve vhodném rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém rozpouštědle, jakým je například dimethylacetamid nebo AýV-dimethylfbrmamid, a v přítomnosti báze, jakou je například /erc-butanolát draselný, hydroxid draselný nebo hydrid draselný. Potom se může do reakční směsi přidat kyselina, například kyselina sírová, a získá se tak meziprodukt obecného vzorce fS7?)XV, přičemž 2-hydroxy-l-methylpropylová skupina má erythro formu, ío Uhlíkový atom nesoucí alkoholovou funkci 2-hydroxy-l-methylpropylovou skupinu se epimerizuje, výhodně 100 %, a získá se tak meziprodukt (ASjXVIl, přičemž 2-amino-l-methylpropylová skupina má threo formu. Obě tyto cesty jsou vhodné.

První cesta zahrnuje transformaci alkoholové funkce do vhodné odstupující skupiny O-LG, 15 například derivatizací hydroxyskupiny organickou kyselinou, jakou je například kyselina sulfonová, například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina methansulfonová; při které se získá meziprodukt obecného vzorce (X7?)XVI. Atom uhlíku nesoucí odstupující skupinu v meziproduktu (57?)XVI lze následně epimerovat, výhodně 100%, S^-typem reakce s vhodným nukleofilním reakčním činidlem, jakým je například NaN3, které lze následně redukovat na primární amin obecného vzorce (SSjXVII. Pro přípravu primárního aminu obecného vzorce

(.SiSjXVII lze alternativně použít Gabrielovu syntézu, její modifikaci podle Ing-Manskeho nebo další její funkční modifikaci.

Alternativní cestou pro změnu stereochemie atomu uhlíku nesoucího alkoholovou funkci je

Mitsunobuova reakce. Alkoholovou funkci meziproduktu obecného vzorce (XR)XV lze aktivovat diisopropylazodikarboxylátem nebo jeho funkčním derivátem, jakým je například diethylazodikarboxylát, v přítomnosti trifenylfosfinu a v polárním aprotickém rozpouštědle, jakým je například dimethylacetamid nebo dimethylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol se následně uvede do reakce s amidem, například s 2,2,2-tri-fluoracetamidem nebo jeho funkčním derivátem. Takto získaný amid, ve kterém byla 2-hydroxy-l-methylpropylová skupina převedena na threo formu, lze následně hydrolyzovat za použití v daném oboru známých hydrolyzačních technik a získat tak meziprodukt obecného vzorce (XSjXVH.

Při přípravě meziproduktu obecného vzorce (SA)XVII lze zavést další inverzní krok, který schématicky znázorňuje reakční schéma 2b.

Reakční schéma 2b

(SR) (XV) ^sn2 typ inverze (SR) (XVI)

W*³

C.

Mitsunobuova inverze

LG-0

, h^_zch₃

OT(XV1) ý-Ýsá/ < A

S_N2 typ inverze

(5S)(XV) ch₃

Mitsunobuova inverze

LGO alkoxy

-N N ^S X

R° R (SR)(XVD)

NH·.

Meziprodukty obecného vzorce (55)XV se převedou na meziprodukt obecného vzorce (55)XV dvěma možnými způsoby. První způsob, který vede k získání meziproduktu obecného vzorce (55)XVI zahrnuje transformaci alkoholové funkce do vhodné odstupující skupiny O-LG, která již byla popsána výše. Atom uhlíku nesoucí odstupující skupinu v meziproduktu (55)XVI lze následně epimerovat, výhodně 100%, pomocí S_N2-typu reakce s vhodným nukleofilním činidlem, jakým je například alkoholát, například benzyloxyskupina; hydroxysůl alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný; acetát, například octan sodný. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, výhodně poláním aprotickém rozpouštědle, jakým je například dimethylacetamid, V-methylpyrrolidinon, dimethylimidazolidinon nebo sulfolan. Pokud se při reakci S_N2-typu použije alkoholát nebo acetát, potom lze získaný meziprodukt zbavit ochranné skupiny známými technikami navrženými pro tyto účely a lze tak získat alkoholový meziprodukt obecného vzorce (55)XV.

Další způsob zahrnuje Mitsunobuovu reakci. Alkoholová funkce meziproduktu obecného vzorce (55)XV se aktivuje výše popsaným způsobem. Takto získaný aktivovaný alkohol se následně uvede do reakce s karboxylovou kyselinou, jakou je například kyselina 4-nitrobenzoová, kyselina octová a kyselina monochloroctová. Takto získaný ester lze následně hydrolyzovat za použití v daném oboru známých hydrolyzačních technik a získat tak meziprodukt obecného vzorce (SS)XV.

Meziprodukty obecného vzorce (55)XV lze následně uvést do reakce za vzniku meziproduktu obecného vzorce (55)XVII a za použití stejných reakčních mechanizmů, jaké byly popsány při přípravě meziproduktů (55)XVII vycházející z meziproduktu (SR)XV.

Alkoxyfenylovou skupinu meziproduktů obecného vzorce (55)XVII nebo (55)XVII lze převést na fenolovou skupinu, například za použití kyseliny bromovodíkové nebo směsi kyseliny bromovodíkové a kyseliny bromovodíkové v kyselině octové, v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného, a získat tak meziprodukt obecného vzorce (55)111-a-2 nebo (55)III-a-2.

Vhodné alternativy pro (45-/ra«.s)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolan zahrnují následující chirálně čisté meziprodukty:

ve kterých LG znamená odstupující skupinu, jakou je například /Moluensulfonylová skupina.

Meziprodukty obecného vzorce III-a-2, ve kterých má 2-hydroxy-l-methylpropylová skupina [R-(R ,R)] formu a které jsou reprezentovány obecným vzorcem (55)111-a-2, lze připravit pomocí stejných reakčních postupů, jaké znázorňuje reakční schéma 2 ale s tou výjimkou, že se (45-íra«s)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolan nahradí enantiomerem (4S-trans)-4,5dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolanem.

Meziprodukty obecného vzorce VI lze připravit redukcí meziproduktu obecného vzorce XIII a následným zavedením odstupující skupiny W³. Konkrétněji lze meziprodukty obecného vzorce VI, ve kterých Alk znamená -CH(CH₃)-CH(CH₃)- a které jsou reprezentovány obecným vzorcem Vl-a, lze připravit podle reakčního schématu, který znázorňuje reakční schéma 3. Za použití stejného postupu lze případně připravit chirálně čisté meziprodukty obecného vzorce Vl-a reprezentované obecnými vzorci (55)VI-a, (55)VI-a, (55)Vl-a a (55)VI-a.

Reakční schéma 3 hon_n.

—CH— c— ch₃ xm

Y

R⁶’ Ř⁷

HOredukce, výhodně stereoselektivní

X f^Hj ?^h ý //— '-^J d6‘ dT xvm >0 c

T3 <ΰ ft

Ή ft (SS)xviii

R ,ch₃•λ*

ZVP,

(RS)XVIII

Af ' Η ΌΗ (SR)XVIII £ P'3

Η OH (RR)XVIII

Ah + D—W¹(Π)

- Λ,-ν^Α ...

η» e>7

„AAAA-AY-A

AZT Γ (RR)XIX, (RS)XIX (SR)XIX nebo (SS)XIX

VI-a nebo (KR)VI-a, (RS)VI-a (SR)VI-a nebo (SS)VI-a

Vhodné stereoselektivní redukční podmínky zahrnují použití X-selektridu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylacetamid nebo tetrahydrofuran; použití borohydridu sodného, případně v kombinaci s CeCl₃ 7H₂O, ZnCl₂ nebo CaCl² 2H₂O, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol nebo tetrahydrofuran. Tyto redukční podmínky jsou příznivé pro vznik threo formy 2-hydroxy-l-methylpropylové skupiny, tj. formy, ve které mají dva asymetrické atomy uhlíku identickou absolutní konfiguraci. Rekrystalizace získaného meziproduktu obecného vzorce XVIII po stereoselektivní redukci může ještě dále zvyšovat poměr threo/erythro ve prospěch threo formy. Požadované stereoisomemí formy meziproduktů obecného vzorce XVIII, kterými jsou (7?7?)XVIII, (XSJXVIII, (ÁSjXVIII a (57?)XVIII, lze případně izolovat chromatograficky za použití chirální stacionární fáze, jakou je například Chiralpak AD (amylóza-3,5-dimethylfenylkarbamát) zakoupený od společnosti Daicel Chemical Industries, Ltd. v Japonsku. Meziprodukt obecného vzorce XVIII nebo jedna nebo více jeho stereoisomemích forem může být dále uvedena do reakce s meziproduktem obecného vzorce II, způsobem popsaným v souvislosti s obecnou přípravou sloučenin obecného vzorce Γ. Hydroxyskupina takto získaných meziproduktů obecného vzorce XIX nebo jejich chirálně Čistá forma může být transformována do vhodné odstupující skupiny W³, například derivatizací hydroxyskupiny organickou kyselinou, jakou je například kyselina sulfonová, například kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina methansulfonová; a tak může být získán meziprodukt obecného vzorce VI-a nebo jeho chirálně čistá forma.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli ajejich stereochemicky isomemí formy jsou použitelnými činidly pro potírání hub a plísní in vivo. Sloučeniny podle vynálezu jsou širokospektrými antifungálními činidly. Jsou účinné proti širokému spektru hub a plísní, jakými jsou například Candida spp., například Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., například Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans', Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyion spp.; Fusarium spp.; a některých hyphomycetes (dematiaceous). Zvláště zajímavé je zvýšení aktivity některých sloučenin podle vynálezu proti Fusarium spp.

In vitro experimenty zahrnující určení fungální citlivosti sloučenin podle vynálezu, která je popsána v níže uvedeném farmakologickém příkladu, naznačují, že sloučeniny obecného vzorce I mají významnou vlastní inhibiční kapacitu, pokud jde o fungální růst, například u Candida albicans. Další in vitro experimenty, například experimenty, ve kterých se určuje vliv sloučenin podle vynálezu na syntézu sterolu, například u Candida albicans, rovněž demonstrují jejich antifungální schopnost. Rovněž in vivo experimenty, prováděné na několika modelech myší, morčat a krys, ukazují, že jak po orálním, tak po intravenózním podání jsou sloučeniny podle vynálezu účinnými antifungálními činidly.

Další výhodou některých sloučenin podle vynálezu je, že nejsou pouze fungistatické, jako většina známých azolových antifungálních činidel, ale v přijatelných terapeutických dávkách jsou rovněž fungicidní proti celé řadě fungálních izolátů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou chemicky stabilní a nají vhodnou orální dostupnost.

Profil rozpustnosti sloučenin obecného vzorce I ve vodných roztocích je činí vhodnými pro intravenózní podání. Zvláště zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, které mají rozpustnost ve vodě alespoň 0,01 mg/ml při pH alespoň 4, výhodně alespoň 0,1 mg/ml při pH alespoň 4 a ještě výhodněji alespoň 1 mg/ml při pH alespoň 4. Nejvýhodnější jsou sloučeniny, které mají rozpustnost ve vodě 5 mg/ml nebo vyšší při pH alespoň 4.

Vynález rovněž poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí, kteří trpí fungálními infekcemi. Uvedený způsob zahrnuje systemické nebo topické podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, její A-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo možné stereoisomemí formy teplokrevným živočichům, včetně lidí. Vynález se tedy týká použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiva, a zejména použití sloučeniny obecného vzorce I při výrobě léčiva použitelného při léčení fungálních infekcí.

Vynález rovněž poskytuje kompozice pro léčení nebo prevenci fungálních infekcí, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vzhledem ke svým využitelným farmakologickým vlastnostem mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství konkrétní sloučeniny v bazické nebo adiční solné formě, jako účinná složka, zkombinuje v homogenní směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít různé formy, zvolené na základě konečné formy přípravku. Je žádoucí, aby tyto farmaceutické kompozice byly poskytovány v jednotkové dávkové formě vhodné například pro orální, rektální nebo topické podání, nebo pro aplikaci přes kůži nebo přes nehet, nebo pro parenterální injektování. Při přípravě kompozic, které mají orální dávkovou formu, lze například použít libovolné vhodné farmaceutické médium, jako například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě orálních kapalných produktů, jakými jsou například suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jakými jsou například škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, plniva, desintegrační činidla apod. v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, ve které se pevné farmaceutické nosiče zřejmě používají. Jako vhodné kompozice pro topické podání lze citovat všechny kompozice obvykle používané pro topické podání léčiv, například krémy, gel, dresinky, šampony, tinktury, pasty, mastě, zásypy apod. U kompozic vhodných pro perkutánní podání nosič případně obsahuje činidlo podporující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně zkombinované s vhodnými aditivy jakékoliv povahy, která se přidávají v minimálním množství a která nezpůsobují vážnější poškození kůže. Uvedená aditiva mohou usnadnit aplikaci na kůži a/nebo přípravu požadovaných kompozic. Tyto kompozice lze podávat různými způsoby, například formou transdermálních náplastí, formou nanesení na postižené místo nebo formou masti.

Kompozice pro aplikaci na nehet mají formu roztoku a nosič případně obsahuje činidlo podporující penetraci, které podporuje pronikání antifungálního činidla do keratinizované nehtové vrstvy a skrze tuto vrstvu. Rozpouštědlo obsahuje vodu smíšenou s korozpouštědlem, jakým je například alkohol se 2 až 6 atomy uhlíku, například ethanol.

U parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit alespoň více než 50 % nosiče. Například lze připravit injekční roztoky, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, roztok glukózy nebo směs solného roztoku a roztoku glukózy. Rovněž lze připravit injekční suspenze, ve kterých je možné použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla atd. Parenterální kompozice mohou zahrnovat ještě další složky, například složky, které podporují rozpustnost, například cyklodextriny. Vhodnými cyklodextriny jsou α-, β-, γ-cyklodextriny nebo ethery a jejich smíšené ethery, ve kterých jsou jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituovány alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinou, ethylovou skupinou nebo isopropylovou skupinou, například nahodile methylovaný β-CD; hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména hydroxyethylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou nebo hydroxybutylovou skupinou; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména karboxymethylovou skupinou nebo karboxyethylovou skupinou; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména acetylovou skupinou. Za zvláštní pozornost stojí, pokud hovoříme o komplexotvomých činidlech a/nebo solubilizačních činidlech β-CD, nahodile methylovaný β-CD, 2,6-dimethyl^-CD,

2-hydroxyethyl^-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymethoxy)ρΓορνΙ-β-CD, a zejména 2-hydroxypropyl^-CD (2-HP~3-CD). Výraz „smísený ether“ označuje cyklodextrinové deriváty, ve kterých jsou alespoň dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny etherifikovány různými skupinami, jako například hydroxypropylovou skupinou a hydroxyethylovou skupinou.

Jako míra průměrného počtu mol alkoxy-jednotek na jeden mol anhydroglukózy se použije průměrná molámí substituce (M.S.). Průměrný substituční stupeň (D.S.) označuje průměrný počet substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty „M.S.“ a „D.S.“ lze určit různými analytickými technikami, jakými jsou například nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektrometrie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice se pro jeden určitý cyklodextrinový derivát získají různé odlišné hodnoty. Rozmezí

M.S., měřeno hmotovou spektrometrií, se výhodně pohybuje od 0,125 do 10 a rozmezí D.S., měřeno toutéž metodou, se pohybuje od 0,125 do 3.

Další vhodné kompozice pro orální nebo rektální podání obsahují částice, které lze získat vytlačováním směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce I a vhodný vodou rozpustný polymer z taveniny a následným mletím této směsi vytlačované z taveniny. Tyto částice lze následně pomocí běžných technik formulovat do farmaceutických dávkových forem, jakými jsou například tablety a kapsle.

Uvedené částice sestávají z pevné disperze obsahující sloučeninu obecného vzorce I ajeden nebo více farmaceuticky přijatelných, vodou rozpustných polymerů. Výhodnou technikou pro přípravu pevných disperzí je vytlačování z taveniny, které zahrnuje následující kroky:

a) smísení sloučeniny obecného vzorce I a vhodného, vodou rozpustného polymeru,

b) případné vmíšení aditiv do takto získané směsi,

c) ohřívání takto získané směsi až do okamžiku, kdy směs získá formu homogenní taveniny,

d) vytlačování takto získané taveniny jednou nebo více tryskami; a

e) ochlazení taveniny, které vede k jejímu ztuhnutí.

Takto připravená pevná disperze se rozemele na částice, jejichž velikost je menší než 600 pm, výhodně menší než 400 pm a nejvýhodněji menší než 125 pm.

Vodou rozpustné polymery obsažené v částicích jsou polymery, které mají vlastní viskozitu 1 až 100 mPa.s, pokud se rozpustí ve 2% vodném roztoku, při teplotě roztoku 20 °C. Vhodné vodou rozpustné polymery zahrnují alkylcelulózu, hydroxyalkylcelulózu, hydroxyalkylalkylcelulózu, karboxyalkylcelulózu, soli karboxyalkylcelulózy a alkalických kovů, karboxyalkylalkylcelulózu, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektiny, chitinové deriváty, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a jejich soli, polymethakrylové kyseliny a jejich soli, kopolymery methakrylátů, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu, polyalkylenoxidy a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu. Výhodnými vodou rozpustnými polymery jsou hydroxypropylmethylcelulózy.

Cyklodextriny, které lze použít jako vodou rozpustný polymer při přípravě výše zmíněných částic, jsou rovněž popsány v patentovém dokumentu WO 97/18 839. Uvedené cyklodextriny zahrnují v daném oboru známé, farmaceuticky přijatelné, nesubstituované a substituované cyklodextriny, a zejména cyklodextriny α, β nebo γ nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Vhodné cyklodextriny, které lze použít, zahrnují polyethery popsané v patentu US 3 459 731. Dalšími substituovanými cyklodextriny jsou ethery, ve kterých je vodík jedné nebo více cyklodextrinových hydroxyskupin nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkyloxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, nebo smísené ethery. Takto substituovanými cyklodextriny jsou zejména ethery, ve kterých je vodík jedné nebo více cyklodextrinových skupin nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, a výhodně je tento vodík nahrazen methylovou skupinou, ethylovou skupinou, hydroxyethylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, karboxymethylovou skupinou nebo karboxyethylovou skupinou.

Zvláště použitelné jsou (β-cyklodextrinethery, například dimethyl-p-cyklodextrin, který je popsán v Drugs of the Future, sv. 9, č. 8, str. 577-578, autor M. Nogradi (1984), a polyethery, například hydroxypropyl-P-cyklodextrin a hydroxyethyl-p-cyklodextrin. Takovým alkyletherem může být methylether se stupněm substituce přibližně 0,125 až 3, například přibližně 0,3 až 2. Takový hydroxypropylcyklodextrin lze například získat reakcí mezi β-cyklodextrinem a propylenoxidem a může mít hodnotu M. S. přibližně 0,125 až 10, například 0,3 až 3.

Novějším typem substituovaných cyklodextrinů jsou sulfobutylcyklodextriny.

Poměr účinné složky kompozice cyklodextrinů se může lišit v širokém rozsahu. Lze například aplikovat poměry 1 : 100 až 100 : 1. Zajímavé poměry účinné složky ku cyklodextrinů se pohybují přibližně od 1 : 10 do 10 : 1. Zajímavější poměry účinné složky ku cyklodextrinů se pohybují přibližně od 1 : 5 do 5 : 1.

Dále může být vhodné formulovat azolová antifungální činidla podle vynálezu do formy nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modifíkátor v množství, které udržuje

CZ 299481 Β6 účinnou průměrnou velikost částic na hodnotě nižší než 1000 nm. Použitelné povrchové modifikátory zahrnují ty modifikátoiy, které fyzikálně přilnou k povrchu antifungálního činidla, ale chemicky se na toto antifungální činidlo nenaváží.

Vhodné povrchové modifikátory lze výhodně zvolit ze známých organických a anorganických farmaceutických excipientů. Tyto excipienty zahrnují různé polymery, oligomery s nízkou molekulovou hmotností, přírodní produkty a povrchově aktivní činidla. Výhodné povrchové modifikátory zahrnují neiontová a aniontová povrchově aktivní činidla.

Ještě dalším zajímavým způsobem formulace sloučenin podle vynálezu je způsob formulace farmaceutické kompozice, při kterém se antifungální Činidla podle vynálezu zabudují do hydrofilních polymerů a tato směs se jako potahová fólie aplikuje na malé kuličky. Tímto způsobem se připraví kompozice, kterou lze běžně vyrábět a která je vhodná pro výrobu farmaceutických dávkových forem pro orální podání.

Uvedené kuličky obsahují středové zaoblené nebo sférické jádro, potahovou vrstvu, tvořenou hydrofilním polymerem a antifungálním činidlem, a vrchní obalovou vrstvu.

Materiálů, vhodných pro výrobu jader kuliček, je celá škála a patří sem materiály, které jsou farmaceuticky přijatelné a které mají vhodné rozměry a pevnost. Příkladem takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

Výše zmíněné farmaceutické kompozice mohou rovněž obsahovat fungicidně účinné množství dalších antifungálních sloučenin, jakými jsou například aktivní sloučeniny buněčné stěny. Výraz „aktivní sloučenina buněčné stěny“, jak je zde použit, označuje libovolnou sloučeninu, která interferuje s fungální buněčnou stěnou a neomezujícím způsobem zahrnuje sloučeniny, jakými jsou například papulacandiny, echinocandiny a aculeaciny, a stejně tak inhibitory fungální buněčné stěny, jakými jsou například nikkomyclny, například nikkomycin K a další, které jsou popsány v patentovém dokumentu US 5 006 513.

Díky snadnému podání a stejnoměrnému dávkování jsou výhodné zejména výše zmíněné farmaceutické kompozice, které jsou formulovány v jednotkové dávkové formě. Výraz Jednotková dávková forma“, jak je použit v popisu a v nárocích, označuje fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotlivé dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, a požadovaný farmaceutický nosič. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně tablet opatřených drážkami nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, prášková balení, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a množina těchto dávek.

Odborník v daném oboru při léčení teplokrevných živočichů trpících nemocemi, které způsobují houby, může na základě výsledků zde uvedených testů snadno stanovit terapeutiky účinné denní množství. Zpravidla se předpokládá, že terapeuticky účinné denní množství se pohybuje od 0,05 do 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky používané v následujících příkladech mají tyto významy. „DMF“ Označuje N,AMimethylformamid, „THF“ označuje tetrahydrofuran a „DIPE“ označuje diisopropylether.

A. Příprava meziproduktů

Příklad Al

a) Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methyl-2oxopropyl)-3//-l,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol) (připraveného a popsaného v patentové přihlášce ΕΡ-Α0 228 125) a (+)-(A)-a-methylbenzenmethanaminu (0,1 mol) v THF (500 ml) se 48 hodin hydrogenovala při 50 °C Pd/C 10% (10 g) jako katalyzátorem v přítomnosti w-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku thiofenu (10 ml). Katalyzátor se odfiltroval. Opět se přidal Pd/C 10 % (10 g). V hydrogenací se pokračovalo 48 hodin při 50 °C. Po vyčerpání vodíku se směs ochladila, katalyzátor se odfiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se míchal v CH2CI2 (500 ml) a přidala se H₂O (50 ml). Směs se okyselila koncentrovaným roztokem HCI, alkalizovala koncentrovaným roztokem NH₄OH a filtrovala přes dicalite. Organická vrstva se oddělila, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se trituroval v DIPE, odfiltroval, vysušil a poskytl 23,5 g (91%) [(R’,R‘)(Á)+(Á*5*)(Á)j-2,4-rlihydro-4-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3//-l,2,4triazol-3-onu (meziprodukt 1).

b) Směs meziproduktu 1 (0,0457 mol) v THF (400 ml) se hydrogenovala při 50 °C Pd/C 10 % (5 g) jako katalyzátorem. Po vyčerpání vodíku se přidala H₂O a CH₂C1₂, katalyzátor se odfiltroval a filtrát se odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se trituroval v CH₂C1₂, odfiltroval a po vysušení poskytl 14 g (75 %) (±)[(R*,R*)(R)+(R*5^,‘)]-2-(2-amino-l-methylpropyl)-2,4-dihydro-4[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3//-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 2).

b) Směs meziproduktu 2 (0,025 mol) a anhydridu kyseliny octové (0,03 mol) v CH₂C1₂(300 ml) se míchala při pokojové teplotě. Přidala se směs NaHCO₃ (5 g) v H₂O (100 ml). Směs se míchala 2 hodiny a přidal se CH₃OH. Organická vrstva se separovala, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se purifikoval HPLC na silikagelu (eluční soustava: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3 až 90/10). Shromáždily se dvě čisté frakce, které se odpařováním zbavily rozpouštědla.

První frakce se rozdělila na své enantiomery sloupcovou chromatografií (eluční soustava: ethanol/2-propanol 50/50; kolona: CHIRALPAK AS). Shromáždily se dvě frakce, které se odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval ve 2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytl 0,37 g (3,2 %) [/?(/? *,7?*)]-/V-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-l//-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 3a) a 2,81 g (25 %) [S(R*,R*)]-/V-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxol//-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 3b).

Druhá frakce se separovala na své enantiomery sloupcovou chromatografií (eluční soustava: hexan/2-propanol/CH₃OH 30/55/15; kolona: CHIRALPAK AD). Shromáždily se dvě čisté frakce, které se odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval ve 2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytl 0,47 g (4 %) [₁S'(7?*,5'‘)]-A-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-5-oxo-l/ř-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 3c) a 3,21 g (28 %) [/?(/?’,.S^,‘)]-/V-[2-f4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfěnyl)-lpiperazinyl]-fenyl]-5-oxo-l/ř-l ,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 3d; t.t. 264,3 °C; [a]^D20 = + 10,96° @ 20,07 mg/2 ml v DMF).

c) Směs meziproduktu 3d (0,0069 mol) v koncentrované HCI (50 ml) se za stálého míchání vařila 48 hodin pod zpětným chladičem. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustil v H₂O (50 ml). Směs se alkalizovala přidáním NH₄OH a extrahovala CH₂C1₂/CH₃OH 80/20 (500 ml). Organická vrstva se oddělila, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se trituroval ve 2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytl 2,6 g (92 %) [R(R*, S*)]-2-(2amino-l-methylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3//-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 4; t.t. 237,2 °C; [a]^D20 = + 10,1° @ 19,79 mg/2 ml v DMF).

ι

d) Směs meziproduktu 4 (0,042 mol) a benzaldehydu (0,042 mol) v THF (500 ml) se hydrogenovala při 50 °C palladiem na aktivním uhlí 10 % (2 g) jako katalyzátorem v přítomnosti 4% roztoku thiofenu (1 ml). Po vyčerpání vodíku (1 ekviv.) se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava 1: CH₂Cl2/CH₃OH 98/2, eluční soustava 2: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₃) 95/5). Požadovaná frakce se shromáždila a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se trituroval ve

2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytl 15 g (71 %) [7?(7?*,S*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-methyl-2-[(fenylmethyl)amino]propyl]-3/7-1,2,4-triazin-3-onu (meziprodukt 5).

Příklad A2 [(/?*,/?*)(/>)+(/?’,//)(5))-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(lfenylethyl)-amino]-l-methylpropyl]-377-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt 6) (0,51 mol), který se připravil stejným způsobem jako meziprodukt 1, se rozdělil na své isomery HPLC na silikagelu (eluční soustava 1: CH₂CL₂/2-propanol 95/5 až 90/10, eluční soustava 2: CH₂Cl2/CH₃OH 90/10). Shromáždily se dvě požadované frakce, které se odpařováním zbavily rozpouštědla.

První frakce se triturovala v CH₃CN, odfiltrovala a rozpustila v CH₂C1₂. Směs se extrahovala naředěným roztokem HC1 a rozdělila do vrstev. Vodná vrstva se neutralizovala NaHCO₃ a extrahovala CH₂C1₂. Sloučené organické vrstvy se vysušily, přefiltrovaly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval v CH₃CN, odfiltroval a po vysušení poskytl 54,4 g [5(7?’,/?*)(/?*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-methyl-2[(1 -fenylethyl)amino]propyl]-3//-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 7a).

Druhá frakce se míchala v CH₃CN. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 9,5 g [R(R *,Š*)(S*j]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-methyl-2[(1 -fenylethyl)amino]propyl]-3//-l ,2,4-triazol-3-on-monohydrochloridu (meziprodukt 7b).

Příklad A3

a) Směs 2,5-anhydro-l,3,4-trideoxy-2-C-(2,4-difluorfenyl)-4-(hydroxymethyl)-l-(l/7-1 ,2,4-triazol-l-yl)pentitolu (0,044 mol) (připravený způsobem popsaným v WO 89/04 829) a

4-dimethylaminopyridinu (0,5 g) v triethylaminu (16 ml) a dichlormethanu (75 ml) se míchala při pokojové teplotě. Pod dusíkem se přidal 2-naíitalensulfonylchlorid (0,05 mol) a směs se míchala přes noc. Směs se vlila do vody a extrahovala dichlormethanem. Organická vrstva se odpařila a zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: ethylacetát/hexan/dichlormethan 1/1/2). Shromáždily se požadované frakce, které po odpaření rozpouštědla poskytly 6g (±)-c/v-[5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 177-1,2,4-triazol—l—ylmethyl)-3-furanyl]methyl-2-naftalensulfonátu (meziprodukt 8a) a druhý zbytek. Vzorek (1,1 g) druhého zbytku se trituroval ve 2-propanolu a poskytl 1 g (±)-/ra«.v-[5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 177-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-3-furanyl]methyl-2-naftalensulfonátu (meziprodukt 8b). Meziprodukt 8a (0,015 mol) se rozdělil na dva enantiomery pomocí chirální sloupcové chromatografie na AD-fázi (eluční činidlo: 100% ethanol). Shromáždily se dvě Čisté frakce, které po odpaření organického rozpouštědla poskytly 3,8 g zbytku I a 4,1 g zbytku II. Zbytek I se míchal v DIPE (50 ml), odfiltroval a po vysušení poskytl 3,45 g (25-c«)-[5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 177-1,2,4—triazol— 1 -ylmethyl)-3-furanyl]methyl-2-naftalensulfonátu (meziprodukt 9a). Zbytek II se míchal v DIPE (50 ml), odfiltroval a po vysušení poskytl 3,54 g (2R-c«)-[5-(2,4-difluor-fenyl)tetrahydro-5-(177-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-3-furanyl]methyl2-naftalensulfonátu (meziprodukt 9b).

Příklad A4

a) Reakce se prováděla pod dusíkovou atmosférou. Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3//-l,2,4-triazol-3-onu (0,590 mol) v dichlormethanu (6 000 ml) s triethylaminem (60 g) se 30 minut míchala. Potom se přidal iS-valin-ethylester-hydrochlorid (0,3165 mol). Dále se přidal nátriumtris(acetáto-O) hydroborát (1-)(0,3185 mol) a směs se 2 hodiny míchala při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se přidal další 5-valinethylester-hydrochlorid (0,3165 mol) a nátriumtris(acetáto-O)hydroborát (I-) (0,3185 mol) a reakční směs se přes noc míchala při pokojové teplotě. V průběhu 1 hodiny se přidalo další množství 5-valinethylester-hydrochloridu (13 g) a nátriumtris(acetátoO) hydroborátu (I-) (28 g) a reakční směs se přes noc míchala při pokojové teplotě. Přidaly se 2 litry vody. Reakční směs se míchala 2 hodiny. Organická vrstva se oddělila, propláchla vodou, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Získaný zbytek se míchal v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytl 315 g ethyl-[T(5)]-A-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-l -piperazinyl]fenyl]-l Η-1,2,4-triazol-l -yl]-1 -methylpropyl] valinu (meziprodukt 10).

b) Reakce se prováděla pod dusíkovou atmosférou. Směs meziproduktu 10 (0,745 mol) v tetrahydrofuranu (3000 ml) se 1 hodinu míchala při 40 °C. Směs se nechala ochladit na 30 °C. V průběhu 1 hodiny se při 30 °C po kapkách přidal 2M L1BH4 v tetrahydrofuranu (0,800 mol). Po přidání 100 ml se reakční směs postupně ohřála na 60 °C, zatímco se zbytek LiBH₄ přidal po kapkách. Potom se reakční směs za stálého míchání přibližně 60 hodin vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila. Během dvou hodin se po kapkách přidal 2-propanon (500 ml). V průběhu 1,5 hodiny se přidala voda (800 ml). Potom se přidala další voda (2 litry). Přidal se roztok chloridu amonného (350 g) ve vodě (1,5 1) a směs se míchala 2 hodiny. Vrstvy se separovaly. Organická vrstva se vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se míchal v DIPE, odfiltroval a vysušil. Zbytek s purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluění soustava: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Požadované frakce se odebraly a po odpaření rozpouštědla poskytly 120 g (32,6 %) [B(V)]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymethyl)2-methylpropyl]amino]-l-methylpropyl]^l-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyl]3//-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 11).

Příklad A5

a) Směs 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3/7-l ,2,4-triazol-3onu (0,05 mol) (připraveného způsobem popsaným v ΕΡ-Α0 006 711), 3-brom-2-pentanonu (0,073 mol) a uhličitanu draselného (10 g) v DMF (200 ml) a toluenu (200 ml) se vařila za stálého míchání a za použití vodního separátoru přes noc pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se rozpustil v dichlormethanu. Organický roztok se propláchnul, vysušil, přefiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z 2-propanolu. Sraženina se odfiltrovala a filtrát se odpařil. Zbytek se trituroval v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytl

4,6 g (±)-2-(l-ethyl-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxy(ěnyl)-l-piperazinyl]feny 1)-3//-1,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 12).

b) Směs NaHSO₃ (0,5 g) v HBr (48 % (50 ml) se míchala 15 minut. Přidal se meziprodukt 12 (0,01 mol). Za stálého míchání se směs 2 hodiny vařila pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpařilo. Zbytek se rozpustil v H₂O. Roztok se neutralizoval Na₂CO3 a extrahoval CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělila, promyla, vysušila, přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se trituroval v DIPE, odfiltroval a vysušil, čímž se získalo 2,7 g (64 %) (±)-2(l-ethyl-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3//1,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 13).

c) Směs meziproduktu 13 (0,016 mol), benzenmethanaminu (0,028 mol) a Pd/C 10 % (2 g) ve 4% roztoku thiofenu (2 ml) a tetrahydrofuranu (300 ml) se 16 hodin míchala při teplotě 140 °C a tlaku 10,1 MPa, potom se ochladila a přefiltrovala. Filtrát se odpařil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční soustava: CH2CI2/CH3OH 98/2). Shromáždily se čisté frakce, které se odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval v DIPE a

2-propanolu, odfiltroval a vysušil. Zbytek se separoval HPLC na C 18 (eluční soustava: (octan amonný, 0,5% vH₂O/CH₃CN 90/10)/CH₃OH 40/60, 0/100 a 40/60). Požadovaná frakce se shromáždila a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se opět purifikoval HPLC na silikagelu (eluční soustava: CH₂Cl2/hexan/CH₃OH/ethylacetát 40/42/8/10). Požadovaná frakce se odebrala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Tímto způsobem se získalo 1,3 g (B)-2—[l—ethyl—2—[(fenylmethyl)amino]propyl-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3//-l,2,4triazol-3-onu (meziprodukt 14).

B. Příprava finálních sloučenin

Příklad Bl

Směs meziproduktu 9b (0,0026 mol), meziproduktu 14 (0,0025 mol) a hydroxidu sodného (0,0078 mol) v DMF se míchala 4 hodiny při teplotě 80 °C pod dusíkovou atmosférou a potom 48 hodin při pokojové teplotě a během 30 minut se za míchání vlila do vody. Sraženina se odfiltrovala a rozpustila v dichlormethanu. Organický roztok se vysušil, přefiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se trituroval ve 2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytl 1,27 g (63,5%) [2R-[2a,4a(B)]]^l-[4-[4-[4-[[542,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-(17/l,2,4-tríazol-l-yl-methyl)-3-furanyl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-ethyl-2[(fenylmethyl)amíno]propyl]-2,4-dihydro-3//-l ,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 4).

Tabulka 1 uvádí sloučeniny obecného vzorce I, které se připravily způsobem analogickým s postupem popsaným v příkladu Bl.

Tabulka 1

Slouč. č.	Ra	R¹	Stereochemie	Optická rotace jako [a]^D20@ koncentrace (v mg/5 ml EMF); soli a t.t. (ve °C)
1	ch₃	-CH₂-fenyl	[2R-[2a, 4a(R,S) ]]	+13,09 @ 25,21; t.t. 170
2	ch₃	-CH(CH₃) -fenyl	[2R-[2a, 4a[ (R,S) (S*)]]	-21,91 Ě 24,87; t.t. 164
3	ch₃	ch₂oh 1 CH₃ 1 z -CH— CH ^ch₃	[2ί?-[2α,4α[ (R,S) (S*) ]]	-45,19 6 25,45; t.t. 135
4	c₂h₅	--CH₂-fenyl	[2H-[2a, 4ot(B) ]]	-

C. Farmakologické příklady

Příklad Cl

Použila se sada 24 izolátů Candida, 8 izolátů Aspergillus spp., 10 izolátů zygomycet, 10 izolátů Fusarium spp., 2 izolátů Cryptococcus neoformans a 8 izolátů hyphomycetes (dematiaceous).

Připravila se sada roztoků testovaných sloučenin v dimethylsulfoxidu (DMSO). DMSO Roztoky se následně lOOx naředily v RPMI 1640 pufrovaném MOPS se 2% glukózou (Odds F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051-2060) a naočkovaly buňkami kvasinek do počáteční koncentrace 10⁴/ml a dalšími houbami do ekvivalentní koncentrace, stanoveno turbidimetrií. Testované sloučeniny se přidaly do média připraveného z DMSO roztoků, a to tak, že poskytly finální koncentrace 10μΜ, 3,2 μΜ, 1,0 μΜ, 0,32 μΜ, 0,10 μΜ, 0,032 μΜ, 0,010 μΜ, 0,0032 μΜ a 0,0010 μΜ. Kultury se při 37 °C 48 hodin inkubovaly v jamkách ploten pro mikroskopické ředění v případě kvasinek, nebo po jinou dobu a při jiných teplotách v případě ostatních hub. Potom, co se z ploten spektrofotometricky odečetla turbidita růstu, se vzorky vyjmuly z testovaných kultur a v 10 μΐ objemech naočkovaly na plotny Sabouraudeho glukózového agaru. Plotny se 48 hodin inkubovaly při 37 °C pro kvasinky, nebo po jinou dobu a při jiných teplotách pro ostatní druhy. Tabulka 2 uvádí pro každý testovaný druh geometrický průměr minimálních fungicidních koncentrací v μΜ, které se určí jako nejnižší koncentrace testované sloučeniny, které zcela nebo podstatným způsobem eliminují recidivu fungálního růstu na Sabouradových plotnách.

Tabulka 2

Slouč. č,	Candida spp-	Aspergillus spp.	Zygomycety	Fusarium spp-	Ostatní houby
1	2,3	0,87	7,5	>10	2,7
2	1,9	1,0	3,2	>10	2,7

D. Fyzikálně-chemický příklad

Příklad Dl: Rozpustnost ve vodě

Přebytek sloučeniny se přidal do vody pufrované 0,1 M kyseliny citrónové a 0,2 M Na₂HPO₄v poměru 61,5/38,5 (pH = 4). Směs se v průběhu jednoho dne protřepávala při pokojové teplotě. Koncentrace sloučeniny se měřila UV spektroskopií a je znázorněna v tabulce 3.

Tabulka 3

Sloučenina č.	Rozpustnost v mg/ml (pH 4)
1	0,036
2	0,02
3	0,14

E. Příklad kompozice

Příklad El: Injekční roztok

V přibližně 0,5 1 vroucí vody pro injekci se rozpustilo 1,8 g methyM-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného. Po ochlazení přibližně na 50 °C se za míchání přidalo 0,05 g propylenCZ 299481 B6 glykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladil na pokojovou teplotu a doplnil vodou pro injekci do 1 litru, čímž se získal roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Roztok se sterilizoval filtrací a naplnil do sterilních nádob.

Claims

1. Azolový derivát obecného vzorce I

O

D—O—Γ\—K N—/ \—N^N— L (I) \=/ \—/\J|_S I, , ve kterém

znamená radikál obecného vzorce R² R² 0 1 lf —Alk—N—R^l (a); i 11 —Alk—N—C- -r‘ (b); R² 0 1 II R² Y < 11 R² I 1 I! i —AIk~N—C—0—R¹ (c); 1 11 —Alk—N—c- -N—R^l (d); rV~-\ (CH₂)_n R¹ (e); nebo ^(CH,)_n N U¹ (f);

Řve kterých každé Alk nezávisle znamená alkandiylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

každé n nezávisle znamená 1, 2 nebo 3;

Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo NR²;

každý R¹ nezávisle znamená arylovou skupinu, Het¹ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se každý nezávisle zvolí z atomu halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, arylalkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo diarylaminoskupiny, mono- nebo diarylalkylamino- skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylskupiny, karboxylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, guanidinylové skupiny, arylové skupiny nebo Het²;

každý R² nezávisle znamená atom vodíku; nebo v případě, že jsou R¹ a R² navázané na stejném atomu dusíku, potom mohou společně tvořit heterocyklický radikál zvolený z morfolinylové skupiny, pyrrolidinylové skupiny, piperidinylové skupiny, homopiperidinylové skupiny nebo piperazinylové skupiny; přičemž heterocyklický radikál může být případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, Het², arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Het²-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo mono- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo spolu mohou tvořit azidoradikál;

každý R³ nezávisle znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; přičemž arylovou skupinou se rozumí fenylová skupina, nafitalenylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, indenylová skupina nebo indanylová skupina; každá z těchto arylových skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s laž 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku;

Het¹ znamená monocyklický nebo bicyklický heterocyklický radikál; přičemž uvedený monocyklický heterocyklický radikál se zvolí z množiny zahrnující pyridinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, homopiperidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, pyranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, pyrazolidinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrrolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, furanylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiolanylovou skupinu a dioxolanylovou skupinu; uvedený bicyklický hetero- cyklický radikál se zvolí z množiny zahrnující chinolinylovou skupinu, 1,2,3,4-tetrahydrochinoli-nylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, thiochromanylovou skupinu, 2H-chromenylovou skupinu, 1,4-benzodioxanylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, indolinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, purinylovou skupinu, pyrrolopyridinylovou skupinu, furanopyridinylovou skupinu, thienopyridinylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, benzothienylovou skupinu; a každý z uvedených mono- nebo bicyklických. heterocyklů může být případně substituovaný jedním nebo, pokud je to možné, více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

Het² je stejný jako Het¹ a může rovněž znamenat monocyklický heterocyklus zvolený z množiny zahrnující piperazinylovou skupinu, homopiperazinylovou skupinu, 1,4-dioxanylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu; přičemž každý z uvedených monocyklických heterocyklů může být případně substituovaný jedním nebo, pokud je to možné, více substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, arylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo

-N=CH- (i),

-CH=N- (ii),

-CH=CH- (iii) a

-CH₂-CH₂ (iv), přičemž v radikálech „i“ a „ii“ může být atom vodíku nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku a v radikálech „iii“ a „iv“ může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazen alkylovým radikálem s 1 až 4 atomy uhlíku;

D znamená radikál obecného vzorce (D,) (D₂) ve kterých

X znamená atom dusíku nebo CH-skupinu;

R⁴ znamená atom vodíku nebo atom halogenu; a

R⁵ znamená atom halogenu, jakož i jeho (V-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky isomemí formy.

2. Azolový derivát podle nároku 1,obecného vzorce I, ve kterém D znamená radikál obecného vzorce D_b

3. Azolový derivát podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce a.

4. Azolový derivát podle některého z nároků 1 až 3, obecného vzorce I, ve kterém Alk znamená 1,2-ethandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-propandiyl, 1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl,

2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl nebo 3,4-pentandiyl.

5. Azolový derivát podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená arylovou skupinu, Het¹ nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku případně substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty, které se nezávisle z množiny zahrnující hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, alkyloxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, arylovou skupinu nebo Het²; R² znamená atom vodíku; nebo pokud jsou R¹ a R² navázány na stejném atomu dusíku, potom mohou rovněž tvořit heterocyklický radikál zvolený z množiny zahrnující morfolinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu; přičemž uvedený heterocyklický radikál může být případně substituován alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém zbytku nebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo mohou R¹ a R² společně tvořit azidoradikál.

6. Azolový derivát podle některého z nároků 1 až 4, obecného vzorce I, ve kterém L znamená radikál obecného vzorce —Alk—N—CH—Z² (a-1),

Η I

Z¹ ve kterém

Alk znamená 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl nebo 3,4-pentandiyl;

Z¹ znamená případně substituovanou fenylovou skupinu nebo případně substituovanou fenylmethylovou skupinu, isopropylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu; a

Z znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu.

7. Azolový derivát podle některého z nároků 1 až 6, který je stereochemicky čistý.

8. Azolový derivát podle některého z nároků 1 až 7 pro použití jako léčivo.

9. Použití azolového derivátu podle některého z nároků 1 až 7 při výrobě léčiva pro léčení fungálních infekcí.

10. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou látku terapeuticky účinné množství azolového derivátu podle některého z nároků 1 až 7.

11. Způsob přípravy azolového derivátu obecného vzorce I, ve kterém D a L mají význam definovaný v nároku 1, a R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v nároku 1 ale jiný než atom vodíku, a jsou reprezentovány R⁶ a R⁷, přičemž uvedená sloučenina je reprezentována obecným vzorcem I', vyznačený tím, že se

a) meziprodukt obecného vzorce II

D-W¹ (II), ve kterém D má význam definovaný v nároku 1 a W¹ znamená vhodnou odstupující skupinu, uvede do reakce s meziproduktem obecného vzorce III ve kterém R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v nároku 1 pro R⁶ a R⁷ ale jiný než atom vodíku a L má význam definovaný v nároku 1, v rozpouštědle a v přítomnosti vhodné báze k získání sloučeniny obecného vzorce Γ

(D

b) meziprodukt obecného vzorce IV (IV), ve kterém D má význam uvedený v nároku 1 a významy R⁶ a R⁷ jsou uvedeny v a), se V-alkyluje meziproduktem obecného vzorce V

L-W² (V), ve kterém L je definován v nároku 1 a ve kterém W² znamená vhodnou odstupující skupinu, a primární a sekundární amin v L, v případě že jsou přítomny, jsou chráněny ochrannou skupinou P, kterou je alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze a pokud je L chráněno, potom se následně za použití známých technik zbaví ochranné skupiny k získání sloučeniny vzorce Γ;

c) meziprodukt obecného vzorce VI (VI), ve kterém D a Alk mají významy uvedené v nároku 1, R⁶ a R⁷ mají významy uvedené v a) a W³znamená vhodnou odstupující skupinu, se uvede do reakce s meziproduktem obecného vzorce VII z^R> + Η—N

R² (VII),

5 ve kterém R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1, nebo NaNí, případně v přítomnosti vhodné báze a případně v reakčním rozpouštědle, k získání sloučeniny obecného vzorce T-a ío ve kterém D, Alk, R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1 a R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v a), a pokud je to žádoucí, sloučenina obecného vzorce Γ se převede pomocí známých transformačních technik na jinou sloučeninu obecného vzorce Γ a dále, pokud je to žádoucí, se sloučenina

15 obecného vzorce Γ převede pomocí kyseliny na terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl kyseliny nebo naopak se pomocí alkálie převede adiční sůl kyseliny na volnou bázi; a pokud je to žádoucí, potom se připraví stereochemicky isomemí formy nebo A-oxidové formy této sloučeniny.