TW572899B

TW572899B - Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Info

Publication number: TW572899B
Application number: TW088107504A
Authority: TW
Inventors: Lieven Meerpoel; Leo Jacobus Jozef Backx; Der Veken Louis Jozef Elis Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2004-01-21
Also published as: IL139647A0; DE69902461D1; KR100575147B1; CA2331187C; KR100593395B1; MY122147A; PT1077976E; NO20005712L; CZ298702B6; KR20010042852A; JP2002514646A; EP1077976B1; HRP20000741A2; JP2002514645A; CN1300287A; HK1033312A1; BG64388B1; PL194086B1; US6448244B1; CZ20004108A3

Description

五、發明説明（i ) 本發明係關於作為廣效抗真_之水純_ =其進-步關於包含彼等之組合物，以及其作為醫藥^ 在人體中之全身真菌感染，於溫帶國家t係相對較少，但终多可變成病原之真菌通常共生 Γ。過去數十年已在全世界上目擊許多威脅生真菌感染之漸增發生率，且其目前係代表對許多 ^二，㈣是已經錢者之—項主要威f。大部份增= 2因於受到免疫傷害之病人之經改善存活率，及抗微生 J之慢性使用。再者，許多常見真g感染之典型植物區系’亦正在改變中，且這正在提出一項漸增重要性之流行病學挑戰。處於最大風險下之病人，係包括具有受傷宝之免疫功能者’無論是直接由於來自細胞毒素藥物之免疫抑制或感染’或其他致衰弱疾病’譬如癌症、急性白血病，侵入外科技術或長期曝露至抗微生物劑之續發所造 f於人體中之最*見全身真菌感染，係為念珠菌病、麵囷病、組織衆菌病、球黴菌病、副球黴菌病、芽生菌病及囊球菌球。 >抗真囷劑，譬如S同康唑(ket〇c〇naz〇le)、依康唑⑽刪滅）及氟康唑(fluconazole)，係在免疫受到傷害之病人中，用於治療，預防全身真菌感染。但是，關於真菌對—些此等藥劑抗^生之顧慮正在增加中，尤其是對於具有相對較狹窄效用範圍者，例如氟康嗤。更糟的是，在醫學界中明瞭約⑽ %患有嚴重全身真菌感染之人們，幾乎不或一點也不能夠 ____ -3- 本紙張尺度適用中準（CNS ) A4^ ( 21〇χ297公釐) 572899 A7 ^~ ____B7___ 五、發明説明（2 ) ^ ---- 接受經由口服之藥療法。此不能係由於此種病人係呈昏迷或患有嚴重胃輕癱之事實所致。因此，將很難以靜脈内方式投藥之不溶性或節制性地可溶之抗真菌劑，譬如依康唾，使用在此族群之病人中，係受到嚴重阻礙。甲Μ菌病之治療，亦可良好地使用有效水溶性抗真菌劑進行。長久以來一直想要經由爪甲途徑治療甲黴菌病。於是產生之問題，係為確保抗真菌劑穿透及位於指甲下方。 Mertm 與 Lippold (J. Pharm· Pharmacol. (I"7)，奶，3〇_34)述及為筛選局部塗敷至指甲面之藥物，主要必須注意化合物之水溶解度。經過指甲之最大通量，係有利地藉由增加抗真菌劑之水溶解度而被影嚮。當然，經由爪甲途徑治療甲黴菌病之功效’亦依抗真菌劑之功效而定。因此，仍需要新穎抗真菌劑，較佳為廣效抗真菌劑，其無現有之抗藥性’並可以靜脈内方式或經由爪甲投藥。此抗真菌劑較佳亦應可以適於口服之醫藥組合物取得。這使得醫師能夠在病人已從需要靜脈内或經由爪甲投予該藥物之狀態恢復後，繼續使用相同藥物治療。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 US_4,267，179揭示可作為抗真菌劑使用之(4_苯基六氳吡畊小基-芳氧基-甲基-I，3-二氧伍圜-2_基)-甲基-1H-咪唑與1Η-1，2,4·三唾之雜環族衍生物。該專利涵蓋依康唑，以全世界為基礎’其可以廣效抗真菌劑取得。 W0 93/19061 揭示依康唑之[2R-[2 “ 4 a，4(R*)]]，[2R_[2 α，4 α， 4(S*)]]，[2S-[2 α，4 〇：，4(S*)]]及[2S-[2 α，4 a，4(R*)]]立體特異性異構物’據言其比個別非對映異構物混合物具有較大水溶解 _；____ -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐）~ ' 572899 A7 ------ B7 五、發明説明（3 ) 度。 WO 95/1"83揭示[[4_[4_(4_苯基+六氫吡啩基）苯氧基甲基 I，3-二氧伍圜_2_基]甲基]-1H-咪唑與iH-i，2,4·三唑之衍生物，其在結構上與一些本發明之化合物有關聯，據言其係為水溶性抗微生物劑。 WO 95/174〇7揭示四氫呋喃抗真菌劑，而w〇 %/38443與 WO 97/〇〇255亦然。後述兩件公告係揭示四氫呋喃抗真菌劑，據言其係為可溶性及/或可懸浮於適合靜脈内投藥之水性媒質中，其含有於活體内立即可轉化成羥基之取代基。

Saksena 等人，在 Bioorg. Med· Chem. Lett· (1995)，5(2)，127-132 中，揭不一些以四氫呋喃為基礎之唑類抗真菌劑，譬如（3心順式）4-[4_[4_[4-[[5_(2,4_一氟苯基）四氫-5_(阳-1，2,4-三嗤_ι_基甲基)各吱喃基]甲氧基]苯基]六氫吼σ井基]苯基]_2_[2•(二甲胺基）乙基R4-二氫-犯-1，2,4_三唑-3_酮。Saksena等人報告該唑類，當與SCH MO48比較時，作為抗真菌劑，係具有遠為較低之活性0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用tW®家標準（CNS ) A4規格（210X57公釐) 572899 A7 B7 五、發明説明（ 4 構物形式，其中L表示下式基團 R2 -Aik一N—R1 R2〇 I II -Aik—N一C——0一R1 (a); (c); R2 Ο I II ! -Aik—N—C—R1 R2 Y R2 I II I ! 一 Aik—N—C—N—R (⑴， (b)； (CH2)*nN、R 丨 (e);或

(f)；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中各Aik獨立表示cw燒二基，視情況被羥基或CH垸氧基取代；各η獨立為1、2或3; Υ表示0、S或NR2 ; 各R1獨立表π芳基、Heti或院基，此院基係視情況被一、一或二個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、羥基、巯基、Cw烷氧基、q·4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基Cl·4燒氧基、芳基Ci 4^硫基、氰基、胺基、單-或二(Cl_4烷基）胺基、單_或二（芳基）胺基、單-或二（芳基Cl·4烷基）胺基、Ci 4烷氧基羰胺基、苄氧羰基胺基、胺基羰基、羧基、烷氧羰基、胍基、芳基或Het2 ; 各R2獨立表不氮；或若R1與R2連接至相同氮原子，則其可一起採用，以形成雜環基，選自嗎福咁基、四氫吡咯基、六氮批σ定 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

572899 A7 、發明説明（請先閱讀背面之注意事項再基、南六氫吡啶基或六氫吡畊基；該雜環基可視情況被匸^烧基、芳基、fjet2、芳基Ci-4烧基、HefCiy 烧基、經基Ci_4烧基、胺基、單-或二(c1-4烧基）胺基、胺基q·4烷基、單_或二（Cl-4烷基）胺基Ci-4烷基、羧基、胺基羰基、Cl_4烷氧基羰基、Ci-4烷氧基幾基胺基或單-或二((^_4烷基）胺基羰基取代；或其可一起採用以形成疊氮基；各R3獨立表示氫、羥基*Ci4烷氧基；訂芳基表示苯基、萘基、丨，2,3,4·四氫萘基、茚基或氫茚基；各該芳基可視情況被一或多個取代基取代，取代基選自_基、Ci_4烷基、羥基、Q-4烷氧基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基cw烷基、Cl_4烷氧基 Ci_4烷基、胺基c1M烷基、單-或二（c1-4烷基）胺基 Cl -4烧基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Het1表示單環狀或雙環狀雜環基；該單環狀雜環基係選自吼σ定基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、吡畊基、嘧咬基、嗒啡基、三畊基、三唑基、哌喃基、四氫哌喃基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑基、二氫吼唾基、四氫吼嗤基、σ塞嗤基、嘍0坐β定基、異噻唑基、啐唑基、四氫噚唑基、異哼唑基、吼洛基、二氫吡咯基、四氫吡咯基、呋喃基、四氫吱喃基、噻吩基、硫伍圜基、二氧伍圜基；該雙環狀雜環基係選自喳咻基、四氫喳啉基、異喳啡基、ϋ奎嗜嘴基、σ奎唾σ林基、吹π井基、0幸σ林基、咬本紙張尺度適用中國國家#) A4規格（210x^jy 572899 A7 B7 五、發明説明（ 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基、硫咬基、2H-吮烯基、丨，4·苯并二氧陸圜基、口引木基、異H畔、基、二氫H σ朵基、崎σ坐基、嗓呤基、吼嘻并吼淀基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并σ塞嗤基、苯并π坐基、苯并異σ塞嗤基、笨并異畤唑基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；其中各該單·或雙環狀雜環可視情況被一個或於可能之情況下為多個取代基取代，取代基係選自齒基、烧基、羥基、〇^_4烷氧基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基Ci·4烷基、c卜4烷氧基（14烷基、胺基Ci_4烷基、單-或二(C1-4烷基）胺基Ci-4烷基 Cl -4烧基； Het2係與Het1相同，且亦可為單環狀雜環啡基、高六氫吡畊基、i，4-二氧陸圜基硫基嗎福啉基；其中各該單環狀雜環可視情況被一個或於可能之情況下為多個取代基取代，取代基選自齒基、Ch烷基、羥基、Ci-4烷氧基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基Cl-4烷基、烷氧基烷基、胺基(^·4烷基、單-或二_(Ci 4烷基）胺基Ci 4烷基、芳基或芳基Ci-4烧基； R6表示氫或心^烷基； R7表示氫或心^烷基；或 R6與R7 —起採用，以形成式_r6_r7_二價基團，其中_r6_ R7·為： _N=CH- (i)，芳基或芳基選自六氫吼嗎福σ林基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（BOX297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572899 A7 —-__ B7 _ 五、- -CH=N- ⑻， -CH=CH- (iii)， -CH2 -CH2 (iv)，其中在基團（i)與⑻中之一個氫原子，可被c 烧某取代，而在基團（iii)與(iv)中之一或多個氫原1子4可二 Cw烧基取代； D表示下式基團

R4為氫或鹵基； R5為鹵基。當在前文定義與後文中使用時，鹵基係定義氟基、氯基、溴基及埃基；q -4烷基涵蓋具有1至4個碳原子之直鏈與分枝鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；Cl _ 6烧基涵蓋如在Ci — 4烧基中定義之直鏈與分枝鍵飽和烴基，以及其含有5或6個碳原子之較高碳同系物，例如戊基或己基；Ci-6烧二基涵蓋具有1至6個碳原子之直鏈與分枝鏈飽和二價烴基，例如亞曱基、1，2·乙烷二基、1,3-丙烷二基、 __· 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572899 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) 1，4- 丁烧二基、1，5-戊烷二基、丨，6_己烷二基、丨，厶丙烷二基、1,2- 丁烷二基、2,3- 丁烷二基等。如前文指出之藥學上可接受之加成鹽，係意謂包括式① 化合物能夠形成之具治療活性之無毒性酸加成鹽形式。後者可方便地經由以適當酸處理鹼式而獲得，該適當酸譬如無機酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；填酸等；或有機酸，例如醋酸、丙酸、經基醋酸、2_經基丙酸、2_氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2,3-丙烷三叛酸、甲烧續酸、乙烧石黃酸、苯石黃酸、4_甲苯石黃酸、環己烧胺基磺酸、2_羥基笨甲酸、4_胺基_2_羥基苯甲酸及類似酸。反之，此鹽形式可以鹼處理而轉化成自由態鹼形式。含有酸性質子之式（I)化合物，可經由以適當有機與無機鹼處理，而被轉化成其具治療活性之無毒性金屬或胺加成鹽形式。適當驗鹽形式包括例如錢鹽，驗金屬與驗土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼之鹽，例如苄星（benzathine)、N·甲基-D·葡萄糖胺、2_胺基_2_(羥甲基)_ I，3-丙二醇、海巴胺之鹽，及與胺基酸之鹽，該胺基酸例如精胺酸、離胺酸等。反之，此鹽形式可以酸處理而轉化成自由態酸形式。加成鹽一詞亦包括式(I)化合物能夠形成之水合物與溶劑加成形式。此種形式之實例為例如水合物、醇化物及其類似物。於前文使用之”立體化學異構物形式” 一詞，係定義其中 10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 ,__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丁 572899 A7

訂 •r 五、發明説明（1()) 四氫吱喃環2位置中之碳原子上具有最高優先性之取代基’及於四氫吱嗔環4位置中之碳原子上具有最高優先性之，代基y取代基之優先性係根據Cahn_IngQld杨g順序規則决疋）。當该兩個具有最高優先性之取代基係在該環之同 =側上時，則其組態稱為順式，若不然，财組,態稱為反式/1)化合物均含有至少2個不對稱中心，其可具有1或孓組悲。於本文中使用以表示各該2個或更多個不對稱中心之立體化學組態之立體化學描述符號，亦根據化學摘要命名法。其t 一些式（I)化合物及用於其製備之中間物，其絕對立體化學組態並未以實驗方式測定。在此等情況中，首先分離之立體異構物形式係稱為,，A"，而第二個則稱v,b”，並未進一步指稱實際立體化學組態。但是，若"A”與"B”具有對掌異構物關係，則該·，Α”與"『立體異構物形式可不含糊地以例如其旋光度表示其特徵。熟諳此#者能夠使用技藝上已知之方法測定此種化合物之絕對組態’例如I射線繞射若Α與Β為立體異構物混合物，則可將其進一步分離，於是個別之第一分離份係稱為"A1"與"m"，而第二分離份則為” A2··與·，Β2”，並未進—步指稱實際立體化學組態。本發明化合物之Ν_氧化物形式，係意謂包括其中一或數個氮原子被氧化成所謂Ν-氧化物之式①化合物。於後文中任何時候使用之"式①化合物"一詞，係意謂亦包括其Ν-氧化物形式，其藥學上可接受之加成鹽及其立體 -12- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572899 A7

化學上之異構物形式。在本發明範圍内，R6盥r7禆谪A山 .m 八/、K你週當地一起採用以形 r6· R7-，其係適當地為式⑼基團。 D係適當地為式Di基團。 X係適當地為N。 R2係適當地為氫。 R4與R5係適當地為相同，較佳為氣基或氟基。特別是，r4 與R5均為氟基。芳基係適當地為苯基。

Het1係適當地為單環狀雜環基；較佳為吡啶基、六氫吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噚唑基、異啐唑基、吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基或噻吩基，各該單環狀雜環可視情況被一個或於可能之情況下為更多個取代基取代，取代基選自鹵基、Ci_4烷基、羥基、Ci-4烷氧基、硝基、胺基、三氟甲基、羥基Ci-4烷基、Ci-4烷氧基-Cl_4烷基、胺基c1-4 烷基、單·或二（Ci-4烷基）胺基-Ci-4烷基；更佳為吡啶基、六氫吡唆基或四氫呋喃基。在本發明中之一組令人感興趣之化合物，為以下之式（I) 化合物，其中L表示式⑻、（b)或(c)基團，尤其是式⑻基團。另一令人感興趣之族群為以下之式（I)化合物，其中Aik為 Q _6烷二基；特別是1，2-乙烷二基、1，2_丙烷二基、2,3_丙烷二基、1，2- 丁烷二基、3,4_ 丁烷二基、2,3_ 丁烷二基、2,3-戊烷二基及3,4_戊烷二基；尤其是2,3· 丁烷二基、2,3-戊烷二基 _ 13-_ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐Ί ' " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

572899 五、發明説明（）及3,4_戊燒二基。苴又另令人感興趣之族群，係含有以下之式①化合物， ^中L為式⑷基目，特別是其中以示視情況被經基或芳基取代iCi-6烷基，及R2表示氫。特定化合物為以下之式(I)化合物，其中R6與R7係一起採用以开^/成-R -R _，其係為式⑼基團，及D ，㈣與R5均為I基，及X為N;更特別是，式4 中四氫呋喃環具有順式組態。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其他特定化合物為以下之式（1)化合物，其中[表示式⑷ 基團，其中R2為氫，且R1表示芳基或視情況被一、二或三個取代基取代之q-6烷基，取代基各獨立選自羥基、C1_4 烷氧基、芳氧基、芳基C1_4烷氧基、氰基、胺基、單-或二 (q-4烷基）胺基、單_或二（芳基C14烷基）胺基、胺基羰基、芳基或Het2 ;或Ri與R2和彼等所連接之氮原子一起採用，而形成嗎福唯基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或六氫吡畊基；該雜環基可視情況被Ci-4烷基、芳基、芳基ClM烷基、羥基烷基、胺基、單-或二烷基）胺基、單_或二(C^院基）胺基ClM烷基或Ci_4烷氧基羰基胺基取代；或 R1與R2和彼等所連接之氮原子一起採用，而形成疊氮基。又其他特定化合物為以下之式①化合物，其中L表示式 ⑷、⑷或(f)基團，尤其是式⑻基團，其中Ri表示芳基、 Het1或被至少一個取代基取代之Ci6烷基，取代基選自芳氧基、芳硫基、芳基c1M烷氧基、芳基Ci 4烷硫基、單-或二 (芳基)-胺基、單-或二（芳基Ci 4烷基）胺基、苄氧羰基胺

572899 13 五、發明説明（基、芳基或Hef ;更特別是，其中Rl表示芳基或被至少— 個，代基取代之基，取代基選自芳氧基、芳基clM 烷氧基、單-或二（芳基Α-4烷基）胺基、芳基或Het2。一組較佳化合物係包含以下之式①化合物，其中Μ與係一起採用以形成HR7_，其係為式⑻基團；D為式^基團，其中#與化5均為氟基，且X為N ;及L表示式⑻基團，其中R、為氫，且R1表示芳基或視情況被一、二或三個取代基取代之心·6烷基，取代基各獨立選自羥基、Ci 4烷氧基、芳氧基、芳基q·4烷氧基、氰基、胺基、單―或二烷基）胺基、單-或二（芳基Cl_4烷基）胺基、胺基羰基、芳4 基或Het2 ;或Rl與R2和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成嗎福唯基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或六氫吡啡基；邊雜環基可視情況被c^4烷基、芳基、芳基Ci-4烷基、羥基c卜4烷基、胺基、單-或二(Ci 4烷基）胺基、單-或二烧基）胺基Ci—4烷基或Ci—4烷氧羰胺基取代。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一組更佳化合物為以下之式（I)化合物，其中妒與尺7係一起採用以形成-R6 -R7 - ’其係為式⑻基團；D為式Di基團，其中R4與R5均為氟基，且X為N ;及L表示式(a)基團，其令 R2為氫，且R1表示視情況被經基或芳基取代之Ci 6烧基。亦較佳者為包含以下式（I)化合物之化合物族群，其中L 為下式基團 •Aik 一 N^~^z3 (a-2) I考, 丨甲利 -Aik—N—CH—Z2 (心1) H ^ Z1 -15- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 572899 Μ Β7 五、發明説明（ 14 其中Aik係如上文定義，但較佳為丨，厶乙烷二基、丨，厶丙烷一基、2,3-丙燒一基、1，2- 丁烧二基、3,4- 丁燒二笑、 2,3_ 丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4_戊烷二基； Z為♦基、方基甲基、芳基乙基、Het1或Cp 4燒基，但較佳為視情況經取代之苯基或視情況經取代之笨基甲基、異丙基或第三-丁基； Z為氫、叛基、Cn烧氧幾基、胺基幾基，或視情況被羥基、甲氧基、胺基或單·或二（甲基）胺基取代之甲基，但較佳為氳、甲基或經甲基；或Z1與Z2和彼等所連接之碳原子一起採用，而形成被芳基甲基、芳基乙基或Ci_4烷基取代之六氫吡啶基環； i Z3為0、N-Cn院基或N-芳基。基團一組特佳化合物包括以下之式①化合物，其中L為下式

(a-l) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中Aik為2,3_ 丁烷二基、2,3·戊烷二基或戊烷二基； Z1為視情況經取代之苯基或視情況經取代之苯基甲基、異丙基或第三-丁基； Z2為氫、甲基或羥甲基。本發明之化合物，其中R6與R7不為氫，該R6與R7係以，與^表示，且該化合物係以式（1，）表示，其可經由使式⑼ 中間物，其中wi為適當脫離基，譬如鹵素，如碘基，芳基

572899 五、發明説明（ 15 石頁醯氧基或烷磺醯氧基，例 1]如對_甲苯磺醯氧基、萘基磺醯氧基或甲烷磺醯氧基，邀式〃式（ΠΙ)中間物，在對反應呈惰性之，谷劑中’例如Ν，Ν·二甲其田#^ ^ Τ暴甲醯胺、Ν，Ν-二甲基乙醯月女、1-甲基-2·四氫吡咯酿j、1 ，一甲基-2- ϋ米σ坐σ定嗣、環丁石風或其類似物，並於適當鹼存右 ^丄ρ匕 .,^ ^ ^ ^ 欢评在下，例如氫氧化鈉或氫化鈉’反應而製成。 )一 W1 + Η一 0 (II) '~^Γ〇Τ~Όγ

U Λ J N— R6' RT (ΙΠ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 Λ fc. Γ (r)

、1T 在此及下述製備中，可將反應產物自反應媒質中單離，且若必要則根據此項技藝中—般已知之方法進—步純化，例如萃取、結晶化作用、研製及層析。特定言之，可體異構物以層析方式’使用對掌固定相單離，例如經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο^_λο(溶膠殿粉胺基甲酸35二甲基笨醋）或 Chiralpak AS，兩者均購自日本Daicd化學工業公司。式（Γ)化合物亦可經由以式（v)中間物，其中妒為適者、離基，例如_素，使式（IV)中間物N_烷基化而製成^田= 中在L中之反應性胺基，譬如一級與二級胺類，若、則以保護基P，例如Cl.4院氧基幾基，進行保護右^ = 基化反應係在對反應呈惰性之溶劑中，例如二、 . 一 T亞石風’於 I I I 1 · 鹼存在下進行，譬如氫氧化鉀。若L經保護，則可採用技本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐 572899 發明説明（；：上已知之去保4 H以翻道基化反應後達成式⑺化合物。 D·

式(Γ)化合物，其中L為式(a)基團，該化合物係以式㈣表示，其可經由使式(VI)中間物，#中_為適當脫離基，譬如_素、芳基磺醯氧基或烷磺醯氡基，例如對-曱笨磺酿氧基、萘Μ喊基或甲糾醯氧基，與式(VII)中間物反應而製成，視情況於適當驗存在下，譬如錢鈉或碳酸鉀，二乙胺或其類似物，及視情況在對反應呈惰性之溶劑中進行，例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N•二甲基乙醯胺、^ 甲基-2-四氫吡咯酮、U-二甲基_2_咪唑啶酮、環丁砜或1 類似物。若Ri與R2和彼等所連接之氮原子一起形成疊氮基，則可使用NaN3作為式(VII)中間物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (VI)

〇 | Λ ， /R1 丨Ή Ν N—Aik—+ H—N __ ϋν ,.Α:' R6' R7' \r: ί "； ' ^ 障邊 (VII) ) r Μ 人， N-Alk—N 6' R7 Y (I'-a) 式(I)化合物’其中至少一個R6或R7為氫，該0與汉7係以

-18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 572899 A7 B7 五、發明説明（ 17 R6’’與R7”表示，且該化合物係以式(1，，）表示，其可按照圖式 1中之反應程序製備。 D—W丨 + H—〇 (Π)

Ν Ν'V_7 (vm-a) 圖式1 (VUI-b)

P

Ν I

〇 c卜c 一〇 (R6" = H) D-0 o 〇OOt"-〇-〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D-〇

H 〜N—R7" (IX) 〇 II r".’) 在圖式1中，係使式（VIII-a)中間物，其中np2為經保護之胺基’其中P為例如-4烧氧羰基，或np2之官能性衍生 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 572899 A7 B7 五、發明説明（18 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物，例如硝基，與式(II)中間物，根據製備式(I，)化合物所述之程序進行反應。經如此獲得之式（VIII-b)中間物可根據技藝上已知之去保護技術去除保護，因此獲得式（VIII_C)之胺衍生物。若NP2為硝基，則技藝上已知之還原技術，可用以獲得式(VIII-C)胺。然後，可使式(VIII-C)胺衍生物與氣甲酸苯酯或其官能性衍生物反應。為獲得式(I”）化合物，其中 “"為^·4烷基，則可首先使式(νιπ-c)胺衍生物與c1-4烷基-W4反應，其中W4為適當脫離基，例如鹵素，然後與氣甲酸苯酯反應。可將如此獲得之式(VIII-e)中間物與式(IX)中間物反應’其中在L中之反應性胺基，譬如一級與二級胺類，若其存在則以保護基P，例如C〗-4烷氧羰基進行保護。然後’可適當地將反應性胺基使用技藝上已知之去保護技術去除保護，以達成所要之式(Γ)化合物。式(I)化合物亦可按照技藝上已知之轉變反應互相轉化。例如，式（Γ)化合物，其中L為式(b)基團，該化合物係以式(Γ-b)表示，其可使用技藝上已知之醯化方法製備，例如在”肽合成原理"，M. Bodanszky，Springer-Verlag Berlin Heidelberg， 1984中所述者。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製特定醯化程序係涉及將式（I，-a)化合物，其中Rl為氮，該化合物係以式(I +1)表示，以式(X-b)中間物進行醯化作用，其中W5為適當脫離基，例如鹵素或羥基，於適當驗存在下，譬如碳酸氫鈉或N，N-二曱胺基吡啶或其官能性衍生物，及在對反應呈惰性之溶劑中進行，例如二氯甲烧、二氣乙烷、四氫呋喃或其類似物。 _ ____-20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）' ^----- 19 572899 五、發明説明（ D-0

(T-a-1) 〇 X R2 〇 ^ N-Alk—Ν—Η R6' R7' II + W5~c—R] · (X-b) '」〇' σ七）若W5為經基，則其可合宜地藉由添加二醯亞胺，例如 Ν,Ν，·二環己基碳化二亞胺、K3_二甲胺基丙基碎乙基碳化二亞胺或其官能性衍生物，使式㈣羧酸活化。或者，式 WM 中甲j Tr 師-八 R2 0 x I II N~AIk一N一 C'—R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (X-b)羧酸可藉由添加羰基二咪唑或其官能性衍生物而被活化。 ^若使用對掌上純的式㈣中間物，則可藉由添加㈣笨并二唑、六氟磷酸笨并三唑基氧基參（二甲胺基）鱗、六磷酸四吡咯啶基鱗、六氟磷酸溴基三吡咯啶基鱗或其官性衍生物，進行快速且無對掌異構化作用之偶合反 (D. Hudson，J. 〇rg. Chem·，1988, 53, p617 & 1999 Novabiochem 目錄 & 合成手冊）。如同關於製備式（1’七）化合物之類似醯化程序，可用以杯備式（Γ)化合物，其中L為式⑹基團，該化合物係以式（r_c) 表示。在該類似反應程序中，式(χ七）中間物係以式Ci4烷基-〇-C(=〇)-〇-Ri (x_c_u 碳酸酯，式 a cpoyo-Ri 或 4 烷基· 4烷基(x_c_3)氣甲酸酯取代。如同關於製備式（Γ-b)化合物之類似醢化程序，可用以氟能應肽製製 -21 - 本紙張尺度適用( CNS ) 297^1 572899 A7 發明説明（_ 備式(Γ)化合物，其中L為式（d)基團，該化合物係以式(ILd) 表示。在該類似反應程序中，式(χ七）中間物係以式〇<>N_ i^X-d-l)異氰酸酯，式S=c=Ne>Ri(x_d·2)異硫氰酸酯，式苯基_ O-CKO-NR1 R2 (X-d-3)胺基甲酸苯 g旨，式苯基-〇_c(=s)NRl R2 (χ_ d_4)硫代胺基甲酸苯酯，或式Ci - 4烷基各C(=NR2 )-NRl R2 (x_d_5) 中間物取代。式（I’_a_l)化合物，亦可使用式Ri ac(=〇)Ri b(χι)醛或酮，以還原方式Ν-烷基化，其中Ria與Rlb係經定義，以致使_ CHR1 aR1 b基團被R1之定義所涵蓋，因此形成式（r_a_2)化合物。該還原性N-烷基化可在對反應呈惰性之溶劑中，譬如甲笨、甲醇、四氫吱喃或其混合物，及於還原劑存在下進行，譬如硼氫化物，例如硼氫化鈉、硼氫化辞、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化物。若使用硼氫化物作為還原劑’則其可合宜地使用一種觸媒，例如異丙醇鈦(IV)，如在 J. 〇rg. Chem·，1990, 55, 2552-2554 中所述者。亦可合宜地使用氫作為還原劑，且併用適當觸媒，譬如鈀/炭或翻/炭。在還原性N-烷基化之第一個步驟中形成Schiff驗，可藉由添加適當試劑至反應混合物中而被加強，譬如第三 -丁醇鋁、氧化鈣、氫化鈣或鈦(IV)烷氧化物，例如異丙醇鈦(IV)或正_ 丁醇鈦(IV)。適當觸媒毒物，例如σ塞吩、丁烧硫醇或喳咁-硫，亦可加入反應混合物中，以防止反應物與反應產物中之某些官能基不期望之進一步氫化作用。搜拌及視情況提高溫度及/或壓力，可提高反應速率。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /^899 A7 i、發明説明（ 21 Ν Ν.

〇人 … f 〇 ^ -N—H + Rla- 苣 rjr- (Xi) D-

又f N N-Alk一Si - R6' RT

Rla CH—Rlb 式(1)化。物其中L為式⑻基團且R1為-CH2-CH(OH)取代基，其中此取代基係歸屬於R1定義中之cv6烧基之取代基私群’忒化合物係以式（1，_心3)表示，其可經由將式（^+丨）中間物與式(XII)環氧化物，在對反應呈惰性之溶劑例如2_丙醇中反應而製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R- ^Alk一N—η (Γ-a-l) •取代基 r Π' i] I -

It. f 1二 j l:.J J v| …，丨，十.¾ : 〇 (XII)

(Γ-α-3) 丨說,，i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含有Q -4烧氧魏基胺基部份之式（!）化合物，可使用技藝上已知之技術，例如在二氣甲烷中，及於三氟醋酸存在下反應，而轉化成含有其相應胺基部份之式①化合物。含有一級胺之式(Γ)化合物可經單甲基化，其方式是首先以適當保護基’譬如芳烧基，如节基，保護該一級胺，及接著使用技藝上已知之甲基化技術，譬如與聚甲醛反應， ____-23- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 一~- 572899 五、發明説明（22 使該-級胺甲基化。經如此獲得之三級胺，彳使用技藝上已知之去保護技術去除保護，例如在四氫呋喃或甲醇中，及於觸媒例如鈀/炭存在下，與氫反應，因此獲得所要甲基化二級胺。基醇式（I)化合物亦可按照技藝上已知用以轉化三價氮 &氧化物形式之程序，轉化成其相應之N_氧化物形式：該 N-氧化反應通常可經由使式①起始物f與適當有機或無機過氧化物反應而進行。適當無機過氧化物包括例如過氧化風，驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如過氧化納、過氧化鉀；適當有機過氧化物可包括過氧義，例如苯碳過氧酸或i基取狀苯碳過氧酸，例如3_氣苯碳過氧酸，過氧烧酸類，例如過氧醋酸，烷基氫過氧化物，例如第三-丁過氧化氫適§ >谷劑係、為例如水，低碳院醇類例如乙等，經類例如f笨，g同類例如τ _，画化煙類例如二甲烷，及此種溶劑之混合物。係經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用於上述反應程序中之—部份中間物與起始物質，π 為市購可得’或可根據別處所述之程序合成，例㈣ 4,791,111, US-4,931,444, US-4,267,179, WO95/17407, W096/38443 W097/ 係〇〇255及砂哉318,214。製備本發明中間物之一些方法描述於下文。 :如’式㈣中間物，其中L為式⑻基團，該中間物係』 r ’其可使用式(νπ)中間物’以還原方式胺^ )中間物而製成，其十級，被咖代之叫目同，按關於式“1)化合物與式⑽

572899

發明説明（原性N-烧基化所述之相同反應程序進行〇

H-O-f V-N (XIII) N， N-Alk=〇

Η—N R2 (VII) (Ill-a)

Si㈣j jWI津j R2 Aik—N—R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述反應程序可以對掌上純的起始物質，採用立體選擇性反應程序進行，因此獲得對掌上純的式(ΠΙ4)中間物。例如，式(XIII)中間物之對掌上純式，與式(νπ)之對掌上純式之立體選擇性還原胺化作用，可為使用氫，於作為還原劑之鈀/炭上，在噻吩溶液與異丙醇鈦(IV)存在下之反應。所形成之立體異構物形式，可使用層析或其他技藝上已知之技術分離。亦可合宜地在式(XIII)中間物之烷基苯氧基衍生物上進行上述反應。式(πι-a)中間物，其中R1為芳基Ci-6烷基，可使用技藝上已知之還原技術還原，譬如使用氫，於鈀/活性炭存在下還原，因此獲得式(ΠΙ-a)中間物，其中R1為氫，該中間物係以式（III_a_l)表示。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 572899

(ΙΠ-a-l)

該式（ΙΙΙ-a-l)中間物可轉化成式（ΠΙ)中間物，其中L為式 (b)、（c)或(d)基團’其係個別以式即七）、（m_c)及(m_d)表示，使用技藝上已知之醯化方法進行，例如於”肽合成之原理”，M B〇danSZky，Springer-Verlag Berlin Heidelberg，1984 及 1999 Novabiochem 目錄&肽合成手冊中所述者。式(ΙΙΙ-b)醯胺亦可使用適當酸（譬如鹽酸）水解，因此獲得式(III-a-1)中間物。本發明化合物與中間物之純立體異構物形式，可應用技藝上已知之程序獲得。非對映異構物可藉物理分離方法分離，譬如選擇性結晶化作用與層析技術，例如使用對掌固定相之液相層析。對掌異構物可藉由其非對映異構物鹽與光學活性酸之選擇性結晶化作用而互相分離。或者，對掌異構物可藉由使用對掌固定相之層析技術分離。該純立體異構物形式亦可衍生自適當起始物質之相應純立體異構物形式，其條件是此反應係以立體選擇方式或立體特異方式發生。較佳情況是，若需要一種特定立體異構物，則該化合物將藉由立體選擇性或立體特異性製備方法合成。此等 &張尺細中國國-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572899 25 五、發明説明（方法可有利地採用對掌上純起始物質。式①化合物之立體異構物形式，顯然係意欲包含在本發明之範圍内。式(I)化合物之對掌上純式，係構成一組較佳化合物。因此’式(II)、（III)及(VI)中間物，其汴氧化物形式及其加成鹽形式之對掌上純式，係特別可用於製備對掌上純式①化合物。式(II)、（III)及(VI)中間物之對掌異構物混合物與非對映異構物混合物，亦可用於製備具有相應組態之式①化合物。該式（III)中間物之對掌上純式以及對掌異構物與非對映異構物混合物，咸認係為新穎的。以立體選擇性方式製備式(III_a)中間物之一種特殊方式，係如圖式2a中所描繪，其中Ri與R2為氫，且八也為_CH(Ci^)一 CH(CH；3)· ’其中兩個不對稱碳原子具有孓組態，其係以式 (SS)(III-a·2)表示，或其烷氧基苯基類似物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適财_家 -27- 572899 A7 B7 五、發明説明（26 ) 圖式2a 烷氧基烷氧基

⑽ XXV) (SR)(XWI)

Mitsunobu 型反轉丨.--------^衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕、1Τ 烷氧基

0 HL .CH,1 7 n^n^5\^CH3 (^(Χνπ) R6' R7' / NH-,

H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R6 A7· V NH, H 式(XIV)中間物與(4R-反式)-4,5-二甲基·2,2-二氧化]，3,2_二氧硫伍圜之反應，可在適當溶劑中，較佳為一種極性非質子性溶劑，譬如二甲基乙醯胺或Ν，Ν·二甲基甲醯胺，及於鹼，在下進行，例如第三-丁醇鉀、氫氧化鉀或氫化鉀。接著，可將酸（譬如硫酸）加入反應混合物中，因此獲得式 -28- 本紙張尺度適用中國國家標格（_-2;Γ9“ .__ 572899 A7 27 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (SR)(XV)中間物，因此2_羥基甲基丙基部份具有赤蘚式。然後，使帶有該2-羥基-1·甲基丙基部份之醇官能基之碳原子’進行差向立體異構化，較佳為1〇〇%反轉，因此獲得中間物（SS)(XVII)，於是2_胺基_丨·甲基丙基部份具有異赤蘚式。兩種途徑均為合宜的。第一種途徑係涉及使醇官能基轉變成適當脫離基〇_LG，其方式是例如以有機酸，例如磺酸，如對_甲苯磺酸或甲烷磺酸，使羥基衍化；因此獲得式（SRXXVI)中間物。在該中間物（SR)(XVI)中帶有脫離基之碳原子，可接著藉&型反應，使用適當親核性試劑例如NaNs，進行差向立體異構化，較佳為100%反轉，可接著使其還原成式（SS)(XVII) 一級胺。或者’可採用Gabriel合成，其Ing-Manske改變或其另一種官能性改變，以製備式（SSXXVII) —級胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一種使帶有醇官能基之碳原子之立體化學反轉之替代途徑，是利用Mitsunobu反應。式（SR)(XV)中間物之醇官能基，係以偶氮一羧酸二異丙醋或其官能性衍生物，譬如偶氮二羧酸一乙醋’於二苯膦存在下，及於極性非質子性溶劑例如一曱基乙龜胺或二甲基甲龜胺中活化。接著使如此獲得之活化醇’與醯胺例如2,2,2-三氟乙醯胺或其官能性衍生物反應。如此獲得之醯胺，其中2-羥基-1-甲基丙基部份已被轉變成異赤蘚式’可接著使用技藝上已知之水解技術水解，因此獲得式(SSXXVII)中間物。為獲得式（SRXXVII)中間物，可引進另一反轉步驟，如在圖式2b中所描繪者。 -29- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 572899 A7 B7 五、發明説明（28 ) 圖式2b

OH % JZUz

XH

Mitsunobu 型反轉烷氧基

⑽(XV) )N2

LG-多 H CH, 萘專中利;孝.¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仰(XVI)

Mitsunobu 型反轉經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷氧基

f VCH3 3 (^)(ΧνΠ)

6. i7, nC，H 式(SR)(XV)中間物係使用兩種可能途徑，轉化成式（SS)(XV) 中間物。第一種係涉及醇官能基轉變成適當脫離基〇-LG，如上述；因此獲得式（SR)(XVI)中間物。在該中間物（SR)(XVI) 中帶有脫離基之碳原子，可接著藉SN2型反應，使用適當 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 572899 29 五、發明説明（該親核性試劑，進行差向立體異構化，較佳為㈣反親核性試㈣如醇化物，例如午氧基醇化物；驗金屬之= 基鹽’例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；醋酸鹽，例如醋酸鈉。該反應係在適當溶射進行，較佳為—種極性非質子性溶劑’譬如二甲基乙醯胺、N甲基四氫吡咯酮、1甲基咪唑啶酮或環丁砜。若於sN2反應中使用醇化物或醋酸鹽，則如此獲得之中間物可使用技藝上已知之去保護技術去除保護，因此獲得式(ss)(xv)醇中間物。另一種途徑係涉及Mitsunobu反應。式（SR)(XV) _間物之醇 B此基’係按上述被活化。接著使如此獲得之活化醇與叛酸（譬如4-硝基苯甲酸、醋酸、單氯醋酸）反應。如此獲得之酯’可接著使用技藝上已知之水解技術水解，因此獲得式(SS)(XV)中間物。然後，可使用關於自（SR)(XV)開始以製備中間物（SS)(XVII) 所述之相同反應途徑，使式(SS)(XV)中間物反應，以獲得式 (SR) (XVII)中間物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製最後，式（SSXXVII)或（SRXXVII)中間物之烷氧基苯基部份，可使用例如氫溴酸，或氫溴酸與氫溴酸在醋酸中之混合物，於NaHS03存在下，轉變成酚部份，因此獲得式 (SS) (III-a-2)或(SR)(III-a-2)中間物。 (4R-反式)_4,5_二曱基-2,2·二氧化-1，3,2-二氧硫伍圜之適當替代物，包括下列對掌上純的中間物：蘇,

0-LG 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） rA； \/\ 沒

H3C :師人 -31 - 572899 及接著引進其中Aik為-其可根據如 (SR)(VI_a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（其中LG為脫離基，例如對·甲苯磺醯基。式（III-a-2)中間物，其中羥基甲基丙基部份具有[R_ (R*，R*)]形式，該中間物係以（κκ)(ΠΙ+2)表示，其可使用如圖式2中所描繪之相同反應途徑製備，但以其對掌異構物(4S_ 反式)_4,5-二甲基_2,2_二氧化β1，3 2_二氧硫伍圜，取代(4R_反式)_ 4,5_二甲基_2,2-二氧化-I，3,厶二氧硫伍圜。式(vi)中間物可經由使式中間物還原脫離基W3而製成。特定言之，式(VI)中間物 CH(CH3 )-CH(CH3)-，該中間物係以式（VI_a)表示圖式3中所描繪之反應圖式製成。以（SS)(VI4 (RS)(VI-a)及(RR)(VI-a)表示之式（VI_a)對掌上純中間物，可視情況藉此程序製成 -32 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公羡） 572899 A7 B7 五、發明説明（31 圖式3 h〇~0~ \

ch3 (xm) 還原，較佳爲立體選擇性?H ch-ch3 (xvm)

⑽(xvm)WH3 hAh (5/?)(xvm) % ,ch3 & _(xvm) Η ^Η3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CH, ,CH, ⑽)(XVEI)a ^H3

OH

H ，〇H

CH,

OH + D—W1 (H) 又 :(XIX)或 -Allc-OH (iR/?)P〇X), (/?5)(ΧΊΧ), 〇S7?)(XIX)或⑽(XIX) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

d〇~^VC

A (VI-a)或 N N—Alk~~W3 (尺/?)(VI-a), (/^)(VI-a), ^6' ^7. (M)(VI-a)或(功(VI-a) 適當立體選擇性還原條件，係包括在適當溶劑例如二甲基乙醯胺或四氫呋喃中，利用K_選擇劑；利用硼氫化鈉，視情況併用CeCl3 ·7Η20、ZnCl2或CaCl2.2H20，在適當溶劑中，例如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、甲醇或四氫呋 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 572899 、發明説明（32 ) 喃。該還原條件有利於2-羥基+甲基丙基部份之異赤蘚式，意即其中兩個不對稱碳原子具有相同絕對組離乏彤式。在立體選擇性還原後，所獲得式(χνιπ)中間物^再结晶，可更進一步改良有利於異赤蘚式之異赤蘚式/赤蘚^ 比例。式（xvm)中間物所要之立體異構物形式，係為 (RRXXVIII)、（SS)(XVIII)、（RS)(xvm)及（SR)(xvm)，可接著視情況以層析方式分離，使用對掌固定相，例如 ChiralpakAD(溶膠澱粉胺基甲酸μ二甲基苯酯），購自曰本 Daicd化學工業公司。式(χνιΙΙ)中間物或一或多種其立體異構物形式，可接著如上文關於式⑺化合物之一般製法，進步與式(II)中間物反應。最後，如此獲得之式(χιχ)中間物或其對掌上純式之羥基，可藉由例如以有機酸，例如磺酸，如對_甲苯磺酸或甲烷磺酸，使羥基衍化而轉變成適當脫離基W3 ;因此，獲得式(VI_a)中間物或其對掌上純式。式(I)化合物，藥學上可接受之加成鹽，及其立體化學異構物形式，係為撲殺活體内真菌之有用藥劑。本發明化合物為廣效抗真菌劑。其對極多種真菌均具有活性，譬如假絲酵母屬，例如白假絲酵母、光滑假絲酵母、克魯斯假絲酵母近平滑假絲酵母、乳酒假絲酵母、熱帶假絲酵母；曲霉屬，例如煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉；新型隱球酵母； Sporothnx schenckii ; Fonsecaea屬；絮狀表皮癣菌；狗小孢霉；髮癖菌屬；鐮孢菌屬，·及數種暗色絲孢屬。其中特別令人感興趣者，係為一些本發明化合物抵抗鐮孢菌屬之經改良活性。木紙張尺度) A. (210χ2:釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572899 33 、發明説明（如1=4=發明化合物之真菌感染性之測定，如白假絲酵母;之:=者且=式①化合物對於在例於固醇合物在例如白假絲酵母中對種老气仙之敎，’絲實其抗真菌劑功效。在數鼠、天2鼠及大老鼠模<中之活體内實口腔與靜脈内«後’本發明化合物係為有效抗真菌7在二本發明化合物之另一項優點，是其不僅具抑制真菌 ,，正如大部份已知唑類抗真菌劑一樣，而且在可接受之治療劑量下對許多真菌單離物具殺真菌性。本發明化合物為化學上安定的，並具有良好口服使用性。在式（I)化合物水溶液中之溶解度分佈形態，使其適合靜脈内投藥。特別令人感興趣之化合物為在至少4之pH值下具有水溶解度為至少001毫克/毫升，較佳為在至少4之阳值下水溶解度為至少〇1毫克/毫升，及更佳為在至少4之 PH值下水溶解度為至少i毫克/毫升之式①化合物。最佳經濟部智慧財產局員工消費合作社印製為在至少4之pH值下具有水溶解度為5毫克/毫升或較高之化合物。鑒於式(I)化合物之利用性，其係提供一種治療患有真菌感染之溫血動物（包括人類）之方法。該方法包括對溫血動物’包括人類，全身或局部投予有效量之式①化合物、N-氧化物形式、藥學上可接受之加成鹽或其可能之立體異構物形式。因此，提供式(I)化合物作為醫藥使用，特別是提 35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210><297公餐） 572899 A7

五、發明説明（ 35 成顯著有害作用。該添如^七助於製備所要之组厶铷幫助對皮膚之投藥及/或有例如作成\ ㈣合物可以各種方式投藥，經由成點滴，作成軟膏。強浸透劑，1有利^糸呈溶液形式，且載劑視情況包括加指甲爪甲/。、=抗真菌劑浸透進入及經過角蛋白化之壁如呈有曰：：媒質包括與共溶劑混合之水，該共溶劑 2有至6個碳原子之醇，例如乙醇。部。2組合物而言’載劑通常包括無菌水’至少佔大 77歹1 °可製備可注射溶液葡萄糖溶液或鹽水盘葡萄嫉、…：齊|〇括孤水，合液射縣…十、_萄糖，合液之混合物。亦可製備可注等‘：’於此種情況中，可採用適當液體載劑、懸浮劑 =如：腸組合物而言’可加入其他成份以幫助溶解，適#環糊精為…環糊精，或其醚貞’其中環糊精脫水葡萄糖單位之—或多個經土係被(：卜6烧基，特別是甲基、乙基或異丙基，例如無規則甲基化之y?-CD ;羥基Ci6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或經丁基；㈣一院基，特別是Μ甲基錢乙基，· Cl_ 6烧幾基’特別是乙醯基取代。尤其值得注意之作為錯合劑及/或增溶劑者，係為万-CD、無規則甲基化之於CD、 2,6-二甲基-細、2·經乙基、2·經乙基个cd、2_經丙基-r-cD及(2-叛基-甲氧基）丙基jCD，且特別是2•經丙基·糸 CD(2-HP-y5-CD) 〇混合醚一詞表示環糊精衍生物，其中至少兩個環糊精羥基，係被不同基團（譬如羥丙基與羥乙基）醚化。 -37- 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公慶） 572899 五、發明説明（36 ) 平均莫耳取代(MS)係作為每莫耳脫水葡萄糖之烷氧基單位平均莫耳數之一項度量使用。平均取代度(DS)係指每脫水葡萄糖單位之經取代羥基平均數目。M.S·與D.S·值可藉各種分析技術測定，譬如核磁共振(NMR)、質量光譜法(MS)及紅外線光譜學（IR)。依所使用之技術而定，對一種特定環糊精竹生物可能獲得稍微不同之數值。較佳情況是，當藉質量光譜法度量時，M S範圍為〇上5至1〇，及D s範圍為 0.125 至 3。供口服或直腸投藥之其他適當組合物，包括粒子，其可經由將包含式（I)化合物與適當水溶性聚合體之混合物熔融壓出’且接著研磨該熔融壓出之混合物而獲得。然後可藉習用技術，將該粒子調配成醫藥劑量形式，譬如片劑與膠

t ° N 該粒子係由固態分散體所組成，其包含式①化合物與一或多種藥學上可接受之水溶性聚合體。用以製備固態分散體之較佳技術，係為熔融壓出方法，其包括下列步驟·· a) 將式(I)化合物與適當水溶性聚合體混合， b) 視情況將添加劑與如此獲得之混合物摻合，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 將如此獲得之摻合物加熱，直到獲得均勻熔融體， Φ迫使如此獲得之熔融體經過一或多個喷嘴；及 e)使熔融體冷卻直到其固化為止。將此固悲分散體產物粉碎或研磨成具有粒子大小低於6〇〇微米，較佳係低於400微米，且最佳係低於125微米之粒子。在粒子中之水溶性聚合體，係為當在贼下溶解成2%水本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2-1〇χ297公五、發明説明（37 ) 之聚合體。例如，適當燒基纖維素、羥烷基烷纖維素之驗金屬鹽、羧類 '殺粉、果膠、幾丁鹽、聚甲基丙烯酸及其醇、聚乙稀基四氫σ比略烯酯之共聚物、聚氧化。較佳水溶性聚合體為溶液時’具有視黏度為i至1〇〇 s 水溶性聚合體包括烷基纖維素、羥基纖維素、羧烷基纖維素、羧烷基烷基烷基纖維素、羧烷基纖維素酯質衍生物、多醣類、聚丙烯酸及其鹽 '甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯酮、聚乙烯基四氫吡咯嗣與醋酸乙烯及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物羥丙甲基纖維素。亦可在上述粒子之製備中使用一或多種環糊精，作為水溶性聚合物，如在W097/18839中所揭示者。該環糊精包括此項技藝中已知之藥學上可接受之未經取代與經取代之環糊精，更特別是α、/5或7環糊精或其藥學上可接受之衍生物。可使用之經取代環糊精，包括在美國專利3,459,731中所述 =聚醚2其他經取代之環糊精，係為其中一或多個環糊精經基之氫被<:卜6烧基、經基Cl-6燒基、羧基6院基或 6烷氧基羰基Ci-6烷基取代之醚類，或其混合醚類。特定言，，此種經取代之環糊精係為其中一或多個環糊精羥基: 氫被C!-3烷基、羥基(：2_4烷基或羧基2烷基取代之醚類，或更特定έ之，係被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、叛甲基或魏乙基取代之ϋ類。其中特別具有利用性者為点-環糊精醚類，例如二甲基_石_ 環糊精，如在未來藥物，第9卷，第8期，第57%578頁（1兕4)中 -39- 572899 五、發明説明（38) 由HNogradi所述者，而例如經丙基於環糊精與經乙基分環糊精之聚醚係為其實例。此種烷基醚可為具有取代度約至3例如約0·3至2之甲基醚。此種羥丙基環糊精可製自例如A環糊精與環氧丙燒間之反應，並可具有ms值約 0.125至10，例如約〇 3至3。精:種較新穎類型之經取代環糊精’係為㈣基丁基環糊活性成份除以環糊精之比例，可廣泛地改變。例如，可，用麵至卿丨之比例。活性成份除以環誠之有利比例，圍’為約1/1G至·。活性成份除以環糊精之更有利範圍，為約1/5至5/1。可更合宜地以毫微粒子形式調配本發明之唑類抗真菌劑，该毫微粒子具有表面改質劑被吸附在其表面上，其量足以保持有效平均粒子大小低於麵毫微米。咸認有用Z 表面改質劑，係、包括以物理方式黏附至抗真菌劑之表面上’但不會以化學方式黏結至抗真菌劑者。適當表面改質劑可較佳地選自已知有機與無機醫藥賦來劑。此種賦形劑包括各種聚合體、低分子量寡聚物：天‘ 產物及界面活性劑。較佳表面改質劑包括非離子 = 子性界面活性劑。 /、離調配本發明化合物之又另一種令人感興趣之方式，係及醫藥組合物，其中係將本發明之抗真菌劑摻入親水性^ 合體中，並將此混合物以塗膜塗敷於許多小珠粒上，因此產生一種組合物，其可方便地製造，且其適合用以製備供 40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21QX297公釐） 572899 五、發明説明

^濟部智慧財產局員工消費合作社印製口服之醫藥劑量形式。該珠粒包括中央、圚 u 小或球形核芯，親水性聚合體之塗 η !及密封塗覆之聚合體層。 L σ 立作為核芯使用之物料，係為種類繁多其條件是該物質為藥學卜H 1 々’I夕的硬性。此種物料之實例為：；雙的，並具有適當尺寸與堅聽類以及其料物。“體、無機㈣、有機物質及上述醫樂組合物亦可冬古合物，譬如細胞壁活性化人t 之其他抗真菌化活性化合物"一詞，俜专。於本文中使用之”細胞壁係意明會干擾真菌細胞壁之任何化人 t且包括但不限於譬如乳突念珠㈣、㈣珠菌素及刺 I素之化合物’以及真菌細胞壁抑制劑，譬如例如尼可黴素K及其他，其係描述於US-5,⑻咖中。旦t f於技藥與劑里均勻性，將前述醫藥組合物調配成劑 =位形式是特別有利的。劑量單位形式，當在本專利說明書與申請專利範圍中使用時，係指適合作 ^ 物理上分立單位’各單位含有經計算以產生所 = =定量活性成份，且伴隨著所需要之醫藥載劑。此種劑里早位形式之實例為片劑（包括經刻劃或塗層之片劑）、膠，、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液、茶匙量樂、大匙量藥等，及其分離之多重藥劑。熟諳治療患有因真菌所造成疾病之溫血動物者，可容易地自本文所予之試驗結果，測定治療上有效之每日量:一般而言’意欲涵蓋之治療上有效之每曰量，係為毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T #1

-I - I I

本紙張尺度適用規格（21GX2·釐） I I Iff · 572899 五、發明説明（4〇) /公斤至20毫克/公斤體重。實驗部价於後文中，”DMF”係定義為N，N-二甲基甲醯胺，”THF”係定義為四氫呋喃，及”DIPE”係定義為二異丙基醚。 4.中間物之掣借實例A1 a) 使(±)_2,4_二氫_4_[4_[4_(4·羥苯基)+六氫吼畊基]苯基]2 (1 甲基_2_氧丙基)-犯_1，2,4_三唑-3-酮(〇.〇5莫耳)（按£；1>_^〇,228，125中所述製成）與(+)-(R)_ 〇：甲基苯甲胺(〇· 1莫耳）在thf (5〇0毫升）中之混合物，使用Pd/Cl0%(10克）作為觸媒，於正-丁醇鈦 (iv)(28.4克）及噻吩溶液（10毫升）存在下，在5〇t：下氫化48小時。濾除觸媒，再一次添加Pd/C10%(10*)。於⑽艺下持續氫化48小時。在吸收Η2後，使混合物冷卻，然後濾除觸媒，並蒸發濾液。將殘留物在CH2Cl2(5〇0毫升）中攪拌，並添加40 (5〇毫升）。將混合物以濃HC1溶液酸化，以濃 NH4〇H溶液鹼化，並以代卡利特矽藻土過濾。分離有機層’乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生23·5克（91% ) [(R*，R*)⑻十㊉^^”⑻说‘二氫斗 [4_[4_(4·羥苯基)小六氫吡啡基]苯基]-2·[2·[(1-苯基乙基）胺基]_1_ 甲基丙基]_3Η-1，2,4三唾_3_g同（中間物1)。 b) 將中間物（1) (0.0457莫耳）在THF (400毫升）中之混合物，使用Pd/C 10% (5克）作為觸媒，於5〇它下氫化。在吸收％後，添加與Ct^Cl2，然後濾除觸媒並蒸發濾液。將殘留物在(¾¾中研製，過濾並乾燥，產生μ克（乃％ ) (±)_ M氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公潑） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 572899

[(R* R W ^ -1- f ^ ^ ^ >2,4^ A 苯基)-1-六氫吡啡基]苯基PH'2,4·三唑I酮（中間物2)。一 b)將中間物⑺(〇·〇25莫耳）與醋酐（〇〇3莫耳）在CH2Cl2(3〇〇毫升）中之混合物，於室溫下攪拌。添加NaHC〇3(5克）在 1¾ 0 (100宅升）中之混合物。將混合物攪拌2小時，並添加 ch3 oh刀離有機層，乾燥，過滤並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉HPLC純化（溶離劑：Ch2 Cl2/CH3 〇H 97/3至9〇/1〇)。收集兩份純溶離份，並蒸發其溶劑。將第一溶離份藉管柱層析（溶離劑··乙醇/ 2_丙醇5〇/5〇 ; 管柱·· CHIRALPAKAS)分離成其對掌異構物。收集兩份純溶離份並蒸發其溶劑。將殘留物在孓丙醇令研製，過濾並乾燥’產生 0.37 克（3.2% ) [R(R*，R*)]-N-[2-[4,5·二氫-4-[4-[4-(4-經苯基)-1-六氫吡畊基]苯基]·5·酮基-1H-1，2,4-三唑·ι_基]—μ甲基丙基] 乙醯胺（中間物 3a)與 2.81 克(25% ) [S(R*，R*)]_N-[2_[4,5-二氫 _4-卜 [4_(4_羥笨基)·1-六氫ϋ比π井基]苯基卜5,基_111-12,4-三嗤小基]]· 甲基)-丙基]乙醯胺（中間物3b)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將第二溶離份藉管柱層析（溶離劑：己烷/ 2-丙醇/ CH3〇H3〇/55/15 ;管柱·· CHIRALPAKAD)分離成其對掌異構物。收集兩份純溶離份並蒸發其溶劑。將殘留物在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生0.47克(4% ) [S(R*，S*)]-N-[2-[4,5-二氫_4_[4_[4·(4_羥笨基)-1_六氫吡畊基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑· 1_基]_1-曱基丙基]乙醯胺（中間物3c)與3.21克(28% ) [R(R*，S*)]_ N-[2-[4,5-一氣-4·[4<-[4-(4·經苯基)-1-六鼠吼η井基]苯基]·5_綱基-1H·» I，2,4·三唑_1_基]-1-甲基丙基]乙醯胺（中間物3d ;熔點264.3 _—_ _-43- _ — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 572899 A7 B7 五、發明説明（42 ) —- 。〇 ’·㈤D2〇=+l〇.96〇@20.07 毫克 /2 毫升，在DMF 中）。 c) 將中間物（3d)(0.0069莫耳）在濃HC1(50毫升）中之混合物，攪拌及回流48小時。蒸發溶劑並使殘留物溶於％〇 (5〇笔升）中。將混合物以NH4 0H驗化，並以CH2 C12/CH3 0H 80/20 (5〇〇毫升）萃取。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生2 6克（92 % ) [R(R*，S*)]-2_(2-胺基 _1_ f 基丙基)_2 4_二氫 _4作[4_(4邊苯基)小 /、氫吼呼基]本基]-311_1，2,4_三嗤_3-_(中間物4;溶點2372。(^; [a]D20=+1.01〇@i9.79 毫克 /2 毫升，在DMF 中）。 d) 使中間物4 (0.〇42莫耳）與苯甲醛(0.〇42莫耳）在THF (5〇〇毫升）中之混合物，使用鈀/活性碳1〇%(2克）作為觸媒，於4 %噻吩溶液（1毫升）存在下，在5〇艺下氳化。在吸收氳（1當畺）之後，遽除觸媒並蒸發遽液。殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化（溶離劑1 : CH2Cl2/CH3OH98/2，溶離劑2 : CH2cl2/ (CH3 OH/NH3) 95/5)。收集所要之溶離份並蒸發溶劑。將殘留物在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生b克（71 % ) [r_ (R*，S*)R4_二氫羥苯基)!六氫吡σ井基]苯基>2七甲基_2_[(笨基甲基)胺基]丙基]·3Η-1，2,4_三氮π井mg(中間物5)。實例Α2 [(R*，R*)(S)+(R*，S*)(S)]-2,4c氫士屮㈣4-羥苯基)小六氫吡σ井基] 笨基]_2-[2_[〇苯基乙基）胺基]·ι·甲基丙基]视心又心三唾 (中間物6) (0.M莫耳）係以類似中間物1之方式製成，將其藉 HPLC於矽膠上（溶離劑！ ··⑶2%/厶丙醇巧^至霄忉，溶離劑2 ·· CH2C12/CH3〇H9〇/10)分離成其異構物。收集兩份所 _ - 44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇叫八4規格（2獻297公釐) 572899 A7 B7 五、發明説明（ 43 要之溶離份並蒸發其溶劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將第一溶離份在CH3 CN中研製，過濾及溶解於CH2Cl2 中。混合物以稀HC1溶液萃取，並分離成其液層。水層以 NaHC〇3中和’並以CH2 %萃取。使合併之有機層乾燥，過慮並蒸發溶劑。殘留物在CH3 CN中研製，過濾並乾燥，產生 54·4 克[S(R*，R*)(R*)]_2,4-二氫 4-[4·[4·(4-羥苯基六氫吡畊基] 笨基]-2_[1-甲基_2·[(1·苯基-乙基）胺基]丙基]-3Η ι，24_三嗤_3_酮 (中間物7a)。

、1T 將第二溶離份在CH3CN中攪拌。濾出沉澱物並乾燥，產生 9·5 克[R(R*，S*)(S*)]-2,4_ 二氫 4-[4-[4·(4·羥笨基)_μ 六氫吡畊基] 苯基]-2-[1_甲基-2-[(1-笨基乙基)胺基]丙基]_3tM 24_三唑_3•酮單鹽酸鹽（中間物7b)。實例A3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)將2,5-脫水-I，3,4·三去氧-2心(2,4_二氟苯基)_4·(經基-甲基)小 (1Η-1，2,4-三唑-1-基）-五經醇（〇〇44莫耳）（根據w〇 89/〇4829中所述之程序製成）與4_二甲胺基吡啶(〇5克）在三乙胺毫升）與CH2 (¾ (75毫升）中之混合物，於室溫下攪拌。於n2下添加氣化2-萘磺醯(〇·〇5莫耳），並將混合物攪拌過夜。將混合物倒入水中，並以CH2Cl2萃取。蒸發有機層，並將殘留物於石夕膠上藉管柱層析純化（溶離劑：醋酸乙酯/己烷/ CH2C121/1/2)。收集所要之溶離份並蒸發，產生6克L萘磺酸 (±)-順式-[5_(2,4·二氟苯基）四氫三唑-卜基甲基)_3_呋喃基]甲S旨（中間物叫，及第二份殘留物。將第二份殘留物之試樣（1.1克）在2_丙醇中研製，產生1克厶萘磺酸(土)_反式_ , ------ -45 - 本紙張尺度適用中關家標準公釐)- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 572899 A7 ______B7 __ 五、發明説明（44 ) [5_(2,4-二氟苯基）四氫-5-(111-1，2,4·三唑基甲基>3_吱喃基]甲酉旨 (中間物Sb)。將中間物8a(0.015莫耳）藉對掌性管柱層析於 AD-相上（溶離劑：1〇0%乙醇）分離成兩種對掌異構物。收集兩組純溶離份，並蒸發其有機溶劑而得3 8克殘留物j與 4.1克殘留物Π。將殘留物I在DIPE(5〇毫升）中攪拌，過濾並乾燥，產生 3·45克2_萘石黃酸(2S-順式)_[5_(2,4_二氟苯基）四氫三唾 -1-基曱基）-3-吱喃基]甲醋（中間物9a)。將殘留物（II)在 DIPE (5〇宅升）中撥拌’過濾、並乾燥，產生3 54克2_萘續酸 (2R_順式)-|>(2,4·二氟笨基）四氫j-GHq，2,4·三唑基甲基)_3_吱喃基]甲酯（中間物％)。實例A4 a)於N2大氣下反應。將（± )-2,4_二氫·4_[4·[4_(4-羥基-苯基ΜΑ 虱吼 σ井基]苯基]-2-(1· 甲基氧丙基 )-3H-i，2,4-三唾-3-酮（0.590 莫耳）在CH2 (¾ (6000宅升）與三乙胺（60克）中之混合物，攪拌30分鐘。添加S-纈胺酸乙酯鹽酸鹽（0.3165莫耳）。添加參 (醋酸基-0)氫硼酸(I-)鈉(0J185莫耳），並將混合物在室溫下攪拌2小時。添加更多S_纈胺酸乙酯鹽酸鹽（0.3165莫耳）與參（醋酸基-0)氫硼酸(l·)鈉（〇.3丨85莫耳），並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。於一小時内分次添加更多纈胺酸乙酯鹽酸鹽（I3克）與參（醋酸基-〇)氫硼酸(I-)鈉（28克），並將所形成之反應混合物於室溫下攪拌過夜。添加水(2升）。將反應混合物攪拌2小時。分離有機層，以水洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾並乾燥，產 ------ -46-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}

572899 A7 B7 五、發明説明（ 45 經濟部智慧財產局消費合作社印製生315克乙基[A(S)]-N-[2-[4,5-二氫_4_[4-[4_(4_羥苯基)4_六氫吡啡基]苯基]_111_1，2,4-三0坐_1_基]·1_甲基丙基]織胺酸（中間物1〇)。 b)於Ν2大氣下反應。將中間物10(0.745莫耳）在THF (3000毫升）中之混合物，於40°C下攪拌一小時。使混合物冷卻至 C。於一小時内，在30°c下逐滴添加2M LiBH4在THF (0.800莫耳）中之溶液。在添加100亳升後，將反應混合物慢慢溫熱至6〇°C，同時逐滴添加其餘LiBH4。然後，將反應混合物攪拌及回流約60小時。使反應混合物冷卻。逐滴添加2·丙_ (5〇0毫升），歷經2小時。添加水(8〇〇毫升），歷經丨5小時。添加更多水（2升）。添加NH4 C1 (35〇克）在水（I·5升）中之溶液’並將混合物攪拌2小時。分離液層。使有機層乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾並乾燥。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑·· O^CVCHsOH95/5)。收集所要之溶離份並蒸發溶劑，產生 12〇克(32·6% ) [B(S)]-2,4-·^ 氫-2·[2_[|>(羥甲基)-2·甲基丙基]胺基]· 1·甲基丙基]-4-[4-[4-(4·經笨基)-1·六氫吼啡基]苯基]_3η_ι，2,4-三唑_3_酮（中間物11)。實例Α5 a)將按ΕΡ-Α·0,0〇6,711中所述製成之2，‘二氫斗[4_[4_(4·甲氧苯基)-1_六氫吼11井基]苯基]·3Η-1，2,4·三唾-3__(〇〇5莫耳）、^漠基_ 2_戊酮（0.073莫耳）及ΒΡΟΜΙΟ克）在DMF(2〇〇毫升）與甲苯 (200毫升）中之混合物，使用水分離器攪拌及回流過夜。蒸發溶劑。使殘留物溶於中。將有機溶液洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物自2_丙醇結晶。濾出沉澱物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -_ #1. 46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 48 572899 五、發明説明（並蒸發濾液。殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生46 克(±)_2_(1乙基1氧丙基)_2,4·二氫_444_[4_(4甲氧苯基)小六氫口比σ井基]本基]·3Η·1，2,4-三tr坐_3_酮（中間物I2)。 b) 將NaHS〇3 (0.5克）在HBr 48% (5〇毫升）中之混合物攪拌15 分鐘。添加中間物12(0·01莫耳）。將混合物攪拌及回流2小時。蒸發溶劑。使殘留物溶於叫^中。將此溶液以Na2C〇3 中和，並以0¾%萃取。分離有機層，洗滌，乾燥，過濾並蒸發 >谷劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生 2.7 克（64% ) (±)_2·(ι·乙基 _2__ 基丙基)_2 4_二氫·4_[4_[4·(4·經苯基)_1·/、氫11比17井基]本基]_3Η-1，2,4·三嗤_3,(中間物叫。 c) 將中間物I3 (0.016莫耳）、笨甲胺(〇〇28莫耳）及pd/c 1〇% (2克）在4%噻吩溶液(2毫升）與THF(3〇〇毫升）中之混合物，在l4〇°C及100大氣壓力下攪拌丨6小時，然後冷卻及過濾。蒸發濾液。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑： CH2C12/CH3 OH 98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將殘留物在DIPE與2_丙醇中研製，過濾並乾燥。藉HpLCKC18上分離殘留物（溶離劑：（醋酸錄〇·5 %在H2〇/CH3 CN 9〇/1〇中）〆 CH3 OH 4〇/6〇, 0/100及撕6〇)。收集所要之溶離份並蒸發溶劑。殘留物再一次藉HPLC於石夕膠上純化（溶離劑：ch2 Cl2 /己烷/ Ct^OH /醋酸乙酯40/42/8/10)。收集所要之溶離份，並蒸發溶劑，產生I·3克⑻-叩-乙基_2_[(笨基甲基）胺基]丙基]_ 2,4·二氳_4·[4-[4_(4-羥苯基)·1_六氫吡畊基]_苯基]_3H_12 4-三唑_3· 酮（中間物14)。 B·最德化合物之制借卜紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐

I n I I m n I— n -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 #1. .! - I II 1 -n nv 572899 A7 ~~ -~~ ____B7 五、發明説明（） v 47 7 實例Bi 將中間物％(〇.〇〇26莫耳）、中間物卿施5莫耳）應 (〇細莫耳）在娜(50毫升）中之混合物，於8叱及〜流動下攪拌4小時，然後在室溫下攪拌48小時，傾倒至H2〇中並攪拌30分鐘。濾出沉澱物，並使其溶於CH2C12中。將有機溶液乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在厶丙醇中研製，過濾並乾燥，產生丨·27克(63观）[2叫2 α，4辦則]4 ^4 ^4· [[5_二氟苯基）四氫^三唑心基甲基)各呋喃基]甲氧基] 苯基Η-六氫吡啡基]苯基]-2W-乙基_2·[(苯基甲基)胺基]丙基 2,4·二氫JH-l，2,4·三唑·3_酮（化合物$。表1列出式⑴化合物，其係以類似實例Β1中所述之程序製成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物編號 Ra R1 立體化學旋光度[a]D20@濃度 (毫克/5毫升DMF); 鹽與熔點（°C ) 1 ch3 -CH^苯基 [2R-[2a，4cx(R*，S*)]] + 13.09 @ 25.21; mp 170 2 ch3 -CH(CH3)-笨基 [2R-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]] -21.91 @ 24.87; mp 164 3 ch3 iH2OHCH3 —CH—CH nch3 [2R-[2a,4a[(S*,R*)(S*)]l -45.19 @ 25.45; mp 135 4 c2h5 -ch2-苯基 [2R-f2a,4a(B)] _ ____ - _____-49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21 OX 297公釐) 572899 發明説明（48) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製裡學實例使用之試驗名單為24種假絲酵母屬單離物，8種曲霉屬單離物，ίο種接合菌綱，10種鐮孢菌屬，2種新型隱球酵母及8種暗色絲孢屬。製備待測化合物在二甲亞砜(DMS⑺中之一系列溶液。然後將DMSO溶液在以MOPS緩衝之RPMIIMO中，以观葡萄糖稀釋100倍（Odds，F.C·，抗微生物劑與化學療法，1995, 39, 2〇51 2〇6〇)，並以酵母細胞接種至起始濃度為1〇4 /毫升，及以其他真菌至相當濃度，藉比濁法測定。將待測化合物添加至仔自DMS0溶液之培養基中，而得一系列最後濃度為 10, 3.2, 1.0, 0.32, 0.10, 0.032, 0.010, 0.0032 及 0.0010 。將培養物: 微稀釋板之井中，對酵母係於37t下培養48小時，或對其他真菌則在其他時間與溫度下。一旦已以分光光度測定方式讀取微稀釋板之生長混濁度，即將物質之試樣移離試驗培養物，以在Sabouraud葡萄糖瓊脂板上接種1〇微升體積。對酵母係將此等板於37。(：下培養48小時，或對其他物種則在其他時間與溫度下。表2列出各受測試物種之幾何平均最低殺真菌濃度（#M)，其係以完全或實質上消除在 Sabouraud板上再出現真菌生長之待測化合物最低濃度測得。表2 化合物編號假絲酵母屬曲霉屬接合菌屬鐮孢菌屬其他真菌 1 2.3 0.87 7.5 >10 ----- 2.7 2 1.9 1.0 3.2 >10 2.7 -50- L度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公菱） n I I I I» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕，訂 #1 572899 A7 B7

D.物理化學實例實例D1 :水溶解唐將過量化合物添加至水中，該水係以比例為615/385 _擰檬酸與0.2MNa2HP〇4緩衝(pH = 4)。將此混合物於i 期間内，在室溫下振盡。渡出沉澱物。經由㈣譜法度化合物之濃度’並不於表3中。表3 化合物編號溶解度（毫克/毫升） (pH 4) 1 0.036 2 0.02 3 0.14 E.組合物實例實例E.1 :可注射溶液使I·8克4-羥基笨甲酸甲酯與〇·2克氫氧化鈉溶於約〇 5升煮沸之注射用水中。於冷卻至約5〇t後，添加〇〇5克丙二醇與 4克活性成份’同時授拌。使溶液冷卻至室溫，並補充注射用水，足量至1升，獲得包含4毫克/亳升活性成份之溶液。將此溶液藉過濾滅菌，並充填在無菌容器中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

572899 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 :公口本 ;修正j補充專利申請案第8810750# [ROC Patent Appln. No. 88107504 修正之申請寻利等圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel. (Π (民國92年3月28曰送呈） (Submitted on March 28, 2003) 1. 一種下式化合物

15 其藥學上可接受之加成鹽其中 L表示下式基團 R1 I , ——Aik—N—R1 或立體化學異構物形式 ⑷；其中Aik表示Cu烷二基； R1表示經羥基或苯基取代之CU6烷基； R2表示氫；或 20 R6與R7—起形成式-R6-R7-二價基團，其中-R0-R7-為： -CH=N- ⑴， D表示下式基團經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 其中X為N ; R4為鹵基；

-52 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88136B-接 572899 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R5為鹵基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Aik為1，2-乙烷二基、1，2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1，2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或 5 3,4-戊烷二基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中L為下式基團 —Aik—N—CH—Z2 (a-1) H丨丨 Z1 其中Aik為2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4-戊烷 10 二基； Z1為苯基，或苯基曱基，異丙基或第三-丁基； Z2為氫、曱基或羥曱基6 ' 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係為立體化學上純的。 15 5.根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係作為醫藥使用。 6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療真菌感染之藥劑的製造上。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. —種用於治療真菌感染之醫藥組合物，其包含藥學上 20 可接受之載劑，及治療上有效量之根據申請專利篇圍第1至3項中任一項之化合物作為活性成份。 8. —種製備如申請專利範圍第1項所請式（I)化合物之方法，其中D與L均如根據申請專利範圍第1項中之定義，及R6與R7均如申請專利範圍第1項中之定義， -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 572899 A8 B8 C8 六、申請專利範圍其特徵在於 a)使式（Π)中間物，其中w1為適當脫離基，與式 (III)中間物，在對反應呈惰性之溶劑中，及於適當鹼存在下反應； (Π) 10 D—W! + Η—〇

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 b)在對反應呈惰性之溶劑中，及於鹼存在下，以式 (V)中間物使式(IV)中間物N-烷基化，其中W2為適當脫離基，且其中在L中之一級與二級胺，若其存在則以保護基P保護，P係為CU4烷氧基羰基；而若L經保護，則接著使用技藝上已知之去保護技術，使L去除保護； D—0

(IV) L—W2 (V) (I) c)使式(VI)中間物，其中W3為適當脫離基，與式 (VII)中間物或NaN3反應，視情況於適當驗存在下，及視情況在對反應呈惰性之溶劑中進行；因 -54 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABC D 572899 六、申請專利範圍此，獲得式⑴化合物，其中L為如申請專利範圍第1項之式⑷基團； •oootV (VI) w" Η—N R6 R7 ^ (VH) 〇-〇〇Ό~〇· N N-Alk—N R6 R7 a 10 15 及若需要則按照技藝上已知之轉變作用，使式（I) 化合物互相轉化；及再者，若需要則以酸處理，舞式（I)化合物轉化成具治療活性之無毒性酸加成鹽，或反之，以鹼處理，使該酸加成鹽形式轉化成其自由態鹼；以及，若需要則製備其立體化學異構物形式或N-氧化物形式。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）