SK16812000A3 - Vodou rozpustné azoly ako širokospektrálne antifugálne činidlá - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových vodou rozpustných azolov ako širokospektrálnych antifugálnych činidiel a spôsobu ich prípravy. Vynález sa ďalej týka kompozícií obsahujúcich táto činidlá a ich použitie ako liečiv.

Doterajší stav techniky

Systematické fungálne infekcie u ludí sú v krajinách mierneho pásma relatívne vzácne a vela húb, ktoré sa môžu stať patogénnymi, sa bežne vyskytujú v tele ludí alebo v okolnom prostredí. V niekoľko minulých desaťročiach bolo zaznamenané zvýšenie výskytu celého radu celosvetovo rozšírených systemíckych fungálnych infekcií ohrožujúcich život, ktoré teraz predstavujú hlavnú hrozbu pre vela pacientov, ktorí su už hospitalizovaní. Toto zvýšenie možno prirátať najmä zvýšenému počtu prežívajúcich pacientov s ohrozenou imunitou a chronickému používaniu antimikrobiálnych činidiel. Taktiež je treba pripomenúť, že dochádza k zmene flóry, ktorá je typická pre vela bežných fungálnych infekcií, a zvýšeného záujmu o epidemiologicky najridzikovejšie pacienty patrí pacienti so sníženou imunitou, u ktorých je imunita znížená alebo priamo, v dôsledku spôsobenej cytootxíckymi liečivami alebo HIV alebo sekundárne, vplyvom ďalších oslabujúcich to je príčinou výskum. Medzi imunopresie infekciou, chorôb, akými sú napríklad rakovina, akútna leukémia, ·· · ·· ···· • · • ··· ·· • · · · · • · · · · • ···· · · · • · · · · ·· · ·· · invázívne chirurgické zákroky alebo dlhodobé pôsobenia antimikrobiálnych činidiel. Najbežnejšími systematickými fungálnymi infekciami u ludí sú kandidóza, aspegillóza, histoplazmóza kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, blastomykóza a kryptokokóza.

Antifungálne činidlá, akými sú napríklad ketokonazol, itrakonazol a flukonazol sa používajú pri liečení a prevencii systemíckych fungálnych infekcií u pacientov s ohrozenou imunitou, nicmenej je treba upozorniť na rostúcu fungálnu rezistenciu niektorých týchto činidiel, najmä tých činidiel, ktoré majú relatívne úzke spektrum, ako je napríklad flukonazol. Ešte väčší problém, čo uznáva aj lekársky svet, je to , že približne 40% ludí trpiacich vážnymi systematickými fungálnymi infekciami je schopné iba obtiažne, pokial vôbec, prijímať liečiva orálnou cestou. Táto neschopnosť je daná faktom, že týto pacienti sú alebo v kóme, alebo trpia vážnou gastroparézou. Použitie nerozpustných alebo velmi špatné rozpustných antifungálnych činidiel, napríklad itrakonazolu, ktorých intravenózne podanie je velmi obtiažne, tedy predstavuje pre spomínanú skupinu pacientov velkú prekážku.

Taktiež pre liečenie onychomykózy by bolo výhodné použitie účinných, vodou rozpustných antifungálnych činidiel. Dlhodobo žiadaným spôsobom pre liečbu onychomykózy je aplikácia účinnej látky na nehet. Problémom, ktorý pri tejto aplikácii vyvstáva, je schopnosť antifungálnych činidiel prenikať do nehta a pod nehet. Mertin a Lippold (J.Pharm.Pharmacol. (1997), 49, 30-34) uvádzajú že pri hladaní účinných látok pre topícku aplikáciu na plochu nehta je dôležitým faktorom rozpustnosť zlúčeniny vo vode. Zvýšenie antifungálneho činidlá vo vode. Zvýšenie antifungálneho činidla vo vode priaznivo ovplyvňuje prenikanie účinnej látky nehtom. Je samozrejmé, že účinnosť liečenia rozpustnosti rozpustnosti ·· ···· • · • ··· • · ···· ··· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · ···· · · · • · · · ·· · ·· · onychomykózy aplikáciou na nehet taktiež závisí na účinnosti antifungálneho činidla.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že existuje dopyt po nových antifungálnych činidloch, výhodne širokospektrálnych antifugálnych činidloch, oproti ktorým neexistuje rezistencia a ktoré môžu byť podávané intravenózne alebo topíckou aplikáciou na nehet. Výhodne môže byť antifungálne činidlo taktiež dostupné vo forme farmaceutické kompozície vhodnej pre orálne podanie. To umožní ošetrujúcemu lekárovi pokračovať kontinuálne v liečbe rovnakou účinnou látkou aj potom, čo sa pacient zotavil zo stavu, ktorý vyžadoval intravenózne podávanie účinnej látky alebo topícke podávanie účinné látky na nehet.

Dokument US-4,267,179 popisuje heterocyklícke deriváty (4fenylpiperazín-l-yl-aryloxymetyl-1,3-dioxolan-2-yl) -metyl-lífimidazólov a 1H-1,2,4-triazólov, ktoré sú použiteľné ako antifungálna činidlá. Tento patent zahŕňa intrakonazol, ktorý je v celom svete dostupný ako širokospektrálne antifungálne činidlo.

Dokument WO 93/19061 popisuje [2Α-[2α,4α, 4 (R*) ] ] , [2Λ[2a, 4a, 4 (S*) ] ], [2S- [2a, 4a, 4(S*J]] a [2S-[2a,4a, 4 (R*) ] ] stereošpecifícke izoméry itrakonazólu, o ktorých je tu uvedené, že majú väčší rozpustnosť vo vode ako ich príslušné diastereomérne zmesi.

Dokument WO 95/19983 popisuje deriváty [[4-[4-(4-fenyl-lpiperazinyl)fenoxymetyl]-1,3-dioxolan-2-yl]metyl]-1Himidazólov a 1H-1,2,4-triazólov štruktúrne odvodených od niektorých zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sú popísané ako vodou rozpustné antimikrobiálne činidlá.

·· ···· ··

Dokument WO 95/17407 popisuje antifungálne činidlá na báze tetrahydrofuránu, rovnako ako dokumenty WO 96/38443 a WO 97/00255. Posledné dve publikácie popisujú tetrahydrofuránové antifungálne činidlá, ktoré sú uvádzané ako rozpustné a/alebo suspendovatelné v médiu vhodnom pre intravenózne podanie, a ktoré obsahujú substitučné skupiny lahko in vivo preveditelné na hydroxyskupiny.

Saksena a kol. v Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(2),

127-132 popisuje niektoré azolové antifungálne činidlá na báze tetrahydrofuránu, ako napríklad (3R-cis)~ 4-[4-[4-[[5-(2, 4difluórfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-[4-triazol-l-ylmetyl)-3furanyl]metoxy]fenyl-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2(dimetylamino)etyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ón. Saksena a kol. uvádza, že spomínaný azol bol, v porovnaní s SCH 51048, ako antifungálne činidlo preukázateľne menej aktívny.

Podstata vynálezu

Neočakávane sa zistilo, že zlúčeniny podía vynálezu sú účinnými širokospektrálnymi antifungálnymi činidlami s dobrou rozpustnosťou vo vode.

Vynález sa týka obecného vzorca

D—O

·· ···· ·· · _ββ ··· · · · ··· • ··· a · · · _{β s} • · · · · ···· · · · • · · · · · ·· · ββ · »· ·« ich W-oxidových foriem, farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomérnych foriem, v ktorých

L znamená radikál obecného vzorca

I .

-Alk—N—R¹

R² O

I ¹¹ .

-Alk—N—C—O—R* r³-7~\ ^(CHj^Rl ^e 5 nebo

R² O ^{1 11} . -Alk—N—C—R’

R² Y R² I II I .

-Alk—N—C—N—R*

N' k

• R’ b:

d;

f:

v ktorých každý Alk nezávisle znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;

každý n nezávisle znamená 1,2 alebo 3;

Y znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo NR²;

každý nezávisle znamená arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo tromi substituentami, ktoré sa každý nezávisle zvolí z atóma halogénu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, alkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylthioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ·· ·· ···· ·· · • · · ··· ··· • ··· · · · · · · , · · · · · ···· · · · ο ······· ···· ··· ·· · ·· · kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono alebo diarylalkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, benzyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylskupiny, karboxylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, guanidinylové skupiny, arylové skupiny alebo Het²;

každý R² nezávisle znamená atóm vodíka; alebo v prípade, že sú R¹ a R² naviazané na rovnakom atómu dusíka, potom môžu spoločne tvoriť heterocyklícky radikál zvolený z morfolinylovej skupiny, pyrrolidinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, homopiperidinylovej skupiny alebo piperazinylovej skupiny; pritom heterocyklícky radikál môže byť substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, Het², arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, Het²-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v aklkylovom zvyšku, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, karboxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku; alebo spoločne môžu tvoriť azidoradikál;

·· ···· • · • ··· · · • · · • · · · • · · · ···· • · · ·· · ···· ··· každý R³ nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkyloxyskupinu s atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; pritom az arylovou skupinou sa rozumie fenylová , naftalenylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenylová skupina, indenylová skupina alebo indanylová skupina; každá z týchto arylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami v alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;

Het¹ znamená monocyklícky alebo bicyklícky heterocyklícky radikál; pritom monocyklícky heterocyklícky radikál sa zvolí z množiny zahŕňajúcej pyridinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu,pyrazinylovú skupinu, pyrymidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, pyranylovú skupinu tatrahydropyranylovú skupinu, imidazolovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, pyrazollidinylovú skupinu, tiazolovú skupinu, tiazolidinylovú, izothiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, pyrrolylovú skupinu, pyrrolinylovú skupinu,

BB BBBB • · • BBB ···· ··· • B • e · • ···· • B pyrrolidinylovú skupinu, furanylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú skupinu, thienylovú skupinu, tiolanylovú skupinu a dioxolanylovú skupinu; uvedený bicyklícky heterocyklický radikál sa zvolí z množiny zahŕňajúcej chinolinovú skupinu, 1,2,3,4tetrahydrochinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, cinnolinylovú chromanylovú skupinu, thiochromanylovú skupinu, skupinu, skupinu, 1,4indolylovú skupinu, indolinylovú purinylovú skupinu, skupinu,

2H-chrómenylovú benzodioxanylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, pyrrolopyridinylovú skupinu, furanopyridinylovú skupinu, tienopyridinylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxalylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, benzisoxazolylovú skupinu, benziimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotienylovú skupinu; a každý z uvedených monoalebo bicyklíckych heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným, alebo pokial je to možné viacerými, substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, monoalebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

·· ···· ·· 9

9 9 9 9 9 • ··· · · · ·

9 9 9 9 9999

9 9 9 9

9999 999 99 9

9

99

9

9

9 9

999

Het² je rovnaký ako je Het¹ a môže taktiež znamenať monocyklícky heterocyklus zvolený z množiny zahŕňajúcej piperazinylovú skupinu, homopiperazinylovú skupinu, 1,4-dioxanylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu; pritom každý z uvedených monocyklíckych heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným, alebo pokial je to možné viacerými, substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo

R⁶ a R⁷ spoločne tvorí dvojväzný radikál obecného vzorca

ktorom -	r6-r7
-N=CH	i/
-CH=N-	ϋ»
-CH=CH-	iii
-ch2- ch2	iv,

···· • ·

000

0

0 0

0 0 0 • 0 0 0 0 ····

0 0 0 * 000 000 00 · • 0 • 0 ·

pritom v radikáloch „i a „ii môže byť jeden atóm vodíka nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka a v radikáloch „iii a „iv môže byť jeden alebo viacej atómov vodíka nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka;

D znamená radikál obecného vzorca

D, D₂ v ktorých

X znamená atóm dusíka alebo CH-skupinu;

R⁴ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu; a

R^b znamená atóm halogénu.

·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · · · » · • · · · t · • · · · · ···· · · · • · · · ♦ · · ······ ·· · ·· ·

Ako bolo použité v predchodzích definíciách a ako bude použité v nasledujúcom texte, výraz „atóm halogénu” označuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka” zahŕňa nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu apod.; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka” zahŕňa nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktoré definuje výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka” a taktiež ich vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako napríklad pentylovú skupinu alebo hexylovú skupinu; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňa nasýtené dvojväzné uhľovodíkové radikály s priamym alebo vetveným reťazcom, ktoré obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka, napríklad metylénovou skupinu, 1,2-etándiylovú skupinu, 1,3-propándiylovú skupinu, 1,4-butándiylovú skupinu,

1,5-pentándiylovú skupinu, 1,6-hexándiylovú skupinu, 1,2propándiylovú skupinu, 1,2-butándiylovú skupinu, 2,3butándiylovú skupinu apod.

Výraz „farmaceutický prijateľné adične sóle”, ako je tady použité, označuje terapeuticky účinné netoxické adičné soľné formy kyselín, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny obecného vzorca I. Tieto solné formy možno bežne získať pôsobením vhodných kyselín, akými sú napríklad anorganické kyseliny, napríklad halogénovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková apod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná apod.; alebo organické kyseliny, akými sú napríklad, kyselina octová, kyselina propánová, kyseliny hydroxyoctová, kyselina 2hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropánová, kyselina axalová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jabíčna, kyselina vínna, kyselina ·· ···· ·· · ·· • · · ··· ··· • ··· · · · · · · • · · · ······· · • · · · · · ·

2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfamínová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2hydroxy-benzoová apod., na bázickú formu zlúčeniny. Naopak solné formy možno previesť pôsobením alkálie na volnú bázickú formu.

Zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré obsahujú kyselinové protóny, možno pôsobením vhodnou organickou alebo anorganickou bázou previesť na terapeuticky účinné netoxické kovové alebo amónne adičné solné formy. Vhodné solné formy báz obsahujú napríklad amónne sóle, sóle alkalických kovov a sóle alkalických zemín, napríklad sóle líthia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika apod., soli organických báz, napríklad soli benzatínu, N-metyl D-glukamínu, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-1, 3propandiolu a soli hydrabamínu, a soli aminokyselín, napríklad arginín, lyzín apod. Naopak solnou formou možno pomocou kyseliny previesť na volnú kyselinovú formu. Výraz „adíčna sol taktiež zahŕňa hydráty a rozpúšťadlové adične formy, ktoré sú schopné zlúčeniony obecného vzorca I tvoriť. Príkladom takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty apod.

Výraz stereochemícky izomérne formy, ako je tady použité, zahŕňa všetky možné stereoizomérne formy, v ktorých môžu zlúčeniny obecného vzorca I existovať, a zahŕňa teda všetky enantioméry, enantiomérne zmesi a diastereomérne zmesi. Ak nie je stanovené inak, označujú chemické vzorce zlúčenín všetkých možných stereoizomérnych foriem, pritom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. To isté platí pre tu popísané medziprodukty použité pri príprave finálnych produktov obecného vzorca I.

• ·· ·

• ···

• · · · • · · t · • · ······· • · · · ··

Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov sú tu definované ako izoméry v podstate bez ostatných enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem rovnakej základnej molekulovej štruktúry uvedených zlúčenín alebo medziproduktov. Výraz „stereoizomérne čistý je v podstate ekvivalentom výrazu „chirálne čistý a definuje zlúčeniny alebo medziprodukty, ktoré majú stereoizomérny prebytok aspoň 80% (tj. obsahujú minimálne 90% jedného izoméru a maximálne 10% ďalších možných izomérov) a maximálne 100% (tj. 100% jedného izoméru a žiadny ďalší), výhodnejšie označuje zlúčeniny alebo medziprodukty, ktoré majú stereoizomérny prebytok 97% až 100%. Výrazy „enantiomérne čistý a „diastereomérne čistý možno chápať podobným spôsobom, pokial ide o enantiomérny prebytok, resp. diastereomérny prebytok, uvažované zmesi.

Výrazy „cis a „trans sú tady použité v shode s názvoslovím „Chemical Abstracts a označujú polohy substituentov na kruhu, konkrétnejšie na tetrahydrofuránovom kruhu zlúčenín obecného vzorca I. Napríklad pokial sa uvažuje cis alebo trans konfigurácie tetrahydrofuránového kruhu zlúčenín obecného vzorca D_iz potom sa zvažujú substituent s najvyššiou prioritou na atómu uhlíka v polohe 2 tetrahydrofuránového kruhu a substituent s najvyššou prioritou na atómu uhlíka v polohe 4 tetrahydrofuránového kruhu (priorita substitueentu sa určí podlá Cahn-Ingold-Prelog sekvenčných pravidiel). Pokial sa tieto dvaja substituenty s najvyššiou prioritou nachádzajú na rovnakej strane kruhu, potom sa konfigurácia označuje ako cis, a pokial tomu tak nie je, potom sa konfigurácia označuje ako trans.

Všetky zlúčeniny obecného vzorca I obsahujú aspoň dva asymetrické stredy, ktoré môžu mať A-alebo S-konfiguráciu. Výraz „stereochemícke deskriptóry, ako je tady použité, označuje stereochemícku konfiguráciu každého z dvoch alebo • 4 444· 44 · «

4 4 4 4 4 4 • a·· · a a a a • 4 4 4 4 ···· 4 4 viacej asymetrických stredov a je použitý taktiež v súlade s názvoslovím „Chemical Abstracts. Absolútna stereochemicka konfigurácia niektorých zlúčenín obecného vzorca I a ich experimentálne stanovená. V týchto „A stereoizomérna forma, ktorá bola izolovaná ako prvá, a ako „B sa označí forma izolovaná ako druhá, bez uvedenia skutečnej stereochemíckej konfigurácie. Nicmenej stereoizomérne formy „A a „B možno presne charakterizovať, napríklad pomocou ich optickej rotácie, medziproduktov nebola prípadoch sa označí ako pokial je medzi formami „A a „B' enantiomérny vzťah.

Odborník v danom odbore je schopný pomocou známych metód, napríklad pomocou rentgénovej difrakcie, určiť absolútnu konfiguráciu takých zlúčenín. V prípade, predstavujú stereoizomérne zmesi, potom separované, pritom prvé izolované frakcie sa označia ako „Al a „J31 a druhé frakcie sa označia jako „A2 a „B2, bez ďalšieho označenia skutočnej stereochemíckej konfigurácie.

že „A a „B môžu byť ďalej

N-oxidové formy zlúčenín podlá vynálezu označujú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých je jeden alebo viacej atómov dusíka zoxidované na tzv. N-oxid.

Pokial je nasledujúcom texte použitý výraz „zlúčeniny obecného vzorca I, potom zahŕňa i ich N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adične sóle a stereoizomérne formy.

Vhodným prevedením zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých

R⁶ a R' spoločne tvorí -R⁶-R^-, ktorým je radikál obecného vzorca ii;

D znamená radikál obecného vzorca Di;

·· ··· • · • ··· ·· · · • · · · · · • · · · · · • · · · ······· 0 • · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ·

X znamená atóm dusíka;

R² znamená atóm vodíka;

R⁴ aj R⁵ sú identické a výhodne znamenajú atóm chlóru alebo atóm fluóru, pritom obzvlášť výhodné je, pokial R⁴ aj R⁵ znamená atóm fluóru;

arylovou skupinou je fenylová skupina; a

Het¹ znamená monocyklícky radikál; akým je výhodne pyridinylová skupina, piperidinylová skupina pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, tiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolová skupina, pyrrolylová skupina furanylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina alebo thienylová skupina, pritom každý z uvedených monocyklíckych heterocyklov môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacej substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydoxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku,alkyloxyyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku;výhodnej i pyridinylová skupina, piperidinylová skupina alebo tetrahydrofuranylová skupina.

·· · ·· ···· • · • ··· • · • · · · · · • · · · a · • · · · ······· · • · · · · 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

Zaujímavú skupinu zlúčenín podlá vynálezu predstavujú zlúčeninu obecného vzorca I, v ktorých L znamená radikál obecného vzorca a, b alebo c, a najmä radikál obecného vzorca

a.

1,21,22.33.4propandiylovú butandiylovú butandiylovú

Ďalšou zaujímavou skupinu predstavujú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých Alk znamená alkandiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; najmä 1,2-etandiylovú skupinu, 2,3-propandiylovú skupinu, 3,4-butandiylovú skupinu, 2,3-pentandiylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu a pentandiylovú skupinu;najmä 2,3-butandiylovú, 2,3pentandiylovú a 3,4-pentándiylovú skupinu.

Ešte ďalšia zaujímavá skupina zahŕňa zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo arylovou skupinou a R² znamená atóm vodíka.

Konkrétnymi zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých R⁶ a R⁷ spoločne -R^b-R' -, ktorý znamená radikál obecného vzorca ii a D znamená radikál obecného vzorca Di, v ktorom R⁴ a R⁵ znamená atóm fluóru a X znamenáatóm dusíka; výhodnejšie D znamená radikál obecného vzorca Di, v ktorom má tetrahydrofuránový kruh cis konfiguráciu.

Ďalšími konkrétnymi zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, vktorých L znamená radikál obecného vzorca a, v ktorom R² znamená atóm vodíka a R¹ znamená arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentami, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom ·· ···· ·· · ·· • · ·«· ··· • ·· · · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· · zvyšku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminokarbonylovú skupinu, arylovú skupinu alebo Het²; alebo R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorom sú naviazané, morfolinylovú skupinu, pyrrolidínovú skupinu pyrrolidínovú skupinu, piperidinýlovú skupinu alebo piperazinýlovú skupinu; uvedený heterocyklícky radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo R¹ a R² tvorí spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azidoradikál.

Ešte ďalšími vhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých L znamená radikál obecného vzorca a, e alebo f, najmä radikál obecného vzorca a, v ktorom R¹ znamená arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú aspoň jedným substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej aryloxyskupinu, aryltioskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylalkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylaminoskupinu, monoalebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku benzyloxykarbonylaminaskupinu, arylovú alebo Het²; konkrétnejšie, v ktorom R¹ znamená arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú aspoň jedným substituentom zvoleným z množiny zahŕňajúcej arylskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka · ···· ·· · v alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo Het².

Výhodná skupina zlúčenín obsahuje zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých R⁶ a R⁷ spoločne tvorí - R⁶- R⁷-, ktorý znamená radikál obecného vzorca ii; D znamená radikál obecného vzorca Di, v ktorom R⁴ aj R⁵ znamená atóm fluóru a X znamená atóm dusíka; a L znamená radikál obecného vzorca a, v ktorom R² znamená atóm vodíka a R¹ znamená arylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentami, ktoré sa nezávisle zvolia z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono-alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku,mono- alebo ddiarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylová skupinu, arylovú skupinu alebo Het²; alebo R¹ a R² tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, morfolinylovú skupinu, pyrrolidínylovú skupinu, piperidinýlovú skupinu alebo piperazínylovú skupinu; uvedený heterocyklický radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku,hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku aminoskupinou, monoalebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo dialkylaminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku.

Výhodnejšou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorých R⁶ a R⁷ spoločne tvoria - R⁶- R⁷-, ktorý znamená · ···· ·· · * ·· ··· ··· • · · ·· · · · _1Λ * » · · ····· · · · ······· ···· ··· · · ·· · radikál obecného vzorca ii; D znamená radikál obecného vzorca Di, v ktorom R⁴ aj R⁵ obaja znamenajú atóm fluóru a X znamená atóm dusíka; a L znamená radikál obecného vzorca a, v ktorom R² znamená atóm vodíka a R¹ znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo arylovou skupinou.

Taktiež výhodná je skupina zlúčenín obsahujúcich zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom L znamená radikál obecného vzorca

-Alk—i

H—Z² a-1

-Alk-/ a-2 v ktorých

Alk má vyššie definovaný význam ale výhodne znamená 1,2etándiylovú skupinu, 1,2-propándiylovú skupinu, 2,3propándiylovú skupinu, 1,2-butándiylovú skupinu, 3,4butándiylovú skupinu, 2,3-butándiylovúskupinu, 2,3pentándiylovú skupinu alebo 3,4-pentándiylovú skupinu;

Z¹ znamená arylovú skupinu, arylmetylovú skupinu, aryletylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka ale výhodnejšie znamená pripadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadné substituovanú fenylmetylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo terc.butylovú skupinu;

Z² znamená atóm vodíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminokarbonylovú skupinu alebo metylovú skupinu prípadne substituovanou hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou alebo mono dimetylaminoskupinou ale výhodne znamená atóm vodíka,

metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu; alebo Z¹ a Z² tvorí spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, piperidinylový kruh substituovaný arylmetylovou skupinou, aryletylovou skupinou alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; a

Z³ znamená atóm kyslíka, N-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami Uhlíka alebo N-arylovú skupinu.

Obzvlášť výhodnou skupinou zlúčenín je skupina zlúčenín obecného vzorca I, v ktorom L znamená radikál obecného vzorca

-Alk—N—CH—Z² a-I v ktorom

Alk znamená 2,3-butándiylovú skupinu, 2,3-pentándiylovú skupinu alebo 3,4-pentándiylovú skupinu;

Z¹ znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylmetylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo terc.butylovú skupinu;

Z² znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu.

Zlúčeniny podía vynálezu, v ktorých R⁶ a R⁷ naznamená atóm vodíka a v ktorých sú R⁶' a R⁷', majú obecný vzorec ľa možno je pripraviť uvedením medziproduktu obecného vzorca II, v ktorom W¹ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríkald atóm halogénu, napríklad jód, arylsulfonyloxyskupina alebo alkánsulfonyloxyskupina, napríklad ptoluénsulfonyloxyskupina, naftylsulfonyloxyskupina alebo matánsulfonyloxyskupina, do reakcie s medziproduktom obecného ·· ···· ·· · ·· • · · ··· v · · • ··· · ·· · · ·

/)1 · ··········· *······ ···· ··· ·· · ·· · vzorca III v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, l-metyl-2pyrrolidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, sulfolán alebo podobné rozpúšťadlo, a v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad hydroxid sodný alebo hydrid sodný.

U tejto a nasledujúcich príprav možno reakčné produkty izolovať z reakčného média a pokiaľ je to nutné, ďalej čistiť za použitia v danom obore obecne známych metodológií, akými sú napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia. Najmä stereoizoméry možno izolovať chromatograficky za použitia chirálnej stacionárnej fázy, akou je napríklad Chiralpak AD (amylóza-3,5-dimetyl-fenylkarbamát) alebo Chiralpak AS, obe zakúpené u spoločnosti Daicel Chemical Industries, Ltd., Japonsko.

Zlúčeniny obecného vzorca I'možno taktiež pripraviť Nalkyláciou medziproduktu obecného vzorca IV medziproduktom obecného vzorca V, v ktorom W² znamená vhodnou odstupujúcu skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, a v ktorom sú reakčné aminoskupiny v L, akými sú napríklad primárne a sekundárne amíny, v prípade, že sú prítomné, chránené ochrannou skupinou P, akou je napríklad alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovom zvyšku, v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríkald dimetylsulfoxid, a

9999 • · • 999 · 99 • · · 9 · • · · e · e • · · · ···· · · e • 9 9 9 9 9 ► 99 9 99 v prítomnosti bázy, akou je napríklad hydroxid draselný. Pokial je L chránené, potom možno k odstráneniu ochrannej skupiny po ukončeniu N-alkylačnej reakcie použiť lubovolnú známu techniku, ktorá poskytne zlúčeniny obecného vzorca ľ.

Zlúčeniny obecného vzorca ľ, v ktorom L znamená radikál obecného vzorca a sú označené ako zlúčeniny obecného vzorca I'-a a možno je pripraviť uvedením medziproduktu obecného vzorca VI, v ktorom W³ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm halogénu, arylsulfonyloxyskupina alebo alkánsulfonyloxyskupina, toulénsulfonyloxyskupina, napríklad pnaftylsulfonyloxyskupina alebo metansulfonyloxyskupina, do reakcie s medziproduktom obecného vzorca VII, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, trietylamín alebo podobná rozpúšťadlá,a prípadne v reakčno inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad W,N-dimetylformamid,

Ν,Ν-dimetylacetamid, l-metyl-2pyrrolidinon, 1,3-dimetyl-2imidazolidinon, sulfolán apod. V prípade, že R¹ a R² tvorí s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, azidoradikál, potom možno ako medziprodukt obecného vzorca VII použiť NaN₃.

·· ···· ·· · ·· • · · · · · · • ··· · · · · 9 9 • 9 · · · ···· 9 9 · • · · · · 9 9

9999 999 99 9 99 9 —I í

οοοΛ-{

R R⁷ ľ-a

Zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden z R⁶ a R⁷ sú reprezentované R⁶ a R⁷ , majú obecný vzorec ľ' a možno je pripraviť reakčným postupom, ktorý schematicky znázorňuje reakčná schéma 1.

·· ···· ··

V reakčnej schéme 1 sa medziprodukty obecného vzorca VIIIa, v ktorých NP₂ znamená chránenú aminoskupinu, v ktorom P znamená napríklad alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo funkčný derivát NP₂ , akým je napríklad nitroskupina, uvedú do reakcie s medziproduktom obecného vzorca II, a to spôsobom popísaným pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I'. Takto získané medziprodukty

VlII-b možno pomocou známych techník skupiny, a tak získať amónny derivát

VIII-c. Pokial NP2 znamená nitroskupinu, získanie aminov obecného vzorca VIII-c ·· ···· ·· · « • t · · · · • ··· · · · · · • · · 9 9 9999 9 · • · · · · · »··· ··· ·· · « obecného vzorce zbaviť ochrannej obecného vzorca potom možno pre použiť

VIII-c známe redukčné techniky. Amíny obecného vzorca možno následne fenylchlórformiátom alebo získavaní zlúčenín obecného vzorca znamená alkylovú skupinu s 1 až uviesť do reakcie s jeho funkčným derivátom. Pri ”, v ktorom R atómami uhlíka, možno najprv uviesť amónne deriváty obecného vzorca VIII-c do ' kterom W⁴ znamená vhodnú je napríklad atóm halogénu, a potom nechať zreagovať s získané medziprodukty obecného do reakcie s medziproduktom reakcie s Ci-₄alkyyl-W , odstupujúcu skupinu, akou získaný produkt fenylchlórformiátom. Takto vzorca VlII-e možno uviesť obecného vzorca IX, v kterom sú reakčné aminoskupiny v L, akými sú napríklad primárne a sekundárne amíny, v prípade že sú prítomné, chránené ochrannou skupinu P, akou je napríklad alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka. Pre získánie požadované zlúčeniny obecného vzorca I je vhodné, pokial se následne odstráni skupina chrániaci reakčnú aminoskupinu. Pre odstránení ochrannej skupiny možno použiť v danom obore známej techniky.

Zlúčeniny obecného vzorca I možno taktiež previesť pomocou následujúcich, v danom obore známych, transformáciou na iné zlúčeniny obecného vzorca I.

Zlúčeniny obecného vzorca I', ve radikál obecného vzorca b a ktoré obecným vzorcom I'-b, možno napríklad pripraviť pomocou známych acylačných metód, napríklad pomocou metód, ktoré sú popísané v Principles of Peptide Synthesis , M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlín Heidelberg, 1984.

kterém L znamená sú reprezentované

BB BBBB • · • ··· ·· B

B B B • · · · • B B B BBBB B •BBB

BB B

BB

B B B

B ·

B B

B B

BB B

Konkrétny acylačný postúp zahŕňa acyláciu zlúčeniny obecného vzorca I'-a, v ktorom R¹ znamená atóm vodíka a ktoré sú reprezentované obecným vzorcom I'-a-l , medziproduktom obecného vzorca X-b, ve ktorom W⁵ znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, akou je napríklad atóm halogénu alebo hydroxyskupina, v prítomnosti vhodnej bázy, akou je napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo N,N-di- metylaminopyridín alebo jeho funkčný derivát, reakčne inertnom rozpúšťadle, dichlórmetán, dichlóretán, podobná rozpúšťadla.

a v napríklad alebo akým je tetrahydrofurán

V prípade, že W⁵ znamená hydroxyskupinu, môže býť vhodné aktivovať karboxylovú kyselinu obecného vzorca X-b pridaním diimidu, akým je napríklad N,N’-dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo ich funkčný derivát. Alternatívne možno karboxylovú kyselinu obecného vzorca X-b aktivovať pridaním karbonyldiimidazolu alebo jeho funkčného derivátu.

Pokial sa použije chirálne čistý medziprodukt obecného vzorca X-b, potom možno dosiahnúť rýchleho a enantiomérne čistého naviazaní pridaním hydroxybenzotriazolu, benzotriazolyloxytris (dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu, tetrapyrrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu, brómtripyrrolidinofosfóniumhexafluórfosfátu alebo jeho funkčného derivátu ·· ···· • · · • ··· • · · • · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· • · · • · • · · • · ·· · (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, str. 617 & 1999

Novabiochem catalogue & peptide Synthesis Handbook).

Analogicky acylačný postup, aký bol popísaný v súvislosti s prípravou zlúčenín obecného vzorca I'-b, možno použiť pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I', ve kterom L znamená radikál obecného vzorca c a ktoré sú reprezentované obecným vzorcom I'-c. U tohto analogického postupu sa medziprodukt obecného vzorca X-b nahradí karbonátom obecného vzorca C i_₄ alkyl-O-C (=0)-0-R¹ X-c-1, chlorformiátom obecného vzorca Cl-C(=0)-0-R¹ X-c-2 alebo C i-₄ alkyl-O-C (=0) -0-C (=0) -0-C i_₄ alkyl X-c-3.

Analogicky acylačný postúp, aký bol popísaný v súvislosti s prípravou zlúčenín obecného vzorca I'-b, možno použiť pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I', v ktorom L znamená radikál obecného vzorca d a ktoré sú reprezentované obecným vzorcom I'-d. U tohto analogického postupu sa medziprodukt obecného vzorca X-b nahradí izokyanátom obecného vzorca O=C=N-R¹ X-d-1, izotio- kyanátom obecného vzorca S=C=N-R¹ X-d-2, fenylkarbamátom obecného vzorca fenyl-O-C(=0)-NR¹ R^? X-d3, fenyltiokarbámatom obecného vzorca fenyl-O-C(=S)-NR¹ R^? X-d-4 alebo medziproduktom obecného vzorca C i_₄ alkyl-s-c (=NR²) -NR¹ R² X-d-5.

Zlúčeniny obecného vzorca I'-a-l možno taktiež redukčné

N-alkylovať aldehydom vzorca R la

C (=0) R lb

XI, alebo v ktorom ketónom la definované tak, že radikál -CHR^la R^lb spadá do R¹, za vzniku zlúčenín obecného vzorca I'-a-2 redukčnú N-alkyláciu možno provádzať v inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, tetrahydrofurán alebo ich zmes, prítomnosti redukčného činidla, akým je obecného a R^lb sú definície Uvedenú reakčne toluén, a v ·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · napríklad borohydrid sodný nebo borohydrid, napríklad borohydrid sodný, zinečnatý, borohydrid lithný, kyanoborohydrid triacetoxyborohydrid. Pokial sa ako redukčné činidlo použije borohydrid, potom môže byť vhodné použitie katalyzátora, akým je napríklad izopropoxid titaničitý, ktorý je popísaný napríklad v J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554. Taktiež môže byť vhodné použiť ako redukčné činidlo vodík v kombinácii s vhodným katalyzátorom, akým je napríklad palládium na aktívnom uhlí alebo platina na aktívnom uhlí. Tvorbu Schiffovy bázy možno v prvom kroku redukčnej N-alkylácie podporiť pridaním vhodného reakčného činidla, akým je napríklad aluminiumterc.butoxid, oxid vápenatý, hydrid vápenatý nebo alkoxid titaničitý, napríklad izopropoxid titaničitý

Aby se zabránilo ďalšiej určitých funkčných skupín v reakčních produktoch, možno do akým je Reakciu nebo n-butoxid titaničitý. nežiadúcej hydrogenácii reakčných činidloch a v reakčnej zmesi pridať vhodný katalytický jed, napríklad thiofén, butanthiol nebo chinolínsíra. možno urýchliť miešaním a prípadným zvýšením teploty a/alebo tlaku.

Zlúčeniny obecného vzorca I', v ktorom Z znamená radikál obecného vzorca a a R1 znamená -CH₂-CH- (OH)substituent, kde substituent patrí do skupiny substituentov alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v ·· ···· ·· · ·· • 4 · 444 444

444 4 · 4 4 4 4

4444 4444 44 4

4 4 4 4 4 4 definícii R¹, majú obecný vzorec I'-a-3 a možno je pripraviť uvedením medziproduktu obecného vzorca I'-a-l do reakcie s epoxidom obecného vzorca XII v reakčne inertnom rozpúšťadle, akým je napríklad 2-propanol.

atómami obsahujúce uhlíka v zlúčeniny obecného

Zlúčeniny obecného vzorca alkyloxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 alkylovom zvyšku možno previesť na vzorca I obsahujúce odpovedajúcu aminoskupinu za použitia známych techník, ako je napríklad reakcia v dichlórmetánu a v prítomnosti kyseliny trifluóroctovej.

Zlúčeniny obecného vzorce 1' obsahujúce primárny amín možno monometylovať tak, že sa najprv ochrannou skupinou ochráni primárny amín, pritom vhodnou skupinou je v tomto prípade napríklad arylalkylová skupina, napríklad benzylová skupina, a následne sa za použitia známych metylačných techník, napríklad reakcie s paraformaldehydom, metyluje druhý amín. Takto získaný terciálny amín možno pomocou známych techník, napríklad reakciou s vodíkom v tetrahydrofuráne alebo metanolu a v prítomnosti katalyzátora, akým je napríklad palládium na aktívnom uhlí, zbaviť ochranné skupiny a získať tak požadovaný metylovaný sekundárny amín.

·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · ·

Zlúčeniny obecného vzorca I možno pomocou následujúcich, v danom obore známych, postupov pre prevedenie troj väzného dusíka na jeho N-oxidovú formu previesť na odpovedajúce N-oxidové formy. Túto N-oxidačnú reakciu možno spravidla prevádzať uvedením východzieho materiálu obecného vzorca I do reakcie s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo peroxidy kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodíku alebo peroxid draslíku; vhodné organické peroxidy môžu obsahovať peroxykyseliny, akými sú napríklad kyselina benzénkarboperoxová alebo halogénom substituovaná kyselina benzénkarboperoxová, napríklad kyselina 3chlórbenzén- karboperoxová, kyseliny peroxoalkánové, napríklad kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.butyl- hydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižší alkanoly, napríklad etanol apod., uhlovodíky, napríklad toluén, ketóny; napríklad 2butanón, halogénované uhlovodíky, napríklad dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.

Niektoré medziprodukty a východzie materiály, použité vo vyšie popísaných reakčných postupoch, sú komerčne dostupné alebo je možno syntetizovať spôsobmi popísanými napríklad v US 4,791,111, US 4,931,444, US 4,267,179,

WO 95/17407, WO 96/38443, WO 97/00255 a EP-A-0,318,214.

Niektoré spôsoby prípravy medziproduktov podlá vynálezu budú popísané nižšie.

Medziprodukty obecného vzorca III, v ktorých Z znamená radikál obecného vzorce a, sú reprezentované obecným vzorcom Ill-a a možno je pripraviť redukčnou amináciou medziproduktu obecného vzorca XIII obsahujúceho karbonyl, v ktorom má Alk=O rovnaký význam ako Alk substituovaný oxoskupinou, medziproduktom obecného vzorca ·· ···· φ · • ··· ·· · • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· · ·· ·

VII, nato nasledujú rovnaké reakčné postupy, aké boli popísané pre redukčnú N-alkyláciu zlúčenín obecného vzorca I'-a-l medziprodukty obecného vzorca XI.

o

III-a

Vyššie popísaný reakčný postúp možno prevádzať za použitia chirálne čistých východzích materiálov a stereoselektívnych reakčných postupov a možno tak získať chirálne čisté medziprodukty obecného vzorca III-a. Stereoselektívne redukčnej aminácie chirálne čistej formy medziproduktu obecného vzorca XIII chirálne čistou formou medziproduktu obecného vzorca VII možno napríklad prevádzať za použitia vodíka na palládiu nanesenom na aktívnom uhlí, ktorý má funkciu reakčného činidla, a v prítomnosti roztoku thiofénu a izopropoxidu titaničitého. Výsledné stereoisomérne formy možno separovať pomocou chromatografie alebo iné, v danom oboru znám techniky.

Vyššie popísanou reakciou možno taktiež vhodne prevádzať na alkylfenoxyderivátoch medziproduktov obecného vzorca XIII.

Medziprodukty obecného vzorca III-a, v ktorom R1 znamená arylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, možno redukovať za použitia známych redukčných techník, akými sú napríklad redukcia ·· ···· • · · • ··· • · • · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· • · · • · • · · • · ·· · vodíkom v prítomnosti palládia na aktívnom uhlí, a získať tak medziprodukty obecného vzorca Ill-a, v ktorom RI znamená atóm vodíka, ktoré sú reprezentované obecným vzorcom III-a-1.

alebo d a ktoré III-c, resp. IIIjn-a-1

Medziprodukty obecného vzorca III-a-1 možno previesť na medziprodukty obecného vzorca III, v ktorom L znamená radikál obecného vzorca b, c sú reprezentované obecným vzorcom Ill-b, d, za použití známych acylačných metód, akými sú napríklad metódy popísané v Principles of Peptide Synthesis, M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 a 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook.

Amíny obecného vzorca ΙΙΙ-b možno ďalej hydrolyzovať za použití vhodnej kyseliny, akou je napríklad kyselina chlorovodíková, a získať tak medziprodukty obecného vzorca III-a-1.

Čisté stereoizomérne formy zlúčenín a medziproduktov podľa vynálezu možno získať aplikáciou v danom obore známych postupov. Diastereoméry možno separačnými metódami, akými sú kryštalizácia a chromatografické kapalinová chromatografia s Enantioméry možno od fyzikálnymi selektívna napríklad kryštalizáciou ich diastereomérnych solí opticky separovať napríklad techniky, chirálnou stacionárnou fázou, seba oddeliť selektívnou ·· ·· ···· • ··· ·· · • · · • · · · • · · · · · • 9 · aktivními kyselinami, oddeliť chromatografickými metódami, stacionárnu fázu. Uvedené možno taktiež odvodiť

Alternatívne možno enantioméry ktoré využívajú chirálnu čisté stereoizomérne formy od odpovedaj úcich čistých stereoizomérnych foriem vhodných východzich materiálov za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Pokial je stereoizomér, potom je výhodné stereoselektívne alebo požadovaný špecificky zlúčeninu stereoselektívnym alebo stereospecifíckym syntetizovať spôsobom prípravy. Tieto metódy budú výhodne používať chirálne čisté východzie materiály, formy zlúčenín vynálezu.

Je treba poznamenať, že stereoizomérne obecného vzorca I spadajú do rozsahu

Chirálne čisté formy zlúčenín obecného vzorca I tvorí výhodnou skupinu zlúčenín. Je tedy logické, že pre prípravu chirálne čistých zlúčenín obecného vzorca I budú zvlášte vhodné chirálne čisté formy medziproduktov obecného vzorca II, III a VI; ich N-oxidových foriem a ich adičných solí. Pre prípravu zlúčenín obecného vzorca I s odpovedajúcou konfiguráciou možno taktiež použiť enantiomérne zmesi a diastereomérne zmesi medziproduktov obecného vzorca II, III a VI. Uvedené chirálne čisté formy a taktiež enantiomérne a diastereomérne zmesi medziproduktov obecného vzorca III sú nové.

Špecificky spôsob stereoselektívnej prípravy medziproduktov obecného vzorca Ill-a, ve ktorom R1 a R2 znamenajú atóm vodíka a Alk znamená -CH (CH₃)-CH (CH₃)-, v ktoréom majú oba asymetrické atómy uhlíka S-konfiguráciu a ktoré sú reprezentovanné obecným vzorcom (SS)III-a-2, alebo ich alkoxyfenylových analógov, znázorňuje reakčné schéma 2a.

schématícky

BB BBBB ·· · BB B

BBB BBB BBBB

B BBB BBBB B B B

B BBBB BBBB BBB B > BBBB BBB

BBBB BBB BB B BB BBB

Reakčné schéma 2a

Reakcia medziproduktu obecného vzorca XIV s (4R-trans)- 4,5dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolánom sa môže prevádzať vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylacetamid alebo N,Ndimetylformamid, a v prítomnosti bázy, akou je napríklad terc.butanolát draselný, hydroxid draselný alebo hydrid draselný. Potom sa môže do reakčnej zmesi pridať ·· · ·· ···· • · • ··· kyselina, napríklad kyselina sírová, medziprodukt obecného vzorca (SR)XV, -hydroxy-1-metylpropylová skupina

Uhlíkový atóm nesúci alkoholovú metylpropylovú skupinu se epimerizuje, sa tak medziprodukt (SS)XVII, metylpropylová skupina má treo formu vhodné.

a získá sa tak pritom 2má erytro formu, funkciu 2-hydroxy-lvýhodne 100%, a získa pritom 2-amino-lObe tieto cesty sú

Prvá cesta zahŕňa transformáciu alkoholovej funkcie do vhodnej odstupujúcej skupiny O-LG, napríklad derivatizáciou hydroxyskupiny organickou kyselinou, akou je napríklad kyselina sulfónová, napríklad kyselina ptoluénsulfónová alebo kyselina metánsulfónová; pri ktorej sa získa medziprodukt obecného vzorca (SR)XVI. Atóm uhlíka nesúci odstupujúcu skupinu v medziproduktu (SR)XVI možno následne epimerovať, výhodne 100%, Sn2~ typom reakcie s vhodným nukleofílnym reakčným činidlom, akým je napríklad NaNj, ktoré možno následne redukovať na primárny amín obecného vzorca (SS)XVII. Pre prípravu primárneho amínu obecného vzorca (SS)XVII možno alternatívne použiť Gabrielovu syntézu, jej modifikáciu podía Ing-Manskeho alebo ďalšiu jej funkčnú modifikáciu.

Alternatívnou cestou pre zmenu stereochémie atómu uhlíka nesúceho alkoholovú funkciu je Mitsunobuova reakcia. Alkoholovú funkciu medziproduktu obecného vzorca (SR)XV možno aktivovať diizopropylazodikarboxylátom alebo jeho funkčným derivátom, akým je napríklad dietylazodikarboxylát, v prítomnosti trifenylfosfínu a v polárnom aprotickom rozpoušťadle, akým je napríklad dimetylacetamid alebo dimetylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol sa následne uvedie do reakcie s amidom, napríklad s 2,2,2-trifluoracetamidom alebo jeho funkčným derivátom. Takto získaný ·· ···· ·· · ·· • · · · • · · · · * • · ···· · · · ·· · ·· · amid, v ktorom bola 2-hydroxy-ľmetylpropylová skupina prevedená na treo formu, možno následne hydrolyzovať za použitia v danom obore známych hydrolyzačných techník a získať tak medziprodukt obecného vzorca (SS)XVII.

Pri príprave medziproduktu obecného vzorce (SR)XVII možno zaviesť další, inverzný krok, ktorý schematicky znázorňuje reakčné schéma 2b.

Reakčné schéma 2b · ···· ·· · ·· • · · · · 9 « • ··· « · · · 9 9

9 β · 9 9999 9 9 9

9 9 9 9 9 9

1999 999 99 9 99

Ο jP*³ ~ο<χ>Α^ΛΚ'' >-f \-1 \-1 _r6 _r7 <_Η (S/?} XV

S_N2 typ inverze $ V“*¹ (Μ) XVI í 4 %

LG-σ ^H

Mitsunobuóva inverze

-N N

(SS)XV

Mitsunobuova inverze o ¾ ^³ alkoxyr\

R⁶' R^T % ^{R R} NH₂ (SK) XVII

Medziprodukty obecného medziprodukt obecného vzorca ktorá již odstupujúcu vzorca (SR)XV sa prevedú na (SS)XV dvoma možnými spôsobmi. Prvý spôsob, ktorý vedie k získaniu medziproduktu obecného vzorca (SR)XVI zahŕňa transformáciu alkoholovej funkcie do vhodnej odstupujúcej skupiny 0-LG, bola popísána vyššie. Atóm uhlíka nesúci skupinu v medziproduktu (SR)XVI možno následne epimerovať, výhodne 100%, pomocou S_N2^-typu reakcie s vhodným nukleofílnym činidlom, akým je napríklad alkoholát, napríklad benzyloxyskupina; hydroxysol alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný; acetát, • 0 · · · · • · • ···

0 ··

0 0 · 0 0 • · 0 · 0 0 * 0 0 0 0 0000 · · 0

0 0 0 0 0 0 napríklad octan sodný. Reakcie se provádzajú vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne polárnom aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, dimetylimidazolidinon alebo sulfolan. Pokial sa pri reakcii S_ri?-typu použije alkoholát alebo acetát, potom možno získaný medziprodukt zbaviť ochrannej skupiny známými technikami navrženými pre tieto účely a možno tak získať alkoholový medziprodukt obecného vzorca (SS)XV.

Ďalší spôsob zahrnuje Mitsunobuovu reakciu. Alkoholová funkcia medziproduktu obecného vzorca (SR)XV sa aktivuje vyššie popísaným spôsobom. Takto získaný aktivovaný alkohol se následne uvedie do reakcie s karboxylovou kyselinou, akou je napríklad kyselina 4-nitrobenzoová, kyselina octová a kyselina monochlóroctová. Takto získaný ester možno následne hydrolyzovať za použitia v danom obore známych hydrolyzačných techník a získať tak medziprodukt obecného vzorce (SS)XV.

Medziprodukty obecného vzorca (SS)XV možno následne uviesť do reakcie za vzniku medziproduktu obecného vzorca (SR)XVII a za použitia rovnakých reakčných mechanizmov, aké boli popísané pri príprave medziproduktov (SS)XVII vychádzajúcich z medziproduktu (SR)XV.

Alkoxyfenylovú skupinu meziproduktov obecného vzorca (SS)XVII nebo (SR)XVII možno previesť na fenolovú skupinu, napríklad za použitia kyseliny bromovodíkovej alebo zmesi kyseliny bromovodíkovej a kyseliny bromovodíkovej v kyseliné octovej, v prítomnosti hydrogénuhličitanu sodného, a získať tak medziprodukt alebo (SR)III-a-2.

obecného vzorca (SS)III-a-2

Vhodné alternatívy dioxid-1,3,2-dioxatiolan čisté medziprodukty:

pre (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2zahrňajú následujúce chirálne • · ·· ···· • · • ··· ·· ·· • · • · · · ···· · · • · · e · ·· ·

H₃C

H CH₃

H CH₃

O-LG ve ktorých LG znamená odstupujúcu skupinu, akou je napríklad p-toluénsulfonylová skupina.

Medziprodukty obecného vzorca III-a-2, v ktorých má 2-hydroxy-l-metylpropylová skupina [R-(R*,R*)] formu a ktoré sú reprezentované obecným vzorcom (RR)III-a-2, možno pripraviť pomocou rovnakých reakčných postupov, aké znázorňuje reakčné schéma 2 iba s tou výnimkou, že sa (4R-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxatiolan nahradia enantiomérom (4S-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioxid1,3,2-dioxathiolanom.

Medziprodukty obecného vzorce VI možno pripraviť redukciou medziproduktu obecného vzorca XIII a následným zavedením odstupujúcej skupiny W³. Konkrétnejšie možno medziprodukty obecného vzorca VI, v ktorých Alk znamená -CH (CH₃)-CH (CH₃) - a ktoré sú reprezentované obecným vzorcom Vl-a, možno pripraviť podľa reakčnej schémy, ktorý znázorňuje reakčné schéma 3. Za použitie rovnakého postupu možno prípadne pripraviť chirálne čisté medziprodukty obecného vzorca Vl-a reprezentované obecnými vzorcami (SS)VI-a, (SR)VI-a, (RS)VI-a a (RR)VI-a.

· ···· ·· · ·· ··· ··· ·· • ··· · · · · • · · · f · • · · ···· · t · • · · · · • · · · ·

KU c

Ό

Q

0» »H

0»

xm

% £»3 $ V < -%r ' < * if $ I<\>H

%.ŕ^Hj

J^h₃

4^x^c* j/ %h

V^Hí

Γ Ah + D—W* (Π) ’°“0-oáiWý

Ŕ⁶’ R^T

DO

Alk—OH

XIX nebo (HR)XIX, (HS)XIX (SR)XIX nebo (SS)XIX

Y 9 Vl-a nebo ^|RS,VI_a' <«^s)^VI~a ' ' o 6’ »7* \_/ \_f \_ff L. I

R⁶ R' (SR)VI-a nebo (SS)VI-a

Vhodné stereoselektívne redukčné podmienky zahŕňajú použitie K-selektridu ve vhodnom rozpoušťadle, akým je napríklad dimetylacetamid alebo tetrahydrofurán; použitie borohydridu sodného, prípadne v kombinácii s CeCl3· 7H₂O, ZnCl₂ nebo CaCl₂· 2H_z0, ve vhodnom rozpoušťadle, akým je napríklad dimetylacetamid, dimetylformamid, metanol alebo tetrahydrofurán. Tieto redukčné podmienky sú priaznivé pre ·· ··· ·· · ·· » · · · 9 · ·«· • ··· 9 I · · 9 9

9999 9999 9 9 9

9 99 9 vznik treo formy 2-hydroxy-l-metylpropylovej skupiny, tj. formy, v ktorej majú dva asymetrické atómy uhlíka identickú absolútnu konfiguráciu. Rekryštalizácia získaného medziproduktu obecného vzorce XVIII po stereoselektívnej redukcii môže ešte ďalej zvyšovať prospech treo formy. Požadované pomer treo/erytro v stereoizomérne formy medziproduktov obecného vzorca XVIII, ktorými sú (RR)XVIII, (SS)XVIII, (RS)XVIII a izolovať chromatograficky stacionárnej fázy, akou (amylóza-3,5-dimetyl- fenylkarbamát) spoločnosti Daicel Chemical Industries, (SR)XVIII, možno prípadne za použitia chirálnej je napríklad Chiralpak AD zakúpený od

Ltd. v Japonsku.

reakcie popísaným obecného medziproduktov čistá forma odstupujúcej hydroxyskupiny s medziproduktom v súvislosti s vzorca I' . obecného môže skupiny získaných chirálne do vhodnej derivatizáciou je napríklad

Medziprodukt obecného vzorca XVIII alebo jedna alebo viacej jeho stereoizomérnych foriem môže byť ďalej uvedená do obecného vzorca II, spôsobom obecnou prípravou zlúčenín

Hydroxyskupina takto vzorce XIX alebo ich byť transformovaná

W¹, napríklad organickou kyselinou, akou kyselina sulfónová, napríklad kyselina p-toluénsulfónová alebo kyselina metánsulfónová; a tak môže byť získaný medziprodukt obecného vzorca Vl-a alebo jeho chirálne čistá forma.

Zlúčeniny obecného vzorca I, ich farmaceutický prijatelné adičnej soli a ich stereochemícky izomérne formy sú použiteľnými činidlámi pre potieranie húb a plesní in vivo. Zlúčeniny podľa vynálezu sú širokospektrálnymi antifungálnymi činidlami. Sú účinné oproti širokému spektru húb a plesní, akými sú napríklad Candida spp., napríklad Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida ·· ···· I · · • ··· ·· · • 9 9 • · · · • · ···! • 9 9

9 tropicalis; Aspergillus Aspergillus Aspergillus Sporothrix Epidermophyton spp.; Fusarium spp.;

(dematiaceous). Obzvlášte floccosum;

spp., napríklad fumigatus, Aspergillus niger, flavus; Cryptococcus neoformans; ' schenckii; Fonsecaea spp.;

Microsporum canis; Trichophyton a niektorých hyphomycetes zaujímavé je zvýšenie aktivity niektorých zlúčenín podlá vynálezu proti Fusarium spp.

In vitro experimenty zahŕňajúce určenie fungálnej citlivosti zlúčenín podía vynálezu, ktorá je popísána v nižšie uvedenom farmakologickom zlúčeniny obecného vzorca I príklade, naznačujú, že majú významnou vlastnú inhibíčnú kapacitu, pokial ide o fungálny rast, napríklad u

Candida albicans. Ďalší experimenty, v ktorých vynálezu na syntézu in vitro sa určuje sterolu, experimenty, napríklad vplýv zlúčenín podía napríklad u Candida antifungálnu schopnosť.

niekolko albicans, taktiež demonštrujú ich Taktiež in vivo experimenty, prevádzané na modeloch myší, morčiat a krýs, ukazujú, že orálnom, tak po intravenóznom podaní sú podía vynálezu účinnými antifungálnymi činidlami.

ako po zlúčeniny

Ďalšou výhodou niektorých zlúčenín podía vynálezu je, že nie sú iba fungistatické, ako väčšina známych azolových antifungálnych činidiel, ale v prijateľných terapeutických dávkách sú taktiež fungicídne proti celému radu fungálnych izolátov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú chemicky stabilne a majú vhodnú orálnu dostupnosť.

Profil rozpustnosti zlúčenín obecného vzorca I vo vodných roztokoch je robí vhodnými pre intravenózne podánie. Obvlášt zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré majú rozpustnosť vo vode aspoň 0,01 mg/ml pri ·· ···· ·· · ·· • · · · · • · · · · · • · · ···· » · · • · · 9 9 ·· 9 99 pH aspoň 4, výhodne aspoň 0,1 mg/ml pri pH aspoň 4 a ešte výhodnejšie aspoň 1 mg/ml pri pH aspoň 4. Nejvýhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré majú rozpustnosť vo vode 5 mg/ml alebo vyššie pri pH aspoň 4.

Vynález taktiež poskytuje spôsob liečenia teplokrvných živočíchov, vrátane ludí, ktorí infekciami. Uvedený spôsob zahrnuje topické vzorca podanie účinného množstva trpia fungálnymi systemické alebo zlúčeniny obecného

I, jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijatelnej adičnej soli alebo možnej stereoizomérnej formy teplokrvným živočíchom, vrátane ludí. Vynález se tedy týka použitia zlúčenín obecného vzorca I ako liečiva, a najmä použitie zlúčeniny obecného vzorca pri výrobe použiteľného pri liečení fungálnych infekcií.

Vynález taktiež poskytuje kompozície pre alebo prevenciu fungálnych infekcií, ktoré terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny obecného a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo.

liečiva liečenie obsahujú vzorca I

Vzhladom k svojím využiteľným farmakologickým vlastnostiam môžu byť zlúčeniny podlá vynálezu formulované do rôznych farmaceutických foriem. Pri príprave farmaceutických kompozíc podľa vynálezu se terapeuticky účinné množstvo konkrétnej zlúčeniny v bázickej alebo adičnej soľnej forme, ako účinná zložka, skombinuje v homogénnej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať rôzne formy, zvolené na základe konečnej formy prípravku. Je žiadúce, aby tieto farmaceutické kompozície boli poskytované v jednotkovej dávkovej forme vhodnej napríklad pre orálne, rektálne alebo topické podanie, alebo pre aplikáciu cez kožu alebo cez nehet, alebo pre parenterálne injektovanie. Pri príprave kompozíc, ktoré majú orálnu dávkovaciu formu, možno napríklad použiť ·· 9999 • · • ··· · 99 • 9 · 9 · ·

9 9 9 9 9

999 9999999 9

9 9 9 9 9 9

999999 99 9 99 9 ľubovoľné vhodné farmaceutické médium, ako napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod. v prípade orálnych kvapalných produktov, akými sú napríklad suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, akými sú napríklad škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, plnivá, dezintegračné činidlá apod. v prípade práškov, piluliek, kapsulí a tabliet. Vzhladom k snadnému podaniu predstavujú tablety a kapsule nejvýhodnejššiu orálnu dávkovú jednotkovú formu, v ktorej sa pevné farmaceutické nosiče zrejme používajú.Ako vhodné kompozície pre topícke podanie možno citovať všetky kompozície obyčajne používané pre topícke podanie liečiv, napríklad krémy, gél, dresinky, šampóny, tinktúry, pasty, masti, zásypy apod. U kompozíc vhodných pre perkutánne podanie nosič prípadne obsahuje činidlo podporujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne skombinované s vhodnými aditívami akékoľvek povahy, kteoá se pridávajú v minimálnom množstve a ktorá nespôsobujú vážnejšie poškodenie kože. Uvedené aditíva môžu usnadniť aplikáciu na kožu a/alebo prípravu požadovaných kompozíc. Tieto kompozície možno podávať rôznymi spôsobmi, napríklad formou transdermálnych náplastí, formou nanesenia na postižené miesto alebo formou masti.

Kompozície pre aplikáciu na nehet majú formu roztoku a nosič prípadne obsahuje činidlo podporujúce penetráciu, ktoré podporuje prenikanie antifungálneho činidla do keratinizovanej nehtové vrstvy a cez túto vrstvu. Rozpoušťadlo obsahuje vodu zmiešanú s korozpúšťadlom, akým je napríklad alkohol se 2 až 6 atómami uhlíka, napríklad etanol.

U parenterálnych kompozíc bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktoré bude tvoriť aspoň viacej ako 50 % nosiča. Napríklad možno pripraviť injekčné roztoky, v

·· ···· ·· · ·· • · · ··· ··· • ··· · · · · · · • · · · ······· · • · · · · · · ktorých nosič obsahuje solný roztok, roztok glukózy alebo zmes soľného roztoku a roztoku glukózy. Taktiež môže pripraviť injekčné suspenzie, v ktorých je možné použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá atď. Parenterálne kompozície môžu zahrnovať ešte ďalšie zložky, napríklad zložky, ktoré podporujú rozpustnosť, napríklad cyklodextríny. Vhodnými cyklodextrínami sú α-, β-, cyklodextríny alebo etéry a ich zmiešané etéry, v ktorých sú jedna alebo viacej anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami metylovou skupinou, etylovou skupinou alebo skupinou, hydroxyskupín substituované uhlíka, najme izopropylovou napríklad nahodilo metylovaný β-CD;

hydroxyalkýlovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä hydroxyetylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou alebo hydroxybutylovou skupinou; karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä karboxymethylovou skupinou alebo karboxyethylovou skupinou; alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä acetylovou skupinou. Za zvláštnu pozornosť stojí, pokial hovoríme o kompiexotvorných činidloch a/alebo solubilizačných činidloch β-CD, nahodilo methylovaný β-CD, 2,6-dimetyl^-CD, 2-hydroxyetyl^-CD, 2-hydroxyetyl-y-CD, 2-hydroxypropyl^-CD a (2-karboxymetoxy) propyl-p-CD, β-CD (2-HP-(3-CD). cyklodextrínové deriváty, v cyklodextrínové hydroxyskupiny skupinami, ako napríklad hydroxyetylovou skupinou.

a najmä Výraz

2-hydroxypropyl-(3zmiešaný éter označuje ktorých sú aspoň dve éterifikované rôznymi hydroxypropylovou skupinou a

Ako miera priemerného počtu molov alkoxy-jednotiek na jeden mól ánhydroglukózy sa použije priemerná molárna substitúcia (M.S.). Priemerný substitučný stupeň (D.S.) označuje priemerný počet substituovaných hydroxylov na ·· ···· ·· · ·· • · · · · · ··· • ··· · · · e · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ···· ··· · · ·· · jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D.S. možno určiť rôznymi analytickými technikami, akými sú napríklad nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotová sektrometria (MS) a infračervená spektroskópia (IR). V závislosti na použitej technike sa pre jeden určitý cyklodextrínový derivát získajú rôzné odlišné hodnoty. Rodzmezie M.S., merané hmotovou spektrometriou, sa výhodne pohybuje od 0,125 do 10 a rozdmezí D.S., merané tou istou metódou, sa pohybuje od 0,125 do 3.

Ďalšie vhodné kompozície pre orálne alebo rektálne podanie obsahujúce častice, ktoré možno získať vytlačovaním zmesi obsahujúcu zlúčeninu obecného vzorca I a vhodný vodou rozpustný polymér z taveniny a následným mletím tejto zmesi vytlačované z taveniny. Tieto častice možno následne pomocou bežných techník formulovať do farmaceutických dávkových foriem, akými sú napríklad tablety a kapsule.

Uvedené častice zostávajú z pevnej disperzie obsahujúci zlúčeninu obecného vzorca I a jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vodou rozpustných polymérov.

Výhodnou technikou pre prípravu pevných disperzií je vytlačovanie z taveniny, ktorá zahrnuje následujúce kroky:

a) zmiešanie zlúčeniny obecného vzorca I a vhodného, vodou rozpustného polyméru,

b) prípadné vmiešanie aditív do takto získanej zmesi,

c) ohrievanie takto získanej zmesi až do okamihu, kedy zmes získa formu homogénnej taveniny,

d) vytlačovanie takto získanej taveniny jednou alebo viacej tryskami; a

e) ochladenie taveniny, ktorá vedie k jejmu ztuhnutiu.

BB ···· ·· B BB • · f·· · · · • ··· I · · · · · • · · · · ···· B B B • · · · · B B ► ··· BBB BB B BBB

Takto pripravená pevná disperzia sa rozomelie na častice, ktorých velkosť je menšia ako 600 pm, výhodne menšej ako 400 pm a nejvýhodnejššie menej ako 125 pm.

Vodou rozpustné polyméry obsažené v časticách sú polyméry, ktoré majú vlastnú viskozitu 1 až 100 mPa.s, pokial se rozpustí vo 2% vodnom roztoku, pri teplote roztoku 20 °C. Vhodné vodou rozpustné polyméry zahŕňajú alkylcelulózu, hydroxyalkylcelulózu, hydroxyalkylalkylcelulózu, karboxyalkylcelulózu, soli karboxyalkylcelulózy a alkalických kovov, karboxyalkylalkylcelulózu, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektíny, chitínové deriváty, polysacharidy, polymetakrylové methakrylátu, kopolyméry kyseliny a a ich soli, polyakrylové kyseliny polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidónu ich soli, kopolyméry polyvinylpyrrolidón, a vinylacetátu, polyalkylénoxidy a kopolyméry etylenoxidu a propylenoxidu. Výhodnými vodou rozpustnými polyméry sú hydroxypropylmetyl-celulózy.

Cyklodextriny, ktoré možno použiť ako vodou rozpustný spomínaných častíc, sú dokumente WO 97/18839.

v danom obore známe, polymér pri príprave vyššie taktiež popísané v patentovom Uvedené cyklodextriny zahŕňajú farmaceutický prijatelné, nesubstituované a substituované cyklodextriny, a najmä cyklodextriny ot, β alebo γ, alebo ich farmaceutický prijatelné deriváty.

možno použiť, zahŕňajú

US 3,459,731. Ďalšími étery, v ktorých je

Vhodné cyklodextriny, ktoré polyétery popísané v patente substituovanými cyklodextriny sú vodík jednej alebo viacej cyklodextrínových hydroxyskupín nahradený alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom *· ···· • · • ··· ·· ·· · • · · · · • · · · · • ···· · · · • · · · · ·· · ·· · zvyšku alebo alkyloxykarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alebo zmiešané étery. Takto substituovanými cyklodextríny sú najmä étery, v ktorých je vodík jednej alebo viacej cyklodextrínových skupín nahradený alkylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 2 až 4 alebo karboxyalkýlovou skupinou s 1 až 2 alkylovom zvyšku, a výhodne je tento metylovou skupinou, etylovou skupinou, skupinou, hydroxypropylovou skupinou, skupinou, karboxymetylovou skupinou nebo skupinou.

atómami uhlíka atómami uhlíka v vodík nahradený hydroxyetylovou hydroxybutylovou karboxyetylovou

Obzvlášte použiteľné su β-cyklodextrínétery, napríklad dimetyl^-cyklodextrín, ktorý je popísaný v Drugs of the Future, zv. 9, č. 8, str (1984), a polyétery, cyklodextrín a hydroxyetyl^-cyklodextrín. Takým alkyléterom môže byť metyléter so stupňom substitúcie približne 0,125 až 3, napríklad približne 0,3 až 2 hydroxypropylcyklodextrín možno napríklad získať medzi β-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať hodnotu M.S. približné 0,125 až 10, napríklad 0,3 až 3.

577-578, autor M. Nogradi napríklad hydroxypropyl-βTaký reakciou

Novším typom substituovaných sulfobutylcyklodextríny.

cyklodextrínov su

Pomer účinnej zložky kompozície cyklodextrínu sa môže líšiť v širokom rozsahu. Možno napríklad aplikovať pomery 1:100 az

100:1

Zaujímavé pomery zložky k cyklodextrínu sa pohybujú približne do

10:1. Zaujímavejšie pomery účinnej cyklodextrínu sa pohybujú približne od 1:5 do 5:1 účinnej od 1:10 zložky k ·· ···· ·· · ·· *·· ··· ··· • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ···· ··· ·· · ·· ·

Ďalej môže býť vhodné formulovať azolová antifungálna činidlá podlá vynálezu do formy nanočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor v množstve, ktoré udržuje účinnú priemernú velkosť častíc na hodnote nižšej ako 1000 nm. Použitelné povrchové modifikátory zahŕňajú tie modifikátory, ktoré fyzikálne prilnú k povrchu antifungálneho činidla, ale chemicky sa na toto antifungálne činidlo nenaviažú.

Vhodné povrchové modifikátory možno výhodne zvoliť zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientov. Tieto excipienty zahŕňajú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne činidlá. Výhodné povrchové modifikátory zahŕňajú neiónová a aniónová povrchovo aktívne činidlá.

Ešté ďalším zaujímavým spôsobom formulácie zlúčenín podía vynálezu je spôsob formulácie farmaceutickej kompozície, pri ktorej sa antifungálne činidlá podlá vynálezu zabudujú do hydrofílnych polymérov a táto zmes sa ako poťahová fólia aplikuje na malé gulôčky. Týmto spôsobom sa pripraví kompozícia, ktorú možno bežne vyrábať a ktorá je vhodná pre výrobu farmaceutických dávkových foriem pre orálne podánie.

Uvedené gulôčky obsahujú stredovo zaoblené alebo sférické jadro, poťahovú vrstvu, tvorenú hydrofílnym polymérom a antifungálnym činidlom, a vrchnú obalovú vrstvu.

Materiálu, vhodných pre výrobu jadier gulôček, je celá škála a patrí sem materiály, ktoré sú farmaceutický prijateľné a ktoré majú vhodné rozmery a pevnosť. Príkladom takých materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · · 9 · · • · · · « · • · · 9 9 9999 99 9 • · · · · 9 9

999 999 99 9 99 9

Vyššie spomínané farmaceutické kompozície môžu taktiež obsahovať fungicídne účinné množstvo ďalších antifungálnych zlúčenín, akými sú napríklad aktívne zlúčeniny bunečnej steny. Výraz aktívna zlúčenina bunečnej steny, ako je tu použitý, označuje lubovolnú zlúčeninu, ktorá interferuje s fungálnou bunečnou stenou a neobmezujúcim spôsobom zahrnuje zlúčeniny, akými sú napríklad papulacandíny, echinocandíny a aculeacíny, a rovnako ako inhibítory fungálnej bunečnej steny, akými sú napríklad nikkomycíny, napríklad nikkomycín K a ďalší, ktoré sú popísané v patentovom dokumentu US 5,006,513.

Vďaka snadnému podaniu a rovnomernému dávkovaniu sú výhodné najmä vyššie spomínané farmaceutické kompozície, ktoré sú formulované v jednotkovej dávkovej forme. Výraz jednotková dávková forma, ako je použitý v popise a v nárokoch, označuje fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotlivé dávky, pritom každá jednotka obsahuje predom stanovené množstvo účinnej zložky, vypočítanej pre dosaženie požadovaného terapeutického účinku, a požadovaný farmaceutický nosič. Príkladom takých jednotkových dávkových foriem sú tablety (vrátane tabliet opatrených drážkami alebo poťahovaných tabliet), kapsule, pilulky, práškové balenia, oplátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice apod. a množina týchto dávok.

Odborník v danom obore pri liečení teplokrvných živočíchov trpiacich chorobami, ktoré spôsobujú huby, môže na základe výsledkov tu uvedených testov snadno stanoviť terapeuticky účinné denné množstvo. Spravidla sa predpokladá, že terapeuticky účinné denné množstvo sa pohybuje od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg telesnej hmotnosti.

·· ···· • · • ··· ·· ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· ·

Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a nijako neobmedzuj! rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady provedenia vynálezu

Skratky používané v následujúcich príkladoch majú tieto významy. DMF označuje Ν,Ν-dimetylformamid, THF označuje tetrahydrofurán a DIPE” označuje diizopropyléter.

A. Príprava medziproduktov

B. Príklad Al

a) Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-(4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,05 mol) (pripraveného a popísaného v patentovej prihláške EP-A-0,228,125) a (+)-(R)-a-metylbenzénmetanamínu (0,1 mol) v THF (500 ml) sa 48 hodín hydrogenovala pri °C Pd/C 10% (10 g) ako katalyzátorom v prítomnosti nbutoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku thiofénu (10 ml). Katalyzátor sa odfiltroval. Opäť sa pridal Pd/C 10% (10 g) . V hydrogenácii sa pokračovalo 48 hodín pri °C. Po vyčerpaní vodíka sa zmes ochladila, katalyzátor sa odfiltroval a odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa miešal v CH₂ Cl ₂ ( 500 ml ) a pridala sa H₂ 0 ( 50 ml)

Zmes sa okyselila koncentrovaným roztokom HCI, alkalizovala koncentrovaným roztokom NH₄ OH a filtrovala cez dicalite. Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok ·· ···· ·· · ·· ··· ··· ··· • ··· · · 9 9 9 ·

9 9 9 9 9999 · 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 9 99 9 se trituroval v DIPE, odfiltroval, vysušil a poskytol 23,5 g (91 %) [ (R*_f R* ) (R) + (R*S* ) (R) ] -2, 4-dihydro4- [ 4- [4- ( 4-hydroxy- fenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(1fenyletyl)amino]-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 1).

b) Zmes	medziproduktu 1 (0,	, 0457	mol)	v	THF (400 ml)	sa
hydrogenovala pri	50 °C Pd/C	10%	(5 g)	ako	katalyzátorom.	Po
vyčerpaní	vodíka	sa pridala	H?	0 a	CH?	Cl? , katalyzátor

sa odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v CH? Cl?, odfiltroval a po vysušení poskytol 14 g ( 75 % ) (±) [ (R*, R* ) (R) + (R*S* ) ]

-2-(2-amino-l—metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 2).

b) Zmes medziproduktu 2 (0,025 mol) a anhydridu kyseliny octovej (0,03 mol) v CH? Cl? (300 ml) sa miešala pri pokojovej teplote. Pridala sa zmes NaHCO₃ (5 g) v H? 0 (100 ml) . Zmes sa miešala 2 hodiny a pridal sa CH₃ OH. Organická vrstva sa separovala, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval HPLC na silikagélu (elučná sústava: CH? Cl? / CH₃ OH 97/3 až 90/10). Zhromaždili sa dve čisté frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadladla.

enantioméry etanol/2- Prvá frakcia sa rozdelila na svoje stĺpcovou chromatografiou (elúčna sústava:

propanol 50/50; kolóna: CHIRALPAK AS). Zhromaždili sa dve frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v 2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytol 0,37 g (3,2 %) [R(R*,R*)]-N-[2-[4,5-dihydro-4[4- -[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-lH-l,2,453 ·· ···· ·· · I • · · · · · • ··· · · · · · • · · · · ···· · · • · · · · · »··· ·· ·· · fl

-triazol-l-yl]-1-metylpropyl]acetamidu (medziprodukt 3a) a 2,81 g (25 %) [S (R*,R*) ]-N-[2-(4,5-dihydro-4-[4-[4(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl)-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-1-yl]-1-metylpropyl]acetamidu (medziprodukt 3b).

Druhá frakcia enantioméry stĺpcovou hexán/2-propanol/CH₃OH AD) . Zhromáždili sa svoje sústava: CHIRALPAK ktoré sa se separovala na chromatografiou (elučná 30/55/15; kolóna:

dve čisté frakcie, odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok se trituroval v 2propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytol 0,47 g (4 %) [S(R*,S*)J-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1piperazinyl]-fenyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-1methylpropyl] acetamidu (medziprodukt 3c) a 3,21 g (28 %) [R (R*,S*)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1piperazinyl]-fenyl]-5-oxo-lH-l, 2,4-triazol-l-yl]-1metylpropyl]acetamidu (medziprodukt 3d; t.t. 264,3 °C;

[α]^π20 = + 10, 96° @ 20, 07 mg/ml v DMF).

c) Zmes medziproduktu 3d (0, 0069 mol) v koncentrovanej HCI (50 ml) sa za stáleho miešania varila 48 hodín pod zpätným chladičom. Po odstránení rozpoušťadla sa zvyšok rozpustil v H₂0 (50 ml) . Zmes sa alkalizovala pridáním NH₄ OH a extrahovala CH₂ Cl₂ / CH₃ OH 80/20 (500 ml) . Organická vrstva sa oddelila, vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpoušťadla. Zvyšok sa trituroval v 2propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytol 2, 6 g ( 92 % ) [R (R*, S* ) ] -2-(2-amino-l-metylpropyl)-2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2, 4-triazol-3-ónu (medziprodukt 4; t.t. 237,2 °C; [α]°₂₀ = + 10,1° @ 19,79 mg/2 ml v DMF) .

·· ···· ·· · ·· • · · ··· ··· • ··· · · · t · • · · · · ···· · · · • · · · · · ·

d) Zmes medziproduktu 4 (0,042 mol) a benzaldehydu (0, 042 mol) v THF (500 ml) se hydrogenovala pri 50 °C palladiom na aktívnom uhlí 10% (2 g) ako katalyzátorom v prítomnosti 4% roztoku thiofénu (1 ml). Po vyčerpaní vodíka (1 ekviv.) sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa odparovaním zbavil rozpúšťadla. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elúčna sústava 1: CH2 Cl₂ / CH₃ OH 98/2, eluční soustava 2: CH₂ Cl₂/ (CH₃ OH/NH₃ ) 95/5). Požadovaná frakcia se zhromáždila a odparovaním zbavila rozpoušťadla. Zvyšok se trituroval v 2propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytol 15 g, (71 %) [R(R*,S*)]—2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1piperazinyl]fenyl]- 2-[l-metyl-2-[(fenylmetyl)amino]propyl]3H-1,2, 4-triazin-3-ónu (medziprodukt 5).

Príklad A2 [ (R*_fR*) (S) + (R*,S*) (S) ]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4- hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ón (medziprodukt

6)(0,51 mol), ktorý sa pripravil rovnakým spôsobom ako medziprodukt 1, sa rozdelil na svoje izoméry HPLC na silikagéle (elučná sústava I: CH₂ CI2 / 2-propanol 95/5 až 90/10, elučná soustava 2: CH2CI2 /CH₃OH 90/10). Zhromáždili sa dve požadované frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla.

Prvá frakcia sa triturovala v CH₃ CN, odfiltrovala a rozpustila v CH₂C1_Z. Zmes sa extrahovala nariedeným roztokom HCI a rozdelila do vrstiev. Vodná vrstva sa neutralizovala NaHCO₃ a extrahovala CH2CI2. Zlúčené organické vrstvy se vysušili, prefiltrovali a odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok se trituroval v CH3 CN, odfiltroval a ·· ···· ·· · ·· • · · ··· ··· • ··· · · · · « t • · · · · ···· · · · • · · · · e · ···· ··· ·· · ·· · po vysušení poskytol 54,4 g [S(R*,R*)(R*)]-2,4dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[1metyl-2-[(1-fenyletyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 7a).

Druhá frakcia se miešala v CH₃ CN. Zrazenina sa odfiltrovala a po vysušení poskytla 9,5 g [R(R*,S*) (S*)] — 2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2[l-metyl-2-[(1-fenyletyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-tri-azol-3-ónmonohydrochloridu (medziprodukt 7b).

Príklad A3

a) Zmes 2,5-ánhydro-l,3,4-trideoxy-2-C-(2,4-difluorfenyl)-4(hydroxymetyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)pentitolu (0, 044 mol) (pripravený spôsobom popísaným v WO 89/04829) a 4-dimetylaminopyridínu (0,5 g) v trietylamínu (16 ml) a dichlórmetánu (75 ml) sa miešala pri izbovej teplote. Pod dusíkom sa pridal 2-naftalénsulfonylchlorid (0,05 mol) a zmes sa miešala cez noc. Zmes se vliala do vody a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa odparila a zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučná sústava: etylacetát/hexán/dichlórmetán 1/1/2). Zhromáždili sa požadované frakcie, ktoré po odparení rozpúšťadla poskytli 6 g (±)-cis-[5- (2,4difluórfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metyl-2-naftalénsulfonátu (medziprodukt 8a) a druhý zvyšok. Vzorka (1,1 g) druhého zvyšku s triturovala v 2-propanolu a poskytla 1 g (±)-trans-[5-(2,4difluórfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl)-3furanyl]metyl-2-naftalénsúlfonátu (medziprodukt 8b) .

Medziprodukt 8a (0,015 mol) se rozdelil na dva enantioméry pomocou chirálnej stĺpcovej chromatografie na AD-fázu (elúčne činidlo: 100% etanol). Zhromáždili sa dve čisté frakcie,

9999 • · • 999 ·· · 99 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 · · • · 9 9 9 ···· 9 9 · • · · 9 · · · ··· ··· ·· · 99 · ktoré po odparení organického rozpúšťadla poskytli 3,8 g zvyšku I a 4,1 g zvyšku II. Zvyšok I se miešal v DIPE (50 ml), odfiltroval a po vysušení poskytol 3,45 g (2Scis)- [5-(2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-lylmetyl)-3-furanyl]mehyl-2-naftalénsulfonátu (medziprodukt 9a). Zvyšok II se miešal v DIPE (50 ml), odfiltroval a po vysušení poskytol 3, 54 g (2R-cis) [5- (2, 4- difluór-fenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-lylmetyl)-3- furanyl]metyl-2-naftalénsulfonátu (medziprodukt 9b) .

Príklad A4

a) Reakcia sa prevádzala pod dusíkovou atmosférou. Zmes (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (0,590 mol) v dichlórmetánu (6000 ml) 30 minút miešala. Potom sa hydrochlorid (0,3165 mol).

s trietylamínom (60 g) sa pridal S-valín- etylesterĎalej sa pridal nátriumtris(acetáto-O)hydroborát (1-)(0,3185 mol) a zmes sa 2 hodiny doby (0,3165 mol) (0,3185 mol) izbovej miešala pri sa pridal a

izbovej teplote. Po uplynutí tejto ďalší S-valínetylester-hydrochlorid nátriumtris(acetáto-O)hydroborát (I-) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote. V priebehu 1 hodiny sa pridalo ďalšie množstvo S-valínetylester-hydrochloridu (13 g) a nátriumtris (acetáto-O) hydroborátu (1-)(28 g) reakčná zmes sa cez noc miešala pri izbovej teplote. Pridali sa 2 litre vody. Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Organická vrstva se oddelila, prepláchla vodou, vysušila, prefiltrovala a odparováním zbavila rozpúšťadla. Získaný zvyšok sa miešal v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytol 315 g etyl- [A (S) ] -N- [ 2- [ 4, 5-dihydro-4- [ 4- [ 4- ( 4-hydroxyfenyl ) ·· · • · · • · · · • · · ··· • · · ·· · ·· • · ·· ·· ···· • · • ···

-ľpipera-zinyl] fenyl] -1H-1,2, 4-triazol-ľyl]-ľ metylpropyl]valínu (medziprodukt 10).

b) Reakcia se prevádzala pod dusíkovou atmosférou. Zmes medziproduktu 10 (0,745 mol) v tetrahydrofuráne (3000 ml) sa 1 hodinu miešala pri 40 °C. Zmes sa nechala ochladiť na 30 °C. V priebehu 1 hodiny sa pri 30 °C po kvapkách pridal 2M LiBH.j v tetrahydrofuráne (0, 800 mol). Po pridaní 100 ml sa reakčná zmes postupne ohriala na 60 °C, zatial čo sa zvyšok LiBH₄ pridal po kvapkách. Potom sa reakčná zmes za stáleho miešania približne 60 hodín varila pod zpätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila. Behom dvoch hodín sa po kvapkách pridal 2-propanón (500 ml). V priebehu 1,5 hodiny sa pridala voda (800 ml) . Potom sa pridala ďalšia voda (2 'litre). Pridal sa roztok chloridu amonného (350 g) vo vode (1,5 1) a zmes sa miešala 2 hodiny. Vrstvy se separovali.

Organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala a odparovaním zbavila rozpúšťadla. Zvyšok se miešal v DIPE, odfiltroval a vysušil. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elečná sústava: CH2CI2/CH3OH 95/5). Požadované frakcie sa odobrali a po odparení rozpúšťadla poskytli 120 g (32,6 %, [B(S)]-2,4-dihydro-2-[2[[1-(hydroxymetyl)- 2-metylpropyl]amino]-1-metylpropyl]-4-[4[4-(4-hydroxy- fenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-3H-1,2,4-triazoľ 3-ónu (medziprodukt 11).

Príklad A5

a) Zmes 2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl] fenyl)-3H-1, 2, 4-triazol-3-ónu (0,05 mol) (pripraveného spôsobom popísaným v EP-A-0,006,711), 3-bróm-2-pentanónu (0,073 mol) a uhličitanu draselného (10 g) v DMF (200 ml) a toluénu (200 ml) sa varila za stálého miešania a za použitia pod zpätným chladičom, zvyšok sa rozpustil v ·· ···· • · • ··· ·· · ·· » · · · « ) · · · · I » · ···· · · «

I · · II filtrát sa odfiltroval a vodného separátora cez noc Rozpúšťadlo sa odparilo a dichlórmetáne. Organický roztok se prepláchnul, vysušil, prefiltroval a odparováním zbavil rozpoušťadla. Zvyšok sa kryštalizoval z 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltrovala a odparil. Zvyšok sa trituroval v DIPE, po vysušení poskytol 4,6 g (±)-2-(l-etyl-2oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu (medziprodukt 12).

b) Zmes NaHSO₃ (0,5 g) v HBr (48 % (50 ml) sa miešala minút. Pridal sa medziprodukt 12 (0,01 mol). Za stáleho miešania sa zmes 2 hodiny varila pod zpätným chladičom. Rozpoušťadlo sa odparilo. Zvyšok se rozpustil v H?0. Roztok sa neutralizoval Na? C0₃ a extrahoval CH->C1₂ . Organická vrstva se oddelila, premyla, vysušila, prefiltrovala a odparováním zbavila rozpoušťadla. Zvyšok sa trituroval v DIPE, odfiltroval a vysušil, čím sa získalo 2,7 g (64 %) (±)—

2-(l-etyl-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy-fenyl)1-piperazinyl)fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ónu 13) .

(medziprodukt

c) Zmes medziproduktu 13 (0,016 mol), benzénmetanamínu (0, 028 mol) a Pd/C 10 % (2 g) v 4% roztoku thiofénu (2 ml) a tetrahydrofuráne (300 ml) sa 16 hodín miešala pri teplote 140 °C a tlaku 10,1 MPa, potom sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát se odparil. Zvyšok sa purifikoval stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (elučná sústava: CH₂ Cl₂ /CH₃ OH 98/2, . Zhromáždili sa čisté frakcie, ktoré sa odparovaním zbavili rozpúšťadla. Zvyšok sa trituroval v DIPE a 2-propanolu,

HPLC na v H₂0/CH₃CN

40/60) . Požadovaná odfiltroval a vysušil.

C 18 (elučná sústava: 90/10) / CH₃ OH 40/60, frakcia sa

Zvyšok (octan

0/100 se separoval amónny, 0, 5% zhromáždila a odparovaním zbavila rozpoušťadla.

• · • · • ··· • · · • · · • · · · • · ···· • · · «· · • t ·· ·

Zvyšok se znovu purifikoval HPLC na silikagéle (elúčna sústava: CH2 CI2 /hexán/CH₃ OH/etylacetát 40/42/8/10). Požadovaná frakcia s odobrala a odparovaním zbavila rozpoušťadla. Týmto spôsobom se získalo 1,3 g (B)- -2-[l-etyl2-[(fenylmetyl)amino]propyl-2, 4-dihydro-4-[4—[4-(4hydroxyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol- -3-ónu (medziprodukt 14) .

B. Príprava finálnych zlúčenín

Príklad BI

Zmes medziproduktu 9b (0,0026 mol), medziproduktu 14 (0, 0025 mol) a hydroxidu sodného (0, 0078 mol) v DMF sa miešala 4 hodiny pri teplote 80 °C pod dusíkovou atmosférou a potom 48 hodín pri izbovej teplote a behom 30 minút sa za miešania vliala do vody. Zrazenina sa odfiltrovala a rozpustila v dichlórmetáne. Organický roztok sa vysušil, prefiltroval a odparovaním zbavil rozpoušťadla. Zvyšok sa trituroval v 2-propanolu, odfiltroval a po vysušení poskytol 1,27 g (63,5 %) [2R-[2α,4a(B) ] ]—4-[4[4—[4—[ [5- (2,4-difluórfenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2, 4-triazol1-ylmetyl)-3-furanyl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2-[1etyl-2-[(fenylmetyl)amino]propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-ónu (zlúčenina 4) .

Tabulka 1 uvádza zlúčeniny obecného vzorca I, ktoré sa pripravili spôsobom analogickým s postupom popísaným v príklade BI.

·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · • · ·· ···· • · • ···

Tabulka 1

Slouč. č.	Ra	R1	SLereochemic	Opt j cká rotace jako [«ňo e konccntrace (v rng/5 rol ĽMh j; soli a 1.1. (ve °C)
1	ch3	-CH2~fenyl	[2R-[2a, 4a(R*,S*)]]	•113,09 6 25,21; t.L. 170
2	ch3	-CH (CH3)-fenyl	[2R-(2a,4a[(R*,S*) (5*)J]	-21,91 G 24,87; t.t. 1G4
3	ch3	ch2oh i ch3 I / -CH— CH \h3	(2R-[2a,4a[(R*,S*) (S*)]]	-45,19 G 25,45; L.t. 135
4	c2h5	-CHĺ-fenyl	(2R-[2a, 4α (B) 1]	-

• B B B

BBBB B

B B B B BBBB B B • B B B B

C. Farmakologické príklady

Príklad Cl

Použila sa sada 24 izolátov

Candida, 8 izolátov

Aspergillus spp., 10 izolátov zygomyciet, 10 izolátov Fusarium spp., 2 izoláty Cryptococcus neoformans a 8 izolátov hyphomycetes (dematiaceous).

Pripravila se sada roztokov testovaných zlúčenín v dimetylsulfoxide (DMSO). DMSO roztoky se následné lOOx nariedili v RPMI 1640 pufrovanom MOPS s 2% glukózou (Odds F. C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051-2060) a naočkovali bunkami kvasiniek do počiatočnej koncentrácie 10''/ml a ďalšími hubami do ekvivalentnej koncentrácie, stanovenej turbidimetriou. Testované zlúčeniny sa pridali do média pripraveného z DMSO roztokov, a to tak, že poskytli finálnu koncentráciu 10 μΜ, 3,2 μΜ, 1,0 μΜ, 0,32 μΜ, 0,10 μΜ, 0, 032 μΜ, 0,010 μΜ, 0, 0032 μΜ a 0,0010 μΜ. Kultúry sa pri 37 °C 48 hodín inkubovali v jamkách platní pre mikroskopické riedenie v prípade kvasiniek, alebo po inú dobu a pri iných teplotách v prípade ostatných húb. Potom, čo sa z platní spektrofotometricky odočetla turbidita rastu, sa vzorky vybrali z testovaných kultúr a v 10 μΐ objemoch naočkovali na platne Sabouraudeho glukózového agáru. Platne sa 48 hodín inkubovali pri 37 °C pre kvasinky, alebo po inú dobu a pri iných teplotách pre ostatné druhy. Tabulka 2 uvádza pre každý testovaný druh geometrický priemer minimálnych fungicídnych koncentrácií v μΜ, ktoré se určia ako najnižšie koncentrácie testovanej zlúčeniny, ktoré zcela alebo podstatným spôsobom eliminujú recidívu fungálneho rastu na Sabouradových platňách.

·· ···· ·· ·

	62		·· ···· • · · • ··· * · 9 • ·	99 · • · · • · 9 · • ······ • · · ·· ·
Tabulka 2
Zlúč. Candida č. spp.	Aspergillus spp-	Zygomycety	Fusarium spp-	Ostatné huby
1 2,3	0,87	7,5	>10	2,7
2 1,9	1,0	3,2	>10	2,7

D. Fyzikálne-chemický príklad

Príklad Dl: Rozpustnosť vo vode

Prebytok zlúčeniny sa pridal do vody pufrovanej 0,1 M kyseliny citrónovej a 0,2 M Na₂ HPOj v pomere 61,5/38,5 (pH = 4) . Zmes sa v priebehu jedného dňa pretriasala pri izbovej teplote. Koncentrácia zlúčeniny sa merala UV spektroskópiou a je znázornená v tabulke 3.

Tabulka 3

Zloučenina č.

Rozpustnosť v mg/ml (pH 4)

0,036

0,02

0,14

E. Príklad kompozície

Príklad El: Injekčný roztok

V približne 0,5 1 horúcej vody pre injekciu sa rozpustilo 1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného. Po ochladení približne na 50 °C sa za miešania pridalo 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky.

Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a doplnil vodou pre injekciu do 1 litra, čím sa získal roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Roztok sa sterilizoval filtráciou a naplnil do sterilných nádob

Claims (11)

1. BB BBBB • · • ··· • B · BB • · · · B B • · · · B B

   B B BBBB B B B

   B B · B B

   Zlúčenina obecného vzorca jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli a streochemicky izomérne formy, v ktorých

   L značí radikál obecného vzorca

   I , -Alk—N—R¹

   R² Q —Alk—N—C—O—R¹ c ;

   R³<~\ ,N.

   e; nebo

   R² O

   I « i -Alk—N—C—R*

   R² Y R² I II I .

   -Alk—N—C—N—R¹ b;

   d;

   5ľk (CH₂)_n N

   -R¹ v ktorých každé Alk nezávisle znamená alkándiylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou alebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka;

   každé n nezávisle znamená 1, 2 alebo 3;

   Y znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo NR² ;

   ·· · • · · t t · · • · ···· • · · ·· · ·· ···· • · • ··· • · · • · ·· • · ·

   9 · • · ♦ ·· 9 každý R¹ nezávisle znamená, arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovoú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka pripadne substituovanú jedným, dvomi alebo tromi substituentami, ktoré sa každý nezávisle zvolí z hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, 1 až 4 atómami uhlíka, atómu halogénu, alkyloxyskupiny alkyltioskupiny aryloxyskupiny,

   1 až 4 atómami arylalkyltioskupiny s s

   s 1 až 4 aryltioskupiny, uhlíka v 1 až 4 atómami uhlíka, arylalkyloxyskupiny s alkylovom zvyšku, atómami uhlíka v aminoskupiny, mono4 atómami uhlíka v mono- alebo alkylovom zvyšku, kyanoskupiny, alebo dialkylaminoskupiny s 1 až každom alkylovém zvyšku, diarylaminoskupiny, mono- alebo diarylalkylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, benzyloxykarbonyl- aminoskupiny, aminokarbonylskupiny, karboxylovej skupiny, alkyloxykarbonylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, guanidinylovej skupiny, arylovej skupiny alebo Het²;

   každý R² nezávisle znamená atóm vodíka; alebo v prípade, že sú R¹ a R² naviazané na rovnakom atómu dusíka, potom môžu spoločne tvoriť heterocyklický radikál zvolený z morfolínylovej skupiny, pyrrolidinylovej skupiny, piperidinylovej skupiny, homopiperidinylovej skupiny alebo piperazinylovej skupiny; pritom heterocyklický radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, Het², arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, Het²-alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka ·· ···· ·· · ·· » · · ··· ·· • ··· · · · · · e • · · · · ···· · · · • · · · · · · »··· ··· ·· · ·· v alkylovom zvyšku, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, aminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v dialkylaminoalkylovou uhlíka v každom zvyšku, mono- alebo s 1 až 4 atómami karboxylovou skupinou, 4 atómami zvyšku,

   4 atómami uhlíka v mono- alebo

   1 až 4 atómami zvyšku, alkylovom skupinou alkylovom skupinou; aminokarbonylovou alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až uhlíka v alkylovom alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až alkylovom zvyšku alebo dialkylaminokarbonylovou skupinou s uhlíku v alkylovém zvyšku; alebo spolu môžu tvoriť azidoradikál;

   každý R¹ nezávisle znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómy uhlíku v alkylovém zvyšku; pritom arylovou skupinou sa rozumie fenylová skupina, naftalénylová skupina, 1,2,3,4-tetrahydronaftalénylová skupina, indenylová skupina alebo indanylová skupina; každá z týchto arylových skupín môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacej substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 nitroskupinu, aminoskupinu, až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkýlovú skupinu s alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, monoalebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovém zvyšku;

   Het¹ znamena monocyklický heterocyklický radikál; heterocyklický radikál sa pyridinylovú skupinu, homopiperidinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu,

   44 ···· ·· 4 ·· • · 4 4 4 4 4 4 • ··· 4 4 4 4 4 4 • · · 4 · 4444 · · 4 alebo bicyklický pritom uvedený monocykllcký zvolí z množiny zahŕňajúcej piperidinylovú pyrazinylovú pyridazinylovú triazinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, pyranylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, imidazolylovú imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, pyrazolinylovú thiazolylovú izotiazolylovú oxazolidinylovú pyrrolylovú pyrrolidinylovú pyrazolylovú pyrazolidinylovú thiazolidinylovú oxazolylovú izoxazolylovú pyrrolinylovú furanylovú skupinu, tienylovú skupinu, dioxolanylovú skupinu;

   heterocyklický radikál sa zahŕňajúcej chinolinylovú tetrahydrochinolinylovú izochinolinylovú chinazolinylovú cinnolinylovú thiochromanylovú skupinu, tetrahydrofuranylovú tiolanylovú skupinu a uvedený zvolí z skupinu, bicyklický množiny

   1,2,3,4skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, chinoxalinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chromanylovú skupinu, 2H-chrómenylovú

   1,4-benzodioxanylovú skupinu, indolylovú izoindolylovú skupinu, indolinylovú indazolylovú skupinu, purinylovú pyrrolopyridinylovú skupinu, furanopyridinylovú skupinu, tienopyridinylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzizotiazolylovú skupinu, benzizoxazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzofuranylovú skupinu, benzotienylovú skupinu;

   a každý z uvedených mono- alebo bicyklických heterocyklov ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· ···· • · · • ··· • · • · môže býť prípadne substituovaný jedným alebo, pokial je to možné, viacerými substituentami zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, áminoalkylovú skupinu s

   1 až 4 atómami uhlíka, monodialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíka v každom alkylovom alebo arylalkylovú alebo atómami arylovú až 4 zvyšku, skupinu s skupinu atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

   Het² je stejný ako Het¹ a znamenať monocykllcký heterocyklus zahŕňajúcej piperazinylovú skupinu, skupinu, 1,4-dioxanylovú skupinu, tiomorfolinylovú uvedených monocyklíckych prípadne substituovaný jedným alebo, pokial možné, viacerými substituentami zvolenými z môže taktiež zvolený z množiny homopiperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu; pritom každý z heterocyklov môže byť je to množiny zahŕňajúce atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, áminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, arylovú skupinu alebo arylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovém zvyšku;

   68 BB BBBB BB • B B B B B BBB B B B B B B B B BBB ♦ B B B BBBB B B B BBB B B B B B B B R⁶ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu S 1 až 4 atómami uhlíka; R⁷ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1

   až 4 atómami uhlíka; nebo

   R⁶ a R⁷ společne tvorí vzorca -R⁶-R^/-, v ktorom dvojväzný radikál -R⁶-R^;- znamená :

   obecného

   -N=CH-CH=N-CH=CH-ch₂-ch_? i, ii, iii a iv, pritom v radikáloch i a ii môže byť atóm vodíka nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka a v radikáloch iii a iv môže byť jeden alebo viacej atómov vodíka nahradený alkylovým radikálom s 1 až 4 atómami uhlíka;

   D znamená radikál obecného vzorca • ···· · · ·· • · • · • · ·· v ktorých

   X znamená atóm dusíku alebo CH-skupinu;

   R⁴ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu; a

   R^b znamená atóm halogénu.
2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, v ktorej D znamená radikál obecného vzorce Di.
3. 3. Zlúčenina podía nároku 1 alebo 2, v ktorej L znamená radikál obecného vzorca a.
4. 4. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorej Alk znamená 1,2-ethandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3propandiyl, 1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl, 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl alebo 3,4-pentandiyl.
5. 5. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorej R¹ znamená arylovú skupinu, Het¹ alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú • jedným, dvoma alebo tremi substituentami, ktoré sa nezávisle z množiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, mono- alebo diarylalkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku, alkyloxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, arylovú ·· ·· ···· ·· · • · · ··· ·· • ··· · · · · · · • · · · · ···· · · · ·· ·· skupinu alebo alkylovú s 1

   Het znamena atóm vodíka alebo až 6 atómami uhlíka; alebo pokial sú R¹ a R² naviazané na rovnakom atómu dusíku, potom môžu taktiež tvoriť heterocyklický radikál zvolený z množiny zahŕňajúcej morfolinylovú skupinu, pyrrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu; pritom uvedený heterocyklický radikál môže byť prípadne substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, hydroxyalkylovou skupinou s

   1 až 4 atómami dialkylaminoskupinou alkylovom zvyšku, skupinou s 1 až uhlíka aminoskupinou, mono- alebo s 1 až 4 atómami uhlíku v každom mono- alebo dialkylaminoalkylovou

   4 atómami uhlíka v každom alkylovom zvyšku alebo alkyloxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo môžu R¹ a R² společne tvoriť azidoradikál.
6. 6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov ve ktorej L znamená radikál obecného vzorca az

   4, v ktorom —Alk·—N—CH—Z² ii a-I

   3,4- -pentandiyl;

   Alk znamená 2,3-butandiyl; 2,3-pentandiyl alebo •· ···· • · • ··· · · ·· • · · · · · • · · · t 9 • 9 9 9 9 9999 99 9

   9 9 9 9 9 9 9

   Z¹ znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylmetylovú skupinu, izopropylovú skupinu alebo terc.butylovú skupinu; a

   Z² znamená atóm vodíka, metylovú skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu.
7. 7. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 6, ktorá je stereochemicky čistá.
8. 8. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 až 7 pre použitie ako liečivo.
9. 9. Použitie zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 7 pri výrobe liečiva pre liečenie fungálnych infekcií.
10. 10. Farmaceutická kompozícia, vyznačen á tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú látku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podía niektorého z nárokov 1 až 7.
11. 11. Spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorej D a L majú význam definovaný v nároku 1, a R⁶ a R⁷ majú význam definovaný v nároku 1 ale iný ako atóm vodíka, a sú reprezentováné R⁶ a R⁷ , pritom uvedená zlúčenina je reprezentovaná obecným vzorcom I vyznačený tým, že sa ·· ···· · · ·· » · · ··· · · • ·· · · · · · · • · · · · ···· · · · • 9 9 9 9 9 9 • 999 999 99 9 99

    a) medziprodukt obecného znamená vhodnú uvedie do reakcie s vzorca II, odstupujúcu ve ktorom W skupinu, medziproduktom obecného vzorca III v reakčne inertnom rozpoušťadle a v prítomnosti vhodnej bázy;

    D—W*

    II

    111

    b) medziprodukt obecného vzorca alkyluje medziproduktom obecného vzorce W^? znamená vhodnú odstupujúcu skupinu sekundárny amin v L, v prípade chránené ochrannou skupinou P, alkyloxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami

    IV sa NV, v ktorom a primárny a že sú prítomný, sú ktorou je uhlíka, v reakčne inertnom rozpouštédle a v prítomnosti bázy; a pokial je L chránené, potom se následne, za použitia známych techník, zbavia ochrannej skupiny;

    IV

    L—W²

    V

    c) medziprodukt obecného vzorca VI, ve znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, sa reakcie s medziproduktom obecného vzorca NaN3, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy ktorom W uvedie do

    VII alebo a prípadne ·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · · · · · • · · · β · • · · · ······· · • · · · · · · v reakčne inertnom rozpúšťadle, čím sa získa zlúčenina obecného vzorce-I', v ktorej L znamená radikál obecného vzorca a;

    ľ-a a pokial je to žádúce, zlúčenina obecného vzorca 1' sa prevedie pomocou známych transformačných techník na inú zlúčeninu obecného vzorca 1' a ďalej, pokiaľ je to žiadúce, sa zlúčenina obecného vzorce 1' prevedie pomocou kyseliny na terapeuticky účinnú netoxickú adičnú soľ kyseliny alebo naopak sa pomocou alkálie prevedie adíčna sol kyseliny na volnú bázu; a pokial je to žiadúce, potom sa pripraví stereochemicky izomérne formy alebo N-oxidové formy tejto zlúčeniny.