TWI259835B - Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals - Google Patents

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TWI259835B
TWI259835B TW088107505A TW88107505A TWI259835B TW I259835 B TWI259835 B TW I259835B TW 088107505 A TW088107505 A TW 088107505A TW 88107505 A TW88107505 A TW 88107505A TW I259835 B TWI259835 B TW I259835B
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Leo J J Backx
Der Veken Louis J E Van
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Description

1259835 A7 B7
五、發明説明（]) 、本Ή系關於作為廣效抗真菌劑之水溶性唾類 法；其進一步關於包含彼箄 /、氣 用途。 ^彼4之組曰物，以及其作為醫藥之 二全身真菌感染，於溫帶國家中係相對較少， 境二=3之真菌通常共生於身體中，或常見於環 真困感染之漸增發生率，且其目前係代表對許多容易^ =人，特別是已經住院者之一項主要威脅。大部份二: 了㈣於X到免疫傷害之病人之經改善存活率，及抗微生 :劑：慢性使用。再者，許多常見真菌感染之典型植物區 糸，亦正在改變中，且這正在提出一項漸增重要性之流 病學挑戰。處於最大風訂之病人，係包括具有受傷宝之 免疫功能者，無論是直接由於來自細胞毒素藥物之免^抑 制或HIV感染，或其他致衰弱疾病，譬如癌症、急性白血 病，侵入外科技術或長期曝露至抗微生物劑之續發所造 f。於人體中之最常見全身真菌感染，係為念珠菌病、麴 囷病、組織漿菌病、球黴菌病、副球黴菌病、芽生菌病及 囊球菌球。 υ抗真菌劑，譬如酮康唑___)、依康。坐(ifraeQ_ie)及 氟康唑（fluconazole)，係在免疫受到傷害之病人中，用於治 療與預防全身真菌感染。但是，關於真菌對一些此等藥劑 抗+藥性之顧慮正在增加中，尤其是對於具有相對較狹窄效 用範圍者，例如氟康唑。更糟的是’在醫學界中明瞭約4〇 %患有嚴重全身真菌感染之人們，幾乎不或一點也不能夠 1259835 A7 B7 發明説明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接又經由口服之藥療法。此不能係由於此種病人係呈昏迷 或患有—嚴重胃輕癱之事實所致。因此，將很難以靜脈内方 式投藥之不溶性或節制性地可溶之抗真菌劑，譬如依康 唑’使用在此族群之病人中，係受到嚴重阻礙。 甲Μ菌病之治療，亦可良好地使用有效水溶性抗真菌劑 ^行。長久以來一直想要經由爪甲途徑治療甲黴菌病。於 疋產生之問題，係為確保抗真菌劑將穿透及位於指甲下 方 Mertin 與 Lippold (J· Pharm. Pharmacol· (1997)，49, 30-34)述及為筛 選局部塗敷至指甲面之藥物，主要必須注意化合物之水溶 解度t過扣甲之最大通量，係有利地藉由增加抗真菌劑 之水溶解度而被影嚮。當然，經由爪甲途徑治療甲黴菌病 之功政’亦依抗真菌劑之功效而定。 因此，仍需要新穎抗真菌劑，較佳為廣效抗真菌劑，其 無現有之抗藥性，並可以靜脈内方式或經由爪甲投藥。此 抗真菌劑較佳亦應可以適於口服之醫藥組合物取得。這使 知醫師能夠在病人已從需要靜脈内或經由爪甲投予該藥物 之狀態恢復後，繼續使用相同藥物治療。 1^4,267，丨79揭示可作為抗真菌劑使用之(4_苯基六氫吡畊 基-芳氧基-甲基-I，3-二氧伍圜_2_基)_甲基_1H_咪唑與此口斗三 丄之雜環族衍生物。该專利涵蓋依康唾，以全世界為基 礎’其可以廣效抗真菌劑取得。 、 WOM/imi揭示依康唑之卩叩1切難*別，[2R_[2 “切 4(s*)]]’ [2S-[2 α，4 a，4(S*)]]及[2s-[2 α，4 a，4(R*)]]立體特異性異構 物，據言其比個別非對映異構物混合物具有較大水溶解 -- ~~-— ___- 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（---—----— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) *裝· 訂 I- - - - ...... j -: I----- - 1259835 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 )度。 W0 95/19983揭示[[4-[4-(4-苯基小六氫吡畊基）苯氧基·甲基]-1,3-二氧伍圜-2·基]甲基]-1H-咪唑與1H-1，2,4-三唑之衍生物，其 在結構上與一些本發明之化合物有關聯，據言其係為水溶 性抗微生物劑。 W0 95/17407揭示四氫呋喃抗真菌劑，而W0 %/38443與 WO 97/00255亦然。後述兩件公告係揭示四氫呋喃抗真菌 劑，據言其係為可溶性及/或可懸浮於適合靜脈内投藥之 水性媒質中，其含有於活體内立即可轉化成羥基之取代 基。 Saksena 等人，在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1995)， 5(2)，127-132中，揭示一些以四氫呋喃為基礎之唑類抗真菌 劑，譬如（3R-順式）-4-[4-[4-[4-[[5_(2,4_二氟苯基）四氫 _5·(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基]小六氫吡畊基]苯基]·2· [2_(二甲胺基）乙基]_2,4_二氫·3Η-1，2,4-三唑；酮。Saksena等人報 告該唑類，當與SCH 51048比較時，作為抗真菌劑，係具有 遠為較低之活性。 令人意外的是，本發明之化合物係為具有良好水溶解度 之有效之廣效抗真菌劑。 本發明係關於下式化合物 藝' it :曾ί戈 其Ν-氧化物形式，藥學上可接受之加成鹽，及立體化學異 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) ^ -裝_ 訂
1259835 Α7 Β7 五、發明説明（ 構物形式，其中 L表示下式基團 R2 | R2〇 1 1! -Aik—N—R1 (a); —Mk-N—c—R1 R2〇 | || R2 Y R2 -Aik—N一C一〇一R1 (c); 1 II i —Aik—N—C—N一R ⑷;或 innnrs. s: St • 1 · J · > \~/ \—/ Ί/ (b(d(f) (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) -裝· 八中各Aik獨立表示烷二基，視情況被羥基或Ci_4烷氧 基取代； 各η獨立為1、2或3 ; Υ表示0、S或NR2 ; 各反1獨立表示氫、芳基、Het1或Ci_6烷基，此烷基係視 情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨立選 自鹵基、羥基 '巯基、Ci 4烷氧基、Ci 4烷硫基、芳 氧基、芳硫基、芳基c1-4烷氧基、芳基Ci_4烷硫基、 氰基、胺基、單_或二(Ci 4烷基）胺基、單-或二（芳 基）胺基、單-或二（芳基Cl-4烷基）胺基、Ci 4烷氧基 羰胺基、苄氧羰基胺基、胺基羰基' 羧基、Ci_4烷氧 羰基、胍基、芳基或Het2 ; 各R2獨立表示氫或Ci_6烷基；或 若R1與R2連接至相同氮原子，則其可一起採用，以形成 雜環基，選自嗎福咐基、四氫Π比略基 Λ 六氮口比口定 ______- 6 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） '~' -—- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A7 B7 五、發明説明（5 基、高六氫吡啶基或六氫吡畊基；該雜環基可視情 況被Ch烷基、芳基、Het2、芳基〇：卜4烷基、HefCi 4 烧基、經基Ch烷基、胺基 '單-或二(Ci-4烷基）胺4 基、胺基Ci_4烷基、單-或二（c^4烷基）胺基Ci_[^ 基、魏基、胺基羰基、Ci_4烷氧基羰基、ci-4烷氧基 羰基胺基或單-或二(Ci_4烷基）胺基羰基取代；或 其可一起採用以形成疊氮基； 各R3獨立表示氫、羥基或Ci_4烷氧基； 芳基表示笨基、萘基、1，2,3,4_四氫萘基、茚基或氫節 基；各該芳基可視情況被一或多個取代基取代，取 代基選自_基、Cw烧基、經基、Ci_4烧氧基、硝 基、胺基、三氟甲基、羥基c卜4烷基、Cl_4烷氧基 Ch烧基、胺基Ci·4烧基、單-或二（cw烧基）胺基 Cl - 4烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Het1表示單環狀或雙環狀雜環基；該單環狀雜環基係選 自吡咬基、六氫吡咬基、高六氫吡咬基、吼σ井基、 嘧啶基、嗒畊基、三畊基、三唑基、哌喃基、四氫 哌喃基、咪唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、吡唑 基、二氫吡唑基、四氫吡唑基、噻唑基、嗔唑唆 基、異U塞嗤基、畤吐基、四氫啐嗤基、異吟唾基、 吡略基、二氳吡洛基、四氫吡洛基、呋喃基、四氫 呋喃基、噻吩基、硫伍圜基、二氧伍圜基；該雙環 狀雜環基係選自喳咁基、I，2,3,4-四氫喳咁基、異喳咁 基、喳喏啉基、喳唑咁基、呔畊基、唓咁基、吮
Α4規格（210X297公釐） 1259835 A7 ^-___ B7 五、發明説明（6 ) 一 基、硫吭基、2H-吮烯基、i，4_笨并二氧陸圜基、吲 %基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、 吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、笨 并σ基唑基、笨并啐唑基、笨并異噻唑基、笨并異吗 唑基、笨并咪唑基、笨并呋喃基、笨并噻吩基；其 中各該單-或雙環狀雜環可視情況被一個或於可能之 情況下為多個取代基取代，取代基係選自画基、 烷基、羥基、Cl_4烷氧基、硝基、胺基、三氟甲基、 經基c卜4烷基、（：卜4烷氧基烷基、胺基烷 基、單_或二(Ci_4烷基）胺基ci4烷基、芳基或芳基 Ci-4烷基；
Het2係與Het1相同，且亦可為單環狀雜環，選自六氫吡 畊基、尚六氫吡畊基、i，各二氧陸圜基、嗎福咁基、 硫基嗎福唯基；其中各該單環狀雜環可視情況被一 個或於可能之情況下為多個取代基取代，取代基選 自鹵基、Ci_4烷基、羥基、ci 4烷氧基、硝基、胺 基、二氟甲基、羥基Cl-4烷基、Ci-4烷氧基Ci-4烷 基、胺基C^4烷基、單_或二_(Ci4烷基）胺基Ci4烷 基、芳基或芳基Cjm烷基； R6表示氫或(V4烷基； R7表示氫或Ci_4烧基；或 0與以7 一起採用，以形成式_R6-R7-二價基團，其中-R6-R7-為： 养 CH- (i)， ____ ___-8- 本紙張尺度適用中關家榡準（CNS ) A4規格（17^ 297公董） ------1--衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 7 五、發明説明（ -CH=N- 广、 ⑻， CH 二 CH· ⑽， -ch2-ch2 (lv)， 其中在基團（i)與⑼中之一個 1固虱原子，可被Ci-4烷基取 代’而在基團（iii)與(iv)中$ 、v ’^之一或多個氫原子可被C1_4烷 基取代； D表示下式基團 0 ch9 .CHn R4 ,CH〇 cr R4 R5 Φι) R5 訂 (D2) 基 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 其中X為N或CH R4為氫或鹵 R5為鹵基。 當在前文定義與後文中使用時，鹵基係定義氟基、氯 基”臭基及峨基；Cl.4烧基涵蓋具有…個碳原子之直鏈 與分枝鏈飽和烴基，例如曱基、乙基 '丙基、丁基等； 6烷基涵蓋如在Ci_4烷基中定義之直鏈與分枝鏈飽和烴基， 以及其含有5或6個碳原子之較高碳同系物，例如戊基或己 基；烷二基涵蓋具有〗至6個碳原子之直鏈與分枝鏈飽 和二價烴基，例如亞曱基、1，2_乙烷二基、；t,3_丙烧二基、 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 1259835
、發明説明（ 丁烧二基' 1，5-戊烷二基、l，6-己烷二基、U-丙烷二 基、I，2- 丁烷二基、2，1 丁烷二基等。 如前文指出之藥學上可接受之加成鹽，係意謂包括式（I) 化合物能夠形成之具治療活性之無毒性酸加成鹽形式。後 者可方便地經由以適當酸處理其鹼式而獲得，該適當酸譬 如無機酸’例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝 酸，碟酸等；或有機酸，例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、2_ 經基丙酸、2_氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯 二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2_羥基+2,3-丙烷三 竣酸、甲烧磺酸、乙烷磺酸、笨磺酸、4-甲苯磺酸、環己 燒胺基績酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸及類似 酸。反之，此鹽形式可以鹼處理而轉化成自由態鹼形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有酸性質子之式（I)化合物，可經由以適當有機與無機 驗處理’而被轉化成其具治療活性之無毒性金屬或胺加成 鹽形式。適畲驗鹽形式包括例如銨鹽，驗金屬與驗土金屬 鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼之鹽，例如 苄星（benzathine)、N_甲基-D-葡萄糖胺、厶胺基_2_(羥甲基 1，3-丙二醇、海巴胺之鹽，及與胺基酸之鹽，該胺基酸例 如精胺酸、離胺酸等。反之，此鹽形式可以酸處理而轉化 成自由態酸形式。 加成鹽一詞亦包括式（I)化合物能夠形成之水合物與溶劑 加成形式。此種形式之貝例為例如水合物、醇化物及盆類 似物。 於前文使用之立體化學異構物形式”一詞，係定義其中 10- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210x297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（9 ) 式（I)化合物存在之所有可能之立體異構物形式，因此，亦 ，括所有對掌異構物、對掌異構物混合物及非對映異構物 此合物。除非另有提及或指出，否則化合物之化學命名係 表不所有可能立體異構物形式之混合物，該混合物含有基 本分子結構之所有非對映異構物與對掌異構物。相同情況 適用於如本文中所述用以製備最終式（I)產物之中間物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文中指出之化合物與中間物之純立體異構物形式， 係定義為實質上不含該化合物或中間物之相同基本分子結 f之其他對掌異構物或非對映異構物形式之異構物。特定 =之，相當於”對掌上純的，，之”立體異構物上純的”一詞， 係關於具有立體異構物過量為至少8G%(意即，最低哪之 一種異構物，及最高20%之其他可能異構物），至高達立體 異構物過量為100%(意即，轉之一種異構物，而無其他 異構物）之化合物或中間物，更特定言之，為且有立體里 構物過量為90%至高達⑽％，又更特定言之，為具有立體 異構物過量為94%，至高達轉，且最特定言之，為具有 立體異構物過量為97%至高達觸％之化合物或_間物。、應 以颏似方式明瞭”對掌異構物上純的"與，，非對映異構物上 純的”兩術語，但其係關於對掌異構物過量，個別具有討 論中之混合物之非對映異構物過量。 順式與反式術語於本文中係根據化學摘要（chemicai Abstract)命名法使用，且係指取代基在環部份上，更特別是 在式（I)化合物中之二氧伍圜環上之位置。例如，當建立二 氧伍圜環在式（Dl)基團中之順式或反式組態時，係考量於
本紙張尺舰财_ 1259835 A7 五、發明説明（1〇 ) 二氧伍圜環2位置中之碳原子上具有最高優先性之取代 基，及於二氧伍圜環4位置中之碳原子上具有最高優先性 之取代基（取代基之優先性係根據Cahn-Ingold-Prelog順序規則 決定）。當該兩個具有最高優先性之取代基係在該環之同 側上時’則其組悲稱為順式’若不然，則其組態稱為反 式。 式(I)化合物均含有至少2個不對稱中心，其可具有汉_或8_ 組態。於本文中使用以表示各該2個或更多個不對稱中心 之立體化學組態之立體化學描述符號，亦根據化學摘要命 名法。例如，化合物86，意即 [4_[[2-(2,4_二氟苯基)_2_(1H_12 4_三唑+基甲基)_13_二氧伍圜心 基]甲氧基]笨基]_ι-六氫吡畊基]笨基二氳_2-[2_[(μ苯基乙 基）胺基Η-甲基丙基]_3Η_1，2，Φ·三唑_3_酮之不對稱碳原子之絕
對組怨，係如下文所描繪。在此化合物中之二氧伍圜環具 有順式組態。 A ,II裝— (請先閲讀背面之注意事項本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
心:伍=:τ根據化學摘要命名法之環編號’對
(210X297公釐） i^. ! I m 1259835 A7
By 五 、發明説明（
(D〇
φ2)
丨丨_、·:1; ! 3' ： '\! Ι：-Μβ- .V,r-|Γ '1 師八I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^-些式①化合物及用於其製備之中間物，其絕對立 -化子組悲亚未以實驗方式測定。在此等情況中，首先分 離之立體異構物形式係稱為，，A”，第二個稱為”B”，而若有 更多立體原形式存在，則第三個為”c”，第四個為"D”等 等，並未進一步指稱實際立體化學組態。但是，被命名為 :，B，C, D等等之立體原形式，可不含糊地表現其特 徵。例如，若”A”與”B”具有對掌異構物關係，則其可不含 糊地以其旋光度表現其特徵。熟諳此藝者能夠使用技藝上 已知之方法測定此種化合物之絕對組態，例如χ_射線繞 射。若”Α”與”Β”為立體異構物混合物，則可將其進一步分 離，於是個別之第一分離份係稱為”A1 ”與”Β1”，而第二分 離伤則為’’Α2”與”Β2”，並未進一步指稱實際立體化學組 態。 、 本發明化合物之Ν-氧化物形式，係意謂包括其中一或數 個氮原子被氧化成所謂斗氧化物之式①化合物。 於後文中任何時候使用之，，式①化合物”一詞，係意謂亦 包括其Ν-氧化物形式，其藥學上可接受之加成鹽及其立體 化冬上之異構物形式。
1259835 A7 五、發明説明（12 ) 在本發明範圍内，R6與R7係適當地各獨立為氫或甲基； 或一起採用以形成-R6-R7-，其係適當地為式(i)至(iv)基團， 視情況被C1 - 4烧基取代。 D係適當地為式Di基團。 X係適當地為N。 R2係適當地為氳，甲基或乙基。 R4與R5係適當地為相同，較佳為氯基或敦基。特別是，R4 與R5均為氟基。 芳基係適當地為苯基、I，2,3,4-四氫萘基、萘基或氫節基， 該芳基視情況被一或多個取代基取代，取代基選自齒 基' Ci_4烷氧基、羥基q-4烷基、Q-4烷氧基（：1-4烷 基、羥基、胺基Ci_4烷基及單-或二(Cl_4烷基）胺基^一 烧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Het1係適當地為單環狀雜環基；較佳為吡啶基、六氫吼σ定 基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、咪唑基、吡唑基、嘍唾 基、異噻唑基、啐唑基、異哼唑基、吡咯基、呋喃基' 四氫呋喃基或噻吩基，各該單環狀雜環可視情況被一個 或於可能之情況下為更多個取代基取代，取代基選自_ 基、Ci_4烧基、羥基、C卜4烧氧基、硝基、胺基、三氟 甲基、羥基c^4烷基、（^_4烷氧基_Cl-4烷基、胺基Ci 4 烷基、單-或二(Ci_4烷基）胺基烷基；更佳為吡啶 基、六氫吡啶基或四氫呋喃基。
Het1亦可適當地為吭基。 在本發明中之一組令人感興趣之化合物，為以下之式（I) ___ __ - 14 _ 本紙張尺度適用中國i家標準（CNS ) A4規格（------- 1259835 A7 五、發明説明（13 化合物，其中L表示式⑻、（b)或(c)基團，尤其是式(a)基團。 另一令人感興趣之族群為以下之式⑴化合物，其中Alk為 c卜6烷二基；特別是丨厶乙烷二基、12-丙烷二基、2,3-丙烷 一基、1，2· 丁烷二基、3 4_ 丁烷二基、2 3-丁烷二基、2,3_ 戊 烷二基及戊烷二基；尤其是23· 丁烷二基。 又另一令人感興趣之族群，係包含以下之式①化合物， 其中 R1表示氮、芳基、Het1或Ci_6烷基，此烷基係視情況被一、 二或三個取代基取代，取代基各獨立選自鹵基、羥基、 c^4烷氧基、芳氧基、芳基Ci 4烷氧基、氰基、胺基、 單-或二（Ci_4烷基）胺基、單-或二（芳基Ci_4烷基）胺 基、烧氧羰基胺基、Ci 4烷氧羰基、胺基羰基、芳 基或Het2 ; R2表示氫或(^_6烷基；或 右R1與R2連接至相同氮原子，則其亦可一起採用以形成雜 環基’選自嗎福咁基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或六氫咄 畊基；該雜環基可視情況被Ci_4烷基、芳基、芳基烷 基、羥基烷基、胺基、單-或二烷基）胺基、單-或 二(cw烧基）胺基Ci_4烷基或Ci_4烷氧羰基胺基取代；或其 亦可一起採用以形成疊氮基。 特定化合物為以下之式⑴化合物，其中R6與R7係一起採 用以形成-R6 -R7·，其係為式⑼或(iii)基團，及D為式或％ 基團’其中R4與R5均為氯基或氟基，及X為N ;更特別 是’式Di或〇2基團，其中二氧伍圜環具有順式組態。 -15- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2ΐ〇χ297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再_舄本頁} 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 Λ7 B7 14 五、發明説明（ 其他特疋化合物為以下之式①化合物，其中L表示式⑻ 基團，其中R2為氫、甲基或乙基；\Rl表示氫、芳基、 Het1或Cii烷基，此烷基係視情況被一、二或三個取代基取 代，取代基各獨立選自羥基、Ci_4烷氧基、芳氧基、芳基 Ci_4烷氧基、氰基、胺基、單-或二(Ci_4烷基）胺基、單-或 二（芳基Ci_4烷基）胺基、胺基羰基、Ci4烷氧羰基、Ci_4烷 氧罗厌基胺基、芳基或Het2 ;或 R1與R2和彼等所連接之氮原子一起採用，而形成嗎福咁 基四氫吼嘻基、六氫吼σ定基或六氫吼Π井基；該雜環基可 視情況被<^_4烷基、芳基、芳基C14烷基、羥基C14烷基' 胺基、單_或二(Ci_4烷基）胺基、單-或二(Ci-4烷基）胺基 4烧基或CW烷氧羰基胺基取代；或 R1與R2和彼等所連接之氮原子一起採用，而形成疊氮基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 又其他特定化合物為以下之式（1)化合物，其中L表示式 ⑻、（e)或（f)基團，尤其是式⑻基團，其中Rl表示芳基、 Het1或被至少一個取代基取代之Ci 0烷基，取代基選自芳氧 基、芳硫基、芳基Ci_4烷氧基、芳基Ci-4烷硫基、單_或二 (芳基^胺基、單-或二（芳基Cl_4烷基）胺基、苄氧羰基胺 基、芳基或Het2 ;更特別是，其中Ri表示芳基或被至少_ 個取代基取代之Cl_6烷基，取代基選自芳氧基、芳基 丈兀氧基、單-或二（芳基Ch烷基）胺基、芳基或Het2。 一組較佳化合物係包含以下之式⑴化合物，其中R6與R7 係一起採用以形成_R6-R7_，其係為式⑻或(ώ)基團；D為式 或〇2基團，其中“與以5均為氟基，且\為1^ ;及[表示式 -16 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格οχ”7公董） 1259835 A7 B7 五 、發明説明（ 15 ⑷基團’其中R2為氫或甲基，且Ri表示氫、芳基、Hetl或 視情況被一、二或三個取代基取代之Ci 6烷基，取代基各 獨立選自羥基、Cl_4烷氧基、芳氧基、芳基(^^烷氧基、 氰基、胺基、單-或二(Cl-4烷基）胺基、單-或二（芳基Ci_4 烷基）胺基、胺基羰基、Cl_4烷氧羰基、Ci4烷氧羰基胺 基、芳基或Het2 ;或 R與R和彼等所連接之氮原子一起採用，以形成嗎福咁 基、四氫吡咯基、六氫吡啶基或六氫吡畊基；該雜環基可 視情況被(^_4烷基、芳基、芳基Ci 4烷基、羥基Ci 4烷基、 胺基、單或二(Ch烷基）胺基、單-或二(Ci_4烷基）胺基c^ 4虎基或C1 _ 4烧氧基胺基取代。 另組較佳化合物為以下之式（I)化合物，其中R6與R7係 不為氫，該組群係以式（I，）化合物表示。 一組特佳化合物係包括以下之式①化合物，其中L為下 式基團 ' -ABc* -N—CH—Z2 (a-1)
~Alk—N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、2,3_丙烷二基、l,2· 丁烷二基 基甲基，異丙基或第三-丁基； 降專 (a_2) in 卜轉, 、1，2-丙 烷 烷二基 、 -4燒基 ， 取代之 笨 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'x297公釐 1259835 A7 __—____ B7 五、發明説明（16 ) ^- Z為氫、羧基、Ci_4烷氧羰基、胺基羰基，或視情況 被羥基、甲氧基、胺基或單_或二（甲基）胺基取代之 甲基，但較佳為氫、甲基或羥甲基； 或Z1與Z2和彼等所連接之碳原子一起採用，而形成 被芳基甲基、芳基乙基或(^^烷基取代之六氫吡啶基 環； Z3為0、N-Ci-4烷基或N-芳基。 最佳化合物為： 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-一 氟苯基)_2-(1Η_1，2,4-三嗤-1-基甲基)-1，3-二氧 伍圜冰基甲氧基]苯基H_六氫吡σ井基]苯基]·2,4_二氫-2_[2_[(1_ 本基乙基）胺基]小甲基丙基]_3Η_ι，2,4-三唾_3_酮； 4-[4-[4-[4·[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1Η_1，2,4-三唑-1-基甲基)-1，3·二氧 伍圜_4_基甲氧基]苯基Η-六氫吡畊基]苯基]_2,4_二氫-2-[2_[(2-苯基乙基）胺基]·μ甲基丙基]_3Η-1，2,4-三唑-3_酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[4_[4-[4_[2_(2 4_二氟笨基三唑小基甲基)_13_二氧 伍圜-4_基]-甲氧基]笨基]小六氫σ比σ井基]苯基]_2,4·二氫_2_[2-(4-笨基小六氫吡畊基>1-甲基丙基]-3Η-1，2,4-三唑-3-酮； 4-[4-[4-[4·[[2-(2,4-二氟苯基)·2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基)_1，3_二氧 伍圜I基]-曱氧基]笨基]_1_六氫吡畊基]苯基]_2,4·二氫-2-[2-[(3_ 苯基丙基）胺基]小曱基丙基]-3Η-1，2,4_三唑各酮； 4_[4·[4-[4-[[2_(2,4-二氟笨基)·2-(1Η·1，2,4_三唑-1-基甲基)-1，3-二氧 伍圜基]-甲氧基]笨基]-1-六氫吡畊基]苯基]_2-[2-[[(2_氟苯基) 甲基]胺基]-1-曱基丙基]-2,4_二氫-3Η-1，2,4-三唑-3-酮； 4-[4-[4-[4_[[2_(2,4_二氟笨基)·2_(1Η_1，2,4·三唑 _1_基甲基)_1，3_二氧 _；___- 18- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1259835 Α7 Β7 五、發明説明（17) 伍圜_4_基]-甲氧基]笨基]-1-六氫σ比σ井基]苯基]_2,4_二氫·2_[2·[(苯 基甲基）胺基]-1_甲基丙基]-3H-1，2,4，-三唾_3_酮； 4-[4-[4-[4·[[2-(2,4_二氟笨基)-2·(1Η-1，2,4-三唾-1-基甲基)_ι 3-二氧 伍圜冰基]曱氧基]笨基]小六氫吡畊基]笨基]Ί二氫 甲氧苯基)-甲基]胺基]·μ甲基丙基]-3H-U4·三唑_3__ ; 4-[4_[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1Η_1，2,4-三哇-1-基甲基3-二氧 伍圜_4_基]_甲氧基]笨基]小六氫吡畊基]笨基]_2,4_二氫_2_[2_[(2_ 本氧基乙基)胺基]-1-甲基丙基]-311-1，2,4_三0坐_3_嗣； 444-[4-[4-[[2-(2,4_二氟苯基)-2·(1Η-1，2,4-三唑 _1_基甲基)_13_二氧 伍圜基]•甲氧基]苯基]-1-六氫σ比σ井基]苯基]_2,4_二氫-2_[2_ [(2,3·二氫·1Η_印-2_基)胺基]-1-甲基丙基]_3Η·1，2,4-三唾-3-Sq ; 4-[4-[4-[4·[[2-(2,4_二氟笨基)_2-(1Η_1，2,4_三唑-1-基甲基)_13_二氧 伍圜冰基]-甲氧基]苯基]小六氫吡畊基]苯基]-IP·”#-氟苯基) 乙基]胺基]-1_甲基丙基]_2,4·二氮-311_1，2,4_三σ坐-3-嗣； 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4_二氟笨基)-2-(1Η-1，2,4-三唑小基甲基二氧 伍圜·4_基]-甲氧基]苯基]-1-六氫吡畊基]笨基]_2,4_二氫· (苯基甲基）-4_六氫吡啶基]胺基]·1·甲基丙基]-3H-1，2,4-三唑-3-酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-[4-[4·[4·[[2-(2,4-二氟苯基)_2-(1Η-1，2,4_三唑-1·基甲基)-1，3·二氧 伍圜_4_基]-甲氧基]笨基]小六氫吡畊基]苯基]_2,4_二氫-2-[2-(4_ 嗎福咁基)小甲基丙基]-3H-1，2,4-三唑_3•酮； 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟笨基)-2·(1Η-1，2,4_三唑-1-基甲基)-1,3-二氧 伍圜_4_基]甲氧基]笨基]-1-六氫吡畊基]笨基]-2,4-二氫·2-[2-[[1-(罗至甲基)_2_苯基乙基]胺基]-1_甲基丙基]-3Η_1,2,4-三唾_3明； ____-19-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1259835 Α7 Β7 五、發明説明（18) 4·[4_[4_[4-[[2_(2,4·二氟苯基)-2_(1H_124-三唑·i基甲基>13·二氧 伍圜基]甲氧基]笨基H-六氫吼4基]苯基]·2,4-二氫-2-[2-[(2-經基+笨基乙基）胺基]-1·甲基丙基三唑_3_酮； 4_[4-[4-[4-[[2_(2,4·二氟笨基)_2_(1H-1，2,4三唑-1-基甲基)-1，3-二氧 伍圜_4_基]•甲氧基]苯基]-1-六氫吡畊基]苯基]-2,4-二氫-2-[2[(2_ 經基本基乙基)-胺基]-1·甲基丙基]_3H-1，2,4-三11 坐-3-酮； 4-[4_[4·[4_[[2-(2,4·二氟苯基)-2-(1Η-1，2,4_三唑 _1·基甲基)-1，3-二氧 伍圜_4_基]-甲氧基]笨基]·μ六氫吡畊基]苯基]-2 4_二氫 (經甲基)-2-甲基丙基]胺基]-1-甲基丙基]_3H-1，2,4-三唾-3_酮； 4-[4-[4·ΙΜ[2_(2,4-二氣苯基)-2·(1Η·1，2,4-三唑小基甲基)_1,3_二氧 伍圜《4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫。比σ井基]苯基]_2,4_二氫_2_[2_[(1_ 苯基乙基）胺基]小甲基丙基]-3Η-1，2,4-三唾-3-酮； 4·[4-[4-[4-[[2·(2,4·二氟笨基)_2_(1Η·1，2,4-三唑-1-基甲基)-1，3_二氧 伍圜·4_基l·甲氧基]苯基]小六氫吡畊基]苯基]-2,4-二氫_2_[1-(1-苯基乙基>4_六氫批。定基]-；3Η·1，2,4-三嗤_3·酮； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4_[4_[4_[4·[[2-(2,4-二氣笨基)_2·(1Η-1，2,4-三唑小基甲基)-1，3_二氧 伍圜基]_甲氧基]笨基]_1_六氳吡畊基]苯基]·2,4_二氫-2-[2_[[1_ (羥甲基)-2_甲基丙基]胺基]-1-甲基丙基三唑_3_酮； 2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2_(1Η_1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧 伍圜冰基]甲氧基]笨基]_ 1_六氫吡畊基]笨基R4二氫冰[2-[(苯 基甲基）胺基H-曱基丙基]-3H-1,2,4，-三唑-3-酮； 4_[4_[4·[4-[[2-(2,4-二氟笨基)·2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基)-1，3_二氧 伍圜基]甲氧基]苯基]-1-六氫Π比Π井基]苯基]-2,4-二氫(苯 基甲基)胺基]-環己基]-3Η-1，2,4-三唑_3·酮；其Ν-氧化物形式’ ___________-20-________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1259835 Α7 Β7 19 五、發明説明（ 藥學上可接受之加成鹽，及立體化學異構物形式。 最佳立體化學上純的化合物為 [2叩 α，4 叫㊉*#)^)]]]-4-^4-^^2,4-二氣苯基片即 三唑小基甲基)-1，3_二氧伍圜冰基]甲氧基]苯基]小六氫吡畊基] 苯基]_2,4_二氫-2-[2_[(1-苯基乙基）胺基]小甲基丙基]-3Η_12 4·三 哇-3_酮； [2S-[2 a，4 a(S*，R*)]]_4_[4_[4-[4-[〇(2,4-二氟笨基)·2-(1Η·1，2,4·三唑· 1-基甲基)-1，3-二氧伍圜冰基]甲氧基]笨基]小六氫吡畊基]苯 基]-2,4_二氫1[2-[(苯基甲基)胺基Η-甲基丙基]-3Η-1，2,4，-三唑-3_ 酮；及 [28-[2«，4叫(尺*，8*)供*)]]]-4-[4-[4-[4_[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1仏1又^ 二唑小基甲基)_1，3·二氧伍圜冰基]甲氧基]苯基]小六氫吡畊基] 苯基]·2,4_二氫_2_[2_[[1_(羥甲基峰甲基丙基]胺基]小甲基丙基]· 3Η-1，2,4-二唾-3-酉同。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物，其中R6與R7不為氫，該^與反7係以r6, 與R7’表示，且該化合物係以式⑺表示，其可經由使式⑼ 中間物’其中W1為適當脫離基，譬如鹵素，如破基，芳基 磺醯氧基或烷磺醯氧基，例如對-甲苯磺醯氧基、萘基磺 醯氧基或甲烧石黃醯氧基，與式（in)中間物，在對反應呈惰 性之溶劑中，例如Ν，Ν_二甲基甲醯胺、Ν，Ν_二甲基乙醯 胺、1-甲基冬四氫吡咯酮、丨，^二甲基-2_咪唑啶酮、環丁 砜或其類似物，並於適當鹼存在下，例如氫氧化鈉或氫化 鈉，反應而製成。 21 ¾ 公 1259835 A7
在此及下述製備中，可將反應產物自反應媒質 且若必要則根據此項技藝中一般已知之方法進—步純化， 例如萃取、結晶化作用、研製及層析。特定言之^可將立 體異構物以層析方式，使用對掌固定相單離，例如 ChiralpakAD (溶膠澱粉胺基甲酸3 5二甲基苯酯）戋 Chiralpak AS，兩者均購自曰本Daieei化學工業公司。 式（Γ)化合物亦可經由以式（V)中間物，其中W2為適當脫 離基，例如鹵素，使式（IV)中間物N_烷基化而製成，而其 中在L中之反應性胺基，譬如一級與二級胺類，若其存在 則以保護基P，例如Ci_4烷氧基羰基，進行保護，此诈烷 基化反應係在對反應呈惰性之溶劑中，例如二甲亞砜，於 驗存在下進行，譬如氩氧化鉀。若L經保護，則可採用技 藝上已知之去保護技術，以在N-烷基化反應後達成式（1，）化 合物。
(IV) (V) -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、·ιτ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A 7 B7 21 五、發明説明（ 式(Γ)化合物，其中L為式(a)基團，該化合物係以式㈣ 表不，其可經由使式⑽中間物，其巾…為適當脫離基， 譬如由素、芳基磺醯氧基或烷磺醯氧基，例如對-甲2碏 醯氧基、t基《氧基或甲料醯氧基，與式(VII)中間= 反應而製成，視情況於適當驗存在下’譬如碳酸納或碳酸 鉀’三乙胺或其類似物，及視情況在對反應呈惰性之溶 ί· 中進行，例如N，N二甲基甲醯胺、N -田，N~甲基乙醯胺、1-甲基冬四氫吡咯酮、1;3_二甲基冬咪唑啶_、 類似物。若R1與R2和彼等所連接之氮 基，則可使用NaN3作為式（VII)中間物。 Si (VI)
Λ 3 -丨 N-Alk—W3 R6' RT R1
Η—N 訂 R6 υ 人
/RI N-Alk—i/l· V 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 d'>a) 式（I)化合物，其中至少一個R6或发& R6”與R7"表示，且該化合物 ’該R與尺7係以 i中之反應程序製備。 （）表其可按照圖式 本紙張尺舰财關家縣（ -23 Α7
1259835 五、發明説明（22 )
D-0
(請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ㈣
(IX) (Γ) -24 在圖式！中，係使式（VIII )中 …甘 J τ間物，其中νρ2為經保護之 土其中Ρ為例如c^4烷氧羰基，或νρ2之官能性衍生 物例如硝基，與式⑼中間物，根據製備式(Γ)化合物所述 之私序進行反應。經如此獲得之式（vm_b)中間物可根據技 勢上已知之去保護技術去除保護，因此獲得式（νιιμ勾之胺 本紙張尺度中_家標準（⑽）Α規格（Μ似贈幻 1259835 A7 五、發明説明（23 ) 令亍生物。若NP2為石肖基，則技藝上已知之還原技術，可用 以獲得式（VIII-c)胺。然後，可使式（VIII-C)胺衍生物與氯甲 酸苯酯或其官能性衍生物反應。為獲得式化合物，其中 R6’’為Q_4烷基，則可首先使式(VIII_C)胺衍生物與4烷基_ W反應’其中W為適當脫離基，例如_素，然後與氯甲酸 笨酯反應。可將如此獲得之式(Vlll-e)中間物與式(IX)中間物 反應’其中在L·中之反應性胺基，譬如一級與二級胺類， 若其存在則以保護基P，例如Cl_4烷氧羰基進行保護。然 後，可適當地將反應性胺基使用技藝上已知之去保護技術 去除保護，以達成所要之式(I，，）化合物。 式⑴化合物亦可按照技藝上已知之轉變反應互相轉化。 例如，式（Γ)化合物，其中L為式⑻基團，該化合物係以 式（Γ-b)表示，其可使用技藝上已知之醯化方法製備，例如 在肤合成原理 ’’，M. Bodanszky，Springer_Verlag Berlin Heidelberg， 1984中所述者。 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特定醯化程序係涉及將式（I，_a)化合物，其中Rl為氫，該 化合物係以式(I’-a-l)表示，以式(x-b)中間物進行醯化 了 其中W5為適當脫離基，例如齒素或羥基，於適當鹼存在 下，譬如碳酸氫鈉或Ν,Ν-二甲胺基吡啶或其官能性衍生 物，及在對反應呈惰性之溶劑中進行，例如二氯甲烷、二 氯乙烷、四氫呋喃或其類似物。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（ 1259835 A7 B7 五、發明説明（ 24 D-0
W5~C—R1 R6' R7' (Γ-a-l) (X-b) 人 v ^ N-Aik— R6' d'-b) 若w5為备基’則其可合宜地藉由添加二醯亞胺，例如 N，N’-二環己基碳化二亞胺、ip二甲胺基丙基乙基碳化 二亞胺或其官能性衍生物，使式(x_b)羧酸活化。或者，式 (X-b)羧酸可藉由添加幾基二咪σ坐或其官能性衍生物而被活 化。 若使用對掌上純的式（X-b)中間物，則可藉由添加羥基苯 并二唑、六氟填酸苯并三唑基氧基參（二甲胺基）鱗、六氟 磷酸四吡咯啶基鱗、六氟磷酸溴基三吡咯啶基鱗或其官能 性衍生物，進行快速且無對掌異構化作用之偶合反應 (D· Hudson，J· Org. Chem.，1988, 53, p617 & 1999 Novabiochem 目錄 & 肽 合成手冊）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 f 0 I II 1 Aik—N—C—R1
N 如同關於製備式（Γ-b)化合物之類似酿化程序，可用以製 備式（Γ)化合物，其中L為式（c)基團，該化合物係以式（ILc) 表示。在該類似反應程序中，式(χ-b)中間物係以式Ci _4烷 基-O-CeCO-O-R1 (Χ·〇1)碳酸酯，式 C1_C(〇)-〇_Rl (X_C_2)或 ^ * 烧 基_0-C(二0)-0-C(=0)_0-C卜4烷基(X-c-3)氯甲酸酯取代。 如同關於製備式（Γ-b)化合物之類似醯化程序，可用以製 -26 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（25 ) 備式（Γ)化合物，其中L為式（d)基團，該化合物係以式（r-d) 表示。在該類似反應程序中，式(X-b)中間物係以式〇二ON-R1 (Χ-d-l)異氰酸酯，式S=C=N-Rl (X-d-2)異硫氰酸酯，式苯基-0-C(二CO-NR1 R2 (X_d-3)胺基甲酸笨酯，式笨基-O—cpsVNR1 R2 (X-d_4)硫代胺基甲酸苯酯，或式C卜4烷基-S-C(=NR2 ^NR1 R2 (X-d-5) 中間物取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（Γ-a-l)化合物，亦可使用式Riac(=〇)Rib(XI)醛或酮，以 還原方式N-烷基化，其中Rla與Rib係經定義，以致使-CHRlaRlb基團被Rl之定義所涵蓋，因此形成式（I，_a_2)化合 物。該還原性N-烷基化可在對反應呈惰性之溶劑中，譬如 甲本、甲醇、四氫吱喃或其混合物，及於還原劑存在下進 行，譬如硼氫化物，例如硼氫化鈉、硼氫化辞、硼氫化 經、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化物。若使用硼氫化 物作為還原劑，則其可合宜地使用一種觸媒，例如異丙醇 鈦(IV)，如在 j. 0rg Chem，199〇, 55, 2552_2554 中所述者。亦可合 宜地使用氫作為還原劑，且併用適當觸媒，譬如鈀/炭或 鉑/炭。在還原性N-烷基化之第一個步驟中形成Schiff鹼， 可藉由添加適當試劑至反應混合物中而被加強，譬如第三 -丁醇鋁、氧化鈣、氫化鈣或鈦(IV)烷氧化物，例如異丙醇 鈦(IV)或正-丁醇鈦(IV)。適當觸媒毒物，例如噻吩、丁烷 硫醇或°奎°林-硫，亦可加入反應混合物中，以防止反應物 與反應產物中之某些官能基不期望之進一步氫化作用。攪 拌及視情況提高溫度及/或壓力，可提高反應速率。
1259835 A7 B7 五、發明説明（ 26
Oc γ - Aik-N—H + Rla~C 一Rlb (XI) (I-s-1) 人 1〕、 N N-Alk—N-CH—Rib R2 Rla R7' 式(I)化口物’其中L為式(a)基團且Rl為_CH2_CH(〇印取代 基’其中此取代基_屬於義中之Ci_々基之取代基 族群，該化合物係以式（I，_a_3)表示，射經由將式（丨㈣中 間物與式（XII)環氧化物，在對反應呈惰性之溶劑例如2_丙 醇中反應而製成。 >·〇- |人 f N~Alk一N—Η + R6’ R7’ 〇 -取代基 (Γ-a-l) (XII) 〇
!「々 卜ί1,1 gfi-V D-0
nA f N N-Alk—N—CHvCH 取代基 (I-a-3)
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有Ci _4烷氧羰基胺基部份之式（I)化合物，可使用技藝 上已知之技術，例如在二氯甲烷中，及於三氟醋酸存在下 反應，而轉化成含有其相應胺基部份之式(I)化合物。 含有一級胺之式（Γ)化合物可經單甲基化，其方式是首先 以適當保護基，譬如芳烷基，如苄基，保護該一級胺，及 接著使用技藝上已知之甲基化技術，譬如與聚甲醛反應， 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1259835 A7 五、發明説明（ 27 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使該二級胺甲基化。經如此獲得之三級胺，可使用枯r 已知之去保護技術去除保護，例如在四氫咳喃或甲=上 甲基Γ:/ “存在下，與氮反應，因―^ 式①化合物亦可按照技藝上已知用以轉化三價 N-氧化物形式之程序，轉化成其相應之N·氧化物形式1 N·，化反應通常可經由使式①起始物f與適當有機或無機 k乳化物反應而進行。適當無機過氧化物包括例如過 氫，驗金屬或驗土金屬過氧化物，例如過氧化納、 鉀，適當有機過氧化物可包括過氧酸類，例如苯碳過氧酸 或鹵基取代之苯碳過氧酸，例如1氯苯碳過氧酸，過氧烷 酸類，例如過氧醋酸，烷基氫過氧化物，例如第三_ 丁兀 過氧化氫。適當溶劑係為例如水，低碳烷醇類例如乙 等，烴類例如甲苯，酮類例如厶丁酮，鹵化烴類例如二 甲烷，及此種溶劑之混合物。 使用於上述反應程序中之一部份中間物與起始物質，π 為市購可得，或可根據別處所述之程序合成，例如 4,791，111，US-4,931，444 及 US-4,267，179。製備本發明中間物之一 些方法，係描述於下文。 例如，式(III)中間物，其中L為式⑻基團，該中間物係以 式(ΙΙΙ-a)表示，其可使用式（νπ)中間物，以還原方式胺化含 有羰基之式（XIII)中間物而製成，其中Alk=0係與被酮基取 代之Aik相同，按照關於式（iLa_i)化合物與式(χι)中間物之 原性N-烧基化所述之相同反應程序進行。 基 醇 氯 係 還 -29- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（ 28 \ » % 乂.】 、W"
A Η'°〇-Νχ Οι 〇 人 R1
Η—N (XIII) N-Alk=〇 R6' R7' R2 (VII) H-0
(Ill-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述反應权序可以對掌上純的起始物質，採用立體選擇 性反應程序進行，因此獲得對掌上純的式(脫）中間物。例 如，式(XIII)中間物之對掌上純式K(VII)之對掌上純式 之立體選擇性還原胺化作用，可為使用氫，於作為還原劑 之鈀/厌上，在噻吩溶液與異丙醇鈦（IV)存在下之反應。 所形成之立體異構物形式，可使用層析或其他技藝上已知 之技術分離。 亦可合宜地在式（XIII)中間物之烷基笨氧基衍生物上進行 上述反應。 式(πΐ-a)中間物，其中R1為芳基Ci-6烷基，可使用技藝上 已知之還原技術還原’譬如使用氫，於纪/活性炭存在下 還原’因此獲得式(ΙΙΙ-a)中間物，其中為氫，該中間物係 以式（III-a-1)表示。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1259835 A7 B7 五、發明説明 ..歉' H-0
N-A1 卜 Η— 〇
(ΙΠ-a-l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該式（ΙΙΙ-a-l)中間物可轉化成式（in)中間物，其中[為式(b) 、⑻或⑹基團，其係個別以式(m-b)、（iii_c)及(m_d)表示，使 用技藝上已知之醯化方法進行，例如於”肽合成之原理”，M. Bodanszky，Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 及 1999 Novabiochem 目錄&肽合成手冊中所述者。 式(ΠΙ-b) St胺亦可使用適當酸（譬如鹽酸）水解，因此獲得 式(ΙΙΙ-a-l)中間物。 本發明化合物與中間物之純立體異構物形式，可應用技 藝上已知之程序獲得。非對映異構物可藉物理分離方法分 離，譬如選擇性結晶化作用與層析技術，例如使用對掌固 定相之液相層析。對掌異構物可藉由其非對映異構物鹽與 光學活性酸之選擇性結晶化作用而互相分離。或者，對掌 兴構物可藉由使用對掌固定相之層析技術分離。該純立體 異構物形式亦可衍生自適當起始物質之相應純立體異構物 形式，其條件是此反應係以立體選擇方式或立體特異方式 發生。較佳情況是，若需要一種特定立體異構物，則該化 合物將藉由立體選擇性或立體特異性製備方法合成。此等 ‘紙張尺度適 31 (210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-
、1T 1259835 A7 —----------B7 五、發明説明（3〇 ) 方法可有利地採用對掌上純起始物質。式⑴化合物之立體 異構物形式，顯然係意欲包含在本發明之範圍内。 式（I)化合物之對掌上純式，係構成一組較佳化合物。因 此’式（II)、（III)及(VI)中間物，其N—氧化物形式及其加成鹽 形式之對掌上純式，係特別可用於製備對掌上純式①化合 物。式(II)、（III)及(VI)中間物之對掌異構物混合物與非對映 異構物混合物，亦可用於製備具有相應組態之式①化合 物。該式（III)中間物之對掌上純式以及對掌異構物與非對 映異構物混合物，咸認係為新穎的。 以立體遥擇性方式製備式(ln_a)中間物之一種特殊方式， 係如圖式2a中所描繪，其中Rl與R2為氫，且Alk為_CH(c玛)_ CH(CH3>，其中兩個不對稱碳原子具有s•組態，其係以式 (SS)(III-a·2)表示，或其烷氧基笨基類似物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1259835 A7 B7 五、發明説明（31 圖式2a 烷氧基 烷氧基
ΐ Ν 0、άΓ ⑽(XV) i6> IX OH _專丨 丨中，丨曾W 丨雄q (SR)(XVI)
Mitsunobu 型反轉
i \ (功(XV]® i6，/‘ 烷氧基
CH. R6' R7' ^ m2 ⑽(m-a-2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(XIV)中間物與(4R-反式)_4,5_二甲基·2,2_二氧化一乳 硫伍圜之反應，可在適當溶劑中，較佳為一種極性非質= 性溶劑，譬如二甲基乙醯胺或N，N_:f基甲醯胺，及於鹼 存在下進行，例如第三-丁醇鉀、氫氧化鉀或氫化鉀。接 著，可將酸（譬如硫酸）加入反應混合物中，因此獲得式 氧 -33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1259835 A7 _________B7 五、發明説明（32 ) — ~ (SRXXV)中間物，因此2-經基曱基丙基部份具有赤蘇式。 然後，使帶有該2-羥基小甲基丙基部份之醇官能基之碳原 子，進行差向立體異構化，較佳為100%反轉，因此獲得中 間物（SSXXVII)，於是2-胺基_丨_甲基丙基部份具有異赤蘚 式。兩種途徑均為合宜的。 第一種途徑係涉及使醇官能基轉變成適當脫離基〇_LG， 其方式是例如以有機酸，例如磺酸，如對—甲笨績酸或甲 烷磺酸，使羥基衍化；因此獲得式（SRXXVI)中間物。在該 中間物（SR)(XVI)中帶有脫離基之碳原子，可接著藉型反 應’使用適當親核性試劑例如NaN3，進行差向立體異構 化，較佳為loo%反轉，可接著使其還原成式（SS)(XVII) 一級 胺。或者’可採用Gabriel合成’其ing-Manske改變或其另一 種官能性改變，以製備式（SSXXVII) —級胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種使帶有醇官能基之碳原子之立體化學反轉之替代途 徑’是利用Mitsunobu反應。式（SR)(XV)中間物之醇官能基， 係以偶氮二叛酸二異丙酯或其官能性衍生物，譬如偶氮二 羧酸二乙酯，於三笨膦存在下，及於極性非質子性溶劑例 如二甲基乙醯胺或二甲基甲醯胺中活化。接著使如此獲得 之活化醇，與醯胺例如2,2,2-三氟乙醯胺或其官能性衍生物 反應。如此獲得之醯胺，其中2_羥基_1_甲基丙基部份已被 轉變成異赤蘚式，可接著使用技藝上已知之水解技術水 解，因此獲得式(SSXXVII)中間物。 為獲得式（SRXXVII)中間物，可引進另一反轉步驟，如在 圖式2b中所描繪者。 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' 1259835 A7 B7 五、發明説明（ 33 圖式2b
OH V,' ⑽)(xv)
Mitsunobu 型反轉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 烷氧基 (55) (XVI)
\ /H3 CH, (55) (XV)
Mitsunobu 型反轉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烷氧基
_CH3 ♦C、 n /CH, ，s\吾/ r 撕)(xvn) ΝΉ，
H 式(SR)(XV)中間物係使用兩種可能途徑，轉化成式（SS)(XV) 中間物。第一種係涉及醇官能基轉變成適當脫離基〇-LG， 如上述；因此獲得式（SR)(XVI)中間物。在該中間物（SR)(XVI) 中帶有脫離基之碳原子，可接著藉SN2型反應，使用適當 -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1259835 五、發明説明（ 34 A7 B7 親核性試劑，進行差向立體里 ^ L 篮異構化，較佳為100%反轉，兮 親核性試劑譬如醇化物，例士 ^ σχ 甘邮 例如下乳基醇化物；鹼金屬之_ …例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；醋酸鹽，例如醋酸鈉Γ 錢應係、在適當溶财進行，較佳為—_性㈣子性溶
劑，譬如二甲基乙隨胺、ψ X τI四虱吡咯酮、二甲基咪唑 啶酮或環丁砜。若於SN2反應中使用醇化物或醋酸鹽，則 如此獲得之中間物可使用技藝上已知之去保護技術去除保 護，因此獲得式（ss)(xv)醇中間物。 另一種途徑係涉及Mitsunobu反應。式（SR)(XV)中間物之醇 吕能基，係按上述被活化。接著使如此獲得之活化醇與羧 酸（譬如4-硝基苯甲酸、醋酸、單氯醋酸）反應。如此獲得 之酯，可接著使用技藝上已知之水解技術水解，因此獲得 式（ss)(xv)中間物。 然後’可使用關於自（SR)(XV)開始以製備中間物（ss)(xvn) 所述之相同反應途徑，使式（ss)(xv)中間物反應，以獲得式 (SR) (XVII)中間物。 最後，式（SSXXVII)或（SRXXVII)中間物之烷氧基苯基部 份，可使用例如氫溴酸，或氫溴酸與氫溴酸在醋酸中之混 合物，於NaHS03存在下，轉變成紛部份，因此獲得式 (SS) (III-a-2)或(SR)(III-a-2)中間物。 (4R-反式K5·二甲基_2,2_二氧化-I，3,2-二氧硫伍圜之適當替 代物，包括下列對掌上純的中間物： 36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2川><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} :裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A7 B7 35 五、發明説明（
其中LG為脫離基，例如對-甲笨磺醯基。 式（m-a-2)中間物，其中2_羥基_丨_甲基丙基部份具有[R_ (R*，R*)]形式，該中間物係以（RR)(m_a_2)表示，其可使用如圖 式2中所描繪之相同反應途徑製備，但以其對掌異構物（4S_ 反式)_4,5-二甲基_2,2_二氧化_l s，2_二氧硫伍圜，取代(4R_反式）_ 4,5·二甲基-2,2·二氧化-1,32_二氧硫伍圜。 式(vi)中間物可經由使式（xm)中間物還原，及接著引進 脫離基W3而製成。特定言之，式（VI)中間物，其中Aik為-CH(CH3 )-CH(CH3)-，該中間物係以式（VI_a)表示，其可根據如 圖式3中所描繪之反應圖式製成。以、（SR)(VI-a)、 (RS)(VI-a)及（RR)(vi-a)表示之式（VI_a)對掌上純中間物，可視 情況藉此程序製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __- _-37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（36 圖式3
Γ ? N N—CH—C— R6' R7
CH3 (XKD
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(XIX)或 Ik—OH (RR)(XJX)y (RS)(XJX), (57?)(XIX)或⑽(XIX) (Vl-a)或 Aik—W3 (狀)(VI-a)，（i^)(VI-a)， ⑸?)(VI-a)或(功(Vl-a) 適當立體選擇性還原條件，係包括在適當溶劑例如二甲 基乙醯胺或四氫呋喃中，利用K-選擇劑；利用硼氫化鈉， 視情況併用CeCl3 ·7Η20、ZnCl2或CaCl2.2H20，在適當溶劑 中，例如二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、甲醇或四氫呋 -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1259835 A7
1259835 五、發明説明 ::外：驗’包括本發明化合物之真菌感 ，文樂理學實例中所述者，顯示式①化合物對於:例 ;白假絲酵母中之真菌生長，具有利之固有抑制能力。」 I. 頁 之作用之測定，亦証實其抗真菌劑功;母= 天竺鼠及大老鼠模式中之活體内實驗，亦顯示在 口腔：ΓΤ内投藥後，本發明化合物係為有效抗真菌劑。 性，Lt!化合物之另一項優點’是其不僅具抑制真菌 正如大轉已知唾類抗真菌劑一樣，而且在可接受之 治療劑量下對許多真g單離物具殺真菌性。 性本發明化合物為化學上安定的，並具有良好口服使用 在式①化合物水溶液中之溶解度分佈形態，使其適合靜 内投樂。特別令人感興趣之化合物為在至少4之pH值下 具有水溶解度為至少(Π毫克/毫升，較佳為在至少 值下水溶解度為至少1毫克/毫彳，及更佳為在至少4之阳 值下水溶解度為5毫克/毫升之式①化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蓉於式⑴化合物之利用性，其係提供—種治療患有真菌 感染之溫血動物（包括人類）之方法。該方法包括對溫血動 ，包括人類，全身或局部投予有效量之式①化合物、N· 氧化物形式、藥學上可接受之加成鹽或其可能之立體異構 物形式。因此’提供式⑴化合物作為醫藥使用，特別是提 供式(I)化合物在可用於治療真菌感染之藥劑製造上之用 途0
本紙張尺度適财關家辟（⑽） 1259835 A7 B7 五、發明説明（ ::::提：治療或預防真菌感染之組合物，其包含% ΐ。m(I)化合物，及藥學上可接受之載劑或_ —繁於其有用之藥理學性質，主題化合物可被調配成 式為製備本發明之醫藥組合物， ΓΙ 份之料上有效量之特定化合物，呈驗或 ，與藥學上可接受之載劑合併成密切互混物， =等取極多種形式，依所要投藥之製劑形式而定。 2樂組合物—般期望呈單—劑量形式，較佳係適於口 你丨4 Γ ,局邛、經皮、經由爪甲投藥或藉非經腸注射。 二如m服劑量形式之組合物時，於口服液體製 訂 常；；：1漿、_及溶液之情況中，可採用任何 古:媒貝’例如水、二醇類、油類、醇類等：或在粉 禾、丸劑、膠囊及片劑愔 粉、糖類、古雇+ 為固體載劑，譬如澱 糖類同嶺土、潤滑劑、黏合劑、 良 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^膠“於故錢代表最有敎口„彳量單位;;） 種凊况中，顯然係採用固體醫藥載劑。作為局部 =之適當組合物者’可引述所有經常用於局部投藥之組 :物二：如乳霄、凝膠、敷料、洗髮劑、酊劑、糊劑、軟 二藥貧、粉末等。在適於經皮投藥之組合物中，載劑視 =況包=加強浸透劑及/或適當潤濕劑，視情況與任何性 、、l g添加刻以較少比例合併，此添加劑不會對皮膚造 成員著有告作用。該添加劑可幫助對皮膚之投藥及/或有 助於製備所要之組合物。此等組合物可以各種方式投 本紙張 1259835 A7 五、發明説明（4〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例^作成經m作成職，作成軟膏。 強、、二ti甲t組合物係呈溶液形式，且載劑視情況包括加 ^ ^八有利於抗真菌劑浸透進入及經過角蛋白化之 辟丄iI& ☆劑媒質包括與共溶劑混合之水，該共溶劑 鲁如具有2至6個碳原子之醇，例如乙醇。 二非經腸组合物而言，載劑通常包括無菌水，至少佔大 :::例如可製備可注射溶液，其中載劑包括鹽水溶液、 葡萄，溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。亦可製備可注 :於此種情況中，可採用適當液體載劑、懸浮劑 對非、！腸組合物而言，可加入其他成份以幫助溶解， 例如環糊精。適當環糊精為…、A、r·環糊精，或其謎 類與混合_類，其巾環糊精脫水葡萄糖單位之-或多個經 基’係被C卜6院基，特別是甲基、乙基或異丙基，例如無 規則甲基化之/S-CD ;幾基烧基，特別是經乙基、經丙 基或羥丁基；羧基C1_6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；Ci_ 6烷羰基，特別是乙醯基取代。尤其值得注意之作為錯合 劑及/或增溶劑者，係為^CD、無規則甲基化之召_CD、 2,6_二甲基W_CD、2邊乙基-/S-CD、2-經乙基个CD、2_羥丙 基KD及(2_羧基-甲氧基）丙基kd，且特別是2_羥丙基_分 CD(2-HP-；5-CD)。 混合醚一詞表示環糊精衍生物，其中至少兩個環糊精羥 基，係被不同基團（譬如羥丙基與羥乙基）醚化。 平均莫耳取代(M.S.)係作為每莫耳脫水葡萄糖之烷氧基單 位平均莫耳數之一項度量使用。平均取代度(DS)係指每脫 -42- M氏張尺中關家標準（CNS) AgY^297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T • I- I i I . 1259835 A7 B7 五 、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 水葡萄糖單位之經取代羥基平均數目。MS與DS值可藉各 種分析技術測定，譬如核磁共振(NMR)、質量光譜法(MS)及 紅外線光譜學（IR)。依所使用之技術而定，對一種特定環 糊精衍生物可能獲得稍微不同之數值。較佳情況是，當藉 貝ΐ光譜法度量時，MS範圍為〇⑵至1〇，及D s範圍為 0.125 至 3。 供口服或直腸投藥之其他適當組合物，包括粒子，其可 、、j由將包含式（I)化合物與適當水溶性聚合體之混合物炼融 壓出，且接著研磨該熔融壓出之混合物而獲得。然後可藉 習用技術，將該粒子調配成醫藥劑量形式，譬如片劑與膠 ft ° ' 、該粒子係由固態分散體所組成，其包含式①化合物與一 或多種藥學上可接受之水溶性聚合體。用以製備固態分散 體之較佳技術，係為熔融壓出方法，其包括下列步驟： a) 將式(I)化合物與適當水溶性聚合體混合， b) 視情況將添加劑與如此獲得之混合物摻合， c) 將如此獲得之摻合物加熱，直到獲得均勻熔融體， d) 迫使如此獲付之溶融體經過一或多個喷嘴；及 e) 使熔融體冷卻直到其固化為止。 將此固恶分散體產物粉碎或研磨成具有粒子大小低於6⑻ 微米，較佳係低於400微米，且最佳係低於125微米之粒子。 在粒子中之水溶性聚合體，係為當在2〇艺下溶解成2%水 溶液時，具有視黏度為1至100 mPa s之聚合體。例如，適當 水溶性聚合體包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾衣· -、11 1259835 Α7 Β7 42 五、發明説明
基纖維素、竣烧基纖維素、辦ρ I ^ 羧烷基纖維素之鹼金屬鹽、羧 院基燒基纖維素、㈣基纖維素§旨類、殿粉、果膠、幾丁 質衍生物、多醣類、聚丙烯酸及其鹽、聚甲基丙烯酸及其 鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、平Γ备 八 來乙稀醇、聚乙烯基四氫吡略 酮、聚乙稀基四氫σ比略酮血畔& 〗興S日酸乙烯酯之共聚物、聚氧化 稀及$衣氧乙烧與ί哀氧丙烧之妓取仏 經丙甲基纖維素。 4物。較佳水溶性聚合體為 —亦可在上述粒子之製備中使用—或多種環糊精，作為水 >谷性聚合物，如在WO 97/1883Q办μ 4曰-心 L s "丨8839中所揭不者。該環糊精包括 此項技藝中已知之藥學上 予工j接叉之未經取代與經取代之環 糊精’更特別是α、/5或T環細牡斗、计— ρ X 7主衣猢精或其樂學上可接受之衍 生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可使用之經取代環糊精，包括在美國專利3,459,73i中所述 之聚越。其他經取代之環糊精，係為其中—或多個環糊精 羥基之氫被一絲1基Cl.4基、羧基〜㈣或Ci_ 6¾乳基録Cb絲取代之_類，或其混合賴。特定言 之’此種經取代之環糊精係為其中—或多個環糊精經基: 虱被Cl_3炫基、Μ基ChM或絲Gi j絲代之醚類， 或更特定言之，係被甲&、乙基、經乙基、經丙基、經丁 基、羧甲基或羧乙基取代之醚類。 其中特別具有利用性者為糸環糊精醚類，例如二甲基_万_ 環糊精，如在未來藥物，第9卷第8期第577_578頁（1984)中 由Μ Nogmch所述者’而例如羥丙基尽環糊精與羥乙基糸環 糊精之_係為其實例。此㈣基_可為具有取代度約 本紙張尺度適财—家辟（CNS ) 1259835 A7 五 、發明説明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇·125至3，例如約0·3至2之甲基醚。此種羥丙基環糊精可製 自例如/3-環糊精與環氧丙烷間之反應，並可具有MS值約 0.125至1〇，例如約〇 3至3。 一種較新|員類型之經取代環糊精，係為磺酸基丁基環糊 精。 活性成份除以環糊精之比例，可廣泛地改變。例如，可 使用1/100至100/1之比例。活性成份除以環糊精之有利比例 範圍，為約1/10至10/1。活性成份除以環糊精之更有利比例 範圍，為約1/5至5/1。 可更合宜地以毫微粒子形式調配本發明之唑類抗真菌 劑，該毫微粒子具有表面改質劑被吸附在其表面上，其量 足以保持有效平均粒子大小低於1〇〇〇毫微米。咸認有用之 表面改質劑，係包括以物理方式黏附至抗真菌劑之表面 上’但不會以化學方式黏結至抗真菌劑者。 適當表面改質劑可較佳地選自已知有機與無機醫藥賦形 劑。此種賦形劑包括各種聚合體、低分子量寡聚物、天然 產物及界面活性劑。較佳表面改質劑包括非離子性與陰離 子性界面活性劑。 調配本發明化合物之又另一種令人感興趣之方式，係涉 及醫藥組合物，其中係將本發明之抗真菌劑摻入親水性聚 合體中，並將此混合物以塗膜塗敷於許多小珠粒上，因此 產生一種組合物，其可方便地製造，且其適合用以製備供 口服之醫藥劑量形式。 口亥珠粒包括巾央、圓幵> 或球形核芯，親水性聚合體之塗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1·裝·
'1T -- 1 -45- M氏浪尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公们 I I - 1259835 A7 五、發明説明（ 膜’及抗真菌劑，以及密封塗覆之聚合體層。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合姊粒中作為核芯使用之物料，係曰為種類繁多的， 其條件疋該物質為藥學上可接受的，並具有適當尺寸與堅 硬性。此種物料之f你丨幺取人Μ 貫例為來合體、無機物質、有機物質及 醣類以及其衍生物。 上述醫藥組合物亦可含有殺真菌有效量之其他抗真菌化 口物3 士、、.w胞壁活性化合物。於本文中使用之，細胞壁 活性化合⑯㈣，係意謂會干擾真菌細胞壁之任何化合 物，且包括但不限於譬如乳突料菌素、棘料菌素及刺 胞素之化合物，以及真菌細胞壁抑制劑，嬖如尼可黴素， 例如尼可黴素κ及其他，其係描述於us_5〇〇65i3中。. 訂 為易於投藥與劑量均勻性，將前述醫藥組合物調配成劑 量單位形式是特別有利的。劑量單位形式，當在利說 明書與申請專利範圍中使用時，係指適合作為單一劑量之 物理上分立單位，各單位含有經計算以產生所要治療效果 之預定量活性成份，且伴隨著所需要之醫藥載劑。此種劑 量單位形式之實例為片劑（包括經刻劃或塗層之片劑）、膠 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液、茶匙量 樂、大4¾:樂專’及其分離之多重藥劑。 、 熟諳治療患有因真菌所造成疾病之溫血動物者，可容易 地自本文所予之試驗結果，測定治療上有效之每日量。一 般而言，意欲涵蓋之治療上有效之每曰量，係為〇〇5毫克 /公斤至2〇毫克/公斤體重。 實驗部份 -46- 1259835 A7 B7 五 發明説明（ 45 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 於後文中’ ’’DMF”係定義為N，N-二甲基甲醯胺，”THF，，係 定義為四氫呋喃，及”DIPE”係定義為二異丙基醚。 物之 實例A1 a) 將（±)_2,4_二氫_4_[4_[4_(4_經苯基)小六氫吼σ井基]笨基] 、1T. 甲基氧丙基）·3Η-1，2,4·三唑各酮（〇·〇5莫耳）與(士)_(R)_ α_甲基_ 笨甲胺(0.1莫耳）在THF(500毫升）中之混合物，使用pd/cl〇% (1〇克）作為觸媒，於正_ 丁醇鈦(IV) (π·4克）與嗔吩溶液（1〇毫 升）存在下’於5〇 C下氫化48小時。過濾觸媒。再一次添加 Pd/C10%(i〇克）。於5〇°c下持續氫化48小時。在吸收巧之 後’使混合物冷卻’然後過濾觸媒並蒸發濾液。殘留物於 CH2C12(500毫升）中攪拌，並添加H2〇 (5〇毫升）。將混合物 以濃HC1溶液酸化，以濃NH4〇H溶液鹼化，並以代卡利特 矽藻土過濾。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留 物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生π $克（pi % ) [肥巧⑻+讲”乂叫从二氫冰叫冬⑷羥苯基…六氫吡畊基] 苯基]-2-[2_[(ι_苯基乙基）胺基]小甲基丙基]_3H_12 4_三唑各酮 (中間物1)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將(±)_2,4-二氫冰卜卜⑷羥笨基)]•六氫吼σ井基]苯基]々—(I· 甲基_2_氧丙基)-抓1，2,4-三唑_3_酮（0·〇5莫耳）與(今⑶_甲基-苯 甲胺(〇. 1莫耳）在THF (5〇0毫升）中之混合物，使用pd/(：丨(3 克）作為觸媒，於正-丁醇鈦(VI)(28·4克）與噻吩溶液Ο毫升） 存在下，於5〇°C下氫化48小時。過濾觸媒。再一次添加 Pd/C10%(10克）與噻吩溶液（10毫升）。在5〇t下持續氫化仙
1259835 A7 B7 五、發明説明（ 46 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 小時。在吸收Η,之後，過濾觸媒並蒸發濾液。將殘留物在 CH2 (¾、CH3 0H及H2 0中攪拌。將混合物以Na0H鹼化，並 以代卡利特矽藻土過濾。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發 溶劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生19克(74 % ) [(^)的+(11*，8*)(8)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4_羥笨基)_1_六氫吡口井 基]苯基]_2-[2-[(1-笨基乙基）胺基w-甲基丙基]_3Η·12,4_三唑各 酮（中間物2)。 c) 將(±)-2,4_二氫-4-[4·[4·(4-經笨基)-1六氫。比σ井基]苯基] 甲基·2_氧丙基)_3Η·1，2,4•三唑_3_酮(〇·〇ΐ8莫耳）、（s)_ a甲基·^茶 甲胺(0.0187莫耳）及參（醋酸基_〇)氫石朋酸⑹納（〇 Ο”莫耳）在 CH2Cl2(l5〇毫升）卡之混合物，於室溫下攪拌過夜。添加稀 NH4 OH溶液。將混合物攪拌1小時。濾出沉澱物，以氏〇及 以CH2Cl2(2〇亳升）洗滌並乾燥。殘留物自项⑶結晶。濾出 沉澱物並乾燥，產生3·3克(32% ) [r_(r*，s*)(s*)R4c氫斗[444·(4_經苯基)小六氫吡畊基]_苯基]-冲·甲基刊!仆茶基）乙基]胺 基]丙基]_3H-1，2,4•三峻酮（中間物i〇g)。 d) 將中間物5 (〇.〇〇49莫耳）、1吡σ定魏駿（〇 〇〇54莫耳）及來 (醋酸基·0)氫硼酸(Ι-)鈉（〇·0〇49莫耳）在％ % (15〇毫升）中之 混合物，於室溫下攪拌度過週末。再一次添加參（醋酸基_〇) 氫硼酸(I-)鈉（〇.〇〇22莫耳）。將混合物於室溫下攪拌兩夜，以 CH2C12萃取，並以叫〇洗滌。分離有機層，乾燥，過濾並 蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化（溶離 劑：CH2Cl2/CH3〇H97/3)。收集純溶離份並蒸發溶劑，產生 ο.8克[R-(R*，S*)R4-J=1氫叫冬㈣4·羥苯基六氫毗畊基]笨基]_ (，請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 一装·
、1T - ...... I..... si 1259835 A7 -——__ B7 五、發明説明（町） —^—--一——一 2_Π_甲基_2-[(3_吡啶基甲基卜胺基]丙基]三唑 間物123)。 e)將中間物5 (〇·〇42莫耳）與笨甲醛(〇〇42莫耳）在四氫呋喃 毫升）中之/匕合物，以纪/活性碳10% (2克）作為觸媒， 」基力/谷液（1宅升）存在下，於5〇〇C下氫化。在吸收氫（工 萬里）之後’過濾觸媒並蒸發滤液。殘留物於石夕膠上藉管 柱層析純化（溶離劑i ·· O^CVC^OH98/2，溶離劑2 ·· C^CVfHsOH/NH3)95/5)。收集所要之溶離份並蒸發溶劑。 將殘留物在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生U克（71 /6 ) [R-(R*，S*)]-2,4-二氫-4-[4_[4-(4-經苯基)-1-六氫 σ比 π井基]苯基碎 [1-甲基_2·[(笨基甲基）胺基]丙基]-3仏1，2,4-三氮σ井_3__ (中間物 107) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝_ -訂- 表la列出中間物，其係根據上文實例Aia製成。 轰la
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 48 中間物 編號 -NR'R2 Ra Rb 立體化學（若非外消旋）； 旋光度U】D20@濃度 (毫克/ 5毫升DMF); ... 鹽與熔點（°C ) 1 -nh-ch(ch3)-苯基 ch3 H 21 -N(CH3)2 ch3 H 22 -nh-ch3 ch3 H [(Λ*,/?*)+(/?*,5*)] 23 -NH-(CH2)r 笨基 ch3 H 24 ~NwN_0 ch3 H - 25 _NTi-CH；2-苯基 ch3 H (R'R， 26 苯基 ch3 H 27 '—NH— ch3 H - 28 -n(ch3mch2)2-〇h ch3 H - 29 -NH-(CH2)3-苯基 ch3 H - 30 -NH-CH2-(2-氟苯基） ch3 H - 31 -NH-CH(CH5)2 ch3 H - 32 -NH-(CH2)：r〇-苯基 ch3 H - 33 -NH-CHH2-甲氧苯基） ch3 H 蜂 34 -NH-CH2-(2-吡啶基） ch3 H - 35 -NH-CH(異丙基）CH2〇H j-\ ch3 H 36 / \ 一N N — CH3 V_/ ch3 H (A) 37 -NH-CH(CH3)-(4-氟苯基） ch3 H - 38 -NH-(CH2)2-〇H ch3 H - 39 -NH-CH(CH3)-(4-氟苯基） •ch3 H [Α，〇]; -87.26。@ 25.90 40 -NH-CH(CH3)-(4-氟苯基） ch3 H [B,(5)]; -9.72° @ 25.20 41 -NH-CH(CH2〇H)(苯基） ch3 H [A，(5)]; +3.18。@ 25.15 42 -NH-CH(CH2OH)(苯基） ch3 H [B，⑺];+86.5。@ 24.97 43 -NH-CH(CH2〇H)(苯基） ch3 H [A,(i?)]; -85.80° @ 24.71 44 -NH-CH(CH:OH)(苯基） ch3 H [B,(7?)]; -1.65° @ 24.27 45 1 -嗎福啡基 ch3 H - 46 ‘(2-輕乙基）-卜六氫α比症基 ch3 H - 47 -NH-CH(CH2〇H)(CH:-苯基） ch3 H [A,(5)] 48 -NH-CH(CH2OH)(CHr苯基） ch3 H [A,(7?)]; +51.75° @ 25.41 49 -NH-(CH2)3>N(CH3)2 ch3 H - 50 -〇 ch3 H [(A-B)(5)] 51 —OH 一—CH：-N(CH3)2 ch3 H - 52 1-四氫吡咯基 ch3 H (A) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 Φ 項 填丨 寫 本 頁 訂 1259835 1 07 5 05 Α7
7 B 五、發明説明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 立體化學（若非外消旋）； 中間物 -NR】R2 Ra Rb 旋光度[ajD2()@濃度 (毫克/ 5毫升DMF); 鰱邀炫點ΓΓ) 53 -NH-(CH2)rNH-CH2-苯基 ch3 H - 54 -N(CH3)-(CH2)3-N(CH3)2 ch3 H - /-\ ί 9H3 55 / \ II 1 -N )-NH—C一0—C一CH3 ch3 H - '—^ ch3 .〆；' 56 -o '—OH /-\ ch3 H [(A+B)⑻] \ \ 57 一 N ")—(CH2)2-N(CH3)2 ch3 H _ . ' + ''劍 58 -NH-(CH2)2-N(CH3)2 ch3 H 59 /~Λ_ /CH3 ch3 H (A) 60 -nh-(ch2)2-〇-ch2-苯基 ch3 H - 61 -NH-CH2-[2-(H〇-CH2)苯基】 ch3 H - 62 -NH-CH(CH3H4-F-苯基】 ch3 H [A(R)];+87.91 @ 24.06; mp 215.4 63 -NH-CH(CH3H4-F-苯基 J ch3 H [B(R)];+7.62 @ 24.27; mp 171.8 64a -NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH ch3 H [R-(R*,R*)(S*)]; +8.93 @23.52 64b -NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH ch3 H [S-(R*,R*)(S*)] -10.81@10.18 65a -NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH ch3 H [S>(R*,S*)(R*)]; -46.42@24.56 65b -nh-ch[ch(ch3)2]-ch:-〇h ch3 H [R-(R*,S*)(R*)]+45.42@24.33 66a -NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH ch3 H [R-(R*,S*)(S*)];+47.33 @23.98 66b -NH-CH[CH(CH3)2]-CH2-OH ch3 H [S-(R*,S*)(S*)]; -49.06@24.36 67a -nh-ch[ch(ch3)2]-ch2-〇h ch3 H [S-(R*,R*)(R*)];-14.03@9.98 67b -NH-CH[CH(CH3)2]-CH2>OH ch3 H [R-(R*,R*)(R*)];+11.95@24.26 68 -nh-ch2-苯基 ch3 H (R'R*) 69 _ΝΉ-Οί2_ 苯基 ch3 H (R'S*) 70 Ύ ch3 H (B) υυ 71 ch5 H (A) υυ 72 ! ch3 H - Η γΊ -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259835 A7 _ — __ B7 五、發明説明（5〇 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 將中間物⑴(0.0457莫耳）在THF(4〇0毫升）中之混合物， 使用Pd/C10%(5克）作為觸媒，於5〇艺下氫化。在吸收味之 後，添加與CH2C12，然後過濾觸媒並蒸發濾液。將殘 留物在CH2%中研製，過濾並乾燥，產生M克（75% )(±)_ [(R，R )+(R*，S*)]_2_(2-胺基-1·甲基丙基）_2,4_二氫 _4_[4-[4_(4_ 羥笨 基）1/、鼠°比。井基]本基]_3}^-1，2,4-三13坐_3_酉同（中間物3)。 b) 將甲間物⑺（0.025莫耳）與醋酐(〇 〇3莫耳）在Ch2 ci2 (3〇〇毫 本紙張尺度適用中國國家標準（cr^yA4規格（2ΐ〇χΐ^Ϊ7 1259835 A7 B7 五、發明説明（51 ) 升）中之混合物，於室溫下攪拌。添加NaHC〇3 (5克）在Η2〇 (100亳升）中之混合物。將混合物攪拌2小時，並添加 CHsOH。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於 矽膠上藉HPLC純化（溶離劑：ch2 Cl2/CH3 OH 97/3至90/10)。 收集兩份純溶離份並蒸發其溶劑。 藉管柱層析將第一溶離份分離成其對掌異構物（溶離劑： 乙醇/2_丙醇5〇/5〇 ;管柱：CHIRALPAKAS)。收集兩份純溶 離份並蒸發其溶劑。將殘留物在2_丙醇中研製，過濾並乾 燥，產生 〇·37 克（3.2% ) [R(R*，R*)]善[2-[4,5-二氫-4-[4-[4_(4·羥苯 基)-1-六氫吡畊基]苯基]-5-_基-抓1，24-三唑_1_基]-1_甲基丙基] 乙醯胺（中間物 4a)與 2.81 克(25% ) [S(R*，R*)]-N_[2-[4,5·二氫·4·[4-[4-(4_羥苯基)小六氫。比π井基]苯基]各酮基·1η_12,4三n基]小 甲基丙基]乙醯胺（中間物仙）。 藉管柱層析將第二溶離份分離成其對掌異構物（溶離劑： 己烧 / 2-丙醇 / CH3OH 30/55/15 ;管柱：CHIRALPAKAD)。收 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 集兩份純溶離份並蒸發其溶劑。將殘留物在2-丙醇中研 製，過濾並乾燥，產生0.47克(4%)[S(R*，S*)]-N-[2-[4,5-二氫冬 [4-[4-(4_經苯基)-l-六氫吡畊基]苯基]_5__基-1H_1，2,4_三σ坐·1基]-1-甲基丙基]乙醯胺（中間物4c)與3·21克（28% ) [r(r*，s*)]_n_[2_ [4,5——氫4·[4·[4_(4_經苯基)小六氫σ比σ井基]笨基]_5•酮基 二唾-1-基]-1-甲基丙基]乙醯胺（中間物4 ;溶點264.3〇C ); [a]D20 二+10.96。@20.07 毫克 /2 毫升，在 DMF 中。 c)將中間物⑷(0·0〇69莫耳）在濃HCl(5〇毫升）中之混合物撥 拌及回流48小時。蒸發溶劑，並使殘留物溶於H2 〇 (5〇毫升） ___ -53- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐) 1259835 A7 B7 五、發明説明（ 52 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中。將混合物以NH4OH鹼化，並以CH2Cl2/CH3〇H 80/20 (500 宅升）萃取。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘 留物在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生2 6克（92 % ) [R(R*，5*)]_2_(2_胺基-1-甲基丙基卜2,4·二氫冰[4·[4·(4_經笨基)小 /、氫。比σ井基]本基]_3Η-1，2，Φ·三σ坐_3_酮（中間物5 ;炼點237.2 c，[a]D20 = +1.01〇@19.79毫克 /2 毫升，在DMF 中）。 d)將中間物⑶(0·0〇61莫耳）與二碳酸雙（丨，^二甲基乙基）酯 (0.008莫耳）在Ci^C^pOO毫升）中之混合物攪拌及回流2小 時。再一次添加二碳酸雙（U_二甲基乙基）酯（〇_莫耳）。 將混合物攪拌及回流2小時。蒸發溶劑，並將殘留物在 DIPE中研製，過濾並乾燥，產生3〗克（1〇〇% ) [r(r*，s*)]_[2 [4_ [4-[4_(4-經苯基)小六氫吡畊基]笨基]-4,5-二氫-5_酮基·1Η_1，2,4-三 唑-1-基]-1-甲基丙基]胺基甲酸丨上二甲基乙酯（中間物6 ;熔 點 218.3°C ; [α]〇2〇=+19·630@20.27 毫克 / 2 毫升，在 DMF 中）。 實例A3 a)將中間物⑴（0·53莫耳）於矽膠上藉HpLC分離（溶離劑·· 0^(¾ / 2_丙醇"/1至97/3)。收集五份溶離份並蒸發其溶 劑。將第一溶離份在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生785 克(29% ) [R(R*，R*)(R*)]-2,4-二氫-4-[4-[4-(4-經苯基)小六氫。比 u井基] 苯基]_2·[2_[(μ笨基乙基）胺基]-1-甲基丙基]_3H-1，2 4_三哇-3_g同 (中間物7 ;[引〇2〇二+93.〇7〇@24.98毫克/ 5毫升，在dmf 中）。 使第一溶離份在CH3 CN中煮彿。將混合物攪拌，然後冷 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再禮 寫 本 頁 裝 訂 1259835 Α7 Β7 五、發明説明（53) 卻。濾出、/儿展I物並乾燥，產生97克（35% ) [S(R*，S*)(S*)]_2,4-二 氫_4_[4_[4_(4_羥笨基六氫吼畊基]笨基糾别苯基乙基）胺 基]-1-甲基丙基]-犯-1，2,4-三哇_3__ (中間物7a)。 b)將中間物(7) (0.00976莫耳）在甲醇(2〇〇毫升）與醋酸(5〇毫 升）中之混合物，使用Pd/c 1〇%(2克）作為觸媒，於(CH2〇)n(2 克）及在甲醇（1亳升）中之4%噻吩存在下，於如艺下氫化。 在吸收H2之後，過濾觸媒並蒸發濾液。使殘留物溶於 CH2Ci2中。將有機溶液aNaHC〇3溶液洗滌，乾燥，過濾並 瘵赉浴劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑·· CH2Cl2/CH3〇H98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將殘留物 在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生3·8克（74% ) [R(R*，R*) (R*)H，4-二氫·4-[4_[4_(4_羥苯基)小六氫吼畊基]苯基]j例甲基 (1_笨基乙基）¾基]-1_甲基丙基]^仏口+三σ坐-3-酮（中間物8 ; [a]D20二+17·69〇@24·31 毫克 / 5 毫升，在DMF 中）。 實例A4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)將2,4_二氫冰屮屮屮甲氧笨基）小六氫吡畊基]苯基]_犯_ I，2,4·二唑各酮（〇·〇5莫耳）、2_溴基丁酸乙酯（〇 Ο%莫耳）及 Na2C〇3 (〇·15莫耳）在μ甲基1四氫吡咯_ (25〇毫升）中之混合 物，於75t下攪拌過夜。再一次添加2_溴基丁酸乙醋（〇〇= 莫耳）。將混合物於75。(：下攪拌6小時，於室溫下48小時， 傾倒至hO中，並攪拌3〇分鐘。濾出沉澱物，並溶解於 0¾%中。過濾此溶液。使濾液乾燥，過濾並蒸發溶劑。 將殘留物在DIPE與醋酸乙酯中研製，過濾並乾燥，產生ι〇 克(43%) (±)- 乙基_4>二氫冰[4_[4-(4_甲氧笨基)小六氫吡畊基]
1259835 54 五、發明説明（ 苯基]-5_S同基-IH-I，2,4-三嗤-1-醋酸乙g旨(中間物9)。 b) 將 NaHS03 (1 克）在 HBr 48% (250 毫升）與 ch3 COOH/HBr (250
宅升）中之混合物擾摔15分鐘。添加中間物（9) (〇 022莫耳）。 將混合物攪拌及回流9〇分鐘。蒸發溶劑。添加甲苯並蒸發 溶劑。使殘留物溶於CH3 ΟΗ中。將混合物在冰浴上授摔。 逐滴添加SOCld24克），並將混合物攪拌過夜。蒸發溶劑， 並使殘留物溶於01，12。將有機溶液以NaHC03溶液洗滌， 乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在DIPE中研製，過滤並 乾燥，產生6.6克(土)-α-乙基·4,5_二氫-4-[4-[4·(4_羥苯基)+六氫 吡畊基]苯基]-5-酮基_1Η-1，2,4-三唑·1_醋酸乙酯（中間物1〇)。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 將甲烷石黃酸㈠-(2S_順式）_2·(2,4_二氟苯基三唑+ 基甲基）-1，3·二氧伍圜_4·甲醇醋（〇 〇〇7莫耳）、中間物（1〇) (0·0〇68莫耳）及NaOH (0·0〇8莫耳）在DMF (100毫升）中之混合 物，在5〇°C及Ν2流動下攪拌過夜，然後傾倒至η2〇中，並 攪拌1小時。濾出沉澱物，並使溶解於CH2C12中。分離有機 層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化（溶離劑：CH2C12 / CH3OH /己烷/醋酸乙酯 48/2/20/30)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將殘留物在醋酸乙 酯中研製，過濾並乾燥，產生丨.4克(29% ) (2S·順式>4-[4_[4-[4_ [[2-(2,4-一氟笨基)_2·(1Η-1，2,4-三哇-1-基甲基)_1，3_二氧伍圜冰基] 甲氧基]-笨基]小六氫吡畊基]笨基]· 乙基-4,5-二氫-5-酮基-ΙΗ-口，4-三唾_1_醋酸甲酯（中間物11)。 d) 將中間物（11)(〇.〇〇9莫耳）與NaBH4(0.〇45莫耳）在二氧陸圜 (3〇0亳升）與Η2 Ο (100毫升）中之混合物，於室溫下攪拌過 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 1259835 55 五、發明説明（ 夜。添加飽和Ν^α溶液（100亳升）。將混合物攪拌3小時。 添加HC1(10^升）。將混合物攪拌48小時，然後wNa2C〇3溶 液中和，並以（:¾¾萃取。分離有機層，洗滌，乾燥，過 濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離 劑：CH2Cl2/CH3〇H%/4)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將殘 留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生Ο克（68%)(2s_順 式）-4·[4-[4-[4·[[2-(2,4-二氟笨基)-2_(1Η-12 4_ 三唑小基甲基)心 二 氧伍圜4-基]甲氧基]笨基]_丨-六氫吼畊基]笨基]_2,4·二氫_2_卜 (經甲基）丙基]_3Η-1，2,4_三唾-3-g同（中間物12)。 e)將中間物（I2) (0.01莫耳）與氯化甲烷磺醯(〇 〇m莫耳）在 〇^〇2(1〇〇毫升）中之混合物攪拌。添加N，N•雙（1_甲基乙基） 乙胺(3毫升），並將混合物攪拌過夜，然後傾倒至&〇中。 分離有機層，洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。使殘留物溶 於醋酸乙酯中。將混合物以代卡利特矽藻土過濾，並蒸發 濾液。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑： a^CVCHsOH98^。收集純溶離份，並蒸發溶劑，產生82 克（2S-順式）-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟笨基）-2_(1FM，2,4·三唑-μ基甲 基)-1，3_二氧伍圜基]甲氧基]苯基]+六氫吡畊基]_苯基]_2,4_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二氫_2_[Η[(甲磺醯基）氧基]甲基]丙基]_3H-l，2,4-三唑|酮（中間 物 13) 〇 實例Α5 a)使(± )-2,4·二氫_4_[4_[4_(4_羥笨基)小六氫吡畊基]苯基]-的· 甲基·2·氧丙基)-讯-1，2,4-三唑|酮(〇·⑽莫耳）在DMF (毫升） 中之混合物，於冰上冷卻。逐滴添加三·第二_ 丁基硼氫化 -57- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 1259835 A7 五、發明説明（56 ) —" 卸在THF (300毫升）中之1M溶液。使混合物溫熱至室溫，然 後傾倒至Ni^Cl水溶液中。濾出沉澱物，乾燥及自2•丙醇 結晶。將此分離份於CHIRALPAC AD [(溶膠澱粉胺基甲酸3,5 二甲基笨酯），購自日本Daicel化學工業公司]上分離成其對 莩異構物（溶離劑：100%乙醇）。收集兩組純溶離份，並蒸 發其溶劑。使所要之溶離份自甲醇再結晶。濾、出沉殿物並 乾燥，產生0·9克[R_(R*，R*)]-2,4_二氫·2_(2_羥基-P甲基丙基)_4_ [4-[4-(4-羥笨基)-1-六氫吡畊基]笨基]_3Η_12 4_三唑·3-酮（中間物 14a，[ α] 2 0- +!〇.35。@ 48.81 宅克 / 5 毫升，在 DMF 中）與 0.8 克[S_(R*，R*)]_2,4·二氫-2·(2_經基 _ι_ 甲基丙基經苯基)+ 六虱1σ井基]苯基]_3H-1，2,4·三嗤_3_g同（中間物14b)。 b) 於N2流動下反應。將4-甲基笨磺酸㈠_(2S，順式）·2_(2,4·二 氟苯基)-2-(1Η_1，2,4·三唑_1·基甲基)·ι，3_二氧伍圜冰甲醇酯（〇 〇12
莫耳）、中間物（14a) (0.0109莫耳）及NaOH (0.011莫耳）在DMF 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (150宅升）中之混合物’在70。(3下擾拌過夜。使反應混合物 冷卻，並傾倒至水中。濾出沉澱物並乾燥。將此部份於 MotrexAmicon石夕膠上藉HPLC純化（2〇_45微米；溶離劑： C13CCH3/C2H5〇H9〇/10)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將殘留 物在甲醇中研製，過濾並乾燥，產生53克[2S-[2a，4fl；(s*，s*)]]_ 4-[4-[4-[4_[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基)_13_二氧伍 圜-4-基]甲氧基]-苯基]-1-六氫α比Π井基]苯基]_2,4_二氫_2_(2_經基_ 1-甲基丙基）·3Η·1，2,4·三唑-3_酮（中間物15 ; [a]D2()一771〇@ 48.6丨毫克/ 5毫升，在DMF中）。 c) 將中間物（IS) (0·〇465莫耳）在CH2 % (25〇毫升）與吡咬(2〇〇 _ _____ -58- 尽紙張尺度通用宁國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1259835 A7 '~~-— -— ____ B7 五、發明説明（57 ) 笔升)中之混合物，在冰上攪拌。添加氯化甲烷磺醯(〇〇65 莫耳）。使混合物溫熱至室溫，然後攪拌過夜。再一次添 加氯化甲烷磺醯(0.026莫耳）。將混合物攪拌過夜。篡發^ 劑，並使殘留物溶於〇^丨2中。將有機溶液洗滌，乾燥， 過濾並蒸發溶劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥， 產生 34 克(一95.5% ) [2S-[2 a，4 a(S*，S*)]M_[4_[4_[4_[[2_(2 4_:氟苯基)_ 2催-1，2,4-二唾-1_基甲基氧伍圜斗基]甲氧基]苯基]小六 氫吡畊基]笨基]-2,4-二氫_2_[丨_甲基_2_[(甲磺醯基）氧基]丙基]_ 3h_i，2,4·三唑斗酮（中間物10 ;熔點;〜〇=_696〇@ 23 69毫克/ 5毫升，在DMF中）。 實例A6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)將(±)-2,4-二氫冰[4-[4-(4_甲氧笨基）_丨_六氫吡畊基]苯基]·2· (1-甲基_2_氧丙基)·3Η·1，2,4-三唑·3_酮(0·05莫耳）與^(苯基甲基)一 4- /、氫吼唆(〇. I3莫耳）在THF (35〇亳升）中之混合物，於 叫(50大氣壓）與C〇2(10大氣壓）之壓力下，使用pd/ci〇%(3 克）作為觸媒，在噻吩溶液4%(3毫升）與CaH2(〇125莫耳）存 在下，於140°C下，在熱壓鍋中攪拌％小時。使混合物冷 卻。過濾觸媒並蒸發濾液。將殘留物在厶丙醇中研製，過 濾並乾燥。使殘留物在CH3 CN (4〇0毫升）中煮沸。將混合物 冷卻I5分鐘。濾出沉激物並乾燥。殘留物自C% CN /二氧 陸圜50/5〇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生Μ 8克（5〇% ) (土）_ (R*S*)_2,4·一氫-4·[4_[4_(4·甲氧苯基)]_六氫 口比 σ井基]苯基] (笨基甲基)_4·六氫吡畊基]胺基]-1-甲基丙基]_3Η]，2,4_三唑_3_酮 (中間物17&)。 —^___ -59- 本紙張尺度通用Τ國國豕標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1259835 A7 —--—--- B7 五、發明説明（58 ) ——^^ 蒸發合併之濾液。將殘留物在DIpE中研製，過濾並乾 少木。將此部份藉HPLC純化（溶離劑·· ch2 C12/CH3 0H 100/0至 95々；管柱：AMICON 2〇微米）。收集所要之溶離份並蒸發 /谷劑。使殘留物在L丙醇中煮沸。於冷卻後，濾出沉澱物 並乾燦’產生 7.2 克（24% K土)_(R*R*)_2,冬二氫-4_[4_[4_(4_ 甲氧苯 基M-’、氫< σ井基]苯基](苯基甲基)冬六氫吼σ井基]胺 基Η-甲基丙基>3Η-1，2,4-三唑：酮（中間物π)。 的將中間物（17)(0.0119莫耳）與他28〇3(1克）在1^48%(100 *升）甲之混合物，攪拌及回流5小時。蒸發溶劑，並將殘 留物以NaHC〇3溶液中和。混合物以Ch2 eye% 〇Η萃取。分 離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物在2_丙醇中 研製，過濾並乾燥，產生6]克(88% )办⑽外2 ^二氫斗[4_ [4-(4-羥苯基)小六氫吡啡基]笨基](笨基甲基)冰六氳吡 畊基]胺基]小甲基丙基]_3H-1，2,4·三唑I酮（中間物18)。 實例A7 a)於N2大氣下反應。將Na2C〇3(〇〇1莫耳）添加至2_(2_溴基 乙基)·2,4·二氫-4-[4-[4_(4_羥苯基六氫吡畊基]苯基]_3H_i 2 4_ 二嗤_3_g同(0.0〇54莫耳）在1·甲基_2书氫σ比略g同⑵毫升）中之混 合物内。將此混合物在6〇°Cr攪拌。逐滴添加㈩_(R)_a_甲基 苯甲胺（〇·〇〇65莫耳）在1·甲基四氫吼略g同(25毫升）中之溶 液，並將所形成之反應混合物在6〇t下攪拌過夜。使反應 混合物冷卻，傾倒至冰水中，並濾除所形成之沉澱物，以 水洗滌，然後乾爍。將此部份自2-丙醇再結晶，過濾並乾 無，產生 1.98 克（77% ) (R)-2,4-二氮-4-[4-[4-(4-經苯基）_ι 氣口比 1259835 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 f 合 作 社 印 製 五、發明説明（59 ) ~ 畊基]苯基]_2-[2-[(1-苯基乙基）胺基]乙基]_3Η-1，2,4三唑_3_酮（中 間物19)。 b)於％大氣下反應。將NaH 6〇% (〇丨2莫耳）添加至之孓二氫_ 4·[4-[4-(4-甲氧笨基)小六氫吡畊基]笨基]_3H_i 2,4_三唑_3_酮⑼i 莫耳）在DMF中之溶液内，並在5〇χ：下攪拌3〇分鐘。逐滴添 加1-氯基冬丙酮（0.1莫耳）在DMF中之溶液，並將所形成之 反應混合物在50°C下攪拌過夜。使反應混合物冷卻，傾倒 至冰水中，並濾除所形成之沉澱物，以水洗滌並乾燥。將 此分離份自CH2 C^/CH3 OH再結晶。濾出沉殿物並蒸發濾、 液。殘留物自甲醇結晶，過濾並乾燥。將殘留物與已結晶 之化合物合併，自C^C^/CI^OH再結晶，過濾並乾燥，產 生〇·65克2,4-二氩-ΜΗ4，·甲氧基—笨基)小六氫吡畊基]苯基]_2_ (2·氧丙基)_3Η-1，2,4_三。坐-3领（中間物2〇)。 實例A8 將根據EP-A-0,228，125中所述程序製成之順式_[4_[4_[4_[[w_ 二氟苯基)-2_(111-1，2,4-三唑-1-基甲基>1，3-二氧伍圜_4_基]甲氧基】 苯基]-1-六氫吡畊基]笨基]胺基甲酸苯酯（0 〇〇5莫耳）與fl_甲基 2_(甲胺基）丙基](苯基甲基）胺基甲酸n•二甲基乙醋（〇〇〇5莫 耳）在二氧陸圜（5〇毫升）中之混合物，攪拌及回流過夜。蒸 發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑： C^CVCH3 OH /醋酸乙酯/己烷仙似術列。收集純溶離份 並蒸發溶劑，產生2.7克(62.3% ) (2S-順式成-町卜卜㈣叫^二 氟苯基)-2-(1仏1，2,4_三唑小基甲基)_ι，3_二氧伍圜冰基]_甲氧基] 苯基]小六氫吡畊基]笨基]胺基]羰基]甲胺基]+甲基丙基](笨 _^_ - 61 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公餐)— ---------- 請 閱 讀 背 面 之 注 ί
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1259835 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 基甲基)胺基甲酸U-二甲基乙酯（中間物133)。 實例A9 於N2大氣下反應。將中間物11〇 (〇.745莫耳）在thF (3000毫 升）中之混合物，於40°C下攪拌1小時。使混合物冷卻至3〇 C。於3〇 C下逐滴添加2]\1。3114(0.8〇0莫耳）在丁证中之溶 液。在添加100毫升後，使反應混合物慢慢溫熱至60艽，同 時逐滴添加其餘LiBH4。然後，將反應混合物攪拌及回流(65 C ) ± 6〇小時。使反應混合物冷卻。逐滴添加2_丙_ (5〇〇毫 升）。於I·5小時内，添加水(8〇〇毫升）。添加更多水(2升）。 添加NH4 C1 (35〇克）在水（I.5升）中之溶液，並將混合物攪拌2 小時。分離液層。使有機層乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘 留物在DIPE (2升）中报拌，過渡並乾燥。將此分離份於石夕膠 上藉管柱層析純化（溶離劑：α^ανο^ΟΗ95/5)。收集所要 之溶離份，並蒸發溶劑，產生⑽克闪桃爪⑽以心氫丨 [2-[[1-(羥甲基）-2-甲基丙基]胺基]小甲基丙基]冰[4_[4_(4_羥苯 基)-1-六氫<畊基]笨基]_3私1，2,4-三唑-3-_(中間物1〇4)。 實例Α10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a)將[S-(R ,S )]-2,4- 一 氫 _2-(2·經基-1-甲基丙基)_4·[ζμ[4·(4_ 甲氧 笨基)-1-六氫吡_基]笨基]_犯_1，2,4_三唑_3_酮(〇〇1莫耳）、氯化 對-甲笨磺醯(〇.〇12莫耳）、三乙胺(2克）及二甲胺基吡啶(〇5 克）在CH2 (¾ (100毫升）中之混合物，於室溫下攪拌4天。使 混合物溶於CHbCb中，並於矽膠上藉管柱層析純化（溶離 &J C^2 (¾ 100/6)。收集純溶離份，並蒸發溶劑。將殘留物 在甲基異丁基财研製，過濾並乾燥，產生4.6克(79%)[S_
1259835 A7 B7 五、發明説明（61 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 f 合 作 社 印 製 (R*，S*)]-2,4-二氫-4-[4-[4_(4_ 甲氧笨基)_ι•六氫口比 α井基]笨基]^ 甲基_2·[[(4_甲基苯基)石黃醯基]氧基]丙基]-犯-1，2,4_三。坐_3__ (中 間物134)。 b) 將中間物m (o.oirn莫耳）與疊氮化鈉（0 _莫耳）在 DMF (50 ^:升）中之混合物’於so c下授摔1小時，在1⑻。c下 4小時，並冷卻之。添加Η2〇，並使混合物結晶析出。濾 出沉殿物’以Η2 Ο洗務，及溶解於CH2 Cl2中。使有機溶液 乾燥，過濾並蒸發溶劑，產生2·8克（88% 疊氮 基-1-甲基丙基)-2,4-二氫-4-[4-[4-(ζμ甲氧苯基六氫吡畊基]苯 基]_3Η-1，2,4·三唆-3-S同（中間物87)。 c) 將中間物87 (0.〇〇62莫耳）與三苯膦（〇·_莫耳）在THF (1〇〇 毫升）中之混合物，於5〇t / 60t：下攪拌24小時。添加水（1 毫升）。將混合物於5〇°C / 6〇°C下攪拌8小時。蒸發溶劑。 將殘留物在Hp (1〇〇毫升）與濃HC1溶液(5毫升）中櫈拌。過 濾混合物。將濾液以0¾¾洗滌3次，以NaHC03溶液中和， 並以CH2C12/CH3〇H9〇/10萃取。分離有機層，乾燥，過滤並 蒸發溶劑。殘留物自乙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生 1.36 克(52% ) [S_(R*，R*)]-2-(2-胺基-1-甲基丙基)_2,4_二氫 _4-[4-[4·(4· 甲氧笨基)-ι_六氫吼π井基]苯基]σ坐_3删（中間物88)。 d) 使中間物1〇5 (〇·〇49莫耳）在THF (3〇〇毫升）與水(2〇〇毫升） 中之混合物’使用|巴/活性碳1〇% (4克）作為觸媒，於4% 噻吩溶液(4毫升）存在下，在室溫下氫化。在吸收氫之後， 過濾觸媒並蒸發濾液。殘留物於玻璃濾器上以石夕膠純化 (溶離劑 1 : CH2C12/CH30H99/1，及溶離劑 2 : CH2a2/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
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(CHgOH/NH3)95/5)。收集純溶離份並蒸發溶劑，產生以石克 (90% ) 胺基-i甲基丙基>2冬二氫+卜[4 (4甲氧 苯基)_1-六氫。比畊基]笨基]-3仏1，2,4-三唑_3-_(中間物1〇6)。 實例All a) 將2,4-二氫-叫-㈣4-甲氧笨基）+六氫吡畊基]苯基]_3Η· I，2,4·三唑-3-S同（0· 1莫耳）與Κ0Η粉末(〇」莫耳）在u_二甲基4 咪吐α疋酮（250宅升）與甲苯（1〇〇毫升）中之混合物，於mo 及N2流動下攪拌15分鐘，然後冷卻至8〇它。添加甲烧橫酸 1-[(4-甲基苯基）績醯基]冰六氫吼啶醇g旨（〇 12莫耳）。將混合 物在l4〇°C下攪拌24小時，並冷卻。濾出沉澱物（*)。將濾液 傾倒在冰上’並以甲笨萃取三次。合併之有機層以H2〇洗 滌兩次’乾燥（MgS〇4)，過濾並蒸發溶劑。（*)使沉激物在 CH2C12(1000毫升）與ch3〇H(5〇0毫升）中回流。溫熱濾出沉澱 物’使其結晶析出，過濾並在真空中於60 °C下乾燥（產生 8·6克）。使一部份（1克）此分離份在真空中於60。〇下乾燥28 小時。產生：4-[4,5-二氫-4·[4_[4·(4-甲氧笨基六氫吡畊基]苯 基]-5_酮基·1Η-1，2,4-三唑-1-基]甲基笨基)磺醯基]六氫吡啶 (中間物135)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將中間物I% (〇·〇27莫耳）添加至NaHS03 (2克）在HBr 48% (3〇〇毫升）與HBr/CH3 OH (150毫升）之混合物中。將混合物攪 拌及回流4小時，並冷卻。蒸發溶劑。使殘留物溶於水(300 毫升）中。添加NH3水溶液28% (50毫升）。濾出沉澱物，並 在75°C真空中乾燥（產生7.5克(66%))。將一部份此分離份（1 克）自乙醚再結晶。濾出沉澱物並乾燥。產生：2,4_二氫_4_ -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（m ) [4_[4_(4_羥笨基)小六氫吡畊基]笨基]_2_(4_六氫吡啶基 三唑-3-酮（中間物136)。 實例A12 幻使二氧螺[4·5]癸各酮（〇.115莫耳）與肼羧醛(0.23莫耳） 在甲醇(300毫升）中之混合物，於5〇。〇及丨⑻大氣壓下，使用 Pd/C 10% (3克）作為觸媒，氫化小時。在吸收氫（丨當量）之 後，過濾觸媒並蒸發濾液。使殘留物溶kCH2C12(75〇毫升） 中。將有機溶液以％〇洗滌（100亳升），乾燥（MgS〇4)，過濾 並蒸發 >谷劑。產生：设9克2-(1，4_二氧螺[45]·癸_8_基瓣羧醛 (86%)(中間物137)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)將中間物m (Μ"5莫耳）、卟心…甲氧苯基)六氫吡啡 基]苯基]胺基甲酸笨酯（0〇9莫耳）及忱队二甲基冰吡啶胺 (0.0995莫耳）在甲苯（3〇〇毫升）中之混合物，於⑽弋下使用 Dean Stark裝置攪拌π小時，然後攪拌及回流3小時，並冷 卻。添加吒〇(2〇〇亳升），並將混合物以CH2Cl2萃取。分離 有機層’以Η2 Ο洗滌一次，及以飽和Naci溶液洗滌一次， J後乾燥（MgS〇4) ’過濾並蒸發溶劑。殘留物自丙醇結 晶。濾出沉澱物並乾燥。產生：32 3克（Μ%)。使一部份此 分離份(3克）自2_丙醇再結晶。濾出沉澱物並乾燥。將此分 離份於石夕膠上藉急驟式層析純化（溶離劑： eh CVCH3 OH 98.5/1.5)。收集純溶離份並蒸發溶劑。殘留物 自2-丙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥。產生：2·(1，4_二氧螺[45] 癸I基>2,4-二氫-4_[4_[4_(4_甲氧苯基)小六氫吡畊基]苯基]_3Η_ 1，2,4_三唑_3_酮(中間物138)。 1259835 A7 B7 五 發明説明（ 64 C)將中間物丨38 (0.〇59莫耳）在％ s〇4 1〇% (5〇〇亳升）中之混人 物，於賊下攪拌3小時，並冷卻至室溫。遽出沉殿物，並 使其懸浮於％〇(3〇〇毫升）中。以飽和K2C〇3溶液中和混合 物。濾出沉澱物，以叫〇洗滌兩次並乾燥。將此分離份在 乙酉予/ CH2C121 · 1中研製，過濾並乾燥。將此分離份於矽 膠上藉急驟式管柱層析純化（溶離劑：CH2 C12/CH3 〇H抓3)。 收集純溶離份並蒸發溶劑。使殘留物在真空中乾燥。產 生·· 2,4-二氫-4-[4·[4·(4_甲氧笨基六氫σ比畊基]_苯基]_2_(4_氧 環己基)-3Η-1，2,4-三唑酮（中間物139)。 d)使中間物I39 (0.〇3 i莫耳）與苯甲胺(〇 〇18莫耳）在甲醇（15〇 毫升）與THF (15〇毫升）中之混合物，使用pd/c 1〇% (2克）作為 觸媒，於噻吩在DIPE (2毫升）中之4%溶液存在下，在5〇〇c 下氫化。在吸收％ (1當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液。殘 留物於石夕膠上藉急驟式管柱層析純化（溶離劑·· q2 /匸％ OH 100/0至98/2)。收集兩份純溶離份，並蒸發其溶劑。殘留 物在6〇 C真空中乾：!：呆。產生：3.4克（± )_順式_2,4_二氫_4_[4-[4_ (4-甲氧苯基)小六氫吡畊基]笨基[(笨基甲基）胺基]環己 基]-犯-1，2,4-三嗤_3·酮(中間物_與μ克（土）_反式_2,4_二氫冬 [4-[4-(4_甲氧苯基)-N六氫吼畊基]笨基]·2_[4-[(笨基甲基)胺基]環 己基]_3Η-1，2,4·三唾各酮（中間物144)。 實例Α13 使中間物76 (0.0228莫耳）在THF (200毫升）中之混合物，使 用Pt/C 5% (2克）作為觸媒，在丨25〇C下氫化64小時。在吸收 Hdl當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液。產生：1〇克⑻小卜 66 - 参紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 I 事 項 填餐 寫 本 頁 裝 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A7 B7 五、發明説明（65 ) [4-(4-甲氧笨基)-1-六氫吼畊基]苯基]-3·[2_[(1-苯基乙基）胺基l· 1，2-二甲基乙基]-2-咪唑啶酮（中間物Ml)。
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表lb列出中間物，其係類似上文實例之一製成。 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物 編號 實例 編號 -NRlR2 Ra Rb Re 立體化學（若非外; 旋光度[a】D2〇@濃度 (毫克/ 5毫升DMF); 鹽與熔點re) 85 A2c -nh2 H ch3 ch3 [R(R*,S*)];+L01° @ 19.79 mg/2 ml; mp. 237.2 86 A2c -nh2 H ch3 ch3 [S(R*，R*)];+7.350 @ 19.86 mg/2 ml; mp. 250.8 87 A10b -ν=νΓ-ν· ch3 ch3 ch3 [S(R*,R*)] 88 A10c -nh2 ch3 ch3 ch3 [S(R*，S*)];+6.12。@ 11.77 mg/2 ml; mp. 206.4 89 A2d -NH-C0-0-C(CH3)3 H ch3 ch3 [S(R*，R*)];-26.78。@ 20.24; mp. 207.2 90 A2c -nh2 H ch3 ch3 [R(R*,R*)]; -7.38° @ 20.33; mp. 250.2 91 A2d -NH-C0-0-C(CH3)3 H ch3 ch3 [R(R*，R*)]; +28.62。@ 25.68; mp. 211.6 92 A2c -nh2 H ch3 ch3 [S(R*,S*)]; -0.99° @ 20.24; mp. 240.9 93 A2d -NH-C0-0-C(CH3)3 H ch3 ch3 [S(R*，S*)]; -20.84。@ 26.15; mp. 184 94 A3 a -nh-ch(ch3)-苯基 H ch3 ch3 [R(R*,S*)(S*)]; 4-9.71° @ 25.22 95 A3 a -NH-CH(CH3)-苯基 H ch3 ch3 [S(R*，R*)(R*)]; -93.99。@ 24.79 96 Ale -NH-CH(CH3)-苯基 H ch3 ch3 [R(R*,S*)(S*)] 97 A3b -N(CH3)-CH(CH3)-苯基 H ch3 ch3 [R(R*，S*)(S*)]; +15.53° @ 25.11 98 A3b -N(CH3)-CH(CH3)-苯基 H ch3 ch3 [S(R*，S*)(S*)];-15.27。@ 25.54; mp. 227.0 99 A3b -N(CH3)-CH(CH3)-苯基 H ch3 ch3 [S(R*，R*)(R*)];-17.72° @ 24.27; mp. 201.6 100 A6b -hn_0^ch2~0 H ch3 ch3 - -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 立體化學（若非外消旋）； 中間物 編號 實例 -NK]R2 Ra Rb Re 旋光度[ajD20@濃度 編號 (毫克/ 5毫升DMF); 鹽與熔點（°C ) 101 A6b -NH-CH(CH3)-笨基 Η Η ch3 [2B(R)] 102 A3b -N(CH3)-(CH2)2-〇-苯基 Η ch3 ch3 - 103 A6b -hn_{D-ch^〇 Η ch3 ch3 (R*,R*) 104 A9 -NH-CH[CH(CH3)2]-CH2OH Η ch5 ch3 - 105 A10b _N 二 N'N· ch3 ch3 ch3 [R(S*,R*)]; +40.44 @ 25.72; mp. 178 106 AlOd -nh2 ch3 ch3 ch3 [R(R*，S*)]; 0.00。@ 24.70; mp. 192 107 Ale -NTi-CP]^-苯基 Η ch3 ch3 [R-(R*，S*)]; +45.57。@ 23.48; mp. 194 108 Ale -NH-CH(CH3)-1-萘基 Η ch3 ch3 [R(R*，S*)(S*)]; -61.61。@ 23.94; 丨 mp. 174 109 A6b -ΝΗ·(2,3-二氫-1-茚基） Η ch3 ch3 - 110 Ale -NH-CH[CH(CH3)2]-CO〇C2H5 Η ch3 ch3 [A(S)]; -43.89° @ 25.29; mp. 182 112 Ale •NH-[3,4-二氫-2H-1-苯并σ底喃-4 -基】 Η ch3 ch3 — ， 114 A6b Η ch3 ch3 [A[1S-(1R*，2S*)]] U ; 1 ! <v\h -： ! 115 A6b _Ην~π Η ch3 ch3 [B[1S-(1R*,2S*)]] j奉^ 116 A7a -NH-CH2-苯基 ch3 ch3 H - 117 A6b -NH-CH；r 苯基 Η ch3 H - .118 Ale -NH-CH(CH3)-1-萘基 Η ch3 ch3 [S(R*，R*)(R*)];-86.75。@ 24.15; mp. 200 119 Aid -NH-CH2-笨基 Η ch3 ch3 [R(R*，R*)]; +44.140 @ 25.60; mp. 200 120 Ale -NH-CH；r(2-嘍吩基） Η ch3 ch3 [R(R*,S*)] 121 Ale -NH-CH2-(3-噻吩基） Η ch3 ch3 [R(R*，S*)] 122 Aid -NH-CH2-苯基 Η ch3 ,ch3 [S(R*，R*)]; >45.82。@ 23.90; mp. 199 123 Aid -NH-CH2-(3-σ比咬基） Η ch3 ；ch3 [R(R*，S*)]; +44.85° @ 22·74; mp. 200 124 Aid -NH-CH2-(2-吡啶基） Η CH： 丨ch3 [R(R*，S*)] 125 Aid -NH-CH2-苯基 Η CH： ;ch3 [S(R^,S*)]; -44.69° @ 25.40; mp. 195 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) . -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1259835 A7 _ B7 五、發明説明（67 ) 中間私/ 編跣 實例 編號 -NR】R2 Ra Rb Re 立體化學（若非外消旋）； 旋光度[a】D20咚濃度 (毫克/ 5毫升DMF); 鹽與熔點re) 126 Ale -1^-[3,4-.二氫-2^-1-笨幷哌喃-4-基] Η ch5 ch3 (A) 127 Ale -NH-CH2_(4- 0比咬基） Η ch3 ch3 [R(R*,S*)] 129 Ale -NH-CH(CH3)-笨基 Η c：h5 ch3 (s) 130 Ale -NH-CH2-(1//-咪唑-2-基） Η ch3 ch3 [R(R*,S*)] 131 A6b —HN\, Η ch3 ch3 [B[1R-(1R*,2S*)]] 表lc
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中間物 編號 實例 編號 -R6-R7- Ra L 立體化學 (若非外消旋） 68 Ala -N=CH- H ch3 ch3 η --, III —CH—CH—N—CH：-4 (R*,R*) 69 Ala -N=CH- H ch3 ch3 H t-- III —CH—CH—h (R*，S*) 76 Ala -CH=CH- ch3 ch3 ch3 h CH^ ,-, 1 1 1「 一CH—CH—N—CH2-/x Jj (R) · 128 ! Ale -CH=CH- H f3 ch3 h ch; —CH—CH—N~CH2^v (S) ^ 132 A7a -CH=CH- ch3 CH3 H --, —CH—CH2~N~CH:^, h - 136 All -CH=N- H — 140 A12 -CH=N- ch3 cis 141 A13 -CHrCH2- ch3 \_/ CH3 CH3 H CH, t-, III 1 —CH—CH~N-CH2^ h (R) 142 A6b -ch2-ch2- H CH3 CH3 H CH,,-- 1 1 1「 -CH—CH—N一^ [A(R)] ir ΙΤΓ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（68 )
B.最後化合物之製備 「 實例B1 a)將甲烷磺酸㈠-(2S-順式）_2_(2,4_二氟苯基)-2·(1Η·1，2,4-三唑-1· 基甲基)-1，3-二氧伍圜冰甲醇酯（〇·〇(Τ71莫耳）、[R(R*,S*)H2-[4_[4· [4-(4-羥笨基)-1-六氫吡畊基]苯基]·4,5-二氫-5-酮基-1H-1，2,4-三唑 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（69 ) -1-基H-甲基丙基]胺基甲酸1，1·二甲基乙酯（〇 OO59莫耳）及 NaOH顆粒（0.012莫耳）在DMF (100亳升）之混合物，於7〇°c及 N2流動下攪拌2小時，然後冷卻。添加DIPE (100毫升）與 ^0 (4〇〇毫升）。將此混合物攪拌，然後使其結晶析出。濾 出沉殺物，以Η2 Ο與DIPE洗滌，及於玻璃濾器上以石夕膠純 化（溶離劑：ChCyO^OH98/2)。收集純溶離份並蒸發溶 劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生3 24克（69 % ) [2S_[2 α，切(S*,R*)]]-[2-[4-[4-[4_[4-[[2-(2,4-二氟苯基)_2_(1H-1，2,4- 三唑-1-基甲基)_1，3_二氧伍圜_4_基]甲氧基]苯基六氫吡畊基] 笨基]_4,5-二氫-5-酮基_111-152,4_三唑小基]-1·甲基丙基]胺基甲酸 1，1-二甲基乙酯（化合物28 ;熔點丨58 3^)。 b)將化合物（28) (0.0038 莫耳）在 CF3 COOH (10 毫升）與 CH2 Cl2 (5〇亳升）中之混合物，於室溫下攪拌4小時，並以NaHC〇3溶 液中和。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。將殘留物 在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生Μ克（92%)[2S_[2a，4a (s*，r*)]]_2_(2_胺基+甲基丙基^叫4 ^2 I，2,4•三唑-μ基甲基)· 1ν3·二氧伍圜冬基]甲氧基]苯基]小六氫吡 畊基]-笨基]_2,4·二氫-州-1，2,4-三唑_3_酮（化合物37 ;熔點1685 。〇。 實例B2 將化合物（37)(〇.〇〇34莫耳）、Ν_[αι_二甲基乙氧基）羰基]苯 丙胺酸(0.005莫耳）及Ν，_(乙基碳亞胺基)_Ν,Ν_二甲基丙二胺 (0_005莫耳）在CH2Ci2(1〇〇毫升）中之混合物於室溫下攪拌2 小時。將混合物以H2〇洗滌兩次，乾燥，過濾並 ________ - 71 _ 本紙張尺度適用(⑽）峨格（ ---------^-裝-- (請先閱讀背面之注意事寫本頁)
、1T
• I —三. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835
AT ------—一 五、發明説明（70 ) ~^^ 劑。將殘留物在2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生2 7S克 (87% ) [2S-[2 a，4 a[(S*R*)(R*)]]]_[2_[[2_[4_[4并 基曱基H，3-二氧伍圜基]甲氧基]笨基]小六氫吡畊基]苯基]_ 4,5-二氫-5-酮基-1H-1，2,4·三唑]基]甲基丙基]胺基]_2_酮基小 (苯基甲基）乙基]胺基甲酸1，丨_二甲基乙酯（化合物124 ;溶點 181.7〇C)。 實例B3 將氯化氯乙醯（0.0〇5莫耳）添加至[2S_[2 α，4叫尺*#)]]#2胺 基-1-甲基丙基)_4-[4_[4-[4_[[2_(2,4-二氟笨基^以仙丨又^三唑小基 甲基)-1，3·二氧伍圜_4_基]甲氧基]笨基]·μ六氫吡畊基]_苯基]· 2,4-二氫 _3Η-1，2,4·三唑 _3·酮（0.00436 莫耳）與 CH2C12(100 毫升）之 攪拌中之混合物内。添加NaHC03 (1克）與水(50毫升）之混合 物。將混合物於室溫下攪拌4小時。分離有機層，乾燥， 過濾並蒸發溶劑。殘留物自2_丙醇結晶。濾出沉澱物並乾 爍’產生2.8克(84%)[28-[2〇：,4〇^*,11*)]]-2-氯-1^[2_[4-[4_[4-[4-[[2-(2,4·二氟笨基)-2-即_1，2,4-三唑+基甲基)],3二氧伍圜冰基]_甲 氧基]笨基]-1-六氫吡畊基]苯基]4,5_二氫-5_酮基^―丨又^三唑一 1_基]-1-甲基丙基]乙醯胺（化合物33 ;熔點^6·8^)。 實例B4 a)將化合物⑼（0·0〇43莫耳）與(s>笨基環氧乙烷(〇 〇〇5莫耳） 在2-丙醇(50毫升）中之混合物攪拌及回流過夜。再一次添 加（S)_苯基環氧乙烷(0.005莫耳）。將混合物攪拌及回流3小 時。蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離 劑：C^CVCT^OH99/〗）。收集純溶離份並蒸發溶劑。將殘 -72- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'/297公^~~~------- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝_ 、1Τ 1259835 Α7 Β7 五、發明説明（71 甾物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生丨6克(47% h2s_[2义4 氟苯基口调义仏 甲基)-l，3-二氧伍圜_4·基]甲氧基]笨基六氫吡畊基]苯基]_ 2,4_二氫_2-[2[(2-羥基·2_笨基乙基）胺基]小甲基丙基]-三 唑-3-酮（化合物81)。 b)將(R)-苯基環氧乙烷(〇.〇16莫耳）在乙醇(5〇毫升）中之混 合物攪:拌。使一乙胺起泡經過此混合物歷經2小時。蒸發 >谷劑。使^留物 >谷於二乙胺（〇 08莫耳）在乙鱗毫升）中之 混合物内。將混合物在冰上攪拌。逐滴添加氯化甲烷磺醯 (0.015莫耳）。將混合物於室溫下攪拌％分鐘。使化合物37 (0.0〇27莫耳）溶於DMF(2〇毫升）與h2〇(4毫升）中，然後添加 至反應混合物中。將混合物攪拌過夜，傾倒至H2〇中，並 以CH2 %萃取。分離有機層，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘 留物於石夕膠上藉管柱層析純化（溶離劑： (0¾ OH/NH3) 98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。將殘留物在 DIPE與醋酸乙酯中研製，過渡並乾燥，產生丨丨克（45 8% ) [2S-[2 a，4 〇：[(S*，R*XS*)]]]_4-[4-[4-[4_[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1Η-1，2,4·三 唑-1-基甲基)-1，3-二氧伍圜4-基]甲氧基]苯基]小六氫吡畊基] 苯基ΡΚ2-[[2-(二甲胺基)-1-笨基乙基]胺基甲基丙基]_2,4_二 氫JH-l，2,4-三唑各酮（化合物口2)。 實例B5 狂）將[28-[2〇：，4〇；(8*，8*)]]-444-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基）_2-(111-1，2,4-二嗤_1_基甲基)_1，3-二氧伍圜-4·-基]甲氧基]笨基]小六氮ti比σ井基] 苯基]_2,4-二氫-2·[1-甲基_2_[(甲石黃酸基）氧基]丙基]-311-1，2,4-三唾 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) " (請先閱讀背面之注意事項巧填寫本頁) ^-裝_ 寫太 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A7 B7 五、發明説明（72 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 5 社 印 製 酮(0·0〇39莫耳）與Na% (0·0〇5莫耳）在DMF (5〇毫升）中之混合 物，於85°C下攪拌48小時，傾倒至％〇中，並攪拌％分 鐘。濾出沉澱物，並使其溶解於中。將有機溶液洗 滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3〇H98/2)。收集純溶離份並蒸發溶 劑。將殘留物在DIPE與2·丙醇中研製，過濾並乾燥，產生 11 克（41/6 ) [2S-[2 a，4 a(R*，S*)]]_2_(2·豐氮基-1_ 甲基丙基)冰[4_[4_ [4-[|>(2,4-二氟笨基)_2_(1H-1,2,4·三嗤-1-基甲基）_1，3_二氧伍圜 _4_ 基]甲氧基]-苯基]-1-六氫吡畊基]苯基]_2,4_二氫_讯_12 4_三唑_3_ 酉同（化合物19)。 b) 將(瓜順式）冰[4_[4-[4_[[2-(2,4-二氟苯基)_2-(1Η]，2,4_5 唑心基 甲基)-1，3_二氧伍圜_4_基]甲氧基]苯基]_1_六氫吡σ井基]苯基]· 2,4_一氫_2·[2-[(甲磺酸基）氧基]乙基·3Η-1，2,4三峻_3_酮（〇 〇〇93莫 耳）、（-KS)-a·甲基_笨甲胺(〇.〇15莫耳）及Na2CO3(0.02莫耳）在 甲基_2_四氫σ比洛S同（5〇毫升）中之混合物，於1〇〇。0下攪拌 5小時，然後冷卻。添加水，添加2-丙醇。使混合物結晶 析出。濾、出沉殿物，以水洗；:條並乾燥。殘留物於玻璃濾、器 上以矽膠純化（溶離劑：CH2 Cl2 /CH3 OH (1) 99/1，（2) 98/2)。收集 純溶離份並蒸發溶劑。殘留物自2_丙醇結晶。濾出沉澱物 並乾燥，產生 4.6 克(64% ) [2S-[2 a,4 a(R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4·二氟 笨基)-2_(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基二氧伍圜_4_基]甲氧基]笨 基]·1·六氫吡畊基]笨基]-2,4-二氫-2_[2-[(l-笨基乙基）胺基]乙 基]·3Η-1，2,4-三唑—3_酮（化合物115 ;溶點11〇.2。〇。 c) 將(2S_順式）_4-[4-[4-[4-[[2_(2,4_二氟苯基)_2_(1Η-1，2 4_三唑小基_ (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝_ -訂- • - I -1-1JB I --- It i_ |_ ----- 74- 1259835 A7 B7 五、發明説明（73 ) 甲基)-1，3-二氧伍圜冬基]甲氧基]笨基]小六氫口比口井基]苯基]-2,4-二氫-2-Π-甲基_2_[(甲磺醯基）氧基]乙基]·3Η-1，2,4-三唑-3-酮 (αοοΐ6莫耳）在(+kR)_ 甲基笨甲胺(2〇毫升）中之混合物，在 熱壓鋼中，於M〇°C下攪拌4小時，然後冷卻，並於玻璃濾 為、上以矽膠純化（溶離劑：CH2C12100%)。收集純溶離份並 蒸發溶劑。殘留物自DIPE與2·丙醇結晶。濾出沉澱物並乾 餘’產生 0.52 克(42% ) [2S-[2 a，4a[R*(S*)]]]+[2S-[2 a，4 a[S*(S*)]]]-4-[4_[4-[4-[(2,4_二氟苯基)_2_(1Η·1，2,4_三唑-1-基甲基)_1，3-二氧伍圜一 4_基]曱氧基]-笨基]-1-六氫吡π井基]苯基]_2 4_二氫_2_[2-[(1-苯基 乙基）胺基]-1-甲基乙基]·3Η-1，2,4-三唾_3_g同（化合物U8 ;嫁點 114.9〇C)〇 d)將(2S_順式)-4-[4-[4_[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1Η-1，2,4_三唑-1-基-甲基)-1，3_二氧伍圜_4_基]甲氧基]苯基]-1-六氫σ比σ井基]苯基]_ 2,4_二氫_2_[1-甲基-2·[(甲石黃驢基）氧基]乙基]_3Η·1，2,4-三唾-3_酮 (0.00093莫耳）與㈠-⑸-甲笨甲胺（0.0099莫耳）在1，3·二甲基_2_ 咪唑啶酮(20毫升）中之混合物，於140 °C及Ν2流動下擾拌6 小時，然後冷卻，並傾倒至冰水中。濾出沉殿物，並自 DIPE與2_丙醇再結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生〇 31克（43 % ) [2S-[2 a，4 〇：[R*(R*)]]]+[2S-[2 a，4 a[S*(R*)]]]-4_[4-[4-[4_[[2-(2,4·二氟 苯基)-2-(1Η-1，2,4-三唑小基-甲基)-l>二氧伍圜冰基]甲氧基]苯 基]小六氫吡畊基]笨基]_2,4-二氫-2-[2·[(1-苯基乙基）胺基]·μ甲 基乙基]-3Η-1,2,4»三唆_3_酮（化合物119)。 實例Β6 a)使[2S-[2 a，4 a(R*，S*)]]+[2S-[2 a，4 a(S*，R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------—— (请先閱讀背面之注意事寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A7 B7 五、發明説明（74) 氟苯基)-2_(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲基)_丨，3_二氧伍圜冰基]甲氧基] 笨基]-1·六氫吡畊基]苯基]_2,4-二氫[丨·(苯基甲基)_4_六氫 吡咬基]胺基]-1-甲基丙基]-3H-1，2,4-三嗤酮（〇·〇〇46莫耳）在甲 醇（100毫升）中之混合物，使用Pd /活性碳1〇% (2克）作為觸 媒’在室溫下氫化72小時。在吸收h2之後，過濾觸媒並蒸 發濾液。殘留物於玻璃濾器上以矽膠純化（溶離劑： CH2 C12/(CH3 OH/NH3) 95/5至90/10)。收集純溶離份並蒸發溶 劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生；3克(84% ) [2S-[2 a，4 a(R*，S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1Η_1，2,4-三唑-1-基甲基)-U-二氧伍圜基]甲氧基；|苯基]小六氫吡畊基]苯基]_ 2,4_二氫·2_[2-(4-六氫吡啶基胺基)小甲基丙基]-犯义之冬三唑_3_ 酮二異丙基醚（1 :；[)(化合物63)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)將[2S-[2 a，4 a(R*，5*)]]+[2S-[2 a，4 a (5*，R*)]]-4-[4-[4_[4-[[2-(2,4-二 氟苯基)_2_(1H-1，2,4-三唑-1-基甲基二氧伍圜冰基]甲氧基] 笨基]-1-六氫吡畊基]笨基]_2,4·二氫(笨基甲基)_4•六氫 吡σ定基]胺基]-1-甲基丙基]_3H_1，2,4-三唑-3-酮（0.006莫耳）在 THF (25〇毫升）中之混合物，使用Pd /活性碳1〇% (2克）作為 觸媒，氫化3天，然後添加聚甲醛(〇 006莫耳）與噻吩溶液4 %(2毫升）。在5〇°C下持續氫化。於吸收％之後，使混合物 冷卻。過濾觸媒並蒸發濾液。殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化（溶離劑：ch2 a2 /(ch3 oh/nh3 ) %/5)。收集純溶離份並 蒸發溶劑。殘留物自2_丙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產 生 3.2 克(68% ) [2S-[2 a，4 a(R*，S*)]]+[2S-[2 a，4 a(S*，R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4·二氟笨基)-2_(lH-l，2,4-三唑-1_基甲基)_丨，3_二氧伍圜冬基]甲 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835 A7 ______ B7 五、發明説明（75 ) 氧基]苯基]小六氫吡畊基]苯基]_2,4_二氫-2-[2-[(l-甲基-4·六氫 吡啶基）胺基]-1-甲基丙基]-3H-1，2,4-三唑-3-酮（化合物64)。 實例B7 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 將[28-[2〇：，4〇;[(尺*，尺*)(11*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(111_1，2,4-三唑-1-基甲基）-1，3-二氧伍圜_4_基]甲氧基]苯基>1_六 氫吡畊基]笨基]_4,5·二氫酮基-1H-1，2,4-三唑-1-基]—1-甲基丙基] 胺基]酮基-1-(笨基甲基）乙基]胺基甲酸u_二甲基乙酯 (0.0058莫耳）在HC1 / 2-丙醇6N (20毫升）與甲醇(80毫升）中之 混合物’於室溫下攪拌過夜。於蒸發後，將殘留物在 CH3 CN中研製，過濾並乾燥。使殘留物溶於甲苯(2〇〇毫升） 中。使用水分離為’將混合物擾掉及回流8小時，然後冷 卻。濾出沉澱物，以甲笨洗滌，在研缽中研磨並乾燥。使 此分離份溶於甲笨(200毫升）中。使用水分離器，將混合物 攪拌及回流。慢慢添加逐滴H2〇(2〇亳升）。當移除所有H2〇 時，使混合物冷卻並攪拌。濾出沉澱物，在研缽中研磨並 乾燥。以NaHC〇3溶液及CH2 (¾，使此分離份轉化成自由態 鹼，然後於玻璃濾器上以矽膠純化（溶離劑： CI^C^/CH3 OH %/4)。收集純溶離份並蒸發溶劑。使殘留物 乾燥，溶於¢:¾¾中，並以HC1/2-丙醇轉化成鹽酸鹽（1 : 1)。蒸發溶劑。殘留物自2_丙醇再結晶。濾出沉澱物並乾 燥。使此分離份溶於中，並以HC1/2_丙醇轉化成鹽 酸鹽（1 : 1)。蒸發溶劑。使殘留物在丙醇中煮沸。使混 合物冷卻。濾出沉澱物並乾燥，產生2.44*(48%)[2s_[2a，4a [(R*，R*，)(R*)]]]-α-胺基善
1259835 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —-_______ B7五、發明説明（76 ) 一一坐-1-基甲基)·1，3_二氧伍圜冰基]甲氧基]笨基]小六氫吡畊基] 笨基]_4,5-二氫-5·酮基]叫，2,4-三基]曱基丙基]苯丙醯胺 單鹽酸鹽（化合物134)。 實例Β8 將[2S_[2 α，4 氟笨基三唑 -1-基甲基)-1，3-二氧伍圜冰基]甲氧基]笨基]六氫吡σ井基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[(2-羥基小笨基乙基）胺基]小甲基丙基]_3Η_ 1，2,4-二唑_3·酮（0 0〇52莫耳）在THF (1〇〇毫升）中之混合物攪 拌。添加NaH 60% (〇.〇1莫耳）。將混合物攪拌15分鐘。添加 職甲烧（0.01莫耳）。將混合物攪拌1小時。再一次添加 NaH 6〇% (〇·〇ΐ莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後傾 倒至H2〇中，並以CH2 A萃取。分離有機層，乾燥，過濾 並蒸發溶劑。殘留物於玻璃濾器上以石夕膠純化（溶離劑： CH2C12/CH3 OH 98/2)。收集純溶離份並蒸發溶劑。殘留物自 2_丙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產生34克（79%)[2S_[2a，4 划A(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2·(1Η_1,2,4-三唑小基甲基)-I3-二氧伍圜基]甲氧基]笨基]-1-六氫吡畊基]笨基]_2,4_二氫_ 2-[2-[(2-甲氧基-1—笨基乙基）胺基]小甲基丙基]_3以又斗·三唾_3_ 酮（化合物113)。 實例B9 將[2S-[2 a，4 a(R*，R*)]]-2-氣·Ν-[2-[4-[4-[4-[4_[[2-(2,4-二氟苯基）-2-即-1，2,4-三唑-1-基甲基)]>二氧伍圜-4_基]甲氧基]苯基]小六 鼠吼σ井基l·苯基二氫酮基-1Η-1,2,4-三唾-1-基]_ι·甲基丙 基]乙酿胺(0.004莫耳）在N-乙基乙胺(4毫升）與DMF (5〇毫升） —一_ _____ -78- 本紙張尺度適财關家標準（⑽）210X297^*1 -- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) -裝·
、1T • I -- -— 匿 1259835 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 ΐ 社 印 製 五、發明説明（77) 中之混合物，於室溫下攪拌2小時。添加H20與NaHC03。 濾出沉;殿物，以Η2 0洗滌，並乾燥。殘留物於玻璃濾器上 以石夕膠純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集純溶離份並 療發溶劑。殘留物自2-丙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產 生 2·56 克（80% ) [2S-[2 a，4 a(R*，R*)]]-2-二乙胺基-Ν·2-[4-[4-[4·[4-[[2- (2,4·—氟苯基)-2-(挪1，2,4-三唾-i·基甲基)-1；3_二氧伍圜_4_基]甲 氧基]苯基]-1-六氫吡啩基]笨基]_4,5_二氫4酮基-1H-1，2,4-三唑· 1-基H·甲基丙基]乙醯胺（化合物S6 ;溶點脱成）。 實例B10 使化合物37 (0.0029莫耳）與笨甲醛(0 0029莫耳）在甲醇(25〇 毫升）中之混合物，使用Pd /活性碳1〇% (2克）作為觸媒， 於噻吩溶液(2毫升）存在下，在5〇艺下氫化過夜。在吸收氳 之後，過濾觸媒並蒸發濾液。殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化（溶離劑·· CH2 CVCH3 OH娜2)。收集純溶離份並蒸發溶 劑。將殘留物在DIPE與2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產生 11 克（48% ) [2S-[2 a，4 a(S*，R*)]]冰[4-[4-[4-[[2_(2 4_二氟苯基峰 I，2,4·三哇小基甲基)]，3_二氧伍圜斗基]甲氧基]笨基]+六氫吡 畊基]苯基]·2,4·二氫-2_[2-[(苯基甲基）胺基]+甲基丙基]·3H_ Ϊ，2,4-三哇-3-酮（化合物1〇6 ;溶點154.3°C)。 實例B11 a)將苯甲醛（0.0〇94莫耳）與三甲基矽烷甲腈（〇〇1莫耳）在 CH2C12(50毫升）中之混合物，攪拌2〇分鐘，·添加化合物 37 (0.0〇22莫耳）。將混合物攪拌過夜。蒸發溶劑，產生2克 [2S-[2 α，4邮*卫*)]]皆[[坪件卜卜阶似-工氟苯基)_叫
-79- 1259835 A7 B7 五、發明説明（78 ) 唑-1-基甲基)-1，3-二氧伍圜-4-基]甲氧基]笨基]-1-六氫吡畊基] 苯基]-4,5-二氫酮基-1H-U，4-三唑-1-基]小甲基丙基]胺基]苯 乙腈（化合物122)。 b) 使甲醇（100毫升）以HC1飽和。添加化合物122 (0.0025莫 耳）。將混合物攪拌2小時，同時使HC1起泡經過，然後傾 倒至Na2 C03溶液中，並以CH2 Cl2萃取。分離有機層，洗 滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集純溶離份並蒸發溶 劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生〇.5克[2S_[2 α，4 a(S*，R*)]]- α-[[2-[4-[4-[4·[4-[[2-(2,4-二氟笨基)-2-(1Η·1，2,4-三唑小 基甲基)-1，3· —氧伍圜冰基]甲氧基]-苯基]-1-六氫σ比17井基]苯 基]_4,5·二氫氧基-1Η_1，2,4•三唾-1_基]小甲基-丙基]胺基]苯乙 醯胺（化合物123)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c) 使化合物122 (0.0〇3莫耳）在CH3 ΟΗ/ΝΗ3 (200毫升）中之混 合物，使用阮尼鎳（1克）作為觸媒，氫化過夜。在吸收氫(2 當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液。將殘留物在DIPE與2-丙 醇中研製，過濾並乾燥。殘留物藉HPLC純化（溶離劑：（醋 酸銨 0.5%，在 H20/CH3CN90/10 中）/CH3CN90/10 至 0/100 ;管 柱：HYPERPREP Cl8 BDS 8微米）。收集兩份純溶離份，並蒸 發其溶劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生 0.45 克[2S-[2 a，4 a[(S*，R*)(A)]]]-242-[(2-胺基小笨基乙基）胺基]]_ 甲基丙基 H-[4-[4-[4-[[2_(2,4·二氟苯基）_2_(ih-1，2,4_三峻-1-基甲 基)-1，3_二氧伍圜4-基]甲氧基]笨基]-1-六氫σ比η井基]笨基]-2,4- 二氫-3Η·1，2,4-三唑-3-酮（18·7%)(化合物 174)與 0.37 克[2S-[2a,4a ____-80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ]97公餐) —--- 1259835 Α7 Β7 五、發明説明（7Ό 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [(S*，R*)(B)]]]-2-[2-[(2-胺基-1·苯基乙基）胺基]·1_ 甲基丙基 μ_[4_[4_ [4-[[2·(2,4-二氟笨基)·2_(1Η-1,2,4-三唑小基甲基）-1，3_二氧伍圜冰 基]甲氧基]苯基]-1-六氫井基]-笨基]_2,4_二氫_3H-l，2,4-三唑_3_ 酮（15.4%)(化合物Π8)。 d)在冰上，使甲醇（150毫升）以Ηα飽和。添加化合物 122 (0.0〇25莫耳）。將混合物撥摔及回流6小時，同時使hq 起泡經過，然後冷卻，並於室溫下攪拌度過週末。蒸發部 份溶劑。將濃縮液傾倒至NazCO3溶液中，並以CH2Cl2萃取 。分離有機層，洗滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於 石夕膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集 純溶離份並蒸發溶劑，產生i克(6〇% ) 2S_[2 α 4邮气巧胸必 [444-[4-[4-[[2-(2,4-二氟笨基）-2-(1Η·1，2,4_ 三唑·1_ 基甲基 二氧 伍圜_4_基]甲氧基；|苯基六氫吡畊基]笨基]_4,5_二氫-基· 1Η 1，2,4_二。坐-1-基]甲基丙基]笨基甘胺酸（化合物。 實例Β12 將4_(2-氯乙烷）嗎福咁鹽酸鹽（1.9克）、順式斗[4_[4_[4_[2_(2,4_ 二氯苯基咪唑基小基甲基w，3·二氧伍圜冬基_甲氧基] 苯基1氫吡畊基]笨基]_2,4_二氫A甲基dH'2,4·三唑_3_酮(5 克）、氫氧化鉀(2克）在二曱亞砜（100毫升）中之混合物，在 室溫下攪拌24小時。將反應混合物傾倒在水中，然後以二 氯甲烧萃取。將有機層以水洗滌，乾燥，過渡並蒸發溶 ^玟迢物於矽膠上藉官柱層析純化（溶離劑·· CHC13 /甲 酉予99/1)。收集純溶離份，並蒸發溶離劑。殘留物自"基· 2戊酮、、、"曰’產生i 4克(24% )順^ _4•卜叫[[2保二氯笨基 請 先 聞 讀 背 意 事 項 再_ 寫 本 頁 裝 訂 ( cns ) Α4^7Ίΐ〇 X 297公釐） 1259835 A7 _____________ B7 五、發明説明（8〇 ) 2-(lH-咪唑基小基甲基)·ι,3_二氧伍圜-4-基]甲氧基]笨基]_1_六 氫吡畊基]苯基]-2,4-二氫-5-甲基-[2·(4-嗎福咁基）乙基]-3Η-1，2,4-三唑-3-酮（化合物1 ;熔點157.6°C)。 實例B13 將中間物110 (0.0037莫耳）在DMF (50毫升）中，於N2流動下 攪拌。添加NaH 60% (0.004莫耳）。將混合物在50°C下搜拌1 小時。添加甲烷磺酸㈠-(2S-順式）-2-(2,4-二氟笨基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1_基甲基)-1，3_二氧伍圜斗甲醇酯（0.0045莫耳）。將混合 物在80°C下攪拌5小時，然後冷卻。添加H20。使混合物結 晶析出。濾出沉殺物並乾燥。殘留物於玻璃濾器上以石夕膠 純化（溶離劑1 : CH2C12 / CH3 OH /醋酸乙酯/正-己烧 49/1/30/20，及溶離劑2 : CH2Cl2/CH3〇H 97/3)。收集純溶離份 並蒸發溶劑。殘留物自乙醇結晶。濾出沉澱物並乾燥，產 生 克（57% ) [2S_[2 a,4 a[(R*)]]]-N-[2-[4-[4-[4_[4-[[2-(2,4-二氟苯 基）_2_(1Η_1，2,4-三唑-μ基甲基η，3·二氧伍圜冬基]甲氧基]_苯 基>1-六氫吡畊基]苯基]-4,5-二氫_5_酮基-1Η·1，2,4-三唑_ι·基]小 甲基丙基興胺酸（化合物154)。 實例Β14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物37 (〇·〇〇44莫耳）與[(1S>1_甲醯基4笨基乙基]_胺甲 基酸1，1-二甲基乙酯（0 0044莫耳）在CH2Cl2(50毫升）中之混合 物’於室溫下攪拌。添加參（醋酸基-〇)氫硼酸(㈠鈉（〇 〇〇7莫 耳）。將混合物攪拌2小時。殘留物於矽膠上藉管柱層析純 化（溶離劑：O^CVa^OH"/!與撕2)。收集純溶離份，並 条發溶劑。將殘留物在DIPE中研製，過濾並乾燥，產生3 2
1259835 A7 B7 五、發明説明（81 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克（79%)[28-[2«，4«[(8*，11*)]]]-[[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(11'1_1，2,4-三唑小基甲基）_1，3_二氧伍圜-4-基]-甲氧基]笨基]-1-六 氫吡畊基]笨基]4>二氫-5-酮基-1H-1，2,4-三唑小基]小曱基丙基] 胺基]曱基](笨基甲基)胺基甲酸U·二甲基乙酯（化合物141)。 實例B15 a) 將根據EP-A-0,228，125中所述程序製成之順式-[4_[4·[4-[[2-(2,4_二氟笨基)-2_(ιη_1，2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二氧伍圜·4·基]甲 氧基]笨基]-1-六氫吡畊基]苯基]胺基甲酸笨酯（0.005莫耳）與 (S)-l，2-二甲基-N-(l-苯基乙基）乙二胺(0·0〇5莫耳）在二氧陸圜 (5〇毫升）中之混合物攪拌3小時。蒸發溶劑。殘留物於矽膠 上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH96/4)。收集純溶 離份，並蒸發溶劑。殘留物自乙醚結晶。濾出沉澱物，並 乾燥，產生 1.8 克（41% ) [2S-[2 a，4 a[2(lR*)]]]-N-[4-[4-[4_[[2-(2,4·二 氟苯基)-2_(1Η·1，2,4三唑-1-基甲基)-1，3_二氧伍圜4-基]甲氧基] 本基]_1_六鼠吼σ井基]苯基]甲基·2·[(1-笨基乙基）胺基]丙 基]脲三鹽酸鹽單水合物（化合物I97)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 將三氟醋酸（15毫升）逐滴添加至中間物133 (0.0025莫耳） 與0¾ CL (150毫升）之攪拌中混合物内。將混合物攪拌4小 時，傾倒至^0中，並以他2〇)3中和。分離有機層，洗 滌，乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉管柱層析 純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3〇H%/4)。收集純溶離份，並蒸發 溶劑。將殘留物在DIPE與2_丙醇中研製，過濾並乾燥，產 生 I·42 克(74.7% ) (2S-順式)-Ν-[4_[4·[4_[[2_(2,4二氟笨基)_2_(1H-1，2 4_ 二峻-1-基甲基)·1，3·一氧伍圜冰基]-甲氧基]苯基]小六氫吼口井 ___ _ 83 _ i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐了~ — --—- 1259835 Α7 Β7 五、發明説明（82 ) ~一""’ " 基]苯基]-N，-甲基-N4K甲基_2_[(苯基甲基 >胺基]丙基]脲（化合 物198卜 實例B16 使化合物2〇4 (0.0014莫耳）與笨乙_ (〇 〇42莫耳）在甲苯（1〇〇 毫升）中之混合物，使用Pd/C10%(1克）作為觸媒，於丨·丁烷 硫醇（1毫升；4%溶液，在DIPE中）存在下，在15〇t下氫化 I6小時。在吸收4(1當量）之後，過濾觸媒並蒸發濾液。將 殘留物在DIPE中研製，過濾及自2_丙醇再結晶。濾出沉澱 物並乾無’產生0.M克(46% )(瓜順式）斗[4_[4_[4_[[2-(2 4_二氟苯 基)-2-(1私1，2,4-三唑-1-基甲基)_1>二氧伍圜_4-基]甲氧基]苯基]· 1-六氫t井基]苯基]_2,4_二氫笨基乙基)冰六氫σ比啶基]_ 3Η·1，2,4-三唾-3-酮（化合物199)。 實例Β17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使化合物195 (0.0013莫耳）在THF(1〇〇毫升）中之混合物，使 用Pt/C 5% (0·5克）作為觸媒，於丨25^ (1〇〇大氣壓）下氫化16小 時。在吸收& (1當量）之後，過渡觸媒，並蒸發濾液。殘留 物於矽膠上藉管柱層析純化（溶離劑：CH2Cl2/CH3OH98/2)。 收集純溶離份，並蒸發溶劑。將殘留物在DIPE中研製，過 濾並乾燥，產生〇.28克(28%)(2S_順式HWIPX2,4·二敗苯 基)-2-(1仏1，2,4-三唑-1-基甲基)-1，3_二氧伍圜|基]甲氧基]苯基]_ 1-六氫吼4基]苯基]·4-[2_[(笨基甲基)胺基]小甲基乙基]-2_咪唑 咬_ (化合物196)。 表2至8列出式（I)化合物，其係說明本發明，且係根據上 文實例之一製成。 —_ -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 Λ 五 發明説明（83)
si \p 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合 實例 X Ra Rb Rc _NR】R2 . 立體化學； 物 編號 編號 [a】D20@濃度（毫克 / 5 毫升 DMF); 驂：炫點rc) 1 B12 CH Cl ch3 H 4-嗎福咁基 cis; mp. 157.6 2 B12 CH Cl H H 4-嗎福嘴基 cis\ mp. 193.3 3 B12 N Cl ch3 H 4-嗎福啉基 cis\ mp. 159.9 4 B12 N Cl H H 嗎福啉基 cis; mp. 195.5 5 Bla N F H ch3 4-嗎福咁基 (2S-cis) 6 B12 CH Cl ch3 H 1-四氫比洛基 cis\ mp. 148.1 7 B12 CH Cl H H 1·四氫吡咯基 cis\ mp. 204 8 Bla N F H ch3 1-四氫σ比哈基 [25-[2a,4a(A)]] 9 Bla N F H ch3 2-(H〇-CH2)小四氫。比咯基[2;[2α，4α[(Α+Β)(Λ*)]]] 10 Bla N F H ch3 2-(H〇-CH2)-l· 四氫吡咯 i [2S-[2oc，4a[(A+B)〇S*)]]] 11 B12 CH Cl ch3 H 六氫吡啶基 cis; mp. 146.8 12 B12 CH Cl H H 六氫吡啶基 cis\ mp. 188.1 13 B12 N Cl H H 1-六氫σ比咬基 cis: mp. 183.5; H2〇（l:l) 14 Bla N F H ch3 -Ν V-N-C-〇-C(CH3)3 N_( ^ " [2S-cis) 15 Bla N F H ch3 /-\ /CH3 Ο㈣、CH3 [2S-cis) 16 Bla N F H ch3 /—\ /CH3 ch3 (2S-cis) 17 Bib N F H ch3 4-胺基-1-六氫吡啶基 (2S-cis) 18 Bla N F H ch3 /CH3 - 0N、ch3 [25-[2a，4a(A)]] 19 B5a N F H ch3 'N=N+=IsT [25-[2a,4a(7?*,5*)]] + 10.71° @ 24.74 20 Bla N F H ch3 4-笨基-1 -六氫°比σ井基 (2S-cis) 21 Bla N F H ch3 甲基-1-六氫吡畊基 [25-[2a,4a(A)]] 22 Bla N F H ch3 4-(2-經乙基）-ΐ-六氫吼°井基 (2S-cis) -85- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835
7 7 A B 五、發明説明（84 表
N 又 n八r N — CH2-CH2 一N、 :N ,R 、R2 Ra 化合物 编號 實例 編號 X Ra R1 R2 立體化學與 熔點（°c) 23 B12 CH ch3 ch3 ch3 cis; mp. 184.3 24 B12 CH ch3 CH2-CH3 ch2-ch3 cis\ mp. 110 25 B12 CH Η ch3 ch3 cis\ mp. 203.6 26 B12 CH Η ch2-ch3 ch2-ch3 cis\ mp. 140.3 27 B12 N Η ch2-ch3 CH2-CH3 cis\ mp. 177.8 表4
又 N八I w 請 閱 讀 背 ιέ 意 事
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CH3 CH3 Η N — CH— CH—N一 C—R 化合物 编號 1 實例 編號 R1 立體化學；旋光度，[a】D20@濃度（毫克 , / 5毫升DMF)鹽；熔點（°C ) 28 Bla 〇-c(ch3)3 [25-[2a,4a(5*,i?*)]];+3.03°@19.80mg/2ml; mp 158.3 29 Bla 〇-c(ch3)3 [25-[2a,4a(i?*,7?*)]];-27.68°@2L39mg/2ml;mp 147.4 '30 Bla 〇-C(CH3)3 [25-[2a,4a(5*,5*)]]; +5.64° @ 24.82; mp. 194.6 31 Bla 〇-C(CH3)3 . [2S-[2a，4a(7?*，S*)]]; -25.56。@ 25.43; mp. 190.2 32 B3 CH2-C1 [25-[2a,4a(7?*,5*)]] ο ο B3 ch2-ci [25-[2a，4a(i?*，i?*)]]; -38.55。@ 25.16; mp· 126.8 34 B9 cf3 [25-[2οχ，4α(7?*，5*)]]; -11.24。@ 25.36; mp· 192.4 35 B9 ch2-n(ch2ch3)2 [2义[2a,4a(i?*J*)]]; -24.98。@ 26.22; mp. 140.5 36 B9 CHrN(CH2CH3)2 [2S-[2a，4a(i?*，i?*)]];-43.57。@ 24.9; mp. 169.6 表5 -86 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1259835 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
化合物 編號 實例 編號 R1 R2 Ra 立體化學；旋光度，[a]D20@濃度（毫克 / 5毫升DMF);鹽與熔點（°C ) 37 31b H Η F [25-[2α4α(5*,Λ*)]];-11.68@ 19.87 mg/2ml; mp 168.5 38 31b H Η F [2S-[2a，4a〇S*J*)]];-17.92。@ 25.39; mp 176.8 39 Bib H Η F [25-[2α,4α(Λ*,/?*)]]; -9.23° @ 24.92; mp 167.9 40 Bib H Η F [25-[2a,4a(/?*,5*)]]; -13.43 @ 25.31; mp 169.3 41 Bla ch3 ch3 F [25-[2α，4α[(Β1+Β2)(/?*，Ρ)]]]; -10.92。@ 24.72; mp 180.1 42 31a ch3 Η F (25-ds); -13.68。@ 24.85; mp 119.2 43 Bla (CH2)r苯基 Η F (2S,cis) 44 BIO (CH2)3_ 苯基 Η F [2S-[2a.4a(5*,5*)]]; +3.50° @ 24.32; mp 122.3 45 BIO (CH2)r苯基 Η F [25-[2α,4α(Λ*,Λ*)]]； -27.42° @ 23.89; mp 127.5 46 BIO (CH2)3-苯基 Η F [25-[2α,4α(Λ*,5*)]]; -30.72° @ 24.9; mp 146.8 47 BIO (CH2)r苯基 Η :F [25-[2a,4a(5*,/?*)]]; +5.45° @ 26.6; mp. 138.0 48 Bla ch(ch3)2 Η F (2S-cis) 49 Bla CH2-(四氮咬喃-2-基） Η F (2S-cis) 50 Bla (ch2)2-〇h ch3 F (2S-cis) 51 Bla (ch2)2-〇h Η F (2S-cis) 52 Bla (CH2)r〇-苯基 Η F (2S-cis) ' 53 Bla (CH2)r〇_苯基 ch3 F (2S-cis) -54 Bla (CH2)rO-CH2-苯基 Η F (2S-cis) 55 Bla 氮節-2-基 Η F (2S-cis) 56 BIO 氮昂-2 -基 Η F [2S<[2a,4a(5*,5*)]] 57 BIO 風印_2•基 Η F [2S-[2a,4a(i?*，S*)]]; -43.63。@ 24.18; mp 161.9 58 BIO 風節-2-基 Η F [25-[2a,4a(5*,/?*)]]; +19.31° @ 25.89; mp 174 59 BIO 風- 2 -基 Η F [2义[2a，4a(/?*，7?*)]]; -25.64。@ 24.96; mp 178.1 60 Bla CH2-(吡啶-2-基） Η F (25-czj);HC1(1:3); H20(1:1) 61 Bla 1-苄基-六氫吡啶-4-基 Η F [25-[2a,4a(/?*,5*)]]+[25-[2a,4a(5*,/?*)]] 62 Bla 工-苄基-六氫吡啶-4-基 Η F [25-[2a,4a(/?*^*)]]+[25-[2a,4a(5*,5*)]]; -9.9Γ @ 24.73; mp 92.8 63 B6a 六氫吼淀-4-基 Η F [2S-[2a，4a(尺*，S*)]];二異丙基醚化物（1:1) 64 B6b 1-甲基-六氫p比症~4-基 Η F [25-[2α,4α(Λ*,5*)]]+[25-[2α,4α(5* ,/?*)]] 65 Bla CH2-CHrN(CH3)2 Η F (2S-cis) -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 € 1259835 A7 B7 五、發明説明（86 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化含 物 f例 編號 R1 R2 Ra 立體化學；旋光度’ [a]D2〇@濃度（毫克 編 / 5毫升DMF);鹽與熔點（°C ) 66 Bla (CH2)3-N(CH3)： ch3 F [25-[2α,4α(Α)]] 67 Bla (ch2)3-n(ch3)2 H F (2S-cis) ): 68 Bla 〔CH2)rNH-CH2-苯基. H F (25-c:^) 69 B6a (CH:)rNH2 H F (2S-cis) ' : 70 Bla CH(CH.OH), H F (2S-cis) 71 Bla ?H2OH,CH3 —CH-CH H F [25-[2a,4a[[(R*,R*) (R*)]+[(R*,S*)(R*)]]]] 、ch3 72 Bla ?h^oh.ch3 —CH-CH H F [2^-[2α,4α[(3*，3*)(Λ*)]]]; -6.97。@ 24.38; mp. 154 、ch3 73 Bla ?H2〇H,CH3 H F [2;[2α，4α[(ΙΙ*,3*ΧΛ*)]]]卜40.33。@ 25.79; mp. —CH-CH 、ch3 151.1 74 Bla (CH2)2-苯基 H F (2S-cis) 75 BIO (CH2)r苯基 H F [25-[2α,4α(/?*,Λ*)]]； -22.71° @ 23.56; mp 129.2 76 BIO (CH2)2-苯基 H F [25-[2a,4a(5*,5*)]]; +9.47° @ 23.77; mp 157.3 77 BIO (CH2)2-苯基 H F [2;[2α，4α(Λ*，5*)]]; -30.12。@ 24.4; mp 122.2 78 BIO (CH2)2-苯基 H F [25-[2a,4a(5*,7?*)]]; +4.17° @ 23.99; mp 148.5 79 Bla ch2oh — —CH-CH2^J> H F [25-[2a,4a[A(5*)]]]； +23.38° @ 25.88; mp. 154.1 80 Bla ch2oh — —CH-CH2hQ) H F [25-Pa，4cc[A(7?*)]]]; -44.24。@ 24.3 81 B4a OH _ -ch2-ch2-〇 H F [25-[2a,4a[(5*,/?*)(/?*)]]] 82 B4a OH _ —ch2-ch2^} H F [2542α，4α[(5·*，7?*)(5*)]]];二異丙基醚化物（1:1) Ί38 Bla 严0hch3 H Cl [2S-[2a,4a[B(R*)]]]; -44.17° @ 24.79; mp 110 —CH-CH nch3 139 Bla ?H2〇hch3 H F [2S-[2cc，4a[(S*，R*)(R*)]]]; +17.36。@ 24.77; mp 126 —CH-CH "ch3 140 Bla 严0hch3 H F [2S-[2a，4cx[(R*，R*)(R*)]]]; -20.29。@ 24.64; —CH-CH 、ch3 mp 130 141 B14 H F [2S-[2a,4a[(S*，R*)(R*)]]]; mp 121 NH-C-0-CH(CH3)3 -CH,—CH—CH2-1j^S 142 Bib NHn H F [2S-[2a,4a[(S*,R*) (R*)]]]; +9.60° @ 25; mp 125 - CH2—CH - CH；r^^ -88- (請先閱讀背®之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂
•II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（87 化合實ίΗ 物編號 編泷 R1 R2
Ra 立體化學；旋光度，[a]D2〇㊣濃度（毫克 / 5毫升DMF):鹽與熔點（°C ) 143 Bla 144 145 146 147
Bla
Bla
Bla -CH2-(2-嗤吩基） Bla 148 Bla
-CH2-(3-嘆吩基） °比淀基） -CH2~(3-σ比淀基） -CH2-苯基 149 150 151 152 153
Bla 150Bla Bla 152 Bla Bla 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 154 155 156 157 158 159 160 161 162 205 B13 Bla Bla Bla Bla Bla Bla Bla Bla Bla
CH— C—0-C2H5 CH(CH3)2 -CH2_(4-吼淀基） 2,3-二風-lH-ef-1-基 ch2oh
-CH — CH ,CH3 nch3 严ohch3 一CH-CH CH3 咪唑-2-基 2.3- 二氮-1H-節-1-基 2.3- 二氫-2-輕基-1H-茚-1-基 二氮- 2- ¾ 基-Ι/f-样-1 -基 ch2oh
-CH-CH -CH3 、ch3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η
F F F F F F F F F F F F F F F C1 F F F F F
[2S-[2cc，4a(B)]]; -8.46。@ 24.82; mp 120 [2S-[2a,4a[(S*,R*) (R*)]]] 讀：ve [2S-[2a,4a(A)j] H [2S-[2a，4cc(S*，R*)]]; +16.63。@ 25.25; mp 146 [2S-[2a，4a(B)]] [2S-[2a,4a[B-(R*,S*)]]] [2S-[2a,4a(S*,R*)]]； +14.71° @ 25.5; mp 112 [2S-[2a，4cc(S*，R*)]];+10.78。@ 10.2 [2S-[2a,4a(S*,R*)]]； +32.79° @ 9.15; mp. 161 [2R-[2a,4a(S*,S*)]]; -17.60。@ 25.85; mp 162 [2S-[2a,4a(A)]] [2S-[2a,4a[A(R*)]]]; -39.57° @ 27.8; mp 131 [2S-[2a,4a(S*,R*)]]; +10.57° @ 25.06; mp 109 (2S-cis) [2S-[2a,4g [B(R*)]]]+[2R-[2a,43[B(S*)]]] [2R-[2a,4a[B(S*)]]] [2S-[2a,4a(S*,R*)]]; +11.38° @ 23.72 [2S_[2a，4a(B)]] [2S-[2oc,4a[B-(S*，R*)]]] [2S-[2oc，4a[A-(R*，S*)]] [2S-[2a，4cc[(S*，S*)(S*)]]]; -4.18。@ 24.64; mp 95 請 先 閲 讀 背 之 、注 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89- 1259835 A7 B7 五、發明説明（88 ) 化合 物 實例 編號 R1 R2 Ra 立體化學；旋光度， [a jD20@濃度（毫克 编號 / 5毫升DMF) :鹽與熔點（°C ) 206 Bla i_CH3 —CH_CH 、ch3 H F [2S-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]]； -43.59° @； mp 146 207 Bla ?H2〇hch3 ——CH-CH nch3 H F [2S-[2a,4a[(S*,R*)(S*)]]]; +16.12° @； mp 130 208 Bla ?H2〇h,ch3 ——CH-CH vch3 H F [2S-[2a,4a[(R*,R*)(S*)]]]; -17.71° @； mp 154 表6
請 閱 讀 背 面 冬 意 事 項
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 編號 :實例 編號 Ra R2 Rb 立體化學 旋光度，[a]D20@ 濃度（毫克/ 5毫升 DMF);鹽與熔點（°C ) 89 Bla F ch3 ch3 [25-[2α,4α[(Λ*,5*)(5*)]]] -20.40° @ 24.26; mp 205.3 90 Bla F ch3 ch3 [25-[2α,4α[(5*.Λ*)(7?*)]]] -1.17° @ 25.75; mp 200.7 91 Bla F ch3 ch3 [25-[2α,4α[(7?*,Λ*)(Λ*)]]] -23.07。@ 27.09; mp 148·4 92 Bla F ch3 ch3 [25-[2α,4α[(5*,5*)(5*)]]] + 1.80° @ 24.97 ^ 163 Bla Cl H ch3 [2S-[2a,4a[(R*,S*)(S*)]]] -11.64° @ 25.34;mp 131 164 Bla Cl H ch3 [2R-[2a,4a[(S*,R*)(R*)]]] + 18.57° @ 23.96; mp 129 165 Bla Cl H H [2S-[2cc，4a(S*，R*)]] + 12.03° @ 23.69; mp 124 166 Bla Cl H H [2R-[2a,4a(R*.S*)]] +43.88° @ 25.41
- 90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（89 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合 物 編號 實例 編號 Ra Rb Rc Rd 1 立體化學 nr:: a --------- · η 1丨旋光度’ [α】υ20@ 濃度（毫克/ 5毫升‘ t)MF);鹽與熔點（°C ) 83 Bla ch5 ch3 ch3 H [25-[2α,4α[(5*./?*)(/?*)]]] -15.78 @ 25.35; mp 129 84 Bla ch3 ch3 ch3 H [25-[2α,4α[(/?*,Λ*)(/?*)]]] -73.48° @ 25.79; mp 139.8 85 Bla ch3 ch3 ch3 H [25-[2α4α[(5*.5*)(5*)]]] -11.10° @ 25.67; HC1 (1:1) 86 Bla ch3 ch3 ch3 H [25-[2α4α[(/?*,5*)(5*)]]] -22.86。@ 25.37; HC1 (1:1) 2-丙諄化物（1:1) 87 Bla ch3 ch3 ch3 H I2S-[2a4a[(5*,5*)(5*)]]] - 88 Bla ch3 ch3 ch3 H [25-[2α,4α[(Λ*.5*)(5*)]]] - 93 Bla ch3 ch3 H 2-F (2S-cis) - 94 BIO ch3 ch3 H 2-F [25-[2a,4a(5*,5*)j] + 17.14。@ 25.38; mp 144.1 95 BIO ch3 ch3 H 2-F [25-[2α,4α(Λ*,/?*)]] -40.11° @ 24.31; mp 124.7 96 BIO ch3 ch3 H 2-F [25-[2α,4α(Λ*,5*)]] 「36.21。@ 24.72; mp 155.3 97 mo ch3 ch3 H 2-F [25-[2α,4α(5*,7?*)]] + 12.82° @ 23.8; mp 147.9 98 Bla ch3 ch3 ch3 4-F (2S-cis) - 99 Bla ch3 ch3 ch3 4-F [25-[2α,4α[Α(/?*)]]] -70.05° @ 25.41; mp 148.2 100 Bla ch3 ch3 ch3 4-F [25-[2a,4a[B(i?*)]]] -15.79° @ 25.96; mp 131 101 Bla ch3 ch3 H H [25-[2α,4α(Λ*,5*)]]+ [25-[2α,4α(5*,Λ*)]] 102 Bla ch3 ch3 H H [2 孓[2α,4α(Λ*，Λ*)]]+ [25-[2α,4α(5*,5*)]] _ 103 BIO ch3 ch3 H H [25-[2α,4α(5*,5*)]] + 16.49。@ 23.05; mp 159.9 104 BIO ch3 ch3 H H [25-[2α,4α(Λ*,Λ*)]] -41.23° @ 22.8; mp 128.5 105 BIO ch3 ch3 H H [25-[2α,4α(7?*,5*)]] -41.040 @ 24.49; mp 152.1 106 BIO ch3 ch3 H H [25-[2α,4α(5*^*)]] + 16.88° @ 24.0; mp 154.3 107 Bla ch3 ch3 H 2-OCH3 (2S-cis) - 108 Bla ch3 ch3 H 2-CH2OH (2S-cis) - 109 Bla ch3 ch3 ch2〇h H [25-[2α,4α[Α(/?*)]]] -9.57° @ 25.08; mp 113.5 110 Bla ch3 ch3 ch2〇h H [25-[2α,4α[Β(7?*)]]] +•45.51° @ 25.27; mp 119.9 111 Bla ch3 ch3 ch2〇h H [25-[2α,4α[Α(5*)]]] -68.16° @ 25.82; mp 125 112 Bla ch3 ch3 ch2〇h H [25-[2α,4α[Β(5*)]]] -12.90° @ 25.19; mp 151.7 113 B8 ch3 ch3 ch2〇ch3 H [25-[2α,4α[Α(7?*)]]] 0.00° @ 24.3 114 Bla H H ch3 H [25-[2α,4α(5*)] +4.35。@ 25.29; mp 130.6 115 B5b H H ch3 H [25-[2α,4α(7?*)]] •27.32。@ 24.16; mp 110.2 116 Bla H CH, i ch3 H [25[2α,4α[2Α(Λ*)]]] -45.70。@ 23.74; mp 111.6 117 Bla H ch3 ； ch3 H [25-[2α,4α[2Β(5*)]]] +25.78。@ 25.02; mp 112 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -91 - -裝-
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210'乂297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（90 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合 物 編珑 貧洌 喊號 Ra Rb Re Rd 立體化學 '旋光度，[a]D20@ 濃度（毫克/ 5毫升 DMF);鹽與熔點（°C ) 11S] 35c ch3 H ch3 H [25-[2α,4α[Λ*(5*)]]]+ [25-[2α，4α[5*(5*)] -2.74° @ 23.74; mp 114.9 119 B5d ch3 H ch3 H [25-[2α,4α[Λ*(/?*)]]]+ [25-[2α,4α[5*(7?*)] 120 B5b； :2h5 H ch3 H [25-[2α,4α[(Α+Β)(5*)]]] - 121 B5b ：2H5 H ch3 H .[25-[2α,4α[Λ*(Λ*)]]]+ - [25-[2α,4α[5*(Λ*)] 122 Blla ch3 ch3 CN H [25-[2α,4α(5*,7?*)]] - 123 Blit ch3 ch3 C(=0)NH2 H [25-[2α,4α(5*,7?*)]] - 167 Bla ch3 ch3 ch3 4-F [2S-[2a,4a[A(S*)]]] +48.90° @ 24.03; mp 161.5 168 Bla ch3 ch3 ch3 4-F [2S-[2a,4a[B(S*)]]] -6.58° @ 25.06; mp 132 169 B8 ch3 ch3 H 2-CH2-0- [2S-[2a,4a(A)]] -10.55° @ 24.18; mp 152 ch3 170 Bile ch3 ch3 C(=0)0CH3 H [2S-[2a,4a(S*，R*)]] > 171JB8 ch3 ch3 H 2-CH2-O- [2S-[2a，4cc(B)]] - ch3 172 B4b ch3 ch3 CHrN(CH3)2 H [2S- - [2a,4a[(S*，R*)(S*)]]] 173 Bile ch3 ch3 H 2-CH2-NH2 [2S-[2a,4a(R*,S*)]] - 174 Bile ch3 ch3 ch2-nh2 H [2S- 4-43.20° @ 23.84; mp 158 [2a，4a[(S*，R*)(A)]]] 175 Bla ch3 H H H (2S-cis) - 176 Bla ch3 ch3 H H [2R-[2a,4a(R*,S*)]] +41.75。@ 25.27; mp 152 177 Bla ch3 ch3 H H [2R-[2a,4a(R*,R*)]] +40.97。@ 26.85; mp 128 178 Bile ：ch3 ch3 ch2-nh2 H [2S- - [2a,4a[(S*,R*)(B)]]] 179 Bla ch3 ch3 H 2-CH2-N(CH3)2 (2S-cis) - 180 Bla ch3 ch3 H H [2R-[2a,4a(S*,R*)]] -17.47° @ 25.19; mp 158 181 Bla c2h5 ch3 i ch3 H [2S-[2a,4a[A(R*)]]] - 182 Bla ch3 ch2 ； H H [2R-[2a,4P(R*,S*)]]+ - [2S-[2cc，4p(S*，R*)]] 183 Bla ch3 CH： 丨 H H [2R-[2a,4p(S*,S*)]]+ [2S-[2oc，4P(R*，R*)]] 184 Bla |c2h5 Ich- 5 ch3 H [2S-[2a,4a[B(R*)]]] - -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1259835 A7 B7 五、發明説明（91 表8 }Ύ JFJ|
CH, CH, Η Ν ,Ν— CH- CH—Ν — Ο CH- (CH2) ^=Ν ι 知
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合 物 編號 f例 編號 Ra P 立體化學 旋光度，[α]Ό20@ 濃度（毫克/ 5毫升 DMF);鹽與熔點（°C ) 124 B2 C(=0)-0-C(CH3)3 1 [25-[2α,4α[(5*,Λ*)(/?*)]]] +3.72° @ 19.89 mg/2ml; mp. 181.7 125 B2 C(=0)-0-C(CH3)3 1 [25-[2α,4α[(5*,5*)(7?*)]]] mp. 273.5 126 B2 C(=0)-0-C(CH3)3 1 [25-[2α,4α[(Λ*,5*)(Λ*)]]] -17.78° @ 24.19; mp 101.8 127 B2 C(=0)-0-C(CH3)3 1 [2孓[2α，4α[(Λ*，Λ*)(Λ*)]]] -39.88° @ 25.2; mp 126.3 128 B2 C(=0)-0-C(CH3)3 1 [25-[2α,4α[(Λ*,Λ*)(5*)]]] -24.21° @ 25.82 mg/5ml 於甲醇中 129 B2 c(=〇)-〇-c(ch3)3 0 [25-[2α,4α[(Λ*,5*)(7?*)]]] -5.020 @ 23·89; mp 158.4 130 Bib H 1 [25-[2α,4α[(5*,Λ*)(Λ*)]]] + 1.65° @ 20.63 mg/2ml; mp. 170.8 131 Bib H 1 [25-[2α,4α[(5*,5*)(Λ*)]]] +5.50° @ 25.46; mp 113.2 132 Bib H 1 [25-[2α,4α[(Λ*,5*)(Λ*)]]] -29.69。@ 26.1; mp 170.8 133 Bib H 1 [25-[2α,4α[(Λ*,7?*)(Λ*)]]] -48.09° @ 24.85; mp 151.2 134 B7 H 1 [25-[2α,4α[(/?*^*)(Λ*)]]]； HC1(1:1) 135 Bib H 1 [25-[2α,4α[(Λ*,Λ*)(5*)]]] -33.12°. @ 25.97; HC1 (1:2) H20(l:2) 136 Bib H 1 [25-[2α,4α[(5*^*)(Λ*)]]] HC1(1:1)H20(1:1) 137 Bib H 0 [25-[2α,4α[(Λ*,5*)(Λ*)]]] -11.33° @ 23.84; mp 184.6 表9
ch3 rc CH-CH- R1
-CH 、R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（92 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合 物 編號 實例 編號 Ra Rb Rc r6-r7 R1 R2 立體化學；[a]L)20@ 濃度（毫克/ 5毫升DMF); 鹽；熔點ΓΟ 185 B la ch2 〇 ch3 CH=N ch3 苯基 [2S-[2a[(R*,S*) (S*)],4a]]; +18.35° @ 25.61; mp 154 186 Bla ch2 〇 ch3 CH=N H 笨基 [2S-[2a,4a(S*,R*)]]; +43.37° @ 25.02; mp 138 187 Bla 〇 ch2 ch3 N=CH H 私基 [2S-[2a，4a(R*，S*)]]+ [2S-[2a,4a(S*,R*)]] 188 Bla 〇 ch2 ch3 N=CH H 苯基 [2S-[2a，4a(R*，R*)]]+ [2S-[2a，4a(S*，S*)]] 189 Bla ch2 〇 ch3 CH=N ch2-〇h CH(CH3)2 [2S-[2a,4a[B(R*)]]] 190 Bla 〇 ch2 ch3 CH=CH ch3 苯基 [2S-[2a,4a[A(R*)]]] 191 Bla ch2 〇 ch3 ch2-ch2 ch3 尽基 [2S-[2a[B,(S*)],4a]] 192 Bla ch2 〇 ch3 CH=CH ch3 苯基 [2S-[2a,4a[A(R*)]]]+ [2S-[2a,4a[B(R*)]]] 193 Bla 〇 ch2 ch3 CHrCH2 ch3 苯基 [2S-[2a，4a[B，(S*)]]] 194 Bla 〇 ch2 ch3 CHrCH2 ch3 苯基 [2S-[2a，4a[A，(S*)]]] 195 Bla 〇 ch2 H CH=CH H 苯基 2S-cis 196 B17 〇 ch2 H ch2-ch2 H 表基 2S-cis (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂
化合 物 編號 實例 編號 R1 R2 R6 R7 立體化學 鹽式 197 - CH(CH3)苯基 Η Η Η [2S-[2a,4a[2(lR*)]]] HC1(1:3) H2〇(l：l) 198 -CH2-苯基 Η Η ch3 2S-cis - 表11
-94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1259835 A7 B7 五、發明説明（93 )
測試8種假絲酵母屬軍M 4 Δ 、，身 屬早離物之試驗組（試驗組1)。此試驗 、、且=對錢具抗藥性之白假絲酵母g株。6種其他直菌 ^試，組（試驗組2)，包括3種皮膚真菌單離物，以及煙曲 每、新型隱球酵母及枷咖一吐之單一單離物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為筛選此兩種試驗組，製備待測化合物在二甲亞艰(dms〇〕 ^之m液。錢，將此等刪㈣液在⑽培養基中 釋100倍（Odds，F.C·，抗微生物劑與化學療法，1992 36丨727_ Π37)，並以酵母細胞接種至起始濃度為Μ〆毫升，’及以立 他真菌接種至相當濃度，藉比濁法測I將培養物在微稀 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨〇><297公餐 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製
1259835 、發明説明（ 十培養，對酵母係在37tT48小時，或對其他直 :係在其他時間與溫度τ。在含有待測化合物之井中之生 濁计方式估计為在不含待測化合物之對照組中 0生長百分比，並將抑制單離物生長低於對照組生長之％ 〇之待測化合物最低濃度，記錄為最低活性 化合物編號 u4，u19,21d9,31,34,35 40,41 43 ^)49, 5〇, 52 至 62, 64, 66, 68, 71 至 79, 81 至 86, 93 至 98, 100 至 1〇9, 114 至 121，請^ m，m至⑸，⑸至，μ及⑽，具有幾何平均最 低抑制濃度值(MIC)範圍，對假絲酵母屬係在〇〇1與1〇^^ 之間。其他化合物為未經測試或具有MIC大於i 。 化合物編號 1 至 4, 6 至 31，34, 35, 40, 41，43 至 50, 52 至 62, 64 至 ，1 至 86, 91 至 98, 100 至 123, 130，132，134 至 139，142 至 156, 158， ⑽至I78, 180至I82, I84至携及跳，具有MIC範圍，對其他 真&係在0_01與1.0 之間。其他化合物為未經測試或具有 MIC 大於 1 。 實例C2 使用24種假絲酵母屬單離物、8種曲霉屬單離物、8種皮 膚真菌、10種接合菌屬、10種鐮抱菌屬、2種新型隱球酵 母及8種暗色絲孢屬之試驗組。 按實例C1製備接種物，但在此試驗中使用之培養基為以 MOPS緩衝之RPMI丨64〇，具有2%葡萄糖（Odds，F.C.,抗微生物 劑與化學療法，1卯5, ；39, 2051-2060)。將待測化合物添加至來 自DMS0溶液之培養基中，而得最後一系列濃度為10, 3 2, 1·0, 0·32, 0.10, 〇.〇32, 0.010, 0.0032 及 0.0010 " Μ。培養時間與溫度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
1259835 A7 B7 五、發明説明（95 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 係如實例C1。一旦已經以分光光度測定方式讀取微稀釋板 之生長混濁度，即將物質之試樣移離試驗培養物，以在 Sabouraud葡萄糖瓊脂板上接種10微升體積。對酵母而言， 係將此等板在37°C下培養48小時，或對其他物種則在其他 時間與溫度下。以在Sabouraud板上完全或實質上消除再出 現真菌生長之最低待測化合物濃度所測得之幾何平均最低 殺真菌濃度（//M)，對化合物編號5,8至10，14至18,20至22,38 至 52, 54, 55, 59 至 63, 65, 66, 68, 71 至 86, 91 至 120, 123, 138 至 143, 145 至 148, 150 至 154, 163 至 165, 167 至 178, 185 至 189, 191，193, 194, 197, 1%及2〇3而言，其對假絲酵母屬之範圍係在1與1〇 //M之 間； 對化合物編號5, 8至10, 14至18, 20至22, 38至52, 54至56, 59至 86, 91 至 120, 123, 138 至 143, 145 至 148, 150 至 153, 163 至 165, 167 至 178, 185至189, 191，193, 194, 199及203而言，其對曲霉屬之範圍 係在0.1與10 之間； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對化合物編號 5, 8 至 10, 14 至 18, 20 至 22, 41, 43 至 47, 49, 50, 52, 54 至 56, 59 至 62, 66, 68, 71 至 83, 85, 86, 92 至 120, 123, 138 至 143, 145, I63至I65, 107至Π4, 1δ5至I88, I93及199而言，其對皮膚真菌 之範圍係在0.1與10 //Μ之間； 對化合物編號 43, 51, 74, 77, 79, 83, 86, 93, 95, 96, 98, 100 至 102, 107, 108, 120, 138, 143, 146, 163 至 165, 170, 171，175, 176, 185 至 187, I93, I94及2〇3而言，其對接合菌屬之範圍係在1與ίο //Μ之 間； 對化合物編號 43 至 46, 54, 60, 61, 73, 74, 77, 79, 83, 86, 100 至 107, _____ -97- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNs ) Α4規格（210Χ297公釐） 1259835 A7 ____________ B7 五、發明説明（96 ) 109, 116, 117, 120, 138, 143, 145, 146, 148, 151，163, 165, 168, 175 至 177, I86至I88,丨93, I94, 1"及2〇3而言，其對鐮孢菌屬之範圍係在 1與10 //M之間；及 對化合物編號5, 8至10, 14至18, 20至22, 38至52, 54至56, 59至 86, 91 至 93, 95 至 120, 123, 138 至 143, 145 至 148, 150 至 153, 163 至 165, 167 至 178, 185 至 189, 191，193, 194, 197, 199 及 203 而言，其對 其他真菌之範圍係在0.1與10 //M之間。 未提及之化合物編號為未經測試，或具有幾何平均最低 殺真菌濃度大於10 。 D. 物理化學實例 實例D1 :水溶解度 將過量化合物添加至以比例為61.5/38.5之0.1 Μ檸檬酸與 0.2 M Na2 ΗΡ04緩衝之水中（pH = 4)。在1天期間中，將混合物 於室溫下振盪。濾出沉澱物。經由UV光譜法度量化合物之 濃度。化合物編號 9, 10, 15 至 18, 21，38, 39, 42, 49, 51，52, 55, 61， 63, 65, 66, 68, 70, 71，73, 74, 81 至 86, 93, 100 至 102, 106, 107, 109, 114, 115, 139, 140, 142, 143, 147, 149 至 152, 155 至 159, 172, 174 至 179, 181 至 184, 187, 189 至 191，193, 194, 197, 198, 200, 201 及 203，顯示溶解 度大於0.1毫克/毫升。其他化合物為未經測試或顯示溶解 度低於0.01毫克/毫升。 E. 組合物實例 實例E.1 :可注射溶液 使1.8克4-羥基笨甲酸甲酯與0.2克氫氧化鈉溶於約0.5升煮 沸之注射用水中。於冷卻至約50°C後，添加0.05克丙二醇與 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 A7 B7 五、發明説明（97 生tv同時攪拌。使溶液冷卻至室溫，並補充注 、夜 里至1升，獲得包含4毫克/毫升活性成份之溶 將此溶液藉過攄滅菌，並充填在無菌容器中。 处迫―合物 將^.144克叫叫、9克就卜〇528克％Ηρ〇4邱〇添加至 0毫升Η2〇中，並將混合物攪拌。以NaOH調整pH值至 並’小加500毫克NaN3。添加乙醇（42v/v% )，並以HC1調 整PqH值至2·3。將15毫克活性成份添加至2.25毫升PBS/乙醇 (2/6，pH 2.3)中，並將混合物攪拌及以超音波處理。添加 〇·25耄升PBS /乙醇（42% ; pH 2$，並將混合物進一步擅 拌’及以超音波處理，直到所有活性成份溶解為止，以產 生所要之經由爪甲組合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1259835 A8 B8 C8 D8 專利申請案第88107505號 ROC Patent Appln. No. 88107505 修正後無劃線之申請範圍中文本-附件(一) Amended Claims in Chinese - End. (1) 六、申請專利範圍 (民國94年11月18 &送呈) (Submitted on November 18,2005) 1. 一種下式化合物 D—Ο—^ —
Ν_L (I) 其Ν-氧化物形式，藥學上可接受之加成鹽，或立體化 學異構物形式，其中 L表不下式基團 10 -Aik- -N—R1 (a)； R2 Ο I II , -Aik一N一C一R (b)； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2 O I II . -Aik—N—C—O一R1 (c); 其中各Aik獨立表示C卜6烷二基； 各R1獨立表示氫、Het1或Ck烷基，此烷基係視情 15 況被一、二或三'個取代基取代，取代基各獨立選 自鹵基、羥基、Cm烷氧基、胺基、單-或二(Cm 烧基）胺基 、Ci_4烧氧基魏胺基、Ci-4烧氧 羰基、1，2,3,4-四氫-萘基、胺基羰基萘基、 苯基或Het2 ; 20 其中苯基可再經A基或C!〆烷氧基、Cp4烷氧基 Cu烷基或胺Ci-4烷基取代； 各R2獨立表示氫或Cp6烷基；或 若R1與R2連接至相同氮原子，則其可一起形成雜環 基，其選自嗎福啉基、四氫吡咯基或六氫吡唆 -100 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 88135B-接 1 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 六、申請專利範圍 基；或 其可一起形成疊氮基； 各R3獨立表示氫； Het1表示雜環基；該雜環基係選自氫茚基或六氫吡咬 5 基；其中六氫吼啶基可視情況被苯基Ci-4烷基取 代； Het2選自噻吩基、吡啶基、咪唑基之雜環基； R6 表示氳； R7 表示氫或C卜4烷基；或 10 R6與R7 —起形成式-R6-R7-二價基團，其中-R6-R7- -N=CH- -CH=N- ⑼， -CH-CH- (iii), -ch2-ch2 (iv), 其中在基團（i)與(ii)中之一個氳原子，可被C1-4烷基取 代，而在基團（iii)與(iv)中之一或多個氫原子可被C1-4 烷基取代； D 表示下式基團
(Dj) (D2) -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1259835 申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其申X為N或CH ; R4為氫或鹵基； R5為_基。 2.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中D為式仏基 團。3·根據申明專利乾圍弟1或2項之化合物，其中Aik為 1，2-乙烷二基、ι，2-丙烷二基、2,3_丙烷二基、丨，2-丁烷 二基、3,4-丁烷二基、2,3_丁烷二基、2,3_戊烷二基或 3,4_戊烧二基。 屯根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中Rl表示 氫、Het1或Cy烷基，此烷基係視情況被一或二個取 代基取代，取代基各獨立選自_基、羥基、Ci_4烷氧 基胺基、單β或一烧基）胺基、CM燒氧基羱胺 基、苯基或Het2;R2表示氫或^·6烷基；或若r^r2 連接至相同氮原子，則其亦可一起形成雜環基，選自 嗎福啉基、四氫吡咯基或六氫吡啶基；或“與R2亦可 一起形成疊氮基。 5.根據申請專利範圍第！或2項之化合物，其中l為下式基團 ^ 4 訂 20 "Aik· -N—Z2 (a*l) -Aik 一h (a-2) 25 其t Aik如申請專利範圍第1項中之定義； z1為苯基、苯甲基、苯乙基或Ci 4烷基； z為氫、cM燒氧幾基、胺基幾基，或視情況被 -102 - 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 六、申請專利範圍 羥基、甲氧基、胺基或單-或二（甲基)胺基取代 之甲基； 或Z1與Z2和彼等所連接之碳原子一起形成六氫吼 唆基環； 5 Z3 為 0。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係 為 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]-1-六氫π比畊基]苯 10 基]-2，4-二鼠-2-[2-[(1-苯基乙基）胺基]-1-甲基丙基]-3 H- 1，2,4-三唑-3-酮； 4-[4-[4-[4-[[2·(2,4-二氣苯基）-2-(1Η-1，2,4-二 °坐-1-基甲 基)-1，3 -二氧伍圜-4-基]-曱氧基]苯基]-1-六座^比^1井基]苯 基]-2,4-二鼠-2-[2· [(2-苯基乙基）胺基]-1-曱基丙基]-3 H-* 15 1，2,4-三唑-3-酮； 4-[4-[4-[4_[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]•甲氧基]苯基]-1-六氮咐<17井基]苯 基]-2，4-二氮-2-[2-[(3_苯基丙基）胺基]-1-甲基丙基]-3H-* 1，2,4-三唑-3-酮； 20 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1Η-1，2,4-三唑小基甲 基)-1，3-二乳伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]-1-六氮11比σ井基]苯 基]_2-[2-[[(2-氟苯基）甲基]胺基]-1-甲基丙基]-2,4-二氫-3Η-1，2,4-三唑-3-酮； -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1259835 A8 B8 C8 D8 #、申請專利範圍 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二 I 苯基）-2_(1Η_ 1，2,4-三唑小基甲 基)_1，3_二氧伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]-1-六氫咐畊基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[(苯基甲基）胺基]-1-甲基丙基]-3队 1，2,4，-三唑-3-酮； 4一[4-[4_[4-[|>(2,4-二氟苯基）_2-(1Η_1，2,4-三唑-1·•基甲 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]小六氫吡畊基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[(2,3-二氫基)胺基]小甲基丙 基]·3Η_1，2,4-三0坐-3-嗣； 4-[4-[4-[4_[[2-(2,4_二氟苯基）-2-(1Η·1，2,4-三唑-1_基甲 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]_卜六氫吨畊基]笨 基]-2_[2-[[1-(4-氟苯基）乙基]胺基]-1-甲基丙基]-2,4-二 氫-3Η-1，2,4-三唑-3-酮； 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基）_2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]甲氧基]苯基]-卜六氫σ比σ井基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(苯基曱基)-4-六氫σ比唆基]胺基]_ 1-甲基丙基]-3Η_1，2,4-三唾-3-酮； 4-[4-[4-[4-[[2·(2,4-二氟苯基）-2-(1Η-1，2,4-三吐-1-基甲 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]_；μ六氫吡啡基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-(4-嗎福 π林基)_ι_ 曱基丙基]_3H-1，2,4- 三唑-3-酮； 4-[4-[4书-[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1Η-1，2,4-三唑-1-基甲 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]曱氧基]苯基]六氫。比畊基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(經曱基)-2-苯基乙基]胺基]甲 -104 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 訂 1259835
5 ο 11 5 IX 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基丙基]-3H-1，2,4-三唑-3-iij ;4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟笨基）以出巧又斗三唑+基曱 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]甲氧基]苯基]小六氮吼畊基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[(2遍基+苯基乙基)胺基]+甲基丙 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4_ 二氟笨基）-2_( 1H-i，2,心三唑小基曱 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]“_六氫吡畊基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2[(2-羥基苯基乙基)_胺基甲基丙 基]-3H-1，2,4-二1^-3-明； 4-[4·[4-[4-[[2-(2,4-二氟笨基 >2<1Η-1，2 4-三唑 + 基曱 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]-曱氧基]苯基]-；μ六氫吡畊基]苯基]_2,4_二氩-2-[2-[[1-(羥甲基峰甲基丙基]胺基]小甲 基丙基]-3H-1，2,4-三唑_3-酮； 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氣苯基三唑+ 基曱 基)-1，3_二氧伍圜-心基]甲氧基]苯基]小六氫0比。井基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[(1-苯基乙基）胺基]小甲基丙基]_3凡 1，2,4-三唑-3-酮； 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基）_2-(lH-l，2,4-三唑-1-基甲 基)-1，3_二氧伍圜基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡ϋ井基]苯 基]-2,4-二氫-2-[2-[[1-(經甲基)-2-甲基丙基]胺基]小甲 基丙基]-3H-1，2,4-三唑-3-酮； 2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基）-2-(1Η-1，2,4-三唑小基曱 基)-1，3-二氧伍圜-4-基]-甲氧基]苯基]-1-六氫咐畊基]苯 基]-2,4-二氫-4-[2-[(苯基甲基）胺基]-μ曱基丙基]-3H- -105 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259835 六、申請專利範圍 1，2,4，-三唑-3-酮； 其N-氧化物形式，藥學上可接受之加成鹽，及立體化 學異構物形式。 7.根據申請專利範圍第1、2或6項之化合物，其係為立 5 體化學上純的。 8-根據申請專利範圍第1、2或6項之化合物，其係作為 醫藥組合物使用。 9.根據申請專利範圍第1、2或6項之化合物，其係用於 製造治療真菌感染之醫藥組合物。 10 10.—種用於治療真菌感染之醫藥組合物，其包含藥學上 可接受之載劑，及治療上有效量之根據申請專利範圍 第1至7項中任一項之化合物作為活性成份。 11. 一種下式中間物 〇
(III) f 其中，L為 ⑽，式中Aik代表Cw 烷基；R1代表Ci_6烷基，視情況經選自下述基團之 20 一、二或三取代基取代：OH或視情況經鹵基取代之 苯基；Cm烷氧基羰基；R2代表Η或C!-6烷基；或 NWR2 —起亦可代表疊氮基；且1^與RT係與R6及R7 相同，均如申請專利範圍第1項中之定義，但不為 氫。 -106 -
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1259835 六、申請專利範圍 12.—種製備式(I)化合物之方法，其中D與L均如申請專 利範圍第1項尹之定義，且R6與R7均如申請專利範圍 第1項中之定義但不為氫，該R6與R7係以R6'與R7’表 示，且該化合物係以式(Γ)表示，其特徵在於 5 a)使式（II)中間物，其中W1為適當脫離基選自鹵 素、芳基磺醯氧基或烷磺醯氧基，與式（III)中間 物，在對反應呈惰性之溶劑（其選自N，N-二甲基甲 醯胺、Ν，Ν·二甲基乙醯胺、1-甲基-2-四氫吡咯 酮、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮、環丁砜或其類似物） 10 中，及於適當鹼（其選自氫氧化鈉或氫化鈉）存在 下反應； D—W
b)在對反應呈惰性之溶劑（其選自二甲亞砜）中，及於 20 氫氧化鉀存在下，以式(V)中間物使式(IV)中間物N- 烷基化，其中W2為適當脫離基(其選自i|素），且其 中在L中之一級與二級胺，若其存在，則以保護基 P保護，P係為C!_4烷氧羰基；而若L經保護，則接 著使用技藝上已知之去保護技術，使L去除保護； -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1259835 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
s!—H + L 一 lT (V) σ) 10 C)使式(VI)中間物，其中W3為適當脫離基選自鹵素、 芳基磺醯氧基或烷磺醯氧基，與式(VII)中間物或 NaN3反應，視情況於適當鹼（其選自碳酸鈉或碳酸 鉀、三乙胺或其類似物）存在下，及視情況在對反 應呈惰性之溶劑（其選自N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-曱基-2-四氫吡咯酮、1，3-二甲 基-2-咪唑啶酮、環丁砜或其類似物）中進行；因 此，獲得式(Γ)化合物，其中L為式(a)基團； ㈣〇〇
(VI) 、R2 (vn) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ㈣ 及若需要則按照技藝上已知之轉變作用，使式(r)化合物 互相轉化；及再者，若需要則以酸處理，使式(Γ)化合物 轉化成具治療活性之無毒性酸加成鹽，或反之，以驗處 理，使該酸加成鹽形式轉化成其自由態鹼；以及，若需 -108
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1259835 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 要則製備其立體化學異構物形式或N-氧化物形式，其 中L，D，R1與R2如申請專利範圍第1項定義者，及 R6’與R7’如申請專利範圍第11項定義者。 Ψ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
AU3402301A (en) * 2000-03-07 2001-09-17 Ranbaxy Laboratories Limited Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections
EP1413301A1 (fr) * 2002-10-24 2004-04-28 Bayer CropScience SA Médicaments antifongiques à base de dérivés d'arylamidine
ITMI20032020A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
WO2011144653A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
US11028078B2 (en) * 2011-09-07 2021-06-08 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
US9346791B2 (en) 2011-09-07 2016-05-24 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
US9663499B2 (en) * 2013-06-07 2017-05-30 The California Institute For Biomedical Research Small molecule inhibitors of fibrosis
WO2016087878A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Pulmocide Limited Antimycotic compound
WO2016094570A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 The California Institute For Biomedical Research Small molecule inhibitors of fibrosis
DK3298006T3 (da) 2015-05-21 2020-03-30 Pulmocide Ltd Antifungal 4-(4-(4-(((3r,5r)-5-((1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4-difluorphenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)-3-methylphenyl)piperazin-1-yl)-n-(2-hydroxycyclohexyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
CN105237392B (zh) * 2015-11-24 2017-12-12 辽宁渤大化工有限公司 芳烷基水杨酸及其衍生物的制备方法
AU2018321287A1 (en) 2017-08-20 2020-04-02 University Of Connecticut Azole analogues and methods of use thereof
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218458A (en) * 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
PL172358B1 (en) * 1992-03-18 1997-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Stereoisomeric form of itraconazole or saperconazole and method of obtaining same
AU681753B2 (en) * 1993-12-21 1997-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydrofuran antifungals
NZ278882A (en) * 1994-01-24 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazine-containing azole antifungal compounds
FI98688C (fi) * 1994-07-20 1997-07-25 Nokia Telecommunications Oy Menetelmä lyhytsanomalähetyksen käynnistämiseksi solukkoradiojärjestelmässä, solukkoradiojärjestelmä sekä solukkoradiojärjestelmän tilaajarekisteri
ATE240319T1 (de) * 1995-06-02 2003-05-15 Schering Corp Antifungale tetrahydrofurane
WO1997000255A1 (en) * 1995-06-19 1997-01-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
DE69824834T2 (de) 1997-02-11 2005-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

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