NO319851B1 - Vannloselige azoler som bredspektrede antifungale midler - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører vannløselige azoler som bredspektrede antifungale midler og deres fremstilling; den vedrører ytterligere sammensetninger omfattende dem samt deres anvendelse som en medisin.

Systemiske soppinfeksjoner hos mennesker er relativt sjeldene i tempererte land og mange av soppene som kan bli patogene lever normalt kommensalt i kroppen eller er vanlige i omgivelsene. De siste få tiår har opplevd en økende forekomst av tallrike livstruende systemiske soppinfeksjoner på verdensbasis og disse representerer nå en hovedtrussel for mange susceptible pasienter, spesielt de som allerede er hospitalisert. Det meste av økningen kan tilskrives forbedret overlevelse av immunokompromitterte pasienter og den kroniske anvendelse av antimikrobielle midler. Dessuten endres også floraen som er typisk for mange vanlige soppinfeksjoner og dette representerer en epidemiologisk utfordring med økende betydning. Pasienter med størst risiko inkluderer dem med svekket immunfunksjon, enten direkte som et resultat av immunosuppresjon fra cytotoksiske legemidler eller HIV-infeksjon, eller sekundært til andre svekkende sykdommer slik som cancer, akutt levkemi, invasive kirurgiske teknikker eller forlenget eksponering for antimikrobielle midler. De vanligste systemiske soppinfeksjoner i mennesker er kandidose, aspergillose, histoplasmose, kokkidiomykose, parakokkidioidomykose, blastomykose og kryptokokkose.

Antifungale midler slik som ketokonazol, itrakonazol og flukonazol benyttes for behandlingen og profylaksen av systemiske soppinfeksjoner i immunokompromitterte pasienter. Imidlertid vokser bekymringen omkring fungal resistens mot noen av disse midler, spesielt de med et relativt smalt spektrum, feks. flukonazol. Enda verre, er det anerkjent i den medisinske verden at ca. 40% av menneskene som lider av alvorlige, systemiske soppinfeksjoner knapt, eller over hodet ikke, er i stand til å motta medisinsk behandling via oral administrasjon. Denne manglende evne skyldes det faktum at slike pasienter er i koma eller lider av alvorlig gastroparese. Anvendelsen av uløselige eller tungtløselige antifungale midler slik som itrakonazol, som er vanskelig å administrere intravenøst, er således sterkt hemmet i denne gruppe pasienter.

Også behandlingen av onykomykose kan godt behandles med potente vannløselige antifungale midler. Det er ikke lenger ønsket å behandle onykomykose via den transunguale rute. Problemet som da oppstår er å sikre at de antifungale midler vil penetrere inn i og under neglen. Mertin og Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30-34) konsta-terte at for å screene legemidler for topisk applikasjon på neglplaten, må oppmerksomheten hovedsakelig vies forbin-delsens vannløseligheten. Den maksimale strømning gjennom neglen påvirkes fordelaktig ved å øke det antifungale middels vannløseligheten. Virkningsfullheten i behandling av onykomykose via den transunguale rute er selvfølgelig også avhengig av det antifungale middels potens.

Følgelig finnes det et behov for nye antifungale midler, fortrinnsvis bredspektrede antifungale midler, som det ikke eksisterer noen resistens mot og hvilke kan administreres intravenøst eller transungualt. Fortrinnsvis bør det antifungale middel også være tilgjengelig i en farmasøytisk sammensetning egnet for oral administrasjon. Dette gjør legen i stand til å fortsette behandling med det samme legemiddel etter at pasienten har kommet seg fra tilstanden som krever intravenøs eller transungual administrasjon av nevnte legemiddel.

US-4.267.179 bringer for dagen heterocykliske derivater av (4-fenylpiperazin-l-yl-aryloksymetyl-l,3-dioksolan-2-yl)- ■ metyl-lff-imidazoler og ltf-1,2,4-triazoler nyttige som antifungale midler. Patentet omfatter itrakonazol, som er tilgjengelig som et bredspektret antifungalt middel på verdensbasis .

WO 93/19061 bringer for dagen de [ 2R- [2a, 4a, 4 (i?*) ] ], [2i?-[2a,4a, 4 (S*) ] ] , [2S- [2a, 4a, 4 (S*) ] ] og [2S-[2a,4a,-4 (i?*)]] stereospesif ikke isomerer av itrakonazol, som er sagt å ha større vannløselighet enn de respektive diastereomere blandinger derav.

WO 95/19983 bringer for dagen derivater av [[4-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)-fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]metyl]- 1H-imidazoler og 1H- 1, 2, 4-triazoler, strukturelt beslektede med noen av forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse, som er sagt å være vannløselige antimikrobielle midler.

WO 95/17407 bringer for dagen tetrahydrofuran-antifungale midler samt WO 96/38443 og WO 97/00255. De to sistnevnte publukasjoner beskriver tetrahydrofuran-antifungale midler, som er sagt å være løselige og/eller suspenderbare i et vandig medium egnet for intravenøs administrasjon, inneholdende substitusjonsgrupper som er enkelt konverterbare in vivo til hydroksygrupper.

Saksena et al. i Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(2), 127-132 beskriver noen tetrahydrofuranbaserte azol-antifungale midler slik som (3R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-[lff-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2-[2-(dimetylamino) etyl]-2, 4-dihydro-3ff-l, 2, 4-triazol-3-on. Saksena et al. rapporterte at nevnte azol, sammenlignet med SCH 51048, var betydelig mindre aktiv som antifungalt middel.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er uventet potente, bredspektrede antifungale midler med god vannløse-lighet .

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel W-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvori L representerer et radikal med formel

hvori Alk representerer Ci_6alkandiyl;

R<1> representerer Ci-C6~alkyl substituert med fenyl og/eller hydroksy;

R<2> representerer hydrogen;

R<6> og R<7> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel

-R6-R7- hvori -R<6->R<7-> er:

D representerer et radikal med formel

hvori X er N eller CH;

R 4er hydrogen eller halo;

R<5> er halo.

Som anvendt i de foregående definisjoner og heretter definerer halo fluor, klor, brom og jod; Ci_4alkyl omfatter de mettede hydrokarbonradikaler med rette og forgrenede kjeder som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl og lignende; Ci-galkyl omfatter de mettede hydrokarbonradikaler med rette og forgrenede kjeder som definert i Ci_4alkyl samt de høyere homologer derav inneholdende 5 eller 6 karbonatomer slik som, for eksempel, pentyl eller heksyl; Ci_6alkandiyl omfatter de mettede bivalente hydrokarbonradikaler med rette og forgrenede kjeder som har fra 1 til 6 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentandiyl, 1,6-heksandiyl, 1,2-propandiyl, 1,2-butandiyl, 2,3-butandiyl og lignende.

De farmasøytisk akseptable addisjonssalter, som nevnt over, er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Sistnevnte kan hensiktsmessig erholdes ved behandling av baseformen med slike passende syrer som uorganiske syrer, for eksempel, hydrohalosyrer, feks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; sal-petersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vin-syre, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre, cykloheksansulfamsyre, 2-hydroksyben-zosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen konverteres ved behandling med alkali til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) inneholdende sure protoner kan konverteres til sine terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesalt-former omfatter, for eksempel, ammoniumssaltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, feks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, feks. benzatin-, W-metyl-D-glukamin-, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-1,3-propandiol-, hydrabaminsaltene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, arginin, ly-sin og lignende. Omvendt kan saltformen konverteres ved behandling med syre til den frie syreform.

Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løsnings-middeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er feks. hydrater, alkoholater og lignende.

Begrepet "stereokjemisk isomere former", som anvendt tidligere, definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I) eksisterer i, og inkluderer således også alle enantiomerer, enantiomere blandinger og diastereomere blandinger. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereoisomere former, nevnte blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med basismolekylstrukturen. Det samme gjelder for intermediatene, som er beskrevet her, anvendt for å fremstille sluttprodukter med formel (I).

Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediatene, som nevnt her, er definert som isomerer hovedsakelig fri for andre enantiomere eller diastereomere former med den samme basismolekylstruktur av forbindelsene eller intermediatene. Spesielt vedrører begrepet "stereoisomert rene" som er ekvivalent med "kiralt rene", forbindelser eller intermediater som har et stereoisomert overskudd på minst 80% { dvs. minimum 90% av en isomer og maksimum 10% av de andre mulige isomerer) opp til et stereoisomert overskudd på 100% ( dvs. 100% av en isomer og intet av de andre), mer spesielt, forbindelser eller intermediater som har et stereoisomert overskudd på 90% opp til 100%, enda mer spesielt som har et stereoisomert overskudd fra 94% opp til 100% og mest spesielt som har et stereoisomert overskudd på 97% opp til 100%. Begrepene "enantiomert rene" og "diastereomert rene" skal forståes på en tilsvarende måte, men da under hensyntagen til det enantiomere overskudd, henholdsvis det diastereomere overskudd av blandingen det dreier seg om.

Begrepene cis og traus anvendes her i overensstemmelse med Chemical Abstracts nomenklatur og refererer til stillingen av substituentene på en ringenhet, mer spesielt på tetrahydrofuranringen i forbindelsene med formel (I). Når for eksempel cis- eller trans- konfigurasjonen til tetrahydrofuranringen i et radikal med formel (Di) fastslås, vurderes substituenten med den høyest prioritet på karbonatomet i 2-stillingen i tetrahydrofuranringen, og substituenten med den høyeste prioritet på karbonatomet i 4-stillingen i tetrahydrofuranringen (prioriteten til en substituent bestemmes i henhold til Cahn-Ingold-Prelog rekkefølge-reglene). Når de to substituenter med høyest prioritet er på den samme side av ringen, så er konfigurasjonen betegnet cis, hvis ikke, er konfigurasjonen betegnet trans.

Forbindelsene med formel (I) inneholder alle minst 2 asymmetriske sentere hvilke kan ha R- eller S-konfigurasjon. Som anvendt her, er de stereokjemiske deskriptorer som betegner den stereokjemiske konfigurasjon til hver av de 2 eller flere asymmetriske sentere også i overensstemmelse med Chemical Abstracts nomenklatur.

For noen forbindelser med formel (I) og intermediater anvendt i deres fremstilling, ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon eksperimentelt bestemt. I disse tilfeller er den stereoisomere form som først ble isolert angitt som "A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A" og "B" stereoisomere former være entydig karakterisert ved for eksempel deres optiske rota-sjon i tilfellet "A" og "B" har et enantiomert slektskap. En fagmann er i stand til å bestemme den absolutte konfigurasjon til slike forbindelser ved å anvende kjente metoder i faget slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon. I tilfellet "A" og "B" er stereoisomere blandinger, kan de separeres ytterligere hvorved de respektive isolerte første fraksjoner angis "Al" og "Bl" og de andre som "A2" og "B2", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.

N-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (I) hvori ett eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte W-oksid.

Når begrepet "forbindelser med formel (I)" anvendes heretter, er det ment å også inkludere deres W-oksidformer, deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter, og deres stereokjemisk isomere former.

Innen rammen av den foreliggende oppfinnelse, tas R6 og R<7 >passende sammen for å danne -R<6->R<7-> som passende er et radikal med formel (ii).

D er passende et radikal med formel Di.

X er passende N.

R4 og R<5> er passende identiske, fortrinnsvis klor eller

fluor. Spesielt er både R<4> og R<5> fluor.

En annen interessant gruppe er de forbindelser med formel (I) hvori Alk er Ci_6alkandiyl; spesielt 1,2-etandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-propandiyl, 1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl, 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl og 3,4-pentandiyl; spesielt 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl og 3,4-pentandiyl.

Enda en annen interessant gruppe inneholder de forbindelser med formel (I) hvori L er et radikal med formel (a) spesielt hvori R<1> representerer Ci-6alkyl substituert med hydroksy eller fenyl og R<2> representerer hydrogen.

Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R6 og R7 er tatt sammen for å danne -R<6->R<7-> som er et radikal med formel (ii) og D er et radikal med formel Di hvori R<4> og R<5> begge er fluor og X er N; mer spesielt, et radikal med formel Di hvori tetrahydrofuranringen har cis-konfigurasj on.

En mer foretrukket gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<6> og R<7> er tatt sammen for å danne - R<6->R<7-> som er et radikal med formel (ii); D er et radikal med formel Di hvori R4 og R<5> begge er fluor og X er N; og L representerer et radikal med formel (a), hvori R<2> er hydrogen og R<1> representerer Ci-ealkyl substituert med hydroksy eller fenyl.

Også foretrukket er gruppen med forbindelser omfattende de forbindelser med formel (I) hvori L er et radikal med formel

hvori

Alk er som definert over, men fortrinnsvis er 1,2-etandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-propandiyl, 1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl, 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl eller 3,4-pentandiyl;

Z<1> er fenyl eller fenylmetyl, isopropyl eller tert-butyl;

Z<2> er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl.

En spesielt foretrukket gruppe forbindelser omfatter de forbindelser med formel (I) hvori L er et radikal med formel

hvori

Alk er 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl eller 3,4-pentandiyl;

Z<1> er fenyl eller fenylmetyl, isopropyl eller tert-butyl;

Z<2> er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse hvori R<6> og R<7> er som definert for formel (I) og forbindelsene er representert ved formel (I) , kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II) hvori W<1> er en passende utgående gruppe slik som, feks., et halogen, feks. jod, en arylsulfonyloksy- eller en alkansulfonyloksygruppe, feks. p-toluensulfonyloksy, naftylsulfonyloksy eller metansulfonyloksy, med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, N, N-dimetylformamid, N,W-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrroli-dinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, sulfolan eller lignende, og i nærvær av en egnet base slik som, for eksempel, natriumhydroksid eller natriumhydrid.

I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonspro-duktene isoleres fra reaksjonsmediumet og, om nødvendig, ytterligere renses i henhold til generelt kjent metoder i faget slik som, for eksempel, ekstraksjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi. Spesielt kan stereoisomerer isoleres kromatografisk ved å anvende en kiral stasjonærfase slik som, for eksempel, Chiralpak AD {amylose 3,5-dimetylfenylkarbamat) eller Chiralpak AS, begge levert fra Daicel Chemical Industries, Ltd, i Japan.

Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved å N-alkylere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) hvori W<2> er en egnet utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen, og hvori reaktive aminogrup-per i L slik som primære og sekundære aminer, dersom de er tilstede, er beskyttet med en beskyttelsesgruppe P slik som, for eksempel, en Ci_4alkyloksykarbonylgruppe, i et reaksjonsinert løsningsmiddel slik som, for eksempel, dime-tylsulfoksid, i nærvær av en base slik som, for eksempel, kaliumhydroksid. Dersom L ble beskyttet, kan kjente avbeskyttelsesteknikker anvendes for å komme frem til forbindelser med formel (I) etter N-alkyleringsreaksjonen. Forbindelser med formel (I) hvori L er et radikal med formel (a), forbindelsene er representert med formel (I-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (VI) hvori W<3> er en passende utgående gruppe slik som, for eksempel, et halogen, en arylsulfonyloksy- eller en alkansulfonyloksygruppe, feks. p-toluensulfonyloksy, naftylsulfonyloksy eller metansulfonyloksy, med et intermediat med formel (VII) valgfritt i nærvær av en passende base slik som, for eksempel, natrium- eller kaliumkarbonat, trietylamin eller lignende, og valgfritt i et reaksjonsinert løsningsmidel slik som, for eksempel, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, l-metyl-2-pyrrolidinon, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon, sulfolan eller lignende.

Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget.

Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende W-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til dets W-oksidform. W-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organiske eller uorganiske peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogen-peroksid, alkalimetall- eller jordalkalmetallperoksider, feks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, feks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, perokso-alkansyrer, feks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, feks. tert-butyl hydroperoksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkanoler, feks. etanol og lignende, hydrokarboner, feks. toluen, ketoner, feks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, feks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.

Noen av intermediatene og startmaterialene anvendt i reak-sjonsprosedyrene over er kommersielt tilgjengelige, eller kan syntetiseres i henhold til prosedyrer beskrevet andre steder, feks. US-4,791,111, US-4,931,444, US-4,267,179, WO95/17407, WO 96/38443, WO 97/00255 og EP-A-0,318,214. Noen metoder for å fremstille intermediatene av den foreliggende oppfinnelse er beskrevet heri under.

For eksempel kan intermediater med formel (III) hvori L er et radikal med formel (a), intermediatene er representert ved formula (III-a), fremstilles ved reduktiv aminering av et karbonylinneholdende intermediat med formel (XIII) hvori Alk=0 er det samme som Alk substituert med en oksogruppe, med et intermediat med formel (VII).

Reaksjonsprosedyren over kan utføres med kiralt rene startmaterialer, ved å anvende stereoselektive reaksjonsprose-dyrer, for således å oppnå kiralt rene intermediater med formel (III-a). For eksempel kan en stereoselektiv reduk-tive aminering av en kiralt ren form av et intermediat med formel (XIII) med en kiralt ren form med formel (VII) være en reaksjon som anvender hydrogen på palladium-på-tjærekull som reduksjonsmiddel i nærvær av en tiofenløsning og titan-(IV)isopropoksid. De resulterende stereoisomere former kan separeres ved å anvende kromatografi eller andre kjente

teknikker i faget.

Det kan også være hensiktsmessig å utføre reaksjonen over på alkylfenoksyderivatene av intermediatene med formel

(XIII).

Rene stereoisomere former av forbindelsene og intermediatene av denne oppfinnelse kan erholdes ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske separasjonsmetoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske teknikker, feks. væskekroma-tografi ved å anvende kirale stasjonærfaser. Enantiomerer kan separeres fra hverandre ved den selektive krystallisasjon av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer. Alternativt kan enantiomerer separeres ved kromato-grapfiske teknikker ved å anvende kirale stationærfaser. De rene stereoisomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereoisomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereoselektivt eller stereospesifikt. Hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil fortrinnsvis forbindelsen bli syntetisert ved stereoselektive eller stereospesifikke fremstillingsmeto-der. Disse metoder vil fordelaktig anvende kiralt rene startmaterialer. Stereoisomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart tenkt å være inkludert innen rammen av oppfinnelsen.

De kiralt rene former av forbindelsene med formel (I) danner en foretrukket gruppe forbindelser. Det er derfor de kiralt rene former av intermediatene med formel (II), (III) og (VI), deres W-oksidformer og deres addisjonssalt-former er spesielt nyttige i fremstillingen av kiralt rene forbindelser med formel (I). Også enantiomere blandinger og diastereomere blandinger av intermediater med formel (II) , (III) og (VI) er nyttige i fremstillingen av forbindelser med formel (I) med den tilsvarende konfigurasjon. Nevnte kiralt rene former og også de enantiomere og diastereomere blandinger av intermediatene med formel (III) anses nye.

En spesifikk måte for å stereoselektivt fremstille intermediater med formel (III-a) hvori R<1> og R2 er hydrogen og Alk er -CH {CH3)-CH (CH3) - hvori begge asymmetriske karbonatomer har S-konfigurasjon, er representert ved formel { SS) {III-a-2), eller alkoksyfenylanalogene derav, er som beskrevet i skjema 2a.

Reaksjonen av et intermediat med formel (XIV) med (4i?-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan kan utføres i et passende løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart aprotisk løsningsmiddel slik som, for eksempel, dimetylacetamid eller N, W-dimetylformamid, og i nærvær av en base slik som, for eksempel, kalium tert-butanolat, kaliumhydroksid eller kaliumhydrid. Deretter kan en syre ,slik som svovelsyre, tilsettes til reaksjonsblandingen, for således a erholde et intermediat med formel ( SR) (XV) hvorved 2-hydroksy-l-metylpropylenheten har erythro-formen. Deretter epimeriseres karbonatomet som bærer alkoholfunksjonen i 2-hydroksy-l-metylpropylenheten, fortrinnsvis 100% invertert, for således å erholde intermediat ( SS) (XVII) hvorved 2-amino-l-metylpropylenheten har threo-formen. To veier er hensiktsmessige.

En første vei involverer transformasjonen av alkoholfunksjonen til en passende utgående gruppe O-LG ved, for eksempel, å derivatisere hydroksygruppen med en organiske syre slik som, for eksempel, en sulfonsyre, feks. p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre; for således å erholde et intermediat med formel ( SR) (XVI). Karbonatomet som bærer den utgående gruppe i intermediatet ( SR) (XVI) kan deretter epimeriseres, fortrinnsvis 100 % invertert, ved en SN2-type reaksjon med et passende nukleofilt reagens slik som, for eksempel, NaN3, som deretter kan reduseres til det primære amin med formel ( SS) (XVII). Alternativt kan Gabriel-syntesen, dens Ing-Manske modifikasjon eller en annen funksjonell modifikasjon derav anvendes for å fremstille et primært amin med formel ( SS) (XVII).

En alternativ vei for å invertere stereokjemien til karbonatomet som bærer alkoholfunksjonen er anvendelsen av Mitsunobu-reaksjonen. Alkoholfunksjonen til et intermediat med formel ( SR) (XV) aktiveres med diisopropylazodikarbok-sylat eller et funksjonelt derivat derav slik som dietyl-azodikarboksylat, i nærvær av trifenylfosfin, og i et polart aprotisk løsningsmiddel slik som, for eksempel, dimetylacetamid eller dimetylformamid. Den således erholdte aktiverte alkohol reageres deretter med et amid slik som, for eksempel, 2,2,2-trifluoracetamid eller et funksjonelt derivat derav. Det således oppnådde amid hvorved 2-hydroksy-l-metylpropylenheten har blitt transformert til threo-formen kan deretter hydrolyseres ved å anvende kjente hydrolyseteknikker i faget, for således å oppnå et intermediat med formel ( SS) (XVII).

For å oppnå intermediater med formel ( SR) (XVII), kan et ytterligere inversjonstrinn introduseres som beskrevet i skjema 2b.

Intermediatene med formel ( SR) (XV) konverteres til et intermediat med formel ( SS) (XV) ved å anvende to mulige veier. En førsts involverer transformasjonen av alkoholfunksjonen til en passende utgående gruppe O-LG som beskrevet heri over; for således å erholde et intermediat med formel ( SR) (XVI). Karbonatomet som bærer den utgående gruppe i intermediatet ( SR) (XVI) kan deretter epimeriseres, fortrinnsvis 100% invertert, ved en SN2-type reaksjon med et passende nukleofilt reagens slik som, for eksempel, et alkoholat, feks. en benzyloksygruppe; et hydroksysalt av et alkalimetall, feks. natriumhydroksid eller kaliumhydroksid; et acetat, feks. natriumacetat. Reaksjonen utføres i et passende løsningsmiddel, fortrinnsvis et polart aprotisk løsningsmiddel slik som, for eksempel, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidinon, dimetylimidazolidinon eller sulfolan. I tilfellet et alkoholat eller et acetat anvendes i SN2-reaksjonen, kan det således erholdte intermediat avbeskyt-tes ved å anvende kjente avbeskyttelsesteknikker i faget, for således å oppnå et alkoholintermediat med formel ( SS)-(XV) .

En annen vei involverer Mitsunobu-reaksjonen. Alkoholfunksjonen av et intermediat med formel ( SR) (XV) aktiveres som beskrevet over. Den således oppnådde aktiverte alkohol reageres deretter med en karboksylsyre slik som, for eksempel, 4-nitrobenzosyre, eddiksyre, monokloreddiksyre. Den således oppnådde ester kan deretter hydrolyseres ved å anvende kjente hydrolyseteknikker i faget, for således å erholde et intermediat med formel ( SS) (XV).

Intermediatene med formel ( SS) (XV) kan deretter reageres for å erholde intermediater med formel ( SR) (XVII) ved å anvende de samme reaksjonsveier som beskrevet for fremstillingen av intermediater ( SS) (XVII) startende fra ( SR) (XV).

Til slutt kan alkoksyfenylenheten av intermediatene med formel ( SS) (XVII) eller ( SR) (XVII) transformeres til fenol-enheten ved å anvende for eksempel, hydrobromsyre, eller en blanding av hydrobromsyre og hydrobromsyre i eddiksyre, i nærvær av NaHS03, for således å erholde et intermediat med formel ( SS) (III-a-2) eller ( SR) (III-a-2).

Passende alternativer for ( AR- trans)-4,5-dimetyl-2,2-diok-sid-l, 3,2-dioksatiolan inkluderer de følgende kiralt rene intermediater :

hvori LG er en utgående gruppe slik som, for eksempel, p-toluensulfonyl.

Intermediatene med formel (III-a-2), hvorved 2-hydroksy-l-metylpropylenheten har [ R-( R*, R*)]-formen, intermediatene er representert ved ( RR) (III-a-2), kan fremstilles ved å anvende de samme reaksjonsveier som skissert i skjema 2, men ved å erstatte (4f?-trans) -4, 5-dimetyl-2,2-dioksid-l, 3, - 2-dioksatiolan med dens enantiomer (4S-trans)-4,5-dimetyl-2,2-dioksid-l,3,2-dioksatiolan.

Intermediater med formel (VI) kan fremstilles ved å redu-sere et intermediat med formel (XIII) og deretter introdu-sere en utgående gruppe W<3>. Spesielt kan intermediater med formel (VI) hvori Alk er -CH (CH3)-CH (CH3)-, intermediatene er representert ved formel (VI-a), fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet som skissert i skjema 3. Valgfritt kan de kiralt rene intermediater med formel (VI-a), som er representert ved ( SS) (VI-a), ( SR) (VI-a), ( RS) (VI-a) og ( RR) (VI-a), fremstilles ved å anvende denne prosedyre. Passende stereoselektive reduksjonsbetingelser inkluderer anvendelsen av K-selectrid i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, dimetylacetamid eller tetrahydrofuran; anvendelsen av natriumborhydrid valgfritt i kombi-nasjon med CeCl3.7H20, ZnCl2 eller CaCl2.2H20 i et passende løsningsmiddel slik som, for eksempel, dimetylacetamid, dimetylformamid, metanol eller tetrahydrofuran. Reduk-sjonsbetingelsene favoriserer threo-formen av 2-hydroksy-l-metylpropylenheten, dvs. formen hvor de to asymmetriske karbonatomer har identisk absolutt konfigurasjon. Omkry-stallisasjon av det oppnådde intermediat med formel (XVIII) etter stereoselektiv reduksjon kan enda videre forbedre forholdet threo/erythro til fordel for threo-formen. De ønskede stereoisomere former av intermediatene med formel (XVIII), som er ( RR) (XVIII), ( SS) (XVIII), ( RS) (XVIII) og ( SR) (XVIII), kan deretter valgfritt isoleres kromatografisk ved å anvende en kiral stasjonærfase slik som, for eksempel, Chiralpak AD (amylose 3,5-dimetylfenylkarbamat) inn-kjøpt fra Daicel Chemical Industries, Ltd, i Japan. Intermediatet med formel (XVIII) eller en eller flere av dets stereoisomere former, kan deretter reageres ytterligere med et intermediat med formel (II) som beskrevet over for den generelle fremstilling av forbindelser med formel (I). Til slutt kan hydroksygruppen av de således oppnådde intermediater med formel (XIX) eller en kiralt ren form derav, transformeres til en passende utgående gruppe W<3> ved, for eksempel, å derivatisere hydroksygruppen med en organiske syre slik som, for eksempel, en sulfonsyre, feks. p-toluensulfonsyre eller metansulfonsyre; for således å oppnå et intermediat med formel (VI-a) eller en kiralt ren form derav.

Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemiske isomere former derav er nyttige midler for å bekjempe sopp in vivo. De foreliggende forbindelser er bredspektrede antifungale midler. De er aktive mot en rekke sopp, slik som Candida spp., feks. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., feks. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp./ og flere svartskimmelaktige hyfomyceter. Av spesiell interesse er den forbedrede aktivitet til noen av de foreliggende forbindelser mot Fusarium spp.

In vitro eksperimenter, inklusive bestemmelsen av den fungale susceptibilitet av de foreliggende forbindelser som beskrevet i det farmakologiske eksempel heretter, indikerer at forbindelsene med formel (I) har en fordelaktig indre inhibitorisk kapasitet på soppvekst i for eksempel Candida albicans. Andre in vitro eksperimenter slik som bestemmelsen av effektene til de foreliggende forbindelser på sterolsyntesen i, for eksempel, Candida albicans, demon-strerer også deres antifungale potens. Også in vivo eksperimenter i flere mus-, marsvin- og rottemodeller viser at, etter både oral og intravenøs administrasjon, de foreliggende forbindelser er potente antifungale midler.

En ytterligere fordel ved noen av de foreliggende forbindelser er at de ikke bare er fungistatiske, som de fleste av de kjente azol-antifungale midler, men at de også er fungicidale ved akseptable terapeutiske doser mot mange fungal isolater.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er kjemisk stabile og har en god oral tilgjengelighet.

Løselighetsprofilen i vandige løsninger av forbindelsene med formel (I) gjør dem egnet for intravenøs administrasjon. Spesielt interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) som har en vannløselighet på minst 0,01 mg/ml ved en pH på minst 4, fortrinnsvis, en vannløse-lighet på minst 0,1 mg/ml ved en pH på minst 4, og mer foretrukket en vannløselighet på minst 1 mg/ml ved en pH på minst 4. Mest foretrukket er de forbindelser som har en vannløselighet på 5 mg/ml eller høyere ved en pH på minst 4.

Forbindelsene med formel (I) kan anvendes for å behandle varmblodige dyr, inklusive mennesker, som lider av sopp-inf eksj oner. Slike behandlinger omfatter den systemiske eller topiske administrasjon av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), en W-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en mulig stereoisomer form derav, til varmblodige dyr, inklusive mennesker. Således frembringes forbindelser med formel (I) for anvendelse som en medisin, spesielt, frembringes anvendelsen av en forbindelse med formel (I) i fremstillingen av et medikament nyt-tig i behandling av soppinfeksjoner.

Den foreliggende oppfinnelse frembringer også sammensetninger for behandling av eller forebygging av soppinfeksjoner omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.

I lys av deres nyttige farmakologiske egenskaper, kan de foreliggende forbindelser formuleres i forskjellige farma-søytisk former for administrasjonsformål.

For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en terapeutisk effektiv mengde av en spesiell forbindelse, i base- eller addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farma-søytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en rekke former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytisk sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, fortrinnsvis, for administrasjon oralt, rektalt, topisk, perkutant, transungualt eller ved parenteral injeksjon. I fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform, kan for eksempel alle de vanlige farmasøytisk media anvendes, slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og løsninger: eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende midler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres bekvemme administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsform, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. Som passende sammensetninger for topisk applikasjon kan det nevnes alle sammensetninger som vanligvis anvendes for topisk administering av legemidler feks. kremer, gel, bandasjer, shampoer, tinkturer, pastaer, salver, balsamer, pulvere og lignende- I sammensetningene passende for perkutan administrasjon omfatter bæren valgfritt et penetrasjonsforsterkende middel og/eller et passende fuktemiddel, valgfritt kombinert med passende additiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke additiver ikke forårsaker en betydelig skadelig effekt på huden. Additivene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, feks., som et transdermalt plaster, som en "spot-on", som en salve.

Transunguale sammensetninger er i form av en løsning og bæreren omfatter valgfritt et penetrasjonsforsterkende middel som favoriserer penetrasjonen av det antifungale middel inn i og gjennom det keratiniserte unguale lag av neglen. Løsningsmiddelmediumet omfatter vann blandet med et ko-løsningsmiddel slik som en alkohol som har fra 2 til 6 karbonatomer, feks. etanol.

For parenterale sammensetninger, vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minst for en stor del. Injiserbare løsninger kan, for eksempel, fremstilles hvor bæreren omfatter saltløsning, glukose løsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. For parenterale sammensetninger kan andre ingredien-ser, for eksempel for å hjelpe på løselighet, feks. cyklodekstriner, inkluderes. Passende cyklodekstriner er a-, p-, y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav hvori en eller flere av hydroksygruppene i anhydroglukose-enhetene av cyklodekstrinet er substituert med Ci_galkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, feks. vilkårlig metylert p-CD; hydroksyCi_galkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyC^-galkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci_6alkylkar-bonyl, spesielt acetyl. Spesielt nevneverdig som komplek-seringsmidler og/eller oppløsningsmidler er p-CD, vilkårlig metylated p-CD, 2, 6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydroksypropyl-y-CD og (2-karboksy-metoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD (2-HP-p-CD).

Begrepet blandet eter betegner cyklodekstrinderivater hvori minst to cyklodekstrin-hydroksygrupper er eterifiserte med forskjellige grupper slik som, for eksempel, hydroksypropyl og hydroksyetyl.

Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol med alkoksy-enheter per mol anhydroglukose. Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad (D.S.) refererer til det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksyler per anhydroglukoseenhet. M.S.- og D.S.-verdien kan bestemmes med forskjellige analy-tiske teknikker slik som kjernemagnetisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarødspektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk, kan lett forskjellige verdier erholdes for ett gitt cyklodekstrinderivat. Fortrinnsvis, som målt med massespektrometri, strekker M.S. seg fra 0,125 til 10 og D.S. strekker seg fra 0,125 til 3.

Andre passende sammensetninger for oral eller rektal administrasjon omfatter partikler oppnåelige ved smelte-ekstru-sjon av en blanding omfattende en forbindelse med formel (I) og en passende vannløselig polymer og etterfølgende maling av den smelte-esktruderte blanding. Partiklene kan deretter formuleres ved konvensjonelle teknikker til farma-søytiske doseringsformer slik som tabletter og kapsler.

Partiklene består av en fast dispersjon omfattende en forbindelse med formel (I) og en eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer. Den foretrukne teknikk for fremstilling av faste dispersjoner er smelte-ekstru-sjonsprosessen omfattende de følgende trinn:

a) å blande en forbindelse med formel (I) og en passende vannløselig polymer, b) å valgfritt blande additiver med den således erholdte blanding, c) å varme den således erholdte blanding inntil man oppnår en homogen smelte, d) å drive den således oppnådde smelte gjennom en eller flere dyser; og

e) å avkjøle smeiten inntil den stivner.

Det faste dispersjonsprodukt males eller knuses til partikler som har en partikkelstørrelse på mindre enn 600 um, fortrinnsvis mindre enn 400 um og mest fortrukket mindre enn 12S um.

De vannløselige polymerer i partiklene er polymerer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når løst i en 2% vandig løsning ved 20°C løsning. For eksempel inkluderer passende vannløselige polymerer alkylcelluloser, hydroksyalkylcelluloser, hydroksyalkylalkylcelluloser, kar-boksyalkylcelluloser, alkalimetallsalter av karboksyalkyl-celluloser, karboksyalkylalkylcelluloser, karboksyalkyl-celluloseestere, stivelser, pektiner, kitinderivater, poly-sakarider, polyakrylsyrer og saltene derav, polymetakryl-syrer og saltene derav, metakrylatkopolymerer, polyvinylal-kohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat, polyalkylenoksider og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid. Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropylmetylcelluloser.

Også en eller flere cyklodekstriner kan anvendes som vann-løselig polymer i fremstillingen av de ovennevnte partikler som beskrevet i WO 97/18839. Nevnte cyklodekstriner inkluderer de farmasøytisk akseptable usubstituerte og substituerte cyklodekstriner kjent i faget, mer spesielt a-, p- eller y-cyklodekstriner eller de farmasøytisk akseptable derivater derav.

Substituerte cyklodekstriner som kan anvendes inkluderer polyetere beskrevet i U.S. patent 3.459.731. Ytterligere substituerte cyklodekstriner er etere hvori hydrogenet av en eller flere cyklodekstrinhydroksygrupper er erstattet med Ci-6alkyl, hydroksyCi-6alkyl, karboksy-Ci-6alkyl eller Ci-6alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller blandede etere derav. Slike spesielle, substituerte cyklodekstriner er etere hvori hydrogenet i en eller flere cyklodekstrinhydroksygrupper er erstattet med Ci-3alkyl, hydroksyC2-4alkyl eller karboksyCi-2alkyl eller mer spesielt med metyl, etyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl, hydroksybutyl, karboksymetyl eller karboksyetyl.

Av spesiell nytte er p-cyklodekstrineterene, feks. dimetyl-p-cyklodekstrin som beskrevet i Drugs of the Future, Vol. 9, Nr. 8, s. 577-578 av M. Nogradi (1984) og polyetere, feks. hydroksypropyl p-cyklodekstrin og hydroksyetyl p-cyklodekstrin, som er eksempler. En slik alkyleter kan være en metyleter med en substitusjonsgrad på ca. 0,125 til 3, feks. ca. 0,3 til 2. Et slikt hydroksypropylcyklodekstrin kan for eksempel være dannet fra reaksjonen mellom p-cyklodekstrin og propylenoksid og kan ha en MS-verdi på ca. 0,125 til 10, feks. ca 0,3 til 3.

En nyere type substituerte cyklodekstriner er sulfobutyl-yklodekstriner.

Forholdet av aktiv ingrediens til cyklodekstrin kan variere vidt. For eksempel kan ratioer på 1/100 til 100/1 anvendes. Interessante ratioer av aktiv ingrediens til cyklodekstrin strekker seg fra ca. 1/10 til 10/1. Mer interessante ratioer av aktiv ingrediens til cyklodekstrin strekker seg fra ca. 1/5 til 5/1.

Det kan ytterligere være hensiktsmessig å formulere de foreliggende azol-antifungale midler i form av nanoparti-ler som har en overflatemodifiserer adsorbert på overflaen derav i en mengde tilstrekkelig til å opprettholde en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiserer er antatt å inklu-ere de som fysisk adherer til overflaten av det antifungale middel, men som ikke binder kjemisk til det antifungale middel.

Passende overflatemodifiserere kan fortrinnsvis velges fra kjente organiske og uorganiske farmasøytiske eksipienter. Slike eksipienter inkluderer forskjellige polymerer, lav-molekylære oligomerer, naturlige produkter og surfaktanter. Foretrukne overflatemodifiserere inkluderer ikke-ioniske og anioniske surfaktanter.

Enda en annen interessant måte å formuler de foreliggende forbindelser på involverer en farmasøytisk sammensetning hvorved de foreliggende antifungale midler inkorporeres i hydrofile polymerer og applisering av denne blanding som en beleggingsfilm over mange små korn, for således å gi en sammensetning hvilken hensiktsmessig kan fremstilles og som er passende for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon.

Nevnte korn omfatter en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne, en beleggingsfilm av en hydrofil polymer og et antifungalt middel og et forseglingsbeleggende polymerlag.

Materialer passende for anvendelse som kjerner i kornene er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser og sakarider og derivater derav.

De farmasøytisk sammensetninger nevnt over kan også inne-holde en fungicidalt effektiv mengde av andre antifungale forbindelser slik som celleveggaktive forbindelser. Begrepet "celleveggaktive forbindelse", som anvendt her, betyr enhver forbindelse som interfererer med den fungale celle-vegg og inkluderer, men er ikke begrenset til, forbindelser slik som papulacandiner, echinocandiner, og aculeaciner samt fungale cellevegginhibitorer slik som nikkomyciner, feks. nikkomycin K og andre hvilke er beskrevet i US-5,006,513.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytisk sammensetninger i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Doseringsenhetsform, som anvendt i beskrivelsen og kravene heretter, refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhånds-bestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frem-bringe den ønskede terapeutiske effekt i assosiasjon med den krevede farmasøytisk bærer. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner, teskjefuller, spiseskjefuller og lignende, og segregerte multipler derav.

Fagmannen i behandling av varmblodige dyr som lider av sykdommer forårsaket av sopp kan lett bestemme den terapeutisk effektive daglige mengde fra testresultatene gitt her. Generelt er det påtenkt at en terapeutisk effektiv daglig mengde vil være fra 0,05 mg/kg til 20 mg/kg kropps-vekt.

Eksperimentell del

Heretter er "DMF" definert som N, W-dimetylformamid, "THF" er definert som tetrahydrofuran og "DIPE" er definert som diisopropyleter.

A. Fremstilling av intermediatene

Eksempel Al

a) En blanding av (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oksopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,05 mol) (fremstilt som beskrevet i EP-A-0,228, 125) og ( + ) - (J?)-a-metylbenzenmetanamin (0,1

mol) i THF (500 ml) ble hydrogenert ved 50°C i 48 timer med Pd/C 10% (10 g) som en katalysator i nærvær av titan(IV) n-butoksid (28,4 g) og tiofenløsning (10 ml). Katalysatoren ble filtrert fra. Pd/C 10% (10 g) ble igjen tilsatt. Hydrogeneringen ble fortsatt ved 50°C i 48 timer. Etter opptak av H2, ble blandingen avkjølt, deretter ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i CH2C12 (500 ml) og H20 (50 ml) ble tilsatt. Blandingen ble surgjort med en konsentrert HC1-løsning, alkalisert med en konsentrert NH4OH-løsning og filtrert over dicalitt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 23,5 g (91%) [ ( R*, R*) (i?) + ( R*, S*) ( R) ] -2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (interm. 1).

b) En blanding av intermediat (1) (0,0457 mol) i THF (400 ml) ble hydrogenert ved 50°C med Pd/C 10% (5 g) som en

katalysator. Etter opptak av H2, ble H20 og CH2C12 tilsatt, deretter ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble triturert i CH2CI2, filtrert fra og tørket, hvilket ga 14 g (75%) (±)-[(R<*>,R<*>)+ (R<*>,S<*>)]-2-(2-amino-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (interm. 2).

b) En blanding av intermediat (2) (0,025 mol) og eddik-anhydrid (0,03 mol) i CH2C12 (300 ml) ble omrørt ved romtemperatur. En blanding av NaHC03 {5 g) i H20 (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og CH3OH ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset med HPLC over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3 til 90/10). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn.

En første fraksjon ble separert til sine enantiomerer ved kolonnekromatografi (eluent: etanol/2-propanol 50/50; kolonne: CHIRALPAK AS). To ren fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Residuet ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,37 g (3,2%) [ R( R*, R*)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-okso-lH-l, 2, 4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl]acetamid (interm. 3a) og 2,81 g (25%)

[ S( R*, R*) ] -A7-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4- (4-hydroksyfenyl) -1-piperazinyl]fenyl]-5-okso-ltf-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl] acetamid (interm. 3b).

Den andre fraksjon ble separert til sine enantiomerer ved kolonnekromatografi (eluent: heksan / 2-propanol / CH3OH 30/55/15; kolonne: CHIRALPAK AD). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn. Residuet ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,47 g (4%) [ S( R*, S*)]- N- [2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-okso-ltf-l, 2, 4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl]acetamid (interm. 3c) og 3,21 g (28%) [ R( R*, S*)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-okso-ltf-l,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl] acetamid (interm. 3d; smp. 264, 3°C); [ ce]^ = +10,96° @ 20, 07 mg/2 ml i DMF) . c) En blanding av intermediat (3d) (0,0069 mol) i HC1 kons. (50 ml) ble omrørt og refluksert i 48 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble løst i H20 (50 ml). Blandingen ble alkalisert med NH4OH og ekstrahert med CH2C12/ CH3OH 80/20 (500 ml). Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,6 g (92%) [ R( R*, S*)]-2-(2-amino-l-metylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (interm. 4; smp. 237,2°C; [a]"0 = +1,01° @ 19,79 mg/2 ml i DMF) .

d) En blanding av intermediat 4 (0,042 mol) og benzaldehyd (0,042 mol) i THF (500 ml) ble hydrogenert ved 50°C med

palladium på aktivert karbon 10% (2 g) som en katalysator i nærvær av en 4% tiofenløsning (1 ml). Etter opptak av hydrogen (1 ekv), ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolon-nekromatograf i over silikagel (eluent 1: CH2C12/CH30H 98/2, eluent 2: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 15 g (71%) [R-(R<*>,S<*>)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[l-metyl-2-[(fenylmetyl)-amino]propyl]-3H-1, 2,4-triazin-3-on (interm. 5).

Eksempel A2

[ ( R*, R*) (S) + (i?*,S*) ( S) ]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(1-fenyletyl)amino]-1-metylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (interm. 6) (0,51 mol) som ble fremstilt analogt med intermediat 1, ble separert til sine isomerer med HPLC over silikagel (eluent 1: CH2Cl2/2-propanol 95/5 til 90/10, eluent 2: CH2C12/ CH3OH 90/10). To ønskede fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn.

En først fraksjon ble triturert i CH3CN, filtrert fra og løst i CH2CI2. Blandingen ble ekstrahert med en fortynnet HCl-løsning og separert til sine faser. Den vandig fase ble nøytralisert med NaHC03 og ekstrahert med CH2C12. Den kombinerte organiske fase ble tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i CH3CN, filtrert fra og tørket, hvilket ga 54,4 g [S{R<*>,R<*>)(R<*>)]-2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2- [l-metyl-2-[(1-fenyletyl)amino]propyl]- 3H- 1, 2,4-triazol-3- on (interm. 7a).

Den andre fraksjon ble omrørt i CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 9,5 g [R(R<*>,S<*>)(S<*>)]-2, 4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2- [l-metyl-2-[(1-fenyletyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-triazol-3- on monohydroklorid (interm. 7b).

Eksempel A3

a) En blanding av 2,5-anhydro-l,3,4-trideoksy-2-C-(2,4-difluorfenyl)-4-(hydroksymetyl)-1-(ltf-1,2,4-triazol-l-yl)-pentitol, (0,044 mol) (fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i WO 89/04829) og 4-dimetylamino-pyridin (0,5 g) i trietylamin (16 ml) og CH2C12 (75 ml) ble omrørt ved romtemperatur. 2-Naftalensulfonylklorid (0,05 mol) ble tilsatt under N2 og blandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble dampet inn og residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent : etylacetat/- heksan/CH2Cl2 1/1/2). De ønskede fraksjoner ble samlet og dampet inn, hvilket ga 6 g (±)-cis-[5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metyl 2-naftalensulfonat (interm. 8a) og et andre residu. En prøve (1,1 g) av det andre residu ble triturert i 2-propanol, hvilket ga lg (±)- trans-[5-(2,4-difluorfenyl)-tetrahydro-5- {lif-1,2, 4-triazol-l-ylmetyl) -3-furanyl] metyl 2-naftalensulfonat (interm. 8b).Intermediat 8a (0,015 mol) ble separert i to enantiomerer ved kiral kolonnekroma-tograf i over AD-fase (eluent: 100% etanol). To rene fraksjonsgrupper ble samlet og deres organiske løsnings-middel ble dampet inn for å gi 3,8 g av residu I og 4,1 g av residu II. Residu I ble omrørt i DIPE (50 ml), filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,45 g (2S-cis)- [5-(2,4-di-fluorfenyl)tetrahydro-5-(ltf-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metyl 2-naftalensulfonat (interm. 9a). Residu (II) ble omrørt i DIPE (50 ml), filtrert fra og tørket, hvilket ga 3,54 g (2R-cis)- [5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-{ 1H-1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-3-furanyl]metyl 2-naftalensulfonat (interm. 9b).

Eksempel A4

a) Reaksjon under N2-atmosfære. En blanding av (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-(l-metyl-2-oksopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,590 mol) i CH2C12 (6000 ml) med trietylamin (60 g) ble omrørt i 30 min. S-valinetylester hydroklorid (0,3165 mol) ble tilsatt. Natrium tris(acetato-O)hydroborat (I-) (0,3185 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Mer S-valinetylester hydroklorid (0,3165 mol) og natrium tris(acetato-O)hydroborat (I-) (0,3185 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Mer S-valinetylester hydroklorid (13 g) og natrium tris(acetato-O)hydroborat (I-) (28 g) ble tilsatt porsjonsvis over en time og den resulterende reaksjons-blanding ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann (2 1) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Den organiske fase ble separert, vasket med vann, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 315 g etyl [A(S)]-A7- [2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 1H- 1,2,4-triazol-l-yl]-1-metylpropyl]-valin (interm. 10). b) Reaksjon under N2-atmosfære. En blanding av intermediat 10 (0,745 mol) i THF (3000 ml) ble omrørt i en time ved

40°C. Blandingen ble tillatt å avkjøle til 30°C. 2M LiBH4 i THF (0,800 mol) ble tilsatt dråpevis over en time ved 30°C. Etter tilsetting av 100 ml, ble reaksjonsblandingen gradvis

varmet til 60°C mens resten av LiBH4 ble tilsatt dråpevis. Deretter ble reaksjonsblandingen omrørt og refluksert i ca. 60 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. 2-Propanon (500 ml) ble tilsatt dråpevis over 2 timer. Vann (800 ml) ble tilsatt over 1,5 timer. Mer vann (2 1) ble tilsatt. En løsning av NH4CI (350 g) i vann (1,5 1) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer. Fasene ble separert. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra og tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 120 g (32,6%) [B(S)]-2,4-dihydro-2-[2-[[1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]amino]-1-metylpropyl]-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (intermediat 11).

Eksempel A5

a) En blanding av 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]- 3H- 1, 2, 4-triazol-3-on (0,05 mol)

fremstilt som beskrevet i EP-A-0,006,711, 3-brom-2-pentanon (0, 073 mol) og K2C03 (10g) i DM F (200 ml) og toluen (200 ml) ble omrørt og refluksert natten over ved å anvende en vannseparator. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble løst i CH2CI2. Den organiske løsning ble vasket, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra 2-propanol. Presipitatet ble filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble triturert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,6 g (±)-2-(l-etyl-2-oksopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (interm. 12). b) En blanding av NaHS03 (0,5 g) i HBr 48% (50 ml) ble omrørt i 15 min. Intermediat 12 (0,01 mol) ble tilsatt.

Blandingen ble omrørt og refluksert i 2 timer. Løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble løst i H2O. Løsningen ble nøytralisert med Na2C03 og ekstrahert med CH2CI2. Den organiske fase ble separert, vasket, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i DIPE, filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,7 g (64%) (±)-2-(l-etyl-2-oksopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (interm. 13) . c) En blanding av intermediat 13 (0,016 mol), benzen-metanamin (0,028 mol) og Pd/C 10% (2 g) i en 4% tiofen-løsning (2 ml) og THF (300 ml) ble omrørt ved 14 0°C under et trykk på 100 atm i 16 timer, deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i DIPE og 2-propanol, filtrert fra og tørket. Residuet ble separert med HPLC over C 18 (eluent: (ammoniumacetat 0,5% i H20/CH3CN 90/10)/CH30H 40/60, 0/100 og 40/60). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble igjen renset med HPLC over silikagel (eluent: CH2Cl2/heksan/CH3OH/- etylacetat 40/42/8/10). Den ønskede fraksjon ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,3 g (B)-2-[l-etyl-2-[(fenylmetyl)amino]propyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (interm. 14).

B. Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel Bl

En blanding av intermediat 9b (0,0026 mol), intermediat 14 (0,0025 mol) og NaOH (0,0078 mol) i DMF (50 ml) ble omrørt ved 80°C under N2~strøm i 4 timer og deretter ved romtemperatur i 48 timer, helt ut i H20 og omrørt i 30 min. Presipitatet ble filtrert fra og løst i CH2CI2. Den organiske løsning ble tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble triturert i 2-propanol, filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,27 g (63,5%) [2R-[2a,4a(B)]]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1H- 1,2, 4-triazol-l-ylmetyl)-3-furonyl]metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2-[l-etyl-2-[(fenylmetyl)amino]propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (forb. 4).

Tabell 1 lister forbindelsene med formel (I) som ble fremstilt analogt med prosedyren beskrevet i eksempel Bl.

C. Farmakologiske eksempler

Eksempel Cl

Et utvalg på 24 Candida-isolater, 8 isolater av Aspergillus spp., 10 Zygomyceter, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoformans og 8 svartskimmelaktige hyfomyceter ble anvendt.

En serie med løsninger av testforbindelsene i dimetylsul-foksid (DMSO) ble fremstilt. DMSO-løsningene ble deretter fortynnet 100-fold i RPMI 1640 bufferet med MOPS, med 2% glukose (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051-2060) og inokulert med gjærceller til en initial konsentrasjon på lOVml og med andre sopper til en ekvivalent konsentrasjon bestemt med turbidimetri. Test-forbindelser ble tilsatt til mediumet fra DMSO-løsninger for å gi sluttkonsentrasjoner i serien 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,032, 0,010, 0,0032 og 0,0010 uM. Kulturer ble inkubert i brønnene på mikrofortynningsplater ved 37°C i 48 timer for gjær eller ved andre tider og temperaturer for andre sopper. Med en gang mikrofortynningsplatene hadde blitt avlest for vekstturbiditet spektrofotometrisk, ble materialprøver fjernet fra testkulturene for å inokulere 10 Hl volumer på plater av Sabouraud-glukoseagar. Platene ble inkubert ved 37°C i 48 timer for gjær eller ved andre tider og temperaturer for andre species. Tabell 2 lister for hver av de testede species de geometriske gjennomsnittlige minimums fungicidale konsentrasjoner i uM som ble bestemt som de laveste konsentrasjoner av testforbindelsen som fullstendig eller hovedsaklig eliminerte ny tilsynekomst av fungal vekst på Sabouraud-platene.

D. Fysikokjemisk eksempel

Eksempel Dl : vannløselighet

Et overskudd av forbindelse ble tilsatt til vann bufferet med 0,1 M sitronsyre og 0,2 M Na2HP04 i et forhold på 61,5/38,5 (pH = 4). Blandingen ble ristet iløpet av 1 dag ved romtemperatur. Presipitatet ble filtrert fra. Konsen-trasjonen av forbindelsen ble målt via UV-spektroskopi og er vist i tabell 3.

E. Sammensetningseksempel

Eksempel E. l : Injiserbar løsning.

1,8 g metyl 4-hydroksybenzoat og 0,2 g natriumhydroksid ble løst i ca. 0,5 1 kokende vann for injeksjon. Etter av-kjøling til ca. 50°C ble det tilsatt, under omrøring, 0,05 g propylenglykol og 4 g av den aktive ingrediens. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og supplert med vann for injeksjon q.s. til 1 1, som ga en løsning omfattende 4 mg/ml aktiv ingrediens. Løsningen ble sterilisert ved fil-trering og fylt i sterile beholdere.

Claims (9)

1. Forbindelse med formel en W-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvori L representerer et radikal med formel hvori Alk representerer Ci-ealkandiyl; R<1> representerer Ci-Ce-alkyl substituert med fenyl og/eller hydroksy; R<2> representerer hydrogen; R<6> og R<7> tatt sammen danner et bivalent radikal med formel -Rs-R7- hvori -R<6->R<7-> er: D representerer et radikal med formel hvori X er N eller CH; R 4er hydrogen eller halo; R5 er halo.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori D er et radikal med formel Di.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvori Alk er 1,2-etandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-propandiyl, 1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl, 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl eller 3,4-pentandiyl.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori L er et radikal med formel hvori Alk er 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl eller 3,4- pentandiyl; Z<1> er fenyl eller fenylmetyl, isopropyl eller tert-butyl; Z<2> er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvilken er stereokjemisk ren.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 for anvendelse som en medisin.

7. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 i fremstillingen av et medikament for behandling av soppinfeksjoner.

8. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 5.

9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori D og L er som definert i krav 1 og R<6> og R7 er som definert i krav 1, karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II) hvori W<1> er en egnet utgående gruppe, med et intermediat med formel (III) i et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en passende base; b) å N-alkylere et intermediat med formel (IV) med et intermediat med formel (V) hvori W<2> er en egnet utgående gruppe og hvori primære og sekundære aminer i L, dersom de er tilstede, er beskyttet med en beskyttelsesgruppe P som er en Ci-4alkyloksykarbonylgruppe, i et reaksjonsinert løsningsmiddel og i nærvær av en base; og dersom L ble beskyttet, å deretter avbeskytte L ved å anvende kjente avbeskyttelsesteknikker i faget; c) å reagere et intermediat med formel (VI) hvori W<3> er en egnet utgående gruppe, med et intermediat med formel (VII) eller NaN3 valgfritt i nærvær av en passende base og valgfritt i et reaksjonsinert løsningsmiddel; for således å erholde en forbindelse med formel (I) hvori L er et radikal med formel (a); og, om ønsket, å konvertere forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget; og ytterligere, om ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syread-disjonssalt ved behandling med en syre, eller omvendt, å konvertere syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali; og, om ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller W-oksidformer derav.