JP2002514646A - 広範囲抗菌・抗カビ剤としての水溶性アゾール類 - Google Patents

広範囲抗菌・抗カビ剤としての水溶性アゾール類

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JP2002514646A JP2000548334A JP2000548334A JP2002514646A JP 2002514646 A JP2002514646 A JP 2002514646A JP 2000548334 A JP2000548334 A JP 2000548334A JP 2000548334 A JP2000548334 A JP 2000548334A JP 2002514646 A JP2002514646 A JP 2002514646A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）［式中、Ｌは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の基を表し、ここで各Ａｌｋは独立して場合により置換されていてもよいＣ1-6アルカンジイルを表し、ｎは１、２または３であり、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ2であり、Ｒ1は水素、アリール、Ｈｅｔ1、または場合により置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、各Ｒ2は独立して水素またはＣ1- 6アルキルを表し、或いはＲ1およびＲ2が同一窒素原子に結合される場合には、それらは一緒になって複素環式基を形成してもよく、或いはそれらは一緒になってアジド基を形成してもよく、各Ｒ3は独立して水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルオキシを表し、アリールはフェニル、ナフタレニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニル、インデニルまたはインダニルを表し、該アリール基の各々は場合により置換されていてもよく、Ｈｅｔ1は場合により置換されていてもよい単環式または二環式の複素環式基を表し、Ｈｅｔ2はＨｅｔ1と同じでありそしてまたピペラジニル、ホモピペラジニル、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルであってもよく、Ｒ6は水素またはＣ1-4アルキルを表し、Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキルを表し、或いはＲ6およびＲ7は一緒になって式−Ｎ＝ＣＨ−（ｉ）、−ＣＨ＝Ｎ−（ii）、−ＣＨ＝ＣＨ−（iii）、−ＣＨ2−ＣＨ2−（iv）の２価の基を形成し、ここで基（ｉ）および（ii）中の１個の水素原子はＣ1-4アルキル基で置換されていてもよくそして基（iii）および（iv）中の１個もしくはそれ以上の水素原子はＣ1-4アルキル基により置換されていてもよく、Ｄはトリ置換された１,３−ジオキソラン誘導体を表す］の新規な化合物、そのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態、抗菌・抗カビ剤、それらの製造方法、それらを含有する組成物並びに薬品としてのそれらの使用に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は広範囲抗菌・抗カビ剤（broad-spectrum autifungals）としての水溶
性アゾール類およびそれらの製造に関し、それはさらにそれらを含んでなる組成
物、並びに薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 人間の全身的菌・カビ感染症は温和な国では比較的稀でありそして病原性にな
りうる菌・カビの多くは通常は体内で共生的に生存するかまたは環境中にありふ
れている。過去の数十年間は生命を脅かす多くの全身的菌・カビ感染症の世界的
な発生増加を示してきておりそしてこれらは現在多くの感染しやすい患者、特に
これまでに入院した患者、に対する大きな脅威である。増加のほとんどは免疫が
弱体化した患者の改良された生存率および抗菌剤の長期にわたる使用のせいであ
りうる。さらに、多くの一般的な菌・カビ感染症に典型的な生理的寄生菌(flora
)も変化しておりそしてこれが重要性が増加する疫学的課題となっている。最も
危険な状態の患者は、細胞毒性薬品もしくはＨＩＶ感染症からの免疫抑制の結果
として直接的に、または例えば癌、急性白血病、侵襲性手術方法もしくは抗菌剤
の長期受容の如き他の衰弱させる疾病から二次的に、損傷された免疫機能を有す
る患者を包含する。人間の最も一般的な全身的菌・カビ感染症はカンジダ症、ア
スペルギルス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデ
ス症、ブラストミセズ症およびクリプトコックス症である。
【０００３】 例えばケトコナゾール(ketoconazole)、イトラコナゾール(itraconazole)およ
びフルコナゾール(fluconazole)の如き抗菌・抗カビ剤が免疫が弱体化した患者
の全身的菌・カビ感染症の処置および予防に使用されている。しかしながら、こ
れらの試薬の一部、特に比較的狭範囲のもの、例えばフルコナゾール、の菌・カ
ビ耐性に関する関心が増加している。さらに悪いことに、重症の全身的菌・カビ
感染症に罹っている人間の約４０％が経口投与による薬物適用をほとんどまたは
全く受けられないことが医学界で認識されている。このできないことは、そのよ
うな患者が昏睡しているかまたは重症の胃不全麻痺に罹っている事実による。従
って、静脈内に投与することが難しい例えばイトラコナゾールの如き不溶性また
は微溶性の抗菌・抗カビ剤の使用はこの患者群では大きく妨害される。
【０００４】 爪真菌症（onychomycosis）の処置も有効な水溶性抗菌・抗カビ剤により良好
に機能する。経爪方式により爪真菌症を処置することが長いこと望まれている。
そこで起きる問題は抗菌・抗カビ剤を爪の中および下に確実に浸透させることで
ある。Mertin および Lippold （J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30-34）は
、爪板への局部的適用のための薬品をスクリーニングするためには主として化合
物の水溶性に注意を払わなければならないと述べている。爪を通る最大流出量は
抗菌・抗カビ剤の水溶性を増加させることにより有利に影響を受ける。もちろん
、経爪方式による爪真菌症の処置における効果は抗菌・抗カビ剤の能力にも依存
する。
【０００５】 従って、耐性が存在せず且つそれらを静脈内にまたは経爪的に投与しうる新規
な抗菌・抗カビ剤、好ましくは広範囲抗菌・抗カビ剤、に関する要望がある。好
ましくは、抗菌・抗カビ剤は経口投与に適する薬剤組成物でも入手できなければ
ならない。このことにより、患者がこの薬品の静脈内または経爪投与を必要とす
る症状から回復した後に医師は同じ薬品を用いる処置を続けることができる。
【０００６】 ＵＳ−４,２６７,１７９は抗菌・抗カビ剤として有用な(４−フェニルピペラ
ジン−１−イル−アリールオキシ−メチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−
メチル−１Ｈ−イミダゾール類および１Ｈ−１,２,４−トリアゾール類の複素環
式誘導体を開示している。該特許は世界的な規模で広範囲抗菌・抗カビ剤として
入手できるイタコナゾールを包含している。
【０００７】 ＷＯ９３／１９０６１はイタコナゾールの[２Ｒ−[２α,４α,４(Ｒ*)]]、[２
Ｒ−[２α,４α,４(Ｓ*)]]、[２Ｓ−[２α,４α,４(Ｓ*)]]および[２Ｓ−[２α,
４α,４(Ｒ*)]]立体特異的異性体を開示しており、それらはそれらの各々のジア
ステレオマー混合物より大きい水溶性を有すると教示されている。
【０００８】 ＷＯ９５／１９９８３は本発明の化合物の一部と構造的に関連がある[[４−[
４−(４−フェニル−１−ピペラジニル)フェノキシ−メチル]−１,３−ジオキソ
ラン−２−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール類および１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール類の誘導体を開示しており、それらは水溶性の抗菌剤であると教示されて
いる。
【０００９】 ＷＯ９５／１７４０７並びにＷＯ９６／３８４４３およびＷＯ９７／００２５
５はテトラヒドロフラン抗菌・抗カビ剤を開示している。後者の２つの文献はテ
トラヒドロフラン抗菌・抗カビ剤を開示しており、それらは静脈投与に適する水
性媒体中で可溶性および／または懸濁性であると教示されており、in vivo でヒ
ドロキシ基に容易に変換可能な置換基を含有する。
【００１０】 Saksena et al.は Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1955), 5(2)
, 127-132 で、数種のテトラヒドロフランをベースとしたアゾール抗菌・抗カビ
剤、例えば(３Ｒ−シス)−４−[４−[４−[４−[[５−(２,４−ジフルオロフェ
ニル)テトラヒドロ−５−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−
３−フラニル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−(
ジメチルアミノ)エチル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
３−オンを開示している。Saksena et al. は、ＳＣＨ５１０４８と比べた時に
該アゾールが抗菌・抗カビ剤としてはるかに活性が小さかいことを報告した。
【００１１】 予期せぬことに、本発明の化合物は良好な水溶性を有する有効な広範囲抗菌・
抗カビ剤である。
【００１２】 本発明は式
【００１３】
【化９】
【００１４】 ［式中、 Ｌは式
【００１５】
【化１０】
【００１６】 の基を表し、 ここで各Ａｌｋは独立して場合によりヒドロキシまたはＣ1-4アルキルオキシで
置換されていてもよいＣ1-6アルカンジイルを表し、 各ｎは独立して１、２または３であり、 ＹはＯ、ＳまたはＮＲ2を表し、 各Ｒ1は独立して水素、アリール、Ｈｅｔ1、或いは場合によりハロ、ヒドロキシ
、メルカプト、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アリールオキシ、ア
リールチオ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、アリールＣ1-4アルキルチオ、シア
ノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(アリ
ール)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールＣ1-4アルキル)アミノ、Ｃ1-4アルキ
ルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニ
ル、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、グアニジニル、アリール
またはＨｅｔ2から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換
されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、 各Ｒ2は独立して水素またはＣ1-6アルキルを表し、或いは Ｒ1およびＲ2が同一窒素原子に結合される場合には、それらは一緒になってモル
ホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニル
から選択される複素環式基を形成してもよく、該複素環式基は場合によりＣ1-4
アルキル、アリール、Ｈｅｔ2、アリールＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキル
、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ
、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキ
ル、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4 アルキルオキシカルボニルアミノまたはモノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミ
ノカルボニルで置換されていてもよく、或いは それらは一緒になってアジド基を形成してもよく、 各Ｒ3は独立して水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルオキシを表し、 アリールはフェニル、ナフタレニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニ
ル、インデニルまたはインダニルを表し、該アリール基の各々は場合によりハロ
、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル
、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキ
ルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｈｅｔ1は単環式または二環式の複素環式基を表し、該単環式の複素環式基は群
ピリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、
イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル
、ピラゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリ
ル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル
、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニルか
ら選択され、該二環式の複素環式基は群キノリニル、１,２,３,４−テトラヒド
ロ−キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニ
ル、シンノリニル、クロマニル、チオクロマニル、２Ｈ−クロメニル、１,４−
ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリ
ル、プリニル、ピロロピリジニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、そこ
で該単−または二環式の複素環の各々は場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒド
ロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキ
ル、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキル、アリールまたはア
リールＣ1-4アルキルから選択される１個もしくは可能な場合にはそれ以上の置
換基で置換されていてもよく、 Ｈｅｔ2はＨｅｔ1と同じでありそしてまたピペラジニル、ホモピペラジニル、１
,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式の
複素環であってもよく、そこで該単環式の複素環の各々は場合によりハロ、Ｃ1- 4 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ
メチル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、アミ
ノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキル、
アリールまたはアリールＣ1-4アルキルから選択される１個もしくは可能な場合
にはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ6は水素またはＣ1-4アルキルを表し、 Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキルを表し、或いは Ｒ6およびＲ7は一緒になって式−Ｒ6−Ｒ7−の２価の基を形成し、ここで−Ｒ6
−Ｒ7−は −Ｎ＝ＣＨ− （ｉ）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ii）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （iii）、 −ＣＨ2−ＣＨ2− （iv） であり、 ここで基（ｉ）および（ii）中の１個の水素原子はＣ1-4アルキル基で置換され
ていてもよくそして基（iii）および（iv）中の１個もしくはそれ以上の水素原
子はＣ1-4アルキル基により置換されていてもよく、 Ｄは式
【００１７】
【化１１】
【００１８】 の基を表し、 ここでＸはＮまたはＣＨであり、 Ｒ4は水素またはハロであり、 Ｒ5はハロである］ の化合物、それらのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容可能な付加塩および立体
化学的異性体形態に関する。
【００１９】 前記の定義および以下で使用される際にハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよ
びヨードを定義し、Ｃ1-4アルキルは炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽
和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどを包含し、Ｃ1- 6 アルキルはＣ1-4アルキルで定義された直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基
並びに炭素数５もしくは６のそれらの高級同族体、例えば、ペンチルまたはヘキ
シルを包含し、Ｃ1-6アルカンジイルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の
飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、１,２−エタンジイル、１,３−プロパ
ンジイル、１,４−ブタンジイル、１,５−ペンタンジイル、１,６−ヘキサンジ
イル、１,２−プロパンジイル、１,２−ブタンジイル、２,３−ブタンジイルな
どを包含する。
【００２０】 以上で述べられた薬剤学的に許容可能な付加塩は式（Ｉ）の化合物が形成しう
る治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は簡便
には塩基形態を例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水
素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、
ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸
、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキ
シ−１,２,３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸およ
び同様の酸の如き適当な酸を用いて処理することにより得ることができる。逆に
塩形態はアルカリを用いる処理により遊離塩基形態に転化させることができる。
【００２１】 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基を用い
る処理によりそれらの治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化
させることができる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ
およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシ
ウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン、２−アミノ−２−(ヒドロキシメチル)−１,３−プロパンジオール、と
の塩、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの
塩を含んでなる。逆に塩形態を酸を用いる処理により遊離酸形態に転化すること
もできる。
【００２２】 付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が形成しうる水和物および溶媒付加形態も
含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレートなどである。
【００２３】 以上で使用されている「立体化学的異性体形態」という語は、式（Ｉ）の化合
物が存在する全ての可能な立体異性体形態を定義するため、全てのエナンチオマ
ー、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物も包含する。特別に挙
げられるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体異性
体形態の混合物を示し、この混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマー
およびエナンチオマーを含有する。同じことが式（Ｉ）の最終生成物を製造する
ために使用されるここに記載されている中間体にも適用される。
【００２４】 ここに挙げられている化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は、該化合
物または中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオ
マー形態を実質的に含まない異性体であると定義される。特に、「立体異性体的
に純粋な」という語は、「キラル的に純粋な」と同等であり、少なくとも８０％
の立体異性体過剰率（すなわち最少９０％の一方の異性体および最高１０％の他
の可能な異性体）から１００％までの立体異性体過剰率（すなわち１００％の一
方の異性体および他はなし）を有する化合物または中間体、より特に９０％から
１００％までの立体異性体過剰率を有する、より特に９４％から１００％までの
立体異性体過剰率を有するそして最も特に９７％から１００％までの立体異性体
過剰率を有する化合物または中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」お
よび「ジアステレオマー的に純粋な」という語も同様な方法で理解すべきである
が、その場合には当該混合物のエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過
剰率に関する。
【００２５】 シスおよびトランスという語はここではケミカル・アブストラクツ(Chemical
Abstracts)命名法に従い使用されそして式（Ｉ）の化合物中の環部分上の、より
特にジオキソラン環上の置換基の位置を示す。例えば、式（Ｄ1）の基中のジオ
キソラン環のシスまたはトランス立体配置を制定する時には、ジオキソラン環の
２位置における炭素原子上に最高優先度を有する置換基およびジオキソラン環の
４位置における炭素原子上に最高優先度を有する置換基が考えられる（置換基の
優先度はカーン−インゴールド−プレログ(Cahn-Ingold-Prelog)配列則に従い決
められる）。最高優先度を有するこれらの２つの置換基が環の同一面にある時に
立体配置はシスと表示され、そうでないなら、立体配置はトランスと表示される
。
【００２６】 式（Ｉ）の化合物は全てＲ−またはＳ−立体配置を有することができる少なく
とも２つの非対称性中心を含有する。ここで使用される際には、２つもしくはそ
れ以上の非対称性中心の各々の立体化学的立体配置を示す立体化学的記述もケミ
カル・アブストラクツ命名法に従う。例えば、化合物８６、すなわち[２Ｓ−[２
α,４α[(Ｒ*,Ｓ*)(Ｓ*)]]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフ
ェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル−メチル)−１,３−ジ
オキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,
４−ジヒドロ−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]
−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンの非対称性炭素原子の絶対的な立体
配置は以下に記載される通りである。この化合物中のジオキソラン環はシス立体
配置を有する。
【００２７】
【化１２】
【００２８】 ケミカル・アブストラクツ命名法に従うジオキソラン環上の環番号付けは以下
で基Ｄ1およびＤ2に関して示される。
【００２９】
【化１３】
【００３０】 式（Ｉ）の一部の化合物およびそれらの製造で使用される中間体では、絶対的
な立体化学的立体配置は実験的には決められていなかった。これらの場合には、
実際の立体化学的立体配置とのさらなる照合なしに、最初に単離された立体異性
体形態が「Ａ」と表示され、第二が「Ｂ」と表示されそしてさらに多いステレオ
ジェン形態が存在する場合には第三が「Ｃ」と表示され、第四が「Ｄ」と表示さ
れそして以下同様である。しかしながら、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」など
と命名されたステレオジェン形態は明確に同定することができる。例えば、「Ａ
」および「Ｂ」がエナンチオマー関係を有する場合には、それらはそれらの旋光
により明確に同定することができる。当業者は当該技術で既知である方法、例え
ば、Ｘ線回折、を用いてそのような化合物の絶対的な立体配置を決めることがで
きる。「Ａ」および「Ｂ」が立体異性体混合物である場合には、それらはさらに
分離することができ、それにより、実際の立体化学的立体配置とのさらなる照合
なしに、単離された各々の最初の画分は「Ａ１」および「Ｂ１」と表示されそし
て第二は「Ａ２」および「Ｂ２」と表示される。
【００３１】 本化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オ
キシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
【００３２】 以下で使用される時には常に、「式（Ｉ）の化合物」という語は、それらのＮ
−オキシド形態、それらの薬剤学的に許容可能な付加塩、およびそれらの立体化
学的異性体形態も包含することを意味する。
【００３３】 本発明の範囲内において、Ｒ6およびＲ7は各々独立して適切には水素またはメ
チルであり、或いは一緒になって適切には場合によりＣ1-4アルキルで置換され
ていてもよい式（ｉ）〜（iv）の基である−Ｒ6−Ｒ7−を形成する。
【００３４】 Ｄは適切には式Ｄ1の基である。
【００３５】 Ｘは適切にはＮである。
【００３６】 Ｒ2は適切には水素、メチルまたはエチルである。
【００３７】 Ｒ4およびＲ5は適切には同一であり、好ましくはクロロまたはフルオロである
。特に、Ｒ4およびＲ5の両者はフルオロである。
【００３８】 アリールは適切にはフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニル、
ナフタレニルまたはインダニルであり、該アリールは場合によりハロ、Ｃ1-4ア
ルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル
、ヒドロキシ、アミノＣ1-4アルキルおよびモノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)ア
ミノＣ1-4アルキルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい。
【００３９】 Ｈｅｔ1は適切には単環式の複素環式基、好ましくはピリジニル、ピペリジニ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、フラニ
ル、テトラヒドロフラニルまたはチエニルであり、該単環式の複素環の各々は場
合によりハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、ア
ミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−
Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミ
ノＣ1-4アルキルから選択される１個もしくは可能な場合にはそれ以上の置換基
で置換されていてもよく、より好ましくはピリジニル、ピペリジニルまたはテト
ラヒドロフラニルである。
【００４０】 Ｈｅｔ1は適切にはクロマニルであってもよい。
【００４１】 本発明内の化合物の興味ある群はＬが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基、特
に式（ａ）の基、を表す式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】 別の興味ある群はＡｌｋがＣ1-6アルカンジイル、特に１,２−エタンジイル、
１,２−プロパンジイル、２,３−プロパンジイル、１,２−ブタンジイル、３,４
−ブタンジイル、２,３−ブタンジイル、２,３−ペンタンジイルおよび３,４−
ペンタンジイル、特に２,３−ブタンジイルである式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】 さらに別の興味ある群は Ｒ1が水素、アリール、Ｈｅｔ1、或いは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-4ア
ルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、シアノ、アミ
ノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールＣ1- 4 アルキル)アミノ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ1-4アルキルオキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アリールまたはＨｅｔ2から各々独立して選
択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを
表し、 Ｒ2が水素またはＣ1-6アルキルを表し、或いは Ｒ1およびＲ2が同一窒素原子に結合される場合には、それらは一緒になってモル
ホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルから選択される複素
環式基を形成してもよく、該複素環式基は場合によりＣ1-4アルキル、アリール
、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アミノ、モノ−もしくは
ジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アル
キルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルアミノで置換されていてもよく、或
いはそれらが一緒になってアジド基を形成してもよい 式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４４】 特別な化合物はＲ6およびＲ7が一緒になって式（ii）または（iii）の基であ
る−Ｒ6−Ｒ7−を形成しそしてＤがＲ4およびＲ5の両者がクロロまたはフルオロ
でありそしてＸがＮである式Ｄ1またはＤ2の基、より特にジオキソラン環がシス
立体配置を有する式Ｄ1またはＤ2の基、である式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】 他の特別の化合物はＬが式（ａ）の基を表し、ここでＲ2が水素、メチルまた
はエチルであり、そしてＲ1が水素、アリール、Ｈｅｔ1或いは場合によりヒドロ
キシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、
シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(
アリールＣ1-4アルキル)アミノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカル
ボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールまたはＨｅｔ2から各
々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6
アルキルを表すか、或いは Ｒ1およびＲ2がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル、
ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成し、該複素環式基は場合
によりＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4ア
ルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(
Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルアミ
ノで置換されていてもよく、或いは Ｒ1およびＲ2がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってアジド基を形成
してもよい 式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】 さらに別の特別な化合物はＬが式（ａ）、（ｅ）または（ｆ）の基、特に式（
ａ）の基を表し、ここでＲ1がアリール、Ｈｅｔ1、或いはアリールオキシ、アリ
ールチオ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、アリールＣ1-4アルキルチオ、モノ−
もしくはジ(アリール)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールＣ1-4アルキル)アミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アリールまたはＨｅｔ2から選択される
置換基の少なくとも１つで置換されたＣ1-6アルキルを表し、より特にＲ1がアリ
ール或いはアリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、モノ−もしくはジ(
アリールＣ1-4アルキル)アミノ、アリールまたはＨｅｔ2から選択される置換基
の少なくとも１つで置換されたＣ1-6アルキルを表す式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】 化合物の好ましい群はＲ6およびＲ7が一緒になって式（ii）または（iii）の
基である−Ｒ6−Ｒ7−を形成し、Ｄが式Ｄ1またはＤ2の基であり、ここでＲ4お
よびＲ5の両者がクロロまたはフルオロでありそしてＸがＮであり、そしてＬが
式（ａ）の基を表し、ここでＲ2が水素またはメチルでありそしてＲ1が水素、ア
リール、Ｈｅｔ1或いは場合によりヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、アリール
オキシ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ 1-4 アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールＣ1-4アルキル)アミノ、アミ
ノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニ
ルアミノ、アリールまたはＨｅｔ2から各々独立して選択される１、２または３
個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表すか、或いは Ｒ1およびＲ2がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってモルホリニル、
ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成し、該複素環式基は場合
によりＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4ア
ルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(
Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルアミ
ノで置換されていてもよい 式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００４８】 化合物の別の好ましい群はＲ6およびＲ7が水素以外である式（Ｉ）の化合物で
あり、該群は式（Ｉ′）の化合物により代表される。
【００４９】 化合物の特に好ましい群はＬが式
【００５０】
【化１４】
【００５１】 ［式中、Ａｌｋは以上で定義された通りであるが好ましくは１,２−エタンジイ
ル、１,２−プロパンジイル、２,３−プロパンジイル、１,２−ブタンジイル、
３,４−ブタンジイル、２,３−ブタンジイル、２,３−ペンタンジイルまたは３,
４−ペンタンジイルであり、 Ｚ1はアリール、アリールメチル、アリールエチル、Ｈｅｔ1またはＣ1-4アルキ
ルであるが好ましくは場合により置換されていてもよいフェニルもしくは場合に
より置換されていてもよいフェニルメチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチ
ルであり、 Ｚ2は水素、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル
或いは場合によりヒドロキシ、メトキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(メチ
ル)アミノで置換されていてもよいメチルであるが好ましくは水素、メチルまた
はヒドロキシメチルであり、 或いはＺ1およびＺ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリールメ
チル、アリールエチルまたはＣ1-4アルキルで置換されたピペリジニル環を形成
し、 Ｚ3はＯ、Ｎ−Ｃ1-4アルキルまたはＮ−アリールである］ の基である式（Ｉ）の化合物を含んでなる。
【００５２】 最も好ましいものは下記の化合物である： ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１
−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(４
−フェニル−１−ピペラジニル)−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(３
−フェニルプロピル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[[(２−フルオロフェニ
ル)メチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(フ
ェニルメチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[(
２−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
−フェノキシエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[[１−(４−フルオロフ
ェニル)エチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２
,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１
−(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−(４
−モルホリニル)−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−
オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１
−(ヒドロキシメチル)−２−フェニルエチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−
３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１−(
ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ−１−メチルプロピル]−３Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１−
フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾー
ル−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[１−(１
−フェニルエチル−４−ピペリジニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−
オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１−(
ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ２−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−４−[２−[(フ
ェニルメチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[４−[(フ
ェニルメチル)アミノ]−シクロヘキシル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３
−オン、それらのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容可能な付加塩および立体化
学的異性体形態。
【００５３】 最も好ましい立体化学的に純粋な化合物は [２Ｓ−[２α,４α[(Ｒ*,Ｓ*)(Ｓ*)]]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジ
フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−
１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェ
ニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチ
ルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 [２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−
ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−
２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１−フェニルメチル)アミノ]−１−メチルプロピ
ル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、および [２Ｓ−[２α,４α[(Ｒ*,Ｓ*)(Ｒ*)]]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジ
フルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−
１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェ
ニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[(１−ヒドロキシメチル)−２−メチルプ
ロピル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−
オン である。
【００５４】 Ｒ6およびＲ7が水素以外であり、該Ｒ6およびＲ7がＲ6′およびＲ7′により表
される本発明の化合物でありそして該化合物が式（Ｉ′）により表される化合物
は、Ｗ1が適当な脱離基、例えば、ハロゲン、例えば、ヨード、アリールスルホ
ニルオキシまたはアルカンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスルホニル
オキシ、ナフチルスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである式（II
）の中間体を反応−不活性溶媒、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ
−ジメチル−アセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１,３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、スルホランなどの中で、そして適当な塩基、例えば、
水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウムの存在下で式（III）の中間体と反応
させることにより製造することができる。
【００５５】
【化１５】
【００５６】 この製造および以下の製造において、反応生成物を反応媒体から単離してもよ
くそして、必要なら、当該技術で一般的に既知の方式、例えば、抽出、結晶化、
粉砕およびクロマトグラフィー、によりさらに精製してもよい。特に、立体異性
体はキラル静止相、例えば、両者とも日本のダイセル化学工業株式会社から購入
されるキラルパック(Chiralpak)ＡＤ（３,５ジメチルフェニルカルバミン酸アミ
ロース）またはキラルパックＡＳを用いるクロマトグラフィーにより単離するこ
とができる。
【００５７】 式（Ｉ′）の化合物はまた式（IV）の中間体を、反応−不活性溶媒、例えば、
ジメチルスルホキシドの中で、塩基、例えば、水酸化カリウムの存在下で、Ｗ2
が適当な脱離基、例えば、ハロゲンでありそして例えば第一級および第二級アミ
ンの如きＬの中に反応性アミノ基が、それらが存在している場合には、保護基Ｐ
、例えば、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル基で保護されている式（Ｖ）の中間
体でＮ−アルキル化することによっても製造することができる。Ｌが保護された
場合には、Ｎ−アルキル化反応後に当該技術で既知の脱保護技術を用いて式（Ｉ
′）の化合物に到達することができる。
【００５８】
【化１６】
【００５９】 Ｌが式（ａ）の基である式（Ｉ′）の化合物であり、該化合物が式（Ｉ′−ａ
）により表される化合物は、Ｗ3が適当な脱離基、例えば、ハロゲン、アリール
スルホニルオキシまたはアルカンスルホニルオキシ基、例えばｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシである
式（VI）の中間体を場合により適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ム、トリエチルアミンなどの存在下で、そして場合により反応−不活性溶媒、例
えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド、１−メ
チル−２−ピロリジノン、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、スルホラ
ンなどの中で式（VII）の中間体と反応させることにより製造することができる
。Ｒ1およびＲ2がそれらが結合されている窒素原子と一緒になってアジド基を形
成する場合には、ＮａＮ3を式（VII）の中間体として使用することができる。
【００６０】
【化１７】
【００６１】 Ｒ6またはＲ7の少なくとも１つが水素であり、該Ｒ6およびＲ7がＲ6″および
Ｒ7″により表される式（Ｉ）の化合物でありそして該化合物が式（Ｉ″）によ
り表される化合物はスキーム１中の反応工程に従い製造することができる。
【００６２】
【化１８】
【００６３】 スキーム１では、式（Ｉ′）の化合物の製造に関して記載された工程に従いＮ
Ｐ2が保護されたアミノ基またはＮＰ2の官能性誘導体、例えば、ニトロ基であり
、ここでＰが例えばＣ1-4アルキルオキシカルボニル基である式（VIII−ａ）の
中間体を式（II）の中間体と反応させる。このようにして得られた式（VIII−ｂ
）の中間体を当該技術で既知の脱保護技術に従い脱保護して、式（VIII−ｃ）の
アミン誘導体を得る。ＮＰ2がニトロ基である場合には、当該技術で既知の技術
を使用して式（VIII−ｃ）のアミンを得ることができる。式（VIII−ｃ）のアミ
ン誘導体を次にクロロ蟻酸フェニルまたはその官能性誘導体と反応させることが
できる。Ｒ6″がＣ1-4アルキルである式（Ｉ″）の化合物を得るためには、式（
VIII−ｃ）のアミン誘導体を最初にＷ4が適当な脱離基、例えば、ハロゲンであ
るＣ1-4アルキル−Ｗ4と反応させ、そして次にクロロ蟻酸フェニルと反応させる
ことができる。このようにして得られた式（VIII−ｅ）の中間体を、例えば第一
級および第二級アミンの如きＬ中の反応性アミノ基が、それらが存在している場
合には、例えばＣ1-4アルキルオキシカルボニル基の如き保護基Ｐで保護されて
いる式（IX）の中間体と反応させることができる。適切には、反応性アミノ基を
次に当該技術で既知の脱保護技術を用いて脱保護して式（Ｉ″）の所望する化合
物に到達することができる。
【００６４】 式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の変換法に従い互いに転化させることもで
きる。
【００６５】 例えば、Ｌが式（ｂ）である式（Ｉ′）の化合物であり、該化合物が式（Ｉ′
−ｂ）により表される化合物は当該技術で既知のアシル化方法、例えば、"Princ
iples of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidel
berg, 1984 に記載されたもの、を用いて製造することができる。
【００６６】 特別なアシル化工程はＷ5が適当な脱離基、例えば、ハロゲンまたはヒドロキ
シ基であるＲ1が水素である式（Ｘ−ｂ）の中間体を用いる、適当な塩基、例え
ば、炭酸水素ナトリウムもしくはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはそれら
の官能性誘導体の存在下での、そして反応−不活性溶媒、例えば、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどの中での、Ｒ1が水素である式（
Ｉ′−ａ）の化合物であり、該化合物が式（Ｉ′−ａ−１）により表される化合
物のアシル化を包含する。
【００６７】
【化１９】
【００６８】 Ｗ5がヒドロキシである場合には、ジイミド、例えば、Ｎ,Ｎ′ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイ
ミドまたはそれらの官能性誘導体を加えることにより式（Ｘ−ｂ）のカルボン酸
を活性化することが便利である。或いは、カルボニルジイミダゾールまたはその
官能性誘導体を加えることにより式（Ｘ−ｂ）のカルボン酸を活性化してもよい
。
【００６９】 式（Ｘ−ｂ）のキラル的に純粋な中間体が使用される場合には、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸テトラピロリジノホスホニウム
、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウムまたはそれらの官能性
誘導体を加えることにより迅速なそして鏡像異性なしのカップリングを行うこと
ができる（D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, p617 & 1999 Novabiochem ca
talogue & peptide Synthesis Handbook）。
【００７０】 式（Ｉ′−ｂ）の化合物の製造に関するものと同様なアシル化工程をＬが式（
ｃ）の基である式（Ｉ′）の化合物であり、該化合物が式（Ｉ′−ｃ）により表
される化合物の製造用に使用することができる。該同様な反応工程では、式（Ｘ
−ｂ）の中間体が式Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ1（Ｘ−ｃ−１）のカ
ーボネート、式Ｃｌ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ1（Ｘ−ｃ−２）のクロロホルメートま
たはＣ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-4アルキル（Ｘ−ｃ
−３）により置換される。
【００７１】 式（Ｉ′−ｂ）の化合物の製造に関するものと同様なアシル化工程をＬが式（
ｄ）の基である式（Ｉ′）の化合物であり、該化合物が式（Ｉ′−ｄ）により表
される化合物の製造用に使用することができる。該同様な反応工程では、式（Ｘ
−ｂ）の中間体が式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ1（Ｘ−ｄ−１）のイソシアナート、式Ｓ＝
Ｃ＝Ｎ−Ｒ1（Ｘ−ｄ−２）のイソチオシアナート、式フェニル−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)
−ＮＲ1Ｒ2（Ｘ−ｄ−３）のフェニルカルバメート、式フェニル−Ｏ−Ｃ(＝Ｓ)
−ＮＲ1Ｒ2（Ｘ−ｄ−４）のフェニルチオカルバメート、または式Ｃ1-4アルキ
ル−Ｓ−Ｃ(＝ＮＲ2)−ＮＲ1Ｒ2（Ｘ−ｄ−５）の中間体により置換される。
【００７２】 式（Ｉ′−ａ−１）の化合物は式Ｒ1aＣ(＝Ｏ)Ｒ1b（XI）［式中、Ｒ1aおよび
Ｒ1bは基−ＣＨＲ1aＲ1bがＲ1の定義により包括されるように定義される］のア
ルデヒドまたはケトンを用いて還元的Ｎ−アルキル化して、式（Ｉ′−ａ−２）
の化合物を生成することもできる。該還元的Ｎ−アルキル化は反応−不活性溶媒
、例えば、トルエン、メタノール、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物の
中で、そして還元剤、例えば、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、ホ
ウ水素化亜鉛、ホウ水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水
素化トリアセトキシの存在下で行うことができる。ホウ水素化物が還元剤として
使用される場合には触媒、例えば、J. Org. Chem, 1990, 55, 2552-2554 に記載
されているようなチタン（IV）イソプロポキシドを使用することも便利である。
還元剤として水素を適当な触媒、例えば、木炭上パラジウムまたは木炭上白金と
共に使用することも便利である。反応混合物に対する適当な試薬、例えば、アル
ミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酸化カルシウム、水素化カルシウムまたはチタ
ン（IV）アルコキシド、例えばチタン（IV）イソプロポキシドまたはチタン（IV
）−ｎ−ブトキシドの添加により還元的Ｎ−アルキル化の第一段階におけるシッ
フ塩基の生成を促進させることができる。適当な触媒−毒、例えば、チオフェン
、ブタンチオールまたはキノリン−硫黄を反応混合物に加えて反応物および反応
生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防止することもでき
る。撹拌並びに場合による高められた温度および／または圧力が反応速度を促進
させることができる。
【００７３】
【化２０】
【００７４】 Ｌが式（ａ）の基でありそしてＲ1が−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)置換基であり、ここ
で置換基がＲ1の定義中のＣ1-6アルキルの置換基の群に属する式（Ｉ′）の化合
物であり、該化合物が式（Ｉ′−ａ−３）により表される化合物は式（Ｉ′−ａ
−１）の中間体を反応−不活性溶媒、例えば２−プロパノールの中で式（XII）
のエポキシドと反応させることにより製造することができる。
【００７５】
【化２１】
【００７６】 Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルアミノ部分を含有する式（Ｉ）の化合物を当
該技術で既知の技術、例えば、ジクロロメタン中での反応およびトリフルオロ酢
酸の存在下での反応を用いて対応するアミノ部分を含有する式（Ｉ）の化合物に
転化させることができる。
【００７７】 第一級アミンを含有する式（Ｉ′）の化合物は最初に第一級アミンを適当な保
護基、例えば、アリールアルキル基、例えば、ベンジルで保護しそして引き続き
第二級アミンを当該技術で既知のメチル化技術、例えば、パラホルムアルデヒド
との反応を用いてメチル化することによりモノ−メチル化することができる。こ
のようにして得られた第三級アミンを当該技術で既知の脱保護技術、例えば、テ
トラヒドロフランまたはメタノール中でのそして触媒、例えば、木炭上パラジウ
ムの存在下での水素との反応を用いて脱保護して、所望するメチル化された第二
級アミンを得ることができる。
【００７８】 式（Ｉ）の化合物は３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該
技術で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化させることもできる。
該Ｎ−オキシド化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機
過酸化物と反応させることにより行うことができる。適当な無機過酸化物は、例
えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸
化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ
酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボ
ペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアル
カン酸、例えば、ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒ
ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適当な溶媒は、例えば、水、低級
アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン
類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン
、およびそのような溶媒の混合物である。
【００７９】 上記の反応工程で使用される中間体および出発物質の一部は市販されているか
、またはどこかに、例えばＵＳ−４,７９１,１１１、ＵＳ−４,９３１,４４４お
よびＵＳ−４,２６７,１７９に記載されている工程に従い合成することができる
。本発明の中間体のある種の製造方法は以下に記載されている。
【００８０】 式（XI）の中間体を用いる式（Ｉ′−ａ−１）の化合物の還元的Ｎ−アルキル
化に関して記載されたものと同じ反応工程に従い、例えば、Ｌが式（ａ）の基で
ある式（III）の中間体であり、該中間体が式（III−ａ）により表される中間体
はＡｌｋ＝Ｏがオキソ基で置換されたＡｌｋと同じである式（XIII）のカルボニ
ル含有中間体を式（VII）の中間体を用いて還元的にアミノ化することにより製
造することができる。
【００８１】
【化２２】
【００８２】 上記の反応工程はキラル的に純粋な出発物質を用いて、立体選択的な反応工程
を用いて行って、式（III−ａ）のキラル的に純粋な中間体を得ることができる
。例えば、式（VII）のキラル的に純粋な形態を用いる式（XIII）の中間体のキ
ラル的に純粋な形態の立体選択的な還元的アミノ化は還元剤として水素を用いる
木炭上パラジウム上でのチオフェン溶液およびチタン（IV）イソプロポキシドの
存在下における反応であることができる。生ずる立体異性体形態はクロマトグラ
フィーまたは他の当該技術で既知の技術を用いて分離することができる。
【００８３】 上記の反応を式（XIII）の中間体のアルキルフェノキシ誘導体に対して行うこ
とも便利である。
【００８４】 Ｒ1がアリールＣ1-6アルキル基である式（III−ａ）の中間体は当該技術で既
知の技術、例えば、活性炭上パラジウムの存在下での水素を用いる還元を用いて
還元して、Ｒ1が水素である式（III−ａ）の中間体であり、該中間体が式（III
−ａ−１）により表される中間体を得ることができる。
【００８５】
【化２３】
【００８６】 式（III−ａ−１）の該中間体を、当該技術で既知のアシル化方法、例えば "P
rinciples of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin He
idelberg, 1984 and 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbo
ok に記載されているものを用いてＬが式（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基であ
る式（III）の中間体であり、それぞれ式（III−ｂ）、（III−ｃ）および（III
−ｄ）により表される中間体に転化させることができる。
【００８７】 また、式（III−ｂ）のアミド類を適当な酸、例えば、塩酸を用いて加水分解
して、式（III−ａ−１）の中間体を得ることもできる。
【００８８】 本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態は当該技術で既知の工程
の応用により得ることができる。ジアステレオマー類を物理的分離方法、例えば
選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えばキラル静止相を用いる液体
クロマトグラフィーにより分離することができる。エナンチオマー類を光学的に
活性な酸を用いるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離
することができる。或いは、エナンチオマー類をキラル静止相を用いるクロマト
グラフィー技術により分離することもできる。反応が立体選択的にまたは立体特
異的に起きる限り、該純粋な立体異性体形態を適当な出発物質の対応する純粋な
立体異性体形態から誘導することもできる。好ましくは特定の立体異性体が所望
される場合には、該化合物は立体選択的または立体特異的な製造方法により合成
されるであろう。これらの方法は有利にはキラル的に純粋な出発物質を使用する
であろう。式（Ｉ）の化合物の立体異性体形態は明らかに本発明の範囲内に含ま
れることが意図される。
【００８９】 式（Ｉ）の化合物のキラル的に純粋な形態が好ましい化合物群を形成する。従
って、式（II）、（III）および（VI）の中間体のキラル的に純粋な形態、それ
らのＮ−オキシド形態並びにそれらの付加塩形態が式（Ｉ）のキラル的に純粋な
化合物の製造において特に有用である。式（II）、（III）および（VI）の中間
体のエナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物も対応する立体配置を
有する式（Ｉ）の化合物の製造において有用である。式（III）の中間体の該キ
ラル的に純粋な形態並びにエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は新規
であると考えられる。
【００９０】 Ｒ1およびＲ2が水素でありそしてＡｌｋが−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ(ＣＨ3)−であ
り、ここで２つの非対称性炭素原子がＳ−立体配置を有する式（III−ａ）の中
間体であり、式(ＳＳ)（III−ａ−２）により表される中間体、またはそれらの
アルコキシフェニル同族体を立体選択的に製造するための特定の方法はスキーム
２ａに記載されている通りである。
【００９１】
【化２４】
【００９２】 式（XIV）の中間体と(４Ｒ−トランス)−４,５−ジメチル−２,２−ジオキシ
ド−１,３,２−ジオキサチオランとの反応は適当な溶媒、好ましくは極性非プロ
トン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドの中でそして塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、水酸化カリウ
ムまたは水素化カリウムの存在下で行うことができる。引き続き、酸、例えば硫
酸を反応混合物に加えて、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル部分がエリトロ
形態を有する式(ＳＲ)（XV）の中間体を得ることができる。次に、該２−ヒドロ
キシ−１−メチルプロピル部分のアルコール官能基を担持する炭素原子をエピマ
ー化して、好ましくは１００％反転させて、２−アミノ−１−メチルプロピル部
分がトレオ形態を有する中間体(ＳＲ)（XVII）を得る。２つの経路が便利である
。
【００９３】 第一の経路は例えばヒドロキシ基を有機酸、例えば、スルホン酸、例えば、ｐ
−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸を用いて誘導化することによるア
ルコール官能基から適当な脱離基Ｏ−ＬＧへの転換を包含しており、そのように
して式(ＳＲ)（XVI）の中間体を得る。該中間体(ＳＲ)（XVI）中の脱離基を担持
する炭素原子を引き続き、適当な親核性試薬、例えば、ＮａＮ3を用いるＳN2−
タイプ反応によりエピマー化し、好ましくは１００％反転させ、それを引き続き
還元して式(ＳＳ)（XVII）の第一級アミンにすることができる。或いは、ガブリ
エル(Gabriel)合成、そのイング−マンスケ(Ing-Manske)変法またはそれらの別
の官能基変法を使用して式(ＳＳ)（XVII）の第一級アミンを製造することができ
る。
【００９４】 アルコール官能基を担持する炭素原子の立体化学性を反転させるための別の経
路はミツノブ(Mitsunobu)反応の使用である。式(ＳＲ)（XV）の中間体のアルコ
ール官能基をアゾジカルボン酸ジイソプロピルまたはその官能性誘導体、例えば
アゾジカルボン酸ジエチルを用いて、トリフェニルホスフィンの存在下で、そし
て極性非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルム
アミドの中で活性化させる。このようにして得られた活性化したアルコールを引
き続きアミド、例えば、２,２,２−トリフルオロアセトアミドまたはその官能性
誘導体と反応させる。２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル部分がトレオ形態に
転換されたこのようにして得られたアミドを引き続き当該技術で既知の加水分解
技術を用いて加水分解して、式(ＳＳ)（XVII）の中間体を得ることができる。
【００９５】 式(ＳＲ)（XVII）の中間体を得るためには、スキーム２ｂに記載されている通
りにして追加の反転段階を加えることができる。
【００９６】
【化２５】
【００９７】 式(ＳＲ)（XV）の中間体を２つの可能な経路を用いて式(ＳＳ)（XV）の中間体
に転化させる。第一のものは以上で記載されたようなアルコール官能基から適当
な脱離基Ｏ−ＬＧへの転換を包含しており、それにより式(ＳＲ)（XVI）の中間
体を得る。該中間体(ＳＲ)（XVI）中の脱離基を担持する炭素原子を引き続き、
適当な親核性試薬、例えば、アルコレート、例えばベンジルオキシ基、アルカリ
金属のヒドロキシ塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、酢酸塩、
例えば酢酸ナトリウムを用いるＳN2−タイプ反応によりエピマー化し、好ましく
は１００％反転させることができる。該反応は適当な溶媒、好ましくは極性非プ
ロトン性溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメ
チルイミダゾリジノンまたはスルホランの中で行われる。アルコレートまたは酢
酸塩がＳN2−タイプ反応で使用される場合には、このようにして得られる中間体
を当該技術で既知の脱保護技術を用いて脱保護して、式(ＳＳ)（XV）のアルコー
ル中間体を得ることができる。
【００９８】 別の経路はミツノブ反応を包含する。式(ＳＲ)（XV）の中間体のアルコール官
能基を以上に記載されているようにして活性化する。このようにして得られた活
性化したアルコールを引き続きカルボン酸、例えば、４−ニトロ安息香酸、酢酸
、モノクロロ酢酸と反応させる。このようにして得られたエステルを引き続き当
該技術で既知の加水分解技術を用いて加水分解して、式(ＳＳ)（XV）の中間体を
得ることができる。
【００９９】 (ＳＲ)（XV）から出発する中間体(ＳＳ)（XVII）の製造に関して記載されたも
のと同じ反応経路を用いて式(ＳＳ)（XV）の中間体を次に反応させて式(ＳＲ)（
XVII）の中間体を得ることができる。
【０１００】 最後に、式(ＳＳ)（XVII）または(ＳＲ)（XVII）の中間体のアルコキシフェニ
ル部分を例えば臭化水素酸、または臭化水素酸および酢酸中の臭化水素酸の混合
物を用いて、ＮａＨＳＯ3の存在下でフェノール部分に転換させて、式(ＳＳ)（I
II−ａ−２）または(ＳＲ)（III−ａ−２）の中間体を得ることができる。
【０１０１】 (４Ｒ−トランス)−４,５−ジメチル−２,２−ジオキシド−１,３,２−ジオキ
サチオラン用の適当な代替法は下記のキラル的に純粋な中間体を包含する：
【０１０２】
【化２６】
【０１０３】 ［式中、ＬＧは脱離基、例えば、ｐ−トルエンスルホニルである］。
【０１０４】 ２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル部分が[Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)]形態を有する式
（III−ａ−２）の中間体であり、該中間体が(ＲＲ)（III−ａ−２）により表さ
れる中間体はスキーム２に記載されたのと同じ反応経路を用いるが(４Ｒ−トラ
ンス)−４,５−ジメチル−２,２−ジオキシド−１,３,２−ジオキサチオランを
そのエナンチオマーである(４Ｓ−トランス)−４,５−ジメチル−２,２−ジオキ
シド−１,３,２−ジオキサチオランで置換して製造することができる。
【０１０５】 式（VI）の中間体は式（XIII）の中間体を還元しそして引き続き脱離基Ｗ3を
導入することにより製造することができる。特に、Ａｌｋが−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)−である式（VI）の中間体であり、該中間体が式（VI−ａ）により表
される中間体はスキーム３に記載されている反応スキームに従い製造することが
できる。場合により、(ＳＳ)（VI−ａ）、(ＳＲ)（VI−ａ）、(ＲＳ)（VI−ａ）
および(ＲＲ)（VI−ａ）により表される式（VI−ａ）のキラル的に純粋な中間体
をこの工程を用いて製造することができる。
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】 適切な立体選択的還元条件は適切な溶媒、例えば、ジメチルアセトアミドまた
はテトラヒドロフランの中でのＫ−セレクトライド(K-selectride)の使用、適切
な溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、メタノールま
たはテトラヒドロフランの中での場合によりＣｅＣｌ3.７Ｈ2Ｏ、ＺｎＣｌ2また
はＣａＣｌ2.２Ｈ2Ｏと組み合わせての水素化ホウ素ナトリウムの使用を包含す
る。該還元条件は２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル部分のトレオ形態、すな
わち２個の非対称性炭素原子が同じ絶対的立体配置を有する形態にとって好まし
い。立体選択的還元後に得られる式（XVIII）の中間体の再結晶化がトレオ／エ
リトロ比をトレオ形態の方にさらに改良することもできる。式（XVIII）の中間
体の所望する立体異性体形態である(ＲＲ)（XVIII）、(ＳＳ)（XVIII）、(ＲＳ)
（XVIII）および(ＳＲ)（XVIII）を次に場合によりキラル静止相、例えば、日本
のダイセル化学工業株式会社から購入されるキラルパック(Chiralpak)ＡＤ（３,
５−ジメチルフェニルカルバミン酸アミロース）を用いてクロマトグラフィーに
より単離することができる。式（Ｉ′）の化合物の一般的な製造に関して以上に
記載されている通りにして式（XVIII）の中間体または１種もしくはそれ以上の
その立体異性体形態を次に式（II）の中間体とさらに反応させることができる。
最後に、このようにして得られた式（XIX）の中間体またはそのキラル的に純粋
な形態のヒドロキシ基を、例えば、ヒドロキシ基を有機酸、例えば、スルホン酸
、例えばｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸を用いて誘導化するこ
とにより、適当な脱離基Ｗ3に転換させて、式（VI−ａ）の中間体またはそのキ
ラル的に純粋な形態を得ることができる。
【０１０８】 式（Ｉ）の化合物、それらの薬剤学的に許容可能な付加塩および立体化学的異
性体形態はin vivoで菌・カビを防除するための有用な試薬である。本化合物は
広範囲抗菌・抗カビ剤である。それらは広範囲の菌・カビ、例えば、カンジダ種
(Candida spp.)、例えばカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、カンジダ
・グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ・ルセイ(Candida krusei)、カンジ
ダ・パラシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ・ケフィル(Candida kefyr
)、カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis)；アスペルギスル種(Aspergil
lus spp.)、例えばアスペルギスル・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、ア
スペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・フラブス(Asperg
illus flavus)；クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoforman
s)；スポロスリックス・シェンキィ(Sporothrix schenckii)；フォンセカエア種
(Fonsecaea spp.)；エピデルモフィトン・フロッコスム(Epidermophyton flocco
sum)；ミクロスポルム・カニス(Microsporum canis)；トリコフィトン種(Tricho
phyton spp.)；フサリウム種(Fusarium spp.)；および数種のデマチアセエ・ハ
イフォミセテス(dematiaceous hyphomycetes)に対して活性である。フサリウム
種に対するある種の化合物の改良された活性が特に興味がある。
【０１０９】 以下の薬理学的実施例に記載されている本化合物の菌・カビ感受性の測定を含
むin vitro 実験は、式（Ｉ）の化合物が例えばカンジダ・アルビカンス中の菌
・カビ成長に対する好ましい固有の抑制能力を有することを示す。例えばカンジ
ダ・アルビカンス中のステロール合成に対する本化合物の影響の測定の如き他の
in vitro 実験もそれらの抗菌・抗カビ能力を示す。また数匹のマウス、モルモ
ットおよびラットモデルでのin vivo 実験は、経口的および静脈内投与後の両方
で、本化合物が有効な抗菌・抗カビ剤であることを示す。
【０１１０】 ある種の本化合物の別の利点はそれらが既知のアゾール抗菌・抗カビ剤のほと
んどのような静菌・静カビ性（fungistatic）だけでなく、多くの菌・カビ単離
体に対する許容可能な治療投与量で殺菌・殺カビ性でもあることである。
【０１１１】 本発明の化合物は化学的に安定であり且つ良好な経口利用性を有する。
【０１１２】 式（Ｉ）の化合物の水溶液中の溶解性質がそれらの静脈内投与を適するように
させる。特に興味ある化合物は少なくとも４のｐＨにおける少なくとも０.１ｍ
ｇ／ｍｌの水溶性、好ましくは、少なくとも４のｐＨにおける少なくとも１ｍｇ
／ｍｌの水溶性、そしてより好ましくは少なくとも４のｐＨにおける５ｍｇ／ｍ
ｌの水溶性を有する式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】 式（Ｉ）の化合物の有用性の点からみて、菌・カビ感染症に罹っている人間を
包含する温血動物を処置する方法が提供される。該方法は人間を包含する温血動
物に対する有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容
可能な付加塩または可能な立体異性体形態の全身的または局部的投与を含んでな
る。従って、式（Ｉ）の化合物は薬品としての使用に提供され、特に、菌・カビ
感染症を処置する際に有用な薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供
される。
【０１１４】 本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物および薬剤学的に許容可能な担
体または希釈剤を含んでなる菌・カビ感染症を処置または予防するための組成物
も提供する。
【０１１５】 それらの有用な薬理学的性性質の点からみて、当該化合物を投与目的のための
種々の薬剤形態に調合することができる。本発明の薬剤組成物を製造するために
は、治療的に有効な量の特定の化合物、塩基または付加塩形態を活性成分として
薬剤学的に許容可能な担体と密に組み合わせ、その担体は投与にとって望まれる
製造形態により広範囲の形態をとることができる。これらの薬剤組成物は望まし
くは、好ましくは経口的、直腸、局部的、経皮的、経爪的または非経口的注射に
よる投与に適する単位投与量形態である。例えば、経口投与形態で組成物を製造
する際には、一般的な薬剤媒体のいずれも使用することができ、例えば懸濁剤、
シロップ剤、エリキシル剤および溶剤の如き経口的液体調合物の場合には例えば
、水、グリコール類、油類、アルコール類など、または散剤、丸剤、カプセル剤
および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤
、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤お
よびカプセル剤が最も有利な経口投与量単位形態であり、その場合にはもちろん
固体の薬剤担体が使用される。局部的適用のために適する組成物としては、薬品
、例えば、クリーム剤、ゲル剤、包帯剤、シャンプー、チンキ剤、パスタ剤、軟
膏剤(ointments)、膏薬(salves)、散剤などを局部的に投与するために一般的に
使用される全ての組成物が挙げられる。経皮的投与に適する組成物では、担体は
場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれ
かの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなっていてもよく、それらの添加
剤は皮膚に意義あるほどの悪影響を与えない。該添加剤は皮膚への投与を容易に
しおよび／または所望する組成物の製造を助ける。これらの組成物は種々の方法
で、例えば経皮パッチとして、滴下剤として、軟膏剤として、投与することがで
きる。
【０１１６】 経爪組成物は溶液の形態でありそして担体は場合により爪の角質化した爪層内
部へのそしてその中を通る抗菌・抗カビ剤の浸透に好都合な浸透促進剤を含んで
なる。溶媒媒体は共−溶媒、例えば炭素数２〜６のアルコール、例えばエタノー
ルと混合された水を含んでなる。
【０１１７】 非経口組成物用には、担体は一般的には殺菌水を、少なくとも大部分含んでな
る。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水とグルコース溶液
の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射懸濁液を製造する
こともでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用してよい。非経口
組成物用には、溶解を助ける他の成分、例えばシクロデキストリン類を包含でき
る。適するシクロデキストリン類は、シクロデキストリンのアンヒドログルコー
ス単位の１つもしくはそれらのヒドロキシ基がＣ1-6アルキル、特にメチル、エ
チルまたはイソプロピル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、
ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシブチル、カルボキシＣ1-6アルキル、特に
カルボキシメチルまたはカルボキシエチル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、特にア
セチルで置換されたα−、β−、γ−シクロデキストリン類またはそれらのエー
テル類および混合エーテル類、例えば不規則的にメチル化されたβ−ＣＤである
。β−ＣＤ、不規則的にメチル化されたβ−ＣＤ、２,６−ジメチル−β−ＣＤ
、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ、２−ヒ
ドロキシプロピル−γ−ＣＤおよび(２−カルボキシメトキシ)プロピル−β−Ｃ
Ｄ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）が錯
化剤(complexants)および／または溶解剤として特に価値がある。
【０１１８】 混合エーテルという語は少なくとも２個のシクロデキストリンヒドロキシ基が
異なる基、例えば、ヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルでエーテル化
されているシクロデキストリン誘導体を示す。
【０１１９】 平均モル置換度（Ｍ.Ｓ.）が１モルのアンヒドログルコース当たりのアルコキ
シ単位の平均モル数の測定値として使用される。平均置換度（Ｄ.Ｓ.）は１個の
アンヒドログルコース単位当たりの置換されたヒドロキシルの平均数を示す。Ｍ
.Ｓ.およびＤ.Ｓ.値は種々の分析技術、例えば核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分光
法（ＭＳ）および赤外分光法（ＩＲ）により測定することができる。使用される
技術により、１種の特定のシクロデキストリン誘導体に関してわずかに異なる値
が得られるかもしれない。好ましくは、質量分光法により測定されて、Ｍ.Ｓ.は
０.１２５〜１０の範囲でありそしてＤ.Ｓ.は０.１２５〜３の範囲である。
【０１２０】 経口的または直腸投与用の他の適する組成物は式（Ｉ）の化合物および適当な
水溶性重合体を含んでなる混合物を溶融−押し出しそして引き続き該溶融−押し
出しされた混合物を粉砕することにより得られる粒子を含んでなる。該粒子を次
に従来技術により薬剤投与形態、例えば錠剤およびカプセル剤に調合することが
できる。
【０１２１】 該粒子は式（Ｉ）の化合物および１種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容可能
な水溶性重合体を含んでなる固体分散液からなる。固体分散液を製造するための
好ましい技術は下記の段階を含んでなる溶融押し出し方法である： ａ）式（Ｉ）の化合物および適当な水溶性重合体を混合し、 ｂ）場合により添加剤をこのようにして得られた混合物と配合し、 ｃ）このようにして得られた配合物を均質な溶融物が得られるまで加熱し、 ｄ）このようにして得られた溶融物を１つもしくはそれ以上のノズルの中に強制
的に通し、そして ｅ）溶融物をそれが固化するまで冷却する。
【０１２２】 固体分散液生成物を粉砕または破砕して６００μｍより小さい、好ましくは４
００μｍより小さいそして最も好ましくは１２５μｍより小さい粒子寸法を有す
る粒子にする。
【０１２３】 粒子中の水溶性重合体は２０℃の２％水溶液中に溶解された時に１〜１００ｍ
Ｐａ.ｓの見かけ粘度を有する重合体である。例えば、適当な水溶性重合体はア
ルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルセルロース類、ヒドロキシアルキルア
ルキルセルロース類、カルボキシアルキルセルロース類、カルボキシアルキルセ
ルロース類のアルカリ金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース類、カル
ボキシアルキルセルロースエステル類、澱粉、ペクチン類、キチン誘導体、多糖
類、ポリアクリル酸およびそれらの塩、ポリメタクリル酸およびそれらの塩、メ
タクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、ポリアルキレンオキシド類およびエチ
レンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体を包含する。好ましい水溶性重合
体はヒドロキシプロピルメチルセルロース類である。
【０１２４】 ＷＯ９７／１８８３９に開示されているように１種もしくはそれ以上のシクロ
デキストリン類を上記の粒子の製造において水溶性重合体として使用することが
できる。該シクロデキストリン類は当該技術で既知である薬剤学的に許容可能な
未置換のおよび置換されたシクロデキストリン類、より特にα、βもしくはγシ
クロデキストリン類またはそれらの薬剤学的に許容可能な誘導体を包含する。
【０１２５】 使用することができる置換されたシクロデキストリン類は米国特許第３,４５
９,７３１号に記載されたポリエーテル類を包含する。別の置換されたシクロデ
キストリン類は１個もしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素
がＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、カルボキシ−Ｃ1-6アルキルもし
くはＣ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキルで置換されたエーテル類また
はそれらの混合エーテル類である。特にそのような置換されたシクロデキストリ
ン類は１個もしくはそれ以上のシクロデキストリンヒドロキシ基の水素がＣ1-3
アルキル、ヒドロキシＣ2-4アルキルもしくはカルボキシＣ1-2アルキルによりま
たはより特にメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシブチル、カルボキシ−メチルもしくはカルボキシエチルにより置換されたエ
ーテル類である。
【０１２６】 β−シクロデキストリンエーテル類、例えば Drugs of the Future, Vol.9, N
o.8, p.577-578 by M. Nogradi (1984) により記載されたジメチル−β−シクロ
デキストリン類およびポリエーテル類が特に有用であり、例えばヒドロキシプロ
ピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが
例である。そのようなアルキルエーテルは約０.１２５〜３、例えば約０.３〜２
、の置換度を有するメチルエーテルである。そのようなヒドロキシプロピルシク
ロデキストリンは例えばβ−シクロデキストリンおよびプロピレンオキシドの間
の反応から製造することができそして約０.１２５〜１０、例えば約０.３〜３の
ＭＳ値を有する。
【０１２７】 置換されたシクロデキストリン類のより新規なタイプはスルホブチルシクロデ
キストリン類である。
【０１２８】 活性成分対シクロデキストリンの比は広く変動できる。例えば１／１００〜１
００／１の比を適用することができる。活性成分対シクロデキストリンの興味あ
る比は約１／１０〜１０／１の範囲である。活性成分対シクロデキストリンのよ
り興味ある比は約１／５〜５／１の範囲である。
【０１２９】 このアゾール抗菌・抗カビ剤をその表面上に吸着された表面改質剤を有する微
粒子の形態で１０００ｎｍより小さい有効平均粒子寸法を保つのに充分な量で調
合することも便利である。有用な表面改質剤は抗菌・抗カビ剤の表面に物理的に
付着するが抗菌・抗カビ剤に化学的に結合しないものを包含すると考えられる。
【０１３０】 適切な表面改質剤は好ましくは既知の有機および無機の薬剤用賦形剤から選択
することができる。そのような賦形剤は種々の重合体、低分子量オリゴマー類、
天然生成物および界面活性剤を包含する。好ましい表面改質剤は非イオン性およ
びアニオン性界面活性剤を包含する。
【０１３１】 本化合物を調合するさらに別の興味ある方法は、それにより本抗菌・抗カビ剤
を親水性重合体中に導入させそしてこの混合物を多数の小球上のコートフィルム
として適用して簡便に製造することができ且つ経口投与用の薬剤投与形態を製造
するのに適する組成物を与えるような薬剤組成物を包含する。
【０１３２】 該球は中心の丸くされたまたは球状の芯、親水性重合体のコーテイングフィル
ムおよび抗菌・抗カビ剤並びに密封−コーテイング重合体層を含んでなる。
【０１３３】 球の中の芯としての使用に適する材料は、該材料が薬剤学的に許容可能であり
且つ適切な寸法および硬さを有する限り、多岐にわたる。そのような材料の例は
重合体、無機物質、有機物質、並びに多糖類およびそれらの誘導体である。
【０１３４】 上記の薬剤組成物は殺菌・殺カビ有効量の他の抗菌・抗カビ性化合物、例えば
細胞壁活性化合物も含有することができる。ここで使用される「細胞壁活性化合
物」という語はカビ細胞壁に害を与える化合物を意味しそしてパプラカンジン類
(papulacandins)、エキノカンジン類(echinocandins)、およびアクレアシン類(a
culeacins)並びにカビ細胞壁抑制剤、例えばニッコマイシン類(nikkomycins)、
例えばニッコマイシンＫおよびＵＳ−５,００６,５１３に記載されている他のも
のを包含するがそれらに限定されない。
【０１３５】 投与の容易さおよび投与量の均一性のために上記の薬剤組成物を投与単位形態
に調合することが特に有利である。明細書および請求の範囲で使用される投与量
単位形態はここでは単位投与量として適する物理的に分離している単位をさし、
各単位は所望される治療効果を生ずるために計算された予め決められた量の活性
成分を必要な薬剤担体と一緒に含有する。そのような投与量単位形態の例は錠剤
（刻み目付きもしくはコーテイング錠剤）、カプセル剤、丸剤、散剤小包、ウェ
ファー、注射溶液または懸濁液、小さじ１杯、大さじ１杯など、およびそれらの
分離した複数分である。
【０１３６】 カビにより引き起こされる疾病に罹っている温血動物の処置の専門家はここに
示された試験結果から治療的に有効な１日量を容易に決めることができよう。一
般的には、治療的に有効な１日量は０.０５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの体重
であろうと考えられる。実験の部 以下では、「ＤＭＦ」はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「Ｔ
ＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義されそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピ
ルエーテルとして定義される。
【０１３７】 Ａ.中間体の製造 実施例Ａ１ ａ）(±)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−
ピペラジニル]フェニル]−２−(１−メチル−２−オキソプロピル)−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（０.０５モル）および(＋)−(Ｒ)−α−メチル
ベンゼンメタンアミン（０.１モル）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中混合物を５０℃
で４８時間にわたり触媒としてのＰｄ／Ｃ１０％（１０ｇ）を用いてチタン(IV)
ｎ−ブトキシド（２８.４ｇ）およびチオフェン溶液（１０ｍｌ）の存在下で水
素化した。触媒を濾別した。Ｐｄ／Ｃ１０％（１０ｇ）を再び加えた。水素化を
５０℃で４８時間続けた。Ｈ2の吸収後に、混合物を冷却し、次に触媒を濾別し
そして濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中で撹拌しそしてＨ 2 Ｏ（５０ｍｌ）を加えた。混合物を濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、濃ＮＨ4ＯＨ溶液
でアルカリ性としそしてジカライト(dicalite)上で濾過した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそ
して乾燥して、２３.５ｇ（９１％）の[(Ｒ*,Ｒ*)(Ｒ)＋(Ｒ*,Ｓ*)(Ｒ)]−２,４
−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フ
ェニル]−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１）を生じた。 ｂ）(±)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−
ピペラジニル]フェニル]−２−(１−メチル−２−オキソプロピル)−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（０.０５モル）および(−)−(Ｓ)−α−メチル
ベンゼンメタンアミン（０.１モル）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中混合物を５０℃
で４８時間にわたり触媒としてのＰｄ／Ｃ１０％（３ｇ）を用いてチタン(VI)ｎ
−ブトキシド（２８.４ｇ）およびチオフェン溶液（３ｍｌ）の存在下で水素化
した。触媒を濾別した。Ｐｄ／Ｃ１０％（１０ｇ）およびチオフェン溶液（３ｍ
ｌ）を再び加えた。水素化を５０℃で４８時間続けた。Ｈ2の吸収後に、触媒を
濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＯＨおよびＨ2Ｏの中
で撹拌した。混合物をＮａＯＨでアルカリ性としそしてジカライト(dicalite)上
で濾過した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を
ＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、１９ｇ（７４％）の[(Ｒ*,Ｒ*)(
Ｓ)＋(Ｒ*,Ｓ*)(Ｓ)]−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェ
ニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]
−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体２
）を生じた。 ｃ）(±)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−
ピペラジニル]フェニル]−２−(１−メチル−２−オキソプロピル)−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（０.０１８モル）、(Ｓ)−α−メチル−１−ナ
フタレンメタンアミン（０.０１８７モル）およびナトリウムトリス（アセタト
−Ｏ）ヒドロボレート(sodium tris(acetato-O)hydroborate)（Ｉ−）（０.０２
８モル）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中混合物を室温で一晩撹拌した。希ＮＨ4
ＯＨ溶液を加えた。混合物を一晩撹拌した。沈澱を濾別し、Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃ
ｌ2（２０ｍｌ）で洗浄しそして乾燥した。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化させた。
沈澱を濾別しそして乾燥して、３.３ｇ（３２％）の[Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)(Ｓ*)]−２,
４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]
フェニル]−２−[１−メチル−２−[[１−(１−ナフタレニル)エチル]アミノ]プ
ロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１０８）を生じた
。 ｄ）中間体５（０.００４９モル）、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０.０
０５４モル）およびナトリウムトリス（アセタト−Ｏ）ヒドロボレート（Ｉ−）
（０.００４９モル）のＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中混合物を室温で週末にわた
り撹拌した。ナトリウムトリス（アセタト−Ｏ）ヒドロボレート（Ｉ−）（０.
００２２モル）を再び加えた。混合物を室温で２晩撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
そしてＨ2Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発さ
せた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し
た（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集めそして溶媒
を蒸発させて、０.８ｇの[Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(
４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[１−メチル−２
−[(３−ピリジニルメチル)アミノ]プロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−オン（中間体１２３）を生じた。 ｅ）中間体５（０.０４２モル）およびベンズアルデヒド（０.０４２モル）のテ
トラヒドロフラン（５００ｍｌ）中混合物を５０℃で触媒として活性炭１０％上
パラジウム（２ｇ）を用いて４％チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で水素化し
た。水素（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3ＯＨ ９８／２、溶離剤２：ＣＨ2Ｃｌ2／(ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3) ９５／５
）。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で
粉砕し、濾別しそして乾燥して、１５ｇ（７１％）の[Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−２,４−
ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェ
ニル]−２−[１−メチル−２−[(フェニルメチル)アミノ]プロピル]−３Ｈ−１,
２,４−トリアジン−３−オン（中間体１０７）を生じた。
【０１３８】 表１ａは上記の実施例Ａ１ａに従い製造される中間体を示す。
【０１３９】
【表１】
【０１４０】
【表２】
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
【表４】
【０１４３】 実施例Ａ２ ａ）中間体（１）（０.０４５７モル）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中混合物を５０
℃で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（５ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2の吸収後に、
Ｈ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2を加え、次に触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残
渣をＣＨ2Ｃｌ2中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、１４ｇ（７５％）の(±)−
[(Ｒ*,Ｒ*)＋(Ｒ*,Ｓ*)]−２−(２−アミノ−１−メチルプロピル)−２,４−ジ
ヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニ
ル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体３）を生じた。 ｂ）中間体（３）（０.０２５モル）および無水酢酸（０.０３モル）のＣＨ2Ｃ
ｌ2（３００ｍｌ）中混合物を室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ3（５ｇ）のＨ2Ｏ（
１００ｍｌ）中混合物を加えた。混合物を２時間撹拌しそしてＣＨ3ＯＨを加え
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ
によりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３ない
し９０／１０）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。
【０１４４】 第一画分をカラムクロマトグラフィーによりそのエナンチオマー類に分離した
（溶離剤：エタノール／２−プロパノール ５０／５０；カラム：キラルパック(
CHIRALPAK)ＡＳ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。残
渣を２−プロパノール中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、０.３７ｇ（３.２％
）の[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[２−[４,５−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロ
キシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アセトアミド（中間体４ａ）お
よび２.８１ｇ（２５％）の[Ｓ(Ｒ*,Ｒ*)]−Ｎ−[２−[４,５−ジヒドロ−４−[
４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−５−オキ
ソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アセトア
ミド（中間体４ｂ）を生じた。
【０１４５】 第二画分をカラムクロマトグラフィーによりそのエナンチオマー類に分離した
（溶離剤：ヘキサン／２−プロパノール／ＣＨ3ＯＨ ３０／５５／１５；カラム
：キラルパック(CHIRALPAK)ＡＤ）。２つの純粋画分を集めそしてそれらの溶媒
を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、０
.４７ｇ（４％）の[Ｓ(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[２−[４,５−ジヒドロ−４−[４−[４
−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−５−オキソ−１Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アセトアミド（中
間体４ｃ）および３.２１ｇ（２８％）の[Ｒ(Ｒ*,Ｓ*)]−Ｎ−[２−[４,５−ジ
ヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニ
ル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロ
ピル]アセトアミド（中間体４；融点２６４.３℃；[α]20 D＝＋１０.９６°＠２
０.０７ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ中）を生じた。 ｃ）中間体（４）（０.００６９モル）の濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）中混合物を４８
時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させそして残渣をＨ2Ｏ（５
０ｍｌ）中に溶解させた。混合物をＮＨ4ＯＨでアルカリ性としそしてＣＨ2Ｃｌ 2 ／ＣＨ3ＯＨ ８０／２０（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し
、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で粉砕し、濾別し
そして乾燥して、２.６ｇ（９２％）の[Ｒ(Ｒ*,Ｓ*)]−２−(２−アミノ−１−
メチルプロピル)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)
−１−ピペラジニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中
間体５；融点２３７.２℃；[α]20 D＝＋１.０１°＠１９.７９ｍｇ／２ｍｌ、Ｄ
ＭＦ中）を生じた。 ｄ）中間体（５）（０.００６１モル）およびビス(１,１−ジメチルエチル)ジカ
ーボネート（０.００８モル）のＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中混合物を２時間に
わたり撹拌しそして還流させた。ビス(１,１−ジメチルエチル)ジカーボネート
（０.００８モル）を再び加えた。混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流さ
せた。溶媒を蒸発させそして残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して
、３.１ｇ（１００％）の[Ｒ(Ｒ*,Ｓ*)]−[２−[４−[４−[４−(４−ヒドロキ
シフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]カルバミン酸１
,１−ジメチルエチル（中間体６；融点２１８.３℃；[α]20 D＝＋１９.６３°＠
２０.２７ｍｇ／２ｍｌ、ＤＭＦ中）を生じた。
【０１４６】 実施例Ａ３ ａ）中間体（１）（０.５３モル）をＨＰＬＣによりシリカゲル上で分離した（
溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／２−プロパノール ９９／１ないし９７／３）。５つの画
分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。第一画分をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾
別しそして乾燥して、７８.５ｇ（２９％）の[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)(Ｒ*)]−２,４−ジヒ
ドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]
−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（中間体７；[α]20 D＝＋９３.０７°＠２４.９
８ｍｇ／５ｍｌ、ＤＭＦ中）を生じた。
【０１４７】 第二画分をＣＨ3ＣＮ中で沸騰させた。混合物を撹拌しそして次に冷却した。
沈澱を濾別しそして乾燥して、９７ｇ（３５％）の[Ｓ(Ｒ*,Ｓ*)(Ｓ*)]−２,４
−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フ
ェニル]−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体７ａ）を生じた。 ｂ）中間体（７）（０.００９７６モル）のエタノール（２００ｍｌ）および酢
酸（５０ｍｌ）中混合物を５０℃で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（２ｇ）を用いて
(ＣＨ2Ｏ)ｎ（２ｇ）およびメタノール中チオフェン４％（１ｍｌ）の存在下で
水素化した。Ｈ2の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をＣ
Ｈ2Ｃｌ2中に溶解させた。有機溶液をＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し、濾過
しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル
上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め
そして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で粉砕し、濾別しそして乾
燥して、３.８ｇ（７４％）の[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)(Ｒ*)]−２,４−ジヒドロ−４−[４
−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[
メチル(１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−３−オン（中間体８；[α]20 D＝＋１７.６９°＠２４.３１ｍｇ
／５ｍｌ、ＤＭＦ中）を生じた。
【０１４８】 実施例Ａ４ ａ）２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.０５モル）、
２−ブロモブタン酸エチル（０.０５５モル）およびＮａ2ＣＯ3（０.１５モル）
の１−メチル−２−ピロリジノン（２５０ｍｌ）中混合物を７５℃で一晩撹拌し
た。２−ブロモブタン酸エチル（０.０１５モル）を再び加えた。混合物を７５
℃で６時間、室温で４８時間撹拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそして３０分間撹拌した。
沈澱を濾別しそしてＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。溶液を濾過した。濾液を乾燥し
、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよび酢酸エチル中で粉砕し
、濾別しそして乾燥して、１０ｇ（４３％）の(±)−α−エチル−４,５−ジヒ
ドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−
５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−酢酸エチル（中間体９）を生
じた。 ｂ）ＮａＨＣＯ3（１ｇ）のＨＢｒ４８％（２５０ｍｌ）およびＣＨ3ＣＯＯＨ／
ＨＢｒ（２５０ｍｌ）中混合物を１５分間撹拌した。中間体（９）（０.０２２
モル）を加えた。混合物を９０分間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発
させた。トルエンを加えそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＯＨ中に溶解さ
せた。混合物を氷浴上で撹拌した。ＳＯＣｌ2（２４ｇ）を滴下しそして混合物
を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。有機
溶液をＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残
渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、６.６ｇの(±)−α−エチル
−４,５−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−酢酸メチル
（中間体１０）を生じた。 ｃ）(−)−(２Ｓ−シス)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−メタノー
ルメタンスルホネート（エステル）（０.００７モル）、中間体（１０）（０.０
０６８モル）およびＮａＯＨ（０.００８モル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合
物を５０℃でＮ2流下で一晩撹拌し、次にＨ2Ｏ中に注ぎそして１時間撹拌した。
沈澱を濾別しそしてＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。有機層を分離し、乾燥し、濾過
しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル
上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ヘキサン／酢酸エチル ４８／
２／２０／３０）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、１.４ｇ（２９％）の(２Ｓ−シス)−４
−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−α−エチル−４,５−ジヒドロ−５−
オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−酢酸メチル（中間体１１）を生じ
た。 ｄ）中間体（１１）（０.００９モル）およびＮａＢＨ4（０.０４５モル）のジ
オキサン（３００ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１００ｍｌ）中混合物を室温で一晩撹拌
した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。
ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を４８時間撹拌し、次にＮａ2ＣＯ3溶液で
中和しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し
そして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上
で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９６／４）。純粋な画分を集めそ
して溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、４
.２ｇ（６８％）の(２Ｓ−シス)−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−
ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−
２,４−ジヒドロ−２−[１−(ヒドロキシメチル)プロピル]−３Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−３−オン（中間体１２）を生じた。 ｅ）中間体（１２）（０.０１モル）およびメタンスルホニルクロリド（０.０１
３１モル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中混合物を撹拌した。Ｎ,Ｎ−ビス(１−
メチルエチル)エタンアミン（３ｍｌ）を加えそして混合物を一晩撹拌しそして
次にＨ2Ｏ中に注いだ。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を
蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解させた。混合物をジカライト上で濾過し
そして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上
で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集めそ
して溶媒を蒸発させて、８.２ｇの(２Ｓ−シス)−４−[４−[４−[４−[[２−(
２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル
メチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[１−[[(メチルスルホニル)オキシ]メ
チル]プロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１３）を生
じた。
【０１４９】 実施例Ａ５ ａ）(±)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−
ピペラジニル]フェニル]−２−(１−メチル−２−オキソプロピル)−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（０.１２０モル）のＤＭＦ（７００ｍｌ）中混
合物を氷上で冷却した。ＴＨＦ中カリウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライ
ド１Ｍ溶液（３００ｍｌ）を滴下した。混合物を放置して室温まで暖め、次にＮ
Ｈ4Ｃｌ水溶液中に注いだ。沈澱を濾別し、乾燥しそして２−プロパノールから
結晶化させた。この画分をキラルパック(CHIRALPAK)ＡＤ［日本のダイセル化学
工業株式会社から購入した（３,５ジメチルフェニルカルバミン酸アミロース）
］上でそのエナンチオマー類に分離した（溶離剤：１００％エタノール）。２つ
の純粋な画分群を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。所望する画分をメタノ
ールから再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、０.９ｇの[Ｒ−(Ｒ*,
Ｒ*)]−２,４−ジヒドロ−２−(２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル)−４−[
４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１４ａ；[α]20 D＝＋１０.３５°＠４
８.８１ｍｇ／５ｍｌ、ＤＭＦ中）および０.８ｇの[Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−２,４−ジ
ヒドロ−２−(２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル)−４−[４−[４−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−３−オン（中間体１４ｂ）を生じた。 ｂ）Ｎ2流下の反応。(−)−(２Ｓ,シス)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−
２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン
−４−メタノール−４−メチルベンゼンスルホネート（エステル）（０.０１２
モル）、中間体（１４ａ）（０.０１０９モル）およびＮａＯＨ（０.０１１モル
）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却
しそして水中に注いだ。沈澱を濾別しそして乾燥した。この画分をＨＰＬＣによ
りシリカ・モテレックス・アミコン(Silica Moterex Amicon)上で精製した（２
０−４５μｍ；溶離剤：Ｃｌ3ＣＣＨ3／Ｃ2Ｈ5ＯＨ ９０／１０）。純粋な画分
を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール中で粉砕し、濾別しそして乾
燥して、５.３ｇの[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｓ*)]−４−[４−[４−[４−[[２−(
２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル
メチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−(２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル
)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１５；[α]20 D＝−７.７
１°＠４８.６１ｍｇ／５ｍｌ、ＤＭＦ中）を生じた。 ｃ）中間体（１５）（０.０４６５モル）のＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍｌ）およびピ
リジン（２００ｍｌ）中混合物を氷上で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（
０.０６５モル）を加えた。混合物を放置して室温に暖めそして次に一晩撹拌し
た。メタンスルホニルクロリド（０.０２６モル）を再び加えた。混合物を一晩
撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。有機溶液を
洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、
濾別しそして乾燥して、３４ｇ（９５％）の[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｓ*)]−４
−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[１−メチル
−２−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−オン（中間体１６；融点１７２.０℃；[α]20 D＝−６.９６°＠２３.６９
ｍｇ／５ｍｌ、ＤＭＦ中）を生じた。
【０１５０】 実施例Ａ６ ａ）(±)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピ
ペラジニル]フェニル]−２−(１−メチル−２−オキソプロピル)−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−３−オン（０.０５モル）および１−(フェニルメチル)−４
−ピペリジンアミン（０.１３モル）のＴＦＨ（３５０ｍｌ）中混合物を１４０
℃でオートクレーブ中で１６時間にわたりＨ2（５０気圧）およびＣＯ2（１０気
圧）の圧力下で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（３ｇ）を用いてチオフェン溶液４％
（３ｍｌ）およびＣａＨ2（０.１２５モル）の存在下で撹拌した。混合物を冷却
した。触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中に粉砕
し、濾別しそして乾燥した。残渣をＣＨ3ＣＮ（４００ｍｌ）中で沸騰させた。
混合物を１５分間冷却した。沈澱を濾別しそして乾燥した。残渣をＣＨ3ＣＮ／
ジオキサン５０／５０から結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１４.
８ｇ（５０％）の(±)−(Ｒ*,Ｓ*)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メ
トキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[[１−(フェニルメ
チル)−４−ピペラジニル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−３−オン（中間体１７ａ）を生じた。
【０１５１】 一緒にした濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥
した。この画分をＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １
００／０ないし９５／５；カラム：アミコン(AMICON)２０μｍ）。所望する画分
を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で沸騰させた。冷却
後に、沈澱を濾別しそして乾燥して、７.２ｇ（２４％）の(±)−(Ｒ*,Ｒ*)−２
,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]フ
ェニル]−２−[２−[[１−(フェニルメチル)−４−ピペラジニル]アミノ]−１−
メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１７）を
生じた。 ｂ）中間体（１７）（０.０１１９モル）およびＮａ2ＳＯ3（１ｇ）のＨＢｒ４
８％（１００ｍｌ）中混合物を５時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を
蒸発させそして残渣をＮａＨＣＯ3溶液で中和した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3 ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残
渣を２−プロパノール中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、６.１ｇ（８８％）
の(±)−(Ｒ*,Ｒ*)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニ
ル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[[１−(フェニルメチル)−４−ピ
ペラジニル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
３−オン（中間体１８）を生じた。
【０１５２】 実施例Ａ７ ａ）Ｎ2雰囲気下の反応。ＮａＣＯ3（０.０１モル）を２−(２−ブロモエチル)
−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.００５４モル
）の１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）中混合物に加えた。この混合物
を６０℃で撹拌した。(＋)−(Ｒ)−α−メチルベンゼンメタンアミン（０.００
６５モル）の１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）中溶液を滴下しそして
生じた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、氷水中に注ぎ
そして生じた沈澱を濾別し、水で洗浄し、次に乾燥した。この画分を２−プロパ
ノールから再結晶化させ、濾別しそして乾燥して、１.９８ｇ（７７％）の(Ｒ)
−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]エチル]−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１９）を生じた。 ｂ）Ｎ2雰囲気下の反応。ＮａＨ６０％（０.１２モル）をＤＭＦ中の２,４−ジ
ヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]
−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.１モル）に加え、そして５０
℃で３０分間撹拌した。１−クロロ−２−プロパノン（０.１モル）のＤＭＦ中
溶液を滴下しそして生じた反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷
却し、氷水中に注ぎそして生じた沈澱を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥した。
この画分をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨから再結晶化させた。沈澱を濾別しそして濾
液を蒸発させた。残渣をメタノールから結晶化させ、濾別しそして乾燥した。残
渣を結晶化した化合物と一緒にし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨから再結晶化させ、
濾別しそして乾燥して、０.６５ｇの２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メ
トキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−(２−オキソプロピル)−
３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体２０）を生じた。
【０１５３】 実施例Ａ８ ＥＰ−Ａ−０,２２８,１２５に記載された工程に従い製造されたシス−４−[
４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル
]−１−ピペラジニル]フェニル]カルバミン酸フェニル（０.００５モル）および
[１−メチル−２−(メチルアミノ)プロピル](フェニルメチル)カルバミン酸１,
１−ジメチルエチル（０.００５モル）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を一
晩にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマト
グラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／
酢酸エチル／ヘキサン ４８／２／３０／２０）。純粋な画分を集めそして溶媒
を蒸発させて、２.７ｇ（６２.３％）の(２Ｓ−シス)−[２−[[[[４−[４−[４
−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−
ピペラジニル]フェニル]アミノ]カルボニル]メチルアミノ]−１−メチルプロピ
ル](フェニルメチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１３３）を生
じた。
【０１５４】 実施例Ａ９ Ｎ2雰囲気下の反応。中間体１１０（０.７４５モル）のＴＨＦ（３０００ｍｌ
）中混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を３０℃に放冷した。ＴＨＦ中２
Ｍ ＬｉＢＨ4（０.８００モル）を３０℃で滴下した。１００ｍｌの添加後に、
ＬｉＢＨ4の残りを滴下しながら反応混合物を徐々に６０℃に暖めた。次に、反
応混合物を±６０時間にわたり撹拌しそして還流させた（６５℃）。反応混合物
を冷却した。２−プロパノン（５００ｍｌ）を滴下した。水（８００ｍｌ）を１
.５時間にわたり加えた。さらに水（２Ｌ）を加えた。ＮＨ4Ｃｌ（３５０ｇ）の
水（１.５Ｌ）中溶液を加えそして混合物を２時間撹拌した。層を分離した。有
機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ（２Ｌ）中で撹
拌し、濾別しそして乾燥した。この画分をカラムクロマトグラフィーによりシリ
カゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。所望する画
分を集めそして溶媒を蒸発させて、１２０ｇ（３２.６％）の[Ｂ(Ｓ)]−２,４−
ジヒドロ−２−[２−[[１−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]
−１−メチルプロピル]−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペ
ラジニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１０４
）を生じた。
【０１５５】 実施例Ａ１０ ａ）[Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−２,４−ジヒドロ−２−(２−ヒドロキシ−１−メチルプ
ロピル)−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル
]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.０１モル）、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド（０.０１２モル）、トリエチルアミン（２ｇ）およびジメチ
ルアミノピリジン（０.５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中混合物を室温で４
日間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中に加えそしてカラムクロマトグラフィーに
よりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2 １００％）。純粋な画分を
集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をメチルイソブチルケトン中で粉砕し、濾別
しそして乾燥して、４.６ｇ（７９％）の[Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)]−２,４−ジヒドロ−
４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[
１−メチル−２−[[(４−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]プロピル]−３Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１３４）を生じた。 ｂ）中間体１３４（０.００７１モル）およびナトリウムアジド（０.００９モル
）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間、１００℃で４時間撹拌しそ
して冷却した。Ｈ2Ｏを加えそして混合物を放置して結晶化させた。沈澱を濾別
し、Ｈ2Ｏで洗浄しそしてＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させた。有機溶液を乾燥し、濾過
しそして溶媒を蒸発させて、２.８ｇ（８８％）の[Ｓ(Ｒ*,Ｒ*)]−２−(２−ア
ジド−１−メチルプロピル)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシ
フェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３
−オン（中間体８７）を生じた。 ｃ）中間体８７（０.００６２モル）およびトリフェニルホスフィン（０.００８
モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物を５０℃／６０℃で２４時間撹拌した。
水（１ｍｌ）を加えた。混合物を５０℃／６０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発
させた。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）および濃ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）中で撹拌し
た。混合物を濾過した。濾液をＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄し、ＮａＨＣＯ3溶液で中
和しそしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０で抽出した。有機層を分離し、乾
燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させた。沈
澱を濾別しそして乾燥して、１.３６ｇ（５２％）の[Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−２−(２
−アミノ−１−メチルプロピル)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メト
キシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−オン（中間体８８）を生じた。 ｄ）中間体１０５（０.０４９モル）のＴＨＦ（３００ｍｌ）および水（２００
ｍｌ）中混合物を室温で触媒として活性炭１０％上パラジウム（４ｇ）を用いて
４％チオフェン溶液（４ｍｌ）の存在下で水素化した。水素の吸収後に、触媒を
濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル上で精
製した（溶離剤１：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１および溶離剤２：ＣＨ2Ｃ
ｌ2／(ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3) ９５／５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させ
て、１８.６ｇ（９０％）の[Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−２−(２−アミノ−１−メチルプ
ロピル)−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペ
ラジニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１０６
）を生じた。
【０１５６】 実施例Ａ１１ ａ）２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.１モル）およ
びＫＯＨ粉末（０.１モル）の１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２５０
ｍｌ）およびメチルベンゼン（１００ｍｌ）中混合物を１４０℃でＮ2流下で１
５分間撹拌しそして次に８０℃に冷却した。１−[(４−メチルフェニル)スルホ
ニル]−４−ピペリジノールメタンスルホネート（エステル）（０.１２モル）を
加えた。混合物を１４０℃で２４時間撹拌しそして冷却した。沈澱を濾別した(*
)。濾液を氷上に注ぎそしてトルエンで３回抽出した。一緒にした有機層をＨ2Ｏ
で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。(*)沈澱
をＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍｌ）およびＣＨ3ＯＨ（５００ｍｌ）中で還流させた
。沈澱を暖かい間に濾別し、放置して結晶化させ、濾別しそして真空中で６０℃
で乾燥した（収量８.６ｇ）。この画分の一部（１ｇ）を真空中で６０℃で２８
時間乾燥した。収量：４−[４,５−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフ
ェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル]−１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]ピペリジン（中間
体１３５）。 ｂ）中間体１３５（０.０２７モル）をＮａＨＣＯ3（２ｇ）のＨＢｒ４８％（３
００ｍｌ）およびＨＢｒ／ＣＨ3ＯＨ（１５０ｍｌ）中混合物に加えた。混合物
を４時間にわたり撹拌しそして還流させそして冷却した。溶媒を蒸発させた。残
渣を水（３００ｍｌ）中に溶解させた。水性２８％ＮＨ3（５０ｍｌ）を加えた
。沈澱を濾別しそして真空中で７５℃で乾燥した（収量７.５ｇ、（６６％）。
この画分の一部（１ｇ）をジエチルエーテルから再結晶化させた。沈澱を濾別し
そして乾燥した。収量：２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェ
ニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−２−(４−ピペリジニル)−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−３−オン（中間体１３６）。
【０１５７】 実施例Ａ１２ ａ）１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン（０.１１５モル）および
ヒドラジンカルボキシアルデヒド（０.２３モル）のメタノール（３００ｍｌ）
中混合物を５０℃で１００気圧で１６時間にわたり触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（
３ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾
液を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（７５０ｍｌ）中に溶解させた。有機溶液を
Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発
させた。収量：１９.９ｇの２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イ
ル)ヒドラジンカルボキシアルデヒド（８６％）（中間体１３７）。 ｂ）中間体１３７（０.０９９５モル）、[４−[４−(４−メトキシフェニル)−
１−ピペラジニル]フェニル]カルバミン酸フェニル（０.０９モル）およびＮ,Ｎ
−ジメチル−４−ピリジンアミン（０.０９９５モル）のメチルベンゼン（３０
０ｍｌ）中混合物を８０℃で１６時間にわたりディーンスターク装置を用いて撹
拌し、次に３時間にわたり撹拌しそして還流させそして冷却した。Ｈ2Ｏ（２０
０ｍｌ）を加えそして混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏ
で１回そして飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、次に乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過
しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を
濾別しそして乾燥した。収量：３２.３ｇ（７３％）。この画分の一部（３ｇ）
を２−プロパノールから再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。この画
分をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８.５／１.５）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発さ
せた。残渣を２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した
。収量：２−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)−２,４−ジヒ
ドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−
３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１３８）。 ｃ）中間体１３８（０.０５９モル）のＨ2ＳＯ4１０％（５００ｍｌ）中混合物
を６０℃で３時間撹拌しそして室温に冷却した。沈澱を濾別しそしてＨ2Ｏ（３
００ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を飽和Ｋ2ＣＯ3溶液で中和した。沈澱を濾別
し、Ｈ2Ｏで２回洗浄しそして乾燥した。この画分をエタノール／ＣＨ2Ｃｌ2 １
：１中で粉砕し、濾別しそして乾燥した。この画分をフラッシュカラムクロマト
グラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９
７／３）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を真空中で乾燥した
。収量：２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペ
ラジニル]フェニル]−２−(４−オキソシクロヘキシル)−３Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−３−オン（中間体１３９）。ｄ）中間体１３９（０.０３１モル）お
よびベンゼンメタンアミン（０.０１８モル）のメタノール（１５０ｍｌ）およ
びＴＨＦ（１５０ｍｌ）中混合物を５０℃で触媒としてＰｄ／Ｃ１０％（２ｇ）
を用いてＤＩＰＥ中チオフェン４％溶液（２ｍｌ）の存在下で水素化した。Ｈ2
（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃ
ｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／０ないし９８／２）。２つの純粋な画分を集めそして
それらの溶媒を蒸発させた。残渣を真空中で６０℃で乾燥した。収量：３.４ｇ
の(±)−シス−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１
−ピペラジニル]フェニル]−２−[４−[(フェニルメチル)アミノ]シクロヘキシ
ル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１４０）および１.４ｇ
の(±)−トランス−２,４−ジヒドロ−４−[４−[４−(４−メトキシフェニル)
−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[４−[(フェニルメチル)アミノ]シクロヘ
キシル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（中間体１４４） 実施例Ａ１３ 中間体７６（０.０２２８モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中混合物を１２５℃
で６４時間にわたり触媒としてＰｔ／Ｃ５％（２ｇ）を用いて水素化した。Ｈ2
（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。収量：１０ｇの
(Ｒ)−１−[４−[４−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]−
３−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−１,２−ジメチルエチル]−２−イミ
ダゾリジノン（中間体１４１）。
【０１５８】 表１ｂは上記の実施例の１つと同様にして製造された中間体を示す。
【０１５９】
【表５】
【０１６０】
【表６】
【０１６１】
【表７】
【０１６２】
【表８】
【０１６３】
【表９】
【０１６４】 Ｂ.最終化合物の製造 実施例Ｂ１ ａ）(−)−(２Ｓ−シス)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−メタノー
ルメタンスルホネート（エステル）（０.００７１モル）、[Ｒ(Ｒ*,Ｓ*)]−２−
[２−[４−[４−[４−(４−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジニル]フェニル]
−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−
１−メチルプロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.００５９モル）
およびＮａＯＨペレット（０.０１２モル）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物を
７０℃でＮ2流下で２時間撹拌しそして次に冷却した。ＤＩＰＥ（１００ｍｌ）
およびＨ2Ｏ（４００ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌しそして次に放置して結晶
化させた。沈澱を濾別し、Ｈ2ＯおよびＤＩＰＥで洗浄しそしてガラスフィルタ
ー上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。
純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別し
そして乾燥して、３.２４ｇ（６９％）の[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−[２−
[４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]カルバミン酸
１,１−ジメチルエチル（化合物２８、融点１５８.３℃）を生じた。 ｂ）化合物（２８）（０.００３８モル）のＣＦ3ＣＯＯＨ（１０ｍｌ）およびＣ
Ｈ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中混合物を室温で４時間撹拌しそしてＮａＨＣＯ3溶液で
中和した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２
−プロパノール中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、２.４ｇ（９２％）の[２Ｓ
−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−２−(２−アミノ−１−メチルプロピル)−[４−[４
−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニ
ル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−３−オン（化合物３７；融点１６８.５℃）を生じた。
【０１６５】 実施例Ｂ２ 化合物（３７）（０.００３４モル）、Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]フェニルアラニン（０.００５モル）およびＮ′−(エチルカルボンイミ
ドイル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル１,３−プロパンジアミン（０.００５モル）のＣＨ2
Ｃｌ2（１００ｍｌ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏで２回洗
浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中で粉
砕し、濾別しそして乾燥して、２.７８ｇ（８７％）の[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*Ｒ
*)(Ｒ*)]]]−[２−[[２−[４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェ
ニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキ
ソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−
ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチ
ルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニルメチル)エチル]カルバミン酸
１,１−ジメチルエチル（化合物１２４；融点１８１.７℃）を生じた。
【０１６６】 実施例Ｂ３ クロロアセチルクロリド（０.００５５モル）を[２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｒ*)]
]−２−(２−アミノ−１−メチルプロピル)−[４−[４−[４−[４−[[２−(２,
４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチ
ル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]
フェニル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.
００４３６モル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）中の撹拌されている混合物に加え
た。ＮａＨＣＯ3（１ｇ）の水（５０ｍｌ）中混合物を加えた。混合物を室温で
４時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残
渣を２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、２.８
ｇ（８４％）の[２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｒ*)]]−２−クロロ−Ｎ−[２−[４−[
４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェ
ニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１
,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アセトアミド（化合物
３３；融点１２６.８℃）を生じた。
【０１６７】 実施例Ｂ４ ａ）化合物（３７）（０.００４３モル）および(Ｓ)−フェニルオキシラン（０.
００５モル）の２−プロパノール（５０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそ
して還流させた。(Ｓ)−フェニルオキシラン（０.００５モル）を再び加えた。
混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／
ＣＨ3ＯＨ ９９／１）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩ
ＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、１.６ｇ（４７％）の[２Ｓ−[２α,４
α(Ｓ*,Ｒ*)(Ｒ*)]]]−−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニ
ル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソ
ラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジ
ヒドロ−２−[２−[(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミノ]−１−メチ
ルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（化合物８１）を生じ
た。 ｂ）(Ｒ)−フェニルオキシラン（０.０１６モル）のエタノール（５０ｍｌ）中
混合物を撹拌した。ジエチルアミンを混合物中で２時間泡立たせた。溶媒を蒸発
させた。残渣をトリエチルアミン（０.０８モル）のジエチルエーテル（３０ｍ
ｌ）中混合物の中に溶解させた。混合物を氷上で撹拌した。メタンスルホニルク
ロリド（０.０１５モル）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。化合
物３７（０.００２７モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４ｍｌ）中に溶
解させそして次に反応混合物に加えた。混合物を一晩撹拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそ
してＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発
させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離
剤：ＣＨ2Ｃｌ2／(ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3) ９８／２）。純粋な画分を集めそして溶
媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよび酢酸エチル中で粉砕し、濾別しそして乾
燥して、１.１ｇ（４５.８％）の[２Ｓ−[２アルファ,４アルファ(Ｓ*,Ｒ*)(Ｓ*
)]]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]
メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４−[２−[[２−(ジメチル
アミノ)−１−フェニルエチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−２,４−ジヒド
ロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（化合物１７２）を生じた。
【０１６８】 実施例Ｂ５ ａ）[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｓ*)]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフ
ルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,
３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル
]−２,４−ジヒドロ−２−[１−メチル−２−[(メチルスルホニル)オキシ]プロ
ピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.００３９モル）およびＮ
ａＮ3（０.００５モル）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を８５℃で４８時間撹拌
し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそして３０分間撹拌した。沈澱を濾別しそしてＣＨ2Ｃｌ2中
に溶解させた。有機溶液を洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残
渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残
渣をＤＩＰＥおよび２−プロパノール中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、１.
１ｇ（４１％）の[２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｓ*)]]−２−(２−アジド−１−メチ
ルプロピル)−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−
イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−３
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（化合物１９）を生じた。 ｂ）(２Ｓ−シス)−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−
２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン
−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒド
ロ−２−[２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−３−オン（０.００９３モル）、(−)−(Ｓ)−α−メチル−ベンゼンメタ
ンアミン（０.０１５モル）およびＮａ2ＣＯ3（０.０２モル）の１−メチル−２
−ピロリジノン（５０ｍｌ）中混合物を１００℃で５時間撹拌しそして次に冷却
した。水を加えた。２−プロパノールを加えた。混合物を放置して結晶化させた
。沈澱を濾別し、水で洗浄しそして乾燥した。残渣をガラスフィルター上のシリ
カゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（１）９９／１、（２）
９８／２）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノー
ルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、４.６ｇ（６４％）の[２Ｓ
−[２α,４α(Ｒ*)]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル
)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒ
ドロ−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]エチル]−３Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−３−オン（化合物１１５；融点１１０.２℃）を生じた。 ｃ）(２Ｓ−シス)−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−
２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン
−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒド
ロ−２−[１−メチル−２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−３−オン（０.００１６モル）の(＋)−(Ｒ)−α−メチルベ
ンゼンメタンアミン（２０ｍｌ）中混合物を１４０℃で４時間にわたりオートク
レーブ中で撹拌し、次に冷却しそしてガラスフィルター上のシリカゲル上で精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2 １００％）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発さ
せた。残渣をＤＩＰＥおよび２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾別し
そして乾燥して、０.５２ｇ（４２％）の[２Ｓ−[２α,４α[Ｒ*(Ｓ*)]]]＋[２
α,４α[Ｓ*(Ｓ*)]]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル
)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒ
ドロ−２−[２−[(１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルエチル]−３Ｈ−１
,２,４−トリアゾール−３−オン（化合物１１８；融点１１４.９℃）を生じた
。 ｄ）(２Ｓ−シス)−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−
２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン
−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒド
ロ−２−[１−メチル−２−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル−３Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−３−オン（０.０００９３モル）および(−)−(Ｓ)−メチル
ベンゼンメタンアミン（０.００９９モル）の１,３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノン（２０ｍｌ）中混合物を１４０℃でＮ2流下で６時間撹拌し、次に冷却し
そして氷水中に注ぐ。沈澱を濾別しそしてＤＩＰＥおよび２−プロパノールから
再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、０.３１ｇ（４３％）の[２Ｓ−
[２α,４α[Ｒ*(Ｒ*)]]]＋[２Ｓ−[２α,４α[Ｓ*(Ｒ*)]]]−４−[４−[４−[４
−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−
ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１−フェニルエチル)
アミノ]−１−メチルエチル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（化合
物１１９）を生じた。
【０１６９】 実施例Ｂ６ ａ）[２Ｓ−[２α,４α[Ｒ*(Ｒ*)]]＋[２Ｓ−[２α,４α[Ｓ*(Ｒ*)]]−４−[４
−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニ
ル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１−フェニ
ルメチル)−４−ピペリジニル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−３−オン（０.００４６モル）のメタノール（１００ｍｌ）中
混合物を室温で７２時間にわたり触媒として活性炭１０％上Ｐｄ（２ｇ）を用い
て水素化した。Ｈ2の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を
ガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／(ＣＨ3Ｏ
Ｈ／ＮＨ3) ９５／５ないし９０／１０）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発
させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、３ｇ（８４％）の
[２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｓ*)]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−
ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−
２,４−ジヒドロ−２−[２−(４−ピペリジニルアミノ)−１−メチルプロピル]
−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンジイソプロピルエーテル（１：１）
（化合物６３）を生じた。 ｂ）[２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｒ*)]]＋[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−４−[４
−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニ
ル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１−(フェニ
ルメチル)−４−ピペリジニル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４
−トリアゾール−３−オン（０.００６モル）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中混合物
を３日間にわたり触媒として活性炭１０％上Ｐｄ（２ｇ）を用いて水素化した。
次にパラホルムアルデヒド（０.００６モル）およびチオフェン溶液４％（２ｍ
ｌ）を加えた。水素化を５０℃で続けた。Ｈ2の吸収後に、混合物を冷却した。
触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより
シリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／(ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3) ９５／５
）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結
晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、３.２ｇ（６８％）の[２Ｓ−[２α,
４α(Ｒ*,Ｓ*)]]＋[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−４−[４−[４−[４−[[２−
(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル
メチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１−メチル−４−ピペリジニル
)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（
化合物６４）を生じた。
【０１７０】 実施例Ｂ７ [２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｒ*)(Ｒ*)]]]−[２−[[２−[４−[４−[４−[４−[[
２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−
イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペ
ラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アミノ]−２−オキソ−１−(フェニル
メチル)エチル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（０.００５８モル）のＨＣ
ｌ／２−プロパノール６Ｎ（２０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）中混合物
を室温で一晩撹拌した。蒸発後に、残渣をＣＨ3ＣＮ中で粉砕し、濾別しそして
乾燥した。残渣をトルエン（２００ｍｌ）中に加えた。混合物を８時間にわたり
水分離器を用いて撹拌しそして還流させそして次に冷却した。沈澱を濾別し、ト
ルエンで洗浄し、坩堝中で粉砕しそして乾燥した。この画分をトルエン（２００
ｍｌ）中に加えた。混合物を水分離器を用いて撹拌しそして還流させた。Ｈ2Ｏ
（２０ｍｌ）をゆっくり滴下した。全てのＨ2Ｏを除去した時に、混合物を冷却
しそして撹拌した。沈澱を濾別し、坩堝中で粉砕しそして乾燥した。この画分を
ＮａＣＨＣＯ3溶液およびＣＨ2Ｃｌ2を用いて遊離塩基に転化させそして次にガ
ラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
９６／４）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥し、ＣＨ2
Ｃｌ2中に溶解させそしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化
させた。溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから再結晶化させた。沈澱
を濾別しそして乾燥した。この画分をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させそしてＨＣｌ／２
−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化させた。残渣を２−プロパノー
ル中で沸騰させた。混合物を冷却した。沈澱を濾別しそして乾燥して、２.４４
ｇ（４８％）の[２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｒ*)(Ｒ*)]]]−α−アミノ−Ｎ−[２−[
４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]ベンゼンプロ
パンアミド一塩酸塩（化合物１３４）を生じた。
【０１７１】 実施例Ｂ８ [２Ｓ−[２α,４α[Ａ(Ｒ*)]]]−[４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフル
オロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３
−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]
−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ]
−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（０.００５２モ
ル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物を撹拌した。ＮａＨ６０％（０.０１モル
）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。ヨードメタン（０.０１モル）を加え
た。混合物を１時間撹拌した。ＮａＨ６０％（０.０１モル）を再び加えた。混
合物を室温で一晩撹拌し、次にＨ2Ｏ中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有
機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をガラスフィルタ
ー上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。
純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化
させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、３.４ｇ（７９％）の[２Ｓ−[２α,４α
[Ａ(Ｒ*)]]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(
１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−
イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２
−[２−[(２−メトキシ−１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−
３α−１,２,４−トリアゾール−３−オン（化合物１１３）を生じた。
【０１７２】 実施例Ｂ９ [２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｒ*)]]−２−クロロ−Ｎ−[２−[４−[４−[４−[４
−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−
ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アセトアミド（０.００４モル）
のＮ−エチルエタンアミン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物を室温
で２時間撹拌した。Ｈ2ＯおよびＮａＨＣＯ3を加えた。沈澱を濾別し、Ｈ2Ｏで
洗浄しそして乾燥した。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（
溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸
発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥
して、２.５６ｇ（８０％）の[２Ｓ−[２α,４α(Ｒ*,Ｒ*)]]−２−ジエチルア
ミノ−Ｎ−２−[４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−
４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ
−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピ
ル]アセトアミド（化合物３６；融点１６９.６℃）を生じた。
【０１７３】 実施例Ｂ１０ 化合物３７（０.００２９モル）およびベンズアルデヒド（０.００２９モル）
のメタノール（２５０ｍｌ）中混合物を５０℃で一晩にわたり触媒として活性炭
１０％上Ｐｄを用いてチオフェン溶液（２ｍｌ）の存在下で水素化した。水素の
吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２
）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよび２−プロ
パノール中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、１.１ｇ（４８％）の[２Ｓ−[２
α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)
−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒ
ドロ−２−[２−[(フェニルメチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−オン（化合物１０６；融点１５４.３℃）を生じた。
【０１７４】 実施例Ｂ１１ ａ）ベンズアルデヒド（０.００９４モル）およびトリメチルシランカルボニト
リル（０.０１モル）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中混合物を２０分間撹拌した。
化合物３７（０.００２２モル）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発
させて、２ｇの[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−α−[[２−[４−[４−[４−[４
−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−
１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−
ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アミノ]ベンゼンアセトニトリル
（化合物１２２）を生じた。 ｂ）メタノール（１００ｍｌ）にＨＣｌを飽和させた。化合物１２２（０.００
２５モル）を加えた。ＨＣｌを内部で泡立たせながら混合物を２時間撹拌し、次
にＮａ2ＣＯ3溶液中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、洗浄
し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー
によりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。
純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別し
そして乾燥して、０.５ｇの[２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−α−[[２−[４−[
４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−ト
リアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェ
ニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１
,２,４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アミノ]ベンゼンアセ
トアミド（化合物１２３）を生じた。 ｃ）化合物１２２（０.００３モル）のＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3（２００ｍｌ）中混合
物を触媒としてラネーニッケル（１ｇ）を用いて一晩水素化した。水素（２当量
）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよび２
−プロパノール中で粉砕し、濾別しそして乾燥した。残渣をＨＰＬＣにより精製
した（溶離剤：（Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ ９０／１０中の酢酸アンモニウム０.５％）
／ＣＨ3ＣＮ ９０／１０ないし０／１００；カラム：ハイパープレップ(HYPERPR
EP)Ｃ１８ＢＤＳ８μｍ）。２つの純粋な画分を集めそしてそれらの溶媒を蒸発
させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、０.４５ｇの[２Ｓ
−[２α,４α[(Ｓ*,Ｒ*)(Ａ)]]]−２−[２−[(２−アミノ−１−フェニルエチル
)アミノ]−１−メチルプロピル]−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−
ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−
２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（１８.７％）（化
合物１７４）および０.３７ｇの[２Ｓ−[２α,４α[(Ｓ*,Ｒ*)(Ｂ)]]]−２−[２
−[(２−アミノ−１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−４−[４
−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニ
ル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリア
ゾール−３−オン（１５.４％）（化合物１７８）を生じた。 ｄ）メタノール（１５０ｍｌ）に氷上でＨＣｌを飽和させた。化合物１２２（０
.００２５モル）を加えた。ＨＣｌを内部で泡立たせながら混合物を６時間にわ
たり撹拌しそして還流させ、次に冷却しそして室温で週末にわたり撹拌した。溶
媒を部分的に蒸発させた。濃縮物をＮａ2ＣＯ3溶液中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で
抽出した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。
残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ 2 Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１
ｇ（６０％）のメチル２Ｓ−[２α,４α(Ｓ*,Ｒ*)]]−Ｎ−[２−[４−[４−[４
−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]
−１−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]−２−フェニルグリシン（
化合物１７０）を生じた。
【０１７５】 実施例Ｂ１２ ４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩（１.９ｇ）、シス−４−[４−[４
−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イ
ルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル−メトキシ]フェニル]−１−ピペラ
ジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
ール−３−オン（５ｇ）、水酸化カリウム（２ｇ）のジメチルスルホキシド（１
００ｍｌ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎそして
次にジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶
媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し
た（溶離剤：ＣＨＣｌ3／メタノール ９９／１）。純粋な画分を集めそして溶離
剤を蒸発させた。残渣を４−メチル−２−ペンタノンから結晶化させて、１.４
ｇ（２４％）のシス−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−
２−(１Ｈ−イミダゾリル−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]
メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−５−メ
チル−[２−(４−モルホリニル)エチル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−
オン（化合物１；融点１５７.６℃）。
【０１７６】 実施例Ｂ１３ 中間体１１０（０.００３７モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中でＮ2流下で撹拌し
た。ＮａＨ６０％（０.００４モル）を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌し
た。(−)−(２Ｓ−シス)−２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−メタノー
ルメタンスルホネート（エステル）（０.００４５モル）を加えた。混合物を８
０℃で５時間撹拌しそして次に冷却した。Ｈ2Ｏを加えた。混合物を放置して結
晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥した。残渣をガラスフィルター上のシリカ
ゲル上で精製した（溶離剤１：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サン ４９／１／３０／２０および溶離剤２：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３
）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化さ
せた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１.７３ｇ（５７％）のエチル[２Ｓ−[２
α,４α[Ａ(Ｒ*)]]]−Ｎ−[２−[４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオ
ロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−
ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−
４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル]−１
−メチルプロピル]バリン（化合物１５４）を生じた。
【０１７７】 実施例Ｂ１４ 化合物３７（０.００４４モル）および[(１Ｓ)−１−ホルミル−２−フェニル
エチル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル（０.００４４モル）の
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中混合物を室温で撹拌した。ナトリウムトリス(アセタ
ト−Ｏ)ヒドロ−ボレート（Ｉ−）（０.００７モル）を加えた。混合物を２時間
撹拌した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶
離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１および９８／２）。純粋な画分を集めそ
して溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、３
.２ｇ（７９％）の[２Ｓ−[２α,４α[(Ｓ*,Ｒ*)]]]−[[[２−[４−[４−[４−[
４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１
−ピペラジニル]フェニル]−４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−
トリアゾール−１−イル]−１−メチルプロピル]アミノ]メチル](フェニルメチ
ル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（化合物１４１）を生じた。
【０１７８】 実施例Ｂ１５ ａ）ＥＰ−Ａ−０,２２８,１２５に記載された工程に従い製造されたシス−[４
−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリ
アゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニ
ル]−１−ピペラジニル]フェニル]カルバミン酸フェニル（０.００５モル）およ
び(Ｓ)−１,２−ジメチル−Ｎ−(１−フェニルエチル)エタンジアミン（０.００
５モル）のジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ
た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９６／４）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた
。残渣をジエチルエーテルから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、１
.８ｇ（４１％）の[２Ｓ−[２α,４α[２(１Ｒ*)]]]−Ｎ−[４−[４−[４−[[２
−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イ
ルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラ
ジニル]フェニル]−Ｎ′−[１−メチル−２−[(１−フェニルエチル)アミノ]プ
ロピル]ウレア三塩酸塩一水和物（化合物１９７）を生じた。 ｂ）トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を中間体１３３（０.００２５モル）のＣＨ2 Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の撹拌されている混合物に滴下した。混合物を４時間撹
拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＮａ2ＣＯ3で中和した。有機層を分離し、洗浄し、
乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによ
りシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９６／４）。純粋
な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥおよび２−プロパノール
中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、１.４２ｇ（７４.７％）の(２Ｓ−シス)−
Ｎ−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−Ｎ′−メチル−Ｎ′−[１−メチ
ル−２−[(フェニルメチル)アミノ]プロピル]ウレア（化合物１９８）を生じた
。
【０１７９】 実施例Ｂ１６ 化合物２０４（０.００１４モル）およびアセトフェノン（０.０４２モル）の
トルエン（１００ｍｌ）中混合物を１５０℃で１６時間にわたり触媒としてＰｄ
／Ｃ１０％（１ｇ）を用いて１−ブタンチオール（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％溶液
）の存在下で水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液
を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして２−プロパノールから
再結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、０.５１ｇ（４６％）の(２Ｓ−
シス)−４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]
メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[１
−(１−フェニルエチル)−４−ピペラジニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−オン（化合物１９９）を生じた。
【０１８０】 実施例Ｂ１７ 化合物１９５（０.００１３モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物を１２５
℃（１００気圧）で１６時間にわたり触媒としてＰｔ／Ｃ５％（０.５ｇ）を用
いて水素化した。Ｈ2（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発さ
せた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤
：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させ
た。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾別しそして乾燥して、０.２８ｇ（２８％）
の(２Ｓ−シス)−１−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２
−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−
４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４−[２−[(フェ
ニルメチル)アミノ]−１−メチルエチル]−２−イミダゾリジノン（化合物１９
６）を生じた。
【０１８１】 表２〜８は本発明を例示し且つ上記の実施例の１つに従い製造される式（Ｉ）
の化合物を示す。
【０１８２】
【表１０】
【０１８３】
【表１１】
【０１８４】
【表１２】
【０１８５】
【表１３】
【０１８６】
【表１４】
【０１８７】
【表１５】
【０１８８】
【表１６】
【０１８９】
【表１７】
【０１９０】
【表１８】
【０１９１】
【表１９】
【０１９２】
【表２０】
【０１９３】
【表２１】
【０１９４】
【表２２】
【０１９５】
【表２３】
【０１９６】
【表２４】
【０１９７】 Ｃ.薬理学的実施例 実施例Ｃ１ カンジダ種の８個の単離体のパネル（パネル１）を試験した。パネルはアゾー
ル−耐性のＣ.アルビカンス菌株を包含していた。６個の他のカビのパネル（パ
ネル２）は３個のデルマトフィト単離体およびアスペルギルス・フミガーツス、
クリプトコッカス・ネオフォルマンスおよびスポロスリックス・シェンキィの１
個ずつの単離体を包含していた。
【０１９８】 これらの２つのパネルのスクリーニングのために、一連の試験化合物のジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中溶液を製造した。ＤＭＳＯ溶液を次にＧＹＧブロ
ス（Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1992, 36, 1727-17
37）中で１００倍に希釈しそして酵母細胞を１０4／ｍｌの初期濃度までそして
他のカビを濁り計により測定された同等な濃度まで接種した。培養物を微量希釈
板のウェル中で酵母に関しては３７℃で４８時間または他のカビに関しては別の
時間および温度でインキュベーションした。試験化合物を含有するウェル中での
成長が濁り計により試験化合物を含まない対照中の成長の百分率として推定され
そして単離体の成長を対照成長の３５％より低く抑制した試験化合物の最低濃度
を最低活性投与量（ＬＡＤ）として記録した。
【０１９９】 化合物番号１〜４、６〜１９、２１〜２９、３１、３４、３５、４０、４１、
４３〜４７、４９、５０、５２〜６２、６４、６６、６８、７１〜７９、８１〜
８６、９３〜９８、１００〜１０９、１１４〜１２１、１３０〜１３２、１３４
〜１５３、１５５〜１９０、１９７および１９８はカンジダ種に関して０.０１
〜１.０μＭの間の範囲にある幾何学的平均最小抑制濃度−値（ＭＩＣ）を有し
ていた。他の化合物は試験されなかったかまたは１μＭより大きいＭＩＣを有し
ていた。
【０２００】 化合物番号１〜４、６〜３１、３４、３５、４０、４１、４３〜５０、５２〜
６２、６４〜６９、７１〜８６、９１〜９８、１００〜１２３、１３０、１３２
、１３４〜１３９、１４２〜１５６、１５８、１６０〜１７８、１８０〜１８２
、１８４〜１９０および１９８は他の菌・カビに関して０.０１〜１.０μＭの間
の範囲にあるＭＩＣを有していた。他の化合物は試験されなかったかまたは１μ
Ｍより大きいＭＩＣを有していた。
【０２０１】 実施例Ｃ２ ２４個のカンジダ単離体、８個のアスペルギルス種、１０個の接合菌類、１０
個のフサリウム種、２個のクリプトコッカス・ネオフォルマンスおよび８個のデ
マチアセアウス・ハイフォミセテスのパネルを使用した。
【０２０２】 接種物は実施例Ｃ１の通りにして製造されたがこの試験で使用された培養培地
はＭＯＰＳ、２％グルコースで緩衝されたＲＰＭＩ１６４０（Odds, F.C., Anti
microbial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051-2060）であった。試験化
合物をＤＭＳＯ溶液からの培地に加えて一連の１０、３.２、１.０、０.３２、
０.１０、０.０３２、０.０１０、０.００３２および０.００１０μＭの最終濃
度を与えた。培養時間および温度は実施例Ｃ１の通りであった。微量希釈板が分
光写真計で濁り度の成長に関して読み取られた時に、材料のサンプルを試験培養
物から取り出してサボラウド(Sabouraud)グルコース寒天の板の上で１０μｌ容
量を接種した。板を酵母に関しては３７℃で４８時間または他の種に関しては別
の時間および温度でインキュベーションした。サボラウド板上のカビ成長の再出
現を完全にまたは実質的に排除する試験化合物の最低濃度として測定されたμＭ
による幾何学的平均最小殺菌・殺カビ濃度は、 カンジダ種に関しては化合物番号５、８〜１０、１４〜１８、２０〜２２、３８
〜５２、５４、５５、５９〜６３、６５、６６、６８、７１〜８６、９１〜１２
０、１２３、１３８〜１４３、１４５〜１４８、１５０〜１５４、１６３〜１６
５、１６７〜１７８、１８５〜１８９、１９１、１９３、１９４、１９７、１９
９および２０３に関しては１〜１０μＭの間の範囲であり、 アスペルギルス種に関しては化合物番号５、８〜１０、１４〜１８、２０〜２２
、３８〜５２、５４〜５６、５９〜８６、９１〜１２０、１２３、１３８〜１４
３、１４５〜１４８、１５０〜１５３、１６３〜１６５、１６７〜１７８、１８
５〜１８９、１９１、１９３、１９４、１９７、１９９および２０３に関しては
０.１〜１０μＭの間の範囲であり、 デルマトフィテスに関しては化合物番号５、８〜１０、１４〜１８、２０〜２２
、４１、４３〜４７、４９、５０、５２、５４〜５６、５９〜６２、６６、６８
、７１〜８３、８５、８６、９２〜１２０、１２３、１３８〜１４３、１４５、
１６３〜１６５、１６７〜１７４、１８５〜１８８、１９３および１９９に関し
ては０.１〜１０μＭの間の範囲であり、 接合菌類に関しては化合物番号４３、５１、７４、７７、７９、８３、８６、９
３、９５、９６、９８、１００〜１０２、１０７、１０８、１２０、１３８、１
４３、１４６、１６３〜１６５、１７０、１７１、１７５、１７６、１８５〜１
８７、１９３、１９４および２０３に関しては１〜１０μＭの間の範囲であり、 フサリウム種に関しては化合物番号４３〜４６、５４、６０、６１、７３、７４
、７７、７９、８３、８６、１００〜１０７、１０９、１１６、１１７、１２０
、１３８、１４３、１４５、１４６、１４８、１５１、１６３、１６５、１６８
、１７５〜１７７、１８６〜１８８、１９３、１９４、１９９および２０３に関
しては１〜１０μＭの間の範囲であり、 他の菌・カビに関しては化合物番号５、８〜１０、１４〜１８、２０〜２２、３
８〜５２、５４〜５６、５９〜８６、９１〜９３、９５〜１２０、１２３、１３
８〜１４３、１４５〜１４８、１５０〜１５３、１６３〜１６５、１６７〜１７
８、１８５〜１８９、１９１、１９３、１９４、１９７、１９９および２０３に
関しては０.１〜１０μＭの間の範囲である。
【０２０３】 挙げられていない化合物番号は試験されなかったかまたは１０μＭより大きい
幾何学的平均最小殺菌・殺カビ濃度を有していた。
【０２０４】 Ｄ.物理化学的実施例 実施例Ｄ１：水溶性 過剰の化合物を６１.５／３８.５の比の０.１Ｍクエン酸および０.２Ｍ Ｎａ2 ＨＰＯ4で緩衝された水（ｐＨ＝４）に加えた。混合物を室温で１日間振った。
沈澱を濾別した。化合物の濃度を紫外線分光法により測定した。化合物番号９、
１０、１５〜１８、２１、３８、３９、４２、４９、５１、５２、５５、６１、
６３、６５、６６、６８、７０、７１、７３、７４、８１〜８６、９３、１００
〜１０２、１０６、１０７、１０９、１１４、１１５、１３９、１４０、１４２
、１４３、１４７、１４９〜１５２、１５５〜１５９、１７２、１７４〜１７９
、１８１〜１８４、１８７、１８９〜１９１、１９３、１９４、１９７、１９８
、２００、２０１および２０３は０.１ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を示した。
他の化合物は試験されなかったかまたは０.０１ｍｇ／ｍｌより小さい溶解度を
示した。
【０２０５】 Ｅ.組成物実施例 実施例Ｅ.１：注射溶液。
【０２０６】 １.８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０.２グラムの水酸化ナト
リウムを約０.５リットルの注射用沸騰水の中に溶解させた。約５０℃に冷却し
た後に０.０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの活性成分を撹拌
しながら加えた。溶液を室温に冷却しそして１リットルにするのに充分な注射用
の水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる溶液を与えた。溶液を濾
過により殺菌しそして殺菌容器の中に充填した。
【０２０７】 実施例Ｅ.２：経爪組成物。
【０２０８】 ０.１４４ｇのＫＨ2ＰＯ4、９ｇのＮａＣｌ、０.５２８ｇのＮａ2ＨＰＯ4.２
Ｈ2Ｏを８００ｍｌのＨ2Ｏに加えそして混合物を撹拌した。ｐＨをＮａＯＨを用
いて７.４に調節しそして５００ｍｇのＮａＮ3を加えた。エタノール（４２ｖ／
ｖ％）を加えそしてｐＨをＨＣｌを用いて２.３に調節した。１５ｍｇの活性成
分を２.２５ｍｌのＰＢＳ／エタノール（４２％、ｐＨ２.３）に加えそして混合
物を撹拌しそして超音波で処理した。０.２５ｍｌのＰＢＳ／エタノール（４２
％、ｐＨ２.３）を加えそして混合物を全ての活性成分が溶解するまでさらに撹
拌しそして超音波で処理して、所望する経爪組成物を与えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 バツクス，レオ・ヤコブス・ヨゼフ ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バン・デル・ベケン，ルイス・ヨゼフ・エ リザベート ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 オツズ，フランク・クリストフアー イギリス・アベルデーン エイビー15 ６ デイキユー・キングスゲイト210 (72)発明者 ヘーレス，ヤン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 AA05 BB03 BB07 CC81 DD41 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC60 GA02 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZB31 ZB35 【要約の続き】

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｌは式 【化２】 の基を表し、 ここで各Ａｌｋは独立して場合によりヒドロキシまたはＣ1-4アルキルオキシで
    置換されていてもよいＣ1-6アルカンジイルを表し、 各ｎは独立して１、２または３であり、 ＹはＯ、ＳまたはＮＲ2を表し、 各Ｒ1は独立して水素、アリール、Ｈｅｔ1、或いは場合によりハロ、ヒドロキシ
    、メルカプト、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、アリールオキシ、ア
    リールチオ、アリールＣ1-4アルキルオキシ、アリールＣ1-4アルキルチオ、シア
    ノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(アリ
    ール)アミノ、モノ−もしくはジ(アリールＣ1-4アルキル)アミノ、Ｃ1-4アルキ
    ルオキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニ
    ル、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、グアニジニル、アリール
    またはＨｅｔ2から各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換
    されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、 各Ｒ2は独立して水素またはＣ1-6アルキルを表し、或いは Ｒ1およびＲ2が同一窒素原子に結合される場合には、それらは一緒になってモル
    ホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはピペラジニル
    から選択される複素環式基を形成してもよく、該複素環式基は場合によりＣ1-4
    アルキル、アリール、Ｈｅｔ2、アリールＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-4アルキル
    、ヒドロキシＣ1-4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ
    、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキ
    ル、カルボキシル、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-4 アルキルオキシカルボニルアミノまたはモノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミ
    ノカルボニルで置換されていてもよく、或いは それらは一緒になってアジド基を形成してもよく、 各Ｒ3は独立して水素、ヒドロキシまたはＣ1-4アルキルオキシを表し、 アリールはフェニル、ナフタレニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレニ
    ル、インデニルまたはインダニルを表し、該アリール基の各々は場合によりハロ
    、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、トリフ
    ルオロメチル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル
    、アミノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキ
    ルから選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｈｅｔ1は単環式または二環式の複素環式基を表し、該単環式の複素環式基は群
    ピリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
    リダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、
    イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル
    、ピラゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリ
    ル、オキサゾリジニル、イソキサゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル
    、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チオラニル、ジオキソラニルか
    ら選択され、該二環式の複素環式基は群キノリニル、１,２,３,４−テトラヒド
    ロ−キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、フタラジニ
    ル、シンノリニル、クロマニル、チオクロマニル、２Ｈ−クロメニル、１,４−
    ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリ
    ル、プリニル、ピロロピリジニル、フラノピリジニル、チエノピリジニル、ベン
    ゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリ
    ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルから選択され、そこ
    で該単−または二環式の複素環の各々は場合によりハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒド
    ロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロ
    キシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ−Ｃ1-4アルキル、アミノＣ1-4アルキ
    ル、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキル、アリールまたはア
    リールＣ1-4アルキルから選択される１個もしくは可能な場合にはそれ以上の置
    換基で置換されていてもよく、 Ｈｅｔ2はＨｅｔ1と同じでありそしてまたピペラジニル、ホモピペラジニル、１
    ,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式の
    複素環であってもよく、そこで該単環式の複素環の各々は場合によりハロ、Ｃ1- 4 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、トリフルオロ
    メチル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-4アルキル、アミ
    ノＣ1-4アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキル、
    アリールまたはアリールＣ1-4アルキルから選択される１個もしくは可能な場合
    にはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ6は水素またはＣ1-4アルキルを表し、 Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキルを表し、或いは Ｒ6およびＲ7は一緒になって式−Ｒ6−Ｒ7−の２価の基を形成し、ここで−Ｒ6
    −Ｒ7−は −Ｎ＝ＣＨ− （ｉ）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ii）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （iii）、 −ＣＨ2−ＣＨ2− （iv） であり、 ここで基（ｉ）および（ii）中の１個の水素原子はＣ1-4アルキル基で置換され
    ていてもよくそして基（iii）および（iv）中の１個もしくはそれ以上の水素原
    子はＣ1-4アルキル基により置換されていてもよく、 Ｄは式 【化３】 の基を表し、 ここでＸはＮまたはＣＨであり、 Ｒ4は水素またはハロであり、 Ｒ5はハロである］ の化合物、そのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容可能な付加塩または立体化学
    的異性体形態。
  2. 【請求項２】 Ｄが式Ｄ1の基である請求項１で請求された化合物。
  3. 【請求項３】 Ｌが式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基である請求項１また
    は２で請求された化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｌｋが１,２−エタンジイル、１,２−プロパンジイル、２
    ,３−プロパンジイル、１,２−ブタンジイル、３,４−ブタンジイル、２,３−ブ
    タンジイル、２,３−ペンタンジイルまたは３,４−ペンタンジイルである請求項
    １〜３のいずれか１つで請求された化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が水素、アリール、Ｈｅｔ1、或いは場合によりハロ、ヒ
    ドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、アリールオキシ、アリールＣ1-4アルキルオキ
    シ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もしく
    はジ(アリールＣ1-4アルキル)アミノ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルアミノ、
    アミノカルボニル、アリールまたはＨｅｔ2から各々独立して選択される１、２
    もしくは３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルを表し、Ｒ2が水素
    またはＣ1-6アルキルを表し、或いはＲ1およびＲ2が同一窒素原子に結合される
    場合には、それらはまた一緒になってモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニ
    ルまたはピペラジニルから選択される複素環式基を形成してもよく、該複素環式
    基は場合によりＣ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキル、ヒドロキシ
    Ｃ1-4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノ、モノ−もし
    くはジ(Ｃ1-4アルキル)アミノＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボ
    ニルアミノで置換されていてもよく、或いはＲ1およびＲ2はまた一緒になってア
    ジド基を形成してもよい請求項１〜４のいずれか１つで請求された化合物。
  6. 【請求項６】 Ｌが式 【化４】 ［式中、Ａｌｋは請求項１で定義された通りであり、 Ｚ1はアリール、アリールメチル、アリールエチル、Ｈｅｔ1またはＣ1-4アルキ
    ルであり、 Ｚ2は水素、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル
    或いは場合によりヒドロキシ、メトキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ(メチ
    ル)アミノで置換されていてもよいメチルであり、 或いはＺ1およびＺ2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリールメ
    チル、アリールエチルまたはＣ1-4アルキルで置換されたピペリジニル環を形成
    し、 Ｚ3はＯ、Ｎ−Ｃ1-4アルキルまたはＮ−アリールである］ の基である請求項１〜５のいずれか１つで請求された化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１
    −フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
    ール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
    −フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾ
    ール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(４
    −フェニル−１−ピペラジニル)−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリ
    アゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(３
    −フェニルプロピル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリア
    ゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[[(２−フルオロフェニ
    ル)メチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４
    −トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(フ
    ェニルメチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
    −３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[(
    ２−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４
    −トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
    −フェノキシエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリア
    ゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
    ,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３
    Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２−[２−[[１−(４−フルオロフ
    ェニル)エチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２
    ,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１
    −(フェニルメチル)−４−ピペリジニル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ
    −１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−(４
    −モルホリニル)−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−
    オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１
    −(ヒドロキシメチル)−２−フェニルエチル]アミノ]−１−メチルプロピル]−
    ３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
    −ヒドロキシ−１−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,
    ２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(２
    −ヒドロキシ−２−フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,
    ２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
    −トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
    フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１−(
    ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ−１−メチルプロピル]−３Ｈ
    −１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
    −トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
    フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[(１−
    フェニルエチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾー
    ル−３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[１−(１
    −フェニルエチル−４−ピペリジニル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−
    オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジクロロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,４
    −トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]
    フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[２−[[１−(
    ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル]アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ
    −１,２,４−トリアゾール−３−オン、 ２−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−４−[２−[(フ
    ェニルメチル)アミノ]−１−メチルプロピル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール
    −３−オン、 ４−[４−[４−[４−[[２−(２,４−ジフルオロフェニル)−２−(１Ｈ−１,２,
    ４−トリアゾール−１−イルメチル)−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキ
    シ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−[４−[(フ
    ェニルメチル)アミノ]−シクロヘキシル]−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３
    −オン、そのＮ−オキシド形態、薬剤学的に許容可能な付加塩または立体化学的
    異性体形態である請求項１で請求された化合物。
  8. 【請求項８】 立体異性的に純粋である請求項１〜７のいずれか１つで請求
    された化合物。
  9. 【請求項９】 薬品としての使用のための請求項１〜８のいずれか１つで定
    義された化合物。
  10. 【請求項１０】 菌・カビ感染症を処置するための薬剤の製造における請求
    項１〜８のいずれか１つで定義された化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 薬剤学的に許容可能な担体、および活性成分としての治療
    的に有効な量の請求項１〜８のいずれか１つで定義された化合物を含んでなる薬
    剤組成物。
  12. 【請求項１２】 式 【化５】 ［式中、Ｌは請求項１で定義された通りでありそしてＲ6′およびＲ7′は請求項
    １で定義されたＲ6およびＲ7と同じであるが水素以外である］ の中間体。
  13. 【請求項１３】 ａ）Ｗ1が適当な脱離基である式（II）の中間体を反応−
    不活性溶媒中でそして適当な塩基の存在下で式（III）の中間体と反応させ、 【化６】 ｂ）式（IV）の中間体を、反応−不活性溶媒中でそして塩基の存在下で、Ｗ2が
    適当な脱離基でありそしてＬ中の第一級および第二級アミンが、それらが存在し
    ている場合には、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル基である保護基Ｐで保護され
    ている式（Ｖ）の中間体でＮ−アルキル化し、そしてＬが保護されている場合に
    は引き続き当該技術で既知の脱保護技術を用いてＬを脱保護し、 【化７】 ｃ）Ｗ3が適当な脱離基である式（VI）の中間体を場合により適当な塩基の存在
    下でそして場合により反応−不活性溶媒中で式（VII）の中間体またはＮａＮ3と
    反応させて、Ｌが式（ａ）の基である式（Ｉ′）の化合物を得、 【化８】 そして、所望に応じ、式（Ｉ′）の化合物を互いに当該技術で既知の変換法に従
    い転化させ、そしてさらに、所望に応じ、式（Ｉ′）の化合物を酸を用いる処理
    により治療的に活性な無毒の酸付加塩に転化させ、または逆に、酸付加塩形態を
    アルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させ、そして、所望に応じ、その立
    体化学的異性体形態またはＮ−オキシド形態を製造する ことを特徴とする、ＤおよびＬが請求項１で定義された通りでありそしてＲ6お
    よびＲ7が請求項１で定義された通りであるが水素以外であり、該Ｒ6およびＲ7
    がＲ6′およびＲ7′により表される式（Ｉ）の化合物でありそして該化合物が式
    （Ｉ′）により表される化合物の製造方法。
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