CZ298702B6

CZ298702B6 - Azol, zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, a farmaceutický prostredek pro lécení fungálních infekcí

Info

Publication number: CZ298702B6
Application number: CZ20004109A
Authority: CZ
Inventors: Meerpoel@Lieven; Jacobus Jozef Backx@Leo; der Veken@Louis Jozef Elisabeth Van; Christopher Odds@Frank; Heeres@Jan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-05-14
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2007-12-27
Also published as: CN1135229C; CA2331187C; KR20010041480A; HUP0103536A2; AR016480A1; TW572899B; HRP20000741B1; ATE221884T1; ATE238296T1; HUP0102031A2; HK1032781A1; CN1137118C; CO5021227A1; CN1300287A; EP1077976A1; AU758876B2; EE200000651A; TR200003323T2; EE04346B1; US6384030B1

Abstract

Azol vzorce I, kde L je skupina a, b, c, d, e nebo f; kde Alk je prípadne substituovaný C.sub.1-6.n.alkandiyl, n je 1, 2 nebo 3; Y je O, S nebo NR.sup.2.n.; R.sup.1.n. je H, aryl, Het.sup.1.n. nebo prípadne substituovaný C.sub.1-6.n.alkyl; R.sup.2.n. je H nebo C.sub.1-6.n.alkyl; nebo když R.sup.1.n. a R.sup.2.n. jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, mohou spolecne tvorit heterocyklus nebo mohou spolu tvorit azidoskupinu; R.sup.3.n. je H, OH neboC.sub.1-4.n.alkyloxy; aryl je fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl nebo indanyl, z nichž každý je prípadne substituován; Het.sup.1.n. je prípadne substituovaný mono- nebo bicyklický heterocyklyl; Het.sup.2.n. má stejný význam jako Het.sup.1.n. a muže také být piperazinyl, homopiperazinyl, 1,4-dioxanyl, morfolinyl, thiomorfolinyl; R.sup.6.n. je H nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.7.n. je H nebo C.sub.1-4.n.alkyl; nebo R.sup.6.n. aR.sup.7.n. spolu tvorí -N=CH-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, kde atomy H v techto skupinách mohou být nahrazeny C.sub.1-4.n.alkyly; D je 1,3-dioxolan; a jeho N-oxidy, farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinami a stereochemicky izomerní formy. Zpusob a meziprodukt pro jeho prípravu, a farmaceutický prostredek pro lécení fungálních infekcí s jeho obsahem.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká ve vodě rozpustných azolů jako širokospektrálních antifungálních činidel a jejich přípravy; dále se vynález týká prostředků, které je obsahují a rovněž jejich použití jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Systémové plísňové infekce jsou relativně vzácné u lidí v zemích s mírným podnebím, řada plísní, které se mohou stát patogenními, žije normálně v symbióze s tělem a nebojsou běžné v okolním prostředí. Nicméně posledních několik desetiletí svědčí o zvyšování výskytu řady život ohro15 žujících systémových plísňových nemocí po celém světě a tyto nyní představují velké nebezpečí pro mnoho choulostivých pacientů, zejména pro ty, kteří byli hospitalizováni. Z větší části lze toto zhoršení přisoudit zvýšení přežívání pacientů, kteří měli ohroženou imunitu a chronickému používání antimikrobiálních látek. Dále se také mění flora, typická pro řadu běžných plísňových infekcí, a to znamená epidemiologické frakce rostoucího významu. Do nejhorší skupiny patří pacienti, kteří mají poškozené imunitní funkce, buď přímo jako důsledek imunosuprese z cytologických léčiv nebo HIV infekce, nebo sekundárně z jiných vysilujících onemocnění, jako je rakovina, akutní leukémie, invazní chirurgické postupy nebo prodloužená expozice antimikrobiálním látkám. Nejběžnějšími systematickými plísňovými infekcemi u lidí jsou kandidóza, aspargillóza, histoplasmóza, kokcidioidimykóza, parakokcidioidomykóza, blastomikóza a kryptokokóza.

Antifungální činidla, jako jsou ketakonazol, intrakonazol a flukonazol, jsou používány pro léčení a profylaxi systémových plísňových infekcí pacientů s ohroženou imunitou. Odolnost plísní vůči některým z těchto látek, zejména proti těm, které mají velmi úzké spektrum, jako je flukonazol však vzrůstá. Ještě hůře, v lékařském světě je známo, že asi 40 % lidí trpících některou ze systémových plísňových infekcí je těžko, nebo vůbec, schopno pozřít léčivo orální cestou. Tato neschopnost je dána tím, že tito pacienti jsou v komatu nebo trpí těžkou gastroparézou. Proto je použití nerozpustných nebo mírně rozpustných antifungálních činidel, jako je introkonazol, které se obtížně podávají intravenózně, obtížně aplikovatelné uvedené skupině pacientů.

Rovněž léčba onychomykózy se může provádět silnými, ve vodě rozpustnými antifungálními činidly. Již dlouhou dobu je požadováno léčit onychomykózu transungungální cestou. Problém spočívá v tom, že je třeba zabezpečit, aby antifungální činidlo proniklo pod nehet. Mertin a Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30-34) uvádí, že pro sledování léčiv pro topickou aplikaci na nehet, musí být věnována pozornost rozpustnosti sloučeniny. Maximální průnik přes nehet je podstatně ovlivněn zvýšením rozpustnosti antifungálního činidla ve vodě. Samozřejmě že účinnost onychomykózy transunguální cestou je také závislá na síle antifungálního činidla.

Z tohoto důvodu je potřeba nových antifungálních činidel, přednostně širokospektrálních antifungálních činidel, proti nimž není resistence, a které mohou být podávány intravenózně nebo transunguálně. Přednostně by také měla být antifungální činidla dostupná ve farmaceutických prostředcích vhodných pro orální podání. To umožní lékařům pokračovat v léčení se stejnými léky potom, co se pacient dostane ze stavu, který vyžaduje intravenózní podání uvedeného léčiva. US 4 267 179 popisuje heterocyklické deriváty (4-fenyl-piperazin-l-yl-aryloxymethyl-l,3dioxolan-2-yl)methyl-ÍH-imidazolů a lH-l,2,4-triazolů vhodných jako antifungální činidla.

Uvedený patent zahrnuje intrakonazol, který je nyní dostupný jako širokospektrální antifungální látka ve světovém měřítku.

WO 93/19061 popisuje [27?-[2α,4α,4(7?*)]], [2/?-[2<χ,4α(45*)]], [25-[2α,4α,4(5*)]] a [25[2α,4α,4(/?*)]] stereospecifřcké izomery intrakonazolu, u kterých se uvádí, že mají větší

-1 CZ 298702 B6 rozpustnost ve vodě než jejich diastereomemí směsi. WO95/199983 popisuje deriváty [[4—[4— (fenyl-1-piperaziny l)fenoxymethyl]-l ,3-dioxolan-2-yl]methyl]-lH-imidazolů a 1 H-l ,2,4-triazolů, strukturně příbuzných s některými sloučeninami podle předloženého vynálezu, které se uvádějí jako ve vodě rozpustné antimikrobiální látky.

WO 95/17407 popisuje tetrahydrofuranové fungicidy, stejně jako WO/96/38443 a WO 97/00255. Dvě druhé zmíněné zveřejněné přihlášky popisují tetrahydrofuranové fungicidy, u kterých se uvádí, že jsou rozpustné a/nebo suspendovatelné ve vodném prostředí, vhodném pro intravenózní podání, obsahující funkční skupiny, které se snadno konvertují in vivo na hydroxyskupiny.

Saksena a kol., vBiooranic & Medicinal Chemistry Letters (1995), 5(2), 127-132, popisuje některé tetrahydrofuranové azolová antifungální činidla, jako je (37?-cw)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4difluorfenyl)tetrahydro-5-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yl-methyl)-3-furanyl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-(dimethylamÍno)ethyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4—triazol-3-on. Saksena a kol. uvádí, že uvedený azol je ve srovnání s SCH 51048 podstatně méně aktivní jako antifungální činidlo.

Neočekávaně bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu jsou silnými širokospektrálními antifungálnímí činidly s dobrou rozpustností ve vodě.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je předně azol obecného vzorce I

D—O

-CS-T\

v/ wj '

N N—L

ÍI>, kde

L znamená skupinu vzorce a, b, c, d, e nebo f

R·’

I

-Alk—N—R (a);

R² O

I B 1 —Alk—N—C—O—R’ (c);

R² O ^{1 11} i

-Alk—N—C—R¹

R² Y R²lil.

-Alk—N—C—N—R¹ (b);

(d);

JU .N_x

R¹ (e);

(CH2)_n N(f), kde Alk vždy nezávisle znamená Ci_₆alkandiyl, případně substituovaný hydroxyskupinou nebo

Ci^ alkoxyskupinou;

každé n je nezávisle 1, 2 nebo 3;

Y znamená O, S nebo NR²;

každé R¹ znamená nezávisle vodík, aryl, Het¹ nebo Ci^alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vždy nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, C|_₄alkoxyskupinu, C, ₄alkylthioskupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupi ny, arylC]_₄alkyloxyskupiny, arylCi_₄alkylthioskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C|^alkyl)aminoskupiny, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, mono- nebo di(arylC|_₄alkyl)aminoskupiny, C_{r 4}alkyloxykarbonylaminoskupiny, benzyloxykarbonylami

-2CZ 298702 B6 noskupiny aminokarbonylskupiny, karboxyskupiny, C[_₄alkyloxykarbonylskuipny, guani dinylskupiny, arylskupiny nebo skupiny Het²;

každé R² nezávisle znamená vodík nebo C| ₆alkyl; nebo v případě, že R¹ a R² jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, mohou společně tvořit heterocyklickou skupinu, vybranou z morfo linylskupiny, pyrrolidinyslkupiny, piperidinylskupiny, homopiperidinylskupiny nebo pipera zinylskupiny; přičemž uvedená heterocyklická skupina může být případně substituována substituentem vybraným z C, ₄alkylskupiny, arylskupiny, skupiny Het², ary 1Cí^alkylsku piny Het²Ci^alkylskupiny, hydroxyC|_₄alkylskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci_4al kyljaminoskupiny, aminoCi^alkylskupiny, mono- nebo di(C| ₄alkyl)aminoC|_₄alkylskupi ny, karboxyskupiny, aminokarbonylskupiny, C| ₄alkyloxykarbonylskupiny, C| ₄alkyloxy karbonylaminoskupiny nebo mono- nebo di(C|_₄alkyl)aminokarbonylskupiny; nebo mohou spolu tvořit azidovou skupinu;

R³ vždy nezávisle znamená vodík, hydroxy nebo C| ₄alkoxy;

aryl znamená fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl nebo indanyl; přičemž každá z uvedených arylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, C, ₄alkylskupiny, hydroxyskupiny, C, ₄alkyloxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylskupiny, hydroxyCi ₄alkylskupiny, C| ₄alkyloxyC] ₄alkylskupiny, aminoC] ₄alkylskupiny, mono- nebo di(C, ₄alkyl)aminoC| ₄alkylskupiny;

Het¹ znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu; kde monocyklická heterocyklická skupina je vybrána z pyridylu, piperidinylu, homopiperidinylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, triazinylu, triazolylu, pyranylu, tetrahydropyranylu, imidazolylu, imidazolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, thiazolylu, thiazolidinylu, izothiazolylu, oxazolylu, oxazolidinylu, izoxazolylu, pyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu nebo idioxolanylu; a bicyklická heterocyklická skupina je vybrána z chinolinylu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylu, izochinolinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, ftalazinylu, cinnolinylu, chromanylu, thiochromanylu, 2H-chromenulu, 1,4-benzodioxanylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, indazolylu, purinylu, pyrrolopyridinylu, furano30 pyridinylu, thienopyridinylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, benzizothiazolylu, benzizoxazolylu, benzimidazolylu, benzofuranylu nebo benzothienylu; přičemž každá z uvedených mononebo bicyklických heterocyklických skupin může být případně substituována jedním nebo, kde je to možné, více substituenty vybranými z halogenu, C^alkylskupiny, hydroxyskupiny, C|_₄alkoxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, triluormethylskupiny, hydroxyC i₄alkylskupiny,

C_{] 4}alkoxyC| ₄alkylskupiny, aminoC| ₄alkylskuipny, mono- nebo di(C| ₄alkyl)aminoC| ₄alkylskupiny, arylskupiny nebo arylC).₄alkylskuipny;

Het² má stejný význam jako Het¹ a může také znamenat monocyklický heterocyklus, který je vybrán z piperazinylu, homopiperzinylu, 1,4-dioxanylu, morfolinylu nebo thiomorfolinylu;

přičemž každý z uvedených heterocyklů je případně substituován jedním nebo, kde to je možné, více substituenty vybranými z halogenu, C| ₄alkylskuipny, hydroxyskupiny, C| ₄alkyloxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylskupiny, hydroxyCi ₄alkylskupiny, C^alkyloxyC, ₄alkylskupiny, aminoC| ₄alkylskupiny, mono- nebo di(C|_₄alkyl)aminoC₄₄alkylskupiny, arylskupiny nebo arylCj_4alkylskupiny;

R⁶ znamená vodík nebo C, ₄alkyl;

R znamená vodík nebo C^alkyl; nebo

R⁶ a R⁷ spolu tvoří dvoj mocnou skupinu -R⁶-R⁷-, kde -R⁶-R⁷-je

	-N=CH-CH=N-	(i) , (ii) ,
50	-CH=CH-	(iii),
	-CH₂-CH₂-	(iv),

3CZ 298702 B6 kde jeden atom vodíku ve skupinách i a ii může být nahrazen C| ₄alkylem a jeden nebo více atomů vodíku ve skupinách iii a iv může být nahrazen C, ^alkylem.

D znamená skupinu vzorce D] nebo D₂

₅ (Dl) (Dj).

kde X je N nebo CH;

R⁴ je vodík nebo halogen R⁵ je halogen;

nebo jeho TV-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.

V předcházejících a následných definicích následující výrazy znamenají: halogen je výraz pro 15 fluor, chlor, brom a jod; Ci ₄alkyl znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl apod.; C| ₆alkyl znamená C| ₄alky 1 a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl nebo hexyl apod.; C| ₆alkandiyl zahrnuje dvojmocnou nasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethan20 diyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentadiyl, 1,6-hexandiyl, 1,2-propandiyl, 1,2-butandiyl, 2,3-butandiyl a pod.

Pod označením „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Farmaceuticky vhodné adiční soli se mohou získat tak, že se působí na bazickou formu vhodnou kyselinou.

Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková apod.; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná apod; nebo organické kyseliny například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropionová, kyselina 2-oxopropionová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-mthylbenzensulfonová, kyselina cyklohexansulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Opačně může být sůl převedena působením alkálie na volnou bazickou formu.

Sloučeniny vzorce I obsahující protony kyselin mohou být konvertovány na jejich formy terapeuticky účinných netoxických kovových aminových adičních solí zpracováním s vhodnými organickými nebo anorganickými bázemi. Vhodné formy bazických solí zahrnují například amonné soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako jsou soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobné, soli s organickými bázemi, jako je benzathin, /V-methyl-Z)glukamin, 2-amino-2-(hydroxymethyl)-l,3-propandiol, hydrabaminové soli a soli s amino-4CZ 298702 B6 kyselinami, jako je například arginin, lysin a podobné. Naopak mohou být formy solí konvertovány zpracováním s kyselinou na formu volné kyseliny.

Výraz „adiční sůl“, jak se zde používá také zahrnuje solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.

Termín „stereochemicky izomemí formy“ jak se zde používá definuje všechny možné stereoizomemí formy, v nichž mohou sloučeniny vzorce I existovat a tedy zahrnují také všechny enantiomery, enantiomemí směsi a diastereomemí směsi. Pokud není uvedeno nebo označeno jinak, chemický název sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky izomemích forem, uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery na bázi molekulární struktury. Totéž platí pro meziprodukty, jak jsou zde popsané, použité pro přípravu konečných produktů vzorce I.

Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů, jak jsou zde míněny, jsou definovány jako izomery v podstatě prosté enantiomemích a diastereomemích forem stejné základní molekulární struktury uvedených sloučenin nebo meziproduktů. Pod pojmem „stechiometricky čistý“, který je ekvivalentní pojmu „chirálně čistý“ se označují sloučeniny nebo meziprodukty mající stereoizomemí přebytek alespoň 80% (tj. minimálně 90% jednoho izomeru a maximálně 10% ostatních možných izomerů) do stereoizomemího nadbytku 100 % (tj. 100 % jednoho izomeru a žádný další izomer). Zejména se tímto pojmem označují sloučeniny mající stereoizomemí přebytek od 90 % do 100 %, zvláště mající stereoizomemí přebytek 94 až 100 % a nejlépe, mají-li stereoizomemí přebytek 97 % až 100 %. Pojmy „enantiomemě čistý“ a „diastereomemě čistý“ se používá v tomto textu v podobném smyslu, a volí se v závislosti na enantiomemím respektive diastereomemím přebytku příslušné směsi.

Termíny cis a trans jsou zde používány v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts a označují pozici substituentů na kruhu, konkrétně na dioxolanovém kruhu ve sloučeninách vzorce I. Například, pokud se stanoví cis nebo trans konfigurace ve skupině vzorce Di, posuzuje se substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku ve 2-pozici dioxolanového kruhu a substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku ve 4-pozici dioxolanového kruhu (priorita substituentu je stanovena podle pravidel řazení v Cahn-Ingold-Prelog). Když jsou uvedené dva substituenty s nejvyšší prioritou na stejném místě kruhu, potom je konfigurace označena cis, pokud ne, je konfigurace označena trans.

Všechny sloučeniny vzorce I obsahují alespoň 2 asymetrická centra, která mají R- nebo Skonfiguraci. Stereochemické destriptory, které se zde používají, označují stereochemickou konfiguraci čtyř nebo více asymetrických center jsou také podle nomenklatury Chemical Abstracts. Například absolutní konfigurace asymetrických atomů uhlíku sloučeniny 86, tj.

[25-[2α,4α[(Λ*, £*)(£*)]]]^l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH,l, 2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu je znázorněna dále. Dioxolanový kruh v této sloučenině má konfiguraci cis.

-5CZ 298702 B6

Pro skupiny Di a D₂ dále se používá číslování dioxolanového kruhu podle nomenklatury Chemical Abstracts.

U některých sloučenin vzorce I a meziproduktů použitých pro jejich přípravu nebyla absolutní stereochemická konfigurace experimentálně stanovena. V těchto případech je stereochemicky izomemí forma, která byla izolována první označená jako „A“ a druhá jako „B“ a pokud je přítomno více stereogenních forem, pak třetí se označuje „C“ a čtvrtá „D“ atd., bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci. Nicméně stereogenní formy označené „A“, „B“, „C“, „D“ atd. mohou být jasně charakterizovány. Například v případě „A“ a „B“ mají enantiomemí vztah a jsou jasně charakterizovány jejich optickou rotací. Odborník znalý dané oblasti technicky je schopen stanovit absolutní konfiguraci takových sloučenin za použití známých metod, například rentgenovou difrakcí. Stereoizomemí směsi mohou být v případě „A“ a „B“ dále rozdělovány a potom se první frakce označuje „Al“, respektive „Bl“, druhá „A2“, respektive „B2“ bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci.

A-oxidové formy předkládaných sloučenin znamenají, že zahrnují sloučeniny vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tzv. A-oxid.

Jak se bude dále používat termín „sloučeniny vzorce I“ znamená to, že zahrnují rovněž své A-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a jejich stereochemicky izomemí formy.

V rozsahu předkládaného vynálezu jsou R⁷ a R⁸ vždy nezávisle vodík nebo methyl; nebo společně tvoří skupinu -R⁶-R⁷, která je vhodně skupina vzorce i až iv, případně substituovaná Ci^alkylem.

D je vhodně skupina vzorce Dp X je vhodně N.

R² je vhodně vodík, methyl nebo ethyl.

R⁴ a R⁵ jsou vhodně shodné, výhodně znamenají chlor nebo fluor, zejména R⁴ a R⁵ znamenají fluor.

Aryl je vhodně fenyl, 1,2,4,4-tetrahydronaftaleny, naftalenyl nebo indanyl, kde uvedený aryl je případně substituován substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halo, C₁₄alkyloxy, hydroxyCi_₄alkyl, C|^alkyloxyC_l4alkyl, hydroxy, aminoC|₄alkyl, mono- nebo di(C|-₄alkyl)aminoC|₄alkyl;

Heť je vhodně monocyklická heterocyklická skupina, výhodně pyridyl, piperidinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrrolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl nebo thienyl, přičemž každá z uvedených hetero cyklických skupin může být substituována jedním nebo kde to je možné více substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, C^alkyl, hydroxy, C_Malkyloxy, nitro, amino, trifluormethyl, hydroxyCj^alkyl, C, ₄alkyloxyC, ₄alkyl, aminoC^alkyl, mono- nebo di(C, ₄alkyl)aminoC] ₄alkyl; výhodněji pyridyl, piperidinyl nebo tetrahydrofuranyl.

-6CZ 298702 B6

Het¹ může být vhodně chromanyl.

Zajímavou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty sloučeniny vzorce I, kde L znamená skupinu vzorce a, b nebo c, zejména skupinu vzorce a.

Další zajímavou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, kde Alk je Ci_6alkandiyl; zejména 1,2-ethandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-propandiyl, 1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl, 2,3-butandiyl, 2,3-pentadiyl, 3,4-pentadiyl; zejména 2,3-butandiyl.

ío Ještě další zajímavá skupina obsahuje ty sloučeniny vzorce I, kde R¹ znamená vodík, aryl, Het¹nebo C|₆alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybrané nezávisle ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C_]4alkoxy, aryloxy, arylC₄₄alkoxy, kyano, amino, mono- nebo di(C, ₄alkyl)amino, mono- nebo di(arylC| ₄alkyl)amino, C_]4alkyloxykarbonylamino, Ci_4alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl, aryl nebo Het²;

R² znamená vodík nebo C _]6alky 1;

nebo v případě, že R¹ a R² jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, mohou společně tvořit heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina může být případně substituována substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje C| ₄alkyl, aryl, arylC| ₄alkyl, hydroxyCi^alkyl, amino, mono- nebo di(C| ₄alkyl)amino, aminoC| ₄alkyl, mono- nebo di(Ci ₄alkyl)aminoC| ₄alkyl nebo Ci_₄alkyloxykarbonylamino; nebo mohou spolu tvořit azidovou skupinu;

Zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁶ a R⁷ spolu tvoří skupinu -R⁶-R⁷, která jsou skupinou vzorce ii nebo iii a D je skupina vzorce Di nebo D₂, kde dixolanový kruh má konfiguraci cis.

Další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučenina vzorce I, kde L znamená skupinu vzorce a, kde R² je vodík, methyl nebo ethyl; R¹ znamená vodík, aryl, Het¹ nebo C, ₆alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, Ci^alkoxy, aryloxy, arylC i₄alkyloxy, kyano, amino, mono- nebo di(C| ₄alkyl)amino, mononebo di(arylCi ₄alkyl)amino, aminokarbonyl, C_{] 4}alkyloxykarbonyl, C| ₄alkyloxykarbonylamino, aryl nebo Het²;

nebo R¹ a R² spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány společně tvoří heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina může být případně substituována substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje C_Malkyl, aryl, arylC, ₄alkyl, hydroxyC i^alky 1, amino, mono- nebo di(C| ₄alkyl)amino, mono- nebo di(C| ₄alkyl)aminoCi_₄alkyl nebo C, ₄alkyloxykarbonylamino; nebo

R¹ a R² společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří azidovou skupinu.

Ještě další zvláštní sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I, kde L znamená skupinu vzorce a, e nebo f, zejména skupinu vzorce a, kde R¹ znamená aryl, Het¹ nebo Ci_6alkyl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje aryloxy, arylthio, aryl45 C| 4alkyloxy, arylC, 4alkylthio, mono- nebo di(aryl)amino, mono- nebo di(arylC|.4alkyl)amino, benzyloxykarbonylamino, aiyl nebo Het²; zvláště, kde R¹ znamená aryl nebo Ci_6alkyl substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje aryloxy, arylC l4alkyloxy, mono- nebo di(arylC|₄alkyl)amino, aryl nebo Het².

Výhodná skupina sloučenin obsahuje ty sloučeniny vzorce i, kde R⁶ a R⁷ společně tvoří skupinu —R⁶—R⁷—, která je skupinou ii nebo iii; D je skupina vzorce Di nebo D₂, kde R⁴ a R⁵ jsou vždy fluor a X je N; a L znamená skupinu vzorce a, kde R² je vodík nebo methyl a R¹ znamená vodík,

-7CZ 298702 B6 aiyl, Het¹ nebo C, ₆alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybrané nezávisle ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C|.₄alkyloxy, aryloxy, arylCi_₄alkyloxy, kyano, amino, mono- nebo di(C| ₄alkyl)amino, mono- nebo di(arylC|₄aryl)amino, aminokarbonyl, Ci₄alkyloxykarbonyl, C].₄alkyloxykarbonylamino, aryl nebo Het²;

nebo

R¹ a R² společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány společně tvoří heterocyklickou skupinu, vybranou ze souboru, který zahrnuje morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl nebo piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina může být případně piperazinyl; uvedená heterocyklická skupina může být případně substituována substituentem, vybraným ze souboru, který zahrnuje

Ci.₄alkyl, aryl, arylC^alkyl, hydroxyCi^alkyl, amino, mono- nebo di(C₁_₄alkyl), mono- nebo di(C|_₄)aminoCi ₄alkyl nebo C|.₄alkyloxykarbonylamino;

Další výhodná skupina sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce I, kde R⁶ a R⁷ jsou jiné než vodík, přičemž uvedená skupina je představována sloučeninou vzorce Γ.

Zvláštní skupina sloučenin vzorce ty sloučeniny vzorce I, kde L je skupina vzorce —Alk—N—CH—Z² (a-1) ^H L

-Alk

Γ\.

(a-2), kde Alk má význam uvedený shora, výhodně je 1,2-ethandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-propandiyl,

1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl, 2,3-butandiyl, 2,3-pentadiyl nebo 3,4-pentadiyl;

Z¹ je aryl, arylmethyl, arylethyl, Het¹ nebo Ci^alkyl, ale výhodně je případně substituovaný enyl nebo případně substituovaný fenylmethyl, izopropyl nebo terc-butyl;

Z² vodík, karboxyl, C í^alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl nebo methyl, případně substi tuovaný hydroxy, methoxy, amino nebo mono- nebo di(methyl)amino, ale výhodně je vodík, methyl nebo hydroxymethyl; nebo Z¹ a Z společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří piperidinylový kruh substituovaný arylmethylem, arylethylem nebo C|_,_talky lem;

Z³ je O, N-C|_₄alkyl nebo N-aryl.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou:

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolarMl-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolarMl-y I]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenylethyl)amino]-l-methyl35 propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan^l-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-methylpropyl]-3 H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan^t-yl]40 methoxy]fenyl]-l -piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(3-fenylpropyl)amino]-l -methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny l]-2-[ [(2-fl uorfeny l)methy 1] amino]-1 -methy lpropy 1 ]—2,4— dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(enylmethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

-8CZ 298702 B6

4-[4-[4-[4-[[2-{2,4-difluorfenyl)-2-{lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[(2-methoxyfenyl)-methyl]amino]l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4—[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-díoxolan-4—yl]5 methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenoxymethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-{ 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

ío 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperaziny l]-feny 1]—2—[ [ 1 -(4-fluorfeny l)ethy 1] amino]-1 -methy lpropyl]-2,4dihydro-3 H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]15 amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-y 1]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-morfolinyl)-l-methylpropyl]-3H1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)_l,3-dioxolan-4-yl]20 methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[ 1 -(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-hydroxy-l-fenylethyl)amino]-lmethylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan^l-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-lmethylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymethyl)-2-methyl30 propyl]-amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4—[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]35 methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[ l-( 1 -fenylethyl)-4-piperidinyl]-3H1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-4-[2-[(fenylmethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-ý2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro-2-[4-[(fenylmethyl)amino]-cyklohexyl]45 3H-l,2,4-triazol-3-on; jejich /V-oxidové formy, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich stereochemicky izomemí formy.

-9CZ 298702 B6

Nejvýhodnější stereochemicky čisté sloučeniny jsou [2₁S'-[2a,4a,[(7ř*,5*)]]H-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4—dihydro-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-1 -methy lpropy l]-3 Η-1,2,4-triazol-3-on;

[2iS-[2a,4a,[(S*,/č*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)1.3- dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylmethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on; a [25^ί-[2α,4α,[(7?*,5'*)(7?*)]]]-4-[4-[4—[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan^í-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(lío hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on.

Sloučeniny podle vynálezu, kde R⁶ a R⁷ jsou jiné než vodík a uvedené skupiny R⁶ a R⁷ jsou představovány R⁶ a R⁷ a uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem Γ se mohou připravit reakcí meziproduktu vzorce II, kde W¹ je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, například jod, arylsulfonyloxy nebo alkansulfonyloxy, například p-soluensulfonyloxy, nartylsulfonyloxy nebo methansulfonyloxy s meziproduktem vzorce III v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například V,2V-dimethylformamid, VÝV-dimethylacetamid, 1-methyl2-pyrrolidinon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, sulfolan nebo podobně a v přítomnosti vhodné báze, jako je hydroxid sodný nebo hydrid sodný.

V těchto a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí a pokud je to nezbytné, dále čištěny metodami obecně známými ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie. Zejména stereoizomery se mohou izolovat chromatograficky za použití chirální stacionární fáze, jako je například Chiralpak AD (3,5 dimethylfenylkarbamát amylózy) nebo Chralpak AS, oba produkty dodává Daicel Chemical Industries, Ltd, Japonsko.

Sloučeniny obecného vzorce I' se mohou také připravit V-alkylací meziproduktu vzorce IV s meziproduktem vzorce V, kde W² je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen a kde reaktivní aminoskupiny L, jako jsou primární a sekundární aminy, pokud jsou přítomné, jsou chráněny ochrannou skupinou P, jako je například Ci^alkyloxykarbonylová skupina. Reakce se provádí v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, v přítomnosti báze, jako je například hydroxid draselný. V případě, že skupina L je chráněna, provede se odstranění chránící skupiny po V-alkylační reakci známými způsoby, za získání sloučeniny vzorce I'.

(IV)

L—W² (V) (V)

Sloučeniny vzorce Γ, kde L je skupina vzorce a, kde uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem Γ-a se mohou připravit reakcí meziproduktu vzorce VI, kde W³ je vhodná odštěpující se

-10CZ 298702 B6 skupina jako je například halogen, arylsulfonyloxy nebo alkansulfonyloxylová skupina, například p-toluensulfonyloxy, naftylsulfonyloxy nebo methansulfonyloxy se meziproduktem vzorce VII, případně v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan sodný nebo draselný, triethylamin nebo podobně, v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například V, W-dimethylformamid,

VV-dimethylacetamid, l-methyl-2-pyrrolidinon, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon, sulfolan nebo podobně. V případě, že R¹ a R² tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, azidovou skupinu, může se použít jako meziprodukt vzorce VII NaN₃.

Sloučeniny vzorce I, kde alespoň jedna skupina R⁶ nebo R⁷ je vodík, kde uvedené skupiny R⁶ a 10 R⁷ jsou představovány R⁶ a R⁷ a uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem I se mohou připravit podle reakčního postupu zobrazeném ve schématu 1

Schéma 1

-11 CZ 298702 B6

Ve schématu 1 reagují meziprodukty vzorce VlII-a, kde NP₂ je chráněná aminoskupina, kde P je například C í^alkyloxykarbonylová skupina nebo funkční derivát NP₂, například nitroskupina, s meziproduktem vzorce II, podle postupu popsaném pro přípravu sloučenin vzorce I'. U takto získaných meziproduktů vzorce VIII—b se může odstranit chránící skupina způsoby, které jsou známé ve stavu techniky za získání aminového derivátu vzorce VIII-c. V případě, že NP₂ je nitroskupina, známými redukčními způsoby se převede na aminy vzorce VIII-c. Aminové deriváty vzorce VIII-c potom mohou reagovat s fenylchlorformiátem nebo jeho funkčním derivátem. Aby se získaly sloučeniny vzorce I”, kde R⁶ je C^alkyl, aminové deriváty vzorce io VIII-c mohou nejprve reagovat se sloučeninou C^alkyl-W⁴, kde W⁴ je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen a potom reaguje s chlorformiátem. Takto získané meziprodukty vzorce VlII-e mohou pak reagovat s meziproduktem obecného vzorce IX, kde reaktivní skupiny v L, jako primární a sekundární aminy, v případě že jsou přítomné jsou chráněny s ochrannou skupinou P, jako je například Ci ₄alkyloxykarbonylová skupina. Vhodně může být z reaktivní aminoskupiny potom známými způsoby odstraněna chránící skupina za získání žádané sloučeniny vzorce Γ.

Sloučeniny vzorce I mohou být také konvertovány na jiné podle způsobu známých ve stavu techniky.

Například sloučenina vzorce Γ, kde L je skupina vzorce b, kde uvedená sloučenina je představována vzorcem Γ-b se může připravit za použití acylačních metod známých ve stavu techniky, jako jsou například ty, které jsou popsány v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Spriner-Verlag Berlin Heidelbergů 1984.

Zvláštní acylační postup zahrnuje acylaci sloučeniny vzorce Γ-a, kde R¹ je vodík, přičemž uvedené sloučeniny jsou reprezentovány vzorcem Γ—a—1, s meziproduktem vzorce X-b, kde W⁵ je vhodná odštěpující se skupina, jako je například atom halogenu nebo hydroxyskupina, v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydrogenuhličitan sodný nebo fy/V-dimethylaminopyridin nebo jeho funkční derivát a v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, dichlorethan, tetrahydrofuran a podobně.

•OCOiú-L.

v—/ _r6 _rT + W⁵-C—-R¹ ď-a-l) (X-b)

R² o

Í/I ΐ o-w

N N-Alk—N—C—R*

R⁶' R^T

V případě, že W⁵ je hydroxy, může být výhodné aktivovat karboxylovou kyselinu vzorce X-b přidáním diimidu, jako je například N,N-dicyklohexylkarbodiimid nebo jejich funkční deriváty. Alternativně, karboxylová kyselina vzorce X-b může být aktivována přidáním karbonyldiimidazolu nebo jeho funkčního derivátu.

V případě, že se použije chirálně čistý meziprodukt vzorce X-b, rychlá a enantiomerizace prostá kopule se může provést přidáním hydroxybenzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu, tetrapyrrolidinofosfonium hexafluorfosfátu, bromtripyrrolidiniumfonium hexafluor-12CZ 298702 B6 fosfátu nebo jejich funkčních derivátů (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53 str. 617 & 1999 Novabiochem Catalogfue & Peptides Synthesis Handbook).

Analogický acylační postup jako pro přípravu sloučenin vzorce Γ-b se může použít pro přípravu sloučenin vzorce Γ, kde L je skupina vzorce c, kde uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem T-c. V uvedeném reakčním postupu se nahradí meziprodukt vzorce X-b uhličitanem vzorce C^alkyl-O-C^Oj-O-R¹ (X-c-1), chlorformiátem vzorce CI-C(=O)-O-R' (X-c-2) nebo C_Malkyl-O-C(=O)-O-C_Malkylem (X-c-3).

Analogický acylační postup jako pro přípravu sloučenin T-b se může použít pro přípravu sloučenin vzorce T, kde L je skupina vzorce d, kde uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem I'-d. V uvedeném analogickém reakčním postupu se meziprodukt vzorce X-b nahradí izokyanátem vzorce 0=C=N-R’ (X-d-1), izothiokyanátem vzorce S=C=N-R' (X-d-2) fenylkarbamátem vzorce fenyl-O-C(=O)NR’R² (X-d-3), fenylthiokarbamátem vzorce feny-O-C(=S)NR’R² (X-d-4) nebo meziproduktem vzorce C|^_talkyl-S-C(=NR²)-NRⁱR² (X-d-5).

Sloučeniny vzorce F-a-l se mohou také redukčně N-alkylovat s aldehydem nebo ketonem vzorce R^laC(=O)R^lb (XI), kde R^la a R^lb jsou tak definovány, že skupina -CHR^laR^lb spadá do definice R¹, a tak tvoří sloučeninu I'-a-2. Uvedená redukční alkylace se může provést v reakčně inertním rozpouštědle jako je například toluen, methanol, tetrahydrofuran nebo jejich směs a v přítomnosti redukčního činidla, jako je borohydrid, například borohydrid sodný, borohydrid zinečnatý, borohydrid lithný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. V případě, že se použije jako redukční činidlo borohydrid, může být výhodné použít jako katalyzátoru například izopropoxidu titaničitého, jak je popsáno v J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554. Může být výhod25 né použít jako redukční činidlo vodík v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. Tvorba Schiffovy báze v prvním stupni redukční A-alkylace se může zvýšit přidáním vhodného reakčního činidla k reakční směsi, jako je například fórc-butoxid hlinitý, oxid vápenatý, hydrid vápenatý nebo alkoxid titaničitý, například izopropoxid titaničitý nebo «-butoxid titaničitý. Aby se zabránilo nežádoucí hydrogenaci určitých funkčních skupin v reakčních složkách a reakčních produktem, přidávají se k reakční směsi vhodné katalytické jedy, například thiofen, butanthioen nebo chinolin-síra. Míchání a případně zvýšená teplota a/nebo tlak může zvýšit rychlost reakce.

(I-a-2)

Sloučeniny vzorce Γ, kde L je skupina vzorce (a) a R¹ je -CH₂-CH(OH).s'w/w/zZw<?rt/, kde substituent patří skupině substituentů C_{] 6}alkyl v definici R¹, kde uvedené sloučeniny jsou představovány vzorcem I'-a-3 se mohou připravit reakci meziprodukt F-a-l s epoxidem vzorce XII v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například 2-propanol.

- 13CZ 298702 B6

Sloučeniny vzorce I, obsahující C,^alkyloxykarbonylaminovou část se mohou převést na sloučeniny vzorce I, obsahující odpovídající aminovou část za použití postupů známých ve stavu techniky, například reakcí v dichlorethanu a v přítomnosti kyseliny trifluoroctové.

Sloučeniny vzorce Γ obsahující primární aminovou skupinu mohou být monomethylovány nejprve chráněním primární aminové skupiny s vhodnou chránící skupinou, jako je například aralkylová skupina, například benzylová skupina a následnou methylací sekundárního aminu za použití methylačních technik známých ve stavu techniky, jako je například reakce s paraformaldehydem. Z takto získaného terciárního maminu se odstraní ochranná skupina známými postupy, jako je například reakce s vodíkem v tetrahydrofuranu nebo methanolu a v přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na aktivním uhlí a získání žádaného methylovaného sekundárního aminu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převáděny na odpovídající V-oxidové formy za použití postupů známých ve stavu techniky pro přeměnu trojmocného dusíku na jeho W-oxidovou formu. Uvedená V-oxidační reakce se může obecně provést reakcí výchozího materiálu obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný; vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako je například benzenkarboxyperoxokyselina nebo halogen substituovaná benzenkarboxyperoxokyselina, například 3-chlorbenzenkarboperoxokyselina, peroxoalkanové kyseliny, například peroxooctová kyselina, allylhydroperoxidy, například Zerc-butyl hydro25 peroxid. Vhodná rozpouštědla zahrnují například vodu, nižší alkanoly, například ethanol a pod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Rada meziproduktů a výchozích materiálů používaných při předchozích přípravách jsou komerč30 ně dostupné nebo mohou být připraveny podle postupů popsaných jinde, např. patentu US 4 791 111, patentu US 4 931 444 a patentu US 4 267 179. Některé způsoby přípravy meziproduktů podle vynálezu jsou popsány dále.

Například meziprodukty vzorce III, kde L je skupina vzorce a, kde uvedené meziprodukty jsou představovány vzorcem III—a se mohou připravit reduktivní aminací meziproduktu obsahující karbonylovou skupinu vzorce XIII, kde Alk=O je stejná jako Alk substituovaný oxoskupinou, s meziproduktem vzorce VII podle stejného postupu jak je popsáno v redukční V-alkylaci sloučenin vzorce Γ-a-l s meziprodukty vzorce XI.

- 14CZ 298702 B6

O

Shora uvedený postup se může provést s chirálně ěistými materiály, zahrnující stereoselektivní reakční postupy a získání chirálně čistých meziproduktů vzorce III—a. Například, stereoselektivní reduktivní aminace chirálně čistého meziproduktu vzorce XIII s chirálně čistou formou vzorce VII může být reakce používající vodík na palladiu na uhlí jako redukční činidlo v přítomnosti thiofenového roztoku a izopropoxidu titaničitého. Vzniklé stereoizomemí formy se mohou oddělit za použití chromatografie nebo jiných technik známých ve stavu techniky.

Může být výhodné provést shora uvedenou reakci na alkylenoxyderivátech meziproduktů vzorce XIII.

Meziprodukty vzorce ΙΙΙ-a, kde R¹ je arylCi_6alkylová skupina se mohou redukovat za použití technik známých ve stavu techniky, jako je například redukce s vodíkem v přítomnosti palladia na aktivním uhlí a za získání meziproduktů vzorce III—a, kde R¹ je vodík, kde uvedené meziprodukty jsou představovány vzorcem III—a—1.

(m-a-l)

Uvedené meziprodukty vzorce III—a—1 se mohou převést na meziprodukty vzorce III, kde L je skupina vzorce b, c nebo d, představované vzorci III—b, III—c a III—d, za použití známých acylačních metod například těch, které jsou popsány v „Principles of Peptide Synthesis“, M. Bodanszky, Spriner-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 a 1999 Novabiochem Catalogue & Peptide Synthesis Handbook.

Rovněž amidy vzorce III—b se mohou hydrolyzovat za použití vhodné kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková a získání meziproduktů vzorce III—a— 1.

Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů podle předkládaného vynálezu se mohou získat za použití postupů známých ve stavu techniky. Například diastereomery se mohou rozdělit navzájem fyzikálními rozdělovačům technikami, jako jsou selektivní krystalizační a chromatografické techniky, například kapalinová chromatografie za použití chirální stacionární fáze. Enantiomery se mohou rozdělit navzájem selektivní krystalizací diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami. Alternativně, enantiomery se mohou rozdělit chromatografickými technikami za použití chirálních stacionárních fází. Uvedené čistě stereochemické formy mohou být

- 15CZ 298702 B6 také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemické izomemích forem příslušných výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhá stereoselektivně nebo stereospecificky. Výhodně, jestliže se požaduje specifický stereoizomer, uvedená sloučenina může být připravena stereoselektivními nebo stereospecifíckými způsoby přípravy. Tyto metody budou výhodně používat enantiometric5 ky čisté výchozí materiály. Je zřejmé, že stereochemické formy sloučenin obecného vzorce I jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Chirálně čisté formy sloučenin vzorce I tvoří výhodnou skupinu sloučenin. Je to proto, že chirálně čisté formy meziproduktů vzorce II, III a VI, jejich V-oxidové formy a jejich adiční soli jsou zejména užitečné při přípravě chirálně čistých sloučenin vzorce I. Pro přípravu sloučenin vzorce I s odpovídající konfigurací jsou rovněž výhodné enantiomemí směsi a diastereomemí směsi meziproduktů vzorce II, III a VI. Uvedené chirálně čisté formy a rovněž enantiomemí a diastereomemí směsi meziproduktů vzorce III jsou pokládány za nové.

Specifický způsob stereoselektivní přípravy meziproduktů vzorce III—a, kde R¹ a R² jsou vodík a Alk je -CH(CH₃)-CH(CH3)-, kde oba asymetrické atomy uhlíku mají 5-konfiguraci, která je představována vzorcem (55)(III-a-2) nebo jejími alkoxyenylovými analogy, je znázorněna ve schématu 2a.

Schéma 2a

Inverze Sie-typu (S/?)(XVQ ^H^/^H3

A„

LG-ď ^H

inverze

Mutsunobuova-typu

- 16CZ 298702 B6

Reakce meziproduktu XIV s (47?-Zrans)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolanem se může provést ve vhodném rozpouštědle, výhodně v polárním organickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid nebo A/jV-dimethylformamid, a v přítomnosti báze jako například fórc-butanolát draselný, hydroxid draselný nebo hydrid draselný. Následně se může přidat k reakční směsi kyselina, jako je kyselina sírová a získá se meziprodukt (SR) (XV), zatímco 2-hydroxy-l-methyl-propylová část má erythro formu. Potom se atom uhlíku, nesoucí alkoholovou funkci uvedené 2-hydroxy-l-methylpropylové části epimerizuje, výhodně ze 100 % za získání meziproduktu (SS) (XVII), zatímco 2-amino-l-methylpropylová část má threo formu. Vhodné jsou dvě cesty.

První cesta zahrnuje transformaci alkoholové funkce na vhodnou odstupující skupinu O-LG například derivatizací hydroxyskupiny s organickou kyselinou, jako je například kyselina sulfo15 nová, například kyselina p-toluensulfonová nebo methansulfonová; tak se získá meziprodukt vzorce (SR) (XVI). Uhlíkový atom nesoucí odstupující skupinu na uvedeném meziproduktu (SR) (XVI) může být následně epimerizován, přednostně 100% invertován, reakcí S_N2-typu s vhodnou nukleofilní látkou například NaN₃ a poté následuje redukce na primární amin vzorce (S.Sj (XVII). Alternativně se může použít k přípravě primárního aminu vzorce (SS) (XVII) Gabrielova syntéza, její Ing-Manskeho modifikace nebo další funkční modifikace.

Alternativní cestou pro inverzi stereochemie uhlíkového atomu nesoucího alkoholovou funkci je Mitsunobuova reakce. Alkoholová funkce meziproduktu (SR) (XV) je aktivována diizopropylazodikarboxylátem nebo jeho funkčním derivátem jako je diethylazodikarboxylát za přítomnosti trifenylfosfinu a v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid nebo dimethylformamid. Takto získaný aktivovaný alkohol postupně reaguje s amidem, jako je například 2,2,2-trifluoracetamid nebo jeho funkční deriváty. Tak se získá amid, přičemž 2-hydroxy1-methylpropylová část může být transformována na threo formu může být následně hydro lyžována za použití postupů hydrolýz známých ve stavu techniky a tak se získá meziprodukt vzorce (SS) (XVII).

Za účelem získání meziproduktů vzorce (SR) (XVII) se zavede další inverzní stupeň jak je zobrazeno ve schématu 2b.

- 17CZ 298702 B6

(SS)(XVl)

_ZCH₃

(5R)(XVD)

NH,

Meziprodukty vzorce (SR) (XV) se převedou na meziprodukt vzorce (SS) (XV) za použití dvou 5 možných cest. První cesta zahrnuje transformaci alkoholové funkce na vhodnou odstupující skupinu O-LG jak je popsáno shora; tak se získá meziprodukt vzorce (SR) (XVI). Atom uhlíku nesoucí odstupující skupinu v uvedeném meziproduktu (XT?) (XVI) se může následně epimerizovat, přednostně 100% invertován, reakcí S^-typu s vhodnou nukleofilní látkou například alkoholátem, například benzyloxylovou skupinou; hydroxy solí například hydroxidem sodným nebo ío hydroxidem draselným; acetátem, například acetátem sodným. Uvedená reakce se provede ve vhodném rozpouštědle, výhodně v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid, V-methylpyrrolidinon, dimethylimidazolidinon nebo sulfolan. V případě alkoholátu nebo acetátu se použije S_N2 reakce a u takto získaného meziproduktu se odstraní chránicí skupina známými způsoby a získá se alkoholový meziprodukt vzorce (XX) (XV).

Další cesta zahrnuje Mitsunobuovu reakci. Alkoholová funkce meziproduktu vzorce (SR) (XV) se aktivuje jak je popsáno shora. Takto získaný alkohol následně reaguje s karboxylovou kyselinou, jako je například 4-nitrobenzoová kyselina, kyselina octová a kyselina monochloroctová.

- 18CZ 298702 B6

Získaný ester se následně hydrolyzuje za použití známých hydrolýzních technik a získá se meziprodukt (55) (XV).

Meziprodukty (55) (XV) mohou reagovat za získání meziproduktů vzorce (55) (XVII) za použití 5 stejných reakčních cest, jak je popsáno pro přípravu meziproduktů (55) (XVII), vycházeje z (55) (xv).

Konečně, alkoxylová část meziproduktů vzorce (55) (XVII) nebo (55) (XVII) se může přeměnit na fenolovou část za použití například kyseliny bromovodíkové nebo kyseliny bromovodíkové a ío kyseliny octové v přítomnosti NaHSO₃ a tak se získá meziprodukt vzorce (55) (III—a—2) nebo (55) (III-a-2).

Vhodné alternativy pro (45-/ra«s)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxathiolan zahrnují následující chirálně čisté meziprodukty:

H₃C/_Z

O-LG

O-LG »4

H₃C kde LG je odstupující skupina, jako je například /?-toluensulfonyl.

Meziprodukty vzorce (III—a—2), přičemž 2-hydroxy-l-methylpropylová část má [5-(5*,5*)]formu, kde uvedené meziprodukty jsou představovány (RR) (III-a-2), se mohou připravit za použití stejných reakčních cest jak je zobrazeno ve schématu 2, ale náhradou (4R-trans)-4,5dimethyl-2,2-dioxid-l,3,2-dioxolanu s enantiomerem (45-/ra«s)-4,5-dimethyl-2,2-dioxid1,3,2-dioxathiolanu.

Meziprodukty vzorce VI se mohou připravit redukcí meziproduktu vzorce XIII a následným zavedením odstupující skupiny W³. Zejména meziprodukty vzorce VI, kde Alk je -CH(CH₃)-CH(CH₃)-, kde uvedené meziprodukty jsou představovány vzorcem Vl-a se mohou připravit podle reakčního schématu znázorněném ve schématu 3. Případně, chirálně čisté meziprodukty vzorce Vl-a představované (55) (Vl-a), (55) (Vl-a), (55) (Vl-a) a (55) (Vl-a) se mohou připravit za použití tohoto postupu.

-19CZ 298702 B6

Schéma 3

Q.

ÁXXÝr¹

HOv^rx

CH— C— CHj (ΧΙΠ)

Ř⁶' Ř⁷ redukce, výhodně stereoselektivní

H y—N N— CH—CH-CHj (xvnn ^X ' r6· fcr

(ssxxvni) (s«)(xvm) (J?S)(XVHI) ^?fH₃ pŠMx“’ pKsx⁰*’

Γ A„ Γ A„ * Λ» (ΛΛΧΧνίΠ) K ϊ?Η3

í\y^CHi

H' \>H

DO

ΓΛ o

+ D—W¹(Π) \_/T, fy ϊ (XIX) nebo

- A»c-OH (68>(XIX).£S(XIX).

(SR)(XIX) nebo (SS)(X1X)

R« Ř⁷ (Vl-a) nebo

-Alk-w² C$B)(VI-a), (£S)(VI-a) (SR)(VI-a) nebo (SS)(VI-a)

Vhodné stereoselektivní redukční podmínky zahrnují použití K-selektridu ve vhodném rozpouš5 tědle, jako je například dimethylacetamid nebo tetrahydrofuran; použití borohydridu sodného, případně v kombinaci s CeCl₃.7H₂O, ZnCl₂ nebo CaCl₂ ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylacetamid, dimethylformamid, methanol nebo tetrahydrofuran. Uvedené redukční podmínky upřednostňují threo formu 2-hydroxy-l-methylpropylové části, tj. formu, kde mají dva asymetrické atomy uhlíku shodnou absolutní konfiguraci. Rekrystalizace získaného ío meziproduktu vzorce XVIII po stereoselektivní redukci může dále zlepšovat poměr threo/erythro směrem k threo formě. Žádané stereoizomemí formy meziproduktů vzorce XVIII, které jsou (RR) (XVIII), (XV) (XVIII), (RS) (XVIII) a (SR) (XVIII) se mohou případně izolovat chromatograficky za použití chirální stacionární fáze, jako je například Chiraplak AD (3,5-dimethylfenylkarbamát amylózy), dodávaný Daicel Chemical Industries, Ltd., Japonsko. Meziprodukt vzorce XVIII nebo jedna z jeho stereoizomemích forem může potom dále reagovat s meziproduktem vzorce II jak je popsáno shora u obecné přípravy sloučenin vzorce Γ. Konečně, hydroxyskupina takto získaného meziproduktu XIX nebo jeho chirálně čisté formy může být převedena na vhodnou odstupující skupinu W³ například derivatizací hydroxyskupiny s organickou kyselinou, jako je například kyselina sulfonová, například kyselinap-toluensulfonová nebo methansulfonová; tak se získá meziprodukt vzorce Vl-a nebo jeho chirálně čistá forma.

-20CZ 298702 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomemí formy jsou užitečná činidla při potlačování hub in vivo. Předkládané sloučeniny jsou aktivní proti širokému okruhu hub, jako jsou například Candida spp., například Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruše i, Candida parapsilosis, Candida hefyr,

Candida tropicalis; Aspergillus spp., například Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., Fusarium spp.; a některé dematiaceozní hyfomycety. Zvlášť zajímavá je zlepšená aktivita některých sloučenin podle vynálezu proti Fusarium spp.

In vitro experimenty, takové, jako je stanovení plísňové susceptibility předkládaných sloučenin, jak jsou popsány ve farmakologických příkladech dále ukazují, že sloučeniny vzorce I mají příznivou vnitřní inhibiční kapacitu na fungální růst, například Candida albicans. Ostatní in vitro experimenty, jako je stanovení účinku sloučenin podle vynálezu na sterolovou syntézu, například Candida albicans také demonstrují jejich protiplísňovou sílu. Rovněž in vivo zkoušky u někte15 rých myší, morčat a krys, ukázaly, že po orálním a intravenózní podání jsou sloučeniny podle vynálezu silnými protiplísňovými činidly.

Další výhoda sloučenin podle předkládaného vynálezu spočívá v tom, že nejsou pouze fungistatické, jako většina známých azolových fungicidů, ale jsou také fungicidní při přijatelných dávkách proti mnoha plísňovým izolátům.

Sloučeniny podle vynálezu jsou chemicky stabilní a mají dobrou orální dostupnost.

Profil rozpustnosti sloučenin vzorce I ve vodných roztocích je činí vhodným pro intravenózní podání. Zvlášť zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny vzorce I mající rozpustnost ve vodě alespoň 0,1 mg/ml při pH alespoň 4, výhodně mající rozpustnost ve vodě alespoň 1 mg/ml při pH alespoň 4 a výhodněji mající rozpustnost ve vodě 5 mg/ml při pH alespoň 4.

Vzhledem ke své užitečnosti, poskytují sloučeniny obecného vzorce I způsob léčby teplokrev30 ných živočichů, včetně lidí, kteří trpí plísňovými nemocemi. Uvedené metody zahrnují systematické podání užitečného množství sloučeniny obecného vzorce I, jejího V-oxidu, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo možné její stereoizomemí formy, teplokrevným živočichům, včetně lidí. Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I určeny pro použití jako léčiva, zejména jsou určeny pro použití léčiva užitečného při léčbě plísňových nemocí. Předkládaný vynález také poskytuje prostředky pro léčbu nebo prevenci plísňových infekcí, zahrnující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vzhledem ke svým užitečným farmakologickým vlastnostem, předkládané sloučeniny mohou být formulovány do různých farmaceutických forem pro účely podání.

Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se terapeutické množství konkrétní sloučeniny, ve formě báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou, jako aktivní složkou, dokonale smísí s farmaceuticky přijatelným ředidlem, přičemž tento nosič může nabývat různých podob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání. Tyto farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkové dávkové formy, výhodně zejména pro orální, rektální, topické, perkutánní, transungální podání nebo pro podání ve formě parenterální injekce.

Například při přípravě přípravků pro orální dávkovou formu se může použít obvyklého farmaceutického média, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapal50 ných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné nosiče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovou formu. V tomto případě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. Jako prostředky vhodné pro topickou aplikaci mohou být uváděny všechny prostředky obvykle používané pro topické podávání léčiv, například krémy, gely, dresingy, šampóny, tinktu-21 CZ 298702 B6 ry, pasty, masti, prášky apod. V prostředcích vhodných pro perkutánní podávání obsahuje nosič obvykle činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, popřípadě ve směsi s malými množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nemají podstatný škodlivý účinek na pokožku. Tyto přísady mohou usnadňovat podávání na pokožku a/nebo usnadňovat přípravu těchto pro5 středků. Prostředky tohoto typu je možné podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti, místní nánosy nebo jako masti.

Transungální prostředky jsou ve formě roztoku a nosič případně zahrnuje činidlo zvyšující pronikání, které příznivě ovlivňuje pronikání protiplísňového činidla přes keratinizovanou unguální vrstvu nehtu. Rozpouštědlové prostředí zahrnuje vodu smíchanou se spolurozpouštědlem, jako je alkohol mající 2 až 6 atomů uhlíku, například ethanol.

Pro parenterální prostředky nosič bude obvykle zahrnovat alespoň ve větším množství sterilní vodu. Injektovatelné roztoky mohou být například připraveny za použití nosiče, který zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Rovněž mohou být připravené injektovatelné suspenze, kdy se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzačních činidel apod. Při přípravě parenterálních prostředků se také mohou použít další složky zvyšující rozpustnost, například cyklodextriny.

Vhodné cyklodextriny jsou alfa-, beta- gama-cyklodextriny nebo ethery a jejich směsné ethery, kde je jedna nebo více hydroxylových skupin anhydroglukózových jednotek cyklodextrinu substituováno C^alkylem, zejména methylem, ethylem nebo izopropylem, například náhodně methylovaný beta-CD; hydroxyC^alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyCi ₆alkylem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem;

Ci_6alkylkarbonylem, zejména acetylem; Zejména pozoruhodné jako komplexanty a/nebo solubilizátory jsou beta-CD, náhodně methylované beta-CD, 2,6-dimethyl-beta-CD, 2-hydroxyethyl-beta-CD, 2-hydroxyethyl-gama-CD, 2-hydroxypropyl-gama-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-beta-CD, a zejména 2-hydroxypropyl-beta-CD (2-HP-beta-CD).

Výraz směsné ethery označuje cyklodextrinové deriváty, kde jsou alespoň dvě cyklodextrinové hydroxylové skupiny etherifikovány různými skupinami, například hydroxypropylem a hydroxyethylem.

Jako míra průměrného počtu molů alkoxylových jednotek na mol anhydroglukózy se používá průměrná molámí substituce (M.S.). Průměrný stupeň substituce (D.S.) se týká průměrného čísla substituovaných hydroxylů na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D.S. se mohou určit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická rezonance (NMR), hmotová spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice se získané hodnoty pro daný cyklodextrinový derivát mohou slabě lišit. Výhodně, jak bylo stanoveno hmotovou spektroskopií, rozsah M.S. je od 0,125 do 10 a rozsah D.S. je od 0,125 do 3.

Další vhodné prostředky pro orální nebo rektální podání zahrnuje částice, které se získají protlačováním roztavené směsi zahrnující sloučeninu vzorce I a vhodný ve vodě rozpustný polymer a následně mletí uvedené za tepla protlačené směsi. Uvedené částice mohou být potom formulová45 ny konvenčními technikami do farmaceutických dávkových forem jako jsou tablety nebo kapsle.

Uvedené částice se skládají zpěvné disperze obsahující sloučeninu vzorce I a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných ve vodě rozpustných polymerů. Výhodné techniky pro přípravu pevných disperzí je postup protlačování taveniny, který zahrnuje následující kroky:

a) smísení sloučeniny vzorce i a vhodného ve vodě rozpustného polymeru,

b) případné přimíšení aditiv do takto získané směsi,

c) zahřívání takto získané směsi dokud se nezíská homogenní tavenina,

d) protlačování takto získané taveniny přes jednu nebo více trysek; a

-22CZ 298702 B6

e) ochlazení taveniny dokud neztuhne.

Pevná disperze se mele nebo rozmělňuje na části velikosti méně než 600 pm, výhodně méně než 400 pm, nej výhodněji méně než 125 pm.

Ve vodě rozpustné polymery v částicích jsou polymery, které mají po rozpuštění v 2% vodném roztoku při teplotě 20 °C viskozitu 1 až 100 mPa.s. Například, ve vodě rozpustné polymery zahrnují alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, alkalické soli karboxyalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, ío pektiny, deriváty chitinu, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a jejich soli, polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem, polyalkylenoxidy a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu. Výhodné ve vodě rozpustné polymery jsou hydroxypropylmethylcelulózy.

Pro přípravu shora uvedených částic se také může použít jeden nebo více cyklodextrinů, jak je popsáno ve WO 97/18839. Uvedené cyklodextriny zahrnují farmaceuticky přijatelné nesubstituované a substituované cyklodextriny známé ve stavu techniky, zejména alfa, beta nebo gama cyklodextriny nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Substituované cyklodextriny, které se mohou použít zahrnují polyethery popsané v patentu US 3 459 731. Další substituované cyklodextriny jsou ethery, kde atom vodíku jedné nebo více cyklodextrinových skupin je nahrazen Ci_6alkylem, hydroxyC^alkylem, karboxyCi^alkylem nebo Ci_₆alkyloxykarbonylCi_6alkylem nebo jeho směsnými estery. Zejména jsou takové substituované cyklodextriny estery, kde atom vodíku jedné nebo více cyklodextrinových hydroxylo25 vých skupin je nahrazen Ci_₃alkylem, hydroxyC₂^alkylem nebo karboxyC] ₂alkylem, výhodněji methylem, ethylem, hydroxyethylem, hydroxypropylem, hydroxybutylem, karboxymethylem nebo karboxyethylem.

Zvlášť užitečné jsou beta-cyklodextrinové ethery, například beta-cyklodextriny, jak je popsáno v Drugs of the Future, díl 9, č. 8, str. 557-578, M. Nogradi (1984) a polyethery, například hydroxypropyl beta-cyklodextrin a hydroxyethyl beta-cyklodextrin. Takový alkylether může být methylether se stupněm substituce okolo 0,125 až 3, například okolo 0,3 až 2. Takový hydroxypropylcyklodextrin může například vzniknout reakcí mezi beta-cyklodextrinem a propylenoxidem a může mít hodnotu MS okolo 0,125 do 10, například okolo 0,3 až 3.

Novějším typem substituovaných cyklodextrinů jsou sulfobutylcyklodextriny.

Poměr aktivní složky k cyklodextrinů se může velmi lišit. Mohou se použít například poměry 1/100 a 100/1. Zajímavé poměry aktivní složky k cyklodextrinů jsou v rozsahu od okolo 1/10 do

10/1. Zajímavější poměry aktivní složky k cyklodextrinů jsou 1/5 až 5/1.

Může být dále výhodné formulovat předkládaná azolová protiplísňová činidla do formy nanočástic, které mají povrchový modifikátor adsorbovaný na jejich povrchu v množství, které je dostatečné k udržování účinné průměrné částice velikosti méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzikálně přilpívají k povrchu protiptísňového činidla, ale nejsou k protiplísňovému činidlu vázány chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory jsou výhodně vybrány ze známých organických a anorganických farmaceutických pomocných látek. Takové látky zahrnují různé polymery, oligomery o níz50 ké molekulární hmotnosti, přírodní produkty a povrchově aktivní látky. Výhodné povrchově aktivní modifikátory zahrnují neiontové nebo aniontové povrchově aktivní látky.

Ještě další zajímavý způsob formulace předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutický prostředek, kde jsou předkládaná protiplísňová činidla vpravena do hydrofilních polymerů a tato směs se aplikuje jako filmový povlak na mnoho malých perliček, čímž se získá prostředek, který má

-23CZ 298702 B6 dobrou biologickou dostupnost a který může být snadno připraven a který je vhodný pro přípravu farmaceutických dávkových forem pro orální podání.

Takové perličky zahrnují centrální kruhové a sférické jádro, povlakový film hydrofílní polymeru a protiplísňové činidlo a těsnicí povlakovou polymemí vrstvu.

Materiály vhodné pro použití jako jádro v perličkách jsou rozmanité, s tím, že uvedené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

Farmaceutické prostředky uvedené shora mohou taky obsahovat fungicidně účinné množství jiných protiplísňových sloučenin, jako jsou sloučeniny, které jsou aktivní na buněčnou stěnu. Výraz „sloučenina aktivní na buněčnou stěnu“ znamená jakoukoliv sloučeninu, která interferuje s fungální buněčnou stěnou a zahrnuje, nikoliv však s omezením, sloučeniny, jako jsou papulacandiny, echinocandiny a aculeaciny a rovněž inhibitory fungální buněčné stěny, jako jsou nikomyciny, například nikomycin K a další, popsané v US 5 006 513.

Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou zpracovávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávání a umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí fyzikálně oddělená jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždy předem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak, aby se s ní mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku. Kromě účinné přísady obsahuje jednotlivá dávková forma také farmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povleče25 ných tablet), kapsle, pilulky, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich násobky.

Odborník v dané oblasti léčení teplokrevných živočichů, kteří trpí chorobami způsobenými plísněmi, umí snadno stanovit terapeuticky účinné množství z výsledků testů uvedených dále.

Obecně lze předpokládat, že terapeuticky účinné množství by mělo být od 0,05 mg/kg do 20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Příklady provedení vynálezu

Experimentální část

Jak se zde používá, „DMF“ je definováno jako 7V,AMimethylformamid, „EtOAc“ je definováno jako ethylacetát, „DIPE“ je definováno jako diizopropylether.

A. Příprava meziproduktů

Příklad Al

a) Směs (±)2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazmyl]fenyl]-2-(l-methyl-2-oxo45 propyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol) a (+)-/?-a-methyl-benzenmethanaminu (0,1 mol) v THF (500 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin za použití 10% Pd/C (lOg) jako katalyzátoru za přítomnosti «-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku thiofenu (10 ml). Katalyzátor se odfiltruje. Znovu se přidá 10% Pd/C (10 g). Hydrogenace pokračuje při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin. Po spotřebě vodíku se směs ochladí, poté se katalyzátor odfiltruje a fil50 trát se odpaří. Zbytek se míchá v CH₂C1₂ (500 ml) a přidá se H₂O (50 ml). Směs se okyselí koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové, alkalizuje koncentrovaným roztokem NH4OH a filtruje přes dikalit. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 23,5 g (91 %) [(7?*^ř*)(7?)+(7ř*,5*)(7?)]-2,4-dihydro-24CZ 298702 B6

4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 1).

b) Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methyl-2-oxo5 propyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol) a (-)-(S)-a-methyl-benzenmethanaminu (0,1 mol) v THF (500 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin za použití 10% Pd/C (3g) jako katalyzátoru za přítomnosti n-butoxidu titaničitého (28,4 g) a roztoku thiofenu (3 ml). Katalyzátor se odfiltruje. Znovu se přidá 10% Pd/C (10 g) a roztok thiofenu (10 ml). Hydrogenace pokračuje při teplotě 50 °C po dobu 48 hodin. Po spotřebě vodíku se katalyzátor odfiltruje ío a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v CH2CI2, CH₃OH a H₂O. Směs se alkalizuje NaOH a filtruje přes dikalit. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 19 g (74 %) [(/?*,Á*)(S)+(7?*,S*)(S)]-2,4-dihydro-4-[4-[4(4-hydroxyfenyl)-1 -piperaziny 1] fenyl]-2-[2-[( 1 -feny lethyl)amino]-1 -methy lpropy 1 ]—3 Hl,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 2).

c) Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,018 mol) a (S)-a-methyl-l-naftalenmethanaminu (0,0187 mol) a tris(acetáto-0)hydroborátu (I-) sodného (0,028 mol) v CH₂C1₂ (150 ml) se míchá o teplotě místnosti přes noc. Přidá se zředěný roztok NH4OH. Směs se míchá po dobu 1 hodiny.

Sraženina se odfiltruje, promyje H₂O a CH₂C1₂ (20 ml) a suší. Zbytek se krystalizuje z CH₃CN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 3,3 g (32 %) [R-(R*,*S’*)(Ó'*)]—2,4-dihydro-4-[4-[4-(4hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]-fenyll-2-[l-methyl-2-iri-(l-naftalenyl)ethyllaminolpropyll3H-1,2,4—triazol-3-onu (meziprodukt 108).

d) Směs meziproduktu 5 (0,0049 mol), 3-pyridinkarboxaldehydu (0,0054 mol) a tris(acetáto-O)hydroborátu (I-) sodného (0,0049 mol) vCH₂C1₂ (150 ml) se míchá o teplotě místnosti přes víkend. Znovu se přidá tris(acetáto-O)hydroborát (I-) sodný (0,0022 mol). Směs se míchá o teplotě místnosti 2 noci, extrahuje CH₂C1₂ a promyje H₂O. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií přes sili30 kagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,8 g [R-(R*,ó’*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-methyl2-[(3-pyridinylmethyl)amino]propyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 123).

e) Směs meziproduktu 5 (0,042 mol) a benzaldehydu (0,042 mol) v tetrahydrofuranu (500 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C palladiem za použití 10% aktivního uhlí (2 g) jako katalyzátoru za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (1 ml). Po spotřebě vodíku (1 ekviv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent 1: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2, eluent 2: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje se suší a získá se 15 g (71 %) [/?-(/?*,ó^,*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-methyl-2[(fenylmethyl)amino]propyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 107).

Tabulka la uvádí seznam meziproduktů připravených podle příkladu Ala.

Tabulka la

! ? f^Hl ť

N N—CH—CH—N R²

-25CL 298702 B6

Mez. 6.	-NR‘R^l	R*	R>	stereochemie, pokud není racemická; optická rotace jako [0]% O koncentrace (v mg/5 ml DMF); soli a teplota tání (ve O)
1	-NH-CH(CH₃>j fenyi	ch₃	H	[(/?,»)(/?)+(!?,S)(J?)3
21	-N(CH₃)₂	ch₃	H
22	-NH-CHj	CHa	H
23	-NH-(CHj)r; fenyl	ch₃	H	t(R,R3+(R^)3
24	-on	ch₃	H	-
25	-NH-CHj- fenyl	ch₃	H	<·,♦)
26	-NH-CHr fenyl	ch₃	H	(ΛΜ*)
27		ch₃	H	-
28	-NCCHjXCHjH-OH	ch₃	H	-
29	-NH-(CH₂)j-fenyl	ch₃	H	-
30	-NH-CH₂- (2-fluorfenyl)	ch₃	H	-
31	-NH-CH(CH₃)₂	ch₃	H	-
32	-NH-(CH₂)₂-O-j fenyl	ch₃	H	-
33	-NH-CHj-(2-methoxyfenyl)	ch₃	H	-
34	-NH-CH₂-(2-pyridínyl)	ch₃	H	-
35	-NH-CH(i.propyl)-CH₂OH	ch₃	H	Í(RMXS)M<K,S*XS)3
36	-O“·	ch₃	H	(A)
37	-NH-CH(CHj)- (4-fluorfenyl)	ch₃	H	-
38	-NH-(CH₂)₂-OH	ch₃	H	-
39	-NH-CH(CHj>(4-fluorfenyl)	ch₃	H	[A,(S)3; -87,26° @ 25,90
40	-NH-CH(CHj)- (4-fluorfenyl)	ch₃	H	[B,(S)J; -9,72° @25,20
41	-NH-CH(CH₂OH)(fenyt)	ch₃	H	(A,(S)3; +3,18° @25,15
42	-NH-CH(CH₂OH)(fenyl)	ch₃	H	[B,(S)];+86,5° @ 24,97
43	-NH-CH(CH₂OH) (fenyl)	ch₃	H	[A, (/OJ*. -85,80° @ 24,71
44	-NH-CH(CH₂OH)(fenyl)	ch₃	H	(Β,(Λ)1; -1,65° @ 24,27
45	1-morfolinyl	ch₃	H	-
46	4-(2-hydroxyethyl)-1 -piperaziny	ch₃	H	-
47	-NH-CH(CH₂OH)(CH₂-yenyl) >	ch₃	H	(A,(S)]
48	-NH-CH(CH₂OHXCH₂-fenyl)	ch₃	H	(A,(R)}; +51,75’ @ 25,41
49	-NH-CCH₂)j-N(CHj)₂	ch₃	H	-
50	”2	ch₃	H	Í(A+BXS)]
51	L- OH	ch₃	H	-
52	l-pyrrolidinyi	CH_?	H	_

-26CZ 298702 B6

Mez. č.	-NR‘R²	R,	Rb	stereochemie, pokud není racemická; optická rotace jako (α)°2ο © koncentrace (v mg/5 ml DMF); soli a teplota tání (ve “C)
53	-NH-(CH₂)₃-NH-CH₂-fenyl	ch₃	H	-
54	-N(CH₃)-(CH_a)₃-N(CH₃)₂	ch₃	H	-
55	.-1 0 CHi í\ * < —\ /—^NH-C~°~^C—CHJ	ch₃	H	-
	' ' ch₃
56	'2	ch₃	H	[(A+B)(Jř)]
57	‘—OH / \ -N 2-(CHjh-NíCHjh	ch₃	H	-
58	-NH-(CH₂)₂-N(CH₃)j	ch₃	H	-
59	/^\ -N )-NÍ \_/ CH,	ch₃	H	(A)
60	-NH-(CH₂) ₂-O-CH₂- fenyl	ch₃	H	-
61	-NH-CH_r[2-(HO-CH₂)fenyl]	ch₃	H	-
62	-NH-CH(CH₃)-{4-F-íenyl]	ch₃	H	[A(R)]; +87,91 @ 24,06; U. 215,4
63	-NH-CH(CH₃)- [4-F-íenylJ	ch₃	H	(B(R)]; +7,62 @ 24,27; t.t. 171,8
64a	-NH-CH[CH(CH₃)₂]-CH₂-OH	ch₃	H	[R-(R,R)(S*)h +8,93@23,52
64b	-NH-CH(CH(CH₃)₂]-CH₂-OH	ch₃	H	(S-(R,R)(S*)) -10,81 @10,18
65a	-NH-CH[CH(CH₃)₂]-CH₂-OH	ch₃	H	(S-(R,S)(R*)]; -46,42@24,56
65b	-NH-CH[CH(CHj)₂)-CH₂-OH	ch₃	H	[R-(R,S)(R*)]+45,42@24,33
66a	-NH-CHtCHCCH^l-CHj-OH	ch₃	H	(R-(R,S)(S*)];+47,33@23,98
66b	-NH-CH[CH(CH₃)₂]-CH₂-OH	ch₃	H	(S-(R,S)(S*)); -49,06@24,36
67a	-NH-CH[CH(CH₃)₂]-CH₂-OH	ch₃	H	[S-(R,R)(R*)]; -14,03@9,98
67b	-NH-CH[CH(CH₃)₂]-CH₂-OH	ch₃	H	[R-(R,R)(R*)];+11,95@24,26
68	-NH-CH₂-fenyl	ch₃	H	(R,R)
69	-NH-CH₂-fenyl	ch₃	H	(R,S)
70	'''nm	CH₃	H	(B)
	Γη

71	'''nh	ch₃	H	(A)
	CÓ
72	V,	ch₃	H	-
	áJU

-27CZ 298702 B6

Mez. δ.	-NR‘R²	R,	Rt,	stereochemie, pokud není racemická; optická rotace jako (a]⁰» @ koncentrace (v mg/5 ml DMF); soli a teplota táni (ve *C)
73	-NH>CH(CH₃) (fenyl)	H	ch₃	[2A(S)];-46,60° @24,68; t.t. 160.3
74	-NH-CH(CH₃) (fenyl)	TJ m	ch₃	(2B(J?)3í +47,48° @ 22,85; U 161,4
75	'NH ΓΊγΊ	ch₃	ch₃
77	ΓΎτ	ch₃	ch₃	[1S-(1R,2S)1
78	''‘NM rrv'	ch₃	ch₃	[1R-(1R,2S)J
79	-NH-CH₂- fenyl	ch₃	H	((R,RH(R»S)J
80	-NH-CHr.fenyl	ch₃	H	(R,R)
si	-NH-CHj-fenyl	ch₃	H	(R,S)
82	—	ch₃	H
83	-NH-CH(CHíOH)í	ch₃	H	-
84	-NH-CHy fenyl ’	C₂Hs	H	(B)

Příklad A2

a) Směs meziproduktu 1 (0,0457 mol) v THF (400 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití 10% Pd/C (5 g) jako katalyzátoru. Po spotřebě vodíku se přidá H₂O a CH₂C1₂, poté se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje v CH₂C1₂, filtruje a suší a získá se 14 g (75 %) (±ý-[7?*,R*)+(R*,S*)]-2-(2-amino-1 -methypropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy1 o fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 3).

b) Směs meziproduktu 3 (0,025 mol) a anhydridu kyseliny octové (0,03 mol) v CH₂C1₂ (300 ml) se míchá při teplotě místnosti. Přidá se směs NaHCO₃ (5g) v H₂O (100 ml). Směs se míchá po dobu 2 hodin a přidá se CH₃OH. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí HPFC přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3 na 90/10). Dvě čisté frakce se seberou ajejich rozpouštědla se odpaří. První frakce se oddělí do svých enantiomerů sloupcovou chromatografií (eluent: ethanol/2-propanol 50/50; kolona: CHIRAFPAK AS). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 0,37 g (3,2 %) [R(R*,7?*)]-A-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxy20 fenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-lH-l ,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 4a) a 2,81 g (25 %) [S-(R*,Á*)]-JV-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-lpiperazinyl]fenyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 4b).

Druhá frakce se oddělí do svých enantiomerů sloupcovou chromatografií (eluent: hexan/2-pro25 panol/CH₃OH 30/55/15; kolona: CHIRALPAK AD). Dvě čisté frakce se seberou a jejich

-28CZ 298702 B6 rozpouštědla se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 0,47 g (4 %) [5-/7? *,S*) ]-/V-[2-[4,5-d i hydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfeny 1)-1 -piperazinyl] feny l]-5-oxo-1Hl,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 4c) a 3,21 (28%) [R-(R*,S*)]-N[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4—hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l⁵ yl]-l-methylpropyl]acetamidu (meziprodukt 4; t.t. = 264,3 °C); [ot]^D20 = +10,96° @ 20,07 mg/2 ml v DMF.

c) Směs meziproduktu (4) (0,0069 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ío v H₂O (50 ml). Směs se alkalizuje NH4OH a extrahuje CH2CI2/CH3OH 80/20 (500 ml). Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 2,6 g (92 %) [R-(R*,5*)]-2-(2-amino-l-methylpropyl)-2,4-dihydro4-[4-[4_(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 5; t.t. = 237,2 °C; [α]°₂₀ = +1,01° @ 19,79 mg/2ml v DMF).

d) Směs meziproduktu 5 (0,0061 mol) a bis(l,l-dimethylethyl)hydrogenuhličitanu (0,008 mol) v CH2CI2 (500 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Znovu se přidá bis(l, 1— dimethyl-ethyl)hydrogenuhličitan (0,008 mol). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se

3,1 g (100 %) 1,1-dimethylethyl [7?-(7?*ó^,*)]-[2-[4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]karbamátu (meziprodukt 6; t.t. = 218,3 °C; [a]^D20 = +19,63° @ 20,27 mg/2 ml v DMF).

Příklad A3

a) Meziprodukt 1 (0,53 mol) se oddělí HPFC přes silikagel (eluent: CH₂Cl₂/2-propanol 99/1 na 97/3). Pět frakcí se sebere a jejich rozpouštědla se odpaří. První frakce se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 78,5 g (29 %) [R-(R*,7ř*)-(7ř*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-[430 hydroxyfeny 1)-1 -piperazinyl] fenyl]-2-[2-[( 1 -fenylethy l)amino]-1 -methy lpropy 1]—3 Η-1,2,4triazol-3-onu (meziprodukt 7; [α]°₂₀ = +93,07° @ 24,98 mg/5 ml v DMF).

Druhá frakce se vaří v CH₃CN. Směs se míchá a poté ochladí. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 97 g (35 %) [S-fT?* S*)-(S*)]-2,4-dihydro-4-[4-[4-[4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]35 fenyl]-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 7a).

b) Směs meziproduktu 7 (0,00976 mol) v methanolu (200 ml) a kyselině octové (50 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití 10% Pd/C (2 g) jako katalyzátoru za přítomnosti (CH₂O)n (2 g) a 4% thiofenu v methanolu (1 ml). Po spotřebě H₂ se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok se promyje roztokem NaHCO₃, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 3,8 g (74 %) [R-(R*7?*)-(7?*)]-2,4^dihydro-4-[4-[4[4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[methyl(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]45 3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 8; [α]°₂₀ = +17,69° @ 24,31 mg/5 ml v DMF).

Příklad A4

a) Směs 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol), ethyl 2-brombutanoátu (0,055 mol) aNa₂CO₃ (0,15 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (25 ml) se míchá při teplotě 75 °C přes noc. Znovu se přidá ethyl 2-brombutanoátu (0,015 mol). Směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 6 hodin, o teplotě místnosti po dobu 48 hodin, vlije se do H₂O a míchá po dobu 30 minut. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v CH₂C1₂.

Roztok se filtruje. Filtrát se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a

-29CZ 298702 B6 ethyl acetátu, odfiltruje, suší a získá se 10 g (43 %) (±)-ethyl α-ethyl—4,5-dihydro-4-[4-[4-(4methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-l H-l ,2,4-triazol-l-acetátu (meziprodukt 9).

b) Směs NaHSO₃ (1 g) v 48% HBr (250 ml) a CH₃COOH/HBr (250 ml) se míchá po dobu

15 minut. Přidá se meziprodukt 9 (0,022 mol). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu minut. Rozpouštědlo se odpaří. Přidá se toluen a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₃OH. Směs se míchá v ledové lázni. Po kapkách se přidá SOC1₂ (24 g) a směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok se promyje roztokem NaHCO₃, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a ío suší a získá se 6,6 g (±)-methyl a-ethyl-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-l H-l,2,4-triazol-l-acetátu (meziprodukt 10).

c) Směs methansulfonátu (-)-(25-cA)-2-(2,4-difluorfeny 1)-2-(1 H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)l,3-dioxolan-4-methanolu (esteru) (0,007 mol), meziproduktu 10 (0,0068 mol) a NaOH (0,008 mol) v DMF (10 ml) se míchá při teplotě 50 °C pod N₂ přes noc, poté se vlije do H₂O a míchá po dobu 1 hodiny. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/hexan/ethylacetát 48/2/20/30). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v ethylacetátu, odfiltruje a suší a získá se 1,4 g (29 %) methyl (25-e/'.s')-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-a-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-l H-l ,2,4-triazol-l-acetátu (meziprodukt 11).

d) Směs meziproduktu 11 (0,009 mol) a NaBHi (0,045 mol) v dioxanu (300 ml) a H₂O (100 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se nasycený roztok NH₄C1 (100 ml). Směs se míchá po dobu 3 hodin. Přidá se HC1 (10 ml). Směs se míchá po dobu 48 hodin, poté se neutralizuje roztokem Na₂CO₃ a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 4,2 g (68 %) (2,S-m)-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-<lifluorfenyl)-2(lH-l,2,4-triazol-l-yImethyl)-l,3-dioxolan-4-yljmethoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenylJ-2,4dihydro-2-[l-(hydroxymethyl)propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 12).

e) Směs meziproduktu 12 (0,1 mol) a methansulfonylchloridu (0,0131 mol) v CH₂C1₂ (100 ml) se míchá. Přidá se /V,jV-bis(l-methylethyl)ethanamin (3 ml) a směs se míchá přes noc a poté vlije do H₂O. Organická vrstva se oddělí, promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Směs se filtruje přes dikalit a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 8,2 g (25-cA)-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,440 triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2[l-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]propyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 13).

Příklad A5

a) Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,120 mol) v DMF (700 ml) se ochladí na ledu. Po kapkách se přidá tri-sek-butylborohydrid, IN roztok v THF (300 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, poté se vlije do vodného roztoku NH₄C1. Sraženina se odfiltruje, suší a krystalizuje z 2-propanolu. Tato frakce se oddělí do svých enantiomerů přes CHIRALPAC AD [(amylóza 3,5-dimethylfenylkarbamát) dodaná firmou Daicel Chemical Industries, Ltd., v Japonsku] (eluent: 100% ethanol). Dvě čisté frakční skupiny se seberou a jejich rozpouštědlo se odpaří. Žádaná frakce se rekrystalizuje z methanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,9 g [R-(R *, R *) ]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-1 -methylpropy l)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-1 -pipe55 razinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 14a; [α]°₂₀ = +10,35° @ 48,81 mg/5 ml

-30CZ 298702 B6 v DMF) a 0,8 g [N-fT?*, 7?*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperaziny 1]fenyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 14b).

b) Reakce pod proudem N₂. Směs (-)-(25,cz's)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l5 ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol 4-methylbenzensulfonátu(esteru) (0,012 mol), meziproduktu 14a (0,0109 mol) a NaOH (0,011 mol) v DMF (150 ml) se míchá při teplotě 70 °C přes noc. Reakční směs se ochladí a vlije do vody. Sraženina se odfiltruje a suší. Tato frakce se čistí HPLC přes Silika Motrex Amicon (20-45 pm; eluent: CI3CCH3/C7H5OH 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v methanolu, odfiltruje a suší a získá se 5,3 g [25-[2a,4a(5*,5*)]]^l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 15; [α]°₂₀ = -7,71° @ 48,61 mg/5 ml v DMF).

c) Směs meziproduktu 15 (0,0465 mol) v CH₂C1₂ (250 ml) a pyridinu (200 ml) se míchá na ledu.

Přidá se methansulfonylchlorid (0,065 mol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a poté se míchá přes noc. Znovu se přidá methansulfonylchlorid (0,026 mmol). Směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok se promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 34 g (95,5 %) [25-[2α,4α(5* 5*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,320 dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methyl-2-[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 16; t.t. = 172,0 °C; [α]°₂₀ =-6,96° @ 23,69 mg/5 ml v DMF).

Příklad A6

a) Směs (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)_l-piperazinyl]fenyl]-2-(l-methyl-2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,05 mol) a l-(fenylmethylfy4-piperidinamidu (0,13 mol) v THF (350 ml) se míchá při teplotě 140 °C vautoklávu po dobu 16 hodin pod tlakem H₂(5 MPa) a CO₂ (1 MPa) za použití 10% Pd/C (3 g) jako katalyzátoru za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (3 ml) a CaH₂ (0,125 mol). Směs se ochladí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje a suší. Zbytek se vaří v CH₃CN (400 ml). Směs se ochlazuje po dobu 15 minut. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se kiystalizuje z CH₃CN/dioxan 50/50. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 14,8 g (50 %) (+)-[/?*,5*)-2,4dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfeny 1)-1 -piperaziny 1] fenyl]-2-[2-[ [ 1 -(feny lmethy l)-4-piperazi35 nyl]amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 17a). Spojené filtráty se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší. Tato frakce se čistí HPLC (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 až 95/5; kolona: AMICON (20 pm). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vaří v 2-propanolu. Po ochlazení se sraženina odfiltruje a suší a získá se 7,2 g (24 %) (±)-[/?* 7?*)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]40 fenyl]-2-[2-[[l-(fenylmethyl)-4-piperazinyl]amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 17).

b) Směs meziproduktu 17 (0,0119 mol) a Na₂SO₃ (1 g) v 48% HBr (100 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Směs se extrahuje CH₂C1₂/CH₃OH. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 6,1 g (88 %) (±)-[R*,/?*)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[[ l-(fenylmethyl)-4-piperazinyl]amino]-l -methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 18).

Příklad A7

a) Reakce pod atmosférou N₂. Na₂CO₃ se přidá ke směsi 2-(2-bromethyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4(4-hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,0054 mol) v l-methyl-2pyrrolidinonu (25 ml). Tato směs se míchá při teplotě 60 °C. Po kapkách se přidá roztok (+)-{/?)-31 CZ 298702 B6 α-methylbenzenmethanaminu (0,0065 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (25 ml) a výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Reakční směs se ochladí, vlije do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a poté suší. Tato frakce se rekiystalizuje z 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 1,98 g (77 %) (2?)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydro5 xyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[2-[( l-fenylethyl)amino]ethyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 19).

b) Reakce pod atmosférou N₂. 60% NaH (0,12 mol) se přidá k 2,4-dihydro-4-[4-[4-{4methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,1 mol) v DMF a míchá po dobu ío 30 minut při teplotě 50 °C. Po kapkách se přidá roztok l-chlor-2-propanonu (0,1 mol) v DMF a výsledná reakční směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Reakční směs se ochladí, vlije do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší. Tato frakce se rekrystalizuje z CH₂C1₂/CH₃OH. Sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krystalizuje z methanolu, odfiltruje a suší. Zbytek se spojí s krystalizovanou sloučeninou, rekrystalizuje z CH₂C1₂/CH₃OH, odfiltruje a suší a získá se 0,65 g 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-lpiperazinyl]fenyl]-2-(2-oxopropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 20).

Příklad A8

Směs fenyl cz.s-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difIuorfeny 1)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbamátu (0,005 mol), připravená podle postupu popsaném v EP-A-0 228 125 a 1,1-dimethylethyl [l-methyl-2-(methylamino)propyl](fenylmethyl)karbamátu (0,005 mol) v dioxanu (50 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc.

Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂Cl₂/CH₃OH/ethylacetát/hexan 48/2/30/20). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,7 g (62,3 %) 1,1-dimethylethyl (2.S-cz's)-[2-[[[[4-[4-[4-[[2-(2,4-difiuorfenyl)-2(1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan^l-yl]methoxy]fenyl]-1 -piperazinyl]fenyl]amino]karbonyl]methylamino]-l-methylpropyl](fenylmethyl)karbamátu (meziprodukt 133).

Příklad A9

Reakce pod atmosférou N₂. Směs meziproduktu 110 (0,745 mol) v THF (3000 ml) se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 40 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu 30 °C. Po kapkách se přidá 2M L1BH4 v THF (0,800 mol) při teplotě 30 °C. Po přidání 100 ml se reakční směs postupně ohřeje na teplotu 60 °C, přičemž se po kapkách přidá zbytek L1BH4. Poté se reakční směs míchá a zahřívá při zpětném toku (65 °C) po dobu ± 60 hodin. Reakční směs se ochladí. Po kapkách se přidá 2-propanon (500 ml). Během doby 1,5 hodiny se přidá voda (800 ml). Přidá se další voda.

Přidá se roztok NH4CI (350 g) ve vodě (1,5 1) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Vrstvy se oddělí. Organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE (2 1), odfiltruje a suší. Tato frakce se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 120 g (32,6 %) [B(S)]-2,4dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]-l-methylpropyl]-4-[4-[4-(445 hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 104).

Příklad A10

a) Směs [5-(/?*,5*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroxy-l-methylpropyl)-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)l-pip^eraziⁿyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,01 mol),/z-toluensulfonylchloridu (0,012 mol), triethylaminu (2 g) a dimethylaminopyridinu (0,5 g) v CH₂C1₂ (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Směs se převede do CH₂C1₂ a čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂ 100%). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v methylizobutyl ketonu, odfiltruje a suší získá se 4,6 g (79 %) [5-(7?*,5*)]-2,4-32CZ 298702 B6 dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[l-methyl-2-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]oxy]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 134).

b) Směs meziproduktu 134 (0,0071 mol) a azidu sodného (0,009 mol) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, při teplotě 100 °C po dobu 4 hodin a ochladí se. Přidá se H₂O a směs se nechá krystalizovat. Sraženina se odfiltruje, promyje H₂O a rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,8 g (88 %) [5-(7ř*7?*)]-2-(2azido-l-methylpropyl)-2,4-dihydro-4_[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3Hl,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 87).

c) Směs meziproduktu 87 (0,0062 mol) a trifenylfosfinu (0,008 mol) v THF (100 ml) se míchá při teplotě 50 °C/60 °C po dobu 24 hodin. Přidá se voda (1 ml). Směs se míchá při teplotě 50 °C/60 °C po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v H₂O (100 ml) a v roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml). Směs se filtruje. Filtrát se třikrát promyje

CH₂C1₂, neutralizuje roztokem NaHCO₃ a extrahuje CH₂C1₂/CH₃OH (90/10). Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se kiystalizuje z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,36 g (52 %) [5-(7?*7?*)]-2-(2-amino-l-methylpropyl)-2,4-dihydro4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl] feny l]-3 H-l ,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 88).

d) Směs meziproduktu 105 (0,049 mol) v THF (300 ml) a vodě (200 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti za použití palladia na aktivním uhlí (10%, 4 g) jako katalyzátoru za přítomnosti 4% roztoku thiofenu (4 ml). Po spotřebě vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent 1: CH₂Cl2/CH₃OH 99/1 a eluent 2: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 18,6 g (90 %) [R-(R*,5*)]-2-(2-amino-l-methylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-lpiperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 106).

Příklad All

a) Směs 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,1 mol) a prášku KOH (0,1 mol) v l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (250 ml) a methylbenzenu (100 ml) se míchá při teplotě 140 °C pod proudem N₂ po dobu 15 minut a poté se ochladí na teplotu 80 °C. Přidá se l-[(4-methyIfenyl)sulfonyl]-4-piperidinolmethansulfonát (ester) (0,12 mol). Směs se míchá při teplotě 140 °C po dobu 24 hodin a ochladí se. Sraženina se odfiltruje(*). Filtrát se vlije na led a třikrát extrahuje toluenem. Spojená organická vrstva se dvakrát promyje H₂O, suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. (*) Sraženina se zahřívá při zpětném toku v CH₂C1₂ (1000 ml) a CH₃OH (500 ml). Sraženina se odfiltruje za tepla, nechá krystalizovat, filtruje se a suší ve vakuu při teplotě 60 °C (získá se 8,6 g). Část této frakce (1 g) se suší ve vakuu při teplotě 60 °C po dobu 24 hodin. Získá se: 4-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(440 methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-5-oxo-l H-l ,2,4-triazol-l-yl]-l-[(4-methylfenyl)sulfonyljpiperidin (meziprodukt 135).

b) Meziprodukt 135 (0,027 mol) se přidá ke směsi NaHSO₃ (2 g) v 48% HBr (300 ml) a HBr/CH₃OH (150 ml). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin a ochladí se.

Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě (300 ml). Přidá se 28% vodný NH₃ (50 ml). Sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu při teplotě 75 °C (získá se 7,5 g, (66 %)). Část této frakce (1 g) se rekrystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší. Získá se: 2,4-dihydro-4-[4[4-(4-hydroxyfenyl)-I-piperazinyl]fenyl]-2-(4-piperidinyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt 136).

Příklad A12

a) Směs l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-onu (0,115 mol) a hydrazinkarboxaldehydu (0,23 mol) v methanolu (300 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C pod 10 MPa po dobu 16 hodin za použití

-33 CZ 298702 B6

10% Pd/C (3 g) jako katalyzátoru. Po spotřebě vodíku (1 ekviv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (750 ml). Organická roztok se promyje H₂O (100 ml), suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Získá se; 19,9 g 2-(l,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8yl)hydrazinkarboxaldehydu (86 %) (meziprodukt 137).

b) Směs meziproduktu 137 (0,0995 mol), fenyl [4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]karbamátu (0,09 mol) a 7V,V-dimethyl-4-pyridinaminu (0,0995 mol) v methylbenzenu (300 ml) se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin za použití Dean Stárkovy aparatury a potom se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin a poté se ochladí. Přidá se H₂O (200 ml) a směs se extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, jednou promyje H₂O a jednou nasyceným roztokem NaCl, poté se suší (MgSO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší. Výtěžek: 32,3 g (73 %). Část této frakce (3 g) se rekrystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší. Tato frakce se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH3OH 98,5/1,5). Čisté frakce se seberou a roz15 pouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší. Získá se: 2-( 1,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-yl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (meziprodukt 138).

c) Směs meziproduktu 138 (0,059 mol) v 10% H₂SO₄ (500 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin a poté se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje a suspenduje v H₂O (300 ml). Směs se neutralizuje nasyceným roztokem K₂CO₃. Sraženina se odfiltruje, promyje dvakrát vodou a suší. Tato frakce se trituruje ve směsi ethanol/CH₂Cl₂ 1:1, odfiltruje a suší se. Tato frakce se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší ve vakuu. Získá se

2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(4-oxocyklohexyl)-3H-l,2,4triazol-3-on (meziprodukt 139).

d) Směs meziproduktu 130 (0,031 mol) a benzenmethanaminu (0,018 mol) v methanolu (150 ml) a THF (150 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití 10% Pd/C (2 g) jako katalyzátoru za přítomnosti 4% roztoku thiofenu v DIPE (2 ml). Po spotřebě H₂ (1 ekviv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 do 98/2). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 60 °C. Výtěžek: 3,4 g (±)-cz,v-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4methoxyfenyl)-l-piperazinyl[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-(4-[(fenylmethyl)35 amino]cyklohexyl]-3H-l,2,4-triazol-2-onu (meziprodukt 140) a 1,4 g (±}-/ra«s-2,4-dihydro4-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-2-[(fenylmethyl)amino]cyklohexyl]-3Hl,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 144).

Příklad Al 3

Směs meziproduktu 76 (0,0228 mol) v THF (200 ml) se hydrogenuje při teplotě 125 °C po dobu 64 hodin za použití 5% Pt/C (2 g) jako katalyzátoru. Po spotřebě H₂ (1 ekviv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Výtěžek: 10 g (7?)-l-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]45 3-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l,2-dimethylethyl]-2-imidazolidinonu (meziprodukt 141).

Tabulka lb uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny analogicky ke shora uvedeným příkladům.

-34CZ 298702 B6

Mez. č.	Př. č.	-nr‘r²	R.	Rb	Rc	stereochemie, pokud není racemická; optická rotace jako [a]⁰» @ koncentrace (v mg/5 ml DMF); soli a teplota tánf (ve 'C)
85	A2c	-nh₂	H	CH₃	CHj	&?-(/?,S)]; +1,01° @ 19,79 mg/2 ml; t.t. 237,2
86	A2c	-NHj	H	CH₃	ch₃	£<£,£)]; +7,35° @ 19,86 mg/2 ml; t.t. 250,8
87	AlOb	-N=N⁺-N’	CH₃	ch₃	CHj
88	AlOc	-NHj	CHj	ch₃	CHj	[S</?,S)j; +6,12° @ 11,77 mg/2 ml; t.t. 206,4
89	A2d	-NH-CO-O-C(CHj)j	H	ch₃	CHj	[S<A, A)]; -26,78° @ 20,24; t-t. 207,2
90	A2c	-NHj	H	ch₃	CHj	Ρ-(Λ,/?)]; -7,38° @ 20,33; t.t. 250,2
91	A2d	-NH-CO-O-C(CHj)j	H	ch₃	CHj	&?-(/?,£)]; +28,62° @ 25,68; t.t. 211,6
92	A2c	-NH:	H	ch₃	CHj	(«/?* S*)]; -0,99’ @ 20,24; t.t. 240,9
93	A2d	-NH-CO-O-C(CH₃)₃	H	ch₃	CHj	ÍS<AS)); -20,84° @ 26,15; t.t. 184
94	A3a	-NH-CH(CHj)-fenyl	H	CHj	CHj	[//</? ,.S)(.S*)]; +9,71’ @ 25,22
95	A3a	-NH-CH(CH₃)-_: fenyl	H	ch₃	CHj	£)(£)]; -93,99° @ 24,79
96	Ale	-NH-CH(CHj> fenyl	H	ch₃	CHj	[W?Á)(.S*)]
97	A3b	-N(CH₃>CH(CH₃>- fenyl	H	ch₃	CHj	+15,53° @ 25,11
98	A3b	-N(CH₃)-CH(CH₃)- fenyl	H	ch₃	CHj	[>'(//,/>)(.$*)];-15,27° @ 25,54; tt. 227,0
99	A3b	-N(CH₃)-CH(CH₃)-fenyl	H	CH;	CHj	[S</?,/?)(/?*)];-17,72° @ 24,27; t.t. 201,6
100	A6b		H	CH;	CHj	-

-35CZ 298702 B6

Mez. δ.	Př č.	-NR'R²	R,	Rb	Rc	stereochemie, pokud není racemická; optická rotace jako (α}% @ koncentrace (v mg/5 ml DMF); soli a teplota táni (ve °C)
101	A6b	-NH-CH(CHj)~ fenyl	H	H	CHj	(2B(5)]
102	A3b	-N(CHj)-(CH₂)₂-O-_íenyI	H	ch₃	CHj	-
103	A6b	/ ΛΒΒ5Λ	H	ch₃	CHj	(5, 5)
104	A9	-NH-CH[CH(CH₃)₂]-CH₂OH	H	ch₃	ch₃	-
105	AlOb	-N=N*-N'	CHj	ch₃	CHj	(R-(5,5)];+40,44 @ 25,72; t.t. 178
106	AlOd	-nh₂	CH₃	ch₃	CHj	I5<5,5)]; 0,00° @ 24,70; t.t. 192
107	Ale	-NH-CHr fenyl	H	ch₃	CHj	(5-(5,5)); +45,57° <š> 23,48; t.t. 194
108	Ale	-NH-CH(CH₃)-l-naftyl	H	ch₃	CHj	[/?</?,,SX.S*)];-61,61° @ 23,94; tt 174
109	A6b	-NH-(2,3-dihydro-l-indenyI)	H	ch₃	CHj	-
110	Ale	-NH-CHfCHíCHjhl-CO-OCíHs	H	ch₃	CHj	[A<.S’)3; -43,89° @ 25,29;
						t.t. 182
112	Ale	-NH-[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl]	H	ch₃	CHj	-
114	A6b	7XO	H	ch₃	CHj	(A[15-(15,25)]J
115	A6b	XO	H	ch₃	CHj	(B[ 15-(15 ,25)]]
116	A7a	-NH-CHr fenyl	ch₃	ch₃	Η	-
117	A6b	-NH-CH₂- fenyl	H	ch₃	H	-
. 118	Ale	-NH-CH(CH₃)-1. naftyl	H.	ch₃	CHj	[S<5* 5)(5)]; -86,75° @ 24,15; t.t. 200
119	Aid	-NH-CHrfenyl	H	ch₃	CHj	K-C5* 5*)h +44,14° @ 25,60; tt. 200
120	Ale	-NH-CH₂-(2-thienyl)	H	ch₃	CHj	ť?-(5,5)]
121	Ale	-NH-CH₂-(3-thienyl)	H	ch₃	CHj	P?<5.5)]
122	Aid	-NH-CHr fenyl	H	CHj	CHj	[S’-(5,5)]; -45,82’ @ 23,90; tt. 199
123	Aid	-NH-CH₂-(3-pyridyl)	H	CHj	CHj	\|5-(5,5)]; +44,85’ @ 22,74; tt. 200
124	Aid	-NH-CHr(2-pyridyl)	H	CH;	CHj	IR-(5,5)]
125	Aid	-NH-CH₂-fenyl	H	CH	CHj	Í5<5,5)]; -44,69° @ 25,40; t.t. 195

-36CZ 298702 B6

Mez. č.	Př. Č.	-NR^lR²	Ra	Rb	Rc	stereochemíe. pokud není racemická; optická rotace jako [α]°_Μ @ koncentrace (v mg/5 ml DMF); soli a teplota tání (ve ’C)
126	Ale	-NH-[3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl]	H	CH,	CH,	(A)
127	Ale	-NH-CHr(4-pyrid y 1)	H	CH,	CH,
129	Ale	-NH-CH(CH,)-_; fenyl	H	C,H,	CH,	ω
130	Ale	-NH-CH2-(lH-imidazol-2-yl)	H	CH,	CH,
131	Aób		H	CH,	CH,	[B[lÁ-(iÁ*,25»))]

Tabulka 1c

Mez. č.	Př. č.	-r⁶-r⁷-	R,	L	stereoehemie. pokud není racemická
68	Ala	-N=CH-	H	fH, Ob y -CH—CH—N-CHj-č 5
69	Ala	-N=CH-	H	PL r\ -CH—CH—ří-CH₂-č ň	(Λ, 5)
76	Ala	-CH=CH-	CH,	CH, CH, H CH, ~ -CH—CH—N-CH,-Z	(A)
128	Ale	-CH=CH-	H	Ϊ’ w. T y=\ -CH—CH—N—CHj-č ň	(5)
132	A7a	-CH=CH-	CH,	f^Hj V r\ —CH—CHj-N-ChX λ	-
136	All	-CH=N-	H	-O
140	A12	-CH=N-	CH,		cis
141	A13	-CHi-CH,-	CH,	CH, H <pH, /== -CH—CH—N-CH₂-č y	(/?>
142	Aób	-CH₂-CH₂-	H	CH, ^H, H CH, y—=\ -CH—CH—N—CHj-Z \	[Α(Λ)1

-37CZ 298702 B6

Mez. č.	Př. Č.		R,	L	stereochemie, pokud není racemická
143	A6b	-CHrCHr	H	CH₃ CH₃ CH₃ /==K —CH—CH—N-CHj-č n	ÍB(R)]
144	A12	-CH=N-	CHj		trans
145	A6b	-CH=N-	H		cis
146	A6b	-CH=N-	H		trans
147	A12	-CH=N-	CHj	^h,<\ /=\	[4(S)-cis]
148	A12	-CH=N-	ch₃	«>ς. /=\	[4(S)-řra«5j
149	A12	-CH=N-	H		(4(5)-m];H₂O(l:l) NaCl (1:1)
150	A12	-CH=N-	H	Λ /=\ -Q-rV/	[4(5)-/ra/w]
151		-CH=CH-	H	—CH—CHj-N-CHí-č ň

B. Příprava konečných sloučenin

Příklad Β1

a) Směs (-)-(2,S-ck )-2-(2,4-difluorfenyI)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylethyl)-l ,3-dioxolan-4-methanol methansulfonátu (ester) (0,0071 mol), 1,1-dimethylethyl [7?-(7?*,ó'*)]-[2-[4-[4-[4-(4ío hydroxyfenyl)-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-]-yl]-l-methylpropyljkarbamátu (0,0059 mol) a tablet NaOH (0,012 mol) v DMF (100 ml) se míchá při teplotě 70 °C pod proudem N₂ po dobu 2 hodiny a poté se ochladí. Přidá se DIPE (100 ml) a H₂O (400 ml). Směs se míchá a poté se nechá krystalizovat. Sraženina se odfiltruje, promyje H₂O a DIPE a čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH (98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 3,24 g (69 %) 1,1-dimethylethyl [2S-[2a,4a(Á*,R*)]]-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-{lHl,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan^l-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]karbamátu (sloučenina 28; t.t. = 158,3 °C).

-38CZ 298702 B6

b) Směs sloučeniny 28 (0,0038 mol) v CF₃COOH (10 ml) a CH₂C1₂ (50 ml) se míchá o teplotě místnosti po dobu 4 hodin a neutralizuje roztokem NaHCO₃. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se

2,4 g (92 %) [25-[2a,4a(A*,Á'*)]]-2-(2-amino-l-methylpropyl)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l -piperazinyljfenyl]-4,5-dihydro-3H-l,2,4—triazol-3-onu (sloučenina 37; t.t. = 168,5 °C).

Příklad B2

Směs sloučeniny 37 (0,0034 mol), 2V-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]fenylalaninu (0,005 mol) a W-fythylkarbonimidoylj-yV./V-dimethyl 1,3-propandiaminu (0,005 mol) vCH₂C1₂ (100 ml) se míchá o teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se dvakrát promyje H₂O, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v 2-propanolu, filtruje se a suší a získá se 2,78 g (87 %)

1,1-dimethylethyl [25-[2a,4a[(5'*,7?*)(7?*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]amino-2-oxo-l-(fenylmethyl)ethyl]karbamátu (sloučenina 124; t.t. = 181,7 °C).

Příklad B3

Chloracetylchlorid (0,005 mol) se přidá k míchané směsi [2.V-[2a,4a[(/?*,/?*)]]^_2-(2-amino-lmethylpropyl)-4-[4-[4-[4-[[2-{2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,5-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,0043 6 mol) v CH₂C1₂ (100 ml). Přidá se směs NaHCO₃ (1 g) ve vodě (50 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,8 g (84 %) [25-[2α,4α(Λ*,R*)]]-2-chlor-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-530 oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (sloučenina 33; t.t. = 126,8 °C).

Příklad B4

a) Směs sloučeniny 37 (0,0043 mol) a (S)-fenyloxiranu (0,005 mol) v 2-propanolu (50 mol) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Znovu se přidá (Sý-fenyloxiran (0,005 mol). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 1,6 g (47 %) [2S'-[2a,4a[(S'*,7?*XR*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl>-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl40 methyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2hydroxy-2-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 81).

b) Směs (Áj-fenyloxiranu (0,016 mol) v ethanolu (50 ml) se míchá. Diethylamin se probublává do směsi po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi triethylaminu (0,08 mol) v diethyletheru (30 ml). Směs se míchá na ledu. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (0,015 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Sloučenina 37 (0,0027 mol) se rozpustí v DMF (20 ml) a H₂O (40 ml) a poté přidá do reakční směsi. Směs se míchá přes noc, vlije se do H₂O a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent

CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a ethylacetátu, odfiltruje a suší a získá se 1,1 g (45,8 %) [2₁S-[2alfá,4alfa[(,S'* 7?*)(5'*)]]]4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]-39CZ 298702 B6 methoxy] feny 1]-1 -piperaziny 1] fenyl]-4-[ 1 -[ [2-(dimethy lamino)-1 -feny ethyl] amino]-1 methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3_onu (sloučenina 172).

Příklad B5

a) Směs [2S-[2a,4a(S* S)]H-[4-[4-[4-[[2-(2,4^ifluorfenyl)-2-(l H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan^l-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[l-methyl-2[(methylsulfonyl)oxy]propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,0039 mol) a NaN₃ (0,005 mol) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě 85 °C po dobu 48 hodin, vlije se do H₂O a míchá po dobu 30 minut.

ío Sraženina se odfiltruje a rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok se promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a

2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 1,1 g (41 %) [25'-[2a,4a[(7?*.S’*)]]-2-(2-azido-lmethylpropyl)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxo15 lan-4-yl]methoxy]-fenyl]-l -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-3 H-l ,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 19).

b) Směs (2ó-cz.s)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-y 1] methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-2-[2-[(methylsulfony l)oxy] 20 ethyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,0093 mol), (-)-(5’)-a-methylbenzenmethanaminu (0,015 mol) a Na₂CO₃ (0,02 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (50 ml) se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 100 °C a poté se ochladí. Přidá se voda. Přidá se 2-propanol. Směs se nechá krystalizovat. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH (1) 99/1, (2) 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří.

Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 4,6 g (64 %) [2S-[2a,4a(R *)]M-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 115; t.t. = 110,2 °C).

c) Směs (2S-cz.s)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfeny 1)-2-( 1 H-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-y 1] methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-2-[ 1 -methy l-2-[(methy 1 sulfonyl)oxy]ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,0016 mol) v (+)-(/?)-a-methylbenzenmethanyminu (20 ml) se míchá při teplotě 140 °C po dobu 4 hodin v autoklávu, poté se ochladí a čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂ 100%). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z DIPE a 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,52 g (42 %) [25-[2a,4a[/?*(5'*)]]]+[25'-[la,4a[₁S'*(5’*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ylmethy 1)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4dihydro-2-[ 1 -[(l-fenylethyl)amino]-l-methylethyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 118; t.t. = 114,9 °C).

d) Směs (2,S-c«)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[l-methyl-2-[(methylsulfonyl)oxy]ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,00093 mol) a (-)-(5’)-methylbenzenmethanaminu (0,0099 mol) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (20 ml) se míchá při teplotě 140 °C pod prou45 dem N₂ po dobu 6 hodin, poté se ochladí a vlije do ledové vody. Sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje z DIPE a 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,31 g (43 %) [2>S-[2a,4a[/?*(7?*)]]]+[2,S'-[2a,4a[Á*//?*)]]]-4-[4-[4-|4-[[2-(2,4-difiuorfenyl)-2-(lH-l,2,4triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyI]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 119).

Příklad B6

a) Směs [2_lS'-[2a,4a(Á*5*)]]+[25’-[2a,4a[S*Á*)]H-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lHl,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-di-40CZ 298702 B6 hydro-2-[2-[[l-(fenylmethyl]-4-piperidinyl]amino]-l-methylethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onii (0,0046 mol) v methanolu (100 ml) se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 72 hodin za použití Pd na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátoru. Po spotřebě H₂ se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent:

CH₂C1₂/(CH₃OH/NH3) 95/5 na 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získají se 3 g (84 %) [25[2α,4α(Λ*5*)]]-4-[4-[4-[4-[[2(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-lpiperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-piperidinylamino)-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol3-on diizopropyletheru (1:1) (sloučenina 63).

b) Směs [25-[2a,4a(R*,5*)]]+[25-[2a,4a[5*/?*)]]-4-[4-[4—[4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lHl,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(fenylmethyl]-4-piperidinyl]amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,006 mol) v THF (250 ml) se hydrogenuje po dobu 3 dnů za použití Pd na aktivním uhlí (10%,

2 g) jako katalyzátoru. Poté se přidají paraformaldehyd (0,06 mol) a 4% roztok thiofenu (2 ml).

Hydrogenace pokračuje při teplotě 50 °C. Po spotřebě H₂ se směs ochladí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 3,2 g (68 %) [2520 [2α,4α(7?*, 5*)]]+[25-[2α,4α[5* 7?*)]]-M-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(l H-l,2,4-triazoI1 -y lmethyl)-1,3-d ioxolan-4-y 1] methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-2-[2-[( 1 methyl-4-piperidinyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 64).

Příklad B7

Směs 1,1-dimethyl [25-[2a,4a(5*,5*)(5*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]^l,5-dihydro-5-oxo-1 Η-1,2,4-triazol-1 -y 1]-1 -methy lpropy 1] amino]-2-oxo-1 -(feny lmethy I) ethy 1] karbamátu (0,0058 mol) v HCl/2-propanolu 6N (20 ml) a methanolu (80 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po odpaření se zbytek trituruje v CH₃CN, odfiltruje a suší. Zbytek se převede do toluenu (200 ml). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 8 hodin za použití odlučovače vody a poté se ochladí. Sraženina se odfiltruje, promyje toluenem, rozemele v třecí misce a suší. Tato frakce se převede do toluenu (200 ml). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku a použití zachycovaěe vody. Po kapkách se pomalu přidá H₂O (20 ml). Když se odstraní všechna voda, směs se ochladí a míchá. Sraženina se odfiltruje, rozemele v třecí misce a suší. Tato frakce se převede na volnou bázi pomocí roztoku NaHCO₃ a CH₂C1₂ a poté se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se suší, rozpustí v CH₂C1₂ a přemění na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) směsí HCl/2-propanol. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanolu.

Sraženina se odfiltruje a suší. Tato frakce se rozpustí v CH₂C1₂ a přemění na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1) směsí HCl/2-propanol. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vaří v 2-propanolu. Směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,44 g (48 %) [25-[2α,4α[(R*,/?*)(R*)]]]-a-amino-N-[2-[4-[4—[4-(4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-tríazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH45 l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]benzenpropanamidmonohydrochlorid (sloučenina 134).

Příklad B8

Směs [25-[2α,4α[Α(Α*)]]]-4- [4-(4-(4-((2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l, 2,4-triazol-l-ylmet50 hyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxyl-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (0,0052 mol) v THF (100 ml) se míchá. Přidá se 60% NaH (0,01 mol). Směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se jodmethan (0,01 mol). Směs se míchá po dobu 1 hodiny. Znovu se přidá 60% NaH (0,01 mol). Směs se

-41 CZ 298702 B6 míchá při teplotě místnosti přes noc, poté se vlije do H₂O a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 3,4 g (79 %) [25-[2α,4α5 [A(7? *)] ] ]—4—[4—[4—[4—[ [2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 Η-1,2,4-triazol-1 -y lmethy 1)-1,3-dioxolan4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-methoxy-l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3a-l,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 113).

Příklad B9

Směs [25-[2a,4a(R*,/?*)]]-2-chlor-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (0,004 mol) v A-ethylethanaminu (4 ml) a DMF (50 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se H₂O a NaHCO₃.

Sraženina se odfiltruje, promyje H₂O a suší. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 2,56 g (80 %) [25-[2α,4α(/?*,/?*)]]_2-diethylamino-A-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH20 l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]acetamidu (sloučenina 36; t.t. = 169,6 °C).

Příklad BIO

Směs sloučeniny 37 (0,0029 mol) a benzaldehydu (0,0029 mol) v methanolu (250 ml) se hydro25 genuje při teplotě 50 °C přes noc za použití Pd na aktivním uhlí (10%, 2 g) jako katalyzátoru za přítomnosti roztoku thiofenu (2 ml). Po spotřebě vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 1,1 g (48 %) [2S-[2a,4a(5*,/?*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)30 2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan^4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4dihydro-2-[2-[(fenylmethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 106; t.t. = 154,3 °C).

Příklad B11

a) Směs benzaldehydu (0,0094 mol) a trimethylsilankarbonitrilu (0,01 mol) v CH₂C1₂ (50 ml) se míchá 20 minut. Přidá se sloučenina 37 (0,0022 mol). Směs se míchá přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a získají se 2g [25-[2a,4a(5*,Á*)]]-a-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH1,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxyJfenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihyd40 ro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]amino]benzenacetonitrilu (sloučenina 122).

b) Methanol (100 ml) se nasytí HCI. Přidá se sloučenina 122 (0,0025 mol). Směs se míchá po dobu 2 hodin, za probublávání HCI a poté se vlije do roztoku Na₂CO₃ a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 0,5 g [25-[2α,4α(5*,7?*)]]~ ct[ [2—[4—[4—[4—[4[ [2—(2,4—d i fl uorfeny 1)—2—( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan^lyl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-l H-l ,2,4—triazol—1 —y 1]—1 -methylpropyl]amino]benzenacetonitrilu (sloučenina 123).

c) Směs sloučeniny 122 (0,003 mol) v CH₃OH/NH₃ (200 ml) se hydrogenuje přes noc za použití Raney niklu (1 g) jako katalyzátoru. Po spotřebě vodíku (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a 2-propanolu, odfiltruje a suší. Zbytek se čistí

-42CZ 298702 B6

HPLC (eluent: (0,5% acetát amonný v H₂O/CH₃CN 90/10)/CH₃CN 90/10 do 0/100; kolona HYPERPREP Cl8 BDS 8 pm). Dvě čisté frakce se seberou a jejich rozpouštědla se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 0,45 g [25-[2α,4α(5*,7?*)(Α)]]]-2-[2-[(2amino-l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]^l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,45 triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4—yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3Hl,2,4-triazol-3-onu (18,7%) (sloučenina 174) a 0,37 g [25-[2α,4α(5*,7?*)(Β)]]]-2-[2-[2-(2amino-1 -fenylethyl)amino]-l -methyIpropyl]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]-fenyl]-2,4-dihydro3H-l,2,4-triazol-3-onu (15,4 %) (sloučenina 178).

d) Methanol (150 ml) se nasytí HC1 na ledu. Přidá se sloučenina 122 (0,0025 mol). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 6 hodin za probublávání HC1, poté se ochladí a míchá při teplotě místnosti přes víkend. Rozpouštědlo se částečně odpaří. Koncentrát se vlije do roztoku Na₂CO₃ a extrahuje CH₂C1₂. Organická vrstva se oddělí, promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1 g (60 %) methyl 25-[2α,4α(5*,R*)]]-/V-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4,5-dihydro-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-lyl]-l-methylpropyl]-2-fenylglycinu (sloučenina 170).

Příklad B12

Směs 4-(2-chlorethyl)morfolin hydrochloridu (1,9 g), ez.sM-[4-[4-[4-[2-(2,4-dichIorfenyl)-2(lH-imidazolyl-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl-methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-di25 hydro-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-onu (5 g), hydroxidu draselného (2 g) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH₃Cl/methanol 99/1). Čisté frakce se seberou a eluent se odpaří. Zbytek se krystalizuje z 4-methyl-2-pentanonu a získá se 1,4 g (24 %) cz's-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-imidazolyl-l-ylmethyl)1,3-dioxolan—4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-5-methyl-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 1; t.t. = 157,6 °C).

Příklad B13

Meziprodukt 110 (0,0037 mol) se míchá v DMF (50 ml) pod proudem N₂. Přidá se 60% NaH (0,004 mol). Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se (-)-(25-cw)-2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-methanol methan-sulfonát(ester) (0,0045 mol). Směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin a poté ochladí. Přidá se H₂O.

Směs se nechá krystalizovat. Sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se čistí přes silikagel na skleněném filtru (eluent 1: CH₂Cl₂/CH₃OH/ethylacetát/zz-hexan 49/1/30/20 a eluent 2: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,73 g (57 %) ethyl [25-[2a,4a[A(7?*)]]]-/V[2-[4-[4-[4-[4-[[2-{2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]45 methoxyjfenyl]—l-piperazinyl]fenyl]^l,5-dihydro—5-oxo-l H-l ,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyljvalinu (sloučenina 154).

Příklad B14

Sloučenina 37 (0,0044 mol) a 1,1-dimethylester [(ÍS)-l-formyl-2-fenethyl]-karbamové kyseliny (0,0044 mol) v CH₂C1₂ (50 ml) se míchá při teplotě místnosti. Přidá se tris(acetáto-O)hydroborát (I-) sodný (0,007 mol). Směs se míchá po dobu 2 hodin. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1 a 98/2). Čisté frakce se seberou a roz-43CZ 298702 B6 pouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v D1PE, odfiltruje a suší a získá se 3,2 g (79 %) 1,1—dimethylethyl [25^[2a,4a[(5*,7ř*)]]]-[[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1 -y lmethy 1)-1,3-dioxolan^l-y 1] methoxy] fenyl]-1 -p iperazi nyl ] feny 1 ]-4,5-dihydro-5oxo-lH-1,2,4-triazol-l-yl]-l-methylpropyl]amino]methyl](fenylmethyl)karbamátu (sloučenina

141).

Příklad B15

a) Směs fenyl c/5-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-methyl)-l,3-diío oxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]karbamátu (0,005 mol), připravená podle postupu popsaném sEP-A-0 228 125 a (5')-l,2-dimethyl-A-(l-fenylethyl)ethandiaminii (0,005 mol) v dioxanu (50 ml) se míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,8 g (41%) monohydrátu trihydrochloridu [25-[2α,4α[2(1£*)]]]-Ν-[4-[4-[4-[[2(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-lpiperazinyl]fenyl]-N'-[ l-methyl-2-[( l-fenylethyl)amino]propyl]močoviny (sloučenina 197).

b) Trifluoroctová kyselina (15 ml) se po kapkách přidá k míchané směsi meziproduktu 133 (0,0025 mol) v CH₂C1₂ (150 ml). Směs se míchá po dobu 4 hodiny, vlije do H₂O a neutralizuje

Na₂CO₃. Organická vrstva se oddělí, promyje, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96/4). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE a 2-propanolu, odfiltruje a suší a získá se 1,42 (74,7 %) (2S-c/s)-/V-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl25 methyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-/V'-methyl-7V'-[ 1 -methyl-2[(fenylmethyl)amino]propyl]močoviny (sloučenina 198).

Příklad B16

Směs sloučeniny 204 (0,0014 mol) a acetofenonu (0,042 mol) v toluenu (100 ml) se hydrogenuje při teplotě 150 °C po dobu 16 hodin za použití 10% Pd/C (1 g) jako katalyzátoru za přítomnosti 1-butanthiolu (1 ml; 4% roztok v DIPE). Po spotřebě H₂ (1 ekviv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a rekrystalizuje z 2-propanolu. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 0,51 g (46%) (25-€W>-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH35 1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l -piperazinyl]fenyl]-2,4dihydro-2-[l-(l-fenylethyl)-4-piperidinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (sloučenina 199).

Příklad B17

Směs sloučeniny 195 (0,0013 mol) se hydrogenuje při teplotě 125 °C (10 MPa) po dobu 16 hodin za použití 5% Pt/C (0,5 g) jako katalyzátoru. Po spotřebě H₂ (1 ekviv.) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje v DIPE, odfiltruje a suší a získá se 0,28 g (28 %) (2S-cis)-\-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl>-2-(lH-l,2,4-triazol45 l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-4-[2-[(fenylmethyl)amino]-l-methylethyl]-2-imidazolidinonu (sloučenina 196).

Tabulky 2 až 8 uvádějí seznam sloučenin obecného vzorce I, které ilustrují předkládaný vynález a jsou připraveny podle některého ze shora uvedených příkladů.

-44CZ 298702 B6

Tabulka 2

SI. č.	Př. Č.	X	R,	R„		-nr‘r²	stereochemie; (af 20 @ koncentrace (v mg/5 mi DMF); soli; teplota tání (ve °C)
1	B12	CH	Cl	CHj	H	4-morfolinyl	cis; t.t. 157,6
2	B12	CH	Cl	H	H	4-morfolinyl	cis; t.t. 193,3
3	B12	N	Ci	CH₃	H	4-morfolinyl	cis; tt. 159,9
4	B12	N	Cl	H	H	4-morfolinyl	cis; tt. 195,5
5	Bia	N	F	H	CH₃	4-morfollnyl	(2S-«s)
6	B12	CH	Cl	CHj	H	l-pyrrolidinyl	cis; t.t. 148,1
Ί	B12	CH	α	H	H	l-pyrrolidinyl	cis; tt. 204
8	Bia	N	F	H	CHj	l-pyrrolidinyl	(25-(2α,4α(Α)]3
9	Bia	N	F	H	CHj	2-(HO-CH2>l-pyrrolÍdmyl	(25-[2α,4α[(Α+ΒΧΛ*)]])
10	Bia	N	F	H	CHj	2-OHO-CH2)- l-pyrrolidinyl	[2S-[2a,4aí(A+B)(S*>3M
11	B12	CH	Cl	ch₃	H	1-piperidinyl	cis; tt 146,8
12	B12	CH	Cl	H	H	1-piperidinyl	cis; tt 188,1
13	B12	N	Cl	H	H	1-piperidinyl	cis; tt 183,5; H₂0(l:l)
14	Bia	N	F	H	CHj	-N^y-Ň-C-O-CCGHjlj	(25-cis)
15	Bia	N	F	H	CHj		(2S-cÍs)
16	Bia	N	F	H	CHj	“Nf\-CH₂-CH₂~N'^CHí CHj	(2S-ás)
17	Blb	N	F	H	CHj	4-amino-l-piperidinyl	(2S-cis)
18	Bia	N	F	H	CHj	CHj	(25-[2α,4α(Α)])
19 20	B5a	N	F	H	CHj	-N=bT=N-	[2S-(2o,4a(R^)]l +10,71° ® 24,74
Bia	N	F	H	CHj	4-fenyl-1 -piperazinyl	(2S-cis)
21	Bia	N	F	H	CHj	4-methyl-l-piperazinyl	[2S-(2a,4a(A)]]
22	Bia	N	F	H	CHj	4-(2-hydroxyethyl)-lpiperazinyl	(2S-cis)

-45CZ 298702 B6

Tabulka 3

SI. č.	Př č.	X	R,	R‘	R*	stereochemie a teplota tání v °C
23	B12	CH	CHj	ch₃	CHj	ct's; t.t. 184,3
24	B12	CH	CHj	CHyCHj	CHyCHs	ds;t.t 110
25	B12	CH	H	CHj	CH₃	cis; t.t. 203,6
26	B12	CH	H	CH₂-CH₃	CH₂-CHj	cis; t.t. 140,3
27	B12	N	H	ch₂-ch₃	CH2-CH3	cis; U. 177,8

Tabulka 4

A-

Q 0

/ \ Λ

\ // <jh₃ pí₃-CH-CH-

SI. č.	Př. 6.	R^l	stereochemie; optická rotace jako [α]°₂₀ @ koncentrace (v mg/5 ml DMF);soli; teplota tání (ve °C)
28 29 30 31 32 33 34 35 36	Bia Bia Bia Bia B3 B3 B9 B9 B9	O-C(CH₃)₃ O-C(CH₃)₃ O-C(CH₃)₃ O-C(CH₃)₃ CH_rCl CHyCl CFj CH_rN(CH₂CH₃)₂ CH₂-N(CH₂CH₃)₂	í2S-[2<x,4a(S/ř)JJ;+3,03°@19.80mgZ2ml; t.t. 158,3 í2S-[2a,4a(/?,R)]j;-27,68°@21,39mg/2ml;t.t. 147,4 (2S-(2a,4a(S^)]]; +5,64° @ 24,82; t.t. 194,6 (2S-[2a,4a(J?,S)]]· -25,56° @ 25,43; t.t. 190,2 [2S-[2a,4cx(/?,5)]) (2S-(2a,4a(/?U?)]j; -38,55° @25,16; t.t. 126,8 [2S-(2a,4a(R,S)j]; -11,24° @ 25,36; t.t. 192,4 [2S-[2a,4a(J?,S)]]; -24,98° @ 26,22; t.t. 140,5 [2S-(2a,4<x(RJ?)n;-43,57’@24,9; _t.t. 169,6

-46CZ 298702 B6

Tabulka 5

SI. č.	Př. č.	R¹	R²	R,	stereochemie; optická rotace jako [α]°₂₀ @ koncentrace (v mg/5 ml DMF)_;soli; teplota tání {ve °C)
37	Blb	H	H	F	[25-{2a,4aCS,/?)3J;-ll,68@19,87nig/2ml; tt. 168,5
38	Blb	H	H	F	[2S-[2a,4a(S,S)]]; -17,92° @ 25,39; t.t. 176,8
39	Blb	H	H	F	[25-[2α,4α(/?*,/?·)]]; -9,23° @24,92; t.t. 167,9
40	Blb	H	H	F	(2S-[2a,4aCR,S)JJ; -13,43 @ 25,31; ti, 169,3
41	Bia	CH₃	ch₃	F	(2S-(2a,4a[(Bl+B2)(/?,S')lll; -10,92° @ 24,72; tt. 180,1
42	Bia	CHj	H	F	(2S-cis); -13,68’ @ 24,85; t.t. 119,2
43	Bia	(CH₂)₃- fenyl	H	F	(2S,cis)
44	BIO	(CH₂)₃-fenyl	H	F	[25-[2α,4α{5,5)]}; +3,50’ @ 24,32; t.t 122,3
45	BIO	(CH₂)₃ fenyl	H	F	[2S-[2ot,4ct(/?,/?)]]; -27,42° @ 23,89; tt. 127,5
46	BIO	(CH₂)₃-fenyl	H	F	[25-[2a,4a(/?,S)]]_;-30,72° @ 24,9; t.t. 146,8
47	BIO	(CH₂)₃- f_eny\|	H	F	[25-í2ot,4a(S,/ř)J3; +5,45° @ 26,6; t.t. 138,0
48	Bia	CH(CH₃)₂	H	F	(2S-cis)
49	Bia	CH₂-(tetrahydrofuran<-yi)	H	F	(2S-cis)
50	Bia	(CH₂)_rOH	ch₃	F	(2S-cis)
51	Bia	ÍCH^-OH	H	F	(2S-cis)
52	Bia	(CH₂)₂-O-fenyl	H	F	(2S-cis)
53	Bia	(CH₂)₂-O~ fenyl	ch₃	F	(2S-cis)
54	31a	(CHjh-O-CHr fenyl.	H	F	(2S-cis)
55	Bia	indan-2-yl	H	F	(2$-cís)
56	310	indan-2-yl	H	F	[2S-l2a,4ct(S^)]]
57	310	indan-2-yl	H	F	[2S-í2ot,4a(R,S)B; -43,63° @ 24,18; t.t 161,9
58	310	indan-2-yI	H	F	(2S-{2a,4ot(5,R)]]; +19,31° @ 25,89; t.t 174
59	310	indan-2-yl	H	F	[2S-[2a,4a(j?,R)JJ; -25,64’ @ 24,96; t.t. 178,1
60	Bia	CH₂-(pyridin-2-y!)	H	F	(25-m); HC1 (1:3); H₂O (1:1)
61	Bia	l-benzyl-pjperidin-4-yl	H	F	(25-[2α,4α(/?Λ)]]+[25-[2α,4α{5Λ)]}
62	31a	l-benzyl-piperidin-4-yl	H	F	[25-[2α.4α(/?,/?)]]+[25-[2α,4α(5_Ι5)]]; -9,91’ @ 24,73; t.t. 92,8
63	B6a	piperidin-4-yl	H	F	[2S-[2a,4a(/?,S)]J; diazopropyletherát (1:1)
64	36b	i-methyl-plpcridin-4-yl	H	F	[2S-(2a,4aCR^)B+í2S-[2a,4a(SJř»]
65	jBla	CH₂-CH_rN(CH₃)7	1 H	F	(2S‘CÍs)

47CZ 298702 B6

SI. č.	Př. č.	R¹	R*	R.	stereochemie; optická rotace jako @ koncentrace (v mg/5 ml DMF);soIi; teplota tání (ve ^eC)
66	31a	(CH₂)_rN(CH₃)₂	:Hj	F	[2S-[2a,4a(A)l]
67	81a	(CH₂)_rN(CH₃)₂	H	F	(2S-cii)
68	31a	:CH₂)₃-NH-CH_r fenyl	H	F	(2S-ci'j)
69	36a	(CH₂)₃-NH₂	H	F	(2S-cis)
70	Bia	CH(CH₂OH)₂	H	F	(2S-cis)
71	31a	^°^h.ch₃ -CH-CH	H	F	(25-[2α,4α[((λ,/?)(/ί)]+[(/?,5'χ/?)]]})
		ch₃
72	31a		H	F	[2S-[2a,4(xl(S,SXJ?*)]J]; -6,97° @ 24,38; t.t. 154
		-CH-CH ³
		CHj
73	Bia		H	F	[25-[2α,4α[(/?,.$')(Λ*)]]];-40,33° @ 25,79; t.t.
		—CH-CH ³CHj			151,1
74	Bia	(CH₂)₂- fenyl	H	F	(25-ck)
75	BIO	(CH₂)₂- fenyl	H	F	[25-(2θ,4α(/?,/?))]; -22,71° @ 23,56; t.t. 129,2
76	BIO	(CH₂X- fenyl	H	F	[2S-(2a,4o(S,S)]]; +9,47’ @ 23,77; t.t. 157,3
77	BIO	(CH₂)₂- fenyl	H	F	(2S-[2a,4o(/ř,S)]3; -30,12° @ 24,4; t.t. 122,2
78	BIO	(CH₂)r fenyl	H	F	[2S-[2a,4a(S,/?)}]; +4,17° @ 23,99; t.t. 148,5
79	Bia	ch₂oh	H	F	[2S-l2a,4a[A(S*)ni; +23,38’ @ 25,88; t.t. 154,1
		—ch-ch₂-^J>
80	Bia	ch₂oh _ —ch-ch₂-Q	H	F	[25-[2α,4α[Α(Λ*)]]]; -44,24° @ 24,3
81	B4a	OH	H	F	[2S-[2a,4a[(S/?)(R*)j])
		- ch₂-ch₂-^J>
82	B4a	OH _ —CHrCHj-θ	H	F	(2S-(2<x,4a[(S,7?)(S*)3]j; ďňsopropyletherát (1:1)
138	Bia	?^h*^h.ch₃	H	Cl	(25-[2α,4α[Β(/?*)]]]; -44,17° @ 24,79; t.t. 110
		—CH-CH
		ch₃
139	Bia	V^H2°^h.ch₃	H	F	[2S-l2ct,4a[(S,/?)(/?*)ni; +17,36° @ 24,77; t.t. 12č
		-CH-CH
		ch₃
140	Bia	?^H2°^hch₃	H	F	(2.S'-[2o,4a[(/?,/?)(/?*)]]]; -20,29° @ 24,64;
		-CH-CH ch₃			t.t. 130
141	B14	Ϊ NH-C*O-CH(CHj)j	H	F	í2S-{2a,4al(5/?)(/?*)]]]; t.t. 121
		-CHj-CH—CH₂-^^j
142	Blb	nh₂ -ch,-ch-ch₂hQ2J	H	F	[2S-[2a,4a[(S,J?) </?*)])]; +9,60° @ 25; t.t. 125

-48CZ 298702 B6

SI. č.	Př. č.	R*	R*	R»
143	11a	rVt	H	F
144	31a	Vv —	H	F
145	31a	čo -CH₂-(2-thienyl)	H	F
146	Bia	H	p
147	31a	čo	H	F
148	Bia		H	F
149	Bia	-CH₂-(3-thienyl)	H	F
150	Bia	-CH₂-(2-pyňdinyl)	H	F
151	Bia	-CH₂-(3-pyridinyl)	H	F
152	Bia	-CHí-fenyl	H	F
153	Bia	čo	H	F
154	B13	0 —CH—C—O-C.H, OKCH,),	H	F
155	Bia	-CH₂-(4-pyridinyl)	H	F
156	Bia	2.3-dihydro-1 íf-inden· I -yl	H	F
157	Bia	^.CH, —CH-CH ch₃	H	F
158	Bia	V^h*»ch₃ —CH’CH ch₃	H	Cl
159	Bia	-CH₂-lH-imidazoI-2-yl	H	p
160	Bia	2,3-dihydro-1 H-inden-1 -yl	H	F
161	Bia	2,3-dihydro-2-hydroxyIW-inden-l-y!	H	F
162	Bia	<t,3-dihydro-2-hydroxyl/í-inden-l-yl	H	F
205	31a	—CH-CH 'ch₃	H	F

stereoehemie; optická rotace jako [a]⁰» @ koncentrace (v mg/5 mi DMF);so!i; teplota tání (ve °C) _ (25'-{2α,4α(Β)]}; -8,46° ® 24,82; t.t. 120 (2,$'-[2α,4α(Α)}) (25-(2a,4a(S* /?*)]!; +16,63° @ 25,25; t.t. 146 25-{2α.4α(Β)]) (25-I2o,4aIB-(R*.S*)]jl [25-[2α,4α(Λ*.Λ*)]1;+14,71° @25,5; t.t. 112 (2.S-(2a_>4a(.S*,/?*)]3;+10,78° @ 10,2 [2S-[2a.4a(S*,/?*)]];+32,79° @ 9,15; tt. 161 [2/?-(2a,4oí(5*,5*)J}; -17,60° @ 25,85; t.t. 162 [2.5-[2α,4α(Α)]] |2.S-[2a,4alA(/?*)]j3; -3%57° @ 27,8; t.t. 131 [2S-[2a,4a(.S*/?*)}}; +10,57° @25,06; t.t. 109 (IS-cis) (25’-[2α,4β[Β(/?*)]3]+[2/?-{2α,4βίΒ(5*))]] [2/?-[2α,4αΙΒ(5*)333 [2S-(2a,4a(.S*,/?*)33;+11,38° @ 23,72 [2,S-[2a,4a(B)3] [2Μ2α,4αίΒ-(5Μ*))]] [2S-(2a,4a[A-(/?*,S*)]] [2.S-[2a,4a[(.S'*..S*)(.S*)]33; -4,18° @ 24,64; t.t.95

-49CZ 298702 B6

SI. č.	Př. č.	R’	R²	Ra	stereochemie; optická rotace jako [a]% @ koncentrace (v mg/5 ml DMF)_;so!i_;teplota tání (ve °C)
206	Bia	—CH-CH ch₃	H	F	(25-[2α,4α[(Λ-43,59° @; t.t. 146
207	51a	-CH-CH ch₃	H	F	[2.S-[2a.4a[(5,/?)(.S*)]]]; +16,12° t.t 130
208	Bia	P^whch₃ —CH-CH 'CHj	H	F	(25-[2α,4α[(Λ./?)(5*)]Π; -17,71° ©; t.t. 154

Tabulka 6

St. Č.	Př. Č.	R.	R²	Rr,	stereochemie	optická rotace jako (afco° @ ( koncentrace (v mg/5 ml v DMF); soli a teplota táni (ve ’C)
89	Bia	F	CHj	CHj	[25-í2a,4a[(/?,5)(S*)]j]	-20,40° © 24,26; t.t. 205,3
90	Bia	F	CHj	CHj	[25-í2a,4aI(S,R)(/?*)]]j	-1,17’ © 25,75; t.t. 200,7
91	Bia	F	CHj	CHj	[25-[2α,4α[(*Λ)(**)Β]	-23,07° © 27,09; t.t. 148,4
92	Bia	F	CH₃	CHj	[2S-[2a,4cc((S,S)(S*)m	4-1,80° © 24,97
163	Bia	Cl	H	CHj	[2.S’-[2a,4a[(5,.v)(.s*))]]	-11,64° © 25,34; t.t. 131
164	Bia	Cl	H	CHj	;2Λ-(2α.4α((5,Λ)(Λ*)1Β	4-18,57° © 23,96; t.t. 129
165	Bia	Cl	H	Η	(25-(2α,4α(5,Λ)]]	4-12,03’ © 23,69; t.L 124
166	Bia	Cl	H	H	[2/?-[2α,4α(κ\ν*)]]	443,88° © 25,41

Tabulka 7

-50CZ 298702 B6

Si. č. ’	Př. Č.	R,	Rb	Re	Ro	stereochemie	optická ttítaat jako (a}»⁰ @ koncentrace (v mg® mi v DMF); soli a teplota táni (ve'C)
83	Bia	ch.	CH,	CH,	H	(2S-[2a,4a[(S,/ř)(/ř*)]}]	15,78 @ 25,35; tt 129
84	Bia	CHj	CH,	CH,	H	[25-(2o,4a((/?j?)(/ř*)]]}	-73,48° @25,79; tt. 139,8
85	Bia	ch₃	CH,	CH,	H	(2S-[2o,4a((S3XS*)]))	-11,10’@ 25,67; HC1 (1:1)
86	Bia	ch₃	CH,	CH,	H	[2S-[2a.4a((/ř3)(S*)]]]	•22,86’@ 25,37; HC1 (1:1) 2-propanolát (1:1)
	Bia	CHj	CHj	CH,	H	l2S.[2a,4al(S$XS*)])]
88	Bia	ch₃	CH,	CHj	H	(25-[2α,4αΙ(Λ,5Χ5*)]η
93	Bia	CHj	CH,	H	2-F	(2S-ú«)	•
94	BIO	CHj	CH,	H	2-F	í2S-[2o,4o($,S)}I	>17,14’ @ 25,38; t.t. 144,1
95	BIO	CHj	CH,	H	2-F	(2S-[2o,4a(/ř,/ř)]]	40,11’ ® 24,31; tt. 124,7
96	BIO	CHj	CH,	H	2-F	(25-[2ο,4α{/?,5)]]	•36,21’ @ 24,72; t.t. 155,3
97	BIO	CHj	CHj	H	2-F	(25-(2o,4a(SJ?)]]	>12,82° ® 23,8; t.t. 147,9
98	Bia	CHj	CH,	CH,	4-F	(25-ds)	•
99	Bia	CHj	CH,	CH,	4-F	(2S-[2o,4o[A(R*)]]]	-70,05° @ 25,41; t.t. 148,2
100	31a	CHj	CH,	CHj	4-F	(2S-(2o,4a(B(«*)}]]	-15,79° @25,96; U 131
101	31a	CHj	OH,	H	H	[2S-(2a,4a(J?,S)]]+ í25-(2o,4aCSR)]]
102	Bia	CHj	CHj	H	H	l25-(2o,4o(R^)]]+ [25-[2o,4o(5,5)]]
103	BIO	CHj	CHj	H	H	(25-[2o,4o(5^))]	>16,49° @23,05; t.t. 159,9
104	BIO	CHj	CHj	H	H	(25-[2ο,4α(/?,Λ)1)	41,23° @ 22,8; tt 128,5
105	BIO	CHj	CHj	H	H	(25-(2a,4o(J?,S)]]	41,04’ @24,49; t.t 152,1
106	BIO	-CHj	CH,	H	H	[2S-[2a,4a(5,/?)3]	>16,88° @ 24,0; t.t. 154,3
107	31a	CHj	CH,	H	2-OCH,	(25-có)
108	31a	CHj	CH,	H	2-CH₂OH	(25-cií)	-
109	Bia	CH,	CHj	CHiOH	H	[25-[2α,4α[Α(Λ*)]]3	•9,57’ @25,08; tt 113,5
110	Bia	CHj	CH3	CHjOH	H	[25-[2α,4α[Β(Λ*)]1]	+45,51’ @ 25,27; t.t. 119,9
111	Bia	CH,	CHj	CH₂OH	H	(2S-[2o,4a[A(5*)]])	-68,16° @ 25,82; tt. 125
112	Bia	CHj	CHj	CHjOH	H	(25-[2α,4α(Β(5*)}]]	-12,90° @ 25,19; tt. 151,7
113	B8	CHj	CH,	CHjOCHj	H	(25-(2a,4a(A(R*)]]]	3,00’ @ 243
114	Bia	H	H	CH,	H	(25-[2o,4a(S*)]	>4,35’ @25,29; tt. 130,6
115	B5b	H	H	CH,	H	(25-[2α,4α(Λ*)]]	-27,32’@ 24,16; tt 110,2
116	31a	H	CH,	CH,	H	(25(2α,4αΕ2Α(Λ*)]3]	45,70’ @ 23,74; t.t. 111,6
117	Bia	H	CH,	CH,	H	(25-[2α,4α[2Β(5*)]]]	>25,78’@ 25,02; ft.112

-51 CZ 298702 B6

SI. δ.	Př. Č.	R*		R<	Ra	stereochemie	optická rotace Jato [α Jk>⁰ @ koncentrace (v mg/5 ml v DMF); soli a teplota táni (ve’C)
118	B5c	CHj	H	CH,	H	í2S-(2a,4a(Jř(S)J]J+ (25-[2α,4α[5(5)]	•2,74° @ 23,74; t.t. 114,9
119	B5d	CHj	H	CH,	H	(2S-(2a,4a(5(/?)])}+ (25-[2a,4a[S(5)]
120	B5b	-t XJ	H	CH,	H	[25-[2α,4α[(Α+Β)(5*)]\|]
121	B5b		H	CH,	H	(25-[2α,4α(5(Λ))])+ [25-[2α,4α(5(5)]
122	Blb	CHj	CHj	CN	H	[25-(2α,4α(5»5)]}
123	BIU	CHj	CHj	C(=O)NH₂	H	(2S-(2a,4a($5)3J
167	Bia	CHj	CHj	CHj	4-F	(25-[2α,4α(A{S*)}}]	+48,90° ® 24,03; t.t. 161,5
168	Bia	CHj	CHj	CHj	4-F	[25-[2a»4a[B(5*)JJ]	-6,58° ® 25,06; t.t. 132
169	B8	CHj	CHj	H	2-CH₂-OCH,	[25-(2α,4α(Α)\|]	-10,55° ® 24,18; t.t. 152
170	Blk	CHj	CHj	0(=0)00¾	H	(25-(2ct,4ct(55)))
171	B8	CHj	CHj	H	2-CH₂-OCH,	[25-[2α,4α(Β)]\|
172	B4b	CHj	CHj	CH₂-N(CHj)₂	H	(25-[2α,4α[(5,Λ)(5*)])]
173	Blk	CHj	CHj	H	2-CH₂-NH₂	[25-(2α,4α(5,5)]\|	-
174	Blk	CH,	CH,	CH₂-NH₂	H	(25-(2α,4α[(5,Λ)(Α}3)]	+43,20° ® 23,84; t.t. 158
175	Bia	CH,	H	H	H	(25-«λ·)
176	Bia	CHj	CHj	H	H	[25-(2α,4α(Λ,5)))	+41,75° @ 25,27; t.t. 152
177	Bia	CHj	CHj	H	H	[25-(2α,4α(5 ,/?)]]	+40,97° @ 26,85; t.t. 128
178	Bllc	CHj	CHj	CHj-NH₂	H	[2542α,4α[(5,Λ)(Β)])]	•
179	Bia	CHj	CH,	H	2-CH_rN(CH,),	(25- cis}
180	Bia	CHj	CH,	H	H	(25-[2α,4α(55))]	-17,47° ® 25,19; t.t. 158
181	Bia	c₂h₅	CH,	CH,	H	(2$-[2<Χ,4α[Α(5*)]}]
182	Bia	CHj	CH,	H	H	(25-[2α,4β(5,5)]]+ [25-[2α,4β(5/?)]]
183	Bia	CHj	CHj	H	H	[25-[2α,4β(5,5)]]+ [25-(2α,4β(5,5)3]
184	Bia	c₂h₅	CH,	CH,	H	[25-[2α,4α[Β(5*)Π]	-

-52CZ 298702 B6

Tabulka 8

SI. * c.	Př. Č.	R.	P	sterébchemie	optická rotace jato (aja,* @ koncentrace (v mg/5 ml v DMF); solí a teplota tání (WC)
124	B2	C(=O)-O-C(CH₃)₃	1	[2S-[2a,4a[(S, /?)(/?*)}]]	+3,72° @ 19,89 mg/2ml; t.t. 181,7
125	B2	C(=O)-O-C(CHj)j	1	[2S-[2a,4a[(S.5)(/?*)]]3	t.t. 273,5
126	B2	C(=O)-O-C(CH₃)₃	1	[2S-(2a,4a[(/?,S)(/?*)B]	-17,78° @ 24,19; t.t 101,8
127	B2	C(=O)-O-C(CH₃)₃	1	[25-í2a,4a[(RJ?)CR*))n	-39,88° @ 25,2; t.t 126,3
128	B2	C(=O>O-C(CH₃)₃	1	í2S-t2<x,4al(«J?)(S*)]JJ	-24,21° ® 25,82 mg/5ral v methanolu
129	B2	C(=O)-O-C(CH₃)₃	0	[2S-[2a,4aI(/ř^)(R*)])]	-5,02° @ 23,89; t.t. 158,4
130	Blb	H	1	[2S-(2a,4c<(5,R)(/ř*)Bl	+1,65° @ 20,63 mg/2ml; t.t. 170,8
131	Blb	H	1	[2S-(2a,4oc((S,S)(R*)]]]	+5,50° @ 25,46; t.t. 113,2
132	Blb	H	1	[2S-(2a,4aí(J?,S)(/?*)]]J	-29,69° @ 26,1; t.t. 170,8
133	Blb	H	1	[2S-[2a,4a[(/?,/?)(/?*)]]]	-48,09° @ 24,85; tt. 151,2
134	B7	H	1	(2S-[2a,4aí(*,R)(R*)Bb	HCI(1:1)
135	Blb	H	1	(2S-[2a.4aI(/ř^)(S*)J]]	-33,12° @ 25,97; HC1 (1:2) H₂O(1:2)
136	Blb	H	1	[2S-[2a,4a[(S\7?)(/?)]]]	HC1(1:1)H₂O (1:1)
137	Blb	H	0	(2S-[2o,4a[(R,S)(/?*)ffl	-11,33° @ 23,84; t.t. 184,6

-53CZ 298702 B6

SI. Č.	Př. Č.	R,	Rb	Rc	R‘-R’	R^l	R²	stereochemie,· falS, @ koncentrace (v mg/5 ml v DMF); soli a teplota táni (ve °C)
185	31a	CHj	0	CHj	CH=N	CHj	fenyl	[2.S'-[2a[(tf,-5) (5*)].4a]]; +18,35' @25,61; t.t. 154
186	31a	ch₂	0	CHj	CH=N	H	fenyl	[2S-[2a,4a(SM*)]l·,+43,37° @ 25,02; t.t. 138
187	Bia	0	ch₂	CHj	N=CH	H	fenyl	[2S-[2a,4a(V.s)]]+ [2.s-[2a,4a(S,//)]]
188	31a	0	ch₂	CHj	N=CH	H	fenyl	[2.S-[2a,4a(//, /?))]+ [2.v-[2a,4a(5..s)]]
189	Bia	ch₂	0	CHj	CH=N	CH₂-OH	CHíCHjh	(2S'-[2a,4a[B (/?*)}]]
190	Bia	0	ch₂	CHj	CH=CH	CHj	fenyl	(25-[2a,4a[A(Á'*)]]]
191	Bia	ch₂	0	CHj	CH_rCH₂	CHj	fenyl	[2s-{2a[B.(5*)],4a]]
192	Bia	CHj	0	CHj	CH=CH	CHj	fenyl	[2S-[2a,4a[A( Λ ))]]+ [25-í2a,4a[B(/?)JH
193	Bia	0	CH;	CHj	ch₂-ch₂	CHj	fenyl	(2.S’-[2a,4ot[B,(.S*)]]]
194	Bia	0	CH;	CHj	ch₂-ch₂	CHj	fenyl	í25-[2a,4a[A,(S’*)]ll
195	Bia	0	CH	η	CH=CH	H	fenyl	2S-cis
196	317	0	CH	i H	CH₂-CH₃	H	\| fenyl	2S-cis

Tabulka 10

ΓΆ /A Λ ΐ**³ ϊ”³ Λ’ β—Ν—y—Ν N—CH—CH-N,

SI. v c.	Př. č.	R'	R²	R*	R⁷	stereochemie	forma soli
197 198		-CH(CH₃) fenyl l -CH₂ fenyl	H H	H H	H CHe	[2S-Í2a,4a[2(l//*)]]] 2S-cis	HC1 (1:3)H₂O(1:1)

-54CZ 298702 B6

Si. č.	Př. č.	Ra	stereochemie-, (af» @ koncentrace (v 5 mg/ml DMF}; soli; teplota táni (ve °C)
199 200 201 202 203 204	B16 31a Bia Bia Bia Blb	«μμιμι···» TT “O¹“¹*	2S-cis [25-[2α,4α[1α,4α(/?))]] [25-[2α,4α[1α,4β(5)]]] [25-[2α,4α[1α,4α<*)]]] ί25-[2α,4α[1α,4β(Λ)])] 2S-CÍS

C. Farmakologické příklady

Příklad Cl

Zkoušel se panel 8 izolátů Candida spp. (panel 1). Panel obsahoval vůči azolu resistentní kmen C. albicans. Panel 6 dalších plísní (panel 2) zahrnoval 3 dermatofytové izoláty a jednotlivé ío izoláty Aspergillus fumigatus, Cryptocooccus neformans a Sporothrix schenckii.

Pro sledování těchto dvou panelů se připraví série roztoků testovaných sloučenin v dimethylsulfoxidu (DMSO). Roztoky DMSO se zředí 100-násobně do bujónu CYG (Odds, F. C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1992; 36: 1727-1737) a očkují se kvasinkovými buňkami na počáteční koncentraci 10⁴/ml a s dalšími plísněmi na ekvivalentní koncentraci stanovenou turbidimetrií. Kultury se inkubují v jamkách ploten při 37 °C po dobu 48 hodin pro kvasinky nebo při jiných dobách a jiných teplotách pro ostatní plísně. Růst v jamkách obsahujících testované sloučeniny se stanoví turbidimetricky jako procento růstu v testovaných sloučeninách vůči kontrolám a nejnižší koncentrace sloučeniny, která inhibuje růst izolátu pod 35 % kontrolního růstu se zaznamená jako nejnižší účinná dávka (LAD).

Sloučeniny č. 1 až 4, 6 až 19, 21 až 29, 31, 34, 35, 40, 41, 43 až 47, 49, 50, 52 až 62, 64, 66, 68, 71 až 79, 81 až 86, 93 až 98, 100 až 109, 114 až 121, 130 až 132, 134 až 153, 155 až 190, 197 a 198 mají geometrickou střední minimální inhibiční koncentraci (MIC) v rozsahu mezi 0,01 a

1,0 μΜ pro Candida spp. Ostatní sloučeniny nebyly buď zkoumány, nebo měly větší MIC než μΜ.

Sloučeniny č. 1 až 4, 6 až 31, 34, 35, 40, 41, 43 až 50, 52 až 62, 64 až 69, 71 až 86, 91 až 98, 100 až 123, 130, 132, 134 až 139, 142 až 156, 158, 160 až 178, 180 až 182, 184 až 190 a 198 mají

-55 CZ 298702 B6

MIC v rozsahu mezi 0,01 a 1,0 μΜ pro ostatní plíseň. Ostatní sloučeniny nebyly buď zkoumány, nebo měly větší MIC než 1 μΜ.

Příklad C2

Zkoušel se panel 24 izolátů Candida, 8 izolátů Aspergillus spp., 8 dermatofytů, 10 zygomycetů, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoformans a 8 dematiaceouzních hyfomycitů.

Inokulum se připraví jako v příkladu Cl, ale kulturní prostředí použité v tomto testu bylo RPMI ío 1640 pufrované s MOPS s 2% glukózou (Odds, F. C. Antimicrobial Agents and Chemotherapy,

1995, 39, 2051-2060). Testované sloučeniny se přidají do prostředí zDMSO roztoků aby se získaly finální koncentrace v sériích 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,032, 0,010, 0,032 a 0,0010 μΜ. Inkubační doba a teplota jsou shodné jako v příkladu Cl. Mikroředěné desky se odečítají na růst turbidity spektrofotometricky, vzorky materiálu se odstraní z testovaných kultur do inokulátu o objemu 10 μΐ na plotnách se Sabouraudovým agarem. Desky se inkubují při 37 °C po dobu 48 hodin pro kvasinky nebo při jiných dobách a jiných teplotách pro ostatní druhy. Geometrické střední minimální fungicidní koncentrace v μΜ, které se stanoví jako nejnižší koncentrace testované sloučeniny, které kompletně nebo podstatně eliminují opětný výskyt plísňového růstu na Sabouraudových deskách pro Candida spp. je mezi 1 a 10 μΜ pro sloučeniny č. 5, 8 až 10, 14 až

1 8, 20 až 22, 38 až 52, 54, 55, 59 až 63, 65, 66, 68, 71 až 86, 91 až 120, 123, 138 až 143, 145 až

148, 150 až 154, 163 až 165, 167 až 178, 185 až 189, 191, 193, 194, 197, 199 a 203;

pro Aspergillus spp. je mezi 0,1 a 10μΜ pro sloučeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54 až 56, 59 až 86, 91 až 129, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 153, 163 až 165, 167 až

1 78, 185 až 189, 191, 193, 194, 199 a 203;

pro deramtofyty je mezi 0,1 až 10 mM pro sloučeniny č. 6, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 41, 43 až 47, 49, 50, 52, 54 až 56, 59 až 62, 66, 68, 71 až 83, 85, 86, 92 až 120, 123, 138 až 143, 145, 163 až 165, 167 až 174, 185 až 188, 193 a 199;

pro zygomycety je mezi 1 a 10 μΜ pro sloučeniny č. 43, 51, 74, 77, 79, 83, 86, 93, 95, 96, 98, 100 až 102, 107, 108, 120, 138, 143, 146, 163 až 165, 170, 171, 175, 176, 185 až 187, 193, 194 a 203;

pro Fusarium je mezi 1 a 10 μΜ pro sloučeniny ě. 43 až 46, 54, 60, 61, 73, 74, 77, 79, 83, 86,

100 až 107, 109, 116, 117, 120, 138, 143, 145, 146, 148, 151, 163, 165, 168, 175 až 177, 186 až

188,193,194,199 a 203; a pro ostatní plísně mezi 0,1 a 10 μΜ pro sloučeniny č. 5, 8 až 10, 14 až 18, 20 až 22, 38 až 52, 54 až 56, 59 až 86, 91 až 93, 95 až 120, 123, 138 až 143, 145 až 148, 150 až 153, 163 až 165, 167 až

178,185 až 189, 191, 193, 194, 197, 199 a 203.

Čísla sloučenin, které nebyly uvedeny nebyly buď testovány, nebo měly geometrickou střední MIC větší než 10 μΜ.

D. Fyzikálně chemické příklady

Příklad Dl: Rozpustnost ve vodě

Přebytek sloučeniny se přidá do vody pufrované s 0,lM kyselinou citrónovou a 0,2M Na₂HPO₄v poměru 61,5/38,5 (pH= 4). Směs se třepe po dobu 1 dne při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje Koncentrace sloučeniny se měří UV spektroskopií. Sloučeniny ě. 9, 10, 15 až 18, 21,

-56CZ 298702 B6

38, 39, 42, 49, 51, 52, 55, 61, 63, 65, 66, 68, 70, 71, 73, 74, 81 až 86, 93, 100 až 102, 106, 107, 109, 14, 115, 139, 140, 142, 143, 147, 149 až 152, 155 až 159, 172, 174 až 179, 181 až 184, 187, 189 až 191, 193, 194, 197, 198, 200, 201 a 203 vykazují rozpustnost větší než 0,1 mg/ml. Ostatní sloučeniny nebyly buď testovány, nebo měly rozpustnost nižší než 0,01 mg/ml.

E. Příklady složení

Příklad El: Injekční roztok

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g hydroxidu sodného se rozpustí v okolo 0,5 1 vody pro injekce. Po ochlazení na 50 °C se přidá za míchání 0,05 g propylenglykolu a 4 g aktivní složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se vodou pro injekce q.s. do 1 litru za vzniku obsahujícího 4 mg/ml účinné látky. Roztok se sterilizuje filtrací a naplní se do sterilních kontejnerů.

Příklad E2: Transunguální kompozice

0,144 g KH₂PO₄, 9 g NaCl, 0,528 g Na₂PO4.2H₂O se přidá k 800 ml H₂O a směs se míchá. pH se 20 upraví na 7,4 pomocí MaOH a přidá se 500 mg NaN₃. Přidá se ethanol (42 objem./objem.%) a pH se upraví na 2,3 pomocí HCI. 15 mg aktivní složky se přidá k 2,25 ml PBS/ethanol (42%; pH 2,3) a směs se míchá a působí se na ni ultrazvukem. Potom se přidá 0,25 ml PBS/ethanol (42%; pH 2,3) a směs se dále míchá a působí se na ní ultrazvukem dokud se všechny aktivní složky nerozpustí a získá se žádaná transungální kompozice.

PATENTOVÉ

Claims

NÁROKY

1.

Azol obecného vzorce I

_ο-_ο^0-θ_^ο_Α

R⁵ R⁷

CD, kde

L znamená skupinu vzorce a, b, c, d, e nebo f

R²

-Alk—N—R¹ W'·

R² O

11 —Alk—N—C* —R^l (b);

R² O

1 .

—Alk—N—C—O—R^l (c):

R² Y

11

-Alk—N—cR² —N—R^l (d);

(e);

^(CHA, n ^R¹ (f).

kde Alk vždy nezávisle znamená C_{4 6}alkandiyl, případně substituovaný hydroxyskupinou nebo C14 alkoxyskupinou;

každé n je nezávisle 1, 2 nebo 3;

Y znamená O, S nebo NR²;

-57CZ 298702 B6 každé R¹ znamená nezávisle vodík, aryl, Het¹ nebo Ci.₆alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vždy nezávisle vybranými z halogenu, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny, Ci_₄alkoxyskupiny, C|_₄alkylthioskupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, arylCi₄alkyloxyskupiny, arylCi ^alkylthioskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C| ₄alkyl)aminoskupiny, mono- nebo di(aryl)aminoskupiny, mono- nebo di(arylC|^alkyl)aminoskupiny, C| ₄alkyloxykarbonylaminoskupiny, benzyloxykarbonylaminoskupiny aminokarbonylskupiny, karboxyskupiny, C| ₄alkyloxykarbonylskuipny, guanidinylskupiny, arylskupiny nebo skupiny Het²;

každé R² nezávisle znamená vodík nebo Ci_6alkyl; nebo v případě, že R¹ a R² jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, mohou společně tvořit heterocyklickou skupinu, vybranou z morfolinylskupiny, pyrrolidinyslkupiny, piperidinylskupiny, homopiperidinylskupiny nebo piperazinylskupiny; přičemž uvedená heterocyklická skupina může být případně substituována substituentem vybraným z C| ₄alkylskupiny, arylskupiny, skupiny Het², arylCj^alkylskupiny, Het²C, ₄alkylskupiny, hydroxyCi^alkyl15 skupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci_₄alkyl)aminoskupiny, aminoCi ₄alkylskupiny, mono- nebo di(Ci ₄alkyl)aminoC|^iaIkylskupiny, karboxyskupiny, aminokarbonylskupiny, Ci^alkyloxykarbonylskupiny, C i-₄alky loxykarbonylaminoskupiny nebo mono- nebo di(C| 4alkyl)aminokarbonylskupiny; nebo mohou spolu tvořit azidovou skupinu;

R³ vždy nezávisle znamená vodík, hydroxy nebo C| ₄alkyloxy;

aryl znamená fenyl, naftalenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenyl, indenyl nebo indanyl; přičemž každá z uvedených arylových skupin může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, Ci^alkylskupiny, hydroxyskupiny, Ci^alkyloxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylskupiny, hydroxyC|_₄alkylskupiny, Cí^alkyloxyCi ₄alky 125 skupiny, aminoC |₄alkylskupiny, mono- nebo di(C|_₄alkyl)aminoCi^alkylskupiny;

Het¹ znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu; kde monocyklická heterocyklická skupina je vybrána z pyridylu, piperidinylu, homopiperidinylu, pyrazinylu, pyrimidinylu, pyridazinylu, triazinylu, triazolylu, pyranylu, tetrahydropyranylu, imidazolylu, imida30 zolinylu, imidazolidinylu, pyrazolylu, pyrazolinylu, pyrazolidinylu, thiazolylu, thiazolidinylu, izothiazolylu, oxazolylu, oxazolidinylu, izoxazolylu, pyrrolylu, pyrrolinylu, pyrrolidinylu, furanylu, tetrahydrofuranylu, thienylu, thiolanylu nebo dioxolanylu; a bicyklická heterocyklická skupina je vybrána z chinolinylu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylu, izochinolinylu, chinoxalinylu, chinazolinylu, ftalazinylu, cinnolinylu, chromanylu, thiochromanylu, 2H-chromenylu, 1,4-ben35 zodioxanylu, indolylu, izoindolylu, indolinylu, indazolylu, purinylu, pyrrolopyridinylu, furanopyridinylu, thienopyridinylu, benzothiazolylu, benzoxazolylu, benzizothiazolylu, benzizoxazolylu, benzimidazolylu, benzofuranylu nebo benzothienylu; přičemž každá z uvedených mononebo bicyklických heterocyklických skupin může být případně substituována jedním nebo, kde je to možné, více substituenty vybranými z halogenu, C_{] 4}alkylskupiny, hydroxyskupiny, Cj^al40 kyloxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylskupiny, hydroxyC i ₄alkylskupiny, C, ₄alkyloxyC, ₄alkylskupiny, aminoC| ₄alkylskuipny, mono- nebo di(C| ₄alkyl)aminoC, ₄alkylskupiny, arylskupiny nebo arylC].₄alkylskuipny;

Het² má stejný význam jako Het¹ a může také znamenat monocyklický heterocyklus, který je vybrán z piperazinylu, homopiperazinylu, 1,4-dioxanylu, morfolinylu nebo thiomorfolinylu; přičemž každý z uvedených heterocyklů je případně substituován jedním nebo, kde to je možné, více substituenty vybranými z halogenu, Ci^alkylskuipny, hydroxyskupiny, C| ₄alkyloxyskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, trifluormethylskupiny, hydroxyC ,_₄alky lsku piny, C_]4alkyloxyC, ₄alkylskupiny, aminoCi^alkylskupiny, mono- nebo di(C|^alkyl)aminoC| ₄alkylskupi50 ny, arylskupiny nebo arylC, ₄alkylskupiny;

R⁶ znamená vodík nebo Ci ₄alkyI;

R⁷ znamená vodík nebo C i ^alky 1; nebo

-58CZ 298702 B6

R⁶ a R⁷ spolu tvoří ďvojmocnou skupinu -R⁶-R⁷-, kde -R⁶-R⁷- je

-N=CH- (i),

-CH=N- (ii),

-CH=CH- (iii),

-CH₂-CH₂- (iv), kde jeden atom vodíku ve skupinách i a ii může být nahrazen C|_₄alkylem a jeden nebo více atomů vodíku ve skupinách iii a iv může být nahrazeno C|₄alkylem.

D znamená skupinu vzorce D] nebo D₂

CH₂.

σ>2),

R⁴ je vodík nebo halogen R⁵ je halogen;

nebo jeho A-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
2. Azol podle nároku 1 obecného vzorce I, kde D je skupina vzorce Dp
3. Azol podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde L je skupina vzorce a, b nebo c.
4. Azol podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde Alk je 1,2-ethandiyl, 1,2— propandiyl, 2,3-propandiyl, 1,2-butandiyl, 3,4-butandiyl, 2,3-butandiyl, 2,3-pentandiyl nebo

3,4-pentandiyl.
5. Azol podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, aryl,

Heť nebo Ci_6alkyl, případně substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými nezávisle z halogenu, hydroxyskupiny, C, ₄alkyloxyskupiny, aryloxyskupiny, arylC^alkyloxyskupiny, kyanoskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupiny, mono- nebo di(arylC| ₄alkyl)aminoskupiny, C|_₄alkyloxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylskupiny, aryl30 skupiny nebo skupiny Het²; R² znamená vodík nebo C| 6alkyl; nebo v případě, že R¹ a R² jsou vázány ke stejnému atomu dusíku, mohou společně tvořit heterocyklickou skupinu, vybranou z morfolinylu, pyrrolidinylu, piperidinylu nebo piperazinylu; kde uvedená heterocyklická skupina může být případně substituována substituentem vybraným z C|_4alkylskupiny, arylskupiny, arylC|_₄alkylskupiny, hydroxyCi ₄alkylskupiny, aminoskupiny, mono- nebo di(C| ₄alkyl)amino35 skupiny, mono- nebo di(C|₄alkyl)aminoC;₄alkylskupinv nebo C] ₄alkyloxykarbonylaminoskupiny; nebo R¹ a R² mohou spolu tvořit azidovou skupinu.
6. Azol podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde L je skupina vzorce a-1 nebo a-2

-Alk—N—CH—Z² ^H I •7* (a-1)

-Alk—N 7?

(a-2),

-59CZ 298702 B6 kde Alk má význam uvedený v nároku 1;

Z¹ je aryl, arylmethyl, arylethyl, Heť nebo C ₁₄alky 1;

Z² je vodík, karboxyl, C^alkyloxykarbonyl, aminokarbonyl nebo methyl, případně substi tuovaný hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou nebo mono- nebo di(methyl) aminoskupinou; nebo Z¹ a Z² společně s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří piperidinylový kruh substituovaný arylmethylem, arylethylem nebo C|₄alkylem;

Z³ je O, N-C|₄alkyl nebo N-aryl.
7. Azol podle nároku 1, kterým je ío 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxyjfenyl]-1 -piperaziny 1] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[( 1 -fenyl ethyl)amino]-1 -methy 1propyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenylethyl)amino]-l-methyl15 propyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]20 methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(3-fenylpropyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-1 -piperaziny 1] feny 1]—2—[2—[ [(2-fluorfeny l)methyl] amino]-l-methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan^4-y 1]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(fenylmethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan^l-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[ [(2-methoxyfeny l)-methyl] amino]-1 30 methy lpropyl]-3 H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethy 1)-1,3-dioxolan^4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-fenoxyethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-yImethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]35 methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)amino]1 -methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny 1]—2—[ 2—[ [ 1 -(4-fluorfenyl)ethyl] amino]-1 -methy lpropyl]2,4-dihydro-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4—[4-[4-[4-[[2—(2,4—difluorfenyl)-2—(I H-l,2,4-triazol-l-ylmethy1)—l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]amino]-l -methy lpropyl]-3 H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-(4-morfolinyl)-l-methylpropyl]-3H45 1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[[l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino]-l-methylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

-60CZ 298702 B6

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1 -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-1 -fenylethy l)amino]-1 methy lpropyl]-3 Η-1,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan^l-y 1]5 methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-lmethylpropyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan^l-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] feny l]-2,4-dihydro-2-[2-[ [ 1 -(hydroxymethy l)-2-methy 1propyl] amino]-1 -methy lpropyl]-3 Η-1,2,4-triazol-3-on;

ío 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-1-ylmethyl)-l,3-dioxolarMl-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[(l-fenylethyl)amino]-l-methylpropyl]-3 H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-[ 1 -(1 -fenylethyl)-4-piperidinyl]-3H15 l,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy] fenyl]-1 -piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-[2-[ [ 1 -(hydroxymethyl)-2-methy 1propyl] amino]-1 -methy lpropyl]-3 Η-1,2,4-triazol-3-on;

2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-( 1 H-l ,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l ,3-dioxolan-4-yl]20 methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-[2-[(fenylmethyl)amino]-l-methylpropyl]-3H-l ,2,4-triazol-3-on;

4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH_l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]_2,4-dihydro-2-[4-[(fenylmethyl)amino]cyklohexyl]-3H1,2,4-triazol-3-on;

nebo jeho A-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.
8. Azol podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 ve stereoizomemě čisté formě.
9. Azol podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití jako léčivo.
10. Použití azolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva pro léčení fungálních infekcí.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako aktivní složku terapeuticky účinné množství azolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
12. Azolový meziprodukt obecného vzorce III (III), kde L má význam definovaný v nároku 1 a R⁶' a R⁷' mají stejný význam jako R⁶ a R⁷ mají význam definovaný v nároku 1, ale jsou jiné než vodík.
13. Způsob přípravy azolu obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že pro získání azolu obecného vzorce Γ

-61 CZ 298702 B6 _a-₅TVp.

w \_/ /=\ Ji w

r^L

R^T ď ), kde D a L mají význam definovaný v nároku 1 a R⁶' a R⁷' mají význam definovaný v nároku 1, ale jsou jiné než vodík, se

a) meziprodukt obecného vzorce II

D-W¹ (II), kde D má výše uvedený význam a W¹ je vhodná odstupující skupina, nechá reagovat s azolovým meziproduktem obecného vzorce III kde L, R⁶' a R⁷' mají výše uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci a za přítomnosti vhodné báze;

nebo

b) azolový meziprodukt obecného vzorce IV (IV), kde D, R⁶' a R⁷' mají výše uvedený význam, N-alkyluje meziproduktem obecného vzorce V

L-W² (V), kde L má výše uvedený význam, přičemž primární a sekundární aminy popřípadě přítomné ve zbytku L jsou chráněny chránící C| ₄alkyloxykarbonylovou skupinou, a W² je vhodná odstupující skupina, v rozpouštědle, která je inertní vůči reakci a za přítomnosti báze; načež se v případě, že L je chráněný zbytek odstraní chránící skupiny;

nebo pro získání azolu obecného vzorce I'-a kde D, Alk, R¹ a R² mají význam definovaný v nároku 1 a R⁶' a R⁷' mají význam definovaný v nároku 1, ale jsou jiné než vodík, se azolový meziprodukt obecného vzorce VI kde D, Alk, R⁶' a R⁷' mají výše uvedený význam a W³ je vhodná odstupující skupina, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce VII

-62CZ 298702 B6

R¹ (VII),

R² kde R¹ a R² mají výše uvedený význam, nebo azidem sodným, případně za přítomnosti vhodné báze a případně v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci;

a je-li to žádoucí, převedou se získané azoly obecného vzorce Γ vzájemně mezi sebou; a dále, jeli to žádoucí, převede se azol obecného vzorce P na svou terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním s kyselinou, nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na volnou bázi zpracováním s alkálií; a je-li to žádoucí, připraví se jejich stereochemicky izomemí formy nebo Λ'-oxidové formy.

Konec dokumentu