DE69907171T2 - Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus - Google Patents

Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus Download PDF

Info

Publication number
DE69907171T2
DE69907171T2 DE69907171T DE69907171T DE69907171T2 DE 69907171 T2 DE69907171 T2 DE 69907171T2 DE 69907171 T DE69907171 T DE 69907171T DE 69907171 T DE69907171 T DE 69907171T DE 69907171 T2 DE69907171 T2 DE 69907171T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
mono
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69907171T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69907171D1 (de
Inventor
Lieven Meerpoel
Jacobus Leo BACKX
Jozef Louis VAN DER VEKEN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of DE69907171D1 publication Critical patent/DE69907171D1/de
Publication of DE69907171T2 publication Critical patent/DE69907171T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche Azole als Breitbandantimykotika sowie ihre Herstellung; sie betrifft weiterhin sie enthaltende Zusammensetzungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
  • In Ländern mit gemäßigtem Klima sind systemische pilzliche Infektionen beim Menschen relativ selten und viele Pilze, die pathogen werden können, leben normalerweise als Kommensalen im Körper oder sind in der Umwelt weit verbreitet. In den letzten Jahrzehnten wurde jedoch weltweit ein ständiges Ansteigen zahlreicher lebensbedrohender systemischer Pilzinfektionen beobachtet, und diese stellen nun für viele empfindliche Patienten, insbesondere solche, die bereits ins Krankenhaus eingeliefert wurden, eine beträchtliche Gefährdung dar. Dieser Anstieg läßt sich darauf zurückführen, daß mehr immungeschwächte Patienten überleben, sowie darauf, daß chronisch antimikrobielle Wirkstoffe verwendet werden. Außerdem verändert sich die für viele häufig auftretende pilzliche Infektionen typische Flora, was eine immer stärker werdende epidemiologische Provokation darstellt. Zu den gefährdetsten Patienten zählen Patienten, deren Immunsystem geschwächt ist und zwar entweder direkt aufgrund von Immunsuppression durch cytotoxische Arzneiwirkstoffe oder Infektion mit HIV, oder sekundär bei anderen Krankheiten, die zu Schwächung führen, wie Krebs, akute Leukämie, invasive Chirurgie oder längere Einwirkung von antimikrobiellen Wirkstoffen. Die häufigsten systemischen Pilzinfektionen beim Menschen sind Candidose, Aspergillose, Histoplasmose, Coccidioidomykose, Paracoccidioidomykose, Blastomykose und Cryptococcose.
  • Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol werden zur Behandlung und Prophylaxe von systemischen Pilzinfektionen bei Patienten mit Immunschwäche verwendet. Die Resistenz von Pilzen gegenüber mancher dieser Mittel, insbesondere von Mitteln mit einem relativ engen Wirkspektrum, z. B. Fluconazol, führt jedoch zu steigenden Bedenken. Dazu kommt noch, daß es in medizinischen Fachkreisen anerkannt ist, daß ungefähr 40% der Patienten, die an schweren systemischen Pilzinfektionen leiden, Arzneimittel oral kaum oder überhaupt nicht aufnehmen können, da diese Patienten im Koma liegen oder an schwerer Gastroparese leiden. Bei dieser Patientengruppe ist daher die Verwendung von unlöslichen oder schwach löslichen Antimykotika wie Itraconazol, die intravenös nur schwer verabreicht werden können, stark erschwert.
  • Wirksame wasserlösliche Antimykotika wären auch für die Behandlung von Onychomykose geeignet. Es ist seit langem erwünscht, Onychomykose transungual zu behandeln. Hier besteht das Problem darin, ein Eindringen des Antimykotikums in bzw. unter den Nagel zu gewährleisten. Von Mertin und Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1977), 49, 30–34) wurde festgestellt, daß beim Screening von Arzneimitteln für die topische Verabreichung auf die Nagelplatte die Wasserlöslichkeit der Verbindung berücksichtigt werden muß. Der maximale Fluß durch den Nagel wird durch Erhöhen der Wasserlöslichkeit des Antimykotikums positiv beeinflußt. Natürlich hängt die Wirksamkeit bei der transungualen Behandlung von Onychomykose von der Stärke des Antimykotikums ab.
  • Es besteht daher ein Bedarf an neuen Antimykotika, vorzugsweise an Breitbandantimykotika, gegen die keine Resistenz besteht und die intravenös oder transungual verabreicht werden können. Das Antimykotikum sollte vorzugsweise auch in einer für die orale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung verfügbar sein. Auf diese Weise kann der Arzt mit dem gleichen Arzneistoff weiterbehandeln, nachdem sich der Patient von dem Leiden, bei dem der Arzneistoff intravenös oder transungual verabreicht werden mußte, erholt hat.
  • Aus US-4,267,179 sind heterocyclische Derivate von (4-Phenylpiperazin-1-ylaryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazolen und -1H-1,2,4-triazolen bekannt, die sich als Antimykotika eignen. Dieses Patent umfaßt Itraconazol, das weltweit als Breitbandantimykotikum verfügbar ist.
  • Aus WO 93/19061 sind die [2R-[2α,4α,4(R*)]]-, [2R-[2α,4α,4(S*)]]-, [2S-[2α,4α,4(S*)]]- und [2S-[2?,4?,4(R*)]]-stereospezifischen Isomere von Itraconazol bekannt, und es wird gelehrt, daß diese stärker wasserlöslich als ihre entsprechenden Diastereomerenmischungen sind.
  • Aus WO 95/19983 sind [[4-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazol- und -1H-1,2,4-triazol-Derivate, die mit manchen der erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell verwandt sind und von denen gelehrt wird, daß es sich um wasserlösliche antimikrobielle Wirkstoffe handelt, bekannt.
  • Aus WO 95/17407 sowie aus WO 96/38443 und WO 97/00255 sind Tetrahydrofuran-Antimykotika bekannt. Aus den beiden letztgenannten Veröffentlichungen sind Tetrahydrofuran-Antimykotika bekannt, von denen gelehrt wird, daß sie in einem für die intravenöse Verabreichung geeigneten wäßrigen Medium löslich bzw. supendierbar sind, und daß sie Substituenzgruppen, die in vivo leicht in Hydroxygruppen umgewandelt werden können, enthalten.
  • Aus Saksena et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1995), 5(2), 127–132 sind einige Azol-Antimykotika auf Tetrahydrofuran-Basis, wie (3R-cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on bekannt. Über dieses Azol berichteten Saksena et al., daß es im Vergleich zu SCH 51048 eine wesentlich schwächere Wirksamkeit als Antimykotikum aufwies.
  • Unerwarteterweise handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Verbindungen um starke Breitbandantimykotika mit guter Wasserlöslichkeit.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
    Figure 00040001

    oder ihre N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze oder ihre stereochemisch isomeren Formen, wobei L einen Rest der Formel
    Figure 00040002

    bedeutet, wobei
    Alk jeweils unabhängig C1-6Alkandiyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C1_4Alkyloxy substituiert ist;
    n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;
    Y Ο, S oder NR2 bedeutet;
    R1 jeweils unabhängig Aryl, Het1 oder C1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-4Alkyloxy, C1-4Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, ArylC1-4alkyloxy, ArylC1-4alkylthio, Cyan, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(arylC1-4alkyl)amino, C1-4Alkyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Carboxyl, C1-4Alkyloxycarbonyl, Guanidinyl, Aryl oder Het2 ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet;
    R2 jeweils unabhängig Wasserstoff bedeutet; oder falls R1 und R2 an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, diese gemeinsam einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl bilden können, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C1-4Alkyl, Aryl, Het2, ArylC1-4alkyl, Het2C1-4alkyl, HydroxyC1-4alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, C1-4Alkyloxycarbonyl, C1-4Alklo yloxycarbonylamino oder Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminocarbonyl substituiert sein kann; oder diese gemeinsam einen Azidorest bilden können;
    R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder C1-4Alkyloxy bedeutet;
    Aryl Phenyl, Naphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, Indenyl oder Indanyl bedeutet, wobei jede dieser Arylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-4Alkyl, Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC1-4alkyl, C1-4AlkyloxyC1-4alkyl, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl substituiert sein kann;
    Het1 einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei dieser monocyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Pyridinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl ausgewählt ist und der bicyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phtalazinyl, Cinnolinyl, Chromanyl, Thiochromanyl, 2H-Chromenyl, 1,4-Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrrolopyridinyl, Furanopyridinyl, Thienopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl ausgewählt ist und wobei jeder dieser mono- oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-4Alkyl, Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC1-4alkyl, C1-4AlkyloxyC1-4alkyl, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl, Aryl oder ArylC1-4alkyl substituiert sein kann;
    Het2 wie Hetl definiert ist und außerdem einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Piperazinyl, Homopiperazinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl bedeuten kann, wobei jeder dieser monocyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-4Alkyl, Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC1-4alkyl, C1-4AlkyloxyC1-4alkyl, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl, Aryl oder ArylC1-4alkyl substituiert sein kann;
    R6 Wasserstoff oder C1-4Alkyl bedeutet;
    R7 Wasserstoff oder C1-4Alkyl bedeutet; oder
    R6 und R7 gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel
    -R6-R7- bedeuten, wobei -R6-R7- folgendes bedeutet -N=CH- (i), -CH=N- (ii), -CH=CH- (iii), -CH2-CH2 (iv),
    wobei ein Wasserstoffatom in den Resten (i) und (ii) durch einen C1-4Alkylrest ersetzt sein kann und ein oder mehrere Wasserstoffatome in den Resten (iii) und (iv) durch einen C1-4Alkylrest ersetzt sein können;
    D einen Rest der Formel
    Figure 00070001

    bedeutet,
    wobei x N oder CH bedeutet;
    R4 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und
    R5 Halogen bedeutet.
  • In den Definitionen oben und unten wird Halogen als Fluor, Chlor, Brom und Iod definiert; C1-4Alkyl umfaßt die geraden und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen; C1-6Alkyl umfaßt die wie für C1-4Alkyl definierten geraden und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste sowie deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Pentyl oder Hexyl; C1-6Alkandiyl umfaßt die geraden und verzweigtkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,2-Propandiyl, 1,2-Butandiyl, 2,3-Butandiyl und dergleichen.
  • Die obenerwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze sollen die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können, umfassen. Letztere können bequem dadurch erhalten werden, daß man die Basenform mit geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure; Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfamidsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnlichen Säuren behandelt. Umgekehrt kann man die Salzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Basenform überführen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die saure Protonen enthalten, können durch Behandeln mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen übergeführt werden. Die entsprechenden Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandeln mit Säure in die freie Säureform übergeführt werden.
  • Der Ausdruck Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und die Lösungmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Solche Formen sind zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Der oben verwendete Ausdruck „stereochemisch isomere Formen" definiert alle möglichen stereoisomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) vorliegen, das heißt auch alle Enantiomere, Enantiomerenmischungen und Diastereomerenmischungen. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung von Verbindungen die Mischung aller möglichen stereoisomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der Molekülgrundstruktur enthalten. Das Gleiche trifft auch auf die im vorliegenden Zusammenhang beschriebenen Zwischenprodukte für die Herstellung der Endprodukte der Formel (I) zu.
  • Im vorliegenden Zusammenhang sind reine stereoisomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte als Isomere, die im wesentlichen frei von anderen enantiomeren oder diastereomeren Formen der gleichen Molekülgrundstruktur dieser Verbindungen und Zwischenprodukte sind. Insbesondere bezieht sich der Ausdruck „stereoisomerenrein", der dem Ausdruck „chiral rein" entspricht, auf Verbindungen oder Zwischenprodukte mit einem Stereoisomerenüberschuß von mindestens 80% (d. h. mindestens 90% eines Isomers und nicht mehr als 10% des anderen möglichen Isomers) bis zu einem Stereoisomerenüberschuß von 100 (d. h. 100 des einen Isomers und Abwesenheit des anderen), insbesondere auf Verbindungen oder Zwischenprodukte mit einem Stereoisomerenüberschuß von 90% bis 100%, besonders mit einem Stereoisomerenüberschuß von 94% bis 100, und ganz besonders mit einem Stereoisomerenüberschuß von 97% bis 100%. Die Ausdrücke „enantiomerenrein" und „diastereomerenrein" sind ähnlich zu verstehen, beziehen sich jedoch auf den Enantiomerenüberschuß bzw. den Diastereomerenüberschuß der entsprechenden Mischung.
  • Die Ausdrücke cis und trans werden im vorliegenden Zusammenhang gemäß der „Chemical Abstracts"-Nomenklatur verwendet und beziehen sich auf die Stellung der Substituenten an einem cyclischen Rest, insbesondere am Tetrahydrofuranring in den Verbindungen der Formel (I). Bei der Bestimmung der cis- bzw. trans-Konfiguration des Tetrahydrofuranrings in einem Rest der Formel (D1) wird zum Beispiel der Substituent mit der höchsten Priorität an dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Tetrahydrofuranrings und der Substituent mit der höchsten Priorität an dem Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Tetrahydrofuranrings in Betracht gezogen (wobei die Priorität eines Substituenten entsprechend den Sequenzregeln von Cahn, Ingold und Prelog bestimmt wird). Befinden sich diese beiden Substituenten mit der höchsten Priorität auf derselben Seite des Rings, so wird die Konfiguration mit cis bezeichnet; ist dies nicht der Fall, so trägt sie die Bezeichnung trans.
  • Alle Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens zwei Asymmetriezentren, die in R- oder S-Konfiguration vorliegen können. Im vorliegenden Zusammenhang entsprechen die stereochemischen Zeichen, die die stereochemische Konfiguration jedes der zwei oder mehr Asymmetriezentren bezeichnen, ebenfalls der „Chemical Abstracts"-Nomenklatur.
  • Bei manchen Verbindungen der Formel (2) und bei zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukten wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereoisomere Form mit „A" und die zweite mit „B" bezeichnet, ohne daß auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug genommen wird. Diese stereoisomeren Formen mit der Bezeichnung „A" und „B" können jedoch zum Beispiel aufgrund ihres Drehwerts eindeutig charakterisiert werden, wenn „A" und „B" eine enantiomere Beziehung aufweisen. Der Fachmann kann die absolute Konfiguration solcher Verbindungen mit fachbekannten Verfahren wie zum Beispiel Röntgendiffraktion bestimmen. Sind „A" und „B" stereoisomere Mischungen, so können sie weiter aufgetrennt werden, wobei die jeweils zuerst isolierten Fraktionen mit „A1" und „B1" und die zweiten mit „A2" und „B2" bezeichnet werden, ohne daß auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug genommen wird.
  • Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen sollen diejenigen Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome unter Bildung des sogenannten N-Oxids oxidiert sind.
  • Im folgenden Text soll der Ausdruck „Verbindungen der Formel (2)" auch immer ihre N-Oxidformen, ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen beinhalten.
  • Dem Erfindungsumfang entsprechend bilden R6 und R7 gemeinsam -R6-R7-, wobei es sich geeigneterweise um einen Rest der Formel (ii) handelt.
  • D bedeutet geeigneterweise einen Rest der Formel D1.
    A bedeutet geeigneterweise N.
    R2 bedeutet geeigneterweise Wasserstoff.
    R4 und R5 sind geeigneterweise identisch und bedeuten vorzugsweise Chlor oder Fluor. Insbesondere bedeuten sowohl R4 als auch R5 Fluor.
    Aryl bedeutet geeigneterweise Phenyl.
    Hetl bedeutet geeigneterweise einen monocyclischen heterocyclischen Rest; vorzugsweise Pyridinyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl oder Thienyl, wobei jeder dieser monocyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo dies möglich ist, durch mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-4Alkyl, Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC1-4alkyl, C1-4AlkyloxyC1-4alkyl, AminoC1-4Alkyl, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl substituiert sein kann; stärker bevorzugt Pyridinyl, Piperidinyl oder Tetrahydrofuranyl.
  • Eine interessante Verbindungsgruppe innerhalb der vorliegenden Erfindung stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, in denen L einen Rest der Formel (a), (b) oder (c), insbesondere einen Rest der Formel (a), bedeutet.
  • Eine weitere interessante Gruppe stellen diejenigen Verbindungen der Formel (I) dar, in denen Alk C1-6Alkandiyl, insbesondere 1,2-Ethandiyl, 1,2-Propandiyl, 2,3-Propandiyl, 1,2-Butandiyl, 3,4-Butandiyl, 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl und 3,4-Pentandiyl, besonders 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl und 3,4-Pentandiyl, bedeutet.
  • Eine weitere interessante Gruppe enthält diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen L einen Rest der Formel (a) bedeutet, insbesondere bei denen R1 C1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Aryl substituiert ist, bedeutet und R2 Wasserstoff bedeutet.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) , bei denen R6 und R7 gemeinsam -R6-R7- bilden, wobei es sich um einen Rest der Formel (ii) handelt, und D einen Rest der Formel D1 bedeutet, in der sowohl R4 als auch R5 Fluor bedeuten und X N bedeutet; insbesondere einen Rest der Formel D1, in der der Tetrahydrofuranring in cis-Konfiguration vorliegt.
  • Weitere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen L einen Rest der Formel (a) bedeutet, wobei R2 Wasserstoff bedeutet und R1 Aryl oder C1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Aryloxy, ArylC1-4alkyloxy, Cyan, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(arylC1-4alkyl)amino, Aminocarbonyl, Aryl oder Het2 ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bedeuten, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C1-4Alkyl, Aryl, ArylC1-4alkyl, HydroxyC1-4alkyl, Amino, Mono- oder Di (C1-4alkyl) amino, Mono- oder Di(C1- 4alkyl)aminoC1-4alkyl oder C1-4Alkyloxycarbonylamino substituiert sein kann; oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azidorest bilden.
  • Weitere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen L einen Rest der Formel (a), (e) oder (f), insbesondere einen Rest der Formel (a) bildet, worin R1 Aryl, Hetl oder C1-6Alkyl, das durch mindestens einen der Substituenten aus der Gruppe Aryloxy, Arylthio, ArylC1-4alkyloxy, Aryl-C1-4alkylthio, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(arylC1-4alkyl)amino, Benzyloxycarbonylamino, Aryl oder Het2 substituiert ist, bedeutet; ganz besonders worin R1 Aryl oder C1-4Alkyl, das durch mindestens einen der Substituenten aus der Gruppe Aryloxy, ArylC1-4alkyloxy, Mono- oder Di(arylC1-4alkyl)amino, Aryl oder Het2 substituiert ist, bedeutet.
  • Eine bevorzugte Verbindungsgruppe enthält diejenigen Verbindungen der Formel (I), in der R6 und R7 gemeinsam -R6-R7- bilden, wobei es sich um einen Rest der Formel (ii) handelt; D einen Rest der Formel D1 bedeutet, worin sowohl R4 als auch R5 Fluor bedeuten und X N bedeutet; und L einen Rest der Formel (a) bedeutet, in der R2 Wasserstoff bedeutet und R1 Aryl oder C1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Aryloxy, ArylC1- 4alkyloxy, Cyan, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(arylC1-4alkyl)amino, Aminocarbonyl, Aryl oder Het2 ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet; oder
    R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bedeuten, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C1-4Alkyl, Aryl, ArylC1-4alkyl, HydroxyC1-4alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl oder C1-4Alkyl-oxycarbonylamino substituiert sein kann.
  • Eine stärker bevorzugte Verbindungsgruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R6 und R7 gemeinsam -R6-R7- bilden, wobei es sich um einen Rest der Formel (ii) handelt; D einen Rest der Formel D1 bedeutet, worin sowohl R4 als auch R5 Fluor bedeuten und X N bedeutet; und L einen Rest der Formel (a) bedeutet, worin R2 Wasserstoff bedeutet und R1 C1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Aryl substituiert ist, bedeutet.
  • Ebenfalls bevorzugt ist die Verbindungsgruppe, die diejenigen Verbindungen der Formel (I) enthält, in denen L einen Rest der Formel
    Figure 00140001

    bedeutet,
    in dem Alk wie oben definiert ist, jedoch vorzugsweise 1,2-Ethandiyl, 1,2-Propandiyl, 2,3-Propandiyl, 1,2-Butandiyl, 3,4-Butandiyl, 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl oder 3,4-Pentandiyl bedeutet;
    Z1 Aryl, Arylmethyl, Arylethyl, Hetl oder C1-4Alkyl bedeutet, jedoch vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylmethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl, bedeutet;
    Z2 Wasserstoff, Carboxyl, C1-4Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Methyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Amino oder Mono- oder Di(methyl)amino substituiert ist, bedeutet, jedoch vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet;
    oder Z1 und Z2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidinylring, der durch Arylmethyl, Arylethyl oder C1-4Alkyl substituiert ist, bedeuten; und
    Z3 Ο, N-C1-4Alkyl oder N-Aryl bedeutet.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindungsgruppe enthält diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen L einen Rest der Formel
    Figure 00150001

    bedeutet,
    in dem Alk 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl oder 3,4-Pentandiyl bedeutet;
    Z1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenylmethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet;
    Z2 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R6 und R7 nicht Wasserstoff bedeuten, wobei R6 und R7 als R6' und R7' bezeichnet werden, und der Formel (I') entsprechen, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (II), worin W1 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie zum Beispiel ein Halogen, z. B. Iod, eine Arylsulfonyloxy- oder eine Alkansulfonyloxygruppe, z. B. Toluolsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Sulfolan oder dergleichen, sowie in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, umsetzt.
  • Figure 00160001
  • Bei dieser sowie den folgenden Herstellungsweisen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und falls erforderlich nach allgemein fachbekannten Verfahren wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie weiter gereinigt werden. Insbesondere können die Stereoisomeren chromatographisch unter Verwendung einer chiralen stationären Phase wie zum Beispiel Chiralpak AD (Amylose-3,5-dimethylphenylcarbamat) oder Chiralpak AS, die beide von Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan, erhältlich sind, isoliert werden.
  • Verbindungen der Formel (I') können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin W2 eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogen, darstellt und worin reaktionsfähige Aminogruppen in L, wie primäre und sekundäre Amine, falls vorhanden, mit einer Schutzgruppe P, wie zum Beispiel einer C1-4Alkyloxycarbonylgruppe, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, sowie in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Kaliumhydroxid, N-alkyliert. Falls L geschützt war, kann L nach der N-Alkylierung nach fachbekannten Entschützungstechniken entschützt werden, wodurch man zu Verbindungen der Formel (I') gelangt.
  • Figure 00170001
  • Verbindungen der Formel (I'), worin L einen Rest der Formel (a) bedeutet, die der Formel (I'-a) entsprechen, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (VI), worin W3 eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogen, eine Arylsulfonyloxy- oder eine Alkansulfonyloxygruppe, z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy, bedeutet, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder ähnlichem, sowie gegebenenfalls in einem gegenüber der Reaktion inertem Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Sulfolan oder dergleichen umsetzt. Falls R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Azidorest bilden, kann als Zwischenprodukt der Formel (VII) NaN3 verwendet werden.
  • Figure 00170002
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin mindestens einer der Reste R6 oder R7 Wasserstoff bedeutet und wobei R6 und R7 R6' und R 7' edeuten, und diese Verbindungen der Formel (I'') entsprechen, können entsprechend dem folgenden, in Schema 1 dargestellten, Reaktionsablauf hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00180001
  • In Schema 1 werden die Zwischenprodukte der Formel (VIII-a), worin NP2 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, in der P zum Beispiel eine C1-4Alkyloxycarbonylgruppe oder ein funktionelles NP2-Derivat, wie zum Beispiel eine Nitrogruppe, bedeutet, mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) gemäß dem für die Berstellung von Verbindungen der Formel (I') beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die so erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (VIII-b) können nach fachbekannten Entschützungstechniken entschützt werden, wodurch man zu einem Aminderivat der Formel (VIII-c) gelangt. Falls NP2 eine Nitrogruppe bedeutet, so können zum Erhalt von Aminen der Formel (VIII-c) fachbekannte Reduktionstechniken verwendet werden. Die Aminderivate der Formel (VIII-c) können dann mit Chlorameisensäurephenylester oder einem seiner funktionellen Derivate umgesetzt werden. Zum Erhalt von Verbindungen der Formel (Ι'') , in der R6 '' C1-4Alkyl bedeutet, können Aminderivate der Formel (VIII-c) zuerst mit C1-4Alkyl-W4, worin W4 eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen bedeutet, und dann mit Chlorameisensäurephenylester umgesetzt werden. Die so erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (VIII-e) können mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX), worin reaktionsfähige Aminogruppen in L, wie primäre und sekundäre Amine, falls vorhanden, mit einer Schutzgruppe P, wie zum Beispiel einer C1-4Alkyloxycarbonylgruppe, geschützt sind, umgesetzt werden. Die reaktionsfähige Aminogruppe kann dann geeigneterweise nach fachbekannten Entschützungstechniken entschützt werden, um zu der erwünschten Verbindung der Formel (Ι'') zu gelangen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach fachbekannten Umwandlungsmethoden ineinander übergeführt werden.
  • So können zum Beispiel Verbindungen der Formel (I'), worin L einen Rest der Formel (b) bedeutet, die der Formel (?'-b) entsprechen, durch fachbekannte Acylierungsmethoden, wie zum Beispiel den in „Principles of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 beschriebenen Methoden, hergestellt werden.
  • Bei einem besonderen Acylierungsverfahren wird eine Verbindung der Formel (I'-a), in der R1 Wasserstoff bedeutet, wobei diese Verbindungen der Formel (I'-a-1) entsprechen, mit einem Zwischenprodukt der Formel (Xb), worin W5 eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogen oder eine Hydroxygruppe, bedeutet, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumbicarbonat oder N,N-Dimethylaminopyridin oder einem seiner funktionellen Derivate, sowie in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, durchgeführt.
  • Figure 00200001
  • Falls W5 Hydroxy bedeutet, kann es günstig sein, die Carbonsäure durch Formel (X-b) durch Zusatz eines Diimids, wie zum Beispiel N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder einem ihrer funktionellen Derivate, zu aktivieren. Die Carbonsäure der Formel (X-b) kann jedoch auch durch Zugabe von Carbonyldiimidazol oder einem seiner funktionellen Derivate aktiviert werden.
  • Verwendet man ein chiral reines Zwischenprodukt der Formel (X-b), so können durch Zugabe von Hydroxybenzotriazol, Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, Tetrapyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat, Bromtripyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat oder einem ihrer funktionellen Derivate rasche Kopplungen ohne Enantiomerisierung durchgeführt werden (D. Hudson, J. Org. Chem., 1988, 53, 5.617 & 1999 Novabiochem-Katalog -Peptidsynthesehandbuch).
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I'), in denen L einen Rest der Formel (c) bedeutet, wobei diese Verbindungen der Formel (I'-c) entsprechen, kann analog wie bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I'-b) acyliert werden. Bei dieser analogen Reaktion wird das Zwischenprodukt der Formel (X-b) durch ein Carbonat der Formel C1-4Alkyl-Ο-C(=O)-O-R1 (X-c-1), einen Chlorameisensäureester der Formel Cl-C(=Ο)-O-R1 (X-c-2) oder C1-4Alkyl-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C1-4alkyl (X-c-3) ersetzt.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I'), in denen L einen Rest der Formel (d) bedeutet, wobei diese Verbindungen der Formel (?'-d) entsprechen, kann analog acyliert werden. Bei dieser analogen Reaktion wird das Zwischenprodukt der Formel (X-b) durch ein Isocyanat der Formel O=C=N-R1 (X-d-1), ein Isothiocyanat der Formel S=C=N-R1 (X-d-2), ein Phenylcarbamat der Formel Phenyl-O-C(=O)-NR1R2 (X-d-3), ein Phenylthiocarbamat der Formel Phenyl-O-C(=S)-NR1R2 (X-d-4) oder ein Zwischenprodukt der Formel C1-4Alkyl-S-C(=NR2)-NR1R2 (Xd-5) ersetzt.
  • Verbindungen der Formel (I'-a-1) können auch mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R1aC(=O)R1b (XI), in der R1a und R1b so definiert sind, daß der Rest-CHR1aR1b von der Definition von R1 umfaßt ist, reduktiv N-alkyliert werden, wodurch Verbindungen der Formel (I'-a-2) gebildet werden. Diese reduktive N-Alkylierung kann in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol, Methanol, Tetrahydrofuran oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, sowie in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel eines Borhydrids, z. B. Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Triacetoxyborhydrid, durchgeführt werden. Wird ein Borhydrid als Reduktionsmittel verwendet, so kann es günstig sein, gemäß J. Org. Chem., 1990, 55, 2552–2554, zum Beispiel Titan(IV)isopropylat als Katalysator zu verwenden. Die Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel in Kombination mit einem geeigneten Katalysator, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle, kann ebenfalls günstig sein. Die Bildung einer Schiffschen Base im ersten Schritt der reduktiven N-Alkylierung kann durch Zugabe eines geeigneten Reaktionsmittels, wie zum Beispiel Aluminium-tert.-butylat, Calciumoxid, Calciumhydrid oder einem Titan(IV)alkoholat, z. B. Titan(IV)isopropylat oder Titan(IV)-n-butylat, zu dem Ansatz begünstigt werden. Um zu verhindern, daß gewisse funktionelle Gruppen in den Reaktionspartnern und Reaktionsprodukten auf unerwünschte Weise weiter hydriert werden, kann auch ein geeignetes Katalysatorgift, z. B. Thiophen, Butanthiol oder Chinolin-Schwefel, zu dem Ansatz gegeben werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und gegebenenfalls durch erhöhte Temperaturen und/oder erhöhten Druck erhöht werden.
  • Figure 00220001
  • Verbindungen der Formel (I'), worin L einen Rest der Formel (a) bedeutet und R1 -CH2-CH(OH)-Substituent bedeutet, wobei der Substituent zu der Gruppe der C1-6Alkylsubstituenten in der Definition von R1 zählt, wobei diese Verbindungen der Formel (I'-a-3) entsprechen, können dadurch hergestellt werden, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (I'-a-1) mit einem Epoxid der Formel (XII) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel 2-Propanol, umsetzt.
  • Figure 00230001
  • Verbindungen der Formel (I), die einen C1-4Alkyloxycarbonylaminorest enthalten, können mit fachbekannten Techniken, wie zum Beispiel Umsetzen in Dichlormethan sowie in Gegenwart von Trifluoressigsäure, in Verbindungen der Formel (I), die den entsprechenden Aminorest enthalten, übergeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (I'), die ein primäres Amin enthalten, können dadurch einfach methyliert werden, indem man das primäre Amin zuerst mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie zum Beispiel einer Arylalkylgruppe, z. B. Benzyl, schützt und anschließend das sekundäre Amin mit fachbekannten Methylierungstechniken, wie zum Beispiel Umsetzen mit Paraformaldehyd, methyliert. Das so erhaltene tertiäre Amin kann nach fachbekannten Entschützungstechniken, wie zum Beispiel Umsetzen mit Wasserstoff in Tetrahydrofuran oder Methanol, sowie in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, entschützt werden, wodurch man zu dem erwünschten methylierten sekundären Amin gelangt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach fachbekannten Verfahren zur Überführung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechenden N-Oxidformen übergeführt werden. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen dadurch durchgeführt werden, daß man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Zu den geeigneten anorganischen Peroxiden zählen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert.-Butylhydroperoxid, umfassen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedrige Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Mischungen solcher Lösungsmittel.
  • Einige der bei den obengenannten Reaktionen verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder können nach anderswo beschriebenen Vorgehensweisen, z. B. US-4,791,111, US-4,931,444, US-4,267,179, WO95/17407, WO96/38443, WO97/00255 und EP-A-0318,214, hergestellt werden. Einige Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung sollen nun beschrieben werden.
  • So können zum Beispiel Zwischenprodukte der Formel (III), worin L einen Rest der Formel (a) bedeutet, und wobei diese Zwischenprodukte der Formel (III-a) entsprechen, dadurch hergestellt werden, daß man ein carbonylhaltiges Zwischenprodukt der Formel (XIII), worin Alk = O ein mit einer ?xo-Gruppe substituiertes Alk bedeutet, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) nach der Vorgehensweise, wie sie oben für reduktive N-Alkylierung der Verbindungen der Formel (I'-a'1) mit Zwischenprodukten der Formel (XI) beschrieben wurde, reduktiv aminiert.
  • Figure 00250001
  • Die genannte Reaktion kann mit chiral reinen Ausgangsmaterialien unter Verwendung stereoselektiver Reaktionsabläufe durchgeführt werden, wodurch man zu chiral reinen Zwischenprodukten der Formel (III-a) gelangt. So kann zum Beispiel bei einer stereoselektiven reduktiven Aminierung einer chiral reinen Form eines Zwischenprodukts der Formel (XIII) mit einer chiral reinen Form der Formel (VII) Wasserstoff mit Palladium auf Kohle als Reduktionsmittel in Gegenwart einer Thiophenlösung und Titan(IV)isopropylat durchgeführt werden. Die erhaltenen stereoisomeren Formen können chromatographisch oder nach anderen fachbekannten Techniken getrennt werden.
  • Eine Durchführung der genannten Reaktion mit den Alkylphenoxyderivaten der Zwischenprodukte der Formel (XIII) kann ebenfalls günstig sein.
  • Zwischenprodukte der Formel (III-a), worin R1 eine ArylC1-6alkylgruppe bedeutet, können nach fachbekannten Reduktionstechniken, wie zum Beispiel Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, reduziert werden, wodurch man zu Zwischenprodukten der Formel (III-a), worin R1 Wasserstoff bedeutet, gelangt, wobei diese Zwischenprodukte der Formel (III-a-1) entsprechen.
  • Figure 00260001
  • Diese Zwischenprodukte der Formel (III-a-1) können nach fachbekannten Acylierungsmethoden, wie sie zum Beispiel in „Principles of Peptide Synthesis", M. Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984 und 1999 Novabiochem-Katalog und -Peptidsynthesehandbuch beschrieben sind, in Zwischenprodukte der Formel (III), worin L einen Rest der Formel (b), (c) oder (d) bedeutet und die der Formel (III-b), (III-c) bzw. (III-d) entsprechen, übergeführt werden.
  • Amide der Formel (III-b) können auch mit einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, hydrolysiert werden, wodurch man zu Zwischenprodukten der Formel (III-a-1) gelangt.
  • Stereoisomerenreine Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte der vorliegenden Erfindung können auf fachbekannte Weise erhalten werden. Diastereomere können durch physikalische Trennmethoden, wie selektive Kristallisation und Chromatographietechniken, z. B. Flüssigkeitschromatographie mit chiralen stationären Phasen, getrennt werden. Enantiomere lassen sich durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren voneinander trennen. Enantiomere können jedoch auch chromatographisch mit chiralen stationären Phasen getrennt werden. Diese stereoisomerenreinen Formen können auch von den entsprechenden stereoisomerenreinen Formen der jeweiligen Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, unter der Voraussetzung, daß die Reaktion stereoselektiv oder stereospezifisch verläuft. Ist ein bestimmtes Stereoisomer erwünscht, so wird man diese Verbindung nach stereoselektiven oder stereospezifischen Herstellungsverfahren darstellen. Bei diesen Verfahren verwendet man vorteilhafterweise chiral reine Ausgangsmaterialien. Stereoisomere Formen der Verbindungen der Formel (I) fallen natürlich unter den Erfindungsumfang.
  • Die chiral reinen Formen der Verbindungen der Formel (I) bilden eine bevorzugte Verbindungsgruppe. Die chiral reinen Formen der Zwischenprodukte der Formel (II), (III) und (VI), ihre N-Oxidformen und ihre Additionssalzformen eignen sich daher besonders zur Herstellung von chiral reinen Verbindungen der Formel (I). Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit der entsprechenden Konfiguration eignen sich auch Enantiomerenmischungen und Diastereomerenmischungen von Zwischenprodukten der Formel (II), (III) und (VI). Diese chiral reinen Formen sowie die Enantiomeren- und Diastereomerenmischungen der Zwischenprodukte der Formel (III) werden. ebenfalls als neu betrachtet.
  • In Schema 2a wird ein bestimmter Weg zur stereoselektiven Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (III-a), worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten und Alk -CH(CH3)-CH(CH3)- bedeutet und worin beide asymmetrischen Kohlenstoffatome in S-Konfiguration vorliegen, wobei diese Zwischenprodukte der Formel (SS)(III-a-2) entsprechen, bzw. deren Alkoxyphenylanaloge dargestellt.
  • Schema 2a
    Figure 00280001
  • Ein Zwischenprodukt der Formel (XIV) kann mit (4R-trans)-4,5-Dimethyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxathiolan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid, sowie in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Kalium-tert.-butanolat, Kaliumhydroxid oder Kaliumhydrid, umgesetzt werden. Anschließend kann der Ansatz mit einer Säure wie zum Beispiel Schwefelsäure versetzt werden, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (SR) (?V) , worin der 2-Hydroxy-1-methylpropylrest die Erythro-Form aufweist, gelangt. Dann wird das Kohlenstoffatom, das die Alkoholfunktion dieses 2-Hydroxy-1-methylpropylrests trägt, epimerisiert, vorzugsweise 100% invertiert, wodurch man zu dem Zwischenprodukt (SS)(XVII), worin der 2-Amino-1-methylpropylteil in Threo-Form vorliegt, gelangt. Hierfür eignen sich zwei Reaktionswege.
  • Bei einem ersten Reaktionsweg wird die Alkoholfunktion zum Beispiel durch Derivatisierung der Hydroxygruppe mit einer organischen Säure, wie zum Beispiel einer Sulfonsäure, z. B. p-Tuluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, in eine geeignete Abgangsgruppe ?-LG umgewandelt, wodurch man zu dem Zwischenprodukt der Formel (SR)(XVI) gelangt. Das Kohlenstoffatom, das bei diesem Zwischenprodukt (SR)(XVI) die Abgangsgruppe trägt, kann anschließend durch eine Reaktion des SN2-Typs mit einem geeigneten Nucleophil wie zum Beispiel NaN3 epimerisiert, vorzugsweise 100% invertiert, werden, wobei anschließend eine Reaktion zu dem primären Amin der Formel (SS)(XVII) stattfinden kann. Zur Herstellung eines primären Amins der Formel (SS)(XVII) kann jedoch auch die Gabriel-Synthese, ihre Modifikation nach Ing-Manske oder eine andere funktionelle Modifikation verwendet werden.
  • Bei einem alternativen Reaktionsweg zur Inversion der Stereochemie des Kohlenstoffatoms, das die Alkoholfunktion trägt, bedient man sich. der Mitsunobu-Reaktion. Die Alkoholfunktion eines Zwischenprodukts der Formel (SR)(XV) wird mit Diisopropylazodicarboxylat oder einem seiner funktionellen Derivate, wie Diethylazodicarboxylat, in Gegenwart von Triphenylphosphin sowie eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, aktiviert. Der so erhaltene aktivierte Alkohol wird anschließend mit einem Amid, wie zum Beispiel 2,2,2-Trifluoracetamid oder einem seiner funktionellen Derivate, umgesetzt. Das so erhaltene Amid, worin der 2-Hydroxy-1-methylpropylrest in die Threo-Form umgewandelt wurde, kann anschließend nach fachbekannten Hydrolysetechniken hydrolysiert werden, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (SS)(XVII) gelangt.
  • Zwischenprodukte der Formel (SR)(XVII) können durch Einführung eines zusätzlichen Inversionsschritts, wie in Schema 2b dargestellt, erhalten werden.
  • Schema 2b
    Figure 00310001
  • Die Zwischenprodukte der Formel (SR)(XV) wird auf zweierlei Wegen in ein Zwischenprodukt der Formel (SS)(XV) übergeführt. Bei einem ersten Reaktionsweg wird die Alkoholfunktion wie oben beschrieben in eine geeignete Abgangsgruppe ?-LG umgewandelt, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (SR)(XVI) gelangt. Das Kohlenstoffatom, das beim Zwischenprodukt (SR)(XVI) die Abgangsgruppe trägt, kann anschließend durch eine Reaktion des SN2-Typs mit einem geeigneten Nucleophil, wie zum Beispiel einem Alkoholat, z. B. einer Benzyloxygruppe, einem Hydroxysalz eines Alkalimetalls, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem Acetat, z. B. Natriumacetat, epimerisiert, vorzugsweise 100% invertiert, werden. Diese Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylimidazolidinon oder Sulfolan, durchgeführt. Wird bei der SN2-Reaktion ein Alkoholat oder Acetat verwendet, so kann das so erhaltene Zwischenprodukt nach fachbekannten Entschützungstechniken entschützt werden, wodurch man zu einem Alkohol der Formel (SS)(XV) als Zwischenprodukt gelangt.
  • Bei einem anderen Reaktionsweg bedient man sich der Mitsunobu-Reaktion. Die Alkoholfunktion eines Zwischenprodukts der Formel (SR)(XV) wird wie oben beschrieben aktiviert. Der so erhaltene aktivierte Alkohol wird anschließend mit einer Carbonsäure, wie zum Beispiel 4-Nitrobenzoesäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, umgesetzt. Der so erhaltene Ester kann anschließend mit fachbekannten Hydrolysetechniken hydrolysiert werden, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (SS)(XV) gelangt.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (SS)(XV) können dann über die gleichen Reaktionswege wie sie für die Herstellung der Zwischenprodukte (SS)(XVII) ausgehend von (SR)(XV) beschrieben werden umgesetzt werden, wodurch man zu Zwischenprodukten der Formel (SR)(XVII) gelangt.
  • Schließlich können die Alkoxyphenylreste der Zwischenprodukte der Formel (SS)(XVII) oder (SR)(XVII) zum Beispiel mit Bromwasserstoffsäure oder einer Mischung aus Bromwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Gegenwart von NaHSΟ3 in den Phenolrest übergeführt werden, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (SS)(III-a-2) bzw. (SR)(III-a-2) gelangt.
  • Zu den geeigneten Alternativen für (4R-Trans)-4,5-Dimethyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxathiolan zählen die folgenden chiral reinen Zwischenprodukte:
    Figure 00330001

    worin LG eine Abgangsgruppe, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonyl, bedeutet.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (III-a-2), worin der 2-Hydroxy-1-methylpropylrest in [R-(R*,R*)]-Form vorliegt und die (RR)(III-a-2) entsprechen, können über die gleichen Reaktionswege, wie in Schema 2 dargestellt, hergestellt werden, wobei man jedoch (4R-trans)-4,5-Dimethyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxathiolan durch sein Enantiomer (4S-trans)-4,5-Dimethyl-2,2-dioxid-1,3,2-dioxathiolan ersetzt.
  • Zwischenprodukte der Formel (VI) können dadurch hergestellt werden, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (XIII) reduziert und anschließend eine Abgangsgruppe W3 einführt. Insbesondere können Zwischenprodukte der Formel (VI), worin Alk -CH(CH3)-CH(CH3)- bedeutet und die der Formel (VI-a) entsprechen, nach dem in Schema 3 abgebildeten Reaktionsschema hergestellt werden. Bei dieser Vorgehensweise können gegebenenfalls die chiral reinen Zwischenprodukte der Formel (V?-a), die (SS)(VI-a), (SR)(VI-a), (RS)(VI-a) bzw. (RR)(VI-a) entsprechen, hergestellt werden.
  • Schema 3
    Figure 00340001
  • Zu geeigneten stereoselektiven Reduktionsbedingungen zählen die Verwendung von K-Selectrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylacetamid oder Tetrahydrofuran; die Verwendung von Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Kombination mit CeCl3·7H2O, ZnCl2 oder CaCl2·2H2O in einem geeignetem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Methanol oder Tetrahydrofuran. Diese Reaktionsbedingungen begünstigen die Threo-Form des 2-Hydroxy-1-methylpropylrests, d. h. die Form, bei der die beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome eine identische absolute Konfiguration aufweisen. Durch Umkristallisierung des erhaltenen Zwischenprodukts der Formel (XVIII) nach der stereoselektiven Reduktion läßt sich das Threo-Erythro-Verhältnis noch mehr zugunsten der Threo-Form verschieben. Die erwünschten stereoisomeren Formen der Zwischenprodukte der Formel (XVIII), nämlich (RR)(XVIII), (SS)(XVIII), (RS)(XVIII) und (SR)(XVIII), können dann gegebenenfalls chromatographisch mit einer chiralen stationären Phase, wie zum Beispiel Chiralpak AD (Amylose-3-5-dimethylphenylcarbamat) von der Fa. Daicel Chemical Industries, Ltd, Japan, isoliert werden. Das Zwischenprodukt der Formel (XVIII) oder eine oder mehrere seiner stereoisomeren Formen kann bzw. können dann mit einem Zwischenprodukt der Formel (II) wie oben beschrieben für die allgemeine Herstellung von Verbindungen der Formel (I') weiter umgesetzt werden. Schließlich kann die Hydroxygruppe der so erhaltenen Zwischenprodukte der Formel (SIX) oder eine ihrer chiral reinen Formen zum Beispiel durch Derivatisierung der Hydroxygruppe mit einer organischen Säure, wie zum Beispiel einer Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, in eine geeignete Abgangsgruppe W3 umgewandelt werden, wodurch man zu einem Zwischenprodukt der Formel (VI-a) oder einer seiner chiral reinen Formen gelangt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und stereochemisch isomere Formen sind nützliche Mittel zur Bekämpfung von Pilzen in vivo. Bei den vorliegenden Verbindungen handelt es sich um Breitbandantimykotika. Sie wirken gegen verschiedenste Pilze, wie Candida spp., z. B. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., z. B. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; sowie mehrere Hyphomyceten des Dematiaceae-Typs. Besonders interessant ist die verbesserte Wirksamkeit mancher erfindungsgemäßer Verbindungen gegen Fusarium spp.
  • In-vitro-Versuche, darunter die Bestimmung der Empfindlichkeit der Pilze gegen die vorliegenden Verbindungen wie im pharmakologischen Beispiel unten beschrieben, zeigen, daß den Verbindungen der Formel (I) eine günstige Hemmwirkung auf das Pilzwachstum bei z. B. Candida albicans eigen ist. Aus anderen in-vitro-Versuchen, wie der Bestimmung der Auswirkungen der vorliegenden Verbindungen auf die Sterolsynthese, z. B. bei Candida albicans, geht ebenfalls ihre antimykotische Wirksamkeit hervor. Außerdem zeigen in-vivo-Versuche an verschiedenen Maus-, Meerschweinchen- und Rattenmodellen, daß die vorliegenden Verbindungen sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Verabreichung stark antimykotisch wirken.
  • Ein weiterer Vorteil mancher vorliegender Verbindungen besteht darin, daß sie nicht nur fungistatisch wirken, wie dies bei den meisten bekannten Azol-Antimykotika der Fall ist, sondern in unbedenklichen therapeutischen Dosen gegen viele pilzliche Isolate auch fungizid wirken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch stabil und sind auf dem oralen Weg gut verfügbar.
  • Aufgrund ihres Löslichkeitsprofils in wäßrigen Lösungen eignen sich die Verbindungen der Formel (I) für die intravenöse Verabreichung. Besonders interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die bei einem pH-Wert von mindestens 4 eine Wasserlöslichkeit von mindestens 0,01 mg/ml, vorzugsweise bei einem pH-Wert von mindestens 4 eine Wasserlöslichkeit von mindestens 0,1 mg/ml, stärker bevorzugt bei einem pH von mindestens 4 eine Wasserlöslichkeit von 5 mg/ml, wasserlöslich sind. Am stärksten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, die bei einem pH-Wert von mindestens 4 eine Wasserlöslichkeit von 5 mg/ml oder darüber aufweisen.
  • Anbetrachts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, darunter auch dem Menschen, die an Pilzinfektionen leiden, bereitgestellt. Dieses Verfahren umfaßt die systemische bzw. topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer ihrer N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklicher Additionssalze oder möglicher stereoisomerer Formen an Warmblüter, darunter auch den Menschen. Verbindungen der Formel (I) werden daher als Arzneimittel bereitgestellt, insbesondere wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Behandlung von Pilzinfektionen eignet, bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Pilzinfektionen mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) und einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel/Streckmittel bereit.
  • Anbetrachts ihrer nützlichen pharmakologischen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen für Verabreichungszwecke in verschiedene galenische Formen gebracht werden.
  • Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegende Erfindung wird eine therapeutisch wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Additionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger abgemischt, wobei dieser Träger je nach der erwünschten Darreichungsform verschiedene Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen erwünschterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale, topische, perkutane oder transunguale Verabreichung bzw. für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. So können zum Beispiel zur Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Arzneiform beliebige übliche pharmazeutische Medien, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen für flüssige Oralpräparate wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen, bzw. feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Lubrikantien, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten, verwendet werden. Tabletten und Kapseln stellen die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, weil sie leicht zu verabreichen sind, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Als geeignete Zusammensetzungen für die topische Verabreichung sind alle üblicherweise für die topische Verabreichung von Arzneistoffen verwendeten Zusammensetzungen zu nennen, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Balsame, Pulver und dergleichen. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, enthält der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsförderer bzw. ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen an geeigneten Zusatzstoffen beliebiger Art, die keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern, bzw. als Hilfsstoffe bei der Herstellung der erwünschten Zusammensetzungen dienen. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Weise verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, als Aufgießmittel (Spot-On) oder als Salbe.
  • Transunguale Zusammensetzungen liegen in Form einer Lösung vor, und der Träger enthält gegebenenfalls einen Penetrationsförderer, der das Eindringen des Antimykotikums in und durch die keratinisierte Schicht des Nagels fördert. Das Lösungsmittel enthält Wasser in Abmischung mit einem Hilfslösungsmittel, wie einem Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethanol. Bei Parenteralzusammensetzungen enthält der Träger üblicherweise zumindest größtenteils steriles Wasser. Auch können zum Beispiel Lösungen für Injektionszwecke hergestellt werden, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung enthält. Es können auch Suspensionen für Injektionszwecke hergestellt werden, bei denen dann geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei Parenteralzusammensetzungen können auch weitere Bestandteile, wie zum Beispiel zur Unterstützung des Auflösungsvermögens, mitverwendet werden, z. B. Cyclodextrine. Geeignete Cyclodextrine sind ?-, ß- und ?-Cyclodextrine oder deren Ether und Mischether, bei denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglucoseinheiten des Cyclodextrins durch C1-4Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, substituiert sind, z. B. statistisch methyliertes β-CD, HydroxyC1-4alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, CarboxyC1-6alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C1-6Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl. Besonders erwähnenswert als Komplexbildner bzw. Lösungsvermittler sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, sowie insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
  • Der Ausdruck „Mischether" bezieht sich auf Cyclodextrinderivate, bei denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit unterschiedlichen Gruppen, wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl, verethert sind.
  • Die durchschnittliche molare Substitution (MS) wird als Maß für die durchschnittliche Anzahl der Molalkoxyeinheiten pro Mol Anhydroglucose verwendet. Der durchschnittliche Substitutionsgrad (Degree of Substitution, DS) betrifft die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxygruppen pro Anhydroglucose-einheiten. Der MS- und der DS-Wert können mit verschiedenen Analysetechniken, wie kernmagnetische Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR) bestimmt werden. Je nach der verwendeten Technik können für ein gegebenes Cyclodextrinderivat leicht unterschiedliche Werte erhalten werden. Gemäß Massenspektrometrie liegt der bevorzugte MS-Wert zwischen 0,125 und 10 und der bevorzugte DS-Wert zwischen 0,125 und 3.
  • Weitere geeignete Zusammensetzungen für die orale oder rektale Verabreichung enthalten Teilchen, die durch Schmelzextrusion einer Mischung aus einer Verbindung der Formel (I) und einem geeigneten wasserlöslichen Polymer und anschließendes Vermahlen dieser durch Schmelzextrusion hergestellten Mischung erhalten werden. Diese Teilchen können dann durch konventionelle Techniken zu pharmazeutischen Darreichungsformen, wie Tabletten und Kapseln, formuliert werden.
  • Diese Teilchen bestehen aus einer festen Dispersion aus einer Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Polymeren. Die bevorzugte Technik für die Herstellung von festen Dispersionen ist das Schmelzextrudieren mit den folgenden Schritten:
    • a) Vermischen einer Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten wasserlöslichen Polymer,
    • b) gegebenenfalls Vermischen von Zusatzstoffen mit der so erhaltenen Mischung,
    • c) Erhitzen der so erhaltenen Mischung, bis man eine homogene Schmelze erhält,
    • d) Durchdrücken der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen; sowie
    • e) Abkühlen der Schmelze bis zum Erstarren.
  • Das feste Dispersionsprodukt wird zu Teilchen mit einer Korngröße von weniger als 600 μm, vorzugsweise weniger als 400 μm, am stärksten bevorzugt weniger als 125 μm, vermahlen.
  • Bei den wasserlöslichen Polymeren in den Teilchen handelt es sich um Polymere, die, wenn sie in einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20°C gelöst werden, eine scheinbare Viskosität von 1 bis 100 mPa·s aufweisen. Zu geeigneten wasserlöslichen Polymeren zählen zum Beispiel Alkylcellulosen, Hydroxyalkylcellulosen, Hydroxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcellulosen, Alkalimetallsalze von Carboxyalkylcellulosen, Carboxyalkylalkylcellulosen, Carboxyalkylcelluloseester, Stärken, Pektine, Chitinderivate, Polysaccharide, Polyacrylsäuren und deren Salze, Polymethacrylsäuren und deren Salze, Methacrylat-Copolymere, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Copolymere von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat, Polyalkylenoxide sowie Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen.
  • Als wasserlösliches Polymer kann zur Herstellung der genannten Teilchen, wie aus WO 97/18839 bekannt, auch ein oder mehrere Cyclodextrine verwendet werden. Zu diesen Cyclodextrinen zählen die pharmazeutisch unbedenklichen fachbekannten unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, insbesondere die α-, β- oder γ-Cyclodextrine bzw. deren pharmazeutisch unbedenklichen Derivate.
  • Zu den substituierten Cyclodextrinen, die verwendet werden können, zählen im US-Patent 3,459,731 beschriebene Polyether. Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxygruppen durch C1-6Alkyl, HydroxyC1-6alkyl, CarboxyC1-6alkyl oder C1-6AlkyloxycarbonylC1-6alkyl ersetzt ist, oder deren Mischether. Insbesondere handelt es sich bei diesen substituierten Cyclodextrinen um Ether, in denen der Wasserstoff einer oder mehrerer Cyclodextrin-Hydroxygruppen durch C1-3Alkyl, HydroxyC2-4alkyl oder CarboxyC1-2alkyl, insbesondere durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl, ersetzt ist.
  • Besonders nützlich sind die β-Cyclodextrinether, z. B. Dimethyl-β-Cyclodextrin, wie es in Drugs of the Future, Band 9, Nr. 8, S. 577–578, von M. Nogradi (1984) beschrieben ist, sowie Polyether, wie zum Beispiel Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin. Bei solch einem Alkylether kann es sich um einen Methylether mit einem Substitutionsgrad von ungefähr 0,125 bis 3, z. B. ungefähr 0,3 bis 2, handeln. Solch ein Hydroxypropylcyclodextrin kann zum Beispiel in der Reaktion zwischen β-Cyclodextrin und Propylenoxid gebildet werden und einen MS-Wert von ungefähr 0,125 bis 10, z. B. ungefähr 0,3 bis 3, aufweisen.
  • Ein neuerer Typ der substituierten Cyclodextrine ist der Typ der Sulfobutylcyclodextrine.
  • Das Verhältnis zwischen Wirkstoff und Cyclodextrin kann in weiten Bereichen schwanken. So können zum Beispiel Verhältnisse von 1/100 bis 100/1 verwendet werden. Interessante Wirkstoff-Cyclodextrin-Verhältnisse liegen im Bereich von ungefähr 1/10 bis 10/1. Noch interessantere Wirkstoff-Cyclodextrin-Verhältnisse liegen im Bereich von ungefähr 1/5 bis 5/1.
  • Es kann weiterhin günstig sein, die vorliegenden Azol-Antimykotika in Form von Nanopartikeln zu formulieren, an deren Oberfläche so viel oberflächenmodifizierendes Mittel adsorbiert ist, daß eine tatsächliche durchschnittliche Korngröße von unter 1000 nm erhalten bleibt. Es wird angenommen, daß zu den nützlichen oberflächenmodifizierenden Mitteln diejenigen zählen, die physisch an die Oberfläche das Antimykotikums, jedoch nicht chemisch an das Antimykotikum, binden.
  • Geeignete oberflächenmodifizierende Mittel können vorzugsweise aus der Gruppe der organischen und anorganischen pharmazeutischen Grundstoffe ausgewählt werden. Zu diesen Grundstoffen zählen verschiedene Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturprodukte und Tenside. Zu den bevorzugten oberflächenmodifizierenden Mitteln zählen nichtionogene und anionische Tenside.
  • Eine weitere interessante Möglichkeit, die vorliegenden Verbindungen zu formulieren, stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung dar, bei der die vorliegenden Antimykotika in hydrophile Polymere eingearbeitet werden und diese Mischung als filmartige Beschichtung auf viele kleine Kügelchen aufgetragen wird, wodurch man zu einer Zusammensetzung gelangt, die bequem herzustellen ist und die sich zur Herstellung von oralen Arzneiformen eignen.
  • Diese Kügelchen umfassen einen abgerundeten bzw. kugelförmigen Kern als Zentrum, einen Beschichtungsfilm aus einem hydrophilen Polymer und einem Antimykotikum sowie eine abdichtende Polymerschicht.
  • Als Zentren für die Kügelchen sind verschiedenste Substanzen geeignet, solange diese Substanzen pharmazeutisch unbedenklich sind und geeignete Dimensionen und Festigkeit aufweisen. Zu solchen Substanzen zählen zum Beispiel Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen sowie Saccharide und deren Derivate.
  • Die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch eine andere antimykotische Verbindung, wie Verbindungen, die auf die Zellwand wirken, in einer fungizid wirksamen Menge enthalten. Unter dem Ausdruck „Verbindung, die auf die Zellwand wirkt" ist im vorliegenden Zusammenhang eine beliebige Verbindung zu verstehen, die die pilzliche Zellwand angreift; darunter zählen Verbindungen wie Papulacandine, Echinocandine sowie Aculeacine sowie pilzliche Zellwandhemmstoffe wie Nikkomycine, z. B. Nikkomycin K und andere in US-5,006,513 beschriebene Substanzen, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
  • Aufgrund der einfachen Verabreichung und einheitlichen Dosierung ist es besonders günstig, die genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. In der vorliegenden Beschreibung bzw. den vorliegenden Ansprüchen bezieht sich der Ausdruck Einzeldosisform auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einzeldosis eignen, wobei jede Einheit eine bestimmte Wirkstoffmenge, die so berechnet ist, daß sie gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung ausübt, enthält. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen, sowie deren abgeteilte Mehrfache.
  • Aufgrund der vorliegenden Testergebnisse könnte die therapeutisch wirksame Tagesmenge leicht vom Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Warmblütern, die an Pilzkrankheiten leiden, bestimmt werden. Im allgemeinen wird eine Menge von 0,05 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht als therapeutisch wirksame Tagesmenge betrachtet.
  • Versuchsteil
  • Im folgenden Text bedeutet DMF N,N-Dimethylformamid, THF Tetrahydrofuran und DIPE Diisopropylether.
  • A. Herstellung der Zwischenprodukte
  • Beispiel A1
    • a) Eine Mischung aus (±)-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1-methyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,05 mol) und (+)-(R)-α-Methylbenzolmethanamin (0,1 mol) in THF (500 ml) wurde 48 Stunden lang mit 10%igem Pd/C (10 g) als Katalysator in Gegenwart von Titan(IV)-n-butylat (28,4 g) und Thiophen-Lösung (10 ml) bei 50°C hydriert. Es wurde vom Katalysator abfiltriert. Man versetzte nochmals mit 10%igem Pd/C (10 g). Es wurde 48 Stunden lang bei 50°C weiter hydriert. Nach der Aufnahme von H2 wurde abgekühlt, dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 (500 ml) verrührt, und man versetzte mit H2O (50 ml). Es wurde mit einer konzentrierten HCl-Lösung angesäuert, mit einer konzentrierten NH4OH-Lösung basisch gestellt und über Dicalite filtriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 23,5 g (91%) [(R*,R*)(R*)+(R*,S*)(R)]-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-[2-[(1-phenylethyl)amino]-1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 1) erhielt.
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,0457 mol) in THF (400 ml) wurde mit 10%igem Pd/C (5 g) als Katalysator bei 50°C hydriert. Nach der H2-Aufnahme wurde mit H2O und CH2Cl2 versetzt, dann vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 14 g (75%) (±)-[(R*,R*)+(R*,S*)]-2-(2-Amino-1-methylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 2) erhielt.
    • b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (2) (0,025 mol) und Essigsäureanhydrid (0,03 mol) in CH2Cl2 (300 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit einer Mischung von NaHCO3 (5 g) in H2O (100 ml). Es wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit CH3OH versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 97/3 bis 90/10). Es wurden zwei reine Fraktionen aufgefangen und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Eine erste Fraktion wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Ethanol/2-Propanol 50/50; Säule: CHIRALPAK AS) in ihre Enantiomere getrennt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,37 g (3,2%) [R(R*,R*)]-N-[2-[4,5-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-methylpropyl]acetamid (Zwischenprodukt 3a) und 2,81 g (25%) [S(R*,R*)]-N-[2-[4,5-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-methylpropyl]acetamid (Zwischenprodukt 3b) erhielt. Die zweite Fraktion wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Hexan/2-Propanol/CH3OH 30/55/15; Säule: CHIRALPAK AD) in ihre Enantiomere getrennt. Zwei reine Fraktionen wurden aufgefangen und ihre Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,47 g (4%) [S(R*,S*)]-N-[2-[4,5-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-methylpropyl]acetamid (Zwischenprodukt 3c) und 3,21 g (28%) [R(R*,S*)]-N-[2-[4,5-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl)phenyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-methylpropyl]acetamid (Zwischenprodukt 3d; Fp. 264,3°C) erhielt; [α]D 20 = +10,96° bei 20,07 mg/2 ml in DMF.
    • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (3d) (0,0069 mol) in konz. HCl (50 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in H2O (50 ml) gelöst. Die Mischung wurde mit NH4OH basisch gestellt und mit CH2Cl2/CH3OH 80/20 (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,6 g (92%) [R(R*,S*)]-2-(2-Amino-1methylpropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 4; Fp. 237, 2°C; [α]D 20 = +1,01° bei 19, 79 mg/2 ml in DMF) erhielt.
    • d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 4 (0,042 mol) und Benzaldehyd (0,042 mol) in THF (500 ml) wurde mit 10%igem Palladium auf Kohle (2 g) als Katalysator in Gegenwart einer 4%igen Thiophen-Lösung (1 ml) bei 50°C hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (1 Äquivalent) wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel 1: CH2Cl2/CH3OH 98/2, Elutionsmittel 2: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5) . Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 15 g (71%) [R(R*,S*)]-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-[1-methyl-2-[(phenylmethyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-triazin-3-on erhielt (Zwischenprodukt 5).
  • Beispiel A2
  • [(R*,R*)(S)+(R*,S*)(S)]-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-[2-[(1-phenylethyl)amino]-1-methylpropyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 6) (0,51 mol), das analog zu Zwischenprodukt 1 hergestellt wurde, wurde durch HPLC über Silikagel (Elutionsmittel 1: CH2Cl2/2-Propanol 95/5 bis 90/10, Elutionsmittel 2: CH2Cl2/CH3OH 90/10) in seine Isomere aufgetrennt. Zwei erwünschte Fraktionen wurden aufgefangen und ihre Lösungsmittel abgedampft.
  • Eine erste Fraktion wurde mit CH3CN verrieben, abfiltriert und in CH2Cl2 gelöst. Die Mischung wurde mit einer verdünnten HCl-Lösung extrahiert und in Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit NaHCO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit CH3CN verrührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 54,4 g [S(R*,R*)(R*)]-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-[1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 7a) erhielt.
  • Die zweite Fraktion wurde mit CH3CN verrührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 9,5 g [R(R*,S*)(S*)]-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-[1-methyl-2-[(1-phenylethyl)amino]propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on-monohydrochlorid (Zwischenprodukt 7b) erhielt.
  • Beispiel A3
    • a) Eine Mischung aus 2,5-Anhydro-1,3,4-tridesoxy-2-C(2,4-difluorphenyl)-4-(hydroxymethyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)pentit, (0,044 mol) (hergestellt nach dem in WO 89/04829 beschriebenen Verfahren), und 4-Dimethylaminopyridin (0,5 g) in Triethylamin (16 ml) und CH2Cl2 (75 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte unter N2 mit 2-Naphthalinsulfonylchlorid (0,05 mol) und rührte über Nacht. Es wurde auf Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Elutionsmittel: Essigester/Hexan/CH2Cl2 1/1/2). Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft, wodurch man 6 g (±)-cis-[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methyl-2-napthalinsulfonat (Zwischenprodukt 8a) und einen zweiten Rückstand erhielt. Eine Probe (1,1 g) des zweiten Rückstands wurde mit 2-Propanol verrieben, wodurch man 1 g (±)-trans-[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methyl-2-naphthalinsulfonat (Zwischenprodukt 8b) erhielt. Das Zwischenprodukt 8a (0,015 mol) wurde durch chirale Säulenchromatographie über AD-Phase (Elutionsmittel: 100 Ethanol) in zwei Enantiomere getrennt. Es wurden zwei reine Fraktionsgruppen aufgefangen und das organische Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 3,8 g Rückstand I und 4,1 g Rückstand II erhielt. Der Rückstand I wurde mit DIPE (50 ml) verrührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,45 g (2S-cis)-[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3-furanyl]methyl-2-naphthalinsulfonat (Zwischenprodukt 9a) erhielt. Der Rückstand (II) wurde mit DIPE (50 ml) verrührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,54 g (2R-cis)-[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-3-furanyl]methyl-2-naphthalinsulfonat (Zwischenprodukt 9b) erhielt.
  • Beispiel A4
    • a) Umsetzen unter N2-Atmosphäre. Eine Mischung aus (±)-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1-methyl-2-oxopropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,590 mol) in CH2Cl2 (6000 ml) mit Triethylamin (60 g) wurde 30 Minuten lang gerührt. Man versetzte mit S-Valinethylester-hydrochlorid (0,3165 mol). Man versetzte mit Natrium-tris(acetato-O)hydroborat (I-) (0,3185 mol) und rührte 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man versetzte mit weiterem S-Valin ethylester-hydrochlorid (0,3165 mol) und Natrium-tris(acetato-O)hydroborat (I-) (0,3185 mol) und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte portionsweise im Verlauf einer Stunde mit weiterem S-Valinethylester-hydrochlorid (13 g) und Natrium-tris(acetato-O)hydroborat (I-) (28 g) und rührte den entstandenen Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur. Man versetzte mit Wasser (2 l). Der Ansatz wurde 2 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 315 g Ethyl-[A(S)]-N-[2-[4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-methylpropyl]valin (Zwischenprodukt 10) erhielt.
    • b) Umsetzen unter N2-Atmosphäre. Eine Mischung aus Zwischenprodukt 10 (0,745 mol) in THF (3000 ml) wurde 1 Stunde lang bei 40°C gerührt. Es wurde auf 30°C abkühlen gelassen. Man versetzte tropfenweise bei 30°C im Verlauf einer Stunde mit 2 M LiBH4 in THF (0,800 mol). Nach Zugabe von 100 ml wurde der Ansatz allmählich auf 60°C erwärmt, während das restliche LiBH4 tropfenweise zugegeben wurde. Anschließend wurde der Ansatz ungefähr 60 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt und im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise mit 2-Propanon (500 ml) versetzt. Im Verlauf von 1,5 Stunden wurde mit Wasser (800 ml) versetzt. Es wurde mit mehr Wasser (2 l) versetzt. Es wurde mit einer Lösung von NH4Cl (350 g) in Wasser (1,5 l) versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrührt, abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Die gewünschten Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 120 g (32,6%) [B(S)]-2,4-Dihydro-2-[2-[[1-(hydroxymethyl)-2-methylpropyl]amino]-1-methylpropyl]-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 11) erhielt.
  • Beispiel A5
    • a) Eine Mischung aus 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxypehnyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,05 mol), das wie in EP-A-0,006,711 beschrieben hergestellt wurde, 3-Brom-2-Pentanon (0,073 mol) und K2CO3 (10 g) in DMF (200 ml) und Toluol (200 ml) wurde über Nacht am Wasserabscheider unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,6 g (±)-2 -(1-Ethyl-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 12) erhielt.
    • b) Eine Mischung aus NaHSO3 (0,5 g) in HBr (48%ig; 50 ml) wurde 15 Minuten lang gerührt. Man versetzte mit Zwischenprodukt 12 (0,01 mol). Es wurde 2 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in H2O gelöst. Die Lösung wurde mit Na2CO3 neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,7 g (64%) (±)-2-(1-Ethyl-2-oxopropyl)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 12) erhielt.
    • c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 13 (0,016 mol), Benzolmethanamin (0,028 mol) und Pd/C 10% (2g) in einer 4%igen Thiophenlösung (2 ml) und THF (300 ml) wurde 16 Stunden lang bei 140°C unter einem Druck von 100 atm gerührt und anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/CH3OH 98/2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE und 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels HPLC über C 18 getrennt (Elutionsmittel: (Ammoniumacetat 0,5% in H2O/CH3CH 90/10)/CH3OH 46/60, 0/100 und 40/60). Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde nochmals durch HPLC über Silikagel gereinigt (Elutionsmittel: CH2Cl2/Hexan/CH3OH/Essigester 40/42/8/10). Die gewünschte Fraktion wurde aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 1,3 g (B)-2-[1-Ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]propyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 14) erhielt.
  • B. Herstellung der Endprodukte
  • Beispiel B1
  • Eine Mischung aus Zwischenprodukt 9b (0,0026 mol), Zwischenprodukt 14 (0,0025 mol) und NaOH (0,0078 mol) in DMF (50 ml) wurde 4 Stunden lang bei 80°C im N2-Strom und dann 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in H2O gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in CH2Cl2 gelöst. Die organische Lösung wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,27 g (63,5%) [2R-[2α,4α(B)]]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)3-furonyl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl] phenyl]-2-[1-ethyl-2-[(phenylmethyl)amino]propyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (Verbindung 4) erhielt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die analog der in Beispiel B1 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt wurden, sind in Tabelle 1 angeführt.
  • Tabelle 1
    Figure 00530001
  • C. Pharmakologische Beispiele
  • Beispiel C1
  • Es wurde eine Gruppe von 24 Candida-Isolaten, 8 Aspergillus spp.-Isolaten, 10 Zygomycetes, 10 Fusarium spp., 2 Cryptococcus neoformans und 8 die Haut befallenden Hyphomyceten verwendet.
  • Es wurde eine Verdünnungsreihe der Prüfverbindungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Die DMSO-Lösungen wurden dann 100fach in mit MOPS gepuffertes RPMI 1640-Medium mit einem Zusatz von 2% Glucose (Odds, F.C., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995, 39, 2051–2060) verdünnt und mit Hefezellen auf eine Anfangskonzentration von 104/ml und mit anderen Pilzen auf eine entsprechende Konzentration, die turbidimetrisch bestimmt wurde, inokuliert. Die Testverbindungen wurden zu dem Medium aus DMSO-Lösungen zugegeben, um zu Endkonzentrationen in der Reihe 10, 3,2, 1,0, 0,32, 0,10, 0,032, 0,010, 0,0032 und 0,0010 μM zu gelangen. Die Kulturen wurden in den Näpfchen von Mikrotiterplatten 48 Stunden lang bei 37°C für Hefen und über andere Zeiträume bzw. bei anderen Temperaturen für die anderen Pilze inkubiert. Sobald das Wachstum in den Mikrotiterplatten turbidimetrisch mit einem Spektralphotometer bestimmt worden war, wurden Proben des Materials aus den Testkulturen entfernt, um Sabouraud-Glucose-Agarplatten mit Volumina von 10 μl zu beimpfen. Die Platten wurden für Hefen 48 Stunden bei 37°C und für andere Pilze über andere Zeiträume hinweg bzw. bei anderen Temperaturen inkubiert. Das geometrische Mittel der minimalen fungiziden Konzentrationen für jede Prüfspezies, die als niedrigste Konzentration der Testverbindung, die ein erneutes Erscheinen pilzlichen Wachstums auf den Sabouraud-Platten vollständig oder im wesentlichen verhinderte, bestimmt worden waren, sind in Tabelle 2 in μM angeführt.
  • Tabelle 2
    Figure 00540001
  • D. Chemisch-physikalisches Beispiel
  • Beispiel D1: Wasserlöslichkeit
  • Wasser, das mit 0,1 M Citronensäure und 0,2 M Na2HPO4 im Verhältnis 61,5/38,5 (pH = 4) gepuffert war, wurde im Überschuß mit Verbindung versetzt. Es wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Konzentration der Verbindung wurde mittels UV-Spektroskopie gemessen und ist in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
    Verb. Nr. Löslichkeit in mg/ml (pH 4)
    1 0,036
    2 0,02
    3 0,14
  • E. Beispiel für eine Zusammensetzung
  • Beispiel E.1: Injektionslösung.
  • 1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm Natriumhydroxid wurden in ungefähr 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 50°C wurde unter Rühren mit 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm Wirkstoff versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser für Injektionszwecke q.s. auf 1 laufgefüllt, wodurch man eine Lösung mit 4 mg/ml Wirkstoff erhielt.
  • Die Lösung wurde sterilfiltriert und in sterile Behältnisse abgefüllt.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00560001
    oder eine ihrer N-Oxidformen, eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen, wobei L einen Rest der Formel
    Figure 00560002
    bedeutet, wobei Alk jeweils unabhängig C1-6Alkandiyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C1-4Alkyloxy substituiert ist; n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet; Y O, S oder NR2 bedeutet; R1 jeweils unabhängig Aryl, Hetl oder C1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Mercapto, C1-4Alkyloxy, C1-4Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, ArylC1-4alkyloxy, ArylC1-4alkylthio, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(aryl)amino, Mono- oder Di(arylC1-4alkyl)amino, C1-4Alkyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Carboxyl, C1-4Alkoxycarbonyl, Guanidinyl, Aryl oder Het2 ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet; R2 jeweils unabhängig Wasserstoff bedeutet; oder falls R1 und R2 an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, diese gemeinsam. einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl bilden können, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C1-4Alkyl, Aryl, Het2, ArylC1-4alkyl, Het2C1-4alkyl, HydroxyC1-4alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di (C1-4alkyl) aminoC1-4alkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, C1-4Alkyloxycarbonyl, C1-4Alkyloxycarbonylamino oder Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminocarbonyl substituiert sein kann; oder diese gemeinsam einen Azidorest bilden können; R3 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder C1-4Alkyloxy bedeutet; Aryl Phenyl, Naphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, Indenyl oder Indanyl bedeutet, wobei jede dieser Arylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-4Alkyl, Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC1-4alkyl, C1-4AlkyloxyC1-4alkyl, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl substituiert sein kann; Het1 einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei dieser monocyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Pyridinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl ausgewählt ist und der bicyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phtalazinyl, Cinnolinyl, Chromanyl, Thiochromanyl, 2H-Chromenyl, 1,4-Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrrolopyridinyl, Furanopyridinyl, Thienopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl ausgewählt ist und wobei jeder dieser mono- oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-4Alkyl, Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC1-4alkyl, C1-4AlkyloxyC1-4alkyl, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di (C1- 4alkyl)aminoC1-4alkyl, Aryl oder ArylC1-4alkyl substituiert sein kann; Het2 wie Het1 definiert ist und außerdem einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Piperazinyl, Homopiperazinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl bedeuten kann, wobei jeder dieser monocyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C1-4Alkyl, Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC1-4alkyl, C1-4AlkyloxyC1-4alkyl, AminoC1-4alkyl, Mono- oder Di(C1-4alkyl)aminoC1-4alkyl, Aryl oder Aryl-C1-4alkyl substituiert sein kann; R6 Wasserstoff oder C1-4Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder C1-4Alkyl bedeutet; oder R6 und R7 gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -R6-R7- bedeuten, wobei -R6-R7- folgendes bedeutet: -N=CH- (i), -CH=N- (ii), -CH=CH- (iii), -CH2-CH2 (iv), wobei ein Wasserstoffatom in den Resten (i) und (ii) durch einen C1-4Alkylrest ersetzt sein kann und ein oder mehrere Wasserstoffatome in den Resten (iii) und (iv) durch einen C1-4Alkylrest ersetzt sein können; D einen Rest der Formel
    Figure 00590001
    bedeutet, wobei X N oder CH bedeutet; R4 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und R5 Halogen bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei D einen Rest der Formel D1 bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei L einen Rest der Formel (a) bedeutet.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Alk 1,2-Ethandiyl, 1,2-Propandiyl, 2,3-Propandiyl, 1,2-Butandiyl, 3,4-Butandiyl, 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl oder 3,4-Pentandiyl bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 Aryl, Hetl oder C1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, C1-4Alkyloxy, Aryloxy, ArylC1-4alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl) amino, Mono- oder Di (arylC1-4alkyl) amino, C1-4Alkyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Aryl oder Het2 ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet; R2 Wasserstoff darstellt; oder falls R1 oder R2 an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, sie auch gemeinsam einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bedeuten können, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C1-4Alkyl, Aryl, ArylC1-4alkyl, HydroxyC1-4alkyl, Amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(C1-4alkyl) aminoC1-4alkyl oder C1-4Alkyloxycarbonylamino substituiert sein kann; oder R1 und R2 auch gemeinsam einen Azidorest bilden können.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei L einen Rest der Formel
    Figure 00600001
    bedeutet, wobei Alk 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl oder 3,4-Pentandiyl bedeutet; Z1 gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegenbenfalls substituiertes Phenylmethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl; Z2 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die stereoisomerenrein ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneimittel.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzinfektionen.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger sowie einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2), wobei D und L wie in Anspruch 1 definiert sind und R6 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten, wobei R6 und R7 R6' und R7' bedeuten und die Verbindung der Formel (I') entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II), worin W1 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt;
    Figure 00610001
    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), wobei W2 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und wobei primäre und sekundäre Amine in L, falls vorhanden, mit einer Schutzgruppe P, nämlich einer C1-4Alkyloxycarbonylgruppe, geschützt sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer Base N-alkyliert; und falls L geschützt war, L anschließend nach fachbekannten Entschützungstechniken entschützt;
    Figure 00610002
    c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI), wobei W3 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) oder NaN3 gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base und gegebenenfalls in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I') erhält, worin L einen Rest der Formel (a) bedeutet;
    Figure 00620001
    und, falls erwünscht, Verbindungen der Formel (I') nach fachbekannten Umwandlungstechniken ineinander überführt; und weiterhin, falls erwünscht, die Verbindungen der Formel (I') durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz überführt bzw. umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base überführt; und, falls erwünscht, deren stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen herstellt.
DE69907171T 1998-05-14 1999-05-06 Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus Expired - Lifetime DE69907171T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201588 1998-05-14
EP98201588A EP0957101A1 (de) 1998-05-14 1998-05-14 Wasserlösliche Azole als Breitspektrum-antifungus
PCT/EP1999/003242 WO1999058529A1 (en) 1998-05-14 1999-05-06 Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69907171D1 DE69907171D1 (de) 2003-05-28
DE69907171T2 true DE69907171T2 (de) 2004-02-05

Family

ID=8233724

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69902461T Expired - Lifetime DE69902461T2 (de) 1998-05-14 1999-05-06 Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus
DE69907171T Expired - Lifetime DE69907171T2 (de) 1998-05-14 1999-05-06 Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69902461T Expired - Lifetime DE69902461T2 (de) 1998-05-14 1999-05-06 Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6384030B1 (de)
EP (3) EP0957101A1 (de)
JP (2) JP2002514646A (de)
KR (2) KR100593395B1 (de)
CN (2) CN1135229C (de)
AR (2) AR016480A1 (de)
AT (2) ATE238296T1 (de)
AU (2) AU751135B2 (de)
BG (2) BG64388B1 (de)
BR (2) BR9910448A (de)
CA (2) CA2331187C (de)
CO (1) CO5021227A1 (de)
CZ (2) CZ299481B6 (de)
DE (2) DE69902461T2 (de)
DK (1) DK1077976T3 (de)
EE (2) EE04346B1 (de)
ES (2) ES2182531T3 (de)
HK (2) HK1033312A1 (de)
HR (2) HRP20000740B1 (de)
HU (2) HUP0103536A3 (de)
IL (2) IL139647A0 (de)
MY (2) MY122147A (de)
NO (2) NO319851B1 (de)
NZ (2) NZ507965A (de)
PL (2) PL194086B1 (de)
PT (1) PT1077976E (de)
SI (1) SI1077976T1 (de)
SK (2) SK286156B6 (de)
TR (2) TR200003323T2 (de)
TW (2) TWI259835B (de)
WO (2) WO1999058529A1 (de)
ZA (2) ZA200007173B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Wasserlösliche Azole als Breitspektrum-antifungus
NZ521241A (en) * 2000-03-07 2004-02-27 Ranbaxy Lab Ltd Azole compounds as therapeutic agents for fungal infections
EP1413301A1 (de) * 2002-10-24 2004-04-28 Bayer CropScience SA Antimykotische Medikamente auf der Basis von Arylamidinderivaten
ITMI20032020A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
AR052342A1 (es) * 2004-12-21 2007-03-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados sustituidos de triazolona,tetrazolona e imidazolona con actividad selectiva antagonista de alfa2c-adenoreceptores
AU2011254654B2 (en) * 2010-05-19 2016-01-07 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
US9346791B2 (en) 2011-09-07 2016-05-24 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
US11028078B2 (en) 2011-09-07 2021-06-08 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
JP6414831B2 (ja) 2013-06-07 2018-10-31 ザ カリフォルニア インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ 繊維症の小分子阻害剤
CN107001343B (zh) 2014-12-05 2020-12-11 普尔莫赛德有限公司 抗真菌的化合物
CN107404878B (zh) * 2014-12-10 2021-03-30 斯克利普斯研究所 纤维化的小分子抑制剂
SG11201708007VA (en) 2015-05-21 2017-12-28 Pulmocide Ltd Antifungal 4-(4-(4-(((3r,5r)-5-((1 h -1,2,4-triazol-1 -yl)methyl)-5-(2,4-difluorophenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)- 3-methylphenyl)piperazin-1 -yl )-n -(2-h yd roxycyc lo h exyl) b e nzam i d e, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
CN105237392B (zh) * 2015-11-24 2017-12-12 辽宁渤大化工有限公司 芳烷基水杨酸及其衍生物的制备方法
WO2019040363A1 (en) * 2017-08-20 2019-02-28 University Of Connecticut AZOLE-TYPE COMPOUND ANALOGUES AND METHODS OF USE
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0631578B1 (de) * 1992-03-18 2001-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Itraconazol- und saperconazolstereoisomere
CO4520281A1 (es) * 1993-12-21 1997-10-15 Schering Corp Antifungicos de tetrahidrofurano
ATE186540T1 (de) * 1994-01-24 1999-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Wasserlösliche azol-antifungus
FI98688C (fi) * 1994-07-20 1997-07-25 Nokia Telecommunications Oy Menetelmä lyhytsanomalähetyksen käynnistämiseksi solukkoradiojärjestelmässä, solukkoradiojärjestelmä sekä solukkoradiojärjestelmän tilaajarekisteri
ES2199291T3 (es) * 1995-06-02 2004-02-16 Schering Corporation Antifungicos de tetrahidrofurano.
ES2203707T3 (es) * 1995-06-19 2004-04-16 Schering Corporation Antifungicos de tetrahidrofurano.
ES2224364T3 (es) 1997-02-11 2005-03-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Azoles antifungicos que contienen esteres de aminoacidos.
EP0957101A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Wasserlösliche Azole als Breitspektrum-antifungus

Also Published As

Publication number Publication date
CA2331141A1 (en) 1999-11-18
EE04346B1 (et) 2004-08-16
ES2198915T3 (es) 2004-02-01
TWI259835B (en) 2006-08-11
IL139649A0 (en) 2002-02-10
BG104717A (en) 2001-07-31
ZA200007459B (en) 2002-09-13
HRP20000740B1 (en) 2003-12-31
CN1300287A (zh) 2001-06-20
TW572899B (en) 2004-01-21
WO1999058529A1 (en) 1999-11-18
BR9910448A (pt) 2001-01-02
EP1077975A1 (de) 2001-02-28
ATE221884T1 (de) 2002-08-15
MY122147A (en) 2006-03-31
PT1077976E (pt) 2002-12-31
NZ507965A (en) 2002-05-31
TR200003323T2 (tr) 2001-02-21
US6384030B1 (en) 2002-05-07
BR9911057A (pt) 2001-02-06
ATE238296T1 (de) 2003-05-15
CA2331141C (en) 2008-10-28
CZ299481B6 (cs) 2008-08-13
PL344037A1 (en) 2001-09-24
SI1077976T1 (en) 2003-02-28
HRP20000740A2 (en) 2001-10-31
PL194085B1 (pl) 2007-04-30
IL139647A0 (en) 2002-02-10
JP2002514646A (ja) 2002-05-21
AU4361599A (en) 1999-11-29
HK1033312A1 (en) 2001-08-24
CZ298702B6 (cs) 2007-12-27
CZ20004108A3 (en) 2001-05-16
HUP0103536A2 (hu) 2002-07-29
DE69902461T2 (de) 2003-04-10
SK16822000A3 (sk) 2001-07-10
SK285763B6 (sk) 2007-07-06
EE200000651A (et) 2002-04-15
DK1077976T3 (da) 2002-12-02
KR100593395B1 (ko) 2006-06-28
AU758876B2 (en) 2003-04-03
BG104933A (en) 2001-10-31
NZ507966A (en) 2002-10-25
EP1077976B1 (de) 2002-08-07
CA2331187A1 (en) 1999-11-18
NO20005712L (no) 2000-12-07
CN1300288A (zh) 2001-06-20
EP0957101A1 (de) 1999-11-17
AU4141799A (en) 1999-11-29
HK1032781A1 (en) 2001-08-03
KR20010041480A (ko) 2001-05-25
AR016480A1 (es) 2001-07-04
MY120248A (en) 2005-09-30
AR016482A1 (es) 2001-07-04
PL344047A1 (en) 2001-09-24
BG64954B1 (bg) 2006-10-31
DE69902461D1 (de) 2002-09-12
HUP0102031A2 (hu) 2002-05-29
BG64388B1 (bg) 2004-12-30
NO319760B1 (no) 2005-09-12
KR100575147B1 (ko) 2006-05-03
EP1077976A1 (de) 2001-02-28
JP2002514645A (ja) 2002-05-21
CN1135229C (zh) 2004-01-21
KR20010042852A (ko) 2001-05-25
EP1077975B1 (de) 2003-04-23
PL194086B1 (pl) 2007-04-30
NO20005713D0 (no) 2000-11-13
TR200003322T2 (tr) 2001-02-21
NO319851B1 (no) 2005-09-19
IL139649A (en) 2004-09-27
SK286156B6 (sk) 2008-04-07
ZA200007173B (en) 2002-03-04
EE04311B1 (et) 2004-06-15
CO5021227A1 (es) 2001-03-27
ES2182531T3 (es) 2003-03-01
CA2331187C (en) 2008-11-18
NO20005713L (no) 2001-01-11
HUP0103536A3 (en) 2002-08-28
EE200000657A (et) 2002-04-15
SK16812000A3 (sk) 2001-08-06
US6448244B1 (en) 2002-09-10
AU751135B2 (en) 2002-08-08
NO20005712D0 (no) 2000-11-13
WO1999058530A1 (en) 1999-11-18
HUP0102031A3 (en) 2002-10-28
DE69907171D1 (de) 2003-05-28
CZ20004109A3 (en) 2001-05-16
HRP20000741B1 (en) 2009-02-28
CN1137118C (zh) 2004-02-04
HRP20000741A2 (en) 2001-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69907171T2 (de) Wasserlösliche azole als breitspektrum-antifungus
DE69628117T2 (de) Antifungale tetrahydrofurane
DE69816284T2 (de) Azol-verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
CZ297769B6 (cs) N-[4-(heteroarylmetyl)fenyl]-heteroarylaminy, zpusob jejich prípravy a jejich pouzití jako léciva
DE3874576T2 (de) 4-(4-(4-(4-((2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1h-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl)-methoxy)phenyl)-1-piperazinyl)phenyl)triazolone.
DE69629300T2 (de) Triazol enthaltende antifungale mittel
DE2803870A1 (de) Heterocyclische derivate von 1-(1,3- dioxolan-2-ylmethyl)-1h- imidazolen und -1h-1,2,4-triazolen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von fungi und bakterien
DE69824834T2 (de) Azole enthaltende antifungale aminosäure-ester
DE60001734T2 (de) Antimykotische ether
DE69829082T2 (de) 2,4,4-trisubstituierte-1,3-dioxolan fungizide
DE3401694A1 (de) Azolylmethylcycloacetale, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
MXPA00011155A (es) Azoles solubles en agua como antifungicos de amplio espectro
MXPA00011152A (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition