JP2752200B2 - 皮膚の変調の処置法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、レチノイドの代謝を抑制する適当に置換さ
れたベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾールの有効
量を温血動物に投与することを含んでなる該温血動物の
皮膚の変調を処置する方法及び該化合物をレチノイド有
効量で含んでなる組成物に関する。

レチノイド、特にレチノイン酸及びその誘導体は、広
い範囲の生物学的活性を有することが知られた化合物で
ある。更に特にこれらの物質は種々の細胞種の分化、維
持及び増殖に影響する。レチノイド例えばオール−トラ
ンス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸及びその
誘導体の、上皮又は間葉細胞器官のものであるいくつか
の細胞種の分化を調整する能力は非常に研究されてお
り、J.クリン・ケム・クリン・バイオケム（Clin.Chem.
Uin.Biochem.）26、479〜488（1983）；ファーマコロジ
カル・レビュー（Pharmacological Review）、36、935
〜1005（1984）及びアーク・デマトール（Arch.Demato
l.）、117、160〜180（1981）に集録されている。

ある種のレチノイド特にレチノイン酸が米国特許第3,
729,568号に記述されているようにニキビの処置のため
に局所的に使用されることは公知である。レチノイン酸
の他の公知の用途はJ.アム・アカド・デルマトル（Am.A
cad.Dermatol.）、４、505〜516（1981）及びJ.メド・
ケム（Med.Chem.）、25、1269〜1277（1982）に総説が
書かれておりそしてニキビの処置のほかに、老冷面胞、
あざ面胞、直線的いぼ状あざ、足底のいぼ、擬毛包炎、
表皮角化、手足の日光による角化、皮膚硬化、手のひら
及び足底の角化、ダリエル病（Darier's disease）、魚
鱗癬、乾癬、アカンソシス・ニグリカンス（acanthosis
nigricans）、リチェン・プラナス（lichen planu
s）、伝染性軟疣、反応性穿孔性コラゲノシス、メラス
マ（melasma）、角膜（corneal）上皮摩耗症、フォック
ス−フォアデイ（Fox−Fordyce）病、皮膚転位性黒色腫
及びケロイド又は肥大性瘢痕を含む。

レチノイド、例えばオール−トランス−レチノイン
酸、13−シス−レチノイン酸及びその誘導体はガン腫の
処置にも使用された。

しかしながらレチノイドの治療学的使用には多くの欠
点が付随する。一方でレチノイドの局所的使用は、適用
しなければならないレチノイドの濃度が比較的高濃度で
あるために、かなりの刺激と表皮の剥離をもたらす。他
方で全身的使用は投与されるレチノイドの毒性及び迅速
な分解によって制限される。

本発明の化合物は内生の又は外部から投与されたレチ
ノイン酸の代謝を抑制することによって公知のレチノイ
ド治療に関連する問題を克服する。

本発明は、上皮細胞の増大した増殖及び／又は異常な
分化が特徴の変調に悩む哺乳動物に、内生の又は外部か
ら投与されたレチノイン酸の血漿排除を抑制する適当に
置換されたベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾール
の有効量を全身的又は局所的に投与することによって該
哺乳動物を処置する方法を提供する。多くの適当に置換
されたベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾールは本
申請者の米国特許第4,859,684号及びヨーロッパ特許第2
93,978号に対応する米国特許願第223,486号に開示され
ている。本発明に用いる特別な化合物は式 ［式中、式（Ｉ）のＲ、R¹、R²、−A¹＝A²−A³＝A⁴−及
びＡは次の意味を有する： −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R¹は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹
又はAr¹−Ｃ_１〜６アルキルであり;R²は水素;C_３〜７シ
クロアルキル;Ar¹;C_１〜10アルキル;Ar¹又はＣ_３〜７シ
クロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル；ヒドロキ
シ;C_１〜10アルキロキシ;Ar¹又はＣ_３〜７シクロアルキ
ルで置換されたＣ_１〜６アルコキシ；随時 Ar²で置換されたＣ_３〜６アルケニロキシ；随時Ar²で置
換されたＣ_３〜６アルキニロキシ；或いはAr¹−オキシ
であり； Ａは式 −CR³＝Ｎ− （ａ）又は を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び
（ｂ）の炭素原子は−NR²に連結し；該R³は水素；ハロ;
4つまでのハロゲン原子で置換されたＣ_１〜４アルキル;
C_３〜７シクロアルキル;Ar¹;キノリニル；インドリル;C
₁〜C₁₀アルキル;Ar¹、Ｃ_３〜７シクロアルキル、キノリ
ニル、インドリル又はヒドロキシで置換されたＣ_１〜６
アルキル;C_１〜10アルコキシ;Ar¹又はＣ_３〜７シクロア
ルキルで置換されたＣ_１〜６アルコキシ；随時Ar¹で置
換されたＣ_２〜６アルコキシ;Ar²−オキシ;C_１〜６アル
コキシカルボニル；カルボキシルＣ_１〜６アルキルカル
ボニル;Ar¹−カルボニル又はAr¹−（CHOH）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該R⁴は水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はAr²−Ｃ_１〜６ア
ルキルであり；なお Ar¹はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノピ
リニジル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル、フ
ラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そしてAr
²はフェニル又は置換フェニルであり;Ar¹及びAr²の置換
フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、トリフル
オルメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、
シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミ
ノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及びＣ_１〜６アル
キロキシカルボニルから選択される１、２又は３つの置
換基で置換されたフェニルであり；また 式（II）のＲ、R⁵、R⁶、R⁷及び−A¹＝A²−A³＝A⁴−は次
の意味を有する； −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R⁵は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;A
r³;Ar⁴−Ｃ_１〜６アルキル;C_２〜６アルケニロキシ又は
Ｃ_２〜６アルキルであり； R⁶は水素；随時Ar³、Ｃ_３〜７シクロアルキル；ヒドロ
キシ又はＣ_１〜６アルキロキシで置換されたＣ_１〜10ア
ルキル;Ar³;C_２〜６アルケニル;C_２〜７アルキニル;C
_３〜７シクロアルキル；ビシクロ［2.2.1:ヘプタン−２
−イル;2,.3−ジヒドロ−1H−インデニル;1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレニル；又は式OR⁷の基であり； R⁷は水素；随時Ar⁴、Ｃ_２〜６アルキニルで置換された
Ｃ_２〜６アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ar⁴）メチル;
1−Ｃ_１〜４アルキル−４−ピペリジニル；又は随時ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、モノ及
びジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノ、トリフルオロメチ
ル、カルボニル、Ｃ_１〜６アルキロキシカルボニル、Ar
³、Ar⁴−Ｏ−、Ar⁴−Ｓ−、Ｃ_３〜７シクロアルキル、
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1H−ベンズ
イミダゾリル、Ｃ_１〜４置換1H−ベンズイミダゾリル、
（1,1′−ビフェニル）−４−イル又は2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルで置換されたＣ
_１〜10アルキルであり； R⁸は水素、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アル
キル）アミノ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ又
はＣ_１〜６アルキロキシであり；但しAr³はフェニル、
置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリ
ジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロ
チエニル、フラニル、Ｃ_１〜６アルキルフラニル、ハロ
フラニル又はチアゾリルであり;Ar⁴はフェニル、ハロフ
ラニル又はチアゾリルであり;Ar⁴はフェニル、置換フェ
ニル又はピリジニルであり； Ar³及びAr⁴の該置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオルメチル、Ｃ
_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキロキシ、Ｃ_１〜６アル
キロキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、（ヒド
ロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ及びジ
（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ並びにニトロから選択され
た３つまでの置換基で、好ましくはそれぞれ独立にハ
ロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキロキシ及びトリ
フルオルメチルから選択された１又は２つの置換基で置
換されたフェニルである］ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
立体化学的異性体である。

上述の定義に用いるハロとはフルオル、クロル、ブロ
ム、又はヨードの一般名であり；「Ｃ_１〜６アルキル」
とは、炭素数１〜６の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基
例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、1,1−ジメ
チルエチル、プロピル、２−メチルプロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどを含み；「Ｃ_１〜10アルキル」
とは上述したようなＣ_１〜６アルキル基、及びそれより
高級の炭素数７〜10の同族体を含み；「Ｃ_３〜７シクロ
アルキル」とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルに対する
一般名である。「Ｃ_２〜６アルケニル」は炭素数２〜６
の１つの二重結合を有する直鎖及び分岐鎖炭化水素基例
えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブ
テニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル
−２−ブテニルなどを規定し；「Ｃ_２〜６アルキル」は
炭素数２〜６の１つの三重結合を含む直鎖及び分岐鎖炭
化水素基例えば２−プロピル、２−ブチニル、３−ブテ
ニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニ
ルなどを規定し；そしてＣ_２〜６アルケニル又はＣ
_２〜６アルキニルがヘテロ原子上に置換されている時、
該Ｃ_２〜６アルケニル又は該Ｃ_２〜６アルキニルの、該
ヘテロ原子と結合する炭素原子は飽和である。

双方とも以下1H−アゾル−１−イルメチル残基として
言及される式（Ｉ）の 残基はベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾール複素
環族環の４、５、６又は７位、好ましくは５又は６位、
好適には５位が置換されていてよいことを理解すべきで
ある。

式（Ｉ）の化合物はその構造中に互変異性体形を含ん
でいてよいことは明らかであり、結果としてこれらの化
合物はその互変異性体形のいずれかで存在することがで
きる。

本発明の方法で用いるための特別な化合物は、1H−ア
ゾル−１−イルメチル残基がベンズイミダゾール環の５
又は６位のいいずれかにおいて置換され；及び／又はＲ
が水素であり；及び／又はR¹が水素;C_１〜６アルキル;C
_３〜７シクロアルキル；フェニル；置換フェニル；随時
ハロで置換されたチエニル又はフラニル；及び／又はR²
が水素;C_３〜７シクロアルキル；フェニル；置換フェニ
ル；ピリジニル；随時フェニル、Ｃ_３〜７シクロアルキ
ル、ピリジニル又はチエニルでモノ置換されたＣ_１〜６
アルキル；ヒドロキシル；随時フェニル、ピリジニル、
チエニル又はＣ_３〜６シクロアルキルでモノ置換された
Ｃ_１〜６アルコキシ；随時フェニルでモノ置換されたＣ
_３〜６アルケニロキシ；又はＣ_３〜６アルキニロキシで
あり；及び／又はR³が水素;4つまでのハロ原子で置換さ
れたＣ_１〜４アルキル;C_３〜７シクロアルキル、フェニ
ル；置換フェニル；イミダゾリル；チアゾリル；チエニ
ル；フラニル；キノリニル；随時アミノ、Ｃ_１〜10アル
キルで置換されたピリジニル；随時フェニル、ピリジニ
ル、イミダゾリル、チエニル、インドリル又はヒドロキ
シルでモノ置換されたＣ_１〜４アルキロキシ；随時フェ
ニルでモノ置換されたＣ_１〜４アルキロキシ；随時ピリ
ジニル、フラニル、イミダゾリル又はフェニルでモノ置
換されたＣ_２〜６アルケニル；カルボキシル;C_１〜４ア
ルコキシカルボニル；フェニルカルボニル；又はヒドロ
キシ及びフェニルメチルであり；及び／又はR⁴が水素又
はＣ_１〜４フェニルＣ_１〜４アルキルである式（Ｉ）の
化合物である。

本発明の方法で用いるための他の特別な化合物葉、1H
−アゾル−１−イルメチル残基がベンゾトリアゾール環
の５又は６位のいずれかにおいて置換されており；及び
／又はＲが水素であり；及び／又はR⁵水素;C_１〜６アル
キル；フェニル置換フェニル;C_３〜７シクロアルキル；
随時ハロで置換されたチエニル又はフラニルであり；及
び／又はR⁶が水素;C_１〜６アルキル;C_３〜６アルケニ
ル;C_３〜７アルキニル;C_３〜７シクロアルキル；フェニ
ル；置換フェニル；ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−２−
イル;2,3−ジヒドロ−1H−インデニル;1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレニル；フェニル、置換フェニル、ナフタ
レニル、チエニル、フラニル、Ｃ_１〜４アルキルフラニ
ル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４ア
ルキロキシであり；又はR⁶が基−OR⁷であり、但しR⁷が
水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７アルケニル、フェニ
ルＣ_３〜６アルケニル、Ｃ_３〜６アルキニル、ピリミジ
ニル、ジフェニルメチル、１−Ｃ_１〜４アルキル−４−
ピペリジニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ
（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、トリフルオルメチル、カ
ルボキシル、Ｃ_１〜６アルキロキシカルボニル、フェニ
ル、置換フェニル、チエニル、フラニル、Ｃ_１〜４アル
キルフラニル、ピリジニル、フェノキシ、フェニルチ
オ、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1H−ベ
ンズイミダゾリル、Ｃ_１〜４アルキル置換1H−ベンズイ
ミダゾリル、（1,1′−ビフェニル）−４−イル、又は
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾリル
で置換されたＣ_１〜６アルキルであり；及び／又はR⁸が
水素である、式（II）の化合物である。

本発明の方法で用いるための更に特別な化合物は、R¹
が水素、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、置換フェニルチ
エニル又はフラニルであり;R²が水素、Ｃ_１〜６アルキ
ル又はフェニルで置換されたＣ_１〜４アルキルであり;R
³が水素、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、ピリジニル、
Ｃ_１〜６アルキル、フェニルでモノ置換されたＣ_１〜６
アルキル、又は随時フラニル又はフェニルでモノ置換さ
れたＣ_２〜６アルケニルであり；そしてR⁴が水素である
式（Ｉ）の特別な化合物である。

本発明の他のより特別な化合物は、R⁵が水素、Ｃ
_１〜６アルキル、フェニル、置換フェニル、チエニル又
はフラニルであり;R⁶が水素、Ｃ_１〜６アルキル、フェ
ニルで置換されたＣ_１〜６アルキル、又は式−OR⁷の基
であり、但しR⁷が水素又はＣ_１〜６アルキルである式
（II）の特別な化合物である。

本発明の方法で用いるのに好適な化合物は、R¹がＣ
_１〜４アルキル、フェニル、１又は２つのハロ、Ｃ
_１〜４アルキル又はＣ_１〜４アルキロキシ置換基で置換
されたフェニル、又はチエニルであり;R²が水素又はＣ
_１〜４アルキルであり；そしてR³が水素又はＣ_１〜４ア
ルキルである式（Ｉ）の特別な化合物である。

本発明の方法に用いるための他の好適な化合物は、R⁵
がＣ_１〜４アルキル、フェニル、又は１又は２つのハ
ロ、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜４アルキロキシ置換基
で置換されたフェニルであり、そしてR⁶が水素又はＣ
_１〜４アルキルである式（II）の特別な化合物である。

本発明の方法に用いるためのより好適な化合物は、R¹
がフェニル又はハロフェニルであり、そしてR²及びR³が
両方とも独立に水素又はＣ_１〜４アルキルである式
（Ｉ）の好適な化合物である。

本発明の方法に用いるための他のより好適な化合物
は、R⁵がフェニル又はハロフェニルであり、そしてR⁶が
水素又はＣ_１〜４アルキルである式（II）の好適な化合
物である。

本発明の方法で用いるのに最も好適な化合物は、５−
［（1H−イミダゾル−１−イル）フェニルメチル］−1H
−ベンズイミダゾール、（±）−５−［（1H−イミダゾ
ル−１−イル）フェニルメチル］−２−メチル−1H−ベ
ンズイミダゾール、５−［（1H−イミダゾル−１−イ
ル）フェニルメチル］−１−メチル−1H−ベンズイミダ
ゾール、５−［１−（1H−イミダゾル−１−イル）−２
−メチルプロピル］−２−メチル−1H−ベンズイミダゾ
ール、５−［（３−クロルフェニル）（1H−イミダゾル
−１−イル）メチル］−1H−ベンズイミダゾール、又は
（±）−５−［（1H−イミダゾル−１−イル）フェニル
メチル］−２−メチル−1H−ベンズイミダゾール、その
製薬学的に許容しうる酸付加塩及び可能な立体異性体で
ある。

式（Ｉ）及び（II）の化合物は式（III）のアゾール
又はそのアルカリ金属塩を式（IV）のベンズイミダゾー
ル又は式（Ｖ）のベンゾトリアゾールでＮ−アルキル化
することによつて製造することができる。

式（IV）及び（Ｖ）においてＷは適当な反応性脱離基例
えばハロ、例えばフルオル、クロル、ブロム、ヨード又
はスルホニロキシ基、例えば４−メチルベンゼンスルホ
ニロキシ、ベンゼンスルホニロキシ、２−ナフタレンス
ルホニロキシ、トリフルオルメタンスルホニロキシなど
の反応性脱離基を表わす。

上述したＮ−アルキル化は、反応物を適当な溶媒例え
ば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジ
メチルベンゼンなど；エステル例えば酢酸エチル、γ−
ブチロラクトンなど；ケトン例えば２−プロパノン、４
−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル例えば1,4−
ジオキサン、1,1′−オキシビスエタン、テトラヒドロ
フランなど；極性の中性溶媒例えばN,N−ジメチルホル
ムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスル
ホキシド、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニト
リル、ヘキサメチルホスホルトリアミド、1,3−ジメチ
ル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノ
ン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ベンゾニ
トリルなど；及びそのような溶媒の混合物の存在下に撹
拌することによつて簡便に行なわれる。反応速度を高め
るためにはいくらか昇温度が適当であり、またいくつか
の場合には反応混合物の還流温度で反応を行なうことが
できる。反応の過程で遊離する酸を捕捉するために、適
当な塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸
塩、炭酸水素塩、水酸化物、アミド又は水素化物例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水
素化ナトリウムなど、或いは有機塩基例えばN,N−ジメ
チル−４−ピリジナミン、ピリジン、N,N−ジエチルエ
タナミン又はＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナ
ミンを添加してもよい。いくつかの場合には、アゾール
（III）を過剰に使用すること或いは（III）を上述した
ような適当な塩基と反応させて該アゾールをその適当な
塩の形例えばアルカリ又はアルカリ土類金属塩の形に先
ず転化し、続いてこの塩の形を式（IV）又は（Ｖ）のア
ルキル化剤との反応に用いることは有利である。更に該
Ｎ−アルキル化反応は、不活性な雰囲気例えば酸素を含
まないアルゴン又は窒素気体中で行なうことが有利であ
る。また該アルキル化は相間移動触媒反応の公知の条件
を適用して行なつてもよい。

−X¹＝X²−が式（ｘ）の２価の基である式（Ｉ）及び
（II）の化合物、即ち式（Ｉ−ｘ）及び（II−ｘ）で表
わされる化合物は、（III）及び（IV）から及び（III）
及び（Ｖ）から出発して式（Ｉ）又は（II）の化合物を
製造するために上述したＮ−アルキル化工程後に、ベン
ズイミダゾール（IV）又はベンゾトリアゾール（Ｖ）を
式（III−ｘ）の１−保護イミダゾールと反応させるこ
とによつて製造することもできる。

式（III−ｘ）において、P¹は保護基例えばＣ_１〜６ア
ルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキロキシカルボニル、
アリールカルボニル又はトリ（Ｃ_１〜６アルキル）シリ
ル基を表わす。いくつかの場合、（III−ｘ）の（IV）
又は（Ｖ）との反応は最初に式（VI−ａ）又は（VI−
ｂ）の１−保護イミダゾリウム塩を与える。これはその
場で又は所望により単離及び更なる精製後に、水性塩基
性溶液又は酸性溶液中で撹拌することによつて脱保護基
することができる。

式（VI−ａ）又は（VI−ｂ）において、W^-は酸例えば
塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、４−メチルベン
ゼンスルホン酸などに由来するアニオンである。

−X¹＝X²−が式（ｙ）の２価の基を表わす式（Ｉ）及
び（II）の化合物、即ち式（Ｉ−ｙ）の化合物は式（II
I−ｙ）のトリアゾルアミンをベンズイミダゾール（I
V）及びベンゾトリアゾール（Ｖ）でエンド−Ｎ−アル
キル化し、次いでW^-が上述したアニオンである生成した
トリアゾリウム塩を脱アミノ化することによつて製造す
ることができる。

（III−ｙ）の（IV）又は（Ｖ）でのエンド−Ｎ−ア
ルキル化は、（III）及び（II）か始めて式（Ｉ）の化
合物を製造するために、上述したような同様の方法に従
つて行なわれる。該脱アミノ化反応は簡便には、適当な
還元剤の存在下に酸性亜硝酸溶液と反応させることによ
り或いはアルキルナイトライト例えば1,1−ジメチルエ
チルナイトライト又はイソアミルナイトライトなどとの
反応により簡便に行なわれる。好ましくは、該脱アミノ
化反応は還元剤例えば亜燐酸、ぎ酸の存在下に亜硝酸又
は適当な酸中亜硝酸塩の水溶液を低温で用いて行なわれ
る。

式（Ｉ）及び（II）の化合物は、式（VII）又は（VII
I）の中間体を式（IX）の試剤例えば1,1′−カルボニル
ビス［1H−イミダゾール］と反応させることによつても
製造しうる。

該反応は適当な溶媒、例えばエーテル例えば1,4−ジオ
キサン、テトラヒドロフラン；ハロゲン化炭化水素例え
ばジ又はトリクロルメタン；炭化水素、例えばベンゼ
ン、メチルベンゼン;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド、又はそのような溶媒の混合物
中で簡便に行なうことができる。反応速度を高めるため
に、反応混合物を加熱することは有利である。

式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）又は（XI）のケトン又は
アルデヒドを還元剤としてのぎ酸又はホルムアミドの存
在下にアゾール（III）と反応させることによつても製
造しうる。

式（Ｉ）及び（II）の化合物は、他にベンゼンジアミ
ン又はオルト−ニトロベンゼンアミンからのベンズイミ
ダゾールの製造（例えば米国特許第4,859,684号）或い
は適当なベンゼンジアミン又はハロニトロベンゼン誘導
体からのベンゾトリアゾールの製造（例えばヨーロツパ
特許第293,978号に相当する米国特許第223,486号）に対
する技術に概述されている環化法に従つて製造しうる。

例えば式（Ｉ）のベンズイミダゾールは、適当に置換
された1,2−ベンゼンジアミンを、適当な酸媒体中にお
いてカルボン酸又はその誘導体例えばハライド、無水
物、アミド及びエスで環化することによつて製造するこ
とができる。式（Ｉ）の化合物を製造するための上述の
及び同様の環化法は本明細書に参考文献として引用され
る米国特許第4,859,684号に概述されている。

他に式（Ｉ）及び（II）のいくつかの化合物は、アゾ
ールの製造に対して文献に記述されているものと同様の
方法に従い、適当な出発物質を環化させることによつて
製造することができる。

式（Ｉ−ｘ）及び（II−ｘ）の化合物は例えば（XI
I）又は（XIII）の中間体を環化し、そしてこのように
して得た式（XIV）又は（XV）の中間体を脱硫すること
によつても製造しうる。

式（XII）及び（XIII）及び（XIV）及び（XV）におい
て、R₉は水素又はＣ_１〜６アルキルを表わし、またR¹⁴
はＣ_１〜６アルキルを表わし或いは両R¹⁰は一緒になつ
てＣ_２〜３アルカンジイル基を形成する。

該環化反応は中間体（XII）又は（XIII）を水性酸溶
媒中例えば水性塩酸又は硫酸中で撹拌及び加熱すること
により簡便に行なわれる。このようにして得た中間体
（XIV）又は（XV）は公知の方法に従つて、例えばアル
カノール例えばメタノール、エタノールなどの存在下に
おけるラネーニツケルでの処理により或いは随時亜硝酸
ナトリウムの存在下における亜硝酸での処理により脱硫
することができる。

式（Ｉ−ｙ）及び（II−ｙ）の化合物は式（XVI）又
は（XVII）のヒドラジン誘導体から、J.オルグ・ケム
（Org.Chem.）、1956、1037に記述されている方法に従
つてｓ−トリアジンと反応させることによつて製造しう
る。

中間体ヒドラジン（XVI）又は（XVII）及び対応する
中間体アミンは、本明細書に参考文献として引用される
米国特許第4,267,179号に記述されている方法に従い、
−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式（ｘ）、（ｙ）又は（ｚ）の２
価の基であるアゾールに転化してもよい。

前述の中間体及び出発物質は該化合物又は同様の化合
物を製造する技術的に公知の方法論に従つて製造するこ
とができる。製造中の中間体及び出発化合物は本明細書
に参考文献と引用される米国特許第4,859,684号に特に
記述されている。式（II）の中間体はヨーロツパ特許第
293,978号に相当する米国特許第223,486号に記述されて
いる。多くのそのような製造法は以下に更に詳細に記述
されよう。

中間体ヒドラジン（XVI）又は（XVII）及びアミン
は、式（Ｘ）又は（XI）のケトンから或いはその酸付加
塩との又はヒドロキシルアミン又はヒドラジン或いはそ
の酸付加塩又は溶媒和物との反応及びこのようにして得
たオキシム又はヒドラゾンの、例えば水素及び適当な水
素化触媒例えばラネーニツケルなどの存在下における接
触水素化還元により簡便に製造しうる。

式（XII）及び（XIII）の中間体は式（XVIII）及び
（XIX）の対応するアミンから、式（XX）の試剤との反
応及び随意の得られたチオ尿素のＣ_１〜６アルキルハラ
イドによるＳ−アルキル化によつて製造することができ
る。

式（Ｉ）及び（II）から、本発明の化合物は、その構
造中にいくつかの不斉炭素原子を有することは明らかで
ある。これらのキラル中心の各はＲ及びＳ−配置で存在
できる。ここにこのＲ及びＳの命名はR.S.カーン（Cah
n）、C.インゴールド（Ingold）、及びV.プレログ（Pre
log）、アンゲブ・ヘム（Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.）
５、385、511（1966）に記述されている規則に従つた。

式（Ｉ）及び（II）の化合物の純粋な立体化学的異性
体形は技術的に公知の方法を適用することによつて得る
ことができる。ジアステレオマーは物理的分離法例えば
選択的結晶化及びクロマトグライー法例えば向流分配に
より分離することができ、また対掌体は光学活性酸との
ジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離す
ることができる。

純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こ
るならば適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異
性体から誘導してもよい。

式（Ｉ）及び（II）の化合物の立体化学的異性体は当
然本発明の範囲内に包含される。

本発明の更なる特徴は、−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式
（ｙ）又は（ｚ）の２価の基である或いは−A¹＝A²−A³
＝A⁴−が、ＲがＣ_１〜６アルキルの式（ｘ）の２価の基
である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる酸
付加塩、及びその立体化学的異性体が新規な化合物であ
るという事実を含んでなる。

特別な新規な化合物は、−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式
（ｙ）又は（ｚ）の２価の基である新規な化合物であ
る。

本発明の範囲内の好適な新規な化合物は、−A¹＝A²−
A³＝A⁴−が式（ｙ）の２価の基であり；及び／又はR¹が
フエニル又はハロフエニルであり；及び／又はR²が水素
又はＣ_１〜４アルキルであり；及び／又はR³が水素又は
Ｃ_１〜４アルキルである特別な化合物である。

本発明による組成物及び処理法における活性成分とし
て使用しうる式（Ｉ）及び（II）の化合物のいくつか
を、例示の目的で且つ本発明を限定することなしに、次
の表に示す。

本発明の方法における式（Ｉ）及び（II）の化合物、
その製薬学的に許容しる酸付加塩及びその可能な立体化
学的異性体形の使用は、レチノイド例えばオール−トラ
ンス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸及びその
誘導体の代謝を遅らせるその有用な性質に基づいてい
る。後者はレチノイドのより接続された／より高い組織
濃度並びに種々の細胞種の分画及び生長の改良された抑
制をもたらす。レチノイドの代謝を遅らせる該性質は種
々の生体内実験において容易に明らかにすることができ
る。特別な試験法は以下「内生の又は外部から投与され
たオール−トランス−レチノイン酸の代謝試験」として
記述される。式（Ｉ）及び（II）の化合物はそのままで
正常な、前新生物の、及び新生物の上皮細胞の生長及び
分化速度を抑制するために使用することができる。レチ
ノイド例えば13−シス−レイノイン酸、オール−トラン
ス−レチノイン酸及びその誘導体の、いくつかの細胞種
における分化及び増殖の調整に対する能力は非常に研究
され、J.クリソ・ケム・クリン・バイオケム、26、476
〜488（1983）；フアーマコロジカル・レビュー、36、9
35〜1005（1984）；アーク・デルマトル、117、160〜18
0（1981）及びJ.メド・ケム（Med.Chem.）25、1269〜12
77（1982）に集録されている。

それ故に式（Ｉ）及び（II）の化合物、その製薬学的
に許容しうる酸付加塩及びその可能な立体化学的異性体
は、上皮細胞の増大した増殖及び／又は異常な分化が特
徴の変調を処置するのに有用である。特に本発明の化合
物は上皮組織で起こる細胞分化の本質的に異常であるガ
ン腫の処置に使用することができる。本発明の化合物
は、エストロゲン又はアンドロゲン依存性のガン腫細胞
に対して抗ガン腫作用を示すばかりでなく、生長と分化
がアドロゲン又はエストロゲンの作用によつて実質的に
中介されない又はそれらに鈍感である細胞に、特に生長
及び分化がレチノイドの作用に敏感である細胞に予期を
越えた作用を示す。他の用途は種々の角化の変調、例え
ばニキビ、乾癬、魚鮮癬、足底疣贅、カロサイト（call
osites）、黒色棘細胞症、リチエン、プラナス（lichen
planus）、軟属腫、黒皮症、角膜上皮摩耗症、地図
舌、フオツクス−フオアデイス病、皮膚転位黒色腫及び
ケロイド、表皮剥脱性角化症、ダクエル病、毛孔性紅色
粃糖症、先天性魚鱗癬紅皮症、手のひら及び足底角化
症、及び同様の変調を治療し及び／又は減少させる能力
を含む。

特にレチノイン酸に敏感な腫物における抗腫瘍活性
は、いくつかのレチノイン酸に敏感な細胞系統及び頑強
な腫瘍例えば雌のマウスの、Ta³−Haに誘導されな乳腫
瘍において示すことができる。

組織の過度の増殖及び／又は異常な分化が特色の変調
を処置する専門家は以下に示される試験結果から有効量
を決定することができよう。一般に有効量は0.001〜50m
g/体重kg、更に好ましくは0.01〜10mg/体重kgであると
考えられる。

本発明の方法で用いられる式（Ｉ）及び（II）の化合
物は、最も好ましくは適当な組成物の形で適用される。
適当な組成物として、薬剤を全身的又は局所的に普通使
用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明
の製薬学的組成物を製造するために、随時酸付加塩形
の、活性成分としての特別な化合物の有効量を、投与に
所望の調製物の形態に依存して多種類の形をとることの
できる製薬学的に許容しうる相体と良く混合する。これ
らの製薬学的組成物は特に経口的、直腸的、経皮的、又
は非経口注射による投与に適当な単位投薬形であること
が望ましい。例えば、経口投薬形の組成物を製造する場
合、経口液体調製物例えば懸濁液、シロツプ、エリキサ
ー及び溶液調製物では普通の製薬学的媒体のいずれか、
例えば水、グリコール、油、アルコールなどが使用で
き、或いは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤では固体担体
例えば殿粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤など
が用いられる。投与の容易さから、錠剤及びカプセルは
最も有利な経口投薬単位形であり、この場合には明らか
に固体担体が使用される。非経口組成物の場合、担体は
普通少くとも大部分無菌水を含むであろうが、他の成分
例えば溶解を補助する成分も包含しうる。例えば注射液
は、担体が食塩溶液、グリコース溶液又は食塩水とグリ
コース溶液の混合物を含んで製造しうる。注射しうる懸
濁液も、適当な液体担体、懸濁剤などを用いて製造しう
る。また投与直前に液体形に転換することの意図された
固体形調製物も包含される。経皮投与に適当な組成物の
場合、担体は随時浸透高揚剤及び／又は適当な湿潤剤
を、随時皮膚に重大な悪影響を及ぼさない少割合のいず
れかの性質の適当な添加剤と組合せて含んでなる。

局所的施用に適当な組成物としては、普通局所的に投
与する薬剤に対して使用されるすべての組成物例えばク
リーム、ゼリー、ドレツシング、シヤンプー、チンキ、
塗布剤、軟こう、こうやく、粉末、液体又は半液体処方
物などを挙げることができる。該組成物の適用は例えば
窒素、二酸化炭素、フレオンを用いるエーロゾル或いは
噴射剤を用いないポンプ噴霧によつてよく、また点滴、
ローシヨン又は消毒剤によつて適用しうる増粘組成物の
ような半固体によつてもよい。特別な組成物において、
半固体組成物例えばこうやく、クリーム、塗布剤、ゼリ
ー、軟こうなどは簡便に使用されよう。

上述した製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬の
均一性のために投薬単位形で処方することが特に有利で
ある。本明細書及び特許請求の範囲で用いられる如き投
薬単位形は単位投薬として適当である且つ所望の治療学
的効果をもたらすために予じめ決められた量の活性成分
を、必要とさる製薬学的担体と組合せて含有する物理的
に分離した単位に関するものである。そのような投薬単
位形の例は錠剤（線入り又は被覆錠剤を含む）、カプセ
ル、丸薬、粉末、分色、ウエハス、注射用溶液又は懸濁
液、テイースプーンフル、テーブルスプーンフルなど、
及びその分割マルチプルなどである。

他のそのような組成物は化粧品型の調製物例えば化粧
品ウエハス、パツク、ローシヨン、スキンミルク又はミ
ルキーローシヨンである。該調製物は式（Ｉ）又は（I
I）の活性成分のほかに、そのような調製物に普通使用
される成分を含有する。そのような成分の例は油、脂
肪、ワツクス、表面活性剤、付湿剤、増粘剤、抗酸化
剤、粘度安定剤、キレート剤、緩衝剤、保存剤、香料、
染料、低級アルカノールなどである。所望により、更な
る成分例えば抗炎症剤、抗バクテリヤ剤、抗菌剤、殺菌
剤、ビタミン、サンスクリーン、抗生物質、又は他の抗
ニキビ剤を組成物中に導入してもよい。

油の例は油脂例えばオリーブ油及び水素化油；ワツク
ス例えば蜂ミツロウ及びラノリン；炭化水素例えば液体
パラフイン、セレシン、及びスクワレン；脂肪酸例えば
ステアリン酸及びオレイン酸；アルコール例えばセチル
アルコール、ステアリンアルコール、ラノリンアルコー
ル及びヘキサデカノール；及びエステル例えばミリスチ
ン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル及びステ
アリン酸ナトリウムを含んでなる。表面活性剤の例とし
ては、陰イオン性表面活性剤例えばステアリン酸ナトリ
ウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウ
リルエーテルホスフエート、Ｎ−アシルグルタミン酸ナ
トリウム；陽イオン性表面活性剤例えばステアリルジメ
チルベンジルアンモニウムクロライド及びステフリルト
リメチルアンモニウムクロライド；両性表面活性剤例え
ばアルキルアミノエチルグリシン塩酸塩溶液及びレシチ
ン；及び非イオン性表面活性剤例えばグリセリンモノス
テアレート、ソルビタンモノステアレート、スクロース
脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリエチレ
ングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンヤシ油
脂肪酸モノエタノールアミド、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレングリコール［例えば商品名「プルロニ
ツク（Pluronic）」で市販されている物質］、ポリオキ
シエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレンラノリン
を挙げることができる。付湿剤の例はグリセリン、1,3
−ブチレングリコール、及びプロピレングリコールを含
み；低級アルコールの例はエタノール及びイソプロパノ
ールを含み；増粘剤の例はキサンタンゴム、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリエチレングリコール及びナトリウムカルボキ
シメチルセルロースを含み；抗酸化剤の例は、ブチル化
ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、
プロピルガレートクエン酸及びエトキシキンを含み；キ
レート剤の例はジナトリウムエデート及びエタンヒドロ
キシジホスフエートを含み；緩衝剤の例はクエン酸、ク
エン酸ナトリウム、ホウ酸、ボラツクス、及び燐酸水素
二ナトリウムを含み；そして保存剤を例はパラヒドロキ
シ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エチル、デ
ヒドロ酢酸、サリチル酸及び安息香酸を含み。

軟こう、クリーム、化粧品ウエハス、スキンミルクな
どを製造する場合には、典型的には0.01〜10％、特に0.
1〜５％、更に特に0.2〜2.5％の式（Ｉ）又は（II）の
活性成分が該組成物中に導入されるであろう。軟こう又
はクリームの場合、担体は例えば１〜20％、特に５〜15
％の付湿剤、0.1〜10％、特に0.5〜５％の増粘剤及び水
からなり；或いは該担体は70〜99％、特に20〜95％の表
面活性剤、及び０〜20％、特に2.5〜15％の脂肪；又は8
0〜99.9％、特に90〜99％の増粘剤、又は５〜15％の表
面活性剤、２〜15％の付湿剤、０〜80％の油、非常に少
量（＜２％）の保存剤、着色剤及び／又は香料及び水か
らなる。化粧水の場合、担体は例えば２〜10％の低級ア
ルコール、0.1〜10％、特に0.5〜１％の表面活性剤、１
〜20％、特に３〜７％の付湿剤、０〜５％の緩衝剤、水
及び少量（＜２％）の保存剤、染料及び／又は香料から
なる。スキンミルクの場合、担体は典型的には10〜50％
の油、１〜10％の表面活性剤、50〜80％の水、及び０〜
３％の保存剤及び／又は香料からなる。前述した調製物
において、すべての％の表示は重量％に関するものであ
る。上記調製物において言及される付湿剤、表面活性
剤、油などは化粧品の技術に使用されるようないずれか
の成分であつてよく、好ましくは上述した成分の１つ又
はそれ以上であるであろう。更に上記組成物において成
分の１つ又はそれ以上が組成物の主たる部分を構成する
場合、他の成分は明らかに前述した最大濃度で存在する
ことはできす、従つて組成物の残りを構成するであろ
う。

本発明の方法で用いるための特別な組成物は、式
（Ｉ）又は（II）の活性成分がリポソーム含有組成物中
で処方されたものである。リポソームは極性脂質のよう
な両親媒性分子例えばホスフアチジルコリン、エタノー
ルアミン及びセリン、スフインゴミエリン、カーデイオ
リピン、プラスマロゲン、ホスフアチジル酸及びセレビ
オシドによつて形成される人工ベシクルである。リポソ
ームは、適当な両親媒性分子を水又は水性溶液中で膨潤
させて、普通互いに水性物質によつて分離された多層二
重層からなる多層構造の液相（多重層リポソームとも言
及される）を生成せしめる場合に得られる。水性物質を
内包する一重２分子層からなることの知られる他の種類
のリポソームは一枚膜ベシクルと言及される。脂質の膨
潤中に水溶性物質が水性相に含まれるならば、それは液
体２分子層間の水性層中に内包されるようになる。

水溶性の活性成分例えば式（Ｉ）又は（II）の化合物
の塩形の多くは分子層間の水性空間中に内包される。式
（Ｉ）又は（II）の脂質可溶性活性成分は主に脂質層内
に導入されるが、極性頭部は層から水性空間で突きでて
いるかも知れない。これらの化合物のカプセル化は多く
の方法によつて達成することができる。最も通常に使用
される方法は燐脂質の薄膜を有機溶媒の蒸発によつれフ
ラスコ壁上にキヤストすることを含む。このフイルムを
適当な水性媒体中に分散させると、多重層リポソームが
生成する。適当な超音波処理により、この多重層リポソ
ームはより小さい同様に閉じたベシクルを形成する。

水溶性活性成分は、普通キヤストフイルムをその化合
物の水溶液と共に分散させることによつて導入される。
次いでカプセル化されていない化合物を、遠心分離、ク
ロマトグラフイー、透析又は他の公知の適当な手段によ
つて除去する。脂質可溶性の活性成分は、普通これを燐
脂質と共に有機溶媒に溶解し、次いでフイルムをキヤス
トすることによつて導入される。活性物質を脂質相への
溶解量が脂質に結合しうる溶解量を越えない或いは存在
量が該結合しうる溶解量以上でないならば、これらの上
述した方法で製造されるリポソームは普通結合された脂
質の殆んどを脂質２分子層内に含有し、リポソームのカ
プセル化してない物質からの分離は必要なくなる。

式（Ｉ）又は（II）の活性成分のリポソーム処方形を
製造するために特に簡便な方法は、ヨーロツパ特許第25
3,619号に記述されている方法である。この方法におい
て、活性成分を内包する一枚膜リポソームは、脂質成分
を有機媒体に溶解し、脂質成分の有機溶液を、有機及び
水性成分を高速均質化剤又は混合手段で同時に混合しな
がら、加圧下に水性成分中に注入して、リポソームを自
然に形成せしめることによつて製造される。

式（Ｉ）又は（II）の内包された活性成分を含有する
一枚膜リポソームは直接使用することができ、或いはそ
れは局所的投与のために適当な製薬学的に許容しうる担
体中に使用してもよい。リポソームの粘度は、１つ又は
それ以上の適当な増粘剤例えばキサンタンゴム、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース及びこれらの混合物の添加によつて増大させる
ことができる。水性成分は水単独からなつてよく或いは
それは電解質、緩衝系及び他の成分例えば保存剤を含有
してもよい。使用しうる適当な電解質は金属塩例えばア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属塩を含む。好適な金属
塩は塩化カルシウム、塩化ナトリウム及び塩化カリウム
である。この電解質の濃度は０〜260mM、好ましくは５
〜160mMで変化させうる。水性成分を、有機成分の注入
中に多大な乱流を引き起こすことによつて均質化させる
のに適した容器中に入れる。２成分の均質化は該容器内
で達成することができ、或いは他に水性及び有機成分を
該容器の外部に位置する混合手段中に別々に注入しても
よい。後者の場合、リポソームは混合手段中で生成し、
次いでこれを集める目的で他の容器に移す。

有機成分は適当な無毒性の製薬学的に許容しうる溶媒
例えばエタノール、グリコール、プロピレングリコール
及びポリエチレングリコール、及び該溶媒に溶解した適
当な燐脂質からなる。使用しうる適当な燐脂質はレシチ
ン、ホスフアチジルコリン、ホスフアチジルエタノール
アミン、ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルイノシ
トール、リゾホスフアチジルコリン、及びホスフアチジ
ルグリセロールなどを含む。他の親油性添加剤は、リポ
ソームの特性を選択的に改変するために使用してもよ
い。そのような他の添加剤の例はステアリルアミン、ホ
スフアチジン酸、トコフエロール、コレステロール及び
ラノリン抽出物を含む。

式（Ｉ）又は（II）の活性成分の微小化された形態、
即ち10ミクロン以下の平均粒径を有する物質を用いるこ
とは、高表面積はリポソーム成分の溶解を容易にするか
ら有利である。

更に燐脂質を酸化を防ぐことのできる他の成分を有機
成分に添加してもよい。そのような他の成分の例はトコ
フエロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化
ヒドロキシル化トルエン、アスコルビルパルミテート及
びアスコルビルオレエートを含む。保存剤例えば安息香
酸、メチルパラベン及びプロピルパラベンも添加しう
る。

式（Ｉ）又は（II）の活性成分のリポソーム処方物
形、特にそのようなリポソーム処方物形を製造する上述
した方法で得られるものは、そのままで或いは軟こう、
クリーム、ゼリー、化粧品ウエハスなどを製造するため
に上述した担体のいずれかと組合せて使用することがで
きる。

上述した組成物とは別に、被覆物、例えば上述したよ
うな組成物を適当な量で含有するプラスター、包帯、ド
レツシング、ガーゼパツドなどを利用してもよい。いく
つかの場合には、活性剤を含有する液体処方物、例えば
無菌の水溶液を含浸させた又は噴霧した。或いは粉末の
固体組成物を散布した、或いは半液体組成物を塗りつ
け、被覆し、又はコーテイングしたプラスター、包帯、
ドレツシング、ガーゼパツドを使用してもよい。

本発明の更なる観点において、不活性な担体、有効量
の式（Ｉ）及び／又は（II）の化合物、その酸付加塩又
は立体化学的異性体、及び有効量のレチノイン酸、その
誘導体又は立体化学的異性体を含んでなる特別な製薬学
的又は化粧品的組成物が提供される。

レチノイン酸及び式（Ｉ）及び／又は（II）の化合物
は相乗的に作用することを示すことができる。確かに両
物質の組合せられた効果は、別々に投与した時の各の効
果の合計よりも大きい。これは後に記述する「膣角化」
試験で得られるデータによつて明らかである。上述した
レチノイン酸含有組成物は、ニキビを処置するのに又は
皮膚の老化の影響を遅延させるのに特に有用であり、一
般に皮膚、特に人間の顔の皮膚の性質を改善する。レチ
ノイン酸又はその誘導体を活性成分として、上皮的に許
容しうる担体と良く混合して含有する製薬学的又は化粧
品的組成物は、通常の混合技術例えばレチノイン酸及び
その誘導体の局所的適用に対して公知の技術に従つて製
造することができる。レチノイン酸の局所的適用のため
の通常の製薬学的混合技術は本明細書に参考文献として
引用される米国特許第3,906,108号及び第4,247,547号に
記述されている。局所的適用に好適な組成物は、オール
−トランス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸又
はその誘導体を0.005〜0.5％（特に0.01〜0.1％）及び
式（Ｉ）及び／又は（II）の化合物その皮膚学的に許容
しうる酸付加塩又はその立体化学的異性体0.1〜５％を
半固体又は液体の希釈剤又は担体中に含んでなるクリー
ム、軟こう又はローシヨンの形のものである。

これらの好適な組成物は好ましくは非刺激性であるべ
きであり、またそれらはできる限り無臭及び無毒性であ
るべきである。簡便のために皮膚に適用する場合、本組
成物は普通水又は有機溶媒のほかに、ある種の有機軟化
剤、組成物の水性及び／又は非水性相のための乳化剤、
湿潤剤、保存剤及び活性成分の皮膚への浸透及びそこで
の保持を容易にする試剤を含有する。

使用する場合、本発明のレチノイン酸含有組成物は、
処置又は保護すべき場所に局所的に、必要に応じて規則
的な間隔で、一般に週約７〜約21回適用される。処置期
間は処置すべき状態の性質及び深刻さ並びに組成物の適
用頻度に依存しよう。

次の実施例はすべての点において本発明の範囲を例示
するものであつて、本発明を限定することは意図しな
い。

実験の部 A.化合物の製造 実施例１ ５−［クロル（３−クロルフエニル）メチル］−２−
メチル−1H−ベンズイミダゾールモノ塩酸塩29.4部、1H
−1,2,3−トリアゾール18.6部及びアセトニトリル240部
の混合物を還流温度で３時間撹拌した。蒸発乾固後、残
渣を水中に入れ、炭酸カリウムで処理した。次いで生成
物をジクロルメタンで３回抽出した。一緒にした抽出物
を乾燥し、過し、蒸発乾固した。この残渣を、ジクロ
ルメタン及びメタノール（容量比95:5）の混合物を流出
剤として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフイ
ーで精製した。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させ
た。次いで残渣をエタノール中エタンジオエートに転化
した。塩を別し、エタノール及び２−プロパノエート
の混合物から再結晶させた。生成物を別し、乾燥し
て、５−［（３−クロルフエニル）（1H−1,2,3−トリ
アゾル−１−イル）メチル］−２−メチル−1H−ベンズ
イミダゾールエタンジオエート（1:2）6.3部（14.0％）
を得た。融点205.4℃（化合物31） 実施例２ １−メチル−α−フエニル−1H−ベンズイミダゾール
−５−メタノール5.6g、1.1−カルボニルビス［1H−イ
ミダゾール］4.05部及びテトラヒドロフラン54部の混合
物を還流温度で４時間撹拌した。テトラヒドロフラン層
を蒸発させ、水を残渣に添加した。次いで傾斜した油を
ジクロルメタンに溶解した。有機相を乾燥し、過し、
蒸発させた。残渣を、トリクロルメタン、メタノール及
びアンモニアを飽和させたメタノール（容量比90:5:5）
の混合物を流出剤として用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフイーにより精製した。純粋な画分を集め、
流出液を蒸発させた。次いで残渣を、ジクロルメタン及
びメタノール（容量比93:7）の混合物を流出液として用
いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフイーによつて
更に精製した。純粋な画文を集め、流出液を蒸発させ
た。残渣を2,2′−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥
し、５−［（1H−イミダゾール−１−イル）フエニルメ
チル］−１−メチル−1H−ベンズイミダゾール2.9部（4
2.9％）を得た；融点138.7℃（化合物21）。

実施例３ ４−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）−２−メ
チルプロピル］−1,2−ベンゼンジアミン6.2部、エチル
エタンイミデート塩酸塩6.5部及びエタノール80部の混
合物を還流温度で３時間撹拌した。蒸発乾固した後、残
渣を水及び炭酸ナトリウム中に入れた。生成物をトリク
ロルメタン120部で３回抽出した。一緒にした抽出物を
乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣をトリクロル
メタン及びメタノール（容量比95:5）の混合物を流出剤
とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフイーで精製
した。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。この残
渣を２−プロパノン及びエタノールの混合物中において
塩酸塩に転化した。塩を別し、エタノール及び２−プ
ロパノンの混合物から結晶化させた。生成物を別し、
乾燥して、５−［１−（1H−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］−２−メチル−1H−ベンズイミ
ダゾール二塩酸塩一水和物４部（44％）；融点214.8℃
（化合物22）。

実施例４ 酢酸4.8部及び水20部中４−［（1H−イミダゾール−
１−イル）フエニルメチル］−1,2−ベンゼンジアミン
5.2部の撹拌及び冷却（５℃）溶液に、水10部中亜硝酸
ナトリウム1.38部の溶液を添加した。全体を室温で１時
間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で処
理し、生成物をジクロルメタンで抽出した。この抽出物
を乾燥し、過し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ル64部から結晶化させた。生成物を別し、乾燥し、５
［（1H−イミダゾール−１−イル）フエニルメチル］−
1H−ベンゾトリアゾール4.7部（85.3％）を得た；融点1
78.8℃（化合物35）。第Ｉ及びII表に示すすべての他の
化合物も同様の製造法によつて得ることができた。

B.製薬学的実施例 実施例５ 外部から投与されたオール−トランス−レチノイン酸
の代謝 体重200〜210gの雄のウイスター種ラツトを、賦形剤
（PEG200）で又は式（Ｉ）の化合物40mg/kgで経口的に
処置した。１時間後に動物にエーテルで麻酔をかけ、オ
ール−トランス−レチノイン酸20μｇを含有する食塩水
溶液0.50mlを頸静脈内に注射した。この注射から２時間
後にラツトを断首により殺ろし、血をヘパリン上に集め
た。この血液試料を遠心分離（1000g、15分間）にか
け、血漿を回収し、血漿のオール−トランス−レチノイ
ン酸の量を決定した。試料を、350nmでのUV検知によりH
PLCで分析した。定量化はピーク面積の積分及び外部基
準によつて行なつた。用いた条件下に、賦形剤で予じめ
処置した動物ではレチノイン酸の血漿中濃度は検出され
ず（＜0.5ng/ml）、一方番号１、２、３、４、５、６、
７、８、９、11、13、19、20、21、22、24、28、29、3
0、33及び34の化合物はオール−トランス−レチノイン
酸の血漿からの回収を、40mg/kgの投与後少くとも8ng/m
lまで高めた。

実施例６ 内生のオール−トランス−レチノイン酸の代謝 体重200〜210gの雄のウイスター種ラツトを、賦形剤
（PEG200）で又は式（Ｉ）の化合物40mg/kgで経口的に
処置した。薬剤の投与から２時間後に動物を断首により
殺ろし、血をヘパリン上に集めた、この血液試料を遠心
分離（1000g、15分間）にかけ、血漿を回収し、血漿の
オール−トランス−レチノイン酸の量を決定した。試料
を、350nmでのUV検知によりHPLCで分析した。定量化は
ピーク面積の積分及び外部基準によつて行なつた。用い
た条件下に、賦形剤で予じめ処置した動物ではレチノイ
ン酸の血漿中濃度は検出されず（＜0.5ng/ml）、一方番
号１、２、７、13、21、22、27、28及び33の化合物はオ
ール−トランス−レチノイン酸の血漿からの回収を少く
とも1ng/mlまで高めた。

実施例７ 膣の角化 卵巣剔除したラツトに、エストラジオ−ルウンデシレ
ート［プロギノン・デポツト（Progynon Dｐ
ｔ ）、シエリング（Schering）］100μｇを含有する
ゴマ油溶液を、体重100g当り0.1mlの容量で皮下注射し
た。１日及び２日後、動物を賦形剤（PEG200）200μ
、オール−トランス−レチノイン酸（１又は４μｇ）
或いはオール−トランス−レチノイン酸（１μｇ）＋式
（Ｉ）の化合物3mgで膣内的に処置した。第２の局所的
処置から１日後に動物を殺した。膣を直ぐに切除し、脂
肪と結合組織を切りとつた。器官の第３の中央部（長さ
0.5cm）を組織学的分析のために液体窒素中で固定し
た。これに対し一連の10μｍの断面を−25℃で切りと
り、ゼラチンを塗つたガラススライド上に配置し、ヘマ
トキシリン及びエオシンで染色した。このスライドを光
学顕微鏡下に倍率100〜400倍で検査した。膣の粘膜の状
態（角化）を、 0:上皮細胞に付いた角化鱗片（squame）なし、 ＋：上皮細胞を部分的に覆う角化鱗片あり、 ＋＋：全上皮細胞を覆う角化鱗片あり、 として評価した。

結 果 評価 賦形剤（PEG200） ＋＋ レチノイン酸４μｇ ０ レチノイン酸１μｇ ＋＋ レチノイン酸１μｇ＋化合物21 3mg ０ C.組成物実施例 次の処方物は、本発明に従つて温血動物に全身的又は
局所的に投与するのに適当な投薬単位形の典型的な製薬
学的及び化粧品組成物を例示する。

これらの実施例を通して使用される如き「活性成分
（A.I.）は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しう
る酸付加塩又は立体化学的異性体に関するものである。

実施例８−経口用点滴剤 A.I.500gを２−ヒドロキシプロパン酸0.5及びポリ
エチレングリコール1.5に60〜80℃で溶解した。30〜4
0℃に冷却した後、ポリエチレングリコール35を添加
し、混合物を良く撹拌した。次いで純水2.5中サツカ
リンナトリウム1750gを添加し、撹拌しながら、ココア
風味剤2.5及び容量を50にするのに十分なポリエチ
レングリコールを添加し、A.I.10mg（1ml当り）を含有
する経口点滴溶液を得た。

実施例９−経口溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル9g及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１部を沸とうする純水４に溶解し
た。この溶液３に先ず2,3−ジヒドロキシブタンジオ
イン酸10g、次いでA.I.20gを溶解した。後者の溶液を、
前者の溶液の残りと一緒にし、1,2,3−プロパントリオ
ール12及びソルビトール70％溶液３をこれに添加し
た。サツカリンナトリウム40gを水0.5に溶解し、そし
てラズベリ2ml及びグーズベリ2mlのエツセンスを添加し
た。後者の溶液を前者の溶液と一緒にし、水を容量20
にするのに十分な量で添加して、A.I.をテイースプーフ
ル（5ml）当り5mgで含有する経口溶液を得た。得られた
溶液を適当な容器に充填した。

実施例10−カプセル A.I.20g、ラウリル硫酸ナトリウム6g、殿粉56g、ラク
トース56g、コロイド状二酸化珪素0.8g、及びステアリ
ン酸マグネシウム1.2gを一緒に激しく撹拌した。続いて
得られた混合物を、1000の適当な硬質ゼラチンカプセル
に、それぞれA.I.20mgを含有するように充填した。

実施例11−フイルム被覆錠剤 錠剤中心部の製造 A.I.100g、ラクトース570g及び殿粉200gの混合物を良
く混合し、次いで水約200ml中ドデシル硫酸ナトリウム5
g及びポリビニルピロリドン［コリドン（Kollidon）K90
8 ］10gの溶液で湿めらせた。次いで微結晶セルロース
［アビセル（Avicel ）］100g及び水素化植物油［ステ
ロテツクス（Sterotex ）］15gを添加した。全体を良
く混合し、錠剤に圧縮成形して、それぞれ活性成分10mg
を含んでなる錠剤10,000個を得た。

コーテイング 変性エタノール75ml中メチルセルロース［メトセル
（Methocel）60HG ］10gの溶液に、ジクロルメタン150
ml中エチルセルロース［エトセル（Ethocel）22cps ］
5gの溶液を添加した。次いでジクロルメタン75ml及び1,
2,3−プロパントリオール2.5mlを添加した。ポリエチレ
ングリコール10gを溶融し、そしてジクロルメタン75ml
に溶解した。この後者の溶液を前者に添加し、次いでオ
クタデカン酸マグネシウム2.5g、ポリビニルポリドン5g
及び濃染料懸濁液［オパスプレー（Opaspray）Ｋ−１−
2109 ）30mlを添加し、そして全体を均一にした。この
ようにして得た混合物を用いて、錠剤の中心部をコーテ
イング装置中でコーテイングした。

実施例12−注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル1.8g及び４−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル0.2gを注射のための沸とう水0.5
に溶解した。約50℃まで冷却した後、乳酸4g、プロピレ
ングリコール0.05g及びA.I.4gを撹拌しながら添加し
た。この溶液を室温まで冷却し、容量１にするのに十
分な注射用の水を補充し、A.I.4mg/mlの溶液を得た。こ
の溶液を過によつて無菌にし（u.s.p.XVII、811
頁）、そして無菌の容器に満した。

実施例13:坐薬 ポリエチレングリコール400の25ml中2,3−ジヒドロキ
シジオイン酸3gの溶液にA.I.3gを溶解した。表面活性剤
［スパン（Span ）］12g及び300gまで十分な量のトリ
グリセリド［ワイトプソル（Witepsol）555 ］を一緒
に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と良く混合し
た。このようにして得た混合物を37〜38℃の温度で型に
入れ、それぞれ活性成分30mgを含有する坐薬100個を得
た。

実施例14:2％クリーム ステアリルアルコール75ml、セチルアルコール2mg、
ソルビタンモノステアレート20mg及びイソプロピルミリ
ステート10mgを二重ジヤケツト付き容器に導入し、そし
て混合物が完全に溶融するまで加熱した。この混合物
を、別に調製した水、プロピレングリコール200mg及び
ポリソルベート60の15mgの、70〜75℃の温度を有する混
合物に液体に対する均質化機を用いながら添加した。得
られた溶液を連続的に混合しながら25℃まで冷却させ
た。続いて乳化液に、式（Ｉ）又は（II）の活性成分20
mg、ポリソルベート80の1mg及び純水の溶液並びに純水
中無水亜硫酸ナトリウム2mgの溶液を連続的に混合しな
がら添加した。クリーム（1g）を均質にし、適当なチユ
ーブに入れた。

実施例15:2％局所用ゲル 純水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン20
0mgの溶液に、式（Ｉ）又は（II）の活性成分20mgを撹
拌しながら添加した。完全に溶液となるまで塩酸を添加
し、次いで水酸化ナトリウムをpH6.0まで添加した。こ
の溶液を、プロピレングリコール50mg中カラギーナンPJ
100mgの分散液に混合しながら添加した。混合物をゆ
つくり混合しながら50℃まで加熱し、約35℃まで冷却さ
せ、次いで95％エチルアルコール50mgを添加した。純水
の残りを1gにするのに十分添加し、混合物を均一になる
まで混合した。

実施例16:2％局所用クリーム 純水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン20
0mgの溶液に、式（Ｉ）又は（II）の活性成分20mgを撹
拌しながら添加した。完全な溶液となるまで塩酸を添加
し、次にpH6.0まで水酸化ナトリウムを添加した。グリ
セロール50mg及びポリソルベート60の35mgを撹拌しなが
ら添加し、混合物を70℃まで加熱した。得られた混合物
を鉱油100mg、ステアリルアルコール20mg、セチルアル
コール20mg、グリセロールモノステアレート20mg及びソ
ルベート60の15mgの、70℃の温度を有する混合物にゆつ
くり混合しながら添加した。25℃以下まで冷却した後、
純粋な水の残りを1gにするのに十分な量添加し、混合物
を均一になるまで混合した。

実施例17:2％リポソーム処方物 式（Ｉ）又は（II）の活性成分の微細物2g、ホスフア
チジルコリン20g、コレステロール5g、及びエチルアル
コール10gの混合物を撹拌し、完全な溶液になるまで55
〜60℃に加熱し、そして純水中メチルパラベン0.2g、プ
ロピルパラベン0.02g、ジナトリウムエデテート0.15g及
び塩化ナトリウム0.3gの溶液に均質にしながら添加し
た。純水中ヒドロキシプロピルメチルセルロース1.5gを
100gにするのに十分な量添加し、膨潤が完了するまで混
合を継続した。

実施例18:2％リポソーム処方物 エチルアルコール7.5g中ホスフアチジルコリン10g及
びコレステロール1gの混合物を撹拌し、完全な溶液にな
るまで40℃に加熱した。式（Ｉ）又は（II）の活性成分
微細物2gを、全体を40℃に加熱しつつ混合することによ
つて純水に溶解した。このアルコール溶液を、10分間均
一に保ちながら水溶液にゆつくり添加した。精製水中ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース1.5gを膨潤が完了す
るまで混合しながら添加した。得られた溶液を1N水酸化
ナトリウムでpH5.0まで調節し、100gになるまで純水の
残りで希釈した。

本発明の特徴と態様は以下の通りである。

1.正常な、前新生物の（preneoplastic）、及び新生物
（neplastic）の上皮細胞の増大した増殖及び／又は以
上な分化が特徴の変調を受けた対象物を、式 ［式中、式（Ｉ）のＲ、R¹、R²、−A¹＝A²−A³＝A⁴−及
びＡは次の意味を有する： −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R¹は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹
又はAr¹−Ｃ_１〜６アルキルであり;R²は水素;C_３〜７シ
クロアルキル;Ar¹;C_１〜10アルキル;Ar¹又はＣ_３〜７シ
クロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル；ヒドロキ
シ;C_１〜10アルキロキシ;Ar¹又はＣ_３〜７シクロアルキ
ルで置換されたＣ_１〜６アルコキシ；随時Ar²で置換さ
れたＣ_３〜６アルケニロキシ；随時Ar²で置換されたＣ
_３〜６アルキニロキシ；或いはAr¹−オキシであり； Ａは式 −CR³＝Ｎ− （ａ）又は を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び
（ｂ）の炭素原子は−NR²に連結し； 該R³は水素；ハロ;4つまでのハロゲン原子で置換された
Ｃ_１〜４アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹;キノリ
ニル；インドリニル;C₁〜C₁₀アルキル;Ar¹、Ｃ_３〜７シ
クロアルキル、キノリニル、インドリニル又はヒドロキ
シで置換されたＣ_１〜６アルキル;C_１〜10アルコキシ;A
r¹又はＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６ア
ルコキシ；随時Ar¹で置換されたＣ_２〜６アルコキシ;Ar
²−オキシ;C_１〜６アルコキシカルボニル；カルボキシ
ルＣ_１〜６アルキルカルボニル;Ar¹−カルボニル又はAr
¹−（CHOH）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該R⁴は水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はAr²−Ｃ_１〜６ア
ルキルであり；なお Ar¹はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノピ
リジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル、フ
ラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そしてAr
²はフェニル又は置換フェニルであり;Ar¹及びAr²の置換
フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、トリフル
オルメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、
シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミ
ノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及びＣ_１〜６アル
コキシカルボニルから選択される１、２又は３つの置換
基で置換されたフェニルであり；また 式（II）のＲ、R⁵、R⁶、R⁷及び−A¹＝A²−A³＝A⁴−は次
の意味を有する； −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R⁵は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;A
r³;Ar⁴−Ｃ_１〜６アルキル;C_２〜６アルケニロキシ又は
Ｃ_２〜６アルキニルであり； R⁶は水素；随時Ar³、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヒドロ
キシ又はＣ_１〜６アルキロキシ置換されたＣ_１〜10アル
キル;Ar³;C_２〜６アルケニル;C_２〜７アルキニル;C
_３〜７シクロアルキル；ビシクロ［2.2.1:ヘプタン−２
−イル;2,3−ジヒドロ−1H−インデニル;1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレニル；又は式OR⁷の基であり； R⁷は水素；随時Ar⁴、Ｃ_２〜６アルキニルで置換された
Ｃ_２〜６アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ar⁴）メチル;
1−Ｃ_１〜４アルキル−４−ピペリジニル；又は随時ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、モノ及
びジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノ、トリフルオロメチ
ル、カルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、A
r³、Ar⁴−Ｏ−、Ar⁴−Ｓ−、Ｃ_３〜７シクロアルキル、
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1H−ベンズ
イミダゾリル、Ｃ_１〜４置換1H−ベンズイミダゾリル、
（1,1′−ビフェニル）−４−イル又は2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルで置換されたＣ
_１〜10アルキルであり； R⁸は水素、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アル
キル）アミノ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ又
はＣ_１〜６アルキロキシであり；但しAr³はフェニル、
置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリ
ジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロ
チエニル、フラニル、Ｃ_１〜６アルキルフラニル、ハロ
フラニル又はチアゾリルであり;Ar⁴はフェニル、置換フ
ェニル又はピリジニルであり； Ar³及びAr⁴の該置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオルメチル、Ｃ
_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキロキシ、Ｃ_１〜６アル
コキシカルボニル、カルボキシル、ホルミル、（ヒドロ
キシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ
_１〜６アルキル）アミノ並びにニトロから選択された３
つまでの置換基で、好ましくはそれぞれ独立にハロ、Ｃ
_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキロキシ及びトリフルオ
ロメチルから選択された１又は２つの置換基で置換され
たフェニルである］ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
立体化学的異性体の有効量の全身的又は局所的投与によ
って処置する方法。

2.1H−アゾル−１−イルメチル残基がベンズイミダゾー
ル環の５又は６位のいずれかにおいて置換され；及び／
又はＲが水素であり;R¹が水素;C_１〜６アルキル;C
_３〜７シクロアルキル；フェニル；置換フェニル；随時
ハロで置換されたチエニル又はフラニル:R²が水素;C
_３〜７シクロアルキル；フェニル；置換フェニル；ピリ
ジニル；随時フェニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ピリ
ジニル又はチエニルでモノ置換されたＣ_１〜６アルキ
ル；ヒドロキシル；随時フェニル、ピリジニル、チエニ
ル又はＣ_３〜６シクロアルキルでモノ置換されたＣ
_１〜６アルコキシ；随時フェニルでモノ置換されたＣ
_３〜６アルケニロキシ；又はＣ_３〜６アルキニロキシで
あり;R³が水素;4つまでのハロ原子で置換されたＣ
_１〜４アルキル;C_３〜７シクロアルキル、フェニル；置
換フェニル；イミダゾリル；チアゾリル；チエニル；フ
ラニル；キノリニル；随時アミノ、Ｃ_１〜10アルキルで
置換されたピリジニル；随時フェニル、ピリジニル、イ
ミダゾリル、チエニル、インドリル又はヒドロキシルで
モノ置換されたＣ_１〜５アルキル；随時フェニルでモノ
置換されたＣ_１〜４アルキロキシ；随時ピリジニル、フ
ラニル、イミダゾリル又はフェニルでモノ置換されたＣ
_２〜６アルケニル；カルボキシル;C_１〜４アルコキシカ
ルボニル；フェニルカルボニル；又はヒドロキシ及びフ
ェニルメチルであり；及び／又はR⁴が水素又はＣ_１〜４
フェニルＣ_１〜４アルキルである式（Ｉ）の化合物であ
る上記１の方法。

3.化合物が、1H−アゾル−１−イルメチル残基がベンゾ
トリアゾール環の５又は６位のいずれかにおいて置換さ
れており；及び／又はＲが水素であり；及び／又はR⁵は
水素;C_１〜６アルキル；フェニル；置換フェニル;C
_３〜７シクロアルキル；随時ハロで置換されたチエニル
又はフラニルであり；及び／又はR⁶が水素;C_１〜６アル
キル;C_３〜６アルケニル;C_３〜７アルキニル;C_３〜７シ
クロアルキル；フェニル；置換フェニル；ビシクロ［2.
2.1］ヘプタン−２−イル;2,3−ジヒドロ−1H−インデ
ニル;1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル；フェニルで
モノ置換されたＣ_１〜６アルキル、置換フェニル、ナフ
タレニル、チエニル、フラニル、Ｃ_１〜４アルキルフラ
ニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４
アルキロキシであり；又はR⁶が基−OR⁷であり、但しR⁷
が水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜７アルケニル、フェ
ニルＣ_３〜６アルケニル、Ｃ_３〜６アルキニル、ピリミ
ジニル、ジフェニルメチル、１−Ｃ_１〜４アルキル−４
−ピペリジニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又は
ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、
カルボキシル、Ｃ_１〜６アルキロキシカルボニル、フェ
ニル、置換フェニル、チエニル、フラニル、Ｃ_１〜４ア
ルキルフラニル、ピリジニル、フェノキシ、フェニルチ
オ、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1H−ベ
ンズイミダゾリル、Ｃ_１〜４アルキル置換1H−ベンズイ
ミダゾリル、（1,1′−ビフェニル）−４−イル、又は
2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾリル
で置換されたＣ_１〜６アルキルであり;R⁸が水素であ
る、式（II）の化合物である上記１の方法。

4.R¹が水素、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、チエニル又はフラニルであり;R²が水素、Ｃ_１〜６
アルキル又はフェニルで置換されたＣ_１〜４アルキルで
あり;R³が水素、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、ピリジ
ニル、Ｃ_１〜６アルキル、フェニルでモノ置換されたＣ
_１〜６アルキル、又は随時フラニル又はフェニルでモノ
置換されたＣ_２〜６アルケニルであり；そしてR⁴が水素
である上記２の方法。

5.R⁵が水素、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、チエニル又はフラニルであり;R⁶が水素、Ｃ_１〜６
アルキル、フェニルで置換されたＣ_１〜６アルキル、又
は式−OR⁷の基であり、但しR⁷が水素又はＣ_１〜６アル
キルである上記３の方法。

6.R¹がＣ_１〜４アルキル、フェニル、１又は２つのハ
ロ、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜４アルキロキシ置換基
で置換されたフェニル、又はチエニルであり;R²が水素
又はＣ_１〜４アルキルであり；そしてR³が水素又はＣ
_１〜４アルキルである上記４の方法。

7.R⁵がＣ_１〜４アルキル、フェニル、又は１又は２つの
ハロ、Ｃ_１〜４アルキル又はＣ_１〜４アルキロキシ置換
基で置換されたフェニルであり、そしてR⁶が水素又はＣ
_１〜４アルキルである上記５の方法。

8.R¹がフェニル又はハロフェニルであり、そしてR²及び
R³が両方とも独立に水素又はＣ_１〜４アルキルである上
記６の方法。

9.R⁵がフェニル又はハロフェニルであり、そしてR⁶が水
素又はＣ_１〜４アルキルである上記７の方法。

10.該正常の、前新生物の及び新生物の上皮細胞が、生
長及び分化がアンドロゲン及びエストロゲンの作用によ
って実質的に中介されない細胞である上記１の方法。

11.該正常の、前新生物の及び新生物の上皮細胞が、生
長及び分化がレチノイドの作用に敏感である細胞である
上記１の方法。

12.式 ［式中、式（Ｉ）のＲ、R¹、R²、−A¹＝A²−A³＝A⁴−及
びＡは次の意味を有する： −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R¹は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹
又はAr¹−Ｃ_１〜６アルキルであり;R²は水素;C_３〜７シ
クロアルキル;Ar¹;C_１〜10アルキル;Ar¹又はＣ_３〜７シ
クロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル；ヒドロキ
シ;C_１〜10アルキロキシ;Ar¹又はＣ_３〜７シクロアルキ
ルで置換されたＣ_１〜６アルコキシ；随時Ar²で置換さ
れたＣ_３〜６アルケニロキシ；随時Ar²で置換されたＣ
_３〜６アルキニロキシ；或いはAr¹−オキシであり； Ａは式 −CR³＝Ｎ− （ａ）又は を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び
（ｂ）の炭素原子は−NR²に連結し； 該R³は水素；ハロ;4つまでのハロゲン原子で置換された
Ｃ_１〜４アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹;キノリ
ニル；インドリニル;C₁〜C₁₀アルキル;Ar¹、Ｃ_３〜７シ
クロアルキル、キノリニル、インドリニル又はヒドロキ
シで置換されたＣ_１〜６アルキル;C_１〜10アルコキシ;A
r¹又はＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６ア
ルコキシ；随時Ar¹で置換されたＣ_２〜６アルコキシ;Ar
²−オキシ;C_１〜６アルコキシカルボニル；カルボキシ
ルＣ_１〜６アルキルカルボニル;Ar¹−カルボニル又はAr
¹−（CHOH）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該R⁴は水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はAr²−Ｃ_１〜６ア
ルキルであり；なお Ar¹はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノピ
リジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル、フ
ラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そしてAr
²はフェニル又は置換フェニルであり;Ar¹及びAr²の置換
フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、トリフル
オルメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、
シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミ
ノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及びＣ_１〜６アル
コキシカルボニルから選択される１、２又は３つの置換
基で置換されたフェニルであり；但しＲは−A¹＝A²−A³
＝A⁴−が式（ａ−１）の２価の基である時水素以外であ
る］ を有する化学化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加
塩、又はその立体化学的異性体。

13.−A¹＝A²−A³＝A⁴−が式（ｘ）又は（ｙ）の２価の
基である上記12の化学化合物。

14.R¹がフエニル又はハロフエニルであり;R²が水素又は
Ｃ_１〜４アルキルであり；そしてR³が水素又はＣ_１〜４
アルキルである上記13の化学化合物。

15.不活性な担体、レチノイン酸、その誘導体又はその
立体化学的異性体の有効量、及び式 ［式中、式（Ｉ）のＲ、R¹、R²、−A¹＝A²−A³＝A⁴−及
びＡは次の意味を有する： −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R¹は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹
又はAr¹−Ｃ_１〜６アルキルであり;R²は水素;C_３〜７シ
クロアルキル;Ar¹;C_１〜10アルキル;Ar¹又はＣ_３〜７シ
クロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル；ヒドロキ
シ;C_１〜10アルキロキシ;Ar¹又はＣ_３〜７シクロアルキ
ルで置換されたＣ_１〜６アルコキシ；随時Ar²で置換さ
れたＣ_３〜６アルケニロキシ；随時Ar²で置換されたＣ
_３〜６アルキニロキシ；或いはAr¹−オキシであり； Ａは式 −CR³＝Ｎ− （ａ）又は を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び
（ｂ）の炭素原子は−NR²に連結し； 該R³は水素；ハロ;4つまでのハロゲン原子で置換された
Ｃ_１〜４アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹;キノリ
ニル；インドリニル;C₁〜C₁₀アルキル;Ar¹、Ｃ_３〜７シ
クロアルキル、キノリニル、インドリニル又はヒドロキ
シで置換されたＣ_１〜６アルキル;C_１〜10アルコキシ;A
r¹又はＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６ア
ルコキシ；随時Ar¹で置換されたＣ_２〜６アルコキシ;Ar
²−オキシ;C_１〜６アルコキシカルボニル；カルボキシ
ルＣ_１〜６アルキルカルボニル;Ar¹−カルボニル又はAr
¹−（CHOH）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該R⁴は水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はAr²−Ｃ_１〜６ア
ルキルであり；なお Ar¹はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノピ
リジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル、フ
ラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そしてAr
²はフェニル又は置換フェニルであり;Ar¹及びAr²の置換
フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、トリフル
オルメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、
シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミ
ノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及びＣ_１〜６アル
コキシカルボニルから選択される１、２又は３つの置換
基で置換されたフェニルであり；また 式（II）のＲ、R⁵、R⁶、R⁷及び−A¹＝A²−A³＝A⁴−は次
の意味を有する； −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり;R⁵は水素;C
_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar³;Ar⁴−Ｃ
_１〜６アルキル;C_２〜６アルケニロキシ又はＣ_２〜６ア
ルキニルであり； R⁶は水素；随時Ar³、Ｃ_３〜７シクロアルキル；ヒドロ
キシ又はＣ_１〜６アルキロキシ置換されたＣ_１〜10アル
キル;Ar³;C_２〜６アルケニル;C_２〜７アルキニル;C
_３〜７シクロアルキル；ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−イル;2,3−ジヒドロ−1H−インデニル;1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレニル；又は式OR⁷の基であり； R⁷は水素；随時Ar⁴、Ｃ_２〜６アルキニルで置換された
Ｃ_２〜６アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ar⁴）メチル;
1−Ｃ_１〜４アルキル−４−ピペリジニル；又は随時ハ
ロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、モノ及
びジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノ、トリフルオロメチ
ル、カルボニル、Ｃ_１〜６アルキロキシカルボニル、Ar
³、Ar⁴−Ｏ−、Ar⁴−Ｓ−、Ｃ_３〜７シクロアルキル、
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1H−ベンズ
イミダゾリル、Ｃ_１〜４置換1H−ベンズイミダゾリル、
（1,1′−ビフェニル）−４−イル又は2,3−ジヒドロ−
２−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルで置換されたＣ
_１〜10アルキルであり； R⁸は水素、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アル
キル）アミノ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ又
はＣ_１〜６アルキロキシであり；但しAr³はフェニル、
置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリ
ジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロ
チエニル、フラニル、Ｃ_１〜６アルキルフラニル、ハロ
フラニル又はチアゾリルであり;Ar⁴はフェニル、置換フ
ェニル又はピリジニルであり;Ar³及びAr⁴の該置換フェ
ニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメ
チル、トリフルオルメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
_１〜６アルキロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、
カルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチ
ル、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ_１〜６アルキル）
アミノから選択された３つまでの置換基で、好ましくは
それぞれ独立にハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アル
キロキシ及びトリフルオロメチルから選択された１又は
２つの置換基で置換されたフェニルである］ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
立体化学的異性体の有効量含んで成る製薬学的及び化粧
品組成物。

16.該レチノイン酸がオール−トランス−レチノイン酸
である上記15の組成物。

17.レチノイン酸が13−シス−レチノイン酸である上記1
5の組成物。

18.上記15の組成物を皮膚の表面に局所的に適用するこ
とを含んでなるニキビ（acne）の処置法。

19.上記15の組成物を皮膚の表面に局所的に適用するこ
とを含んでなる皮膚の老化の影響を遅延させる方法。

20.上記１の式（Ｉ）及び／又は式（II）の化合物を全
身的は局所的に投与することによって正常な、前新生物
の、及び新生物の上皮細胞の生長及び分化の速度を抑制
する方法。

21.式（Ｉ）又は（II）の化合物或いはその製薬学的に
許容しうる酸付加塩を、ニキビを減ずる又は治療するの
に有効な量で、ニキビに悩む対象物に局所的に投与する
ことを含んでなる該対象物のニキビを減じ又は治療する
方法。

22.上記１の化学化合物を、レチソイン酸の分解を禁止
するのに有効な量で哺乳動物に全身的又は局所的投与す
ることを含んでなる該哺乳動物のレチノイン酸の代謝を
禁止する方法。

23.a）式（III） のアゾール又はそのアルカリ金属塩を式 ［式中、Ｗは反応性脱離基を表わす］ のベンズイミダゾールでＮ−アルキル化し、 ｂ）式 ［式中、Ｒは式（Ｉ）で定義した通りである］ のアゾールを式（IV）のベンズイミダゾールでエンド−
Ｎ−アルキル化し、そして続いて得られたトリアゾリウ
ム塩 を脱アミノ化して式 の化合物を製造し、 ｃ）式 の化合物を適当な溶媒中で式 の試剤と反応させ、 ｄ）式 のケトン又はアルデヒドを式 のアゾールで、これらの試剤をぎ酸又はホルムアミド中
酸触媒の存在下に撹拌及び加熱することによって還元的
にアルキル化し、 ｅ）式 の中間体をｓ−トリアジンと共に加熱して式 の化合物を得、或いは 随時式（Ｉ）の化合物を、それぞれ他の次の技術的に公
知の官能基変形生成物に転化し、そして所望により式
（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理して治療学的に活性な
無毒性の酸付加塩に転化し、又は逆に酸付加塩をアルカ
リで遊離の塩基に転化し、及び／又はこれらの立体化学
的異性体を製造する、ことによる上記12の式（Ｉ）の化
合物の製造法。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ ２３５ ２３５ 405/14 ２３３ 405/14 ２３３ 409/14 ２３３ 409/14 ２３３

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（Ｉ）又は（II）で示される化合
   物、或いはその製薬学的に許容される酸付加塩又は一種
   の立体化学的異性体を有効成分として含んでなる、正常
   な、前新生物の、又は新生物の上皮細胞の増大した増殖
   及び／又は異常な分化と、それらの細胞の増殖がレチノ
   イドに感受性であることに特徴がある疾患を処置するた
   めの製薬組成物。 上式中、式（Ｉ）のＲ、R¹、R²、−A¹＝A²−A³＝A⁴−及
   びＡは次の意味を有する： −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R¹は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹
   又はAr¹−Ｃ_１〜６アルキルであり;R²は水素;C_３〜７シ
   クロアルキル;Ar¹;C_１〜10アルキル;Ar¹もしくはＣ
   _３〜７シクロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルキル；
   ヒドロキシ;C_１〜10アルコキシ;Ar¹もしくはＣ_３〜７シ
   クロアルキルで置換されたＣ_１〜６アルコキシ；随時Ar
   ²で置換されたＣ_３〜６アルケニロキシ；随時Ar²で置換
   されたＣ_３〜６アルキニロキシ；或いは Ar¹−オキシであり； Ａは式 −CR³＝Ｎ− （ａ）又は を有する２価の基であり、ここで２価の基（ａ）及び
   （ｂ）の炭素原子は−NR²に連結しており； 該R³は水素；ハロ;4つまでのハロゲン原子で置換された
   Ｃ_１〜４アルキル;C_３〜７シクロアルキル;Ar¹;キノリ
   ニル；インドリニル;C₁〜C₁₀アルキル;Ar¹、Ｃ_３〜７シ
   クロアルキル、キノリニル、インドリニルもしくはヒド
   ロキシで置換されたＣ_１〜６アルキル;C_１〜10アルコキ
   シ;Ar¹もしくはＣ_３〜７シクロアルキルで置換されたＣ
   _１〜６アルコキシ；随時Ar¹で置換されたＣ_２〜６アル
   ケニル;Ar²−オキシ;C_１〜６アルコキシカルボニル；カ
   ルボキシル;C_１〜６アルキルカルボニル;Ar¹−カルボニ
   ル又はAr¹−（CHOH）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該R⁴は水素、Ｃ_１〜６アルキル、又はAr²−Ｃ_１〜６ア
   ルキルであり；上記において、 Ar¹はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノピ
   リジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル、フ
   ラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そしてAr
   ²はフェニル又は置換フェニルであり;Ar¹及びAr²の置換
   フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、トリフル
   オルメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、
   シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）
   アミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及びＣ_１〜６
   アルコキシカルボニルから選択される１、２又は３つの
   置換基で置換されたフェニルであり；そして 式（II）のＲ、R⁵、R⁶、R⁷及び−A¹＝A²−A³＝A⁴−は次
   の意味を有する； −A¹＝A²−A³＝A⁴−は式 −CH＝Ｎ−CH＝CH− （ｘ）； −CH＝Ｎ−CH＝Ｎ− （ｙ）；又は −CH＝Ｎ−Ｎ＝CH− （ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ_１〜６アルキルであり； R⁵は水素;C_１〜10アルキル;C_３〜７シクロアルキル;A
   r³;Ar⁴−Ｃ_１〜６アルキル;C_２〜６アルケニル又はＣ
   _２〜６アルキニルであり； R⁶は水素；随時Ar³、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ヒドロ
   キシもしくはＣ_１〜６アルコキシで置換されたＣ_１〜10
   アルキル;Ar³;C_２〜６アルケニル;C_２〜７アルキニル;C
   _３〜７シクロアルキル；ビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
   ２−イル;2,.3−ジヒドロ−1H−インデニル;1,2,3,4−
   テトラヒドロナフタレニル；又は式OR⁷の基であり； R⁷は水素；随時Ar⁴で置換されたＣ_２〜６アルケニル;C
   _２〜６アルキニル；ピリミジニル；ジ（Ar⁴）メチル;1
   −Ｃ_１〜４アルキル−４−ピペリジニル；又は随時ハ
   ロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、アミノ、モノも
   しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノ、トリフルオロ
   メチル、カルボニル、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、
   Ar³、Ar⁴−Ｏ−、Ar⁴−Ｓ−、Ｃ_３〜７シクロアルキ
   ル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1H−ベ
   ンズイミダゾリル、Ｃ_１〜４置換1H−ベンズイミダゾリ
   ル、（1,1′−ビフェニル）−４−イルもしくは2,3−ジ
   ヒドロ−２−オキソ−1H−ベンズイミダゾリルで置換さ
   れたＣ_１〜10アルキルであり； R⁸は水素、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜６
   アルキル）アミノ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキ
   シ又はＣ_１〜６アルコキシであり；ここでAr³はフェニ
   ル、置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノ
   ピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、
   ハロチエニル、フラニル、Ｃ_１〜６アルキルフラニル、
   ハロフラニル又はチアゾリルであり;Ar⁴はフェニル、置
   換フェニル又はピリジニルであり;Ar³及びAr⁴の該置換
   フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ヒドロキ
   シメチル、トリフルオルメチル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ
   _１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシカルボニル、カ
   ルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、
   シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）
   アミノ及びから選択された３つまでの置換基で置換され
   たフェニルである。
2. 【請求項２】該化合物が、５−［（３−クロロフェニ
   ル）（1H−イミダゾール−１−イル）メチル］−1H−ベ
   ンズイミダゾールである請求項１記載の製薬組成物。