DK175793B1 - Substituerede benzimidazoler, deres fremstilling samt anvendelse til fremstilling af lægemidler mod epitellidelser - Google Patents
Substituerede benzimidazoler, deres fremstilling samt anvendelse til fremstilling af lægemidler mod epitellidelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK175793B1 DK175793B1 DK198905995A DK599589A DK175793B1 DK 175793 B1 DK175793 B1 DK 175793B1 DK 198905995 A DK198905995 A DK 198905995A DK 599589 A DK599589 A DK 599589A DK 175793 B1 DK175793 B1 DK 175793B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- phenyl
- substituted
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/496—Triazoles or their condensed derivatives, e.g. benzotriazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/28—Antiandrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I DK 175793 B1 I
I I
Retinoider, især retinsyre og derivater deraf, er forbindelser, der er kendt for at I
I have et bredt spektrum af biologisk aktivitet. Mere specifikt påvirker disse for- I
I bindeiser differentiering, opretholdelse og proliferation af forskellige celletyper. I
I Evnen hos retinoider såsom fuldt-trans-retinsyre, 13-cis-retinsyre og derivater I
5 deraf til at modulere differentiering i flere celletyper, uanset om de er af epitel I
eller mesenchymal oprindelse, har været undersøgt i vidt omfang og er omtalt i I
I J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 26,479-488 (1983), Pharmacological Reviews, I
I 36, 935-1005 (1984) og Arch. Dermatol., 117, 160-180 (1981). I
I 10 Det er kendt, at visse retinoider, især retinsyrer, anvendes topisk til behandling I
I af acne som anført i US patentskrift nr. 3.729.568. Andre kendte anvendelser af I
I retinsyre omtaltes i Journal of American Academy of Dermatology, 4, 505-516 I
(1981) og Journal of Medical Chemistry, 25,1269-1277 (1982) og omfatter for- I
I uden acnebehandling, behandling af senil komedoner, nevus comedonicus, I
I 15 lineær verrukøs nevus, fodvorter, pseudofolliculitis, keratoacanthoma, solkera- I
I tosis på arme og ben, callositas, keratosis på håndflade og fodsål, Dariers syg- I
dom, ichthyosis, psoriasis, acanthosis nigricans, lichen planus, molluscum I
contagiosum, reaktiv perforerende collagenosis, melasma, komalepitel abrasi- I
on, Fox-Fordyece's sygdom, kutan metastatisk melanoma og keloider eller I
20 hypertrofiske ar. I
Retinoider såsom fuldt-trans-retinsyre, 13-cis-retinsyre og derivater deraf har I
H ligeledes været anvendt ved behandling af carcinomer. I
25 Der er imidlertid et antal ulemper forbundet med de terapeutiske anvendelser af j. I
I retinoider. De topiske anvendelser af retinoider forårsager på den ene side ofte I
betydelig irritation og afskalning på grund af de relativt høje koncentrationer af I
H retinoid, der skal anvendes. Systemiske anvendelser er på den anden side be- I
grænset af toksiciteten og den hurtige nedbrydning af de administrerede reti- I
30 noider. I
2 DK 175793 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen løser de i teknikken kendte med retinoidtera-j pi forbundne problemer ved at undertrykke metabolisme af endogent eller ek sogent administreret retinsyre.
5 Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af en passende substitueret benzimidazol, som undertrykker plasmaelimineringen af endogent eller eksogent administreret retinsyre til fremstilling af et medikament til behandling af pattedyr, der lider af sygdomme, som er karakteriseret ved forhøjet proliferation og/eller abnorm differentiering af epitelceller, ved systemisk eller topisk admini-10 strering til pattedyrene. Et antal hensigtsmæssigt substituerede benzimidazoler eller benzotriazoler omtales i US patentskrift nr. 4.859.684 og US patentskrift nr. 223.486, der svarer til EP-A 293.978. Særlige forbindelser til anvendelse ifølge den foreliggende opfindelse er forbindelser med formel
R
A2-/-As ' A "4 R* ASo-A ' HOO » R* 15 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller en stereokemisk isomer form deraf, hvor 20 -A1=A2-A3=A4-er en bivalent gruppe med formel -CH=N-CH=CH- (x), -CH=N-CH=N- (y) eller -CH=N-N=CH- (2), R er hydrogen eller Ci^alkyl, R1 er hydrogen, Cvioalkyl, C^cycloalkyl, Ar1 eller Ar1- C^alkyl, 25
I DK 175793 B1 I
I 3
I R2 er hydrogen, C^cycloalkyl, Ar1, Ci.i0alkyl, C^alkyl substitueret med Ar1 I
I eller C^cycloalkyl, hydroxy,Ci.i0alkyloxy, C^alkyloxy substitueret med Ar1 I
I eller C^cycloalkyl, C^alkenyloxy eventuelt substitueret med Ar2, C3. I
I 6alkynyloxy eventuelt substitueret med Ar2, eller Ar1-oxy, I
I 5 A er en bivalent gruppe med formlen I
I -CR3=N- (a) eller I
I I
I I
I 10 -C-NR4- (b), I
I hvor carbonatomet i den bivalente gruppe (a) og (b) er bundet til I
I -NR2, idet R3 er hydrogen, halogen, C^alkyl substitueret med indtil
I 4 halogenatomer, C3-7cycloalkyl, Ar1, quinolinyl, indolinyl, Ci-10-alkyl, Ci^alkyl I
15 substitueret med Ar1, C^cycloalkyl, quinolinyl, indolinyl eller hydroxy, C% I
I loalkyloxy, Ci-ealkyloxy substitueret med Ar1 eller C3-7cycloalkyl, C2-6alkenyl I
I eventuelt substitueret med Ar1, A^-oxy, C^alkyloxycarbonyl, carboxyl, Cv I
I 6alkylcarbonyl, Ar1-carbonyi eller Ar1-(CHOH)-, I
I X er O eller S, I
I 20 R4 er hydrogen, C^alkyl eller Ar2- Ci^alkyl, I
hvor Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, pyridinyl, aminopyridinyl, imidazolyl, I
I thienyl, halogenthienyl, furanyl, halogenfuranyl eller thiazolyl, og Ar2 er phenyl I
I eller substitueret phenyl, idet substitueret phenyl for Ar1 og Ar2, er phenyl sub- I
I stitueret med 1,2 eller 3 substi-tuenter, der hver især uafhængigt er udvalgt I
I 25 blandt halogen, hydroxy, trifluormethyl, C^alkyl, Ci-6-alkyloxy, cyano, amino, I
mono- og di-iC^alkylJamino, nitro, carboxyl, formyl og Ci-ealkyloxycarbonyl. I
I og hvor nævnte substituerede phenyl er fortrinsvis phenyl substitueret med en I
I eller to substituenter hver især udvalgt blandt halogen, C^alkyl, C^alkyloxy I
I og trifluormethyl. I
I 30 I
I Som anvendt i de foregående definitioner er udtrykket halogen generisk med I
I fluor, chlor, brom og iod, udtrykket" C^alkyl" betegner uforgrenede og forgre- I
I nede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som f.eks. I
4 DK 175793 B1 methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, "Ci-io"alkyl betegner C^alkylgrupper som defineret ovenfor og de højere homologe deraf med fra 7 til 10 carbonatomer, udtrykket" C^cycloalkyl" er generisk med cyclopropyl, cydobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl 5 og cycloheptyl. "C2-6alkenyr betegner uforgrenede og forgrenede carbonhy-dridgrupper med en dobbeltbinding med fra 2 til 6 carbonatomer som f.eks. et-henyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl og lignende, "C2-6alkynyr betegner uforgrenede og forgrenede carbon-hydridgrupper indeholdende en tredobbelt binding og med fra 2 til 6 carbona-10 tomer som f.eks. 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl og lignende, og når en C2^alkenyl- eller en C2^alkynylgruppe er substitueret på et heteroatom, så er det til heteroatomet bundne carbonatom i C2.
6alkenyl- eller C2^alkynylgruppen fortrinsvis mættet.
15 Det er åbenbart, at
R
a2-/-a3 a' a4 SN' CH— / R1 der i det følgende begge omtales som 1H-azol-1-ylmethyldelen, kan være sub-20 stitueret på enten 4-, 5-, 6- eller 7-stillingen af den heterocyk-liske benzimida-zol- eller benzotriazolring, fortrinsvis i 5- eller 6-stillingen, med 5-stillingen som den mest foretrukne.
Det er indlysende, at forbindelserne med formel (I) også i deres struktur kan 25 indeholde et tautomert system, og at disse forbindelser følgelig kan være til stede på deres tautomere former.
I DK 175793 B1 I
I I
H
I Særlige forbindelser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er I
I forbindelser med formel (I), hvor 1H-azo!-1-ylmethy!delen er substitueret i enten I
I 5- eller 6-stillingen af benzimidazolringen, og/eller R er hydrogen, og/eller R1 er I
hydrogen, C^alkyl, C^cycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, thienyl eller I
I 5 furanyl eventuelt substitueret med halogen, R2 er hydrogen, C^cycloalkyl, I
I phenyl, sub-stitueret phenyl, pyridinyl, Ci.ealkyl eventuelt monosubstitueret I
I med phenyl, C^-cycloalkyl, pyridinyl eller thienyl, hydroxyl, Ci^alkyloxy even- I
I tuelt monosubstitueret med phenyl, pyridinyl, thienyl eller C^cycloalkyl, C* I
I 6alkenyloxy eventuelt monosubstitueret med phenyl, eller C^alkynyloxy, R3 er I
I 10 hydrogen, C^alkyl substitueret med indtil 4 halogenatomer, C^cycloalkyl, I
I phenyl, substitueret phenyl, imidazolyl, thiazoly, thienyl, furanyl, quinolinyl, py- I
I ridinyl eventuelt substitueret med amino, Ci.-ioalkyl, C^alkyl eventuelt mono- I
I substitueret med phenyl, pyridinyl, imidazolyl, thienyl, indolyl eller hydroxyl, Ci. . I
I 4alkyloxy eventuelt monosubstitueret med phenyl, C2^alkenyl eventuelt mono- I
I 15 substitueret med pyridinyl, furanyl, imidazolyl eller phenyl, carboxyl, C1. I
4alkyloxycarbonyl, phenylcarbonyl, eller hydroxy og phenylmethyl, og R4 er hy- I
I drogen eller phenyl Ci^alkyl. I
Mere specielle forbindelser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfin- I
I 20 delsen er de særlige forbindelser med formel (I), hvor R1 er hydrogen, C^alkyl, I
I phenyl, substitueret phenyl, thienyl eller furanyl, R2 er hydrogen, C^alkyl eller I
I Ciwjalkyl substitueret med phenyl, R3 er hydrogen, Ci^alkyl, phenyl, pyridinyl, I
I Ci^alkyl, Chalky! monosubsti-tueret med phenyl eller C2^alkenyl eventuelt I
I monosubstitueret med furanyl eller phenyl, og R4 er hydrogen. I
I 25 I
I Foretrukne forbindelser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen I
I er de særlige forbindelser med formel (I), hvor R1 er C-M-alkyl, phenyl, phenyl I
I substitueret med et eller to halogenatomer, Ci^aikyl eller Ci^alkyloxy- I
I substituenter eller thienyl, R2 er hydrogen eller Ci^alkyl, og R3 er hydrogen el- I
I 30 ler C^alkyl. I
6 DK 175793 B1
Mere foretrukne forbindelser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er de foretrukne forbindelser med formel (I), hvor R1 er phenyl eller ha-logenphenyl, og R2 og R3 begge uafhængigt er hydrogen eller C-Malkyl.
5 De mest foretrukne forbindelser til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge op- | findelsen er5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1H-benzimidazol, (±)-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-1H-benzimidazol, 5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1 -methyl-1 H-benzimidazol, 5-[1 -(1 H-imidazol-1 -yl)-2-methylpropyl]-2-methyl-1H-benzimidazol, 5-[(3-chlorphenyl)(1 H-imidazol-1 -10 yl)methyl]-1 H-benzimidazol eller (±)-5-[(1 H-imidazol-1 -yl)phenylmethyl]-2-methyl-1 H-benzimidazol, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereoisomerer deraf.
Forbindelserne med formel (I) kan fremstilles ved N-alkylering af en azol med 15 formel (III) eller et alkalimetalsalt deraf med en benzimidazol med formel (IV) é · ~rco·
H
OB) ^ I formel (IV) betegner W en passende reaktiv fraspaltelig gruppe som f.eks.
20 halogen, såsom fluor, chlor, brom, iod eller en sulfonyloxygruppe, såsom 4-methylbenzensulfonyloxy, benzensulfonyloxy, 2-naphthalensulfonyloxy, methansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy og lignende reaktive fraspaltelige grupper.
25 De ovenfor beskrevne N-alkyleringer udføres hensigtsmæssigt ved omrøring af reaktanterne i nærvær af et egnet opløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, en ester, såsom ethylacetat, y-butyrolacetone og lignende, en keton såsom 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether såsom 1,4-dioxan, 1,1'- |
I DK 175793 B1 I
I I
I oxybisethan, tetrahydrofuran og lignende, et polært aprot opløsningsmiddel I
såsom N.N-dimethylformamid, N,N-di-methylacetamid, dimethylsulfoxid, 1- I
methyl-2-pyrrolidinon, acetonitril, hexamethylphosphortriamid, 1,3-dimethyl- I
I 3,4,5(6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, benzonitril I
I 5 og lignende, og blandinger af sådanne opløsningsmidler. Noget forhøjede tem- I
I peraturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden, og i I
nogle tilfælde kan reaktionen endog udføres ved reaktionsblandingens tilbage- I
I svalingstemperatur. Tilsætning af en passende base som f.eks. et alkali- eller I
I jordalkalimetalcarbonat, -hydrogencarbonat, -hydroxid, -amid eller -hydrid, I
I 10 f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumhydrid og lig- I
I nende eller en organisk base som f.eks. N,N-di-methyl-4-pyridinamin, pyridin, I
I Ν,Ν-diethylethanamin eller N-(1-methyl-ethyl)-2-propanamin kan anvendes til I
I opsamling af syren, der frigøres under reaktionsforløbet. I nogle tilfælde kan I
I det være fordelagtigt at anvende et overskud af azolen (III) eller først at om- I
I 15 danne azolen til en passende saltform deraf som f.eks. et alkali-eller jordalka- I
I limetalsalt ved omsætning af (III) med en passende base som defineret ovenfor I
I og derefter anvende saltformen ved omsætningen med alkyleringsreagenseme I
I med formel (IV) eller. Endvidere kan det være fordelagtigt at udføre N- I
I alkyleringsreaktionen under en inert atmosfære som f.eks. oxygenfri argon eller I
I 20 nitrogengas. Alkyleringen kan ligeledes udføres ved at anvende de i teknikken I
I kendte betingelser for faseoverførelseskatalyse-reaktioner. , I
I Forbindelserne med formel (I), hvor -X1=X2-, er en bivalent gruppe med formel I
(X), hvilke forbindelser betegnes med formel (l-x) og (ll-x), også kan fremstilles I
I 25 ved omsætning af en benzimidazol (IV) med en 1-beskyttet imidazol med for- I
mel (lll-x) ved at følge de ovenfor for fremstilling af forbindelserne med formel I
(I) ud fra (III) og (IV) beskrevne N-alkyleringsprocedurer. I
I 30 I
8 DK 175793 B1
R
ί ~ ΐ-co I (lll-x) betegner P1 en beskyttende gruppe som f.eks. C^alkyl-carbonyl, C-i. 6alkyloxycarbonyl, arylcarbonyl eller en tri(Ci^alkyl)-silylgruppe. I nogle tilfælde 5 giver omsætningen af (lll-x) med (IV) først et 1-beskyttet imidazoliumsalt med formel (Vl-a), der in situ eller om ønsket efter isolation og yderligere rensning kan afbeskyttes ved omrøring i en vandig basisk opløsning eller sur opløsning.
R ”1 + P‘-N0 τ’ ^-CO -*w' <VH) 10 I (Vl-a) er W- en anion stammende fra en syre som f.eks. saltsyre, brombrinte-syre, methansulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre og lignende syrer.
Forbindelser med formel (I), hvor -X1=X2- er en bivalent gruppe med formel (y), 15 hvilke forbindelser betegnes med formel (l-y), kan ligeledes fremstilles ved en-do-N-alkylering afen triazol-amin med formel (lll-y) med en benzimidazol (IV) og en benzotriazol (V) og efterfølgende deaminering af det således fremstillede triazoliumsalt, hvor W- er en anion som defineret ovenfor.
I DK 175793 B1 , I
I 9 I
I I
I Γ-/-Ν-ΝΗΙ r-Z-N-NHa r1 Dournn*«* JP^J f I
I V" ^€0J- -iOO
Endo-N-alkyleringsomsætningen af (lll-y) med (IV) udføres i overensstemmelse I
I med procedurer, som svarer til de ovenfor beskrevne for fremstillingen af en I
I 5 forbindelse med formel (I) ud fra (III) og (II). Deamineringsreaktionen udføres I
M hensigtsmæssigt ved omsætning med en sur nitritopløsning i nærvær af et I
I passende reduktionsmiddel, eller ved omsætning med et alkylnitrit som f.eks. I
I 1,1 -dimethylethylnitrit eller isoamylnitrit og lignende. Deamineringsreaktionen I
udføres fortrinsvis med en vandig opløsning af salpetersyrling eller af et ni- I
M 10 tritsalt i en passende syre i nærvær af et reduktionsmiddel som f.eks. hypo- I
phosphorsyrling, myresyre ved en lavere temperatur. I
Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes fremstilles ved omsætning af et I
I mellemprodukt med formel (VII) med et reagens med formel (IX) som f.eks. en I
M 15 1,1'-carbonylbis[1H-imidazol). I
I i
I * I!'^A!N-LnAU^'R —-«» I
a’=a> a‘=a> : I
I (VII) (IX) I
I Omsætningerne kan hensigtsmæssigt udføres i et egnet opløsningsmiddel som I
20 f.eks. en ether såsom 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, et halogeneret carbonhydrid, I
såsom di· eller trichlormethan, et carbonhydrid såsom benzen, methylbenzen, I
I N.N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid eller blandinger af sådanne op- I
I løsningsmidler. For at forøge reaktionshastigheden kan det være fordelagtigt at I
I opvarme reaktionsblandingen. I
10 DK 175793 B1
Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes fremstilles ved omsætning af en keton eller et aldehyd med formel (X) med en azol (!ll) i nærvær af myresyre eller formamider som reduktionsmidler.
5 · A N alkylation
H
W (ΙΠ) |
Forbindelserne med formel (I) kan alternativt fremstilles i overensstemmelse ; med de i teknikken kendte ringslutningsprocedurer til fremstilling af benzimida-10 zoler ud fra benzendiaminer eller orthonitrobenzenaminer, jf. f.eks. US patentskrift nr. 4.859.684.
Benzimidazoler med formel (I) kan f.eks. fremstilles ved ringslutning af en hensigtsmæssigt substitueret 1,2-benzendiamin med en carboxylsyre eller et funk- i 15 tionelt derivat deraf som f.eks. halogenidet, anhydridet, amidet eller esterformen deraf i et passende surt medium. De ovennævnte og lignende ringslutningsprocedurer til fremstilling af forbindelserne med formel (I) er angivet i US patentskrift nr. 4.859.684, som er optaget heri ved henvisning.
20 Alternativt kan nogle forbindelser med formel (I) ligeledes fremstilles i overensstemmelse med procedurer, der er analoge med de i litteraturen for fremstilling af azoler ved ringslutning af et passende udgangsmateriale beskrevne procedurer.
25 Forbindelserne med formel (l-x) kan ligeledes fremstilles f.eks. ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (XII) eller (XIII) og desulfurisering af det således opnåede mellemprodukt med formel (XIV).
DK 175793 B1 I
R R R I
...CT *Λ ί Dj:, I "‘KX)—^01)-^0^) I
(ΧΠ) (WV) a-x)
I formel (XII) og (XIV) betegner R9 hydrogen eller C^alkyl, og R14 betegner C1. I
ealkyl, eller begge R10 danner sammen en C2-3alkandiylgruppe. I
5 Ringslutningen kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring og opvarmning af I
et mellemprodukt (XII) i et vandigt surt opløsningsmiddel, f.eks. i vandig salt- I
eller svovlsyre. Det således opnåede mellemprodukt (XIV) kan desulfuriseres I
ved i teknikken kendte procedurer f.eks. ved behandling med Raney nikkel i I
nærvær af en alkanol f.eks. methanol, ethanol og lignende eller ved behandling I
10 med salpetersyre, eventuelt i nærvær af natriumnitrit. I
Forbindelserne med formel (l-y) kan fremstilles ud fra et hydrazinderivat med I
formel (XVI) ved omsætning med s-triazin i overensstemmelse med de i J. Org. I
Chem., 1956,1037 beskrevne procedurer. I
NH-NHi K2 N^N I ϊ R2 I
---co — “--co I
CXVD O-y)
Mellemprodukthydrazinen (XVI) og de tilsvarende mellemproduktaminer kan I
ligeledes omdannes til azoler, hvor -A1=A2-A3=A4- er en bivalent gruppe med I
r 20 formel (x), (y) eller (z) ved at følge de i US patentskrift nr. 4.267.179 beskrevne I
procedurer, der er optaget heri ved henvisning. I
De ovennævnte mellemprodukter og udgangsmaterialer er kendte og kan I
fremstilles i overensstemmelse med de i teknikken kendte metoder til fremstil- I
12 DK 175793 B1 ling af disse eller lignende forbindelser. Mellemprodukter og udgangsmaterialer ved fremstillingen er specifikt beskrevet i US patentskrift nr. 4.859.684, som er optaget heri ved henvisning. Mellemprodukter med formel (II) er beskrevet i US patentskrift nr. 223.486, der svarer til EP-A-293.978. Et antal af disse fremstil-5 lingsmetoder beskrives mere detaljeret i det følgende.
Mellemprodukthydrazineme (XVI) og aminer kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra en keton med formel (X) eller ved omsætning med enten et syreadditionssalt deraf, eller med hydroxylamin eller hydrazin eller et syreadditionssalt 10 eller et solvat deraf, og ved reduktion af den således opnåede oxim eller hydra-zon f.eks. ved katalytisk hydrogenering i nærvær af hydrogen og en egnet hydrogeneringskatalysator f.eks. Raney nikkel og lignende.
Mellemprodukterne med formel (XII) kan fremstilles ud fra de tilsvarende arrii-15 ner med formel (XVIII) ved omsætning med et reagens med formel (XX) og eventuel S-alkylering af det således opnåede thiourinstof med et Ci-ehalogenid.
R
N-CH2-l-CH(ORie)2 11 1 R* C R1 r r9s Γ R1—CH—jp jT J ♦ S=C=N-CHji-CH-<DR,0fe -- R‘-CH-jj- ) (XVHI) A (XX) <XH)
Ud fra formel (I) er det åbenbart, at forbindelserne ifølge opfindelsen kan have 20 flere asymmetriske carbonatomer i deres struktur. Hvert af disse chirale centre kan være til stede i en R- og S-konfiguration, idet R- og S-konfigurationen er i overensstemmelse med de af R.S. Cahn, C. Ingold og V. Prelog i Angew.
Chem., Int. Ed. Engl. 5.385.511 (1966) beskrevne regler.
25 Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af de i teknikken kendte fremgangsmåder. Diastereoisomerer kan separeres ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv udkrystallisation og kromatografiske teknikker, f.eks. mod-strømsfordeling, og enantiomerer kan
13 I
DK 175793 B1 I
separeres fra hinanden ved selektiv udkrystallisation af deres diastereomere I
salte med optisk aktive syrer. I
Rene stereokemisk isomere former kan ligeledes opnås fra de tilsvarende rene I
5 stereokemisk isomere former af de egnede udgangsmaterialer, forudsat at om- I
sætningen sker stereospecifikt. I
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder naturligvis I
inden for opfindelsens rammer. I
10 I
Et yderligere træk ifølge opfindelsen er den omstændighed, at forbindelserne I
med formel (I), hvor -A1=A2-A3=A4- er en bivalent gruppe med formel (y) eller I
(z), eller hvor -A1=A2-A3=A4- er en bivalent gruppe med formel (x), hvor R er Ci. I
6alkyl, de farmaceutisk acceptable syreaddions-salte og stereokemisk isomere I
15 former deraf, er hidtil ukendte forbindelser. I
Specielle hidtil ukendte forbindelser er de ukendte forbindelser, hvor -A1=A2- I
A3=A4- er en bivalent gruppe med formel (y) eller (z). I
20 Foretrukne hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen er de specielle ukendte forbindelser, hvor -A1=A2-A3=A4- er en bivalent gruppe med formel (y), og/eller
R1 er phenyl eller halogenphenyl, og/eller R2 er hydrogen eller C^alkyl, I
og/eller R3 er hydrogen eller C^alkyl. I
25 Nogle af forbindelserne med formel (I), der kan anvendes som aktiv bestanddel I
i præparaterne og ved behandlingsmetoderne ifølge opfindelsen er anført i de I
følgende tabeller med det formål at belyse opfindelsen og ikke at begrænse I
den dertil. I
DK 175793 B1 14
Tabel 1 A2·—A3 _ ! I A J« f i I rvY** j
R1 —CH—-N
R>rb, P* Ά^=A^-A^=A^- R1 R2 R3 Snp. (C)/ nr.___ - —'__.. ------- 1 5 -CH=CH-N=CH- C6H5- H· H- 186.2 2 5 -CH=CH-N=CH- C5H5- H- CH3- 118.4 3 5 -CH=CH-N=CH- 2-ihienyl- H- H- 101.0 4 5 -CH=CH-N=CH- 2-lhienyl- H* CH3- 108.9 5 5 -CH=01-N=CH- 4-F-C6H4* H- CH3- Π0.6 6 5 -CH=CH-N=CH- 2.4-(01)2-06% H' CHJ* 1384 7 5 -CH=CH-N=CH- 3-Cl-C6H4- H- CHr 113.3 8 5 -CH=CH-N=CH- 3-CH3.C6H4- H- H- 104.8 5 ... fortsættes 10 *: p angiver stillingen af 1 H-azol-1-ylmethyldelen på benzimidazolringen.
=[a]D= -29,57°C {c=0,5% i methanol) I DK 175793 B1 I F03*· p* -a!=a2-a3=a4- r1 r2 r3 ( c)// nr. ____salt_ 9 5 -CH=CH-N=CH- C5H5- H- 2-pyridyl- 1233 I 10 5 -CH=CH-N=CH- C.C3H5- H- H- 73.5 I 11 5 -CH=CH-N=CH* CgHj- H- 3-pyridiyl- 133.1 I 12 6 -N=CH-N=CH- H· OH- 3-pyridiyt- 2193 | 13 5 -CH=CH-N=CH- CgH5- H- C^- 1343 I 14 6 -N=€H'N=CH- H- OCH3- 3-pyridiyl- 1413 I 15 5 -N=CH-N=CH- H- H- CH3- 241.0/2HC3 I 16 5 -NkH-N=CH- H- H- H- 184.4 I 17 5 -N=CH-N=CH- H- H- C6H5- 239.7 I 18 5 -N=CH-N=CH- H- H- 3-pyridiyl- 2223 19 5 -CH=CH-N=CH- C^· H- C6H5-CH2- 189.9 I 20 5 -CH=CH-N=CH- C4H9. H- CH3- 21 5 -CH=CH-N=CH- QsH5- CH3- H- 138.7 I 22 5 -CH=CH-N=CH- i-CjH7- H- CH3- 2I4.8/2HCt/H20 I 23 5 -CH=CH-N=CH- C6H5- H- —CH=CM—134.7 (E) I 24 5 -CH=CH-N=CH- C3H7- H- CH3- 1743/13(COOH)2 I 25 5 -CH=CH-N=CH- C6H5. H- 140.6(E) I 26 5 -CH=CH-N=CH- 2-furanyl- Η- H- 1503 I 27 5 -CH=CH-N=CH- CgH5- H- CH3- 772/H20/**
28 5 -CH=CH-N=CH- 3-Cl-C6H4- H- H- 200.2/HCI
I 29 5 -CH=CH-N=CH- 3-Cl-C6H4- CH3- H- I3l.2/1/2H20
I 30 5 -CH=CH-N=CH- 3-CI-Q;H4' CgHs-C^- H- 593/l/2EtOH
I 31 5 -N=CH-N=CH- 3-a-C$H4- H- CH3- 205.4/2(0001% I 32 5 -N=CH-K=CH- S-Cl-Cglij- H- H- 210.0 33 5 -CH=CH-N=CH- C6H5- H- CH3- 1283/H20 16 DK 175793 B1
Anvendelsen af forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og mulige stereokemisk isomere former deraf ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er baseret på deres nyttige egenskab med hensyn til at forsinke metabolisme af retinoider såsom fuldt-trans-retinsyre, 13-cis-5 retinsyre og derivater deraf. Sidstnævnte resulterer i mere vedvarende/højere vævskoncentrationer af retinoider og forbedret kontrol af differentiering og vækst af forskellige celletyper. Egenskaben med hensyn til forsinkelse af metabolisme kan let påvises i forskellige in vivo-forsøg. En særlig testprocedure er beskrevet i det følgende som "Metabolisme af endogent eller eksogent admini-10 stret fuldt-trans-retinsyre"-testen. Som sådanne kan forbindelserne med formel (I) anvendes til kontrol afvækst- og differentieringshastigheden af normale, preneoplastiske og neoplastiske epitelceller. Evnen hos retinoider såsom 13-cis-retinsyre, fuldt-trans-retinsyre og derivaterne deraf til at modulere differentiering og proliferation i adskillige celletyper er undersøgt i vid udstrækning og 15 omtalt i J.Clin. Chem. Clin., Biochem., 26, 479-488 (1983), Pharmacological Reviews 36, 935-1005, (1984), Arch. Dermatol. 117,160-180, (1981) og Journal of Medicinal Chemistry 25,. 1269-1277, (1982).
Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 20 og mulige stereokemisk isomere former deraf er derfor anvendelige ved en metode til behandling af sygdomme, som er karakteriseret ved forøget prolife- -ration og/eller abnorm differentiering af epitelceller. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan især anvendes ved behandling af carcinoma, som i det væsentlige er en afsporing af cellulær differentiering, der forekommer i epitelvævet. For-25 bindelseme ifølge opfindelsen udviser ikke alene en anticarcinogen virkning på østrogen- eller androgen-afhængige carcinomaceller, men udviser også én uventet virkning på celler, hvis vækst og differentiering i det væsentlige ikke er formidlet af eller er ufølsom over for virkningerne af androgener eller østrogener, specielt på celler, hvis vækst og differentiering er følsom over for virknin-30 gerne af retinoider. Andre anvendelser omfatter evnen til at helbrede og/eller reducere forskellige keratiniseringssygdomme som f.eks. acne, psoriasis, i-chthyosis lamellosa, fodvorter, callosites, acanthosis nigricans, lichen planus, molluscum, melasma, kornalepitel abrasion, landkorttunge, Fox-Fordyce's syg-
I DK 175793 B1 I
I 17 I
I dom, kutan meta-statiske melanoma og heloider, epidermolytisk hyperkerato- I
I sis, Dariers sygdom, pityriasis rubra pilaris, kongenital ichthyosiform erythro- I
I derma, hyperkeratosis palmaris og plantaris og lignende sygdomme. I
5 Antitumoraktiviteten, specielt i retinsyrefølsomme tumorer kan påvises i adskil- I
I lige retinsyrefølsomme cellelinjer og faste tumorer som f.eks. Ta3-Ha inducere- I
I de brysttumorer hos mus af hunkøn. I
I Fagmanden med hensyn til behandling af sygdomme, som er karakteriseret I
I 10 ved overdreven proliferation og/eller abnormal differentiering af væv, kan be- I
I stemme den effektive mængde ud fra de i det følgende viste testresultater. I I
I almindelighed regner man med, at en effektiv mængde vil være fra 0,001 I
I mg/kg til 50 mg/kg legemsvægt og mere foretrukket fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg I
I legemsvægt. I
I 15 I
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte forbindelser med formel I
I (I) anvendes fortrinsvis i form af egnede præparater. Som egnede præparater I
I kan nævnes alle de præparater, der sædvanligvis anvendes til systemisk eller I
I topisk administrering af lægemidler. Til fremstilling af de farmaceutiske præpa- I
20 rater ifølge opfindelsen kombineres en effektiv mængde af den specielle for- I
I bindelse, eventuelt på syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i intim I
I blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage I
I mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præ- I
I paratform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdigt på enhedsdosis- I
I 25 form fortrinsvis egnede til oral, rektal og perkutan administrering eller til paren- I
I teral injektion. Ved fremstilling af præparaterne f.eks. på oral dosisform kan I
I ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes som f.eks. vand, gly- I
I coler, olier, alkoholer og lignende i tilfælde af orale flydende præparater såsom I
suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom sti- I
I 30 velsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerings- I
I midler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af I
I deres lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordel- I
I agtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde det er indlysende at anvende I
18 DK 175793 B1 faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i det mindste for en stor del, selv om andre bestanddele f.eks. til at fremme opløseligheden kan indgå. Der kan f.eks. fremstilles injicer-bare opløsninger, hvori bæreren omfattersaltvandsopløsning, glucoseopløs-5 ning eller en blanding af saltvand og glucoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan ligeledes fremstilles, i hvilket tilfælde egnede flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan anvendes. Omfattet er ligeledes præparater på fast form, der kort før brug skal omdannes til præparater på flydende form. I præparater, der er egnede til perkutan administrering, omfatter bæreren even-10 tuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel eventuelt kombineret med egnede additiver af enhver art i mindre forhold, idet disse additiver ikke medfører en signifikant skadelig virkning på huden.
Som egnede præparater til topisk anvendelse kan nævnes alle præparater, der 15 sædvanligvis anvendes til topisk administrering af lægemidler, f.eks. cremer, geleer, bandager, shampooer, tinkturer, pastaer, salver, balsamer, pulvere, flydende eller halvflydende præparater og lignende. Applikation af disse præparater kan foregå med aerosol f.eks. med et drivmiddel såsom nitrogen, carbondioxid, freon eller uden et drivmiddel såsom en pumpespray, drops, lotioner 20 eller et halvfast stof såsom et fortykket præparat, der kan påføres med en vatpind. I særlige præparater kan halvfaste præparater såsom balsamer, cremer, pastaer, geleer, salver og lignende hensigtsmæssigt anvendes.
Det er særligt fordelagtigt at formulere de ovenfor nævnte farmaceutiske præ-25 parater på enhedsdosisform til lettelse af administrering og ensartet dosering.
Det i det foreliggende anvendte udtryk "enhedsdosisform" refererer til fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel beregnet til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske 30 bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende og segregerede multipler deraf.
I DK 175793 B1 I
I 19 I
B Andre sådanne præparater er af kosmetisk art såsom eau de toilette, masker, I
B lotioner, skinmilks eller mælkeagtige lotioner. Præparaterne kan således for- I
uden den aktive bestanddel med formel (I) indeholde komponenter, der sæd- I
B 5 vanligvis anvendes i sådanne præparater. Eksempler på sådanne komponenter I
er olier, fedtstoffer, vokser, overfladeaktive midler, fugtighedsbevarende midler, I
I fortykkelsesmidler, antioxidanter, viskositetsstabilisatorer, kelateringsmidler, I
I puffere, konserveringsmidler, parfumer, farvestoffer, lavere alkanoler og lig- I
I nende. Om ønsket kan yderligere bestanddele inkorporeres i præparaterne, I
I 10 f.eks. antiinflammatoriske midler, antibakterielle midler, antisvampemidler, I
B desinfektionsmidler, vitaminer, solskærmende midler, antibiotika eller andre I
B antiacnemidler. I
B Eksempler på olier omfatter fedtstoffer og olier såsom olivenolie og hydrogene- I
B 15 rede olier, vokser såsom bivoks og lanolin, carbonhydrider såsom flydende pa- I
B raffin, ceresin og squalan, fedtsyrer såsom stearinsyre og oleinsyre, alkoholer I
B såsom cetylalkohol, stearylalkohol, lanolinalkohol og hexadecanol, og estere I
B såsom isopropylmyristat, isopropylpalmitat og butylstearat. Som eksempler på I
B overfladeaktive midler kan nævnes anioniske overfladeaktive midler såsom I
B 20 natriumstearat, natriumcetylsulfat, polyoxyethylenlauryletherphosphat, natrium- I
B N-acylglutamat, kationiske overfladeaktive midler såsom stearyldimethylben- I
B zylammoniumchlorid og stearyltrimethylammoniumchlorid, amfolytiske overfla- I
B deaktive midler såsom alkylaminoethylglycin,hydrochloridopIøsninger og lecitin, I
B og ikke-ioniske overfladeaktive midler såsom glycerinmonostearat, sorbitanmo- I
B 25 nostearat, sakkarosefedtsyreestere, propylenglycolmonostearat, polyoxyethy- I
B lenoleylether, polyethylenglycolmonostearat, polyoxyethylensorbitanmonopal- I
B mitat, polyoxyethylenkokosnøddefedtsyremonoethanolamid, polyoxyethylen- I
B polyoxypropylenglycol (f.eks. materialer solgt under varemærket "Pluronic"), I
B polyoxyethylenricinusolie og polyoxyethylenlanolin. Eksempler på fugtigheds- I
B 30 bevarende midler omfatter glycerin, 1,3-butylenglycol og propylenglycol, ek- I
B sempler på lavere alkoholer omfatter ethanol og isopropanol, eksempler på I
B fortykkelsesmidler omfatter xanthangummi, hydroxypropylcellulose, hydroxy- I
B propylmethylcellulose, polyethylenglycol og natriumcarboxymethylcellulose, I
20 DK 175793 B1 eksempler på antioxidanter omfatter butyleret hydroxytoluen, butyleret hydro-xyanisol, propylgallat, citronsyre og ethoxyquin, eksempler på kelateringsmidler omfatter dinatriumedetat og ethanhydroxydiphosphat, eksempler på puffere omfatter citronsyre, natriumcitrat, borsyre, borax og dinatriumhydrogenphos-5 phat, og eksempler på konserveringsmidler er methylparahydroxybenzoat, ethylparahydroxybenzoat, dehydroeddikesyre, salicylsyre og benzoesyre.
Til fremstilling af salver, cremer, eau de toilette, skinmilks og lignende vil typisk fra 0,01 til 10%, især fra 0,1 til 5% og mere specielt fra 0,2 til 2,5% af den akti-10 ve bestanddel med formel (I) eller (II) være inkorporeret i præparaterne. I salver eller cremer består bæreren f.eks. af 1 til 20%, især 5 til 15% af et fugtigheds-bevarende middel, 0,1 til 10%, især fra 0,5 til 5% af et fortykkelsesmiddel og vand, eller bæreren kan bestå af 70 til 99%, især 20 til 95% af et overfladeaktivt middel, og 0 til 20%, specielt 2,5 til 15% af et fedtstof, eller 80 til 99,9%, især 15 90 til 99% af et fortykkelsesmiddel eller 5 til 15% af et overfladeaktivt middel, 2-15% af et fugtighedsbevarende middel, 0 til 80% af en olie, meget små (<2%) mængder konserveringsmiddel, farvestof og/eller parfume og vand. I eau de toilette består bæreren f.eks. af 2 til 10% af en lavere alkohol, 0,1 til 10%, især 0,5 til 1 % af et overfladeaktivt middel, 1 til 20%, især 3 til 7% af et fugtigheds-20 bevarende middel, 0 til 5% af en puffer, vand og små mængder (<2%) konserveringsmiddel, farvestof og/eller parfume. I skinmilk består bæreren typisk af 10-50% olie, 1 til 10% overfladeaktivt middel, 50-80% vand og 0 til 3% konserveringsmiddel og/eller parfume. I de ovenfor nævnte præparater refererer enhver %-del til vægt%. Det fugtighedsbevarende middel, det overfladeaktive 25 middel, olien etc., hvortil der henvises i præparaterne, kan være en hvilken som helst af de i den kosmetiske teknik anvendte komponenter, men vil fortrinsvis være en eller flere af de ovenfor nævnte komponenter. Endvidere er det indlysende, at når en eller flere af bestanddelene udgør størsteparten af sammensætningen i de ovennævnte præparater, kan andre bestanddele ikke være til 30 stede i deres angivne maksimumskoncentration og vil derfor udgøre den resterende del af præparatet.
I DK 175793 B1 I
I 21 I
i i
I Særlige præparater til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge den foreliggen- j I
I de opfindelse er sådanne, hvori den aktive bestanddel med formel (I) formule- I
I res i liposomholdige præparater. Liposomer er kunstige vesikler, der er dannet I
I af amfiphatiske molekyler såsom polære lipider, f.eks. phosphatidylcholiner, I
I 5 ethanolaminer og seriner, sphingomyeliner, cardiolipiner, plasmalogener, I
I phosphatidsyrer og cerebiosider. Liposomer dannes, når egnede amfiphatiske I
I molekyler får lov at kvælde i vand eller vandige opløsninger til dannelse af fly- I
I dende krystaller sædvanligvis af en flerlagsstruktur, der omfatter mange dob- I
I beltlag, som er skilt fra hinanden af vandigt materiale {også omtalt som grove I
I 10 liposomer). En anden type liposom, der vides at bestå af et enkelt dobbeltlag, I
I der indkapsler vandigt materiale, omtales som en unilamellar vesikel. Hvis I
I vandopløselige materialer er indeholdt i den vandige fase under lipidernes j I
H I
kvældning, bliver de indespærret i det vandige lag mellem de lipide dobbeltlag. I
I 15 Vandopløselige aktive bestanddele som f.eks. de fleste saltformer af forbindel- I
I sen med formel (I) er indkapslet i de vandige mellemrum mellem molekyllage- I
I ne. Den lipidopløselige aktive bestanddel med formel (I) er overvejende inkor- I
I poreret i lipidlagene, selv om polære hovedgrupper kan stikke frem fra laget ind I
i det vandige mellemrum. Indkapslingen af disse forbindelser kan opnås ved et I
I 20 antal fremgangsmåder. Den mest anvendte fremgangsmåde omfatter udstøb- I
I ning af en tynd phospholipidfilm på væggene af en kolbe ved afdampning af et I
organisk opløsningsmiddel. Når denne film dispergeres i et egnet vandigt me- I
I dium, dannes multilamellare liposomer. Efter passende sonikering danner de I
I grove liposomer mindre tilsvarende lukkede blærer. I
I 25 I
I Vandopløselige aktive bestanddele inkorporeres sædvanligvis ved at disperge- I
I re den udstøbte film med en vandig opløsning af forbindelsen. Den ikke- I
I indkapslede forbindelse fjernes derefter ved centrifugering, kromatografi, dialy- I
I se eller andre i teknikken kendte egnede procedurer. Den lipidopløselige aktive I
30 bestanddel inkorporeres sædvanligvis ved opløsning deraf i det organiske op- I
I løsningsmiddel med phospholipidet forud for udstøbning af filmen. Hvis opløse- I
I ligheden af materialet i den lipide fase ikke overskrides, eller den tilstedevæ- I
rende mængde ikke ligger over, hvad der kan bindes til lipidet, indeholder lipo- I
I I
22 DK 175793 B1 somer, der er fremstillet ved den ovennævnte metode, sædvanligvis det meste af materialet bundet i de lipide dobbeltlag, og adskillelse af liposomeme fra ik-ke-indkapslet materiale er ikke nødvendigt.
5 En særlig hensigtsmæssig metode til fremstilling af liposomformulerede former af den aktive bestanddel med formel (I) er den i EP-A-253.619 beskrevne metode, der er optaget heri ved henvisning. Ved denne metode fremstilles enkelte dobbeltlags liposomer indeholdende indkapslede aktive bestanddele ved opløsning af den lipide komponent i et organisk medium, injektion under tryk af 10 den organiske opløsning af den lipide komponent i en vandig komponent under samtidig blanding af de organiske og vandige komponenter med et highspeedhomogeniseringsapparat eller blandingsorgan, hvorved liposomerne dannes spontant.
15 De enkelte dobbeltlags liposomer indeholdende den indkapslede aktive bestanddel med formel (I) kan anvendes direkte, eller de kan anvendes i en egnet farmaceutisk acceptabel bærer for topisk administrering. Liposomemes viskositet kan forøges ved tilsætning af et eller flere egnede fortykkelsesmidler som f.eks. xanthangummi, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose og 20 blandinger deraf. Den vandige komponent kan bestå af vand alene, eller den kan indeholde elektrolytter, puffer systemer og andre bestanddele som f.eks. konserveringsmidler. Egnede anvendelige elektrolytter omfatter metalsalte såsom alkalimetal- og jordalkalimetalsalte. De foretrukne metalsalte er calci-umchlorid, natriumchlorid og kaliumchlorid. Koncentrationen af elektrolytten kan 25 variere fra nul til 260 mM, fortrinsvis fra 5 mM til 160 mM. Den vandige komponent anbringes i en passende beholder, der kan indrettes til opnåelse af homogeniseringen ved at fremkalde stor turbulens under injektion af den organiske komponent. Homogenisering af de to komponenter kan udføres inde i beholderen, eller alternativt kan de vandige og organiske komponenter injiceres sepa-30 rat i blandingsorganet, som er anbragt uden for beholderen. I sidstnævnte tilfælde dannes liposomerne i blandingsorganet og føres derefter til en anden beholder for at blive opsamlet.
I DK 175793 B1 I
I 23 I
I Den organiske komponent består af et egnet, ikke-toksisk farmaceutisk accep- I
I tabelt opløsningsmiddel som f.eks. ethanol, glycerol, propylenglycol og poly- I
I ethylenglycol og et egnet phospholipid, som er opløseligt i opløsningsmidlet. I
I Egnede phospholipider, som kan anvendes, omfatter f. eks. lecitin, phospha- I
I 5 tidylcholin, phosphatidylethanolamin, phosphatydylserin, phosphatidylinositol, I
I lysophosphatidylcholin og phosphatidylglycerol. Andre lipofile additiver kan an- I
vendes til selektivt at modificere liposomernes karakter. Eksempler på sådanne I
I andre additiver omfatter stearylamin, phosphatidsyre, tocopherol, cholesterol I
I og lanolinekstrakter. I
I I
Det kan være fordelagtigt at anvende mikroniserede former af den aktive be- I
I standdel med formel (I), dvs. materiale med en middelpartikelstørrelse på min- I
I dre end 10 pm, eftersom det store overfladeareal vil lette opløsningen af de I
I liposomale komponenter. I
I 15 I
I Desuden kan andre bestanddele, der kan forebygge oxidation af phospholipi- I
I derne, sættes til den organiske komponent. Eksempler på sådanne andre I
I komponenter omfatter tocopherol, butyleret hydroxyanisol, butyleret hydroxy- I
I toluen, ascorbylpalmitat og ascorbyloleat. Konserveringsmidler såsom benzoe- I
I 20 syre, methylparaben og propylparaben kan ligeledes tilsættes. I
I De liposomformulerede former af den aktive bestanddel med formel (I) ifølge I
I den foreliggende opfindelse, specielt de der er opnået ved den ovenfor omtalte I
I metode til fremstilling af sådanne liposomformulerede former, kan anvendes i I
I 25 ren form eller i kombination med enhver af de tidligere nævnte bærere til frem- I
I stilling af salver, cremer, geleer, eau de toilette etc. I
I Ud over de ovenfor beskrevne præparater kan dækningsmaterialer anvendes I
f.eks. plastre, bandager, forbindinger, gazetamponer og lignende, der indehol- I
I 30 der en passende mængde af et af de ovenfor omhandlede præparater. I nogle I
I tilfælde kan der anvendes plastre, bandager, forbindinger, gazetamponer og I
I lignende, som er blevet imprægneret eller tilsprøjtet med et flydende præparat I
I indeholdende det aktive middel, f.eks. med en aseptisk vandig opløsning, eller I
24 DK 175793 B1 bestrøet med et fast pulverformigt præparat eller oversmurt, dækket eller overtrukket med et halvflydende præparat.
De følgende eksempler tjener til belysning af den foreliggende opfindelse i alle 5 dens aspekter og ikke til begrænsning deraf.
I DK 175793 B1 I
I 25 I
I EKSEMPLER I
I A. Fremstilling af forbindelser I
I 5 Eksempel 1 I
I En blanding af 29,4 dele 5-[chlor(3-chlorphenyl)methyl]-2-methyl-1H- I
I benzimidazol.monohydrochlorid, 18,6 dele 1H-1,2,3-triazol og 240 dele aceto- I
I nitril omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddampning til I
I tørhed optoges remanensen i vand og behandledes med natriumcarbonat. I
I 10 Produktet ekstraheredes tre gange med 39 dele dichlormethan. De kombinere- I
I de ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen op- I
I rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med eh blanding af I
I dichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner op- I
samledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til et- I
I 15 handioatsaltet i ethanol. Saltet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra en bian- I
I ding af ethanol og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav I
I 6,3 dele (14,0%) 5-[(3-chlorphenyl)(1 H)-1,2,3-triazol-1 -yl)methyl]-2-methyl-1 Η- I
I benzimidazolethandioat (1:2), smp. 205,4°C (forbindelse 31). I
20 Eksempel 2 I
En blanding af 5,6 dele 1-methyl-a-phenyl-1H-benzimidazol-5-methanol, 4,05 I
dele 1,1'-carbonylbis[1 H-imidazol] og 54 dele tetrahydrofuran omrørtes i 4 timer I
ved tilbagesvafingstemperatur. Tetrahydrofuran laget afdampedes, og vand I
sattes til remanensen.Den dekanterede olie opløstes i dichlormethan. Den or- I
25 ganiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes I
I ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlor- I
methan, methanol og methanol mættet med ammoniak (90:5:5 på volumenba- I
sis). De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Rema- I
nensen oprensedes yderligere ved søjlekromatografi på silicagel under eluering I
H 30 med en blanding af trichlormethan og methanol (93:7 på volumenbasis). De I
rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen va- | I
skedes med 2,2’-oxybispropan og tørredes, hvilket gav 2,9 dele (42,9%) 5- I
DK 175793 B1 i i 26 ; i [(1 H-imidazol-1 -yl)phenylmethyl]-1 -methyl-1 H-benzimidazol, smp. 138,7°C (forbindelse 21).
Eksempel 3 5 En blanding af 6,2 dele 4-[1-(1 H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-1,2- benzendiamin, 6,5 dele ethylethanimidat.hydrochlorid og 80 dele ethanol om-rørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddampning til tørhed optoges remanensen i vand og natriumcarbonat. Produktet ekstraheredes tre gange med 120 dele trichlormethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtre-10 redes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdam-pedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i en blanding af 2-propanon og ethanol. Saltet frafiltreredes og udkrystalliseredes fra en blanding 15 af ethanol og 2-propanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4 dele (44%) 5-[1-(1H-imidazol-1-yl)-2-methylpropyl]-2-methyl-1H-benzimidazol, dihydrochlorid,monohydrat, smp. 214,8eC (forbindelse 22).
Alle øvrige i tabel I anførte forbindelser kan opnås ved analoge fremstillings-20 metoder.
B. Farmaceutiske eksempler Eksempel 4 25 Metabolisme af exogent administreret fuldt-trans-retinsvre
Wistarrotter af hankøn vejende 200-210 g behandledes oralt med vehikel (PEG 200) eller med 40 mg/kg af en forbindelse med formel (I). En time senere anæ-stetiseredes dyrene med ether og injiceredes intrajugulært med 0,50 ml saltvandsopløsning indeholdende 20 pg fuldt-trans-retinsyre. To timer efter injekti-30 onen aflivedes rotterne ved dekapitering, og blodet opsamledes på heparin.
Blodprøver centrifugeredes (1000 x g, 15 min.), og plasma udvandtes til bestemmelse af mængden af plasma fuldt-trans-retinsyre. Prøverne analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-detektion ved 350 nm. Mængdebestemmelse op-
I DK 175793 B1 I
I 27 I
I nåedes ved integration af top-områder og ekstern standardisering. Under de I
anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre med vehikel for- I
I udbehandlede dyr ikke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelse nr. 1, 2, 3, I
I 4, 5, 6, 7, 8, 9,11, 13, 19, 20, 21, 22, 24,28, 29, 30, 33 og 34 forøgede udvin- I
5 dingen af fuldt-trans-retinsyre fra plasmaet til mindst 8 ng/ml efter dosering med I
I 40 mg/kg. I
I Eksempel 5 I
I Metabolisme af endogen fuldt-trans-retinsvre I
I 10 Wistarrotter af hankøn vejende 200-210 g behandledes oralt med vehikel (PEG I
I 200) eller med 40 mg/kg af en forbindelse med formel (I). To timer efter læge- I
I middeladministrering aflivedes rotterne ved dekapitering, og blodet opsamledes I
I på heparin. Blodprøver centrifugeredes (1000 x g, 15 min.), og plasma ud- I
I vandtes til bestemmelse af mængden af plasma fuldt-trans-retinsyre. Prøverne I
I 15 analyseredes ved hjælp af HPLC med UV-detektion ved 350 nm. Mængdebe- I
I stemmelse opnåedes integration af topområder og ekstern standardisering. I
I Under de anvendte betingelser var plasmakoncentrationer af retinsyre i med I
I vehikel forudbehandlede dyr ikke påviselige (<0,5 ng/ml), hvorimod forbindelser I
I nr. 1, 2, 7,13, 21, 22, 27, 28 og 33 forøgede udvindingen af fuldt-trans- I
I 20 retinsyre fra plasmaet til mindst 1 ng/ml. I
I C) Præpatateksempler I
I De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater I
I 25 på enhedsdosisform, hvilke præparater er egnede til systemisk eller topisk ad- I
ministrering til varmblodede dyr i overensstemmelse med den foreliggende op- I
findelse. I
I "Aktiv bestanddel" henviser i alle eksempler til en forbindelse med formel (I), et I
30 farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form I
I deraf. I
28 DK 175793 B1
Eksempel 6: Orale dråber 500 g aktiv bestanddel opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og 1,5 liter po-lyethylenglycol ved 60-80°C. Efter afkøling til 30-40°C tilsattes 35 liter poly-ethylenglycol, og blandingen omrørtes godt. Derefter tilsattes en opløsning af 5 1750 g natriumsakkarin i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter kakaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket gav en oral dråbeopløsning omfattende 10 mg/ml aktiv bestanddel. Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
10 Eksempel 7: Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 del propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g aktiv bestanddel. Sidstnævnte opløsning kombineredes med den resterende del af den første opløsning, og 12 liter 15 1,2,3-propantriol og 3 liter 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g natriumsakkarin opløstes i 0,5 liter vand, og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes.
Sidstnævnte og førstnævnte opløsning kombineredes, vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 liter, hvilket gav en oral opløsning omfattende 5 mg aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den fremkomne opløsning fyldtes i egnede behol-20 dere.
Eksempel 8: Kapsler 20 g aktiv bestanddel, 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 0,8 g kolloid siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat sammenrørtes kraftigt. Den 25 resulterende blanding fyldtes derefter i 1000 egnede hærdede gelatinekapsler, der hver omfattede 20 mg aktiv bestanddel.
Eksempel 9: Filmovertrukne tabletter 30 Fremstilling af tabletkeme
En blanding af 100 g aktiv bestanddel, 570 g lactose og 200 g stivelse blandedes godt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon (Kollidon, K 90) i ca. 200 ml vand. Den våde pulver-
I DK 175793 B1 I
I I
I blanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derefter tilsattes 100 g mikrokry- I
I stallinsk cellulose (Avicel,) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex,). I
I Det hele blandedes godt og komprimeredes til tabletter, hvilket gav 10.000 I
I tabletter, der hver især indeholdt 10 mg aktiv bestanddel. I
I
I Overtrækninq I
I Til en opløsning af 10 g methylcellulose (Methocel, 60 HG) i 75 ml denatureret I
I ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyl cellulose (Ethocel, 22 cps) i 150 ml I
I dichlormethan. Derefter tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3- I
I 10 propantriol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlor- I
I methan. Sidstnævnte opløsning sattes til den første, hvorefter 2,5 g magnesi- I
I umoctadecanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspensi- I
I on (Opaspray, K-1-2109) tilsattes, og blandingen homogeniseredes. Tabletker- I
nerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtræknings- I
I 15 apparat. I
Eksempel 10: Iniicerbar opløsning. I
I 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat I
I opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C I
I 20 tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglycol og 4 g aktiv be- I
I standdel. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand I
til injektion q.s. ad 1 liter volumen, hvilket gav en opløsning indeholdende 4 mg I
aktiv bestanddel pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII s. I
I 811) og fyldtes i sterile beholdere. I
I 25 I
I Eksempel 11: Suppositorier I
I 3 g aktiv bestanddel opløstes ί en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxy-butandisyre i I
I 25 ml polyethylenglycol 400.12 g overfladeaktivt middel (SPAN,) og triglyceri- I
I der (Witepsol 555,) q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding I
I 30 blandedes godt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding I
I hældtes i forme ved en temperatur på 37-38eC til dannelse af 100 suppositori- I
I er, der hver indeholdt 30 mg aktiv bestanddel. I
30 DK 175793 B1
Eksempel 12: 2% Creme 75 mg stearylalkohol, 2 mg ætylalkohol, 20 mg sorbitanmonostearat og 10 mg isopropylmyristat anbragtes i en med dobbeltvæg kappeklædt beholder og opvarmedes, indtil blandingen var smeltet fuldstændigt. Denne blanding sattes til 5 en separat fremstillet blanding af renset vand, 200 mg propylenglycol og 15 mg polysorbat 60 med en temperatur på 70 til 75°C under anvendelse af en homo-genisator til væsker. Den fremkomne emulsion fik lov til at køle til under 25eC under fortsat blanding. En opløsning af 20 mg aktiv bestanddel med formel (I) eller (II), 1 mg polysorbat 80 og renset vand og en opløsning af 2 mg vandfri 10 natriumsulfit i renset vand sattes derefter til emulsionen under fortsat omrøring.
Cremen (1 g) homogeniseredes og fyldtes i passende tuber.
Eksempel 13:2% topisk oel
Til en opløsning af 200 mg hydroxypropyl-li-cyclodextrin i renset vand sattes 20 15 mg aktiv bestanddel med formel (I) under omrøring. Saltsyre tilsattes indtil fuldstændig opløsning, hvorefter natriumhydroxid tilsattes indtil pH 6,0. Denne opløsning sattes til en dispersion af 10 mg "carrageenan PJ" i 50 mg propylenglycol under blanding. Under langsom omblanding opvarmedes blandingen til 50°C og fik lov at afkøle til ca. 35°C, hvorefter 50 mg 95% ethylalkohol tilsattes.
20 Resten af det rensede vand tilsattes q.s. ad 1 g, og blandingen blandedes til ! homogenitet.
Eksempel 14: 2% topisk creme
Til en opløsning af 200 mg hydroxypropyl^-cyclodextrin i renset vand sattes 20 25 mg aktiv bestanddel med formel (I) under omrøring. Saltsyre tilsattes indtil fuldstændig opløsning, hvorefter natriumhydroxid tilsattes indtil pH 6,0. Under omrøring tilsattes 50 mg glycerol og 35 mg polysorbat 60, og blandingen opvarmedes til 70°C. Den fremkomne blanding sattes til en blanding af 100 mg mine- I
ralolie, 20 mg stearylalkohol, 20 mg ætylalkohol, 20 mg glycerolmonostearat 30 og 15 mg sorbat 60 med en temperatur på 70°C under langsom omblanding.
Efter afkøling til under 25°C tilsattes resten af det rensede vand q.s. ad 1 g, og blandingen omblandedes til homogenitet.
I DK 175793 B1 I
I 31 I
I Eksempel 15:2% liposomformulerina I
I En blanding af 2 g mikrofin aktiv bestanddel med formel (I), 20 g phosphatidyl- I
I cholin, 5 g cholesterol og 10 g ethylalkohol omrørtes og opvarmedes ved 55- I
I 60°C indtil fuldstændig opløsning og sattes til en opløsning af 0,2 g methylpa- I
I 5 råben, 0,02 g propylparaben, 0,15 g dinatriumedetat og 0,3 g natriumchlorid i I
renset vand under homogenisering. 1,5 g hydroxypropylmethylcellulose i renset I
vand tilsattes ad 100 g, og omblandingen fortsattes indtil fuldstændig kvæld- I
I ning. I
I 10 Eksempel 16:2% liposomformulerina I
En blanding af 10 g phosphatidylcholin og 1 g cholesterol i 7,5 g ethylalkohol I
I omrørtes og opvarmedes ved 40°C indtil fuldstændig opløsning. 2 g mikrofin I
I aktiv bestanddel med formel (I) opløstes i renset vand ved omblanding under I
opvarmning ved 40°C. Den alkoholiske opløsning sattes langsomt til den van- I
I 15 dige opløsning under homogenisering i løbet af 10 minutter. 1,5 g hydroxypro- I
I pylmethylcellulose i renset vand tilsattes under omblanding indtil fuldstændig I
I kvældning. Den fremkomne opløsning indstilledes til pH 5,0 med 1N natrium- I
I hydroxid og fortyndedes med resten af det rensede vand ad 100 g. I
H
Claims (15)
1. Anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af personer, der lider af lidelser, der er kendetegnet ved en øget formering og/eller abnormal 5 differentiering af normale, preneoplastiske eller neoplastiske epitelceller, hvis vækst er følsom over for retinoiders aktivitet, af en forbindelse med formlen R a2-/-a3 ", R1 K ,Α I rCO * R1 10 et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk isomer form deraf, hvor -A1=A2-A3=A4- er en bivalent gruppe med formel -CH=N-CH=CH- (x),
15 -CH=N-CH=N- (y) eller -CH=N-N=CH- (z), R er hydrogen eller Ci^alkyl, R1 er hydrogen, Ci_10alkyl, C3-7cycloalkyl, Ar1 eller Ar1- C^alkyl,
20 R2 er hydrogen, C^cycloalkyl, Ar1, Ci.ioalkyl, C^alkyl substitueret med Ar1 eller C^cycloalkyl, hydroxy,Ci.ioalkyloxy, C-i^alkyloxy substitueret med Ar1 eller C3.7cycloalkyl, C^alkenyloxy eventuelt substitueret med Ar2, C3. 6alkynyloxy eventuelt substitueret med Ar2, eller Ar1-oxy, A er en bivalent gruppe med formlen 25 I DK 175793 B1 I I 33 I I -CR3=N- (a) eller I I X I I I I I I 5 -C-NR4- (b). I I hvor carbonatomet i den bivalente gruppe (a) og (b) er bundet til I -NR2, idet R3 er hydrogen, halogen, C^alkyl substitueret med indtil I I 4 halogenatomer, C3.7cycloalkyl, Ar1, quinolinyl, indolinyl, Ci-io-alkyl, Ci^alkyl I I 10 substitueret med Ar1, C3-7cycloalkyl, quinolinyl, indolinyl eller hydroxy, Ci- I 10alkyloxy, Ci^alkyloxy substitueret med Ar1 eller C3-7cycloalkyl, C2^alkenyl I I eventuelt substitueret med Ar1, Ar^-oxy, Ci^alkyloxycarbonyl, carboxyl, C-ι. I I ealkylcarbonyl, Ar1-carbonyl eller Ar1-(CHOH)-, I X er O eller S, I I 15 R4 er hydrogen, C^alkyl eller Ar2-C^alkyl, I I hvor Ar1 er phenyl, substitueret phenyl, pyridinyl, aminopyridinyl, imidazolyl, I I thienyl, halogenthienyl, furanyl, halogenfuranyl eller thiazolyl, og Ar2 er phenyl I eller substitueret phenyl, idet substitueret phenyl for Ar1 og Ar2, er phenyl sub- I I stitueret med 1, 2 eller 3 substi-tuenter, der hver især uafhængigt er udvalgt I I 20 blandt halogen, hydroxy, trifluormethyl, Chalky!, Ci^-alkyloxy, cyano, amino, I I mono- og di-(Ci.6alkyl)amino, nitro, carboxyl, formyl og Ci-6alkyloxycarbonyl. I
2. Anvendelse ifølge krav 1 af en forbindelse formel (I), hvor 1H-azol-1- I ylmethyldelen er substitueret i enten 5- eller 6-stillingen af benzimidazolringen, I I 25 R er hydrogen, R1 er hydrogen, C^alkyl, C3-7cycloalkyl, phenyl, substitueret I I phenyl, thienyl eller furanyl eventuelt substitueret med halogen, R2 er hydro- I I gen, C3.7Cycloalkyl, phenyl, sub-stitueret phenyl, pyridinyl, C^alkyl eventuelt I I monosubstitueret med phenyl, C3.7-cycloalkyl, pyridinyl eller thienyl, hydroxyl, I C^alkyloxy eventuelt monosubstitueret med phenyl, pyridinyl, thienyl eller C3. I 30 ecycloalkyl, Cs^alkenyloxy eventuelt monosubstitueret med phenyl, eller C3- I ealkynyloxy, R3 er hydrogen, Ci^alkyl substitueret med indtil 4 halogenatomer, I I C3.7cycloalkyl, phenyl, substitueret phenyl, imidazolyl, thiazoly, thienyl, furanyl, I quinolinyl, pyridinyl eventuelt substitueret med amino, Ci.ioalkyl, Ci.5alkyl I 34 DK 175793 B1 eventuelt monosubstitueret med phenyl, pyridinyl, imidazolyl, thienyl, indolyl ' eller hydroxyl, Ci^alkyloxy eventuelt monosubstitueret med phenyl, C^alkenyl eventuelt monosubstitueret med pyridinyl, furanyl, imidazolyl eller phenyl, carboxyl, Ci^alkyloxycarbonyl, phenylcarbonyl, eller hydroxy og phenylmethyl, og 5 R4 er hydrogen eller phenyl Ci^alkyl.
3. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 2 med formel (I), hvor R1 er hydrogen, alkyl, phenyl, substitueret phenyl, thienyl eller furanyl, R2 er hydrogen, Ci. 6alkyl eller C^alkyl substitueret med phenyl, R3 er hydrogen, C^alkyl, phenyl, 10 pyridinyl, Ci^alkyl, C^-alkyl monosubstitueret med phenyl eller C2-6alkenyl eventuelt monosubstitueret med furanyl eller phenyl, og R4 er hydrogen.
4. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 3, hvori R1 er Ciw»alkyl, phenyl, phenyl substitueret med en eller to halo, Ci^alkyl eller C-Malkyloxy- 15 substituenter, eller thienyl; R2 er hydrogen eller Ci^alkyl; og R3 er hydrogen eller C^alkyl.
5. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er 5-[(1 H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-1 H-benzimidazol, (±)-5-[(1H-imidazol-1- 20 yl)phenylmethyl]-2-methyl-1 H-benzimidazol, 5-[(1H-imidazol-1- yl)phenylmethyl]-1 -methyl-1 H-benzimidazol, 5-[1 -(1 H-imidazole-1 -yl)-2-methylpropyl]-2-methyl-1H-benzimidazol, 5-[(3-chlorophenyl) (1H-imidazol-1-yl)methyl]-1 H-benzimidazol eller (±)-5-[(1H-imidazol-1-yl)phenylmethyl]-2-methyl-IH-benzimidazol, en farmaceutisk acceptabel syreadditionssalt eller en 25 mulig stereoisomerheraf.
6. En kemisk forbindelse med formlen (I) som defineret i krav 1, under forudsætning af, at R ikke er hydrogen når -A1=A2-A3=A4- er en bivalent radikal med formlen (x). 30
7. En kemisk forbindelse ifølge krav 6, hvori -A1=A2-A3s:A4- er en bivalent radikal med formlen (x) eller (y). I DK 175793 B1 I I 35 I
8. En kemisk forbindelse ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R1 er phenyl eller I I halogenphenyl, R2 er hydrogen eller C^alkyl, og R3 er hydrogen eller C^alkyl. I
9. En farmaceutisk sammensætning omfattende en farmaceutisk acceptabel 1 I 5 bærer og som aktiv ingrediens en forbindelse med formlen (I) som defineret i et · I I hvilket som helst af kravene 6 til 8. I
10. En forbindelse med formlen (I) som defineret i et hvilket som helst af krave- I I ne 6 til 8 til anvendelse som medicin. I
11. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) som defineret i et hvilket som I I helst af kravene 1 til 5 til fremstilling af et lægemiddel til styring at hastigheden i I I vækst og differentiering af normale, preneoplastiske og neoplastiske epitheliale I I celler, hvis vækst og differentiering er følsom over for retinoide-aktivitet. I I 15 I
12. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) som defineret i et hvilket som I I helst af kravene 1 til 5 til fremstilling af et lægemiddel til reduktion eller helbre- I I delse af acne. I I 20
13. Anvendelse af en kemisk forbindelse som defineret i et hvilket som helst af I I kravene 1 til 5 til fremstilling af et lægemiddel, der hæmmer den retinoide syres I I metabolisme i pattedyr. I
14. Anvendelse af en kemisk forbindelse som defineret i et hvilket som helst af I I 25 kravene 1 til 5 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af psoriasis. I
15. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen (I) ifølge krav I I 6-8, kendetegnet ved, at man I I a) N-alkylerer en azol med formel (III) eller et alkalimetalsalt deraf I ^1 I I I 36 DK 175793 B1 R AJ-/-A3 1' II ,nfv A1 A4 (Π0 V H med en benzimidazol med formel (IV) R1 J W-CH-TY ) (IV) R> ‘'Ά-ά' I 5 j i hvor W repræsenterer en reaktiv fraspaltelig gruppe, b) endo-alkylerer en azol med formel R Γ-/-Ν-ΝΗ2 Oll-y) 10 hvor R har den under formel (I) angivne betydning, med en benzimidazol med formel (IV) og dernæst deaminerer det således opnåede triazoliumsalt Γ R Ί + Ri κ'-^0Ο _w' til fremstilling af en forbindelse med formel (l-y) 15 I DK 175793 B1 ! I I 37 I I r2 I I ^eo - I I c) omsætter en forbindelse med formel (VII) I I I I r,-“-CO ^ I I 5 I I med et reagens med formel (IX) I I o A^a! 9 A—Λ2 p I R-~~- N—c—N -r^K (DO I AJ=a“ A4=a’ I B ίο I I i et egnet opløsningsmiddel, I I d) reduktivt alkylerer en keton eller et aldehyd med formel (X) I I 'J-C0 » I 15 I I med en azol med formel (III) I 38 DK 175793 B1 R N-/-X' II · ti i ,x2 an) N H ved omrøring og opvarmning af reagenserne i myresyre eller formamider i nærvær af en syrekatalysator, 5 e) opvarmer et mellemprodukt med formel (XVI) i NH-NH2 R2 r._LqQ Ptvo med s-triazin til opnåelse af en forbindelse med formel (l-y) 10 i—? dZ N ) 7 r,-™-CQ ! eller eventuelt omdanner forbindelserne med formel (I) til hinanden ved at følge * de i teknikken kendte procedurer til omdannelse af funktionelle grupper og om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til en terapeutisk aktiv, ikke-15 toksisk syreadditionssaltform ved behandling med en passende eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri baseform med alkali, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK200401449A DK175785B1 (da) | 1988-11-29 | 2004-09-23 | Topicale formuleringer omfattende benzimidazoler og benzotriazoler |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27715288A | 1988-11-29 | 1988-11-29 | |
US27715288 | 1988-11-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK599589D0 DK599589D0 (da) | 1989-11-28 |
DK599589A DK599589A (da) | 1990-05-30 |
DK175793B1 true DK175793B1 (da) | 2005-02-21 |
Family
ID=23059616
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK198905995A DK175793B1 (da) | 1988-11-29 | 1989-11-28 | Substituerede benzimidazoler, deres fremstilling samt anvendelse til fremstilling af lægemidler mod epitellidelser |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0609963B1 (da) |
JP (2) | JP2752200B2 (da) |
AT (2) | ATE213941T1 (da) |
AU (2) | AU623454B2 (da) |
CA (1) | CA2002859C (da) |
CY (1) | CY1867A (da) |
DE (2) | DE68918809T2 (da) |
DK (1) | DK175793B1 (da) |
ES (2) | ES2173902T3 (da) |
HK (1) | HK114895A (da) |
IE (1) | IE63877B1 (da) |
IL (1) | IL92487A (da) |
NZ (1) | NZ231405A (da) |
PT (1) | PT92449B (da) |
SG (1) | SG50466A1 (da) |
ZA (1) | ZA899074B (da) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2002859C (en) * | 1988-11-29 | 1998-12-29 | Jean P. F. Van Wauwe | Method of treating epithelial disorders |
RU95112576A (ru) * | 1992-11-10 | 1997-03-20 | Жансен Фармасетика Н.В. (BE) | Способ получения энантиомерно чистого 6-[(4-хлорфенил)-(1h-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1-метил-1н-бензотриазола, промежуточные соединения для их получения и способ их получения |
JPH09508914A (ja) * | 1994-02-18 | 1997-09-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 鏡像異性体的に純粋な(+)−リアロゾール |
MX9603510A (es) * | 1994-02-18 | 1997-03-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | (-)-liarozol enantiomericamente puro. |
TW316902B (da) * | 1994-12-28 | 1997-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
JPH10511653A (ja) * | 1994-12-28 | 1998-11-10 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | カルシトリオール代謝の阻害剤としてのベンゾイミダゾール類 |
US5536740A (en) * | 1995-06-01 | 1996-07-16 | Elizabeth Arden Company, Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing dimethyl imidazolidinone and retinol or retinyl ester |
WO1997006788A1 (en) * | 1995-08-14 | 1997-02-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Transdermal administration of vorozole |
TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
US5716627A (en) * | 1996-04-25 | 1998-02-10 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin care compositions containing fatty acid amides, azoles, and retinol or retinyl ester |
UA53649C2 (uk) * | 1996-06-27 | 2003-02-17 | Янссен Фармацевтика Н.В. | N-[4-(гетероарилметил)феніл]гетероариламіни, композиція на їх основі та спосіб її одержання, спосіб одержання сполук (варіанти) |
JPH10220909A (ja) | 1996-12-03 | 1998-08-21 | Komatsu Ltd | 流体温度制御装置 |
TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
WO1999029674A1 (en) | 1997-12-11 | 1999-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Retinoic acid mimetic anilides |
DK1097150T3 (da) * | 1998-06-16 | 2004-07-26 | Sod Conseils Rech Applic | Imidazolylderivater |
US6420555B1 (en) | 1998-06-16 | 2002-07-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
WO2000066077A1 (en) * | 1999-04-29 | 2000-11-09 | Avon Products, Inc. | Method of improving the aesthetic appearance of epithelia |
EP1420015A1 (en) * | 1999-06-11 | 2004-05-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Imidazolyl derivatives |
FR2815857B1 (fr) * | 2000-10-30 | 2003-02-14 | Oreal | Composition, notamment cosmetique, renfermant un retinoide et une silicone benzotriazole |
US7405235B2 (en) | 2001-05-04 | 2008-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
JP2006513162A (ja) * | 2002-11-01 | 2006-04-20 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 転写因子調節化合物およびその使用方法 |
AU2005324492B2 (en) | 2004-04-23 | 2012-06-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof |
ES2531109T3 (es) | 2009-12-30 | 2015-03-10 | Arqule Inc | Compuestos de imidazopiridinil-aminopiridina |
US8815854B2 (en) | 2011-06-24 | 2014-08-26 | Arqule, Inc. | Substituted imidazopyridinyl compounds |
CN103748093B (zh) | 2011-06-24 | 2016-06-01 | 艾科尔公司 | 被取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4859684A (en) * | 1986-09-15 | 1989-08-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives and use thereof in treating androgen dependent disorders |
NZ221729A (en) * | 1986-09-15 | 1989-07-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
NZ224714A (en) * | 1987-06-01 | 1990-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions |
CA2002859C (en) * | 1988-11-29 | 1998-12-29 | Jean P. F. Van Wauwe | Method of treating epithelial disorders |
-
1989
- 1989-11-14 CA CA002002859A patent/CA2002859C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-15 NZ NZ231405A patent/NZ231405A/xx unknown
- 1989-11-27 EP EP94200665A patent/EP0609963B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 SG SG1996002122A patent/SG50466A1/en unknown
- 1989-11-27 ES ES94200665T patent/ES2173902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 DE DE68918809T patent/DE68918809T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 EP EP89203001A patent/EP0371559B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 AT AT94200665T patent/ATE213941T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-27 DE DE68929377T patent/DE68929377T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 ES ES89203001T patent/ES2065369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-27 AT AT89203001T patent/ATE112681T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 AU AU45648/89A patent/AU623454B2/en not_active Expired
- 1989-11-28 IE IE378189A patent/IE63877B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 DK DK198905995A patent/DK175793B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-28 ZA ZA899074A patent/ZA899074B/xx unknown
- 1989-11-28 IL IL9248789A patent/IL92487A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-29 PT PT92449A patent/PT92449B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-29 JP JP1307792A patent/JP2752200B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-31 AU AU10716/92A patent/AU630579B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-07-13 HK HK114895A patent/HK114895A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY186796A patent/CY1867A/xx unknown
-
1997
- 1997-05-13 JP JP9137444A patent/JP2912596B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175793B1 (da) | Substituerede benzimidazoler, deres fremstilling samt anvendelse til fremstilling af lægemidler mod epitellidelser | |
US5157046A (en) | Method of treating epithelial disorders | |
DK172748B1 (da) | (1H-azol-1-ylmethyl)substituerede quinolin-, quinazolin- eller quinoxalinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og | |
ES2224462T3 (es) | Anilidas mimeticas del acido retinoico. | |
US5028606A (en) | (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoxaline derivatives | |
US5037829A (en) | (1H-azol-1-ylmethyl) substituted quinazoline derivatives | |
JPS63316775A (ja) | アゾール誘導体、製薬学的組成物及び処置方法 | |
CZ423198A3 (cs) | N-[4-(Heteroarylmetyl)-fenyl]-heteroarylaminy | |
US5500435A (en) | Method of treating epithelial disorders | |
PT779887E (pt) | Novos derivados do benzimidazolo tendo uma actividade inibidora fosfodisterase cgmp | |
CA2132528C (en) | Agent for use as an anti-irritant | |
HRP950616A2 (en) | 6-(triazolyl(3-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)-2-quinolinones and -quinolinethiones | |
US5185346A (en) | (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives | |
US5441954A (en) | (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline derivatives | |
AU689206B2 (en) | Enantiomerically pure (+)-liarozole | |
DK175785B1 (da) | Topicale formuleringer omfattende benzimidazoler og benzotriazoler | |
AU688852B2 (en) | Enantiomerically pure(-)-liarozole | |
IE19950033A1 (en) | Topical compositions comprising benzimidazoles and benzotriazoles | |
IE83627B1 (en) | Use of piperazine acetamide derivatives against reperfusion damage | |
CZ20002156A3 (cs) | Mimetické anilidy kyseliny retinoové |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |