JPH0320273A - 皮膚の変調の処置法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、レチノイドの代謝を抑制する適当に置換され
たペンズイミダゾール又はペンゾトリアゾールの有効量
を温血動物に投与することを含んでなる該温血動物の皮
膚の変調を処置する方法及び該化合物をレチノイド有効
量で含んでなる組戊物に関する。 レチノイド、特にレチノイン酸及びその誘導体は、広い
範囲の生物学的活性を有することが知られた化合物であ
る。更に特にこれらの物質は種々の細胞種の分化、維持
及び増殖に影響する。レチノイド例えばオールートラン
スーレチノイン酸、ｌ３−シスーレチノイン酸及びその
誘導体の、上皮又は間葉細胞器官のものであるいくつか
の細胞種の分化を調整する能力は非常に研究されており
、Ｊ．タリン・ケム・タリン・バイオケム（ＣＩｉｎ．
Ｃｈｅｍ．　　Ｌｌ　ｉｎ．　　Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ．）
　　２　６、４７９〜４８８（１９８３）；ファーマコ
ロジカル・レビュー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ｒｅｖｉｅｖ）　、３　６、９３５〜１００５　（１
９８４）及びアーク・デマトール（　Ａ　ｒｃｈ．　Ｄ
　ｅｍａｔｏ＋．）、１１７、１６０−１８０（１９８
１）に集録されている。 ある種のレチノイド特にレチノイン酸が米国特許第３，
７２９．５６８号に記述されているようにニキビの処置
のために局所的に使用されることは公知である。レチノ
イン酸の他の゛公知の用途はＪ．アム・アカド・デルマ
トル（Ａｍ．　Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏ１、）　、４
、５０５〜５　１６　（１９８　１）及びＪ．メド・ケ
ム（Ｍａｄ．　Ｃｈｅａ＋．）　、２　５、１２６９〜
１２７７　（１９８２）に総説が書かれておりそしてニ
キビの処置のほかに、老冷面胞、あざ面胞、直線的いぼ
状あざ、足底のいぼ、擬毛包炎、表皮角化、手足の日光
による角化、皮膚硬化、手のひら及び足底の角化、ダリ
エル病（Ｄａｒｉｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）　、魚鱗爵
、乾膀、アカンソシス・ニグリカンス（ａｃａｎｔｈｏ
ｓｉｓ　ｎｉｇｒｉｃａｎｓ）　、リチェン０プラナス
（ｌｉｃｈｅｎ　ｐｌａｎｕｓ）　、伝染性軟庚、反応
性穿孔性コラゲノシス、メラスマ（ｍｅｌａｓｍａ）、
角膜（ｃｏｒｎｅａｌ）上皮摩耗症、フォックスーフオ
アデイ（　Ｆ　ｏｘ−　Ｆ　ｏｒｄｙｃｅ）病、皮膚転
位性黒色腫及びケロイド又は肥大性鍛痕を含む。 レチノイド、例えばオールートランスーレチノインＭ、
１３−シスーレチノイン酸及びその誘導体はガン腫の処
置゛にも使用された。 しかしながらレチノイドの治療学的使用には多くの欠点
が付随する。一方でレチノイドの局所的使用は、適用し
なければならないレチノイドの濃度が比較的高濃度であ
るために、かなり・の刺激と表皮の剥離をもたらす。他
方で全身的使用は投与されるレチノイドの毒性及び迅速
な分解によって制限される。 本発明の化合物は内生の又は外部から投与されたレチノ
イン酸の代謝を抑制することによって公知のレチノイド
治療に関連する問題を克服する。 本発明は、上皮細胞の増大した増殖及び／又は異常な分
化が特徴の変調に悩む啼乳動物に、内生の又は外部から
投与されたレチノイン酸の血漿排除を抑制する適当に置
換されたペンズイミダゾール又はペンゾトリアゾールの
有効量を全身的又は局所的に投与することによって該啼
乳動物を旭置する方法を提供する。多くの適当に置換さ
れたペンズイミダゾール又はペンゾトリアゾールは本申
請者の米国特許第４．８５９．６８４号及びヨーロッパ
特許第２９３．９７８号に対応する米国特許願第２２３
．４８６号に開示されている。本発明に用いる特別な化
合物は式

【式中、式（Ｉ）のＲ，Ｒｌ，Ｒ”　　−Ａ’＝Ａ”−
Ａ　３　＝　Ａ　４一及びＡは次の意味を有する：〜ｐ
，　１　＝　ｐ，　Ｒ　　ａ　３　．　Ａ４−は式−Ｃ
Ｈ−Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−　　ＣＸ）；−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ冨
Ｎ〜　（ｙ）；又は−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ　−　　（ｚ
）　；の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ　Ｉ−１アルキルであり；Ｒｌは水素；
　Ｃ　，−，。アルキル：ｃ，〜，シクロアルキル：　
Ａ　ｒ　’又はＡｒ’−Ｃ．〜．アルキルであり：Ｒ２
は水素，Ｃ３−，シクロアルキ）Ｌｔ　；　Ａ　ｒ　’
　；　Ｃ　ｌ−１．アルキル；　Ａ　ｒ　’又はＣ３〜
，シクロアルキルで置換されたＣ，〜．アルキル；ヒド
ロキシ：ＣＩ〜．アルキロキシ；Ａｒ’又はＣｓ〜，シ
クロアルキルで置換された０１−．アルコキシ；随時Ａ
ｒ”で置換されたＣ，〜，アルケニロキシ；随時Ａｒ”
で置換されたＣ，〜．アルキニロキシ：或いはＡｒ’−
オキシであり； Ａは式 −ＣＲ３ツＮ−（ａ）又は Ｘ −Ｃ−ＮＲ’−　　　（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
）の炭素原子は一ＮＲ”に連結し；該Ｒ３は水素；ハロ
；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣｌ〜，アルキ
ル；Ｃｓ−ｔシクロアルキル；　Ａｒ’；キノリニル；
インドリニル；ＣＩ〜Ｃｌｌｌアルキル；　Ａ　ｒ　’
％Ｃ３〜７シクロアルキル、キノリニル、インドリニル
又はヒドロキシで置換されたＣ，〜．アルキル；Ｃｌ〜
，。アルコキシ：Ａｒ’又はＣ，〜７シクロアルキルで
置換されたＣ，〜．アルコキシ；随時Ａｒ’で置換され
た０２〜，アルコキシ；　Ａ　ｒ　”一オキシ：Ｃ，〜
．アルコキシカルボニル；カルボキシルＣＩ〜．アルキ
ルカルポニル；　Ａ　ｒ　”一カルボニル又はＡｒ’　
一（ＣＨＯＨ）一であり： 該ＸはＯ又はＳであり： 該Ｒ４は水素、ＣＩ−１アルキル、又はＡｒ２−ＣＩ−
６アルキルであり；なお Ａｒ’は７エニル、ｌｌ換７エニル、ピリジニル、アミ
ノビリジニル、イミダゾリル、チェニル、ハロチェニル
、フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そし
てＡｒ”はフェニル又は置換フェニルであり；Ａｒ’及
びＡｒ”の置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロ
キシ、トリフルオルメチル、Ｃ！〜．アルキル、０１〜
．アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃｔ〜．
アノレキル）アミノ、ニトロ、カノレボキシノレ、ホル
ミル及び０１〜．アルキロキシ力ルポニルから選択され
る１、２又は３つの置換基で置換されたフェニルであり
；また 式（ＩＩ）＋７）Ｒ，Ｒ’，Ｒ＠、Ｒ７及び−ＡＩ−　
Ａ２−Ａ’−Ａ◆一は次の意味を有する： ＡＩ−　Ａ　Ｉ　　Ａ　＄　−　Ａ４−は式ＣＨ−Ｎ−
ＣＨ−ＣＨ−　　（Ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−　　（ｙ）；又は−ＣＨ＝Ｎ−
Ｎ−ＣＨ−　　（Ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣｌ〜．アルキルであり；Ｒ５は水素；Ｃ
１〜１。アルキル；Ｃ，〜，シクロアルキル；　Ａ　ｒ
３；　Ａ　ｒ’　　ＣＩ−６アルキル；Ｃ！−．アルケ
ニロキシ又はＣ，〜６アルキルであり；Ｒ６は水素；随
時Ａｒ”、Ｃ３〜，シクロアルキル；ヒドロキシ又はＣ
，〜．アルキロキシで置換されたＣ　＋＋＋ａアルキル
；Ａｒ’；Ｃｚ−ａアルケニル；Ｃ２〜，アルキニル；
Ｃ，〜１シクロアルキル；ビシクロ［１　２．ｌ　：ヘ
プタン−２−イル；２，．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ
丘ル：　１、２．３．４−テトラヒド口ナフタレニル；
又は式ＯＲ’の基であり； Ｒ７は水素：随時Ａ　ｒ　’、Ｃ　！〜．アルキニルで
置換された０２〜．アルケニル：ピリミジニル、ジ（Ａ
ｒつメチル；ｌＧ＋−４アルキルー４−ビペリジニル；
又は随時ハロ、ヒドロキシ、ＣＩ〜．アルコキシ、アミ
ノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜．アルキル）一アミノ、トリフ
ルオルメチル、カルポニノレ、ＣＩ，アノレキ口キシ力
ノレポニノレ、Ａｒ３Ａｒ’−０−、Ａｒ’−Ｓ−、Ｃ
　Ｓ−ｔシクロアルキル、２．３−ジヒドロー１，４−
ペンゾジオキシニル、ｌＨ−ペンズイミダゾリル、Ｃｌ
〜．置換ＩＨ−ペンズイミダゾリル、（１．１’ビフェ
ニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ２−オキソーＩ
Ｈ−べ冫ズイミダゾリノレで置換されたＣ，〜，。アル
キルであり； Ｒ８は水素、，二トロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜．
アルキル）アミノ、ハロ、０１〜．アルキル、ヒドロキ
シ又はＣＩ〜．アルキロキシであり；但しＡｒ”はフェ
ニル、置換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミ
ノピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チェニル
、ハロチェニル、フラニル、ＣＩ−．アルキルフラニル
、ハロフラ二ル又はチアゾリルであり；Ａｒ’はフエニ
ル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；Ａｒ’はフエ
ニル、置換フェニル又はピリジニルであり；Ａ　ｒ　”
及びＡｒ’の該置換７エニルはそれぞれ独立にハロ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオルメチル％Ｃ
Ｉ〜．アルキル、Ｃ，−，アルキロキシ、Ｃ１−．アル
キロキシカルポニル、カルボキシル、ホルミル、（ヒド
ロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ及びジ（
　Ｃ　ｔ〜．アルキル）アミノから選択された３つまで
の置換基で、好ましくはそれぞれ独立にハロ、ＣＩ〜．
アルキル、Ｃ１〜．アルキロキシ及びトリ７ルオルメチ
ルから選択されたｌ又は２つの置換基で置換されたフェ
ニルである１ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
立体化学的異性体である。 上述の定義に用いるハロとはフルオル、クロル、ブロム
、又はヨードの一般名であり；　　ｒｃ，〜．アルキル
」とは、炭素数１〜６の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素
基例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１．１−
ジメチルエチル、プロビル、２−メチルプロビル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどを含み；ｒ（＋，〜１．ア
ルキル」とは上述したようなＣｌ〜．アルキル基、及び
それより高級の炭素数７〜ＩＯの同族体を含み：　「Ｃ
，〜，シクロアルキル」とはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチノレ、シクロヘキシノレ及びシクロ
ヘプチルに対する一般名である。「Ｃ２〜．アルケニル
」は炭素数２〜６の１つの二重結合を有する直鎖及び分
岐鎖炭化水素基例えばエテニル、２−プロペニル、３−
プテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、３−メチル−２−’テニルなどを規定し；　「Ｃ
！〜．アルキニル」は炭素数２〜６の１つの三重結合を
含む直鎖及び分岐鎖炭化水素基例えば２−プロビニル、
２−ブチニル、３−’チニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニルなどを規定し；そしてＣ，〜
．アルケニル又はＣ，〜．アルキニルかへテロ原子上に
置換されている時、該Ｃ２〜．アルケ．ニル又は該Ｃ２
〜．アルキニルの、該ヘテロ原子と結合する炭素原子は
飽和である。 双方とも以下ｌＨ−アゾルーｌ−イルメチル残基として
言及される式（Ｉ）の Ｒ ＣＨ− ＲＩ Ｒ ＣＨ− Ｒｓ 残基はべ冫ズイミダゾール又はペンゾトリアゾ一一 ル複素環族環の４、５、６又は７位、好ましくは５又は
６位、好適には５位が置換されていてよいことを理解す
べきである。 式（１）の化合物はその構造中に互変異性体形を含んで
いてよいことは明らかであり、結果としてこれらの化合
物はその互変異性体形のいずれかで存在することができ
る。 本発明の方法で用いるための特別な化合物は、ＩＨ−ア
ゾルー１−イルメチル残基がペンズイミダゾール環の５
又は６位のいいずれかにおいて置換され；及び／又はＲ
が水素であり：及び／又はＲ′が水素；Ｃ．〜，アルキ
ル＋Ｃｊ〜，シクロアルキル；フヱニル；置換フエニル
；随時ハロで置換されたチェニル又はフラニル；及び／
又はＲ２が水素；　ｃ　ｓ〜７シクロアルキル：フェニ
ル；置換７エニル；ピリジニル；随時フエニル％Ｃ３〜
，シクロアルキル、ビリジニル又はチェニルでモノ置換
されたＣ，−．アルキル；ヒドロキシル：随時フエニル
、ビリジニル、チェニル又はＣ，〜．シクロアルキルで
モノ置換された０１〜．アルコキシ；随時フエニルでモ
ノ置換されたＣ３〜．アルケニロキシ：又はＣ３〜．ア
ルキニロキシであり；及び／又はＲ１が水素；４つまで
のハロ原子で置換されたＣ１〜，アルキル：Ｃ，〜，シ
クロアルキル、フェニル；置換フェニル：イミダゾリル
；チアゾリル；チェニル；フラニル：キノリニル：随時
アミノ％Ｃ１〜，。アルキルで置換されたピリジニル；
随時フヱニル、ビリジニル、イミダゾリル、チェニル、
インドリル又はヒドロキシルでモノ置換されたＣ　＋＋
ａアルキロキシ：随時フェニルでモノ置換されたＣＩ〜
．アルキロキシ；随時ピリジニル、フラニル、イミダゾ
リル又はフェニルでモノ置換されたＣ，−．アルケニル
：カルポキシル；Ｃｌ〜．アルコキシ力ルボニル；フェ
ニルカルポニル；又はヒドロキシ及びフェニルメチルで
あり；及び／又はＲ４が水素又は０１〜４７エニルＣ１
−４アルキルである式（Ｉ）の化合物である。 本発明の方法で用いるための他の特別な化合物葉、ＩＨ
−アゾルー１−イルメチル残基がペンゾトリアゾール環
の５又は６位のいずれかにおいてＩ 置換されており；及び／又はＲが水素であり；及び／又
はＲ１は水素；Ｃｌ〜．アルキル；フエニル置換７エニ
ル；Ｃ，〜，シクロアルキル；随時ハロで置換されたチ
ェニル又は７ラニルであり；及び／又はＲ６が水素；Ｃ
，〜．アルキル；Ｃ３〜．アルケニル；Ｃ，〜，アルキ
ニル；Ｃ３〜７シクロアルキル；フェ二ル：置換フェニ
ル；ビシクロ［２．２．１１へブタン−２−イル；２，
３−ジヒドローＩＨ−インデニル；　１．２．３．４−
テトラヒドロナ７タレニル；フエニル、置換フェニル、
ナフタレニル、チェニル、７ラニル、Ｃ１％４アルキル
フラニル、Ｃ，〜７シクロアルキル、ヒドロキシ、ＣＩ
−４アルキロキシであり；又はＲ６が基−ＯＲ’であり
、但しＲ′が水素、Ｃ．〜１アルキル、Ｃ．％，アルケ
ニル、７エニルＣ，〜．アルケニル、Ｃ３−．アルキニ
ル、ピリミジニル、ジ７エニルメチル、ｌ一〇ｌ〜４ア
ルキルー４−ピペリジニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ
、モノ又はジ（Ｃ．〜．アルキル）アミノ、トリ７ルオ
ルメチル、カルボキシル、０１〜．アルキロキシカルボ
ニル、７エニル、置換フェニル、チェニル、フラニル％
ＣＩ〜．アルキルフラニル、ピリジニル、フエノキシ、
フエニルチオ、２．３−ジヒドロ−１．４−べ冫ゾジオ
キシニノレ、ＩＨ−ペンズイミダゾリル、ＣＩ〜，アル
キル置換ＩＨ−ペンズイミタソリル、（１．１″−ビフ
エニル）−４−イル、又は２．３−ジヒドロー２−オキ
ン−ＩＨ−ペンズイミダゾリルで置換されたＣ，〜．ア
ルキルであり：及び／又はＲ′が水素である、式（ＩＩ
）の化合物である。 本発明の方法で用いるための更に特別な化合物は　Ｒｌ
が水素、Ｃ８．アルキル、フェニル、置換フェニルチェ
ニル又はフラニルであり；Ｒ！が水素、ＣＩ〜．アルキ
ル又はフェニルで置換されたＣ，〜．アルキルであり；
Ｒ３が水素、Ｃｌ〜．アルキル、フェニル、ピリジニル
、Ｃ，〜．アルキル、７エニルでモノ置換されたＣ，〜
．アルキル、又は随時７ラニル又はフエニルでモノ置換
されたＣ，〜．アルケニルであり：そしてＲ１が水素で
ある式（１）の特別な化合物である． 本発明の他のより特別な化合物は、Ｒｌが水素、Ｉ Ｃ，〜，アルキル、フエニル、置換フエニル、チェニル
又はフラニルであり；Ｒ６が水素、Ｃｔ−＠７ルキル、
フェニルで置換されたＣＩ〜．アルキル、又は式一ＯＲ
’の基であり、但しＲ′が水素又はＣ．〜．アルキルで
ある式（Ｉ［）の特別な化合物である。 本発明の方法で用いるのに好適な化合物は、Ｒ’がＣＩ
−４アルキル、フェニル、ｌ又は２つのハロ、ＣＩ−４
アルキル又はＣｌ〜．アルキロキシ置換基で置ｌｋされ
たフエニル、又はチェニルであり：Ｒ２が水素又はＣ，
〜．アルキルであり；そしてＲ３が水素又はＣ，〜，ア
ルキルである式（Ｉ）の特別な化合物である。 本発明の方法に用いるための他の好適な化合物は　ＲＳ
が０１〜４アルキル、フエニル、又はｌ又は２つのハロ
、Ｃｌ〜．アルキル又はＣ，〜．アルキロキシ置換基で
置換されたフエニルであり、そしてＲ６が水素又は０１
〜４アルキルである式（Ｉ［）の特別な化合物である。 本発明の方法に用いるためのより好適な化合物は　Ｒｌ
がフェニル又はハロフェニルであり、モしてＲ！及びＲ
３が両方とも独立に水素又はＣ１〜，アルキルである式
（１）の好適な化合物である。 本発明の方法に用いるための他のより好適な化合物は、
Ｒ１がフェニル又はハロフェニルでアリ、そしてＲ＠が
水素又はＣ，〜．アルキルである式（ＩＩ）の好適な化
合物である。 本発明の方法で用いるのに最も好適な化合物は、５−　
［（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）フェニルメチル］−
１Ｈ−ペンズイミダゾール、（±）一５−　［（ＩＨ−
イミダゾルーｌ−イル）フェニルメチル］−２−メチル
−ＩＨ−ペンズイミダゾール、５−　［（ＩＨ−イミダ
ゾル−１−イル）フェニルメチル］−１−メチル−ＩＨ
−ペンズイミダゾール、５−　［１−　（ＩＨ−イミダ
ゾルーｌ−イル）−２−メチルグロピル１−２−メチル
−ＩＨ−べ冫ズイミダゾーノレ、５−　［（３−１ロル
フェニル＞（ＩＨ−イミタソルー１−イル）メチル］−
ＩＨ−ペンズイミダゾール、又は（±）−５−［（ＩＨ
−イミダゾル−１−イル）フェニルメチル］−２−メチ
ル−ＩＨ−ペンズイミダゾール、その製薬学的に許容し
うる酸付加塩及び可能な立体異性体である。 式（１）及び（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）のアゾー
ル又はそのアルカリ金属塩を式（ＩＶ）のペンズイミダ
ゾール又は式（Ｖ）のペンゾトリアゾールでＮ−アルキ
ル化することによって製造することができる。 Ｒ！ （ＩＩＩ）　　　　　　　　（ＩＶ） Ｒ● 式（ｒＶ）及び（Ｖ）においてＷは適当な反応性脱離基
例エハハロ、例エハフルオル、クロル、ブロム、ヨード
又はスルホニロキシ基、例えば４−メチルベンゼンスル
ホニロキシ、ベンゼンスルホニロキシ、２−ナフタレン
スルホニロキシ、トリ７ルオルメタンスルホニロキシな
どの反応性脱離基を表わす。 上述したＮ−アルキル化は、反応物を適当な溶媒例えば
芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメ
チルベンゼンなど；エステル例えば酢酸エチル、γ−プ
チロラクトンなど；ケトン例えば２−プロバノン、４−
メチル−２−ペンタノンなど；エーテル例えば１．４−
ジオキサン、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒド
ロ７ランなど；極性の中性溶媒例えばＮ．Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ｌ−メチル−２−ピロリジノン、アセ
トニトリル、ヘキサメチノレホスホノレトリアミド、１
．３−ジメチル−３．４．５．６−テトラヒドロ−２（
ＩＨ）一ビリミジノン、１．３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン、ベンゾニトリルなど：及びそのような溶媒
の混合物の存在下に撹拌することによって簡便に行なわ
れる．反応速度を高めるためにはいくらか昇温度が適当
であり、またいくつかの場合には反応混合物の還流温度
で反応を行なうことができる。反応の過程で遊離する酸
を捕捉するために、適当な塩基、例えばアルカリ又はア
ルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物、アミド
又は水素化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど、或いは有機塩
基例えばＮ．Ｎ−ジメチノレ−４−ピリジナミン、ピリ
ジン％ＮＩＮ−ジエチルエタナミン又はＮ一（１−メチ
ルエチル）−２−プロパナミンを添加してもよい。いく
つかの場合には、アゾール（Ｉ［［）を過剰に使用する
こと或いは（ＩＩＩ）を上述したような適当な塩基と反
応させて該アゾールをその適当な塩の形例えばアルカリ
又はアルカリ土類金属塩の形に先ず転化し、続いてこの
塩の形を式（ＩＶ）又は（Ｖ）のアルキル化剤との反応
に用いることは有利である。更に該Ｎ−アルキル化反応
は、不活性な雰囲気例えば酸素を含まないアルゴン又は
窒素気体中で行なうことが有利である。また該アルキル
化は相間移動触媒反応の公知の条件を適用して行なって
もよい。 −　Ｘ　Ｉ　＝　Ｘ　Ｒ−が式（Ｘ）の２価の基である
式（１）及び０→の化合物、即ち式（Ｉ−ｘ）及び（ｎ
−ｘ）で表わされる化合物は、（ＩＩＩ）及び（■）か
ら及び（ＩＩＩ）及び（Ｖ）から出発して式（１）又は
（Ｉ）の化合物を製造するために上述したＮ−アルキル
化工程後に、べ冫ズイミダゾール（ＩＶ）又はペンゾト
リアゾール（Ｖ）を式Ｃｍ−ｘ）の１−保護イミダゾー
ルと反応させることによって製造することもできる。 Ｒ シカルボニル、アリールカルボニル又はトリ（　Ｃ　＊
　−　ａアルキル）シリル基を表わす。いくつかの場合
、（ＩＩＩ−ｘ）の（ＩＶ）又は（Ｖ）との反応は最初
に式（Ｖｌ−ａ）又は（ｖｉ−ｂ）のｌ一保護イミダゾ
リウム塩を与える。これはその場で又は所望により単離
及び更なる精製後に、水性塩基性溶液又は酸性溶液中で
撹拌することによって脱保護基することができる。 （Ｉ［Ｉ−ｘ） （１−ｘ） Ｒ 式ＣＩ［ｔ−ｘ）において、ｐｌは保護基例えばＣ１〜
．アルキル力ルボニル％Ｃ１〜．アルキロキ（Ｖｌ−ａ
） （　Ｖｌ　−ｂ） 式（Ｖｌ−ａ）又は（ｖｔ−ｂ）において、Ｗ″″は酸
例えば塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸などに由来するアニオンである。 −　Ｘ　ｌ　＝　Ｘ　１−が式（ｙ）の２価の基を表わ
す式（１）及び（Ｉｆ）の化合物、即ち式（１−ｙ）の
化合物は、式Ｃｍ　−　ｙ　）のトリアゾルアミンをペ
ンズイミダゾール（■）及びペンゾトリアゾール（Ｖ）
でエンドーＮ−アルキル化し、次いでＷ−が上述したア
ニオンである生戊したトリアゾリウム塩を脱アミノ化す
ることによって製造することができる．（ｎ［−ｙ）の
（ＩＶ）又は（Ｖ）での工冫ドーＮ−アルキル化は、（
ＩＩＩ）及び（Ｉｆ）か始めて式（１）の化合物を製造
するために、上述したような同様の方法に従って行なわ
れる。該脱アミノ化反応は簡便には、ｊ！当な還元剤の
存在下に酸性亜硝酸溶液と反応させることにより或いは
アルキルナイトライト例えＩｆｔ，ｌ−ジメチルエチル
ナイトライト又はイソアミルナイトライトなどとの反応
により簡便に行なわれる。好ましくは、該脱アミノ化反
応は還元剤例えば亜燐酸、ざ酸の存在下に亜硝酸又は適
当な酸中亜硝酸塩の水溶液を低温で用いて行なわれる。 式（１）及び（ＩＩ）の化合物は、式（■）又は（■）
の中間体を式（ＩＩ）の試剤例えば１、ｌ’一カルボニ
ルビス［ｌＨ−イミダゾールＪと反応させることによっ
ても製造しうる。 （■） （ＩＩ） Ｒ６ 該反応は適当な溶媒、例えばエーテル例えばｌ，４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン；ノ）ロゲン化炭化水素
例えばジ又はトリクロルメタン；炭化水素、例えばベン
ゼン、メチルベンゼン；Ｎ，Ｎージメチルホルムアミド
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又はそのような溶媒
の混合物中で簡便に行なうことができる。反応速度を高
めるために、反応混合物を加熱することは有利である。 式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）又は（ｎ）のケトン又はア
ルデヒドを還元剤としてのぎ酸又はホルムアミドの存在
下にアゾール（ＩＩＩ）と反応させることによっても製
造しうる。 Ｒ！ （Ｘ） ■ （ＩＩＩ） Ｒ● 式（１）及び（ＩＩ）の化合物は、他にべ冫ゼンジアミ
ン又はオルトーニトロベンゼンアミンからのペンズイミ
ダゾールの製造（例えば米国特許第４．８５９．６８４
号）或いは適当なベンゼンジアミン又はハロニトロベン
ゼン誘導体からのペンゾトリアゾールの製造（例えばヨ
ーロッパ特許第２９３．９７８号に相当する米国特許第
２２３．４８６号）に対する技術に概述されている環化
法に従つて製造しうる。 例えば式（Ｉ）のペンズイミダゾールは、適当に置換さ
れた１．２−ベンゼンジアミンを、適当な酸媒体中にお
いてカルボン酸又はその誘導体例えばハライド、無水物
、アミド及びエスで環化することによって製造すること
ができる。式ＣＩ）の化合物を製造するための上述の及
び同様の環化法は本明細書に参考文献として引用される
米国特許第４．ｆ９　５　９．６　８　４号に概述され
ている。 他に式（Ｉ）及び（Ｉ１）のいくつかの化合物は、アゾ
ールの製造に対して文献に記述されているものと同様の
方法に従い、適当な出発物質を環化させることによって
製造することができる。 式（Ｉ−ｘ）及び（Ｉｆ−ｘ）の化合物は例えば００又
は（ｌｍ）の中間体を環化し、そしてこのようにして得
た式（！ＩＶ）又は（！▼）の中間体を脱硫することに
よっても製造しうる。 式（ｎ）及び（ｒｍ）及び（ＩＩＶ）及び（Ｘ▼）にお
いて、Ｒ●は水素又はｃｌ〜．アルキルを表わし、また
Ｑ１４はＣ８〜．アルキルを表わし或いは両Ｒ”は一緒
になって０２〜，アルカンジイル基を形成する。 該環化反応は中間体（ｒ１）又は（ｚＩ［Ｉ）を水性酸
溶媒中例えば水性塩酸又は硫酸中で撹拌及び加熱するこ
とにより簡便に行なわれる。このようにして得た中間体
（ｒｌＶ）又は（！Ｔ）は公知の方法に従って、例えば
アルカノール例えばメタノール、エタノールなどの存在
下におけるラネーニッケルでの処理により或いは随時亜
硝酸ナトリウムの存在下における亜硝酸での処理により
脱硫することができる。 式ＣＩ−ｙ）及び（ＩＩ−ｙ）の化合物は式（ｘｖｉ）
又は（！■）のヒドラジン誘導体から、Ｊ．オルグ・ケ
ム（Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｎ−）、ｌ９５６、ｌ０３７に記
述されている方法に従ってｓ−トリアジンと反応させる
ことによって製造しうる。 （ＸＶＩ） （＋−ｙ） 中間体ヒドラジン（ＩＶＩ）又は（Ｘ■）及び対応する
中間体アミンは、本明細書に参考文献として引用される
米国特許第４，２６７．１７９号に記述されている方法
に従い、−Ａ’−Ａ富−Ａ３ｘ　Ａ４−が式（ｘ）、（
ｙ）又は（２）の２価の基であるアゾールに転化しても
よい。 前述の中間体及び出発物質は該化合物又は同様の化合物
を製造する技術的に公知の方法論に従って製造すること
ができる。製造中の中間体及び出発化合物は本明細書に
参考文献と引用される米国特許第４．８５９．６８４号
に特に記述されている．式（Ｉｆ）の中間体はヨーロッ
パ特許第２９３．９７８号に相当する米国特許第２２３
．４８６号に記述されている。多くのそのような製造法
は以下に更に詳細に記述されよう。 中間体ヒドラジン（ＩＶＩ）又は（Ｘ■）及びアミンは
、式（Ｘ）又は（ｎ）のケトンから或いはその酸付加塩
との又はヒドロキシルアミン又はヒドラジン或いはその
酸付加塩又は溶媒和物との反応及びこのようにして得た
オキシム又はヒドラゾンの、例えば水素及び適当な水素
化触媒例えばラネーニツケルなどの存在下における接触
水素化還元により簡便に製造しうる。 式０１１）及び（！■）の中間体は式（Ｘ■）及び（Ｉ
Ｉ！）の対応するアミンから、式（ＸＸ）の試剤との反
応及び随意の得られたチオ尿素のＣ．〜，アルキルハラ
イドによるＳ−アルキル化によって製造することができ
る。 式（１）及び（ＩＩ）から、本発明の化合物は、その構
造中にいくつかの不斉炭素原子を有することは明らかで
ある。これらのキラル中心の各はＲ及びＳ一配置で存在
できる。ここにこのＲ及びＳの命名はＲ．Ｓ．カーン（
Ｃａｈｎ）、Ｃ．インゴールド（　ｉｎｇｏｌｄ）、及
びＶ．プレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）、アンゲブ・ヘム（Ａ
ｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｗ．，　　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　Ｅｎ
ｇ１、）　５、３８５、５１１（１９６６）に記述され
ている規則に従った。 式（Ｉ）及び（１）の化合物の純粋な立体化学的異性体
形は技術的に公知の方法を適用することによって得るこ
とができる。ジアステレオマーは物理的分離法例えば選
択的結晶化及びクロマトグラフイー法例えば向流分配に
より分離することができ、また対掌体は光学活性酸との
ジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離す
ることができる。 純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起こる
ならば適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性
体から誘導してもよい。 式（１）及び（ＩＩ）の化合物の立体化学的異性体は当
然本発明の範囲内に包含される。 本発明ノ更ナ６４Ｉ１！Ｈ；ｔ、−　ＡＩ　＝　Ａ　！
　　Ａ　３　＝　Ａ４ーが式（ｙ冫又は（２）の２価の
基である或いは−　Ａ　Ｉ．　Ａ！　−　Ａ　３　−　
Ａ　４−が、ＲがＣＩ〜．アルキルの式（Ｘ）の２価の
基である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しうる
酸付加塩、及びその立体化学的異性体が新規な化合物で
あるという事実を含んでなる。 特別な新規な化合物は、　Ａ　Ｉ　＝　Ａ　！　　ａ　
１，，，　Ａ　４一が式（ｙ）又は（ｚ）の２価の基で
ある新規な化合物である。 本発明の範囲内の好適な新規な化合物は、＋　Ａ　Ｉ．
　ＡＩ　　Ａ　Ｓ　，，　ｐ，　４−が式（ｙ）（Ｆ）
２価の基であリ；及ヒ／又はＲｌがフエニル又はハロフ
エニルであり：及び／又はＲｚが水素又はＣ，〜．アル
キルであり：及び／又はＲ３が水素又はＣ，〜．アルキ
ルである特別な化合物である。 本発明による組或物及び処理法における活性威分として
使用しうる式（Ｉ）及び（Ｉｆ）の化合物のいくつかを
、 となしに、 例示の目的で且つ本発明を限定するこ 次の表に示す。 本発明の方法における式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、
その製薬学的に許容しる酸付加塩及びその可能な立体化
学的異性体形の使用は、レチノイド例えばオールートラ
ンスーレチノイン酸、１３−シスーレチノイン酸及びそ
の誘導体の代謝を遅らせるその有用な性質に基づいてい
る。後者はレチノイドのより持続された／より高い組織
濃度並びに種々の細胞種の分画及び生長の改良された抑
制をもたらす。レチノイドの代謝を遅らせる該性質は種
々の生体内実験において容易に明らかにすることができ
る。特別な試験法は以下ｒ内生の又は外部から投与され
たオールートランスーレチノイン酸の代謝試験」として
記述される。式（Ｉ）及び（Ｉｆ）の化合物はそのまま
で正常な、前新生物の、及び新生物の上皮細胞の生長及
び分化速度を抑制するために使用することができる。レ
チノイド例えばｌ３−シスーレチノイン酸、オールート
ランスーレチノイン酸及びその誘導体の、いくつかの細
胞種における分化及び増殖の調整に対する能力は非常に
研究され、Ｊ．クリソ・ケム・タリン・バイオケム、■
、４７６〜４８８（１９８３）；７アーマコロジカル・
レビュー、３６．９３５〜１００５（１　９　８　４）
；アーク・デルマトル、１１７、１６０〜１８０（１９
８１）及びＪ．メド・ケム（Ｍａｄ．　Ｃｈｅｓｓ．）
　２５，　　１　２６９〜ｌ　２７７（１　９８２）に
集録されている。 それ故に式（　Ｉ．）及び（ＩＩ）の化合物、その製薬
学的に許容しうる酸付加塩及びその可能な立体化学的異
性体は、上皮細胞の増大した増殖及び／又は異常な分化
が特徴の変調を処置するのに有用である。特に本発明の
化合物は上皮組織で起こる細胞分化の本質的に異常であ
るガン腫の処置に使用することができる。本発明の化合
物は、エストロゲン又はアンドロゲン依存性のガン腫細
胞に対して抗ガン腫作用を示すばかりでなく、生長と分
化がアンドロゲン又はエストロゲンの作用によって実質
的に中介されない又はそれらに鈍感である細胞に、特に
生長及び分化がレチノイドの作用に敏感である細胞に予
期を越えた作用を示す。他の用途は種々の角化の変調、
例えばニキビ、乾癖、魚群癖、足底捷贅、カロサイト（
ｃａｌｌｏｓｉｔｅｓ）　、黒色輔細胞症、リチェン、
プラナス（Ｉｉｃｈｅｎ　ｐｌａｎｕｓ）、軟属腫、黒
皮症、角膜上皮摩耗症、地図舌、フォツクスーフオアデ
イス病、皮膚転位黒色腫及びケロイド、表皮剥脱性角化
症、ダクエル病、毛孔性紅色枇糖症、先天性魚鱗癖紅皮
症、手のひら及び足底角化症、及び同様の変調を治療し
及び／又は減少させる能力を含む。 特にレチノイン酸に敏感な腫物における抗腫瘍活性は、
いくつかのレチノイン酸に敏感な細胞系統及び頑強なｍ
ａｆｌえば雌のマウスの、Ｔａ”−Ｈａに誘導された乳
腫瘍において示すことができる。 組織の過度の増殖及び／又は異常な分化が特色の変調を
処置する専門家は以下に示される試験結果から有効量を
決定することができよう。一般に有効量は０．００１〜
５０１１９／体重ｋ９、更に好ましくは０．０１−ｉｏ
Ｉｌｇ／体重ｋ９であると考えられる。 本発明の方法で用いられる式（Ｉ）及び（Ｉ［）の化合
物は、最も好ましくは適当な組或物の形で適用される。 適当な組成物として、薬剤を全身的又は局所的に普通使
用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明
の製薬学的組成物を製造するために、随時酸付加塩形の
、活性或分としての特別な化合物の有効量を、投与に所
望の調製物の形態に依存して多種類の形をとることので
きる製薬学的に許容しうる相体と良く混合する。これら
の製薬学的組或物は特に経口的、直腸的、経皮的、又は
非経口注射による投与に適当な単位投薬形であることが
望ましい。例えば、経口投薬形の組威物を製造する場合
、経口液体調製物例えば懸濁液、シロップ、エリキサー
及び溶液調製物では普通の製薬学的媒体のいずれか、例
えば水、グリコール、油、アルコールなどが使用でき、
或いは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤では固体担体例え
ば殿粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などが用
いられる。投与の容易さから、錠剤及びカプセルは最も
有利な経口投薬単位形であり、この場合Ｊこは明らかに
固体担体が使用される。非経口組或物の場合、担体は普
通少くとも大部分無菌水を含むであろうが、他の威分例
えば溶解を補助する虞分も包含しうる。例えば注射液は
、担体が食塩溶液、グリコース溶液又は食塩水とグリコ
ース溶液の混合物を含んで製造しうる。注射しうる懸濁
液も、適当な液体担体、懸濁剤などを用いて製造しうる
。 また投与直前に液体形に転換することの意図された固体
形調製物も包含される。経皮投与に適当な組或物の場合
、担体は随時浸透高揚剤及び／又は適当な湿潤剤を、随
時皮膚に重大な悪影響を及ぼさない少割合のいずれかの
性質の適当な添加剤と組合せて含んでなる。 局所的施用に適当な組戊物としては、普通局所的に投与
する薬剤に対して使用されるすべての組或物例えばクリ
ーム、ゼリー　ドレッシング、シャンプー、チンキ、塗
布剤、軟こう、こうやく、粉末、液体又は半液体処方物
などを挙げることができる。該組或物の適用は例えば窒
素、二酸化炭素、フレオンを用いるエーロゾル或いは噴
射剤を用いないポンプ噴霧によってよく、また点滴、ロ
ーション又は消毒剤によって適用しうる増粘組或物のよ
うな半固体によってもよい。特別な組戊物において、半
固体組戊物例えばこうやく、クリーム、塗布剤、ゼリー
、軟こうなどは簡便に使用されよう。 上述した製薬学的組或物を、投与の容易さ及び投薬の均
一性のために投薬単位形で処方することが特に有利であ
る。本明細書及び特許請求の範囲で用いられる如き投薬
単位形は単位投薬として適当である且つ所望の治療学的
効果をもたらすために予じめ決められた量の活性或分を
、必要とさる製薬学的担体と組合せて含有する物理的に
分離した単位に関するものである。そのような投薬単位
形の例は錠剤（線入り又は被覆錠剤を含む）、カプセル
、丸薬、粉末、分色、ウエハス、注射用溶液又は懸濁液
、ティースプーンフル、テーブルスプーン７ルなど、及
びその分割マルチプルなどである。 他のそのような組戊物は化粧品型の調製物例えば化粧品
ウエハス、バック、ローション、スキンミルク又はミル
キーローションである。該調製物は式（Ｉ）又は（Ｉｔ
）の活性戊分のほかに、そのような調製物に普通使用さ
れる戊分を含有する。そのような戊分の例は油、脂肪、
ワックス、表面活性剤、付湿剤、増粘剤、抗酸化剤、粘
度安定剤、キレート剤、緩衝剤、保存剤、香料、染料、
低級アルカノールなどである。所望により、更なる或分
例えば抗炎症剤、抗バクテリヤ剤、抗菌剤、殺菌剤、ビ
タミン、サンスクリーン、抗生物質、又は他の抗ニキビ
剤を組戊物中に導入してもよい。 油の例は油脂例えばオリーブ油及び水素化油：ワックス
例えば蜂ミツロウ及びラノリン；炭化水素例えば液体バ
ラフィン、セレシン、及びスクワレン；脂肪酸例えばス
テアリン酸及びオレイン酸；アルコール例えばセチルア
ルコール、ステアリルアルコール、ラノリンアルコール
及びヘキサデカノール；及びエステル例えばミリスチン
酸イソプロビル、パルミチン酸インプロビル及びステア
リン酸ナトリウムを含んでなる。表面活性剤の例として
は、陰イオン性表面活性剤例えばステアリン酸ナトリウ
ム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリ
ルエーテルホスフエート、Ｎ一アシルグルタミン酸ナト
リウム：陽イオン性表面活性剤例えばステアリルジメチ
ルベンジルアンモニウムクロライド及びステフリルトリ
メチルアンモニウムクロライド；両性表面活性剤例えば
アルキルアミノエチルグリシン塩酸塩溶液及びレシチン
；及び非イオン性表面活性剤例えばグリセリンモノステ
アレート、ソルビタンモノステアレート、スクロース脂
肪酸エステル、プロピレングリコールモノステアレート
、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリエチレン
グリコールモノステアレート、ボリオキシエチレンソル
ビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンヤシ油脂
肪酸モノエタノールアミド、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレングリコール【例えば商品名「プルロニツ
ク（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｊで市販されている物質】、ポ
リオキシエチレンヒマシ油、及びボリオキシエチレンラ
ノリンを挙げることができる。付湿剤の例はグリセリン
、ｌ，３−プチレングリコール、及びプロピレングリコ
ールを含み；低級アルコールの例はエタノール及びイン
プロバノールを含み；増粘剤の例はキサンタンゴム、ヒ
ドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシプ口ピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコーノレ及びナトリウ
ム力ルポキシメチルセルロースを含み：抗酸化剤の例は
、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシア
ニソール、プロビルガレートクエン酸及びエトキシキン
を含み：キレート剤の例はジナトリウムエデート及びエ
タンヒドロキシジホスフエートを含み；緩衝剤の例はク
エン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ボラツクス、及
び燐酸水素二ナトリウムを含み；そして保存剤の例はパ
ラヒドロキシ安息香酸メチル、バラヒドロキシ安息香酸
エチル、デヒドロ酢酸、サリチル酸及び安息香酸を含む
。 軟こう、クリーム、化粧品ウエハス、スキンミルクなど
を製造する場合には、典型的には０．０１−１０％、特
に０．１〜５％、更に特に０．２〜２．５％の式（１）
又は（ＩＩ）の活性戊分が該組或物中に導入されるであ
ろう。軟こう又はクリームの場合、担体は例えば１〜２
０％、特に５〜１５％の付湿剤、０．１〜ｌＯ％、特に
０．５〜５％の増粘剤及び水からなり；或いは該担体は
７０〜９９％、特に２０〜９５％の表面活性剤、及びＯ
〜２０％、特に２．５〜１５％の脂肪；又は８０〜９９
．９％、特に９０〜９９％の増粘剤、又は５〜１５％の
表面活性剤、２〜１５％の付湿剤、Ｏ〜８０％の油、非
常に少量（〈２％）の保存剤、着色剤及び／又は香料及
び水からなる。化粧水の場合、担体は例えば２〜１０％
の低級アルコール、０．１−１０％、特に０．５〜１％
の表面活性剤、１〜２０％、特に３〜７％の付湿剤、０
〜５％の緩衝剤、水及び少量（く２％）の保存剤、染料
及び／又は香料からなる。スキンミルクの場合、担体は
典型的には１０〜５０％の油、ｌ−１０％の表面活性剤
、５０〜８０％の水、及び０〜３％の保存剤及び／又は
香料からなる。前述した調製物において、すべての％の
表示は重量％に関するものである。上記調製物において
言及される付湿剤、表面活性剤、油などは化粧品の技術
に使用されるようないずれかの戊分であってよく、好ま
しくは上述した或分の１つ又はそれ以上であるであろう
。 更に上記組或物において威分の１つ又はそれ以上が組或
物の主たる部分を構戊する場合、他の成分は明らかに前
述した最大濃度で存在することはできす、従って組或物
の残りを構或するであろう。 本発明の方法で用いるための特別な組戊物は、式（１）
又は０→の活性成分がリポソーム含有組戒物中で処方さ
れたものである。リポソームは極性脂質のような両親媒
性分子例えばホスファチジルコリン、エタノーノレアミ
ン及びセリン、スフインゴミエリン、カーデイオリビン
、プラスマロゲン、ホスファチジル酸及びセレビオシド
によって形成される人工ベシクルである。リボンームは
、適当な両親媒性分子を水又は水性溶液中で膨潤させて
、普通互いに水性物質によって分離された多層二重層か
らなる多層構造の液晶（多重層リポンームとも言及され
る）を生戒せしめる場合に得られる。 水性物質を内包する一重２分子層からなることの知られ
る他の種類のリポソームは一枚膜ベシクルと言及される
。脂質の膨潤中に水溶性物質が水性相に含まれるならば
、それは液体２分子層間の水性層中に内包されるように
なる。 水溶性の活性戊分例えば式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物
の塩形の多くは分子層間の水性空間中に内包される。式
（１）又は（Ｉ［）の脂質可溶性活性或分は主に脂質層
内に導入されるが、極性頭部は層から水性空間に突きで
ているかも知れない。これらの化合物のカプセル化は多
くの方法によって達成することができる。最も通常に使
用される方法は燐脂質の薄膜を有機溶媒の蒸発によつれ
フラスコ壁土にキャストすることを含む。このフイルム
を適当な水性媒体中に分散させると、多重層リポソーム
が生戊する。適当な超音波処理により、この多重層リポ
ソームはより小さい同様に閉じたベシクルを形成する。 水溶性活性戊分は、普通キャストフイルムをその化合物
の水溶液と共に分散させることによって導入される。次
いでカプセル化されていない化合物を、遠心分離、クロ
マトグラフイー、透析又は他の公知の適当な手段によっ
て除去する。脂質可溶性の活性戊分は、普通これを燐脂
質と共に有機溶媒に溶解し、次いでフイルムをキャスト
することによって導入される。活性物質の脂質相への溶
解量が脂質に結合しうる溶解量を越えない或いは存在量
が該結合しうる溶解量以上でないならば、これらの上述
した方法で製造されるリポソームは普通結合された脂質
の殆んどを脂質２分子層内に含有し、リポソームのカグ
セル化してない物質からの分離は必要なくなる。 式（Ｉ）又は（ｎ）の活性威分のリポソーム処方形を製
造するために特に簡便な方法は、ヨーロッパ特許第２５
３．６１９号に記述されている方法である。この方法に
おいて、活性戊分を内包する一枚膜リポンームは、脂質
或分を有機媒体に溶解し、脂質戒分の有機溶液を、有機
及び水性戊分を高渚均質化剤又は混合手段で同時に混合
しながら、加圧下に水性或分中に注入して、リポソーム
を自然に形威せしめることによって製造される。 式（Ｉ）又は（Ｉ［）の内包された活性或分を含有する
一枚膜リポソームは直接使用することができ、或いはそ
れは局所的投与のために適当な製薬学的に許容しうる担
体中に使用してもよい。リポソームの粘度は、１つ又は
それ以上の適当な増粘剤例えばキサンタンゴム、ヒドロ
キシプロビルセルロース、ヒドロキシプ口ビルメチルセ
ルロース及びこれらの混合物の添加によって増大させる
ことができる。水性威分は水単独からなってよく或いは
それは電解質、緩衝系及び他の戊分例えば保存剤を含有
してもよい。使用しうる適当な電解質は金属塩例えばア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属塩を含む。好適な金属
塩は塩化カルシウム、塩化ナトリウム及び塩化カリウム
である。この電解質の濃度はＯ〜２　６　０　ｍＭ，好
ましくは５〜１６０ｍＭで変化させうる。水性或分を、
有機或分の注入中に多大な乱流を引き起こすことによっ
て均質化させるのに適した容器中に入れる。２ｆｉｔ分
の均質化は該容器内で達虞することができ、或いは他に
水性及び有機戊分を該容器の外部に位置する混合手段中
に別々に注入してもよい。後者の場合、リボン一ムは混
合手段中で生或し、次いでこれを集める目的で他の容器
に移す。 有機戊分は適当な無毒性の製薬学的に許容しうる溶媒例
えばエタノール、グリコール、プロピレングリコール及
びポリエチレングリコール、及び該溶媒に溶解した適当
な燐脂質からなる。使用しうる適当な燐脂質はレシチン
、ホスファチジルコリン、ホス７アチジルエタノールア
ミン、ホスファチジルセリン、ホス７アチジルイノシト
ール、リゾホスファチジルコリン、及びホスファチジル
グリセロールなどを含む。他の親油性添加剤は、リポソ
ームの特性を選択的に改変するために使用してもよい。 そのような他の添加剤の例はステアリルアミン、ホスフ
ァチジン酸、トコフエロール、コレステロール及びラノ
リン抽出物を含む。 式（Ｉ）又は（ＩＩ）の活性或分の微小化された形態、
即ちｌＯミクロン以下の平均粒径を有する物質を用いる
ことは、高表面積はリポソーム威分の溶解を容易にする
から有利である。 更に燐脂質を酸化を防ぐことのできる他の戒分を有機或
分に添加してもよい。そのような他の威分の例はトコフ
エロール、プチル化ヒドロキシアニソール、プチル化ヒ
ドロキシル化トルエン、アスコルビルパルミテート及び
アスコルビルオレエートを含む。保存剤例えば安息香酸
、メチルパラベン及びプロピルパラベンも添加しうる。 式（Ｉ）又は（ＩＩ）の活性成分のリポソーム処方物形
、特にそのようなリポソーム処方物形を製造する上述し
た方法で得られるものは、そのままで或イハ軟こう、ク
リーム、ゼリー、化粧品ウエハスなどを製造するために
上述した担体のいずれかと組合せて使用することができ
る。 上述した組戒物とは別に、被覆物、例えば上述したよう
な組戊物を適当な量で含有するグラスタ、包帯、ドレッ
シング、ガーゼパッドなどを利用してもよい。いくつか
の場合Ｃ；は、活性剤を含有する液体処方物、例えば無
菌の水溶液を含浸させた又は噴霧した、或いは粉末の固
体組成物を散布した、或いは半液体ｍ或物を塗りつけ、
被覆し、又はコーティングしたプラスター、包帯、ドレ
ツシング、ガーゼパッドを使用してもよい。 本発明の更なる観点において、不活性な担体、有効量の
式（１）及び／又は（ＩＩ）の化合物、その酸付加塩又
は立体化学的異性体、及び有効量のレチノイン酸、その
誘導体又は立体化学的異性体を含んでなる特別な製薬学
的又は化粧品的組戊物が提供される。 レチノイン酸及び式（Ｉ）及び／又は（川）の化合物は
相乗的に作用することを示すことができる。 確かに両物質の組合せられた効果は、別々に投与した時
の各の効果の合計よりも大きい。これは後に記述する「
膣角化」試験で得られるデータによって明らかである。 上述したレチノイン酸含有組戊物は、ニキビを処置する
のに又は皮膚の老化の影響を遅延させるのに特に有用で
あり、一般に皮膚、特に人間の顔の皮膚の性質を改善す
る。レチノイン酸又はその誘導体を活性成分として、上
皮的に許容しうる担体と良く混合して含有する製薬学的
又は化粧品的組成物は、通常の混合技術例えばレチノイ
ン酸及びその誘導体の局所的適用に対して公知の技術に
従って製造することができる。 レチノイン酸の局所的適用のための通常の製薬学的混合
技術は本明細書に参考文献として引用される米国特許第
３，９０６．１０８号及び第４，２４７．５４７号に記
述されている。局所的適用に好適な組或物は、オールー
トランスーレチノイン酸、ｌ３−シスーレチノイン酸又
はその誘導体を０、００５〜０．５％（特に０．０１〜
０．１％）及び式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の化合物そ
の皮膚学的に許容しうる酸付加塩又はその立体化学的異
性体０．１〜５％を半固体又は液体の希釈剤又は担体中
に含んでなるクリーム、軟こう又はローションの形のも
のである。 これらの好適な組戊物は好ましくは非刺激性であるべき
であり、またそれらはできる限り無臭及び無毒性である
べきである。簡便のために皮膚に適用する場合、本組或
物は普通水又は有機溶媒のほかに、ある種の有機軟化剤
、組或物の水性及び／又は非水性相のための乳化剤、湿
潤剤、保存剤及び活性或分の皮膚への浸透及びそこでの
保持を容易にする試剤を含有する。 使用する場合、本発明のレチノイン酸含有組或物は、処
置又は保護すべき場所に局所的に、必要に応じて規則的
な間隔で、一般に週約７〜約２１回適用される。処置期
間は処置すべき状態の性質及び深刻さ並びに組戊物の適
用頻度に依存しよう。 次の実施例はすべての点において本発明の範囲を例示す
るものであって、本発明を限定することは意図しない。 ５−［クロル（３−クロル７エニル）メチル］−２−メ
チル−ＩＨ−ペンズイミダゾールモノ塩酸塩２９．４部
、ＩＨ−１．２．３−トリアゾールｌ８．６部及びアセ
トニトリル２４０部の混合物を還流温度で３時間撹拌し
た。蒸発乾固後、残渣を水中に入れ、炭酸カリウムで処
理した。次いで生成物をジクロルメタンで３回抽出した
。一緒にした抽出物を乾燥し、枦過し、蒸発乾固した。 この残渣を、ジクロルメタン及びメタノール（容量比９
５：５）の混合物を流出剤として用いるシリカゲルでの
カラムクロマトグラフイーで精製した。純粋な画分を集
め、流出液を蒸発させた。次いで残渣をエタノール中エ
タンジオエートに転化した。塩を枦別し、エタノール及
び２−プロバノエートの混合物から再結晶させた。生戊
物を枦別シ、乾燥シて、５−　［（３−クロルフエニル
）（ＩＨ−１．２．３−トリアゾル−１−イル）メチル
１−２−メチル−１｝１−ペンズイミダゾールエタンジ
オヱート（１　：　２）６．３部（１４．０％）を得た
。融点２０５．４℃（化合物３１）実施例２ ｌ−メチルーａ−フエニル−ｌＨ−ペンズイミダゾール
−５−メタノール５．６９、１、ｌ−カルポニルビス［
ｌＨ−イミダゾール１４．０５部及びテトラヒド口フラ
ン５４部の混合物を還流温度で４時間撹拌した。テトラ
ヒドロフラン層を蒸発させ、水を残渣に添加した。次い
で傾斜した油をジクロルメタンに溶解した。有機相を乾
燥し、枦過し、蒸発させた。残渣を、トリクロルメタン
、メタノール及びアンモニアを飽和させたメタノール（
容量比９０：５：５）の混合物を流出剤として用いるシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフイーにより精製した
。純粋な両分を集め、流出液を蒸発させた。次いで残渣
を、ジクロルメタン及びメタノール（容量比９３：７）
の混合物を流出液として用いるシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフイーによって更に精製した。純粋な両分を
集め、流出液を蒸発させた。残渣を２．２′一才キシピ
スプロパンで洗浄し、乾燥し、５−　［（ＩＨ−イミタ
ソール−１−イル）７エニルメチル］　−１＝メチル−
ＩＨ−べ冫ズイミダゾーノレ２．９部（４２。９％）を
得た；融点１３８．７℃（化合物２ｌ）。 実施例３ ４−　［１−　（ＩＨ−イミダゾールーｌ−イル）−２
−メチルプロピルｌ−１．２−ベンゼンジアミン６．２
部、エチルエタンイミデート塩酸塩６．５部及びエタノ
ール８０部の混合物を還流温度で３時間撹拌した。蒸発
乾固した後、残渣を水及び炭酸ナトリウム中に入れた。 生戊物をトリクロルメタン１２０部で３回抽出した。一
緒にした抽出物を乾燥し、枦過し、そして蒸発させた。 残渣をトリクロルメタン及びメタノール（容量比９５：
５）の混合物を流出剤とするシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフイーで精製した。純粋な画分を集め、流出液
を蒸発させた。この残渣を２−グロパノン及びエタノー
ルの混合物中において塩酸塩に転化した。塩を枦別し、
エタノール及び２−プロバノンの混合物から結晶化させ
た。生成物を枦別し、乾燥して、５−　［１−　（ＩＨ
−イミダゾールーｌ−イル）−２−メチルプロピル］−
２−メチルーＩＨ−ペンズイミダゾールニ塩酸塩一水和
物４部（４４％）；融点２１４．８℃（化合物゜２２）
。 実施例４ 酢酸４．８部及び水２０部中４−　［（ＩＨ−イミタソ
ールーｌ−イル）フエニルメチル］　−１．２−ベンゼ
ンジアミン５．２部の撹拌及び冷却（５℃）溶液に、水
ｌＯ部中亜硝酸ナトリウム１．３８部の溶液を添加した
。全体を室温で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素
ナトリウム溶液で処理し、生戊物をジクロルメタンで抽
出した。 この抽出物を乾燥し、枦過し、そして蒸発させた。 残渣を酢酸エチル６４部から結晶化させた。生戊物を枦
別し、乾燥し、５　［（ＩＨ−イミダゾール−１−イル
）７エニルメチル］　−１Ｈ−ペンゾトリアゾール４．
７部（８５．３％）を得た：融点１７８．８℃（化合物
３５）。第■及び■表に示すすべての他の化合物も同様
の製造法によって得ることができた。 Ｂ．製薬学的実施例 実施例５ 体重２００〜２　１　０ｇの雄のウイスタ一種ラットを
、賦形剤（ＰＥＧ２００）で又は式（Ｉ）の化合物４０
ｍｇ／ｋｇで経口的に処置した。１時間後に動物にエー
テルで麻酔をかけ、オールートランス−レチノイン酸２
０μ９を含有する食塩水溶液０．５０−を頚静脈内に注
射した。この注射から２時間後にラットを断首により殺
ろし、血をヘパリン上に集めた。この血液試料を遠心分
離（１０００９、１５分間）にかけ、血漿を回収し、血
漿のオールートランスーレチノイン酸の量を決定した。 試料を、３５０ｎａ＋でのＵＶ検知によりＨＰＬＣで分
析した。定量化はピーク面積の積分及び外部基準によっ
て行なった。用いた条件下に、賦形剤で予じめ処置した
動物ではレチノイン酸の血漿中濃度は検出されず（く０
．５ｎ９／ＩＩＯ、一方番号ｌ、２、３、４、５、６、
７、８、９、ｌ１、ｌ３、ｌ９、２０，２１，２２、２
４、２８、２９、３０１３３及び３４の化合物はオール
ートランスーレチノイン酸の血漿からの回収を、４０ｍ
ｇ／ｋｇの投与後少くとも８ｎ９／＋ａαまで高めた。 実施例６ 内生のオールートランスーレチノイン酸の代謝体重２０
０〜２１０ｇの雄のウイスタ一種ラットを、賦形剤（Ｐ
ＥＧ２００）で又は式（Ｉ）の化合物４　０　ｗａｙ／
　ｋｇで経口的に処置した。薬剤の投与から２時間後に
動物を断首により殺ろし、血をヘバリン上に集めた、こ
の血液試料を遠心分離（１０００９．１５分間）にかけ
、血漿を回収し、血漿のオールートランスーレチノイン
酸の量を決定した。試料を、３５０ｎＩ１でのＵＶ検知
によりＨＰＬＣで分析した。定量化はピーク面積の積分
及び外部基準によって行なった。用いた条件下に、賦形
剤で予じめ処置した動物ではレチノイン酸の血漿中濃度
は検出されず（＜　０　．　５　ｎｇ／ｍｆｆ）　、一
方番号１，２、７、ｌ３、２１，２２、２７、２８及び
３３の化合物はオールートランスーレチノイン酸の血漿
からの回収を少くともｌｏｇ／ｍＭまで高めた。 実施例７ 膣の角化 卵巣刷除したラットに、エストラジオールウンデシレー
ト

【プロギノン・デポット（　ＰｒｏｇｙｎｏｎＤｅｐ
ｏｔ＠）　、シエリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　］　　
１　０　０μ９を含有するゴマ油溶液を、体重１００９
当り０．１一の容量で皮下注射した。１日及び２日後、
動物を賦形剤（ＰＥＧ２００）２００μＱ１オールート
ランスーレチノイン酸（１又は４μｇ）或いはオールー
トランスーレチノイン酸（１μ９）十式（Ｉ）の化合物
３ｎ＋９で膣内的に処置した。第２の局所的処置から１
日後に動物を殺した。膣を直ぐに切除し、脂肪と結合組
織を切りとった。器官の第３の中央部（長さ０　．　５
　ａｍ）を組織学的分析のために液体窒素中で固定した
。これに対し一連のｌＯμｍの断面を−２５℃で切りと
り、ゼラチンを塗ったガラススライド上に配置し、ヘマ
トキシリン及びエオシンで染色した。このスライドを光
学顕微鏡下に倍率１００〜４００倍で検査した。膣の粘
膜の状態（角化）を、 ０：上皮細胞に付いた角化鱗片（　５ｑｕａｏ＋ｅ）な
し、 ＋：上皮細胞を部分的に覆う角化鱗片あり、＋＋：全上
皮細胞を覆う角化鱗片あり、として評価した。 結果 評価 賦形剤（ＰＥＧ２００）　　　　　　　　＋＋レチノイ
ン酸４μｇｏ レチノイン酸１　ｐｇ　　　　　　　　　　　＋＋レチ
ノイン酸１μ９＋化合物２１３ｍｇ　ＯＣ．組戊物実施
例 次の処方物は、本発明に従って温血動物に全身的又は局
所的に投与するのに適当な投薬単位形の典型的な製薬学
的及び化粧品組或物を例示する。 これらの実施例を通して使用される如き「活性或分（Ａ
．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容しう
る酸付加塩又は立体化学的異性体に関するものである。 実施例８一経口用点滴剤 Ａ．１．５００９を２−ヒドロキシプロパン酸０．５ａ
及びポリエチレングリコーノレ１．５Ｑに６０〜８０℃
で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後、ポリエチレン
グリコール３５Ｑを添加し、混合物を良く撹拌した。次
いで純水２．５Ｑ中サツカリンナトリウム１　７　５　
ｏ．，を添加し、撹拌しながら、ココア風味剤２．５ｍ
及び容量を５０ｆｆにするのに十分なポリエチレングリ
コールを添加し、Ａ．Ｉ．ｌＯｌｌ１９（１０当り）を
含有する経口点滴溶液を得た。 実施例９一経口溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１部を沸とうする純水４ａに溶解した
。この溶液３ａに先ず２，３−ジヒドロキシブタンジオ
イン酸１０９、次いでＡ．１．２０９を溶解した。後者
の溶液を、前者の溶液の残りと一緒にし、１．２．３−
プロパントリオール１２１１及びソルビトール７０％溶
液３ａをこれに添加した。サツカリンナトリウム４０ｇ
を水０．５ａに溶解し、そしてラズペリ２ｍａ及びグー
ズベリ２−のエッセンスを添加した。後者の溶液を前者
の溶液と一緒にし、水を容量２０Ｑにするのに十分な量
で添加して、Ａ．Ｉ．をテイースプーフル（　５　ｍｆ
ｆ）当り５目で含有する経口溶液を得た。得られた溶液
を適当な容器に充填した。 実施例１０−カプセル Ａ．１．２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６ｇ、ラクトース５６９、コロイド状二酸化珪素０．８
ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１　．２ｇを一緒に
激しく撹拌した。続いて得られた混合物を、１０００の
適当な硬質ゼラチンカプセルに、それぞれＡ．Ｉ．２０
１１９を含有するように充填した。 Ａ．Ｉ．１００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２００
９の混合物を良く混合し、次いで水約２００一中ドデシ
ル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルビロリドン［コリ
ドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）　Ｋ９０８■］１０９の溶液
で湿めらせた。次いで微結晶セルロース［アビセル（Ａ
ｖｉｃｅｌ　＠）］　　ｌ　Ｏ　０９及び水素化植物油
［ステロテツクス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ　＠）］　　１　
５タを添加した。全体を良く混合し、錠剤に圧縮戊形し
て、それぞれ活性戊分１０＋ｍｇを含んでなる錠剤１０
．０００個を得た。 コーティング 変性エタノール７５Ｉ！ｌａ中メチルセルロース［メト
セル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）　６０ＨＧ■１１０９の溶液
に、ジクロノレメタン１５０一中エチノレセノレロース
【エトセル（Ｅｔｈｏｃｅｌ）　２２　ｃｐｓ　”］　
５ｇの溶液を添加した。次いでジクロルメタン７５ｍＱ
及び１、２．３−プロパントリオール２．５ｍｇを添加
した。ポリエチレングリコール１０９を溶融し、そして
ジクロルメタン７５−に溶解した。この後者の溶液を前
者に添加し、次いでオクタデカン酸マグネシウム２．５
９、ポリビニルポリドン５ｇ及び濃染料懸濁液【オパス
プレ−　（Ｏｐａｓｐｒａｙ）　Ｋ−１−２１０９０）
３０ｍｆｆを添加し、そして全体を均一にした。このよ
うにして得た混合物を用いて、錠剤の中心部をコーティ
ング装置中でコーティングした。 実施例ｌ２一注射溶液 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８９及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロビル０．２９を注射のための沸とう水
０．５Ｑに溶解した。約５０℃まで冷却した後、乳酸４
９、プロピレングリコール０．０５ｇ及びＡ．１．４９
を撹拌しながら添加した。この溶液を室温まで冷却し、
容量ｌＱにするのに十分な注射用の水を補充し、Ａ．１
．４ｍｇ／Ｉ＋ｌａの溶液を得た。この溶液を枦過によ
って無菌にし（ｕ．ｓ．ｐ．１■、８１１頁）、そして
無菌の容器に満した。 実施例ｌ３：坐薬 ポリエチレングリコール４００の２５ｍｇ中２，３−ジ
ヒドロキシジオイン酸３ｇの溶液にＡ．！．３ｇを溶解
した。表面活性剤［スパン（Ｓｐａｎ　”）］１２ｇ及
び３００ｇまで十分な量のトリグリセリド【ワイトプソ
ル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）　５５５’］　を一緒に溶融し
た。後者の混合物を前者の溶液と良く混合した。このよ
うにして得た混合物を３７〜３８℃の温度で型に入れ、
それぞれ活性戊分３０ｒａｇを含有する坐薬１００個を
得た。 実施例ｌ４：２％クリーム ステアリルアルコール７５ｍＩ２、セチルアルコール２
叶、ソルビタンモノステアレート２０ｌｌｌ９及びイソ
プロビルミリステート１０ｍｇを二重ジャケツト付き容
器に導入し、そして混合物が完全に溶融するまで加熱し
た。この混合物を、別に調製した水、プロピレングリコ
ール２００１１９及びポリソルベート６０の１５１１１
９の、７０〜７５℃の温度を有する混合物に液体に対す
る均質化機を用いながら添加した。得られた溶液を連続
的に混合しながら２５℃まで冷却させた。続いて乳化液
に、式（Ｉ）又は（ｎ）の活性或分２０Ｉ１ｇ、ポリソ
ルベート８０のｌｍｇ及び純水の溶液並びに純水中無水
亜硫酸ナトリウム２ｍｇの溶液を連続的に混合しながら
添加した。クリーム（ｌｇ）を均質にし、適当なチュー
ブに入れた。 実施例ｌ５：２％局所用ゲル 純水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン２０
０ａ＋９の溶液に、式（１）又は（Ｉ）の活性或分２０
！１９を撹拌しながら添加した。完全に溶液となるまで
塩酸を添加し、次いで水酸化ナトリウムをｐＨ６．０ま
で添加した。この溶液を、プロピレングリコーノレ５０
１１９中カラギーナンＰＪ　　１００ｍｇの分散液に混
合しながら添加した。混合物をゆつくり混合しながら５
０℃まで加熱し、約３５°Ｃまで冷却させ、次いで９５
％エチルアルコール５０ｍ＋９を添加した。純水の残り
を１ｇにするのに十分添加し、混合物を均一になるまで
混合した。 実施例ｌ６：２％局所用クリーム 純水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン２０
０１１９の溶液に、式（Ｉ）又は（Ｉｆ）の活性或分２
０畔を撹拌しながら添加した。完全な溶液となるまで塩
酸を添加し、次にｐＨ６．０まで水酸化ナトリウムを添
加した。グリセロール５０１１１９及びポリンルベート
６０の３５ｍｇを撹拌しながら添加し、混合物を７０℃
まで加熱した。得られた混合物を鉱油１００１１１９、
ステアリルアルコール２０１＋９、セチルアルコール２
０１１１９、グリセロールモノステアレート２０＋１１
９及びソルベート６０の１５１１１９の、７０℃の温度
を有する混合物にゆっくり混合しながら添加した。２５
℃以下まで冷却した後、純粋な水の残りを１９にするの
に十分な量添加し、混合物を均一になるまで混合した。 式（１）又は（ＩＩ）の活性戊分の微細物２ｇ、ホス７
アチジルコリン２０９、コレステロール５９、及びエチ
ルアルコール１０９の混合物を撹拌し、完全な溶液にな
るまで５５〜６０℃に加熱し、そして純水中メチルパラ
ベン０．２９、プロピルノくラベン０．０２９、ジナト
リウムエデテート０．１５ｇ及び塩化ナトリウム０．３
ＳＦの溶液に均質にしながら添加した。純水中ヒドロキ
シプロビルメチルセルロース１．５９を１００９にする
のに十分な量添加し、膨潤が完了するまで混合を継続し
た。 実ｍ例１８：２％リポソーム処方物 エチルアルコール７．５ｇ中ホスファチジルコリン１０
９及びコレステロール１９の混合物を撹拌し、完全な溶
液になるまで４０℃に加熱した。 式（Ｉ）又は（ｎ）の活性成分微細物２ｇを、全体を４
０℃に加熱しつつ混合することによって純水に溶解した
。このアルコール溶液を、ｌＯ分間均一に保ちながら水
溶液にゆっくり添加した。精製水中ヒドロキシプロビル
メチルセルロース１　．５ｇを膨潤が完了するまで混合
しながら添加した。得られＩ；溶液をＩＮ水酸化ナトリ
ウムでｐｔｔｓ．ｏまで調節し、１００ｇになるまで純
水の残りで希釈した。 本発明の特徴と態様は以下の通りである。 １、正常な、前新生物の（ｐｒｅｎａｏｐｌａｓｔｉｃ
）　ｓ及び新生物（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）の上皮細胞
の増大した増殖及び／又は異常な分化が特徴の変調を受
けた対象物を、式 ｐ ［式中、式（１）のＲ１．Ｒ’，Ｒ”　　−Ａ’−Ａ”
−Ａ　３　＝　ｆｉ．　４一及びＡは次の意味を有する
：Ａ　Ｉ　＝　Ａ２　　Ａ　３　．　Ａ４−は式−ＣＨ
−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−　　（Ｘ）；−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ
−　　（ｙ）；又は−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ−ＣＨ−　　（Ｚ）
； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣＩ〜．アルキルであり；Ｒ１は水素；Ｃ
Ｉ−，。アルキル；Ｃ，〜７シクロアルキル；　Ａ　ｒ
　’又はＡｒ’−Ｃ１〜．アルキルであり：Ｒ２は水素
；Ｃｓ−ｙシクロアルキル；　Ａ”　；　Ｃｌ−１。 アルキル；　Ａ　ｒ　’又はＣ　Ｓ−ｔシクロアルキル
で置換されたＣ１−．アルキル：ヒドロキシ：Ｃｌ〜，
。アルキロキシ；　Ａ　ｒ　’又はＣ，〜，シクロアル
キルで置換されたＣＩ〜．アルコキシ；随時Ａ　ｒ　”
で置換されたＣ，〜．アルケニロキシ；随時Ａｒ”で置
換されたＣ，〜．アルキニ口キシ；或いはＡｒ’一オキ
シであり； Ａは式 −ＣＲｓ＝”Ｎ−　　（ａ）又は Ｘ −Ｃ−ＮＲ番−　　（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
）の炭素原子は一ＮＲ”に連結し；ＭＲ’は水素；ハロ
；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣＩ−４アルキ
ル；Ｃ，，シクロアルキノレ；　Ａ　ｒ　’　；キノリ
ニノレ；インドリニノレ；Ｃｌ〜Ｃ，。アルキル；Ａｒ
”、Ｃｍ〜，シクロアルキル、キノリニル、インドリニ
ル又はヒドロキシで置換されたＣ，〜．アルキル：ＣＩ
〜１。アルコキシ；Ａｒ’又はＣ３〜７シクロアルキル
で置換されたＣ，〜１アルコキシ；随時Ａｒ’で置換さ
れたＣ，〜．アルコキシ；Ａｒ”一オキシ；Ｃｌ〜．ア
ルコキシ力ルボニル；カルポキシルＣＩ〜．アルキルカ
ルボニル；　Ａ　ｒ　’一カルボニル又はＡｒ’−（Ｃ
ＨＯＨ）一であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ４は水素、Ｃ　Ｉ−１アルキル、又はＡ　ｒ”−Ｃ
　Ｉ−６アルキルであり；なお Ａｒ’はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノ
ビリジニル、イミダゾリル、チェニル、ハロチェニル、
フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そして
Ａｒ”はフェニル又は置換７エニルであり；Ａｒ’及び
Ａｒ８の置換フエニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオルメチル、ｃｌ〜．アルキル、Ｃｌ〜．
アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃｌ〜．ア
ルキル）アミノ、ニトロ、カルポキシル、ホルミル及び
Ｃ，〜．アルキロキシ力ルポニルから選択される１，２
又は３つの置換基で置換されたフェニルであり；また 式（ＩＩ）のＲ，Ｒ″、Ｈ＠，ＢＴ及び−ＡＩ．　Ａ　
＊Ａ３ヰＡ４−は次の意味を有する： Ａ　ｌ　ｍ　Ａ１　　ｐ，　１　Ｍ　Ａ　４−は式−Ｃ
Ｈ−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−　　　（Ｘ）　　ｉ−ＣＨ−Ｎ−
ＣＨ−Ｎ−　　（Ｆ）；又は−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ　−
　　　（ｚ）　　；の２価の基であり： Ｒは水素又はＣｌ〜．アルキルであり；Ｒ＄は水素；　
Ｃ　＠＋＠＠アルキル：Ｃ，〜，シクロアルキル；Ａｒ
”；Ａｒ’−ＣＨ−＠アルキル；Ｃ＊−ａアルケニロキ
シ又はＣ２〜．アルキルであり；Ｒ＠は水素：随時Ａｒ
”，Ｃ３〜，シクロアルキル：ヒドロキシ又はＣ，〜．
アルキロキシで置換されたＣＩ〜．アルキルＨＡｒ”Ｈ
Ｃ，〜．アルケニル：Ｃ，〜，アルキニルａ　Ｃ　３〜
，シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１：ヘブタン−
２−イル；２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル；　１
、２．３．４−テトラヒドロナフタレニル；又は式ＯＲ
’の基であり； Ｒ７は水素；随時Ａｒ’、Ｃ２〜．アルキニルで置換さ
れたＣ，〜．アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ａｒつメ
チル：１ｃ＋〜．アルキルー４−ビペリジニル；又は随
時ハロ、ヒドロキシ、ＣＩ−４アルコキシ、アミノ、モ
ノ及びジ（Ｃ＋〜．アルキル）一アミノ、トリフルオル
メチル、カルポニノレ、Ｃｌ〜．アノレキロキシカノレ
ボニル、Ａｒ’Ａｒ’−０−、Ａｒ’−Ｓ−、Ｃ　３−
７シクロアルキル、２．３−ジヒドロー１．４−ペンゾ
ジオキシニル、ｌＨ−ペンズイミダゾリル、Ｃｌ〜．置
換ＩＨ−べ冫ズイミダゾリル、（ｌ，１゜ビフエニル）
−４−イル又は２．３−ジヒドロー２−オキソーＩＨ−
ペンズイミダゾリルで置換されたＣ１〜１。アルキルで
あり； Ｒ１は水素、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜．ア
ルキル）アミノ、ハロ％Ｃｌ〜．アルキル、ヒドロキシ
又はＣＩ〜．アルキロキシであり；但しＡｒ”はフェニ
ル、置換フェニル、ナフタレニル、ビリジニル、アミノ
ピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チェニル、
ハロチェニル、フラニル、Ｃ１〜．アルキルフラニル、
ハロフラニル又はチアゾリルであり；　Ａ　ｒ　’はフ
ェニル、置Ｗｋフェニル又はピリジニルであり；Ａｒ’
及びＡｒ’の該置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオルメチル、Ｃ
．〜．アルキル、ＣＩ−．アルキロキシ、Ｃ，〜．アル
キロキシ力ルボニル、カルボキシル、ホルミル、（ヒド
ロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ及びジ（
Ｃ＋〜．アルキル）アミノから選択された３つまでの置
換基で、好ましくはそれぞれ独立にハロ、ＣＩ〜．アル
キル％ＣＩ〜．アルキロキシ及びトリ７ルオルメチルか
ら選択されたｌ又は２つの置換基で置換されたフェニル
である１ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
立体化学的異性体の有効量の全身的又は局所的投与によ
って処置する方法。 ２．ｌＨ−アゾルー１−イルメチル残基がペンズイミダ
ゾー，ル環の５又は６位のいずれかにおいて置換され：
及び／又はＲが水素であり：Ｒ′が水素；ＣＩ〜．アル
キル：Ｃ３〜７シクロアルキル；フエニル；置換フェニ
ル；随時ノ＼ロで置換されたチェニル又はフラニル；Ｒ
！が水素；Ｃｓ−ｙシクロアルキル；７エニル；置換フ
エニル：ピリジニル：随時フエニル、ＣＳ〜，シクロア
ルキル、ビリジニル又はチェニルでモノ置換されたＣ，
〜．アルキル；ヒドロキシル；随時フエニル、ビリジニ
ル、チェニル又はＣ，−．シクロアルキルでモノ置換さ
れたＣ，〜６アルコキシ；随時フエニルでモノ置換され
た０３〜．アルケニロキシ；又はＣ３−．アルキニロキ
シであり；Ｒ３が水素；４つまでのノ＼ロ原子で置換さ
れたＣＩ−４アルキル；Ｃ，〜，シクロアルキル、７エ
ニル：置換フエニル；イミダゾリル；チアゾリル；チェ
ニル；フラニル；キノリニル；ｌ１時７ミノ、ＣＩ〜，
。アルキルで置換されたビリジニル；随時７エニル、ピ
リジニル、イミダゾリル、チェニル、インドリル又はヒ
ドロキシルでモノ置換された０１〜，アルキル；随時７
エニルでモノ置換されたＣ．〜．アルキロキシ；随時ピ
リジニル、フラニル、イミダゾリル又はフェニルでモノ
置換されたＣ，〜．アノレケニノレ：カノレボキシノレ
；０１〜４アルコキシ力ルポニル；７エニルカルポニル
：又はヒドロキシ及び７二二ルメチルであり：及び／又
はＲ４が水素又は０１〜４フェニルＣ，〜，アルキルで
ある式（１）の化合物である上記ｌの方法。 ３．化合物が、ＩＨ−アゾルー１−イルメチル残基がペ
ンゾトリアゾール環の５又は６位のいずれかにおいて置
換されており；及び／又はＲが水素であり；及び／又は
Ｒ５は水素；Ｃ，〜．アルキル：フェニル；置換７エニ
ル；Ｃ３〜，シクロアルキル；随時ハロで置換されたチ
ェニル又はフラニルであり；及び／又はＲ＠が水素：Ｃ
ｌ〜．アルキル；Ｃ，〜．アルケニル；Ｃｓ〜７アルキ
ニル：Ｃ３〜，シクロアルキル：７エニル；置換フェニ
ル：ビシクロ［２．２．１］ヘブタン−２−イル；２ｌ
　３−ジヒドロ−１８−インデニル；　１．２．３．４
−テトラヒドロナフタレニル；フェニルでモノ置換され
たＣ，〜．アルキル、置換７エニル、ナフタレニル、チ
ェニル、フラニル、Ｃ，〜．アルキルフラニル、Ｃ，〜
，シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ．，アルキロキシで
あり：又はＲ１が基一ＯＲ’であり、但しＲ７が水素、
０１〜．アルキル、Ｃ３〜７アルケニル、フェニルＣ，
〜．アルケニル、０３〜．アルキニル、ビリミジニル、
ジフェニルメチル、１−ｃ＋〜４アルキルー４−ピペリ
ジニル、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ＋
〜．アルキル）アミノ、トリフルオルメチル、カルポキ
シル、ＣＩ〜．アルキロキシ力ルポニル、フェニル、置
換フエニル、チェニル、フラニル、ＣＩ−．アルキルフ
ラニル、ピリジニル、フェノキシ、フエニルチオ、２．
３−ジヒドロ−１．４−ペンゾジオキシニル、ＩＨ−ペ
ンズイミダゾリル、Ｃ，〜，アルキル置換ＩＨ−ペンズ
イミダゾリル、（１．１″−ビフエニル）−４−イル、
又は２．３−ジヒドロ−２−オキソーＩＨ−ペンズイミ
ダゾリルで置換されたＣ１〜．アルキルであり；Ｈａが
水素である、式（ＩＩ）の？合−物である上記ｌの方法
。 ４．Ｒ１が水素、Ｃ■〜．アルキル、７エニル、置換フ
ェニル、チェニル又はフラニルであり；Ｒ意が水素、Ｃ
ｌ〜．アルキル又はフェニルで置換されたＣ１〜，アル
キルであり，Ｒ３が水素、Ｃ，〜．アルキル、７エニル
、ピリジニル、Ｃ１〜，アルキル、７エニルでモノ置換
されたＣ１〜．アルキル、又は随時フラニル又はフエニ
ルでモノ置換されたＣ２〜．アルケニルであり；そして
Ｒ４が水素である上記２の方法。 ５．Ｒ１が水素、Ｃ，〜．アルキル、フエニル、置換７
エニル、チェニル又はフラニルであり；Ｒ＠が水素、Ｃ
Ｉ〜．アルキル、フエニルで置換されたＣ８〜．アルキ
ル、又は式−ＯＲ’の基であり、但しＲ１が水素又はＣ
ｌ〜．アルキルである上記３の方法。 ６．Ｒ１がＣ．，．アルキル、７エニル、ｌ又は２つの
ハロ、ＣＩ−４アルキル又はＣ　Ｉ−４アルキロキシ置
換基で置換されたフエニル、又はチェニルであり：Ｒ！
が水素又はＣ，〜．アルキルであり；そしてＲ３が水素
又はＣ，〜，アルキルである上記４の方法。 ７，Ｒ１がＣＩ−４アルキル、フエニル、又はＬ又は２
つのハロ、Ｃ，〜，アルキル又はＣｌ〜，アルキロキシ
置換基で置換された７エニルであり、モしてＲ６が水素
又はＣ，〜６アルキルである上記５の方法。 ８．Ｒ’がフエニル又はハロ７エニルでアリ、モしてＲ
！及びＲ３が両方とも独立に水素又はＣ＋−ａアルキル
である上記６の方法。 ９．Ｒ’がフェニル又はハロフェニルでアリ、モしてＲ
１が水素又はＣ１，アルキルである上記７の方法。 ｌＯ．該正常の、前新生物の及び新生物の上皮細胞が、
生長及び分化がアンドロゲン及びエストロゲンの作用に
よって実質的に中介されない細胞である上記ｌの方法。 １１．該正常の、前新生物の及び新生物の上皮細胞が、
生長及び分化がレチノイドの作用に敏感である細胞であ
る上記ｌの方法。 １２．式 Ｒ１ ［式中、式（１）のＲ，Ｒ’、Ｒ”　　−Ａ’−Ａスー
Ａ　！　＝　Ａ４一及びＡは次の意味を有する：ａ　Ｉ
　＝　Ａ２　−　Ａ１，，　Ａ４−は式−ＣＨ−Ｎ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−　　（ｘ）；−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ冑Ｎ−（ｙ）
；又は −ＣＨ−Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−　　（ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ１〜．アルキルであり；Ｒｌは水素．Ｃ
．−，。アルキル：ｃ，〜，シクロアルキル；Ａｒ”又
はＡｒ’−Ｃ，〜．アルキルであり；Ｒ”ｌｉ水素；　
Ｃ　ｓ−ｔシクＣｌ　７ルキル；　Ａｒ’　；　Ｃ．−
，，アルキル；　Ａ　ｒ　’又はＣ，〜，シクロアルキ
ルで置換されたＣ１〜．アルキル；ヒドロキシ；ｃ１−
，．アルキロキシ；Ａｒ’又はＣ，〜，シクロアルキル
で置換されたＣ１〜．アルコキシ；随時Ａｒ”で置換さ
れたＣ，〜．アルケニロキシ；随時Ａｒ”で置換された
Ｃ，〜．アルキニロキシ；或いはＡｒ’−オキシであり
； Ａは式 −ｃＲ”＝Ｎ−　　（ａ）又は Ｘ −Ｃ−ＮＲ’−　　　（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
）の炭素原子は一ＮＲ″に連結し：該Ｒ３は水素；ハロ
；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣＩ〜，アルキ
ル＋Ｃｊ〜，シクロアルキル；　Ａ　ｒ　’　；キノリ
ニル；インドリニル；Ｃ，〜ＣＩ０アルキル；　Ａ　ｒ
　’，　Ｃ　３〜，シクロアルキル、キノリニル、イン
ドリニル又はヒドロキシで置換されたＣ　＋＋ａアルキ
ル；Ｃ，〜，。アルコキシ；Ａｒ’又はＣ，〜，シクロ
アルキルで置換されたＣ　＋＋ａアルコキシ：随時Ａｒ
”で置換されたＣ！〜．アルコキシ；　Ａ　ｒ　’一オ
キシ；Ｃｌ〜．アルコキシカルボニル；カルポキシル０
１−．アルキルカルＯＨ）一であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ４は水素、ｃ．，アルキル、又はＡｒ”−Ｃ＋−ａ
アルキルであり；なお Ａｒｌはフエニル、置換フエニル、ピリジニル、アミノ
ピリジニル、イミダゾリル、チェニル、ハロチェニル、
７ラニル、ハロフラニル又ハチアゾリルであり：そして
Ａｒ”はフェニル又は置換フェニルであり；　Ａ　ｒ　
’及びＡｒ”の置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒ
ドロキシ、トリ７ルオルメチル％Ｃ，〜．アルキル、ｃ
，−．アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ及びジ（ｃＩ
〜．アルキル）アミノ、ニトロ、カノレボキシノレ、ホ
ルミル及びＣｌ〜．アルキロキシヵルボニルから選択さ
れるＬ　２又は３つの置換基で置換されたフエニルであ
り：但しＲはーＡ　ｌ　＝　Ａ　＠　　ｐ，　２　−Ａ
４−が式（ａ−１）の２価の基である時水素以外である
］ を有する化学化合物、その製薬学的に許容しうる１　３
．−Ａ’−Ａ”−Ａ３−Ａ◆−が式（ｘ）又は（ｙ）の
２価の基である上記ｌ２の化学化合物。 １４．Ｒ’が７エニル又はハロフエニルでアリ；Ｒ２が
水素又はＣｉ〜．アルキルであり：そしてＲ３が水素又
はＣ，〜．アルキルである上記ｌ３の化学化合物。 １５．不活性な担体、レチノイン酸、その誘導体又はそ
の立体化学的異性体の有効量、及び式［式中、式（Ｉ）
のＲ，Ｒ’１Ｒ″、−　ｐ，　ｌ−　Ａ　！−ＡＳ＝　
Ａ４一及びＡは次の意味を有する：ｐ．　ｌ＝−Ａ　！
　−　Ａ　．３　＝　Ａ４−は式−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｃ
Ｈ−　　　（Ｘ）；−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ−　　ＣＦ）
；又は−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ　−　　　（ｚ）　　：の
２価の基であり； Ｒは水素又はＣｔ−ａアルキルであり：Ｒｌは水素：Ｃ
，〜１。アルキル．Ｃ３−，シクロアルキル；Ａｒ’又
はＡｒ’−Ｃ，〜．アルキルであり；Ｒ　’　ハ水素；
　Ｃ　ｓ−ｔ　シ’）　’アルキル；　Ａｒ”　；　Ｃ
１４１１１アルキル；Ａｒ’又はＣ！〜，シクロアルキ
ルで置換されたＣ．〜．アルキル：ヒドロキシ：Ｃ，〜
１。アルキロキシ；Ａｒ’又はＣ，〜，シクロアルキル
で置換されたＣＩ〜．アルコキシ；随時Ａｒ”で置換さ
れたＣ，〜．アルケニロキシ；隨時Ａｒ”で置換された
Ｃ，〜．アルキニロキシ；或いはＡｒ”一オキシであり
； Ａは式 一ＣＲ”ｓ＊Ｎ−　　（ａ）又は Ｘ −Ｃ−ＮＲ’−　　　（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
）の炭素原子は一ＮＲ”に連結し；Ｍ　Ｒ　ｓは水素；
ハロ；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣ，−４ア
ルキル：Ｃ，，シクロアルキル；Ａｒ’；キノリニル；
インドリニル；Ｃ１〜ＣＯＯアルキル；Ａｒ’．Ｃ３〜
，シクロアルキル、キノリニル、インドリニル又はヒド
ロキシで置換されたＣ　＋−ａアルキル；Ｃ．〜，。ア
ルコキシ；Ａｒ’又はＣ，〜，シクロアルキルで置換さ
れた０８〜．アルコキシ；随時Ａｒ”で置換された０８
〜．アルコキシ；　Ａ　ｒ　”一オキシ；　Ｃ　．−，
アルコキシ力ルポニノレ；カノレボキシルＣ．〜．アノ
レキノレカノレボニル；Ａｒ’一カルポニル又はＡｒ”
　一（ＣＨＯＨ）一であり： 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ４は水素、Ｃ１〜，アルキル、又はＡｒ”−Ｃｌ−
＠アルキルであり；なお Ａｒ’はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノ
ビリジニル、イミダゾリル、チェニル、ハロチェニル、
フラニル、ハロ７ラニル又ハチアゾリルであり；そして
Ａｒ”はフェニル又は置換フエニルであり；　Ａ　ｒ　
’及びＡｒ”の置換７工二ルはそれぞれ独立にハロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオルメチル、ＣＩ〜．アルキル、ｃ
ｌ〜．アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ及びジ（　Ｃ
　ｔ〜＠アルキル）アミノ、ニトロ、カルポキシル、ホ
ルミル及びＣ．−．アルキロキシ力ルポニルから選択さ
れる１．２又は３つの置換基で置換されたフェニルであ
り：また 式（ＩＩ）（７）Ｒ，　Ｒ％，Ｒ”、Ｒ’及び−Ａ’−
Ａ”ａ１−　Ａ４−は次の意味を有する： −ＡＩ　＝　Ａ　Ｍ−　Ａ　８　ｗ，　Ａ４−は式−Ｃ
Ｈ−Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−　　（ｘ）；一ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−
Ｎ−　　（ｙ）；又は一ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ−　　（Ｚ
）； の２価の基であり； Ｒは水素又はｃ　ｌ＋＠アルキルであり；Ｒかは水素；
Ｃ１〜１０アルキルｉ　Ｃ　３〜，シクロアルキル；Ａ
ｒ’；Ａｒ’　　ｃｌ＋＠アルキル；Ｃ　＊−ｓアルケ
ニロキシ又はＣ，，アルキルであり：Ｒ６は水素：随時
Ａｒ”，Ｃ３〜，シクロアルキル；ヒドロキシ又はＣ，
〜．アルキロキシで置換されたＣ．〜．。アルキル；　
Ａ　ｒ　”　；　Ｃ　！〜．アルケニル；ｃ　！−７７
ルキニル；　Ｃ　３−７シクロアルキル；ビシクロ［２
．２．１１へブタン−２−イル；２．３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−インデニル；１、２．３．４−テトラヒドロナフタ
レニル；又は式ＯＲ’の基であり； Ｒ１は水素：随時Ａｒ’、Ｃｍ〜．アルキニルで置換さ
れたＣ，〜．アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ａｒ’）
メチルｉ　ｌ　−　Ｃ　Ｉ−４アルキルー４−ビペリジ
ニル；又は随時ハロ、ヒドロキシ、ＣＩ〜．アルコキシ
、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜．アルキル）一アミノ、
トリフルオルメチル、カルボニル、Ｃ，〜．アルキロキ
シ力ルポニル、Ａｒ”Ａｒ◆−Ｏ−、Ａ　ｒ　’　　Ｓ
　−　、Ｃ　ｓ−ｔシクロアルキル、２．３−ジヒドロ
ー１．４−べ冫ゾジオキシニル、ｌＨ−ペンズイミダゾ
リル、Ｃｌ〜．置換ＩＨ−ペンズイミダゾリル、（１．
１’ビ７エニル）−４−イル又は２．３−ジヒドロ＝２
−オキンーＩＨ−ぺ冫ズイミダゾリルで置換されたＣ　
＋＋＋。アルキルであり；Ｒ８は水素、ニトロ、アミノ
、モノ及びジ（Ｃｔ〜．アルキル）アミノ、ハロ％Ｃ１
〜．アルキル、ヒドロキシ又はＣ，〜．アルキロキシで
あり；但しＡｒ”ｌｔフェニル、置換フェニル、ナフタ
レニル、ビリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル
、トリアゾリル、チェニル、ハロチェニル、フラニル、
ＣＩ〜．アルキルフラニル、ハロフラニル又はチアゾリ
ルであり；Ａｒ’はフェニル、置換フェニル又はピリジ
ニルであり、Ａｒ３及びＡｒ◆の該置換フェニルはそれ
ぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリ
７ルオルメチル、Ｃ，〜．アルキル、Ｃｌ〜．アルキロ
キシ、Ｃ．〜．アルキロキシカルポニル、カルポキシル
、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、ア
ミノ、モノ及びジ（Ｃｌ〜．アルキル）アミノから選択
された３つまでの置換基で、好ましくはそれぞれ独立に
ハロ、ＣＩ〜．アルキル、ＣＩ〜．アルキロキシ及びト
リフルオルメチルから選択されたｌ又は２つの置換基で
置換された７エニルである］ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
立体化学的異性体の有効量含んで成る製薬学的及び化粧
品組或物。 １６．該レチノイン酸がオールートランスーレチノイン
酸である上記ｌ５の組威物。 １７．レチノイン酸が１３−シスーレチノイン酸である
上記ｌ５の組或物。 １８．上記ｌ５の組成物を皮膚の表面に局所的に適用す
ることを含んでなるニキビ（　ａｃｎｅ）の処置法。 １９．上記ｌ５の組或物を皮膚の表面に局所的に適用す
ることを含んでなる皮膚の老化の影響を遅延させる方法
。 ２０．上記ｌの式ＣＩ）及び／又は式（ＩＩ）の化合物
を全身的又は局所的に投与することによって正常な、前
新生物の、及び新生物の上皮細胞の生長及び分化の速度
を抑制する方法。 ２１．式（１）又は（山）の化合物或いはその製薬学的
に許容しうる酸付加塩を、ニキビを減ずる又は治療する
のに有効な量で、ニキビに悩む対象物に局所的に投与す
ることを含んでなる該対象物のニキビを減じ又は治療す
る方法。 ２２．上記ｌの化学化合物を、レチソイン酸の分解を禁
止するのに有効な量で啼乳動物に全身的又は局所的投与
することを含んでなる該噛乳動物のレチノイン酸の代謝
を禁止する方法。 ２゜３．ａ）式（ＩＩＩ） ｐ Ｈ のアゾール又はそのアルカリ金属塩を式Ｒｌ Ｅ式中、Ｗは反応性脱離基を表わす］ のぺ冫ズイミダゾーノレでＮ−アノレキル化し、ｂ）式 Ｅ式中、Ｒは式（Ｉ）で定義した通りである】のアゾー
ルを式（ＩＶ）のペンズイミダゾールで工冫ドーＮ−ア
ルキル化し、そして続いて得られたトリアゾリウム塩 の化合物を適当な溶媒中で弐 の試剤と反応させ、 ｄ）式 い を脱アミノ化して式 のケトン又はアルデヒドを式 Ｒ の化合物を製造し、 Ｃ）式 Ｈ のアゾールで、これらの試剤をぎ酸又はホルムアミド中
酸触媒の存在下に撹拌及び加熱することによって還元的
にアルキル化し、 ｅ）式 の中間体をＳ− トリアジンと共に加熱して式 の化合物を得、或いは 随時式ＣＩ）の化合物を、それぞれ他の次の技術的に公
知の官能基変形生或物に転化し、そして所望により式（
１）の化合物を適当な酸で処理して治療学的に活性な無
毒性の酸付加塩に転化し、又は逆に酸付加塩をアルカリ
で遊離の塩基に転化し、及び／又はこれらの立体化学的
異性体を製造する、ことによる上記ｌ２の式（１）の化
合物の製造法。 手続補 正　書（自発） 平ｒＲ２年１月８日 特許庁長官　　　吉　田　文　毅　　殿１、事件の表示 平Ｉｌｌ午特許願第３０７７９２号 ２．発明の名称 皮膚の変調の処置法 ３．補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称 ジャンセン・ファーマシューチヵ・ ナームローゼ・７エンノートシャップ ４，代 理 人 〒１０７ ■．明細書の特許請求の範囲の欄の記載を下記のとおり
訂正する。 特許請求の範囲 １、正常な、前新生物の、及び新生物の上皮細胞の増大
した増殖及び／又は異常な分化が特徴の変を受けた対象
物を、式 ｐ ５．補正命令の日付 ６．補正の対象 なし Ｅ式中、式（Ｉ）のＲ，Ｒ’、Ｒ　１　　−ＡＩ　＝　
Ａ２−Ａ３−Ａ番＝及びＡは次の意味を有する：Ａ　Ｉ
　＝　Ａ　！　　Ａ　１　＝　Ａ　４−は式−ＣＨ−Ｎ
−ＣＨ−ＣＨ−　　（Ｘ）；−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ−　
　（ｙ）；又は−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−　　　（ｚ）　
　；の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ１〜．アルキルであり；Ｒ１は水素：Ｃ
ｌ〜１。アルキルｉ　Ｃ　３〜７シクロアルキル；　Ａ
　ｒ　’又はＡｒ’−Ｃ．〜．アルキルであり；Ｒ２は
水素；Ｃｓ＋７シクロアルキル；Ａｒ’；Ｃ，〜，。ア
ルキル；Ａｒ’又は０３〜，シクロアルキルで置換され
たＣｌ〜．アルキル；ヒドロキシ；Ｃ　＋＋＋。 アルキロキシ；Ａｒ’又はＣ，〜，シクロアルキルで置
換された０１〜．アルフキシ；随時Ａｒ”で置換された
０３〜．アルケニロキシ；随時Ａｒ”で置換されたＣ３
〜．アルキニロキシ；或いはＡ　ｒ　’　−オキシであ
り； Ａは式 −ＣＲ３＝Ｎ−　　（ａ）又は Ｘ ；１ −Ｃ−ＮＲ’−　　　（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
）の炭素原子は一ＮＲ”に連結し；該Ｒ３は水素；ハロ
；４つまでのハロゲン原子で直換された０１〜４アルキ
ル；Ｃ，〜，シクロアルキル；　Ａ　ｒ　’　；キノリ
ニル：インドリニル：Ｃ，〜Ｃ，。アルキル；Ａｒ’、
Ｃ３〜，シクロアルキル、キノリニル、インドリニル又
はヒドロキシで置換されたＣ，−．アルキル；Ｃ１〜ｌ
０アルコキシ；Ａｒ’又はＣ３〜，シクロアルキルで置
換されたＣ１〜．アルコキシ；随時Ａｒ”で置換された
Ｃ，〜，アルコキシ；　Ａ　ｒ　”−オキシ；Ｃ１１ア
ルコキシ力ルポニル；カルポキシルＣ　＋＋ａアルキル
カルボニル；Ａｒ’一カルボニル又はＡｒ’−（ＣＨＯ
Ｈ）一であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ６は水素、Ｃ　，−，アルキル、又はＡｒ”−ＣＩ
−１アルキルであり：なお Ａｒ’はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノ
ビリジニル、イミダゾリル、チェニル、ハロチェニル、
フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そして
Ａｒ’はフェニル又は置換７エニルであり；　Ａ　ｒ　
’及びＡｒ”の置換フェ二ルはそれぞれ独立にハロ、ヒ
ドロキシ、トリフルオルメチル、ＣＩ〜．アルキル％Ｃ
ｌ〜．アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ．
−＊アノレキノレ）アミノ、ニトロ、カルポキシノレ、
ホノレミル及びＣＩ〜．アルキロキシ力ルポニルから選
択される１，２又は３つの置換基で置換されたフＬニル
であり；また 式（Ｉｆ）のＲ，Ｒ’、Ｒ６、Ｒ７及び−Ａ　Ｉ−　Ａ
２Ａ３　−　Ａ　４−は次の意味を有する：Ａ　Ｉ．　
Ａ　！　　Ａ　３　ｘ　Ａ　４−は式一ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ
＝ＣＨ−　　（ｘ）；−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ−　　（ｙ
）；又は−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ　−　　（ｚ）　；の２
価の基であり； Ｒは水素又はＣ．，アルキルであり： Ｒ６は水素；ＣＩ〜１、アルキル；Ｃ，，シクロアルキ
ル；Ａｒ’；Ａｒ’−Ｃ１−＠アルキル；Ｃ，−，アル
ケニロキシ又はＣオ〜．アルキルであり：Ｒ６は水素；
随時Ａｒ”、Ｃ，〜，シクロアルキル；ヒドロキシ又は
０１〜．アルキロキシで置換されたＣ　Ｉ−ｔ＋ｅアル
キル；Ａｒ’；Ｃ＊−ｇアルケニル；Ｃ，〜７アルキニ
ル：Ｃ，〜，シクロアルキル；ビシクロ［２．２．ｌ：
ヘプタン−２−イル；２，．３−ジヒドロ−ＩＨ−イン
デニル；　１、２．３．４−テトラヒドロナフタレニル
：又は式ＯＲ７の基であり； Ｒ２は水素；随時Ａｒ’、Ｃ２〜．アルキニルで置換さ
れたＣ，−．アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ａ　ｒ　
’）メチル；ＩＣ＋＋４アルキルー４−ピペリジニル；
又は随時ハロ、ヒドロキシ、Ｃｌ〜．アルコキシ、アミ
ノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜．アルキル）一アミノ、トリフ
ルオノレメチノレ、カルポニル、０１〜．アルキロキシ
力ルポニル、Ａｒ”Ａｒ’−０−、Ａｒ’−Ｓ−、ＣＳ
−ｔシクロアルキル、２，３−ジヒドロー１．４−ペン
ゾジオキシニル、ｌＨ−ペンズイミダゾリル、Ｃ．，置
換ＩＨ−ペンズイミダゾリル、（１．１″ビフエニル）
−４−イル又は２．３−ジヒドロー２−オキソーＩＨ−
ペンズイミダゾリルで置換されたＣ１〜１。アルキルで
あり： Ｒ″は水素、ニトロ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜．ア
ルキル）アミノ、ハロ、ＣＩ〜，アルキル、ヒドロキシ
又はＣ１〜．アルキロキシであり；但しＡｒ”はフエニ
ル、置換フェニル、ナフタレニル、ビリジニル、アミノ
ピリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チェニル、
ハロチェニル、フラニル、Ｃ，〜．アルキルフラニル、
ハロフラニル又はチアゾリルであり；　Ａ　ｒ　’はフ
エニル、ハロ７ラニル又はチアゾリルであり；Ａｒ’は
フエニル、置換フェニル又はピリジニルであり：Ａｒ”
及びＡ　ｒ　’の該置換フェニルはそれぞれ独立にハロ
、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオルメチル
、Ｃ．．アルキル％Ｃｌ〜．アルキロキシ、Ｃ，〜．ア
ルキロキシ力ルボニル、カルボキシル、ホルミル、（ヒ
ドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モノ及びジ
（Ｃｔ〜．アルキル）アミノ並びにニトロから選択され
た３つまでの置換基！里換されたフエニルである］の化
合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその立体
化学的異性体の有効量の全身的又は局所的投与によって
処置する方法。 ２．式 ｐ Ｒｌ Ｅ式中、式（Ｉ）のＲ，Ｒ’、Ｒ　２　　　ｔ，　ｌ，
，　Ａ１一Ａ３＝　ｐ，　４一及びＡは次の意味を有す
る：ＡＩ　＝　Ａ　！　　ｐ．　３　．　Ａ４−は式−
ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−　　（Ｘ）；ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−
Ｎ−　　（ｙ）；又は−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ　−　　（
ｚ）　；の２価の基であり； Ｒは水素又はＣＩ−．アルキルであり；Ｒｌは水素：Ｃ
，〜，。アルキル；Ｃ，〜，シクロアルキル；Ａｒ’又
はＡｒ’−Ｃｒ〜．アルキルであり；Ｒ２は水素；Ｃ３
〜，シクロアルキル；Ａｒ’ＨＣ．〜．。アルキル；Ａ
ｒ’又はＣ，〜，シクロアルキルで置換されたＣＩ〜．
アルキル；ヒドロキシ；Ｃ１〜，。 アルキロキシ；　Ａ　ｒ　’又はＣ１〜，シクロアルキ
ルで置換されたＣ，〜．アルコキシ：随時Ａｒ”で置換
されたＣ，〜，アルケニロキシ：ｗｉ時Ａｒ”で置換さ
れたＣ，〜．アルキニロキシ：或いはＡｒ’−オキシで
あり； Ａは式 −ＣＲ”−Ｎ−　　（ａ）又は Ｘ Ｃ−ＮＲ’−　　　（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
）の炭素原子は一ＮＲ”に連結し：該Ｒ３は水素；ハロ
；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣＩ−４アルキ
ル；Ｃ３〜，シクロアルキル；　Ａ　ｒ　’　；キノリ
ニル；インドリニル；Ｃ，〜Ｃ１、アルキル；　Ａ　ｒ
　’、Ｃ３〜，シクロアルキル、キノリニル、インドリ
ニル又はヒドロキシで置換されたＣＩ〜．アルキル；　
Ｃ　ｌ−１０アルコキシ：Ａｒ’又はＣ，〜，シクロア
ルキルで置換されたＣ，〜．アルコキシ；随時Ａｒ”で
置換されたＣ，〜．アルコキシ；　Ａ　ｒ　”一オキシ
；Ｃ，〜．アルコキシカルボニル；カルボキシルＣｌ〜
．アルキルカルポニル；　Ａ　ｒ　”一カルポニル又は
Ａｒ’−（ＣＨＯＨ）一であり； 該ＸはＯ又はＳであり： 該Ｒ４は水素、ＣＩ−１アルキル、又はＡ　ｒ２−Ｃ　
Ｉ−＠アルキルであり；なお ＡｒＩはフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノ
ビリジニル、イミダゾリル、チェニル、ハロチェニル、
フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そして
Ａｒ’はフエニル又は置換フェニルであり；Ａｒ’及び
Ａｒ”の置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキ
シ、トリフルオルメチル、Ｃ１〜．アルキル、０１〜，
アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＋〜．ア
ルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及び
Ｃ１〜．アルキロキシ力ルボニルから選択されるｌ，２
又は３つの置換基で置換されたフェニルであり：但しＲ
はーＡｌ　＝　Ａ　Ｉ　　Ａ　！　＝Ａ−−が式（ａ−
１）の２価の基である時水素以外である］ を有する化学化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加
塩、又はその立体化学的異性体。 ３．不活性な担体、レチノイン酸、その誘導体又はその
立体化学的異性体の有効量、及び式ｐ Ｅ式中、式（１）（７）Ｒ，Ｒ’、Ｒ　＊　　　Ａ　ｌ
　ｘ　Ａ　Ｋ一Ａ３−　Ａ６一及びＡは次の意味を有す
る＝Ａ　Ｉ　＊　Ａ　ｔ　　Ａ　３　，，，　Ａ　４−
は式−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−　　（Ｘ）；−ＣＨ−Ｎ
−ＣＨ＝Ｎ−　　（ｙ）；又は−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ−
　　（Ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣｌ〜．アルキルであり；Ｒｌは水素；Ｃ
ｌ〜．アルキル；Ｃ３〜，シクロアルキル；　Ａ　ｒ　
’又はＡｒ’−Ｃｒ〜．アルキルであり；Ｒオは水素；
Ｃｓ−ｙシクロアルキル；　Ａｒ’　；　Ｃ　ｌ〜，。 アルキル；　Ａ　ｒ　’又はＣ３〜，シクロアルキルで
置換されたＣ１〜．アルキル；ヒドロキシ；Ｃ．〜，。 アルキロキシ；　Ａ　ｒ　’又はＣ３〜，シクロアルキ
ルで置換されたＣｌ〜６アルコキシ；随時Ａｒ”で置換
されたＣ，〜．アルケニロキシ；随時Ａｒ”で置換され
たＣ，〜．アルキニ口キシ；或いはＡ　ｒ　’オキシで
あり； Ａは式 −ＣＲ’−Ｎ−　　（ａ）又は Ｘ −Ｃ−ＮＲ’−　　　（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
）の炭素厚子は一ＮＲ”に連結し；１１［　Ｒ　３は水
素：ハロ；４つまでのノ）ロゲン原子で置換されたＣ．
〜，アルキル二Ｃ，〜７シクロアルキル；　Ａ　ｒ　’
　；キノリニノレ；インドリニノレ：Ｃ，〜Ｃ，。アル
キル；　Ａ　ｒ　”、Ｃ３〜，シクロアルキル、キノリ
ニル、インドリニル又はヒドロキシで置換された０１〜
．アルキル；Ｃ，〜．。アルコキシ；Ａｒ’又はＣ，〜
７シクロアルキルで置換された０１〜，アルコキシ；随
時Ａｒ’で置換されたＣ，〜．アルコキシ；　Ａ　ｒ　
２−オキシ；Ｃ，〜．アルコキシ力ノレポニル；カルポ
キシルＣ，〜．アノレキルカノレポニル；Ａｒ’一カル
ポニル又はＡｒ’−（ＣＨＯＨ）一であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ４は水素、Ｃ＋−６アルキル、又はＡ　Ｓ−Ｃ　Ｉ
＋＠アルキルであり：なお Ａｒ’は７エニル、置換７エニル、ビリジニル、アミノ
ピリジニル、イミダゾリル、チェニル、ハロチェニル、
フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そして
Ａｒ”はフエニル又は置換７エニルであり；　Ａ　ｒ　
’及びＡｒ’の置換７エニルはそれぞれ独立にノ＼ロ、
ヒドロキシ、トリフルオルメチル、Ｃ．〜．アルキル、
Ｃｌ〜．アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ
＋〜．アノレキノレ）アミノ、ニトロ、カノレボキシノ
レ、ホルミル及び０１〜．アルキロキシ力ルボニルから
選択される１，２又は３つの置換基で置換されたフェニ
ルであり：また 式（ｎ）＋７）Ｒ％Ｒ’，Ｒ’、Ｒ’及び−Ａ’−Ａ”
，ａ，　＄　＝　Ａ４−は次の意味を有する：−　ＡＩ
＝　Ａ１−Ａ’３ｘ　Ａ４−は式−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−　　（ｘ）；−ＣＨ−Ｎ−ＣＨ−Ｎ−　　（Ｙ）；
又は−ＣＨ−Ｎ−Ｎ−ＣＨ　−　　（ｚ）　；の２価の
基であり； Ｒは水素又はＣ，〜．アルキルであり；Ｒ′は水素；　
Ｃ　ｔ＋＋。アルキル：Ｃ，〜，シクロアルキル；Ａｒ
”；Ａｒ’　　ｃｌ−＠アルキル；Ｃｚ−ｓアルケニロ
キシ又はＣ！〜．アルキルであり；ＲＳは水素；随時Ａ
ｒ”、Ｃ３−，シクロアルキル；ヒドロキシ又はＣ１〜
．アルキロキシで置換されたＣＩ〜１。アルキル；Ａｒ
’；Ｃ＝〜．アルケニル：Ｃ！〜，アルキニルｉ　Ｃ　
３〜７シクロアルキル：ビシクロ［２．２．１１へブタ
ン−２−イノレ；２．３−ジヒドロ−ＩＨ−インデニル
；１、２，３．４−テトラヒド口ナフタレニル；又は式
ＯＲ’の基であり； Ｒ７は水素；随時Ａｒ’、Ｃ２〜．アルキニルで置換さ
れたＣ，〜．アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ａｒりメ
チル；Ｉｃｔ〜４アルキルー４−ピペリジニル：又は随
時ハロ、ヒドロキシ％ＣＩ〜．アルコキシ、アミノ、モ
ノ及びジ（　Ｃ　＋〜．アルキノレ）一アミノ、トリフ
ルオノレメチル、カノレボニル％Ｃｌ〜．アルキロキシ
力ルボニル、Ａｒ”Ａｒ’−０−、Ａｒ’−Ｓ−、Ｃ３
−１シクロアルキル、２．３−ジヒドロ−１．４−ペン
ゾジオキシニル、ｌＨ−ペンズイミダゾリル、Ｃ，〜，
置換ＩＨ−ペンズイミダゾリル，（１．ｌ’ビフエニル
）−４−イル又は２．　３−ジヒドロー２−オキソーＩ
Ｈ−ペンズイミダゾリルで置換されたＣ　＋＋＋＊アル
キルであり；Ｒ●は水素、ニトロ、アミノ、モノ及びジ
（Ｃｌ〜．アルキル）アミノ、ハロ、ＣＩ〜．アルキル
、ヒドロキシ又はＣ１〜．アルキロキシであり：但しＡ
ｒ”ｌｔフェニル、置換フェニル、ナフタレニル、ピリ
ジニル、アミノビリジニル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、チェニル、ハロチェニル、フラニル、Ｃｌ〜．アル
キルフラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；　
Ａ　ｒ　’はフエニル、置換７エニル又はビリジニルで
あり、Ａｒ３及びＡｒ’の該置換フェニルはそれぞれ独
立にハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオ
ルメチル、Ｃｌ〜．アルキル、Ｃ，１アルキロキシ、Ｃ
ｌ〜．アルキロキシ力ルポニル、カルポキシル、ホルミ
ル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミノ、モ
ノ及びジ（（：＋−＊アルキル）アミノから選択された
３つまでの置換基で、好ましくはそれぞれ独立にハロ％
ＣＩ〜．アルキル、Ｃ，〜．アルキロキシ及びトリフル
オルメチルから選択されたｌ又は２つの置換基で置換さ
れたフェニルである１ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
立体化学的異性体の有効量１含んで成る製薬学的及び化
粧品組或物。 ４．特許請求の範囲第３項記載の組戊物を皮膚の表面に
局所的に適用することを含んでなるニキビの処置法。 ５，特許請求の範囲第３項記載の組或物を皮膚の表面に
局所的に適用することを含んでなる皮膚の老化の影響を
遅延させる方法。 ６６特許請求の範囲第ｌ項記載の式（Ｉ）及び／又は式
（Ｕ）の化合物を全身的又は局所的に投与することによ
って正常な前新生物の、及び新生物の上皮細胞の生長及
び分化の速度を抑制する方法．７，式ＣＩ）又は（ＩＩ
）の化合物或いはその製薬学的に許容しうる酸付加塩を
、ニキビを減ずる又は治療するのに有効な量で、ニキビ
に悩む対象物に局所的に投与することを含んでなる該対
象物のニキビを減じ又は治療する方法。 ８．特許請求の範囲第１項記載の化学化合物を、レチソ
イン酸の分解を禁止するのに有効な量で啼乳動物に全身
的又は局所的投与することを含んでなる該噛乳動物のレ
チノイン酸の代謝を禁止する方法。 ９６ａ）式（ＩＩＩ） Ｒ Ｈ のアゾール又はそのアルカリ金属塩を式Ｒ１

【式中、Ｗは反応性脱離基を表わす］ のべ冫ズイミダゾーノレでＮ−アノレキノレ化し、ｂ）
式 Ｒ ｃ式中、Ｒは式（１）で定義した通りである】のアゾー
ルを式（■）のペンズイミダゾールでエンドーＮ−アル
キル化し、そして続いて得られたトリアゾリウム塩 のケトン又はアルデヒドを式 を脱アミノ化して式 Ｒ の化合物を製造し、 Ｃ）式 ｐ！ ｐ Ｈ のアゾールで、これらの試剤をぎ酸又はホルムアミド中
酸触媒の存在下に撹拌及び加熱することによって還元的
にアルキル化し、 ｅ）式 ｐ２ の化合物を適当な溶媒中で式 の中間体をｓ−トリアジンと共に加熱して式の試剤と反
応させ、 ｄ）式 の化合物を得、或い 随時式（Ｉ）の化合物を、それぞれ他の次の技術的に公
知の官能基変形生或物に転化し、そして所望により式（
１）の化合物を適当な酸で処理して治療学的に活性な無
毒性の酸付加塩に転化し、又は逆に酸付加塩をアルカリ
で遊離の塩基に転化し、及び／又はこれらの立体化学的
異性体を製造する、ことによる特許請求の範囲第２項記
載の式（！）の化合物の製造法。』 手続補正 書 平成２午７月１２日 特許庁長官　　植　　松　　敏　殿 ｌ４件の表示 平戊ｌ年特許ｗ４第３０７７９２号 ２．発明の名称 皮膚の変調の処置法 ３．補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　ジャンセン・７アーマシューチカ・ナームロー
ゼ・フエンノートシャップ ４．代　　理　　人　　〒１０７ 電話　　　５８５−２２５６ ５．補正命令の日付　　平成２午７月３日　（発送日）
６．補正の対象 平或２年１月８日提出の手続補正書の補正の対象の欄手
続補正書（自発） 平戊２年１月８日 特許庁長官　　吉　田　文　毅　殿 １、事件の表示 平成１年特許願第３０７７９２号 ２．発明の名称 皮膚の変調の処置法 ３．補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４．代　理　人　〒１０７ ５，補正命令の日付　　　な　し ６．補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄 ７．補正の内容 別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、正常な、前新生物の、及び新生物の上皮細胞の増大
   した増殖及び／又は異常な分化が特徴の変調を受けた対
   象物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）及び／又は ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、式（ I ）のＲ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、−Ａ＾１＝
   Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−及びＡは次の意味を有する：
   −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾１は
   水素；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シ
   クロアルキル；Ａｒ＾１又はＡｒ＾１−Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルであり；Ｒ＾２は水素；Ｃ＿３＿〜＿７シクロ
   アルキル；Ａｒ＾１；Ｃ１＿〜＿１＿０アルキル；Ａｒ
   ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルで置換されたＣ
   ＿１＿〜＿６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ＿１＿〜＿１＿
   ０アルキロキシ；Ａｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロア
   ルキルで置換されたＣ＿１＿〜＿６アルコキシ；随時Ａ
   ｒ＾２で置換されたＣ＿３＿〜＿６アルケニロキシ；随
   時Ａｒ＾２で置換されたＣ＿３＿〜＿６アルキニロキシ
   ；或いはＡｒ＾１−オキシであり； Ａは式 −ＣＲ＾３＝Ｎ−（ａ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
   ）の炭素原子は−ＮＲ＾２に連結し；該Ｒ＾３は水素；
   ハロ；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣ＿１＿〜
   ＿６アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル；Ａｒ＾
   １；キノリニル；インドリニル；Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル；Ａｒ＾１、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、キ
   ノリニル、インドリニル又はヒドロキシで置換されたＣ
   ＿１＿〜＿６アルキル；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ
   ；Ａｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルで置換さ
   れたＣ＿１＿〜＿６アルコキシ；随時Ａｒ＾１で置換さ
   れたＣ＿２＿〜＿６アルコキシ；Ａｒ＾２−オキシ；Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル；カルボキシルＣ＿
   １＿〜＿６アルキルカルボニル；Ａｒ＾１−カルボニル
   又はＡｒ＾１−（ＣＨＯＨ）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又はＡｒ＾
   ２−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり；なお Ａｒ＾１はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミ
   ノピリジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル
   、フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そし
   てＡｒ＾２はフェニル又は置換フェニルであり；Ａｒ＾
   １及びＡｒ＾２の置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、
   ヒドロキシ、トリフルオルメチル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
   ノ及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、ニトロ、
   カルボキシル、ホルミル及びＣ＿１＿〜＿６アルキロキ
   シカルボニルから選択される１、２又は３つの置換基で
   置換されたフェニルであり；また 式（II）のＲ、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及び−Ａ＾１＝
   Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は次の意味を有する； −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾５は
   水素；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シ
   クロアルキル；Ａｒ＾３；Ａｒ＾４−Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル；Ｃ＿２＿〜＿６アルケニロキシ又はＣ＿２＿〜
   ＿６アルキルであり；Ｒ＾６は水素；随時Ａｒ＾３、Ｃ
   ＿３＿〜＿７シクロアルキル；ヒドロキシ又はＣ＿１＿
   〜＿６アルキロキシで置換されたＣ＿１＿〜＿１＿０ア
   ルキル；Ａｒ＾３；Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル；Ｃ＿２
   ＿〜＿７アルキニル；Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル；
   ビシクロ［２．２．１：ヘプタン−２−イル；２，３−
   ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラ
   ヒドロナフタレニル；又は式ＯＲ＾７の基であり； Ｒ＾７は水素；随時Ａｒ＾４、Ｃ＿２＿〜６アルキニル
   で置換されたＣ＿２＿〜＿６アルケニル；ピリミジニル
   、ジ（Ａｒ＾４）メチル；１−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
   −４−ピペリジニル；又は随時ハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルコキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル）−アミノ、トリフルオルメチル、カル
   ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキロキシカルボニル、Ａｒ
   ＾３、Ａｒ＾４−Ｏ−、Ａｒ＾４−Ｓ−、Ｃ＿３＿〜＿
   ７シクロアルキル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
   ジオキシニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、Ｃ＿１＿〜
   ＿４置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル、（１，１′−ビフ
   ェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ
   −１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されたＣ＿１＿〜＿
   １＿０アルキルであり；Ｒ＾８は水素、ニトロ、アミノ
   、モノ及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、ハロ
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ又はＣ＿１＿〜
   ＿６アルキロキシであり；但しＡｒ＾３はフェニル、置
   換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジ
   ニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチ
   エニル、フラニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルフラニル、
   ハロフラニル又はチアゾリルであり；Ａｒ＾４はフェニ
   ル、置換フェニル又はピリジニルであり； Ａｒ＾３及びＡｒ＾４の該置換フェニルはそれぞれ独立
   にハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオル
   メチル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキロキシカルボニル、カ
   ルボキシル、ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、
   シアノ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   ）アミノから選択された３つまでの置換基で、好ましく
   はそれぞれ独立にハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキロキシ及びトリフルオルメチルから選
   択された１又は２つの置換基で置換されたフェニルであ
   る］ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
   立体化学的異性体の有効量の全身的又は局所的投与によ
   って処置する方法。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、式（ I ）のＲ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、−Ａ＾１＝
   Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−及びＡは次の意味を有する：
   −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾１は
   水素；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シ
   クロアルキル；Ａｒ＾１又はＡｒ＾１−Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルであり；Ｒ＾２は水素；Ｃ＿３＿〜＿７シクロ
   アルキル；Ａｒ＾１；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；Ａ
   ｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルで置換された
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルリヒドロキシ；Ｃ＿１＿〜＿１
   ＿０アルキロキシ；Ａｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロ
   アルキルで置換されたＣ＿１＿〜＿６アルコキシ；随時
   Ａｒ＾２で置換されたＣ＿３＿〜＿６アルケニロキシ；
   随時Ａｒ＾２で置換されたＣ＿３＿〜＿６アルキニロキ
   シ；或いはＡｒ＾１−オキシであり； Ａは式 −ＣＲ＾３＝Ｎ−（ａ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
   ）の炭素原子は−ＮＲ＾２に連結し；該Ｒ＾３は水素；
   ハロ；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル；Ａｒ＾
   １；キノリニル；インドリニル；Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル；Ａｒ＾１、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、キ
   ノリニル、インドリニル又はヒドロキシで置換されたＣ
   ＿１＿〜＿６アルキル；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ
   ；Ａｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルで置換さ
   れたＣ＿１＿〜＿６アルコキシ；随時Ａｒ＾１で置換さ
   れたＣ＿２＿〜＿６アルコキシ；Ａｒ＾２−オキシ；Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル；カルボキシルＣ＿
   １＿〜＿６アルキルカルボニル；Ａｒ＾１−カルボニル
   又はＡｒ＾１−（ＣＨＯＨ）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又はＡｒ＾
   ２−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり；なお Ａｒ＾１はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミ
   ノピリジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル
   、フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そし
   てＡｒ＾２はフェニル又は置換フェニルであり；Ａｒ＾
   １及びＡｒ＾２の置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、
   ヒドロキシ、トリフルオルメチル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
   ノ及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、ニトロ、
   カルボキシル、ホルミル及びＣ＿１＿〜＿６アルキロキ
   シカルボニルから選択される１、２又は３つの置換基で
   置換されたフェニルであり；但しＲは−Ａ＾１＝Ａ＾２
   −Ａ＾３＝Ａ＾４−が式（ａ−１）の２価の基である時
   水素以外である］ を有する化学化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加
   塩、又はその立体化学的異性体。 ３、不活性な担体、レチノイン酸、その誘導体又はその
   立体化学的異性体の有効量、及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）及び／又は ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、式（ I ）のＲ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、−Ａ＾１＝
   Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−及びＡは次の意味を有する：
   −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ｚ）； の２価の基であり： Ｒは水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾１は
   水素；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シ
   クロアルキル；Ａｒ＾１又はＡｒ＾１−Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキルであり；Ｒ＾２は水素；Ｃ＿３＿〜＿７シクロ
   アルキル；Ａｒ＾１；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；Ａ
   ｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルで置換された
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル；ヒドロキシ；Ｃ＿１＿〜＿１
   ＿０アルキロキシ；Ａｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロ
   アルキルで置換されたＣ＿１＿〜＿６アルコキシ；随時
   Ａｒ＾２で置換されたＣ＿３＿〜＿６アルケニロキシ；
   随時Ａｒ＾２で置換されたＣ＿３＿〜＿６アルキニロキ
   シ；或いはＡｒ＾１−オキシであり； Ａは式 −ＣＲ＾３＝Ｎ−（ａ）又は ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） を有する２価の基であり、但し２価の基（ａ）及び（ｂ
   ）の炭素原子は−ＮＲ＾２に連結し；該Ｒ＾３は水素；
   ハロ；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル；Ａｒ＾
   １；キノリニル；インドリニル；Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル；Ａｒ＾１、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、キ
   ノリニル、インドリニル又はヒドロキシで置換されたＣ
   ＿１＿〜＿６アルキル；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ
   ：Ａｒ＾１又はＣ＿３＿〜＿７シクロアルキルで置換さ
   れたＣ＿１＿〜＿６アルコキシ；随時Ａｒ＾１で置換さ
   れたＣ＿２＿〜＿６アルコキシ；Ａｒ＾２−オキシ；Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルコキシカルボニル；カルボキシルＣ＿
   １＿〜＿６アルキルカルボニル；Ａｒ＾１−カルボニル
   又はＡｒ＾１−（ＣＨＯＨ）−であり； 該ＸはＯ又はＳであり； 該Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、又はＡｒ＾
   ２−Ｃ＿１＿〜＿６アルキルであり；なお Ａｒ＾１はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミ
   ノピリジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル
   、フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そし
   てＡｒ＾２はフェニル又は置換フェニルであり；Ａｒ＾
   １及びＡｒ＾２の置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、
   ヒドロキシ、トリフルオルメチル、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
   ノ及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、ニトロ、
   カルボキシル、ホルミル及びＣ＿１＿〜＿６アルキロキ
   シカルボニルから選択される１、２又は３つの置換基で
   置換されたフェニルであり；また 式（II）のＲ、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７及び−Ａ＾１＝
   Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は次の意味を有する； −Ａ＾１＝Ａ＾２−Ａ＾３＝Ａ＾４−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ｚ）； の２価の基であり； Ｒは水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキルであり；Ｒ＾５は
   水素；Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル；Ｃ＿３＿〜＿７シ
   クロアルキル；Ａｒ＾３；Ａｒ＾４−Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル；Ｃ＿２＿〜＿６アルケニロキシ又はＣ＿２＿〜
   ＿６アルキルであり；Ｒ＾６は水素；随時Ａｒ＾３、Ｃ
   ＿３＿〜＿７シクロアルキル；ヒドロキシ又はＣ＿１＿
   〜＿６アルキロキシで置換されたＣ＿１＿〜＿１＿０ア
   ルキル；Ａｒ＾３；Ｃ＿２＿〜＿６アルケニル；Ｃ＿２
   ＿〜＿７アルキニル；Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル；
   ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；２，３−
   ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テトラ
   ヒドロナフタレニル；又は式ＯＲ＾７の基であり； Ｒ＾７は水素；随時Ａｒ＾４、Ｃ＿２＿〜＿６アルキニ
   ルで置換されたＣ＿２＿〜６アルケニル；ピリミジニル
   、ジ（Ａｒ＾４）メチル；１−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル
   −４−ピペリジニル；又は随時ハロ、ヒドロキシ、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルコキシ、アミノ、モノ及びジ（Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル）−アミノ、トリフルオルメチル、カル
   ボニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキロキシカルボニル、Ａｒ
   ＾３、Ａｒ＾４−Ｏ−、Ａｒ＾４−Ｓ−、Ｃ＿３＿〜＿
   ７シクロアルキル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
   ジオキシニル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、Ｃ＿１＿〜
   ＿４置換１Ｈ−ベンズイミダゾリル、（１，１′−ビフ
   ェニル）−４−イル又は２，３−ジヒドロ−２−オキソ
   −１Ｈ−ベンズイミダゾリルで置換されたＣ＿１＿〜＿
   １＿０アルキルであり；Ｒ＾８は水素、ニトロ、アミノ
   、モノ及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、ハロ
   、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、ヒドロキシ又はＣ＿１＿〜
   ＿６アルキロキシであり；但しＡｒ＾３はフェニル、置
   換フェニル、ナフタレニル、ピリジニル、アミノピリジ
   ニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチ
   エニル、フラニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルフラニル、
   ハロフラニル又はチアゾリルであり；Ａｒ＾４はフェニ
   ル、置換フェニル又はピリジニルであり、Ａｒ＾３及び
   Ａｒ＾４の該置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒド
   ロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオルメチル、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルキロキシ、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキロキシカルボニル、カルボキシル、
   ホルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミ
   ノ、モノ及びジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノから
   選択された３つまでの置換基で、好ましくはそれぞれ独
   立にハロ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキロキシ及びトリフルオルメチルから選択された１又
   は２つの置換基で置換されたフェニルである］ の化合物、その製薬学的に許容しうる酸付加塩又はその
   立体化学的異性体の有効量含んで成る製薬学的及び化粧
   品組成物。 ４、特許請求の範囲第３項記載の組成物を皮膚の表面に
   局所的に適用することを含んでなるニキビの処置法。 ５、特許請求の範囲第３項記載の組成物を皮膚の表面に
   局所的に適用することを含んでなる皮膚の老化の影響を
   遅延させる方法。 ６、特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）及び／又は
   式（II）の化合物を全身的又は局所的に投与することに
   よって正常な前新生物の、及び新生物の上皮細胞の生長
   及び分化の速度を抑制する方法。 ７、式（ I ）又は（II）の化合物或いはその製薬学的
   に許容しうる酸付加塩を、ニキビを減する又は治療する
   のに有効な量で、ニキビに悩む対象物に局所的に投与す
   ることを含んでなる該対象物のニキビを減じ又は治療す
   る方法。 ８、特許請求の範囲第１項記載の化学化合物を、レチソ
   イン酸の分解を禁止するのに有効な量で哺乳動物に全身
   的又は局所的投与することを含んでなる該哺乳動物のレ
   チノイン酸の代謝を禁止する方法。 ９、ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のアゾール又はそのアルカリ金属塩を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｗは反応性脱離基を表わす］ のベンズイミダゾールでＮ−アルキル化し、ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III−ｙ） ［式中、Ｒは式（ I ）で定義した通りである］のアゾ
   ールを式（IV）のベンズイミダゾールでエンド−Ｎ−ア
   ルキル化し、そして続いて得られたトリアゾリウム塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ を脱アミノ化して式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｙ） の化合物を製造し、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を適当な溶媒中で式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） の試剤と反応させ、 ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のケトン又はアルデヒドを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のアゾールで、これらの試剤をぎ酸又はホルムアミド中
   酸触媒の存在下に撹拌及び加熱することによって還元的
   にアルキル化し、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） の中間体をｓ−トリアジンと共に加熱して式▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I −ｙ） の化合物を得、或いは 随時式（ I ）の化合物を、それぞれ他の次の技術的に
   公知の官能基変形生成物に転化し、そして所望により式
   （ I ）の化合物を適当な酸で処理して治療学的に活性
   な無毒性の酸付加塩に転化し、又は逆に酸付加塩をアル
   カリで遊離の塩基に転化し、及び／又はこれらの立体化
   学的異性体を製造する、ことによる特許請求の範囲第２
   項記載の式（ I ）の化合物の製造法。