CN1141041A - 对映体纯的利阿罗唑的左旋异构体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的对映体纯的利阿罗唑(liarozole)的左旋异构体及其药用的酸加成盐。此等化合物用于治疗由于骨瘤，瘤上皮细胞的剧烈繁殖和/或异化而导致的系统失调。式(I)的化合物特别适用于肿瘤学领域。本发明也公开了含这些新化合物的组合物，这些新化合物以及使用这些化合物治疗所述疾病的方法。

Description

对映体纯的利阿罗唑的左旋异构体
本发明涉及式(I)所示的对映体纯的新化合物，此化合物用于治疗由于骨瘤，瘤上皮细胞的剧烈繁殖和/或异化而导致的系统失调。本发明包括该化合物及用此化合物治疗系统失调的方法。式(I)的左旋化合物用于制备治疗上皮系统失调的药物。而且本发明包括了该新化合物的制备方法。
本发明中的新化合物是利阿罗唑(Liarozole)的左旋异构体及其药物上可接受的酸加成盐。
利阿罗唑是一种外消旋混合物，即它的光学异构体的混合物，此化合物是EP-0,371,559中所提化合物28。此专利申请中提到用利阿罗唑等化合物治疗上皮系统失调。EP-0,260,744中提到用利阿罗唑等化合物来阻止或降低雄性激素的形成。尽管在专利EP-0,371,559和EP-0,260,744中，已意识到利阿罗唑等有立体异构体，但并没给出一种纯对映体形式的实例。
利阿罗唑的化学结构是(±)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑，用式(I)表达。从利阿罗唑的化学结构可以看出，它有一立体手性中心(式(I)中用星号表示)。
Figure A9519166700041
本发明的主题是利阿罗唑的对映体纯的左旋异构体或(-)异构体。该异构体在本文中是称作(-)-利阿罗唑。
许多有机化合物有光学活性，即能使偏振光平面旋转。在描述某一光活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子手性中心的绝对构型。前缀(+)和(-)或d和1用于表示该化合物使偏振光平面旋转方向，(-)或1表示化合物是左旋，(+〕或d表示该化合物是右旋。对于一给定化学结构而言，具有旋光方向相反的光活性异构体，则被称为对映体。两对映体除了彼此镜像对称外，彼此是相同的。两对映体的1∶1的混合物也就是外消旋混合物。
立体化学纯度在药物领域是很重要的，原因是不同对映体有不同效果或可能有不同活性。某一种有益的异构体的对映体可能是有害的，而不是仅仅无活性。在本领域中，有一些这种差异的例子。
术语“对映体纯”在本文表示包含一种对映体的重量百分比至少为90％，另一种对映体为10％或更少。在最优选方案中，术语“对映体纯”表示组成中含一种对映体的重量百分比为99％，另一种对映体为1％或更少。
应该指出，化学物质的旋光特性取决于实验参数。本文下面的实验部分中数值以传统方式列出，包括比旋光率和实验条件，如温度，所用平面偏振光的波长，溶剂及样品浓度。例如当酸加成盐形成时，旋光情况可能有所改变(甚至可能改变旋转方向)，当涉及到利阿罗唑的左旋异构体或<->利阿罗唑，基本形成的旋光方向是在下文所示的实验条件下给出的。
应当指出，当某一化学反应不涉及立体中心时，则该立体中心的绝对构型保持不变，尽管由该化学反应而得到的化合物的旋光特性可能不同或甚至有相反的旋转方向。因此，为了避免混淆，与终产物的对映体的立体中心有相同绝对构型的中间体，应在相关数字前加前缀A来表示。
上文提到的可药用酸加成盐意在包括式(I)化合物能形成的具有治疗活性而无毒的酸加成盐。后者的制备方法，是用其碱形式化合物与合适的酸反应，合适的酸包括无机酸，如氢卤酸即氢氯酸，氢溴酸等等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z〕-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸，环己烷基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。反过来，其盐形式与强碱反应又生成游离碱。加成盐也包括化合物(I)能形成的水合物和溶剂加成物。这些形式的实例为例如水合物，乙醇化物等等。
优选的药用酸是氢氯酸和(E)-2-丁烯二酸。
一般的含利阿罗唑结构的制备方法，在EP-0,371,559和EP-0,260,744中已广泛描述过。
对映体纯的(-)-利阿罗唑的制备方法，是用式(A)-(II)的对映体纯的中间体二胺与甲酸或其官能团衍生物反应。
Figure A9519166700061
该甲酸的官能团衍生物包括卤化物，醛、酰胺、酯，该酯包括其正酯及酰亚胺酯。甲亚氨酰胺(methanimidamide)或其酸加成盐能用作环化试剂。
进行本文上述和下列化学反应的一般的实验条件，逐步反应过程，传统的分离技术已在现有技术中加以描述。当需要更特定的条件时，下文会加以叙述。
式(A)-(II)的对映体纯的中间体二胺的制备方法，包括用标准的硝基-胺还原反应还原式(A)-(III)的中间体。
所需式(A)-(III)中间体对映体的制备方法，包括用一对映体纯的手性酸来分级结晶式(III)中间体的外消旋混合物。上述分级结晶的优选手性酸是7，7-二甲基-2-氧二环[2，2，1]庚烷-1-甲基磺酸(即10-樟脑磺酸)。
进行该分级结晶的合适溶剂是水、酮，例如2-丙酮、2-丁酮；醇类。如甲醇、乙醇、2-丙醇。酮和水的混合物是很适合于上述分级结晶。优选的溶剂用2-丙酮和水的混合物。
水/2-丙酮的体积比是1/10～1/2。该比例的优选范围是1/5～1/3。
分级结晶适合于在低于室温下进行，优选是低于5℃。
也已发现，下列的反应步骤可在没有任何明显的消旋化下进行。
另外一种制备式(I)化合物的(-〕异构体的方法，包括在环化式(A)-(II)的中间体的步骤以后，环化式(A)-(IV)的中间体，然后将中间体(A)-(V)脱硫。在式(A)-(IV)和(A)-(V)中，R表示C1-6烷基，其中C1-6烷基是含有1～6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。优选R是甲基。
Figure A9519166700071
中间体(A)-(IV)的制备过程中，将中间体(A)-(VI)与反应物(VII)反应，烷基化所形成硫脲衍生物(A)-(VIII)，随后，环化中间体(A)-(IX)，将中间体(A)-(X)的硝基还原。在式(VII)、(A)-(VIII)、(A)-(IX)、(A)-(X)中，R代表上面定义的C1-6烷基。
对映体纯中间体(A)-(VI)的制备过程中，包括本领域已知的分辨技术，例如用手性静止相的色谱法或形成非对映体化合物，如用对映体纯的手性酸，例如α-羟基苯乙酸(苯乙醇酸)形成酰胺，或用对映体纯的手性酸形成非对映体盐。
利阿罗唑在体内或体外有模拟视黄(retinoid)效果。这表示该化合物可以阻止视黄酸(RA)的新陈代谢，以致视黄酸含量的增高导致在组织和细胞水平上的明显RA效果。利阿罗唑也是雄性激素生物合成的有效的阻抑剂。正在进行的临床前期和临床期研究表明，利阿罗唑在肿瘤学和皮肤病学领域中是实用的。
在一定的肿瘤事例中，(-)-利阿罗唑比(+)-利阿罗唑或其外消体具有意想不到的更高的活性。已经表明在肿瘤学领域中，服用对映体纯的(-)-利阿罗唑可能有更高的目标性治疗效果。特别是(-)-利阿罗唑可用于治疗前列腺癌症。
本发明方法中的(-)-利阿罗唑及它的可药用酸加成盐的用途，是根据它们可以延缓各种视黄酸的新陈代谢的有用性质，视黄酸包括例如全反式视黄酸、13-顺式视黄酸和他们的衍生物。后者可以导致持续不变或更高的组织中视黄酸浓度，同时提高对各种不同类型细胞异化和增长的控制。(-)-利阿罗唑的这种行为被称为视黄酸模拟活性，是因为服用(-)-利阿罗唑的效果就象服用视黄酸所产生效果。例如，(-)-利阿罗唑可用于控制正常的、潜瘤和瘤上皮细胞的增长和异化。
(-)-利阿罗唑和其可药用酸加成盐可治疗由于上皮细胞的增生或异化后导致的生理失调。(-)-利阿罗唑对如下细胞显示活性，这些细胞的增长和异化不受雄性激素或雌性激素作用的传递，或对雄性激素或雌性激素的作用不敏感，特别是当细胞的增长或异化对视黄素的作用是敏感的情况，(-)-利阿罗唑显示出活性。(-)-利阿罗唑在治疗下列肿瘤中特别有效，如头颈部肿瘤、肺肿瘤、胸部肿瘤、子宫颈肿瘤、胃肠系统肿瘤、皮肤肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤。(-)-利阿罗唑和其可药用酸加成盐可有效地制备治疗上皮肿瘤的药剂。
一般在治疗以由于细胞增生和/或组织的反常异化为特征的生理失调时，认为有效用量为：0.001mg/kg～20mg/kg体重，更优选量为0.01mg/kg～10mg/kg体重。
本发明所用的式(I〕化合物最优选是以其合适的组合物的形式使用。作为合适的组合物，可以举出所有的常用于系统或有关治疗的药物。为了制备本发明的药用组合物，有效量作为活性组分的、任选以酸加成盐形式的特定化合物，与可药用载体可以直接混合，所用载体取决于所须用药制剂的形式可取各种形式。这些药用组合物尽量是以统一剂量的形式，特别是用于口服，直肠给药，经皮给药，或由非肠道给服用时。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，任何常用的药物载体都可使用，例如：水、甘醇、油、醇等，在口服液体制剂例子中，如悬浮体、糖浆、甘香滴剂和溶液；或固体载体如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，粉末状载体如药丸、胶囊和药片。因为服用方便，药片和胶囊是最有利的口服剂量形式，在这些种情况下，很明显的采用固体药物载体。对于非肠道给药组合物，尽管载体常包括其它成分如助溶剂，但至少大部分常包含消毒水，注射性溶液例如可在含有物质的载体中制备：盐水、葡萄糖，或盐水和葡萄糖的混合物。注射性悬浮液也可以在应用合适的液体载体，悬浮剂等中制备。也包括固体形式制剂，它们打算在临服用前转为液体形式。对于经皮给药的组合物，载体任选包括一种渗透增强剂和/或一合适的保湿剂，任选地与一些较小比例的任何性能的添加剂结合使用，所用添加剂对皮肤并不引起明显的副作用。作为局部应用的合适药物，可以使用所有的常用于局部治疗药物组合物，如：雪花膏、gellies、药膏、香波、染料、软膏、油膏、粉末、液体或半液体配制剂。使用上述组合物可以用喷雾剂，例如用氮气、二氧化碳、氟里昂作为推进剂，或者用没有推进剂的泵喷、滴加、冲洗，或者作为一种增稠剂的半固体形式，可用擦抹达到效果。在特定组合物中，半固体如软膏、雪花膏、糊状药膏，gellies，各种油膏等可以很方便地使用。
为了服用方便和药量的统一，用药量单位形式配制上述药物组合物特别有利。在说明书和权利要求书中所用的药量单位形式是适合于统一药量的物质可分单位，每一单位量中含有预定量的活性组分，这些活性组分据计算与所有药物载体一起产生所希望的治疗效果。这些药量单位形式包括如下：药片(包括带刻痕的和带包衣的药片)，胶囊、药丸、袋装粉末、糖衣片、注射溶液和悬浮液，茶匙剂量、餐匙剂量等等及其各种组合。
其余组合物是化妆品类型制剂，如化妆水、收缩水、洗面剂、奶液或洗面奶。该制剂包括活性成分及在这类制剂中常用的成分。这些成分如油、脂、糖蜜、表面活性剂、保湿剂、增稠剂、抗氧化剂、粘度稳定剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、香水、染料、低级醇等等。如果需要，在组合物中可以进一步加一些组分即防发炎剂、抗菌剂、杀真菌剂、消毒剂、维他命、防晒霜、抗生素或其它抗粉刺剂。
本发明进一步给出了个别的药物或化妆用组合物，该等组合物包括惰性载体，有效量的(-)-利阿罗唑或其酸加成盐和有效量的视黄酸，其衍生物或其一种立体化学异构体。
本文也显示了视黄酸和其衍生物，特别是视黄醇，和(-)-利阿罗唑之间是相互增强方式。事实上，两种物质在一起服用远大于两者分开服用的效果。上述的含视黄素的组合物在用于治疗粉刺或阻止皮肤老化方面非常有用，并能改善皮肤质量，特别是人的面部皮肤。含有视黄酸或其衍生物作为活性组分的药物或化妆用组合物，与皮肤可接受的载体直接混合的制备过程，是用传统的合成技术，如视黄酸及其衍生物的有关应用，是任选地将其与环糊精或其在本领域已知的衍生物混合。该有关应用的优选组合物是膏状物，油状物或洗液形式，其包括0.001％～0.5％(特别为0.01％～0.1％)全-反一视黄酸。13-顺-视黄酸或其衍生物，尤其为视黄醇，0.1～0.5％的(-)-利阿罗唑或其皮肤上可接受的酸加成盐，以半固体或液体稀释剂或以载体形式存在。
这些优选组合物应最好为非刺激性的，尽可能为无味、无毒。为了皮肤的使用方便，组合物除含有水和有机溶剂外，还含有其它成分，如有机润肤剂，组合物的水相和/或非水相的乳化剂，保湿剂和有利于皮肤对活性剂的吸收和保持的试剂。实验部分A中间体的制备实例1
a)(4-胺基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲酮(methanone)(50g)，甲胺(375ml)，甲酸(63ml)，混合，搅拌，回流17小时。冷却后，混合物倾于冰上。过滤出沉淀，干燥，产物为(±)-N-[(4-胺基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]甲胺(中间体1)，产量55g，产率为99.4％。
b)中间体1(50.7g)，6N盐酸(350ml)，2-丙醇(70ml)，混合，搅拌，回流17小时。生成沉淀被过滤，在真空中干燥，产物为(±)-4-胺基-α-(3-氯苯基)3-硝基苯基甲胺基的一氢氯化物，熔点为：263℃(中间体2)。
c)N，N-二乙基乙胺(13.8g)加入中间体2(43g)于四氢呋喃(400ml)的溶液中，室温下搅拌。加入(R)-(-)-α-羟基苯乙酸(20.8g)。再将1-羟基苯并三唑(22.2g)于四氢呋喃(200ml)的溶液加于前述混合物中，之后加入N，N’-甲基四基(methanetetrayl)二环己胺(33.9g)的二氯甲烷(300ml)溶液。反应混合物室温下搅拌2小时。加入400ml的二氯甲烷，过滤出N，N’-二环己基脲。用10％的碳酸钾水溶液冲洗沉淀，有机层用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，蒸掉溶剂，得60g产物(I)(非对映体混合物)。与上述实验完全相同，从中间体(2)(16g)出发，可制得26g产物(II)(非对映体混合物)。上述产物(I)和(II)合并，用高效液相色谱法分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/乙酸乙酯，90/10)。收集两组分。将有较高Rf值的组分的溶剂蒸发掉，得27g产物为(-)-(R，A)-N-[4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]-α-羟基苯基乙酰胺(中间体3)。
d)将中间体(3)(27g)溶于300ml，12N的盐酸中，与100ml 1-丙醇混合，搅拌，回流18小时。冷却之后溶液倾倒于碎冰中。混合物用氢氧化铵碱化后用二氯甲烷提取。分离出的有机层用MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，除去溶剂。剩余物(19g)用硅胶柱色谱法纯化(淋洗剂：CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集纯组分，蒸发除去溶剂。产物为6g，是(-)-A-4-氨基-α-(3-氯苯基)-3-硝基苯基甲胺，产率为33％，[α]D 20＝-27.00°(c＝1％在甲醇中)(中间体4)。
e)中间体(4)(11.6g)和1，1-二甲氧基-2-异硫氰基-乙烷(7.3g)于120ml甲醇中的混合物，搅拌，回流2小时。蒸发除去溶剂，理论产量为17.8g的(-)-(A)-N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]-N’-(2，2-二甲氧乙基)硫脲。(中间体5)。
f)碳酸钾(6.95g)加入到中间体(5)(17.8g)于2-丙酮(propanone)(200ml)溶液中。碘甲烷(3.1g)加入混合液中，室温下搅拌反应混合物48小时。蒸发除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷中。分离有机层，用水洗，之后用MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，蒸发除去溶剂，得17g(92％)的(A)-N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]-N’-(2，2-二甲氧乙基)(carbaminidothioate)异硫脲(-)-S-甲酯(中间体6)。
g)将中间体(6)(16g)冷却到0℃，加入冷到5℃的硫酸。在5℃条件下，搅拌混合物，使其完全溶解。溶液温度升到室温，搅拌2小时。溶液倾于冰上，用氢氧化铵碱化。水溶液用乙酸乙酯萃取，分离的有机层用MgSO4干燥，过滤除去干燥剂，蒸发除去溶剂。剩余物(16g)用硅胶柱色谱纯化(淋洗液：CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集纯组分，蒸发除去溶剂，得10g(74％)的(-)-(A)-4-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-2-硝基苯胺(中间体7)。
h)将中间体(7)(10g)于甲醇(200ml)中的混合物，用阮内镍(10g)作催化剂，使其发生加氢反应，在室温(2巴压力；Parr设备下反应两小时。在吸收H(3当量)后，过滤除去催化剂，滤液蒸发除去溶剂，理论上得9.3g的(-)-(A)-4-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-1，2-苯二胺(中间体8)。
i)将中间体(8)(9.3g)与甲亚氨酰胺乙酸盐(8.4g)的甲醇(200ml)溶液混合，搅拌，回流3小时。蒸发除去溶剂，剩余物溶在二氯甲烷中。有机层用10％ NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发掉溶剂。油状剩余物(10g)用硅胶柱色谱纯化(淋洗液：CH2Cl2/CH3OH，95/5)。收集纯的组分，蒸发除去溶剂，得6.2g(65％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-1H-苯基咪唑(中间体9)。实例2
a)(±)-4-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2-硝基苯胺(500g)和(+)-(1S)-7，7-二甲基-2-氧-双环[2.2.1]庚烷-1-甲基磺酸(353.3g)于2-丙醇(2000ml)中的混合物，在20℃下搅拌直至其变为均相。很快生成晶体。加入100ml水。混合物升温到38℃。混合物变为均相。用晶种诱发结晶。化合物在20℃搅拌情况下在20小时期间内结晶出来，随后在0℃条件下搅拌2小时。过滤出沉淀，用2-丙醇/水95/5(250ml)洗涤，而后干燥(50℃)，得288.90g(33.86％；67.7％的外消旋体混合物)的产物，其为(-)-A-4-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2-硝基苯胺(1 S)-7，7-二甲基-2-氧双环[2.2.1]庚烷-1-甲基磺酸；熔点158.8℃；[α]D 20＝-22.70°(c＝0.5％，在甲醇中)(中间体10)。B最终产物的制备实例3
中间体(9)(6.2g)于乙醇中(100ml)的混合物，在搅拌下加入阮内镍(6g)作为催化剂，回流24小时。混合物在搅拌下回流5天，每天另加入阮内镍(6g)。然后，滤掉催化剂，用二氯甲烷洗涤沉淀物，蒸发滤出液。剩余物(4g)用硅胶柱色谱法纯化(淋洗液：CH2Cl2/CH3OH，95/5和CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3)。收集纯组分，蒸发除去溶剂。剩余物(2.58g，游离碱)溶于2-丙醇中，用HCl/乙醇将其转换为盐酸盐(1∶1)。加入甲基乙基酮诱发结晶。沉淀过滤出，干燥，得2.3g(38％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑一氢氯化物；熔点：207.7℃；[α]D 20＝-42.43°(c＝1％，在甲醇中)(化合物1)。实例4
中间体(11)(177.35g)在水中(491ml)，盐酸(277ml)和甲酸(70.6ml)中的混合物，加热到50-55℃。反应混合物在55℃下搅拌3小时。混合物冷却到20℃，加入1173ml的二氯甲烷。在冷却条件下加700ml的氢氧化铵(pH＞7)。混合物在20℃条件下搅拌30分钟。分出有机层，用500ml水洗涤，干燥，过滤，在45-50℃下蒸去溶剂，得134.16g(100％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；熔点：132.7℃；[α]D 20＝-45.30°(c＝1％，在甲醇中)(化合物2)。实例5
化合物(2)(2.66g)和乙醇(28.5ml)的混合物在20℃搅拌到它变为均相。加入(E)-2-丁烯二酸(2g)，10分钟后它变为均相。在20小时的时间内使产物结晶。过滤沉淀，用5ml的乙醇洗沉淀，干燥，得1.72g(41.4％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑基-1-基甲基]-1H-苯并咪唑：(E)-2-丁烯二酯(2∶3)；熔点：116.7℃；[α]D 20＝-29.20°(c＝0.5％，在甲醇中)(化合物3)。实例6
化合物(2)(114.5g)溶于2-丁酮中(1854ml)。将盐酸，2-丙醇(68.5ml)，2-丁酮(556ml)的混合物加入上述溶液中，在20℃条件下在2小时内加完，反应混合物在20℃下搅拌16小时。过滤出沉淀，用2-丁酮(185ml)洗涤，干燥(真空；80℃)，得122.6g(99.5％)的(-)-(A)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑一氢氯化物；熔点：216.4℃；[α]D 20＝-37.90°(c＝1％，在甲醇中)(化合物1)。C.组合物实例：
下列的制剂举例说明了一些典型药物组合物，这些组合物适合于系统的或有关用于治疗本发明所述的动物或人类疾病。
在下面例子中均被使用的活性组分(A.I.)表示的化合物(I)或其可药用的酸加成盐。实例7：口服滴剂
500g的A.I.在60-80℃条件下溶于0.5L的2-羟基丙酸和1.5L的聚乙二醇中。冷到30-40℃后，加入35L的聚乙二醇，搅拌混合物。然后加入1750g糖精钠在水(2.5L)中的溶液，搅拌条件下，加2.5L可可调味品，再加入适量聚乙二醇到体积为50L，这样，就有了含10mg/ml A.I.的口服滴剂溶液。上述溶液可装入适当容器中。实例8：口服液
将9g的4-羟基苯甲酸甲酯和1g的4-羟基苯甲酸丙酯溶于4L的沸腾纯化水中。在3L的这种溶液中，首先溶解10g的2，3-二羟基丁二酸之后加20g的A.I。后者与前者溶液剩余部分合并，加入12L的1，2，3-丙三醇和3L 70％的山梨(糖)醇。40g的糖精钠溶在0.5L的水中，及2ml的覆盆子，2ml鹅莓精都加入到上述溶液中，然后将后种溶液与前种溶液合并。加入适量水使其达到20L，如此就生成了口服液，其每茶匙(5ml)量中含5mg的A.I。此溶液加入到适合的载体中。实例9：胶囊
20g的A.I.，6g的十二烷基硫酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶体二氧化硅，和1.2g的硬脂酸镁混合，剧烈搅拌。得到的混合物平均地填入1000个适合的硬化凝胶胶囊中，每胶囊中含20mg的A.I.。实例10：包衣药片药片心的制备：
100g的A.I.，570g的乳糖，200g淀粉三者均匀混合，之后用5g十二烷基硫酸钠及10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90)于200ml水中的溶液湿化。将湿的粉末混合物筛分，干燥，再筛分。然后，加入100g的微晶纤维素(Avicel)和15g氢化蔬菜油(Sterotex)。让所有物质都均匀混合，压成药片，得10000片，每片含10mg的活性组分。包衣：
将10g甲基纤维素(Methocel 60HG)溶在75ml的变性乙醇中，制得一溶液，而后将5g乙基纤维素(Ethocel 22 CPS)的二氯甲烷(150ml)溶液加于上述溶液中。然后再将75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇加入上述溶液。将熔化的10g聚乙二醇溶于75ml的二氯甲烷中。将后一种溶液加入到前一种溶液中，再加入2.5g的十八烷基酸镁(magnesium octadecanoate)，5g聚乙烯吡咯烷酮，和30ml浓缩有色悬浮液(Opaspray K-1-2109)，使整个溶液为均相。用涂覆工具将药片核心涂上上述获得的混合物作为包衣。实例11：注射液
1.8g的4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g4-羟基苯甲酸丙酯溶于用于注射用的约0.5L沸水中。溶液冷到约50℃后，搅拌情况下加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4g的A.I.。溶液冷到室温，加适量注射用水到1L，得含量为4mg A.I./ml的溶液。溶液通过过滤(U.S.P.XVII p.811)消毒，将其装入消毒的容器中。实例12：栓剂
将3g A.I.溶于含3g 2，3-二羟基-丁二酸的聚乙二醇400(25ml)溶液中。12G表面活性剂(SPAN)和适量三甘油酯(Witepsol 555)，约300g在一起熔化。后者混合物与前面溶液充分混合。所得混合物在37-38℃条件下倾于模具中制成100个栓剂，每个栓剂含30mg活性组分。实例13：2％的有关凝胶
将20mg的A.I.在搅拌下加入到含200mg羟基丙基β-环糊精的纯水溶液中，加入盐酸直到其完全溶解。然后加氢氧化钠到溶液的pH值为6.0。搅拌下将此溶液加入到50mg聚乙烯丙二醇中含10mg角叉胶PJ的分散液中，当混合慢时，将混合物加热到50℃，而且将其冷到35℃，加入50mg 95％(v/v)的乙醇。加入其余的适量纯水约1g，使混合物为均相。实例15：喷雾剂
a)将0.1g的羟丙基β-环糊精(MS＝0.43)溶在0.7ml的蒸馏水中，然后加入730μg的0.1N的盐酸溶液和2.5mg A.I.。在室温下搅拌10分钟后，通过加入0.1N的氢氧化钠溶液将所得溶液pH值调到5.5。然后相继加入4mg NaCl和0.15mg乙酸苯基汞，将溶液搅拌使其完全溶解。将蒸馏水加到体积达1.0ml。整个溶液加到有机械泵封闭的玻璃瓶中。给药时此泵每次喷射可以注出0.1ml。
b)将0.1g的二甲基β-环糊精溶于0.7ml的蒸馏水中。然后加入0.1N的盐酸溶液600μg和2mg A.I.。在室温下搅拌10分钟，10mg的聚乙烯醇溶在该混合物中，有0.1N的氢氧化钠将溶液调到pH值为5.5。然后，相继加入4mg的氯化钠和2mg的苯乙醇，搅拌使其完全溶解。加入蒸馏水使其为1ml，然后将其加入到用机械泵封闭的玻璃瓶中，给药时其每次可喷出0.1ml。

Claims (11)

1.式(I)的左旋化合物，或其可药用的酸加成盐：
2.根据权利要求1的化合物，其中化合物为
(-)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑盐酸盐(1∶1)。
3.根据权利要求1的化合物，其中化合物为(-)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑(E)-2-丁烯二酯(3∶2)。
4.一种治疗上皮肿瘤的组合物，包括药用载体和治疗有效量的权利要求1-3中的任一化合物。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述组合物是以适合于系统施用的形式。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述组合物也包括有效量的一种视黄酸、其衍生物或其立体异构体的形式。
7.权利要求1-3中的任一化合物作为药物的用途。
8.一种化合物用于制备治疗上皮肿瘤的药物方面的用途。
9.一种化合物用于制备治疗前列腺肿瘤的药物方面的用途。
10.一种式(A)-(II)对映体纯的中间体或其酸加成盐。
Figure A9519166700022
11.一种制备权利要求1中所述化合物的方法，其特征为：
a)在适合溶剂中，用一种对映体纯手性酸，如7，7-二甲基-2-氧双环[2.2.1]庚烷-1-甲基磺酸溶解中间体(III)；
b).还原上述得到的对映体纯中间体(A)-(III)；
c).用甲亚氨酰胺、甲酸或其官能团衍生物，环化对映体纯中间体(A)-(II)得到对映体纯式(I)化合物；
Figure A9519166700032
如果需要，可以用一种合适的酸处理将式(I)化合物转化为其药用的酸加成盐；或反过来，也可以用碱将该酸加成盐转化为其游离碱形式。
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