CN1141042A - 旋光对映纯的(+)-利罗唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的旋光对映纯的利罗唑(Liarozole)右旋异构体。这些化合物特别适合治疗以正常的、肿瘤前的或肿瘤的上皮细胞的增殖加强和/或反常分化为特征的病症。这些化合物在皮肤病学领域特别有用。还公开了含所述新化合物的组合物，制备这些新化合物的方法，以及使用所述的化合物治疗上述病症的方法。

Description

旋光对映纯的(+)-利罗唑
本发明涉及新的旋光对映纯的式(I)化合物，它们可用于治疗以正常的、肿瘤前的或肿瘤的上皮细胞的增殖加强和/或反常分化为特征的病症。这些化合物在皮肤病领域特别有用。还公开了含有这种新化合物的组合物以及使用该化合物治疗上述病症的方法。式(I)的右旋化合物可用于制造治疗角化病的药物。另外，本发明还提供了制备这种新化合物的方法。
本发明讨论的新化合物是化合物利罗唑(Liarozole)的右旋异构体及其可药用的酸加成盐。
利罗唑是一种外消旋的混合物，即，它的旋光异构体的混合物，在EP-0,371,559中作为化合物28有专门叙述。该专利申请提到象利罗唑之类的化合物在治疗上皮疾病中的应用。EP-0,260,744叙述了利罗唑之类化合物在抑制或减少雄激素形成方面的应用。虽然EP-0,371,559和EP-0,260,744考虑到利罗唑之类的化合物具有立体化学异构形式，但是未给出旋光对映纯形式的利罗唑实例。
化学上利罗唑是(±)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑，可用化学式(1)表示。由化学结构可见，利罗唑有一个形成立体结构的中心(式(I)中用星号表示)。
Figure A9519168400041
本发明的对象是利罗唑的旋光对映纯的右旋异构体或(+)-异构体。该异构体以后称作(+)-利罗唑。很多有机化合物以旋光体形式存在，即，它们能使平面偏振光的平面旋转。在描述一种旋光化合物时，使用前缀D和L或R和S表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀(+)和(-)或d和l用来表示平面偏振光被化合物转动的符号，(-)或l意味着化合物是左旋的，(+)或d意味着化合物是右旋的。对于指定的化学结构，旋光性符号相反的旋光异构体称作对映体。该对映体除了彼此成镜象之外完全相同。这类对映体的1∶1混合物称作外消旋混合物。
立体化学纯度在药学领域中很重要，因为各个对映体可能有不同的功效或者不同的活性。一种有益的异构体的对映体甚至可能有害而只是简单地无作用。这类差别的若干实例是工艺上已知的。
这里所用的术语“旋光对映纯的”意味着产物中含有至少90％重量的一种对映体和10％重量或以下的另一种对映体。在大多数优选的实施方案中，术语“旋光对映纯的”意味着组成中含至少99％重量的一种对映体，另一对映体含量为1％或更少。
应该指出，化学物质的旋光性取决于实验参量。下面实验部分中显示的数值是旋光率，诸如温度、平面偏振光的波长、溶剂和样品的浓度等实验条件与常规方法中的相同。在例如形成酸加成盐时，旋光性可能变化(甚至可能改变符号！)。在提到利罗唑的右旋异构体或(+)-利罗唑时，这种碱形式的旋光性符号是指在后面给定的实验条件下。
还应指出，在化学反应不涉及立体结构中心时，该立体中心的绝对构型保持不变，虽然由该化学反应生成的化合物的旋光性可能不同甚至符号相反。因此，为了避免混淆，具有与所要的最终产物对映体相同的立体中心绝对构型的中间体，在其参照号之前标以前缀(B)。
前面所述的可药用的酸加成盐是指包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐。它们可以方便地通过用适当的酸处理碱形式得到，合适的酸包括无机酸，例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸、例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，盐形式可以用碱处理，转化成游离碱形式。术语“加成盐”也包括式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加成物形式。这些形式的实例是水合物、醇化物等。
优选的可药用的酸是盐酸和(E)-2-丁烯二酸。
在EP-0,371,559和EP-0,260,744中对于包括利罗唑的结构的一般制备方法已作了广泛的说明。
旋光对映纯的(+)-利罗唑可以通过旋光对映纯的式(B)-(II)中间体二胺与甲酸或其官能性衍生物反应来制备。
Figure A9519168400061
甲酸的官能性衍生物意味着包括卤化物、酸酐、酰胺和酯(包括原酸酯和亚氨酸酯)。也可以使用甲基酰亚胺酰胺或其酸加成盐作为环化剂。
用于进行上述和下述反应的一般反应条件、后处理步骤和常规的分离技术在先有技术中有说明。当需要更特殊的条件时则在后面提到。
式(B)-(II)的旋光对映纯的中间体二胺可以通过式(B)-(III)中间体经标准的硝基至胺的还原反应制得：
Figure A9519168400062
所要的式(B)-(III)中间体对映体可以通过式(III)中间体的外消旋混合物用旋光对映纯的手性酸分级结晶制备。优选用于上述分级结晶的手性酸是7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸(即10-樟脑磺酸)。
进行分级结晶的合适溶剂是水、酮类(例如2-丙酮、2-丁酮)、醇类(如甲醇、乙醇、2-丙醇)。酮与水的混合物很适合上述的分级结晶用。最好是使用2-丙酮与水的混合物。
水/2-丙酮的体积比可以从1/10到1/2变化。优选的比例范围是1/5至1/3。
分级结晶宜在低于室温的温度下进行，最后是低于5℃。
还发现，可以进行后继的反应步骤而不会发生明显的外消旋化。
或者是，式(I)化合物的(+)-异构体可以通过将式(B)-(IV)中间体按上述对式(B)-(II)中间体所述的步骤环化，然后将所得到的式(B)-(V)中间体脱硫来制备。在式(B)-(IV)和(B)-(V)中，R代表C1-6烷基，表示一个有1到6个碳原子的直链或支链结构的饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。最好R是甲基。
Figure A9519168400071
为制备式(B)-(IV)中间体，可以使式(B)-(VI)中间体与式(VII)的试剂反应，将这样形成的式(B)-(VIII)硫脲衍生物烷基化，随后将式(B)-(IX)中间体环化并将(B)-(X)中间体的硝基还原。在式(VII)、(B)-(VIII)、(B)-(IX)和(B)-(X)中，R代表如上定义的C1-6烷基。
Figure A9519168400072
Figure A9519168400081
旋光对映纯的式(B)-(VI)中间体可以通过工艺上已知的拆解技术制备，例如，利用使用手性固定相的色谱法，或者利用形成非对映的化合物，例如与一种旋光对映纯的手性酸(如α-羟基苯乙酸，即扁桃酸)形成酰胺，或者用旋光对映的纯手性酸形成非对映的盐形式。
利罗唑在体内和体外试验中具有类维生素A的模拟作用。这意味着此化合物被认为抑制维生素A酸(RA)的分解代谢，从而提高了维生素A酸(RA)的含量，导致在组织或细胞水平上显著的RA作用。利罗唑还显示出是雄激素生物合成的有效抑制剂。临床前的和临床的研究正显示出利罗唑在肿瘤学和皮肤病学领域中的应用。
与外消旋的利罗唑或利罗唑的旋光对映纯的左旋异构体(以后称作(-)-利罗唑)相比，(+)-利罗唑出乎意料地显示出增大的类维生素A模拟活性。更具体地说，(+)-利罗唑是维生素A酸在人类皮肤表皮和人舌鳞状癌细胞(SCC 25)中的代谢的较强抑制剂。另外，(+)-利罗唑作为维生素A模拟物效率的增大，尤其是在皮肤病学领域中，可以由“无毛小鼠中诱发耳廓上皮增生”试验得到证实。维生素A酸在正常的人类角化细胞水平上的作用也由于(+)-利罗唑而进一步加强。另外，由毒性试验出乎意料地发现，与(-)-利罗唑相比，(+)-利罗唑更适合制造用于治疗角化病的药物。在后文的实验部分对(+)-利罗唑的增大的维生素A模拟活性有更详细的叙述。由以上可知，通过服用有效数量的(+)-利罗唑，有可能实现“靶向”更强的皮肤病治疗。“靶向”更强的皮肤病学疗法意味着，通过使用利罗唑的(+)-异构体，在治疗中使用维生素A模拟活性更高的化合物。
在本发明方法中使用(+)-利罗唑及其可药用的酸加成盐是基于它们延缓类维生素A(例如所有的反式维生素A酸、13-顺-维生素A酸及它们的衍生物)的分解代谢这一有用性质。后面结果造成了类维生素A物质的更为持久/更高的组织浓度，并改进了对各类细胞的分化和生长的控制。(+)-利罗唑的这一作用还称作维生素A模拟活性，因为服用(+)-利罗唑产生了与服用类维生素A的相同效果。因此，(+)-利罗唑可以用来控制正常的、肿瘤前的和肿瘤的上皮细胞的生长与分化速度。
因此，(+)-利罗唑及其可药用的酸加成盐可用于治疗以表皮细胞的增殖加强和/或反常分化为特征的病症的方法。(+)-利罗唑对于其生长和分化基本上不受雄激素或雌激素作用调节或者对这种作用不敏感的细胞具有活性，尤其是对于其生长和分化对类维生素A敏感的细胞具有活性。具体的应用包括能治疗和/或减轻许多种角化病，例如红斑痤疮、痤疮、牛皮癣、鳞癣、肉赘、胼胝、黑色棘皮症，扁平苔癣、角膜上皮磨损、地图样舌、福克斯-福代斯病；癌症前期皮肤症状，例如光化性角化病；以及瘢痕瘤，表皮松懈角化过度症，毛囊角化病，毛发红糠疹，先天性鱼鳞样癣，掌肌和跖肌角化过度症，黑斑病，色素过度沉着等。(+)-利罗唑及其可药用的酸加成盐可用于制造治疗角化病的药物。
一般来说，为治疗以组织的过度增殖和/或反常分化为特征的病症，有效数量是从每kg体重0.001mg至20mg，最好是每kg体重0.01mg至10mg。
本发明方法中使用的式(1)化合物最好是以合适的组合物的形式使用。作为合适的组合物，可以列举通常用于全身或局部用药的所有各种组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效数量的特定化合物，可任选地以酸加成盐的形式作为活性组分与一种可药用载体充分混合，该载体可以采取各式各样的形式，这取决于用药所要求的制剂的形式。这些药物组合物最好是制成适合口服、直肠用药，经皮用药或非肠道注射的单一剂量形式。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可以使用任何常用的药用介质，例如在诸如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液等口服液体制剂情形中的水、二元醇、油、醇等；或在粉剂、粒剂、胶囊和片剂等情形中的固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊代表最方便的口服剂量单位形式。因为它们容易服用，此时显然是使用固体药物载体，对于非肠道用药的组合物，载体常常含有至少大部分的无菌水，但是也可以包含例如增加溶解度的其它组分。可以配制可注射的溶液。其中的载体为盐溶液、葡萄糖溶液或盐与葡萄糖溶液的混合物。也可以配制可注射的悬浮液，此时可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括打算在使用之前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮用药的组合物中，载体可任选地含有一种渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与合适的任何性质的添加剂组合，这些添加剂均为少量组分，对皮肤无明显的不良作用。作为适合局部施用的组合物可以提到常用于局部施用药物的所有各种组合物，例如乳油，凝胶、敷料、洗发剂、酊剂、糊剂、油膏、软膏、粉剂、液体或半液体制剂等。所述组合物可以以使用喷射剂(如氮、二氧化碳、氟利昂)或不用喷射剂(例如泵喷雾)的气溶胶、滴剂、洗剂或可以用棉拭涂敷的增稠组合物之类的半固体等各种形式施用。在具体的组合物中。诸如软膏、乳油、糊剂、膏剂等半固体组合物便于使用。
将上述的药物组合物配制成易于用药和剂量均一的剂量单位形式特别方便。在本文说明书和权利要求中所说的剂量单位形式是指适合单元剂量的物理上分离的单位，每个单位中含有经计算能产生所要求的治疗效果的预定数量的活性组分及所需的药物载体。这些剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)、胶囊、粒剂、粉末包、糯米纸囊剂、可注射的溶液或悬浮液，茶匙容量、汤匙容量等，以及它们的分离的复合体。
其它的组合物是化妆品类型的制剂，例如花露水、润肤膏、洗液、润肤乳或乳状洗液。这类制剂中除了活性组分之外，还含有在这类制剂中常用的化合物。这些化合物的实例有油、脂肪、蜡、表面活性剂、湿润剂、增稠剂、抗氧化剂、粘度稳定剂、整合剂、缓冲剂、防腐剂、香料、染料、低碳醇等。如果需要，还可以在组合物中加入其它组分，例如，阻燃剂、抗菌剂、抗真菌剂、消毒剂、维生素、防晒剂、抗生素或其它的抗痤疮剂。
在本发明的另一方面，提供了特殊的药物或化妆品组合物，它们包含一种惰性载体、有效数量的(+)-利罗唑或其酸加成盐，以及有效数量的维生素A酸、它们衍生物(特别是维生素A)或其立体化学异构形式。
可以证实维生素A酸和(+)-利罗唑以协同的方式起作用。确实，两种物质的结合作用比它们在分别服用时各自作用之和要大。上述含维生素A酸的组合物对于治疗痤疮或延缓皮肤老化作用方面特别有用，而且通常会改进皮肤的质量，特别是人的面部皮肤。含有维生素A酸或其衍生物作为与皮肤病学可接受的载体紧密混合的活性组分的药物或化妆品组合物，可以按照常规的混合技术制备，例如已知用于局部施用维生素A酸及其衍生物的技术，这些物质可任选地与环糊精或其工艺上已知的衍生物混合。优选的用于局部用药的组合物是乳油、油膏或洗剂形式，其中在半固体或液体稀释剂或载体中含有从0.001％至0.5％(特别是从0.01％至0.1％)的全反式维生素A酸、13-顺-维生素A酸或其衍生物(特别是维生素A)和从0.1％到5％的(+)-利罗唑或其皮肤病学上可接受的酸加成盐。
这些优选的组合物最好是无刺激性的，而且应该尽可能地无味和无毒。为了便于在皮肤上施用，该组合物中除水或有机溶剂之外应该含几种有机润肤剂、供组合物的水相和/或非水相用的乳化剂、润湿剂、防腐剂以及促进活性药剂在皮肤内渗透和保持的试剂。
在使用时，本发明的含维生素A酸的组合物根据需要以固定的时间间隔局部施加到要治疗和保护的部位，一般每周约7到21次。治疗的期限取决于要治疗的病症的本质和严重性，以及施用组合物的频繁程度。
                       实例部分A. 中间体的制备 实施例1a)将(±)-4-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-基甲基]-2-硝基苯胺(其制备在EP-371,559中有说明)(500g)在2-丙酮(2000ml)和水(100ml)中的非均相混合物在22℃时搅拌。加入(-)-(1R)-7，7-二甲基-2-氧代-双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸(353.2g)，10分钟后该混合物变均匀。将混合物先在20℃搅拌18分钟，然后在0-5℃搅拌3小时。滤出沉淀，用2～丙酮/水的95/5混合物(150ml)洗，干燥，得到308.9g(36.2％)产物。将样品(306.7g)分配在二氯甲烷(500ml)和水(750ml)中，加入氢氧化铵(100ml)。将此混合物搅拌15分钟。分离出水层，用二氯甲烷萃取两次(每次250ml)。分离出的有机层用水(250ml)洗，干燥、过滤、蒸发溶剂后得到179.7g(-)-(B)-4-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2-硝基苯胺；熔点89.8℃；
Figure A9519168400111
＝-19.80°(c=0.5％，甲醇中)(中间体1)。b)将中间体(1)(179.7g)在甲醇(656ml)和氨/甲醇溶液(32.7ml)中的混合物在20-25℃于噻吩(0.27g)存在下氢化，用铂/活性炭(13.1g)作为催化剂。在吸收了氢(3当量)之后，滤出催化剂并用2-丙醇(30ml)洗，在＜30℃下向滤液中加入盐酸在2-丙醇(522ml)中的溶液。混合物在20℃搅拌3小时，然后在0-5℃搅拌3小时。慢慢滤出所得的沉淀，用甲醇(100ml)洗，50℃干燥，得到185.60g(83.2％)(+)-(B)-4-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1，2-苯二胺三盐酸化物，熔点172.5℃，
Figure A9519168400121
＝+23.73°(c＝1％，甲醇中)(中间体2)。实施例2a)将(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲酮(50g)、甲酰胺(375ml)和甲酸(63ml)的混合物搅拌和回流17小时。冷却后，将混合物倒在冰上。滤出沉淀，干燥，得到55g(99.4％)(±)- N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]甲酰胺(中间体3)。b)将中间体(3)(50.7g)、6N盐酸(350ml)和2-丙醇(70ml)的混合物搅拌和回流17小时。滤出黄色沉淀，真空干燥，得到51g(97.8％)(±)-4-氨基-α-(3-氯苯基)-3-硝基苯甲胺一盐酸盐；熔点263℃(中间体4)。c)向中间体(4)(43g)在四氢呋喃(400ml)中的溶液里于室温下依次加入 N，N-二乙基乙胺(13.8g)和(R)-(-)-α-羟基苯乙酸(20.8g)。然后加入1-羟基苯并三唑一水合物(22.2g)在四氢呋喃(200ml)中的溶液。加完后，向混合物中加入N，N′-二环己基碳化二亚胺(33.9g)在二氯甲烷中(300ml)中的溶液。在室温下搅拌2小时后，滤除N，N′-二环己基脲。滤液用碳酸钾溶液(10％)洗，将有机层干燥，得到非对映体的混合物(60g)(级分1)。用中间体(4)(16g)作为起始物的同一实验得到26g非对映体混合物(级分2)。将级分1和2合并，用HPLC纯化(洗脱液：CH2Cl2/乙酸乙酯90∶10)得到30g(32.3％)(±)-(R，B)- N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基]甲基]-α-羟基苯乙酰胺(中间体5)。d)将中间体(5)(30g)、12N盐酸(300ml)和1-丙醇(100ml)的混合物搅拌和回流17小时并倒在冰上。混合物用乙酸乙酯萃取。水相用氢氧化铵碱化，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液干燥，过滤和蒸发，得到7.3g(36.0％)(+)-(B)-4-氨基-α-(3-氯苯基)-3-硝基苯甲胺(中间体6)。e)将中间体(6)(7.3g)、2-异硫氰酸根合-1，1-二甲氧基乙烷(4.8g)和甲醇(75ml)的混合物搅拌与回流2小时。将混合物蒸发成油状残余物，得到11g(100％)(+)-(B)- N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]- N′-(2，2-二甲氧乙基)硫脲(中间体7)。f)将中间体(7)(11g)、碘代甲烷(2ml)和碳酸钾(4.97g)的混合物在室温下搅拌48小时。将溶剂蒸发，残余物溶在二氯甲烷中用水洗。将有机层干燥、过滤、蒸发，得到11.4g(+)-(S)-甲基(B)-N-[(4-氨基-3-硝基苯基)(3-氯苯基)甲基]-N′-(2，2-二甲氧基乙基)氨甲酰硫代亚氨酸酯，为油状残余物(中间体8)。g)在0℃向中间体(8)(11.4g)中加入硫酸(100ml)(预冷于5℃)。将混合物在5℃搅拌至完全溶解，然后温热至室温。在搅拌2小时后，将溶液倒在冰上，用氢氧化铵将其碱化。水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤、蒸发。残余物用柱状色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 98∶2)。将所要级分的洗脱液蒸发，得到3.7g(38.0％)(+)-(B)-4[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1 H-咪唑-1-基]甲基]-2-硝基苯胺(中间体9)。h)将中间体(9)(6.2g)、阮内镍(6g)和甲醇(100ml)的混合物在室温于2巴下氢化2小时。在吸收了计算数量的氢之后，滤出催化剂。滤液(+)-(B)-4-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-1，2-苯二胺(中间体10)用于下一步骤。i)将中间体(10)(5.7g)、甲基酰亚胺酰胺一乙酸盐(5.2g)和甲醇(100ml)的混合物搅拌回流3小时。将反应混合物蒸发，残余物溶在二氯甲烷中用碳酸氢钠(10％)洗。将有机层干燥，过滤并蒸发。油状残余物用柱状色谱法纯化(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH，95∶5)。将所要级分的洗脱液蒸发，得到4.9g(83.7％)(+)-(B)-5-[(3-氯苯基)[2-(甲硫基)-1 H-咪唑-1-基]甲基]-1 H-苯并咪唑(中间体11)。B. 最终化合物的制备 实施例3
将中间体(2)(185g)在水(512ml)中的混合物于20℃搅拌。加入289ml盐酸。再加入61.17ml甲酸(85％)，将此混合物热至55℃。将反应混合物在55℃搅拌3小时，然后冷却到20℃。加入二氯甲烷(1223ml)。在低于25℃的温度下逐滴加入氢氧化铵(730ml)。分离出的有机层用水(500ml)洗，干燥、过滤，蒸走溶剂，得到152.88g(108.5％)产物。将一份样品在55℃干燥18小时，得到3.18g(+)-(B)-5-[(3-氯苯基)-1 H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑；熔点：113.7℃； ＝+43.46°(c＝1％，在甲醇中)(化合物1)。实施例4
将中间体(11)(4.9g)、阮内镍(2g)和乙醇(100ml)的混合物搅拌回流5天，其间每天再加入一份阮内镍(2g)。滤出催化剂并用二氯甲烷冲洗。将滤液蒸发，残余物用柱状色谱法纯化两次(硅胶：CH2Cl2/CH3OH 95∶5；CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80∶20∶3)。将所要级分的洗脱液蒸发，残余物在2-丙醇和乙醇中转化成盐酸盐。将该盐自2-丁酮中重结晶，得到1.8g(37.2％)(+)-(B)-5-[(3-氯苯基)(1 H-咪唑-1-基)甲基]-1 H-苯并咪唑一盐酸盐；熔点：212.1℃； ＝+42.43°(c＝1％，在乙醇中)(化合物2)。实施例5
将化合物(1)(149.7g)溶在2-丁酮(2424ml)中。在20℃于2小时内加入盐酸在2-丙醇(82.6ml)和2-丁酮(727ml)中的混合物。将反应混合物在20℃搅拌16小时。滤出沉淀，用2-丁酮(242ml)洗，80℃真空干燥，得到147.5g(99.3％)(+)-(B)-5-[(3-氯苯基)-1 H-咪唑-1-基甲基]-1 H-苯并咪唑一盐酸盐；熔点：214.5℃； ＝+36.20°(c＝1％，在甲醇中)(化合物2)。实施例6
将化合物(1)(0.72g)在5.1ml变性乙醇中的混合物在20℃搅拌直至均匀。加入(E)-2-丁烯二酸(0.54g)。在20℃搅拌混合物18小时，然后冷却至0-5℃，形成沉淀。加入更多的变性乙醇(2ml)，将混合物在20℃搅拌2小时。滤出沉淀，用乙醇洗(3ml，变性乙醇)，50℃真空干燥，得到0.26g(23.4％)(B)-5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。乙醇化物(2∶1)，熔点：111.2℃(化合物3)。C. 药理实施例 实施例7：维生素A酸在人舌鳞状上皮癌细胞中的代谢
将人舌鳞状癌细胞(SCC 25)接种在6孔板中，于37℃生长4天。所用的培养基由补充了氢化可的松和胎牛血清的Hans′F12及Dulbecco的改性Eagle培养基1∶1混合物组成。生长4天后，用无培养基的角化细胞血清代替培养基，融合的细胞再孵育3天。在进行实验之前16小时将培养基复新。为测定试验化合物对维生素A酸代谢作用的影响，向培养基中加入试验化合物和/或2μl二甲基亚砜(DMSO)，然后加入1μCi[11，12-3H]-维生素A酸开始反应。在37℃孵育3小时后，提取培养基加细胞，按Van Wauwe等所述(J.Pharmacol.Exp.Ther.(1992)，261：773-779)用HPLC分析[11，12-3H]-维生素A酸。这一试验的结果表明，化合物2(即(+)-利罗唑的HCl盐)抑制了维生素A酸在人舌鳞状癌细胞中的羟基化，IC50值为1.0μM，外消旋利罗唑的HCl盐的IC50值为2.9μM，(-)-利罗唑盐酸盐几乎无效。实施例8：无毛鼠中耳廓表皮增生的引发
类维生素A的皮肤效应之一是它们在活体内引发表皮增生的有效能力(Conner，Models in dermatology 1987，V3 Karger，Basel，1987，p.23-28)。因此，对利罗唑及其两种立体化学异构体与全反式维生素A酸引发无毛鼠内表皮增生的能力作了比较。
雌性无毛鼠(重25-30g)每天一次连续14天口服无效对照剂(PEG 200)、全反式维生素A酸或试验化合物。在第15天杀死动物，收集耳组织，从中制备2μm厚的切片用于形态分析。测定活的表皮的总厚度，用无效对照剂处理的小鼠的表皮由薄的上皮构成，相反，用RA或试验化合物处理过的动物的表皮是增生的。结果列在表1中。
                              表1
    化合物     剂量(mg/kg) 与无效对照剂相比增加的％
  全反式维生素A酸     5     156
  外消旋利罗唑的HCl盐(+)-利罗唑的HCl盐(化合物2)(-)-利罗唑的HCl盐     101010     484921
  外消旋利罗唑的HCl盐(+)-利罗唑的HCl盐(化合物2)(-)-利罗唑的HCl盐     202020     1239310
实施例9：毒性试验
使狗逐日服用口服剂量的试验化合物一个月，试验化合物为化合物2及(-)-利罗唑的盐酸盐。在剂量为10mg/kg/天时，大多数狗组织中化合物2的浓度比(-)-利罗唑盐酸盐的浓度至少低10倍。D. 组合物实施例
以下的配方示例表示了适合根据本发明对动物和人进行全身或局部用药的典型的药物组合物。
这些实施例中使用的“活性组分”(A.I.)涉及式(1)化合物或其可药用的酸加成盐。实施例10：口服滴剂
在60～80℃将500g A.I.溶在0.5L 2-羟基丙酸和1.5L聚乙二醇中。在冷却到30～40℃之后加入35L聚乙二醇，充分搅拌该混合物。然后加入1750g糖精钠在2.5L纯水中的溶液，在搅拌下加入2.5L可可香料和适量的聚乙二醇至体积为50L，形成含10mg/ml A.I.的口服滴剂溶液。将形成的溶液装入合适的容器中。实施例11：口服溶液
将9g 4-羟基苯甲酸甲酯和1g 4-羟基苯甲酸丙酯溶在4L沸腾的纯水中。在3L这样的溶液中先溶解10g 2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20g A.I.。后一溶液与前一溶液的剩余部分合并，向其中加入12L 1，2，3-丙三醇及3L山梨醇的70％溶液。将40g糖精钠溶在0.5L水中，加入2ml覆盆子香精和2ml鹅莓香精。将后一溶液与前一溶液合并，加入适量水至体积为20L，形成每茶匙(5ml)含5mg A.I.的口服溶液。将所形成的溶液装入合适的容器中。实施例12：胶囊
将20g A.I.、6g十二烷硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g胶体二氧化硅和1.2g硬脂酸镁在一起激烈搅拌。随后将所形成的混合物装入1000只合适的硬明胶胶囊中，每只中含20mg A.I.。实施例13：薄膜包衣片剂片芯的制备
将100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90)在约200ml水中的溶液润湿。将湿的粉末混合物过筛，干燥，再过筛。然后加入100g微晶纤维素(Avicel)和15g氢化植物油(Sterotex)。将其充分混合，压制成片，得到10000片，每片含10mg活性组分。包衣
向10g甲基纤维素(Methocel 60HG)在75ml变性酒精中的溶液里加入5g乙基纤维素(Ethocel 22 CPS)在150ml二氯甲烷中的溶液。随后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化并溶在75ml二氯甲烷中。将后面这个溶液加到前面的溶液中，然后加入2.5g十八烷酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的色料悬浮液(OpasprayK-1-2109)，将整个混合物均化。用这样形成的混合物在包衣装置中将片芯包衣。实施例14：可注射的溶液
将1.8g 4-羟基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羟基苯甲酸丙酯溶在约0.5L沸腾的注射用水中。在冷却到约50℃后，在搅拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.I.。将溶液冷却到室温，补加适量的注射用水至体积为1L。得到含4mg/ml A.I.的溶液。将溶液过滤消毒(美国药典XVII p.811)，装入灭菌的容器中。实施例15：栓剂
将3g A.I.溶在3g 2，3-二羟基丁二酸在25ml丙二醇400中的溶液里。将12g表面活性剂(Span)和甘油三酯(Witepsol 555，适量至300g)一起熔化。将后一混合物与前面的溶液充分混合。这样形成的混合物倒入温度为37～38℃的模具中，形成100只栓剂，每只含30mg活性组分。实施例16：2％乳油
将75mg硬脂醇、2mg十六烷醇、20mg失水山梨醇单硬脂酸酯和10mg十四烷酸异丙酯加到双层壁的夹套容器中，加热至混合物完全熔化。将此混合物加到一份另外制备的由纯水、200mg丙二醇和15mg聚山梨酸酯60构成的70至75℃的混合物中，其间对液体使用均化器。在连续搅拌下令所形成的乳状液冷却至25℃以下。随后将20mg A.I.、1mg聚山梨酸酯80和纯水及2mg无水亚硫酸钠在纯水中的溶液于连续搅拌下加到该乳状液中，将含1g A.I.的乳油均化装入合适的管中。实施例17：2％局部用凝胶
在搅拌下向200mg羟丙基β-环糊精在纯水中的溶液里加入20mgA.I.。加入盐酸直至完全溶解，然后加NaOH至pH为6.0。将此溶液于搅拌下加到10mg鹿角菜胶PJ在50mg丙二醇中的分散体中。在缓慢的混合下将混合物热至50℃，令其冷却到约35℃，随后加入50mg乙醇(95％v/v)。加入适量的剩余纯水至1g，将混合物混合均匀。实施例18：2％局部用乳油
在搅拌下向200mg羟丙基β-环糊精在纯水中的溶液里加入20mgA.I.。加入盐酸直至完全溶解，然后加NaOH至pH为6.0。在搅拌下加入50mg甘油和35mg聚山梨酸酯60，将混合物热至70℃。在缓慢搅拌下将所形成的混合物加到100mg矿物油、20mg硬脂醇、20mg十六烷醇、20mg甘油单硬脂酸酯和15mg山梨酸酯60的70℃的混合物中。在冷却至25℃以下之后，加入适量的剩余纯水至1g，将混合物混合均匀。实施例19：2％脂质体制剂
将2g A.I.微细粉、20g卵磷脂、5g胆固醇和10g乙醇的混合物在55-60℃加热搅拌直至完全溶解，将它在均化作用下加到0.2g羟苯甲酸甲酯、0.02g羟苯甲酸丙酯、0.15g EDTA二钠盐和0.3g氯化钠的纯水溶液中。加入总量为100g的0.15g羟丙基甲基纤维素/纯水，继续混合直至溶胀完全。实施例20：2％脂质体制剂
将10g卵磷脂和1g胆固醇在7.5g乙醇中的混合物在40℃搅拌和加热，直到完全溶解。将2g A.I.微细粉在40℃加热溶于纯水中。将醇溶液在10分钟内于均化作用下慢慢加到水溶液中。于搅拌下加入1.5g羟丙基甲基纤维素的纯水溶液，直到溶胀完全。用1N NaOH将所形成的溶液调节至pH5.0，用余下的纯水稀释至100g。

Claims (12)

1.式(1)的右旋化合物或其可药用的酸加成盐
2.根据权利要求1的一种化合物，其中该化合物是(+)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑盐酸盐(1∶1)。
3.根据权利要求1的一种化合物，其中该化合物是(+)-5-[3-氯苯基]-1H-咪唑-1-基甲基]-1H-苯并咪唑(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。
4.用于治疗角化病的一种组合物，其中包含有一种可药用的载体和治疗上有效数量的权利要求1至3中任一项的化合物。
5.根据权利要求4的一种组合物，其中该组合物的形式适合局部用药。
6.根据权利要求5的一种组合物，其中该组合物还含有有效数量的维生素A酸、它的衍生物或它们的立体化学异构体。
7.使用权利要求1至3中任一项的化合物作为药物。
8.使用权利要求1至3中任一项的化合物制造用于治疗角化症的药物。
9.使用权利要求1至3中任一项的化合物制造用于治疗皮肤病学领域的药物。
10.使用权利要求1至3中任一项的化合物制造用于治疗痤疮、鳞癣或牛皮癣的药物。
11.一种旋光对映纯的式(B)-(II)中间体或其酸加成盐。
12.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)在适当的溶剂中用一种旋光对映纯的手性酸，例如7，7-二甲基-2-氧代双酸[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸，将式(III)中间体拆解；
b)将这样得到的旋光对映纯的式(B)-(III)中间体还原；
Figure A9519168400032
c)用甲酰亚胺酰胺、甲酸或其官能性衍生物将旋光对映纯的式(B)-(III)中间体环化，得到旋光对映纯的式(I)化合物；如果需要，将式(I)化合物用合适的酸处理，转化成可药用的酸加成盐，或者反过来，用碱将酸加成盐转化成游离碱形式。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication