TW401415B

TW401415B - Enantiomerically pure (+)-liarozole

Info

Publication number: TW401415B
Application number: TW084101153A
Authority: TW
Inventors: Marc Gaston Venet
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1995-02-10
Publication date: 2000-08-11
Also published as: IL112688A0; MX9603316A; ZA951343B; AU689206B2; WO1995022540A1; CA2182583A1; EP0745077A1; CN1141042A; JPH09508914A; NZ279227A; SG52325A1; AU1578795A

Description

A7 B7_ 五、發明説明（1 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係«於新潁式（I )街掌異構上纯化合物，其可用於治療以正常的、踵瘤生成以酋的或新生赘癌的上皮麯胞之增加的增兼作用及/或不正常分化作用爲特微之病症。此等化合物特別可用於腫痼學之範國上。亦揭示者爲含有该新穎化合物之组合物，以及使用所迷化合物以治療所迷病症之方法。式（I )之右旋化合物可用於製造供治療角質化病症之藥物。再者，本發明係提供製備此新穎化合物之方法。從Λ於本發明之此等新穎化合物，係爲化合物利阿羅唑之右旋異構物，及其藥學上可接受之酸加成廬。利W蓽嗤爲一種消旋逋合物，意即其光學異構物之坭合物，且係特別指爲ΕΡ-0,371,559中之化合物28。該專利申請案指出類似利阿羅嗤之化合物於上皮病症治療上之用途。ΕΡ-0,260,744描迷顧似利阿羅唑之化合物對於抑制或降低雄激索形成之用途。其實ΕΡ-0,371,559舆ΕΡ-0,260,744 係承謳類似利阿羅崚之化合物具有立Λ化學異構物形式，但並未给予利阿羅唑之對掌異構上纯猝形式之實例。於化學上，利阿鑤唑係爲（±)-5-[3-氣苯基]-1Η-味唑-1-基甲基]-1Η-苯并味喳，且係以式（1>表示。正如可從此化學結構所見及者，利阿羅喳具有一個立Λ原中心（於式（1) 中，以星號表示）〇經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國圃家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 分01415 五、發明説明（2 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明之主題係爲利阿羅喳之對掌異構上純右旋異構勒或(+)-異構物。《異構物於後文葑稱爲(+)-利w摹喳。許多有機化合物係《光學活性形式存在，意即其具有旋轉平面-偏桠化光之平面之龅力。於描迷一種光學活性化合物時，字首D與L或R與S，係用以表示此分子闢於其對掌中心之絕對鈒態〇字首(+)與（-)成d舆1係用以指出其平面 -偏極化光被该化合物旋轉之符號，其中（-)或1係意謂該化合物爲左旋性，且其中（+)或d係意謂被化合物爲右徒性。對於一特定化學結構而言，具有相反光學旋轉符號之先學活性異構物，係糗爲對掌異構物。该對掌異構物係爲相同的，惟其係爲彼此之銳像。此《對掌異構物之1 : 1¾合物係稱爲一種消旋渑合物。立魏化學纯度在醫藥领域上是根重要的，因其錮別對掌異構物可具有不同效能或可具有不同活性。一種有放異構物之對掌異構物，甚至可能是有害的，而非只是惰性。此等差異之數個實例係爲北項技藝中巳知的。於本文中所使用之"對掌異構上純粹"一詞，係意謂該產物含有至少90重量％之一種舞掌異耩物，及1〇重量％或較低之另一種對掌異構物。於最隹具髖實施例中，"釾掌異構上纯粹"一詞係意謂該组合物含有至少99重量％之一種對掌異耩物，及1%或較低之另一種對掌異構物。應注意的是化學物質之旋光性，係依實驗麥數而定。於下文實驗部份中所示之數值，係爲比旋光度，且其實驗條件，例如a度、所使用平面偏槿光之波長、溶劑及試樣之 ...........^.......裝...............、訂-k..........% (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ^01415 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 濃度，均以罾用方式表示。當例如形成酸加成廬時，其旋光性可改變（其甚至可改變符虢！）。當揹稱利阿羅嗤之右旋性異構釉或(+)-利W羅喳時，則此鎗形式之旋光性符號，係爲在後文所示之特走資榦條件下所想要者。亦應注意的是，當一種化學反應未涉及其立髖中心時，則該立體中心之絕對级態仍然是相同的，惟由於该化學反應所造成之该化合物之旋光性，可能是不同的或甚至具有相反符统。因此，爲避免洗淆，具有舆所要最终產物之對掌異構物相同立馥中心絕對組態之中間物，将在參考號碼之前，以字首（B)命名。如上迷，其藥學上可接受之酸加成II，係意謂包括式（I >化合物所能夠形成之具有治療活性無毒性酸加成廬。後者可合宜地箱由使用逋當酸類處理其驗形式而得，该酸類例如無機酿類，警如氳由酸，如盟酸、氫滇酸及其類似敲 ;破酸；硝酸；磷酸及其類似酸；成有機酸類，譬如，鼸酸、丙酸、羥基乙酸、2-撅基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z)-2-丁烯二酸、（E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2,3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2,3·丙三幾酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷胺基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸及其巔似酸類。反之，此籃形式可使用簸處理而轉化成其自由態鎗形式。加成嫿一詞亦包括式（I )化合物所能夠形成之水合物及溶劑加成形式。此種形式之實例爲例如水合物、酵化物等。本紙張尺度適用中Η國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 較佳藥學上可接受之酸類爲廬酸及(Ε)-2-丁烯二酸0 包含利阿暴嘵之結構，其一般製#法，巳廣泛地描述於 ΕΡ-0,371,559舆 ΕΡ-0,260,744 中。對掌異構上純(+)-利阿皐崚，可箱式（Β)-(Π)之對拿異構上純中閱物二肤與甲酸或其官能性衍生物反應而製成0

该甲酸之官能性衍生物，係意謂包括其由化物、酐、醯胺及》，&含其原《舆亞胺基《形式。亦可使用甲烷亞按醴肤或其酸加成Λ，作爲環化劑。用以進行上迷及下迷反應之一般反應條件、處理程序及罾用分離技術，均描述於先前技藝中。當需要更特殊條件時，係於下文指出。式（Β)-(ΙΙ)之對掌異構上纯中間物二狭，可藉標準硝基對肤之還原反應，使式（Β)-(ΙII)中間物逯原而製成。 ............-.........，裝...............可：l··-..........% (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社邱製

(Β)-(Π) 所要之式（Β)-(ΙΙΙ)中間物之對掌異構物，可藉式（ΠΙ) 釣 1415 A7 B7 五、發明説明（5 ) 中間物之消旋泥合物舆一種街掌異構上純對掌酸之分鈒結 *而製成。供上迷分級結晶用之較佳對掌酸，係爲7,7-二甲基-2-氣雙環并[2.2.1]庚烷-1-甲烷磺酸（意即ίο-樟腦磺酸）。用以進行該分鈑結義之遑當溶劑，爲水；酮類，例如2- 两明、2-丁明；酵類，例如，甲轉、乙醇、2-丙酵〇晒類舆水之泥合物，極逋於上述分級结晶。較佳係使用2-丙酮舆水之泥合物。水/2 -丙酮之髖積比，可從1/1〇改變至〗/2。該比例之較佳範困爲1/5至1/3。此分极結晶逋合在低於室溫下進行，較佳係低於5。〇。亦巳發現可進行随後反應步驟，而不會有任何些許消旋化作用〇或者，可以下迷方式製債式（丨）化合物之(+)-異構物，按照上迷關於式（B)-(II)中問物環化之程序，使式（b) 一（ IV)中間物環化，並將如此獲得之式（B)-〇〇中間物脱硫。於式(B)-(IV)與（B)-(V>中，R係表示(：卜6烷基，其中烷基係意謂具有1至6個碳原子之直鏈或分枝鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、已基。較佳R爲甲基0 ---------- — J------ — /I: — · (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 訂. %. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 401415 五、發明説明（6 ) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜'ίρ製

式（B)-(IV)中間物可以下述方式製債，將式（B)-(VI)中間物舆式（VII)試劑反應，將如此形成之式（B) - (VIII)破撣衍生物烷基化，接著將式（B)-(IX)中間物環化，並使中間物（B)-(X)之硝基還原。於式（VII)、（B)-(VIII)、（B)-(IX)及（Β)-(Χ)中，R係表示如上文定義之G-β烷基。

• 8 - ............『.....ίί 裝...............'訂..........0 (»先聞讀背面之注意事項再餐寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 式（B)-(VI)之舞掌異構上純中間物，可藉技藝上巳知之解析技術製儇，例如藉層析，使用對掌固定相，或藉由形成非對映異構物化合物，例如舆一種對掌異構上跑對掌酸形成一種贐脒，该舞掌酸例如泛_臬基苯乙酸（苯乙醇酸） ,或藉由使用對掌異構上純對掌酸而形成非對映異構物農形式。利托鑤攻於活髖内及於活髖外均具有視鲷嫌狀模倣效果。此意謂咸热此化合物會抑制視黃酸(RA)分解代謝，以致螬加之視黄酸(RA)含量，會導致在级織或鉍胞程度上之顢著R▲效果。利阿羅喳亦巳颟示係爲一種雄激素生物合成之有效抑制劑。雄狂前及雄床研究係進一步縝示利阿羅唑在腫瘤學及皮膚病學領域上之利用性。令人驚枒的是，巳發現當輿消旋性利阿爆唑或舆利阿羅唑之對掌異構上竓左旋性異構物（後文稱爲（-)-利阿舉嘵）作比較時，（+)-利阿羅唑顯示增加之視黃酸糢倣活性。更特定言之，（+)-利阿羅唑爲一種在人颟皮膚表皮及人類舌鱗狀癌細胞（SCC25)中之視黃酸新陳代謝之較強抑制劑。再者，（+)-利阿羅嗤作爲視黃酸摸倣物之增加的有效性，尤其是在皮膚病學領域上，可藉"於燊毛髮老氟中引致耳翼表皮增殖"之試驗柾明。視黃酸於正常人類角質細胞糕度上之作用，亦更被(+)-利阿羅唑所加強。再者，從毒性試驗上巳發現，令人驚訝地，當舆（-)-利阿羅唑比較時， (+)·利阿羅唑更逋合用於製造供治療角質化病症之藥物。 (+)_利阿羅唑之增加的視黃酸模倣活性，係更詳細地描述本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .....…：-Τ........ 裝…… f晴先S漬背面之法意事頃«*窝衣頁】 #. %. 經濟邾中央標準局員工消費合作社邱製

I I A7 B7 401415 五、發明説明（8 ) 於後文實驗部份中0從上文，得以理解藉由投予一有效量之(+)-利阿羅唑，可達成更具"標的"之皮膚病學治療。更具"標的"之皮膚病學治療係意謂藉由使用核利阿羅噎之（+ )-異構物，則所使用之化合物係具有較高梘黃酸模傲活性〇 (+)-利阿羅崚及其藥學上可接受之酸加成Μ，於本發明方法中之用途，係基於其具有延遂類梘黃酸分解代謝之有用性質，該類视黃酸例如全反式-视黃酸、13-順-视黄酸及其衍生物。後者會造成類視黃酸之更延緩/較高组織濃度，及各種細胞塑式之分化與成長之經改良控制。（+)-利 ΡΤ羅唑之此種作用，亦稱爲視黃酸模傲活性，因爲投予（+ )-利时羅嘵會造成猶如投予類视黃酸之相同作用。依此方式，可使用（+)-利阿羅噠，以控制正常的、嫌痗生成以前的及新生贅癯的上皮細胞之成長及分化作用之速率。 (+)-利阡暴唑及其藥學上可接受之酸加成廬，因此可用於以上皮Ιβ胞之增加的增殖作用及/或不正常分化作用爲特微之病症之治療方法上。（+)-利阿羅唑縝示對於其中成長舆分化並非實質上藉雄激素或雌激素之作用所中介或猗该作用不敏感之細胞具有活性，特別是對於其中成長舆分化對類视黃酸之作用具有敏感性之細胞具有活性。特殊用途包括治療及/或降低多種角質化病症之能力，該病症例如，酒渣鼻、粉刺、牛皮癬、魚鱗癬、疣、胼胝、黑色棘皮病、為平苔癬、角嫌表皮剝落、地圈狀舌、Fox-Fordyce 疾病，癌前皮膚症狀，例如光化角質層病，及瘢瘤、表皮 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -............T-........裝.........*.....·-.訂：k:........% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫟準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 401415 五、發明説明（9 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 鬆懈角化過度、Darier氏病、毛髮紅慷疹、先天束鱗紅膚症、掌成角化病、黑變病、著色過度。（+)-利阿晕唑及其藥學上可接受之酸加成盪，可用於製造供治療角質化病症之藥物。一般而言，欲予涵蓋的是，用來治療以Λ織之過度增殖及/或不正常分化爲特微之病症之有效量，係爲0.001毫克/公斤至20毫克/公斤體重，且更隹爲0.01毫克/公斤至10毫克/公斤髖重。經濟部中央標準局員工消費合作社印製於本發明方法中所使用之式（I )化合物，最佳係以遑當組合物之形式施用。可引述所有常用於系统或局部投藥之粗合物作爲逋當组合物。爲製備本發明之醫藥組合物，可将一有效量作爲活性成份之特定化合物，視情況呈酸加成籃形式，舆一種藥學上可接受之栽劑合併成密切混合物，该栽劑可採取多種形式，依欲供投藥之製劑形式而定。此等醫藥觝合物一般係期望呈特別是逋合供口服、直膦、經皮投藥或藉非經腠注射之單一劑量形式。例如，於製債呈口服劑量形式之组合物時，可採用任何常用醫藥媒質，例如於口服液《I製劑如想浮液、糖漿、酏劑及溶液之情況中，係使用譬如水、二醇類、油類、醇類等；或於粉劑、丸劑、膠囊及片劑之情況中，係使用固髖栽劑，例如澱粉、鐮類、高嶺土、潤滑劑、黏結劑、分解劑等〇因片劑與膠囊易於投藥，故其係表示最有利之口服劑量單位形式，於此情況中顯然係採用固髖醫蘂栽劑。對非經腸组合物而言，此栽《I通常係包括無菌水，至少爲大部份，惟亦可包括 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公«) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（10) 其他成份，例如用以幫助溶解者。例如，可製佾可注射溶液，其中載劑係包括食廬水溶液、*菊糖溶液或食籃舆薷萄鏽溶液之现合物。亦可製備可注射嫌浮液，於此情況中，可採用遑當液黴栽劑、懸浮劑等。亦包括者爲困《I形式之製劑，其係欲在使用之前，被轉化成液髖形式之製劑。於逋合供經皮投藥之级合物中，此栽劑係视情況包括一種滲透加強劑及/或一種逋當潤满劑，視情況舆少量具有任何性質之遑當添加劑合併使用，該添加劑不會對皮膚引進類著有害作用。可引迷所有常用於局部投藥之组合物，作爲供局部投藥用之逋當组合物，例如乳液、凝膠、敷料、洗髮精、酊劑、糊劑、膏藥、油膏、粉剩、液髖或半液髖配方等。該等鈒合物之施用，可藉氣溶膠，例如使用推進劑，例如氬氣、二氧化碳、雉氣筇，或未使用推進劑，例如系送之嘴霧劑、滴劑、洗劑，或半固體，例如經糊化之鈒合物，其可藉棉塊塗敷。於特定鈒合物中，可合宜地使用半固體组合物，例如油膏、乳液、凝膠、膏藥等。將前迷醫藥組合物調配成易於投藥及劑量均句性之劑量單位形式，是特別有利的。於本專利説明書及此處之申請專利範園中所使用之劑量單位形式，係指逋合作爲單一劑量之物理上不連續單位，各單位係含有齄計算用以產生期望治療效果之預定量活性成份，且伴随著所需之藥用栽劑。此種劑量單位形式之實例係爲片劑（包括經刻劃或經塗層片劑）、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或嫌浮液、茶匙量藥、大匙f藥等，及其分離之多重藥劑。 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) …….......Γ........ k..........……·-.訂-l·-..........綵 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 絰濟部中央標準局貝Η消費合作社即製五、發明説明（11) 其他组合物爲美容用型式之製劑，例如化粧水、藥包、洗劑、皮膚用乳液或乳液狀洗劑。除了活性成份之外，该製劑邑含常用於此種製劑中之成份❶此種成份之實例爲油類、膺肪類、蠟類、界面活性劑、潤滿劑、增鲷劑、抗氣化劑、黏度安定劑、螯合劑、緩街劑、防腐劑、香科、柒料、低破醇類等。若需要，則可在此等组合物中接入其他成份，例如消炎劑、殺菌劑、抗眞館劑、消毒劑、雄生素、防晒劑、抗生素或其他抗粉刺劑。於本發明之另一方面，係提供特殊藥用或美容用组合物，其也括一種惰性栽劑，有效量之（ + )-利阿羅唑或其酸加成嫿形式及有效量之一種視黃酸，其衍生物，特別是視黃醇，或其立《化學上異耩物形式。可狂實此視黃酸舆（ + )·利阿羅喳係以一種增效方式發生作用。事實上，兩種物質之合併效果係大於當分別投藥時其個別效果之螅合。上述含有視黃酸之组合物，係特別可用以治療粉刺或用以阻滯皮廣老化之作用，及一般性地改良皮膚之品質，特別是人類臉部皮膚。含有視黃酸或其衍生物作爲活性成份，而舆一種皮膚病學上可接受之栽劑呈密切泥合物之藥用或美容用組合物，可根據皙用摻配技術製償，例如W於視黃酸及其衍生物，視情況舆此項技藝中巳知之環糊精或其衍生物形成逋合物之局部塗敷所巳知之方式進行。供局部塗敷用之較佳叛合物，係呈乳液、膏藥或洗劑形式，其含有0.001至0.5%(特別是0.01至0.1 %) 全反式-視黃酸、13-順-視黃酸或其衍生物，特別是視黃 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) …：…：…：…「裝.................-訂-:ί..........球 (精先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401415 五、發明説明（12) 醇，及0.1至5%(+)_利阿睪唑或其皮膚病學上可接受之酸加成廬，於半固髏或液Λ稀釋劑或栽劑中。此等較佳組合物較佳應爲無刺激性，且其應值可能爲無味及無毒。爲方便塗敷至皮廣上，故此纽合物通常除了水或有機溶劑之外，係含有一瘙特定有械潤滑藥，供該組合物之水相及/或非水相用之乳化劑，澜滠劑，防腐劑及幫助活性劑在皮廣中滲透及保留之藥劑。於使用時，含有視黃酸之本發明觝合物，係以局部方式施用至欲被治療或保護之區域，於規則間隔下進行，按需要而定，通常爲每遇约7次至约21次。治療期間係依欲被治療病情之本性及嚴重性，以及此舨合物之施用頻率而定 .〇眚齄#扮 Α.ΦΜ物之盤襠眚例1 a)將（±)-4-[(3-氯苯基〉-1Η-咪也-1-基甲基]-2-病基苯胺（其製備法係描迷於ΕΡ- 371,559中）（500克）於2-丙酮（ 2000毫升）與水（1〇〇毫升）中之非均相渑合物，在22°C下攪拌。添加（-)-(lR)_7,7-二甲基-2-氧-雙環幷[2.2.1]庚烷-1-甲烷磺酸（353.2克），則此滉合物於10分鐘後變成均相。首先將此滉合物於2〇eC下攪拌18小時，然後於0-51 下攏拌3小時。將沉澱物過濾，以2-丙酮/水95/5(150毫升）洗滌，及乾燥，產生308.9克（36.2%)產物。將一試樣 (306.7克）於二氣甲烷（500毫升）與水(750毫升)之間進行 -14 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公寶) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜邙製 401415 A7 Β7 五、發明説明（13 ) 分液處理。添加氳氧化鈹（100毫升）。將此泷合物欞拌15 分鐘。分麟水看並以二氯甲烷萃取兩次（每次250毫升）〇将已分離之有機看以水(250毫升）洗滌、乾燥、過濾及蒸發溶«，產生179.7克（-)-(8)-4-[(3-氣苯基）-1心味巉-I基甲基]-2_硝基苯胺；熔點89.8eC ; U ^0=-19.80^ ( c=0.5%，於甲酵中 > (中网物1)。 b)中間物（1 )(179.7克）於甲醇(656毫升）中，及氨於甲醇中之溶液(32.7毫升），將其所形成之浞合物，於20-25 1下，使用鉑/活性破（13.1克）作爲觸媒，於嗜吩（0.27克 )存在下，進行氳化。於氩氣（3當量）被吸收後，將觸媒過濾並以2-丙醇（30毫升）洗滌。於<30°0：下，莳籃酸在2-丙醇中之溶液（522毫升），加入濾液中。將此泥合物於20eC 下抵拌3小時，然後於0-5t下攮拌3小時。慢慢遜濾所形成之沉澱物，以甲醉（100毫升）洗滌及乾燥（50。〇，產生 185.60克(83.2%)(+)-(B)-4-[(3-氣苯基）-1Η-咪唑-1-基甲基]-1,2-苯二胺三籃酸盤；熔點172.5°C ; [0^^=+23.73^=1%，於甲醇中）（中間物2)。管例2 a>將（4-胺基-3-硝基苯基）（3-氯苯基）甲酮（50克）、甲醯肤(375毫升）及甲酸(63毫升）之渑合物，欞拌及回流17 小時。於冷卻後，將邃合物例在冰上。將沉澱物過濾及乾燥，產生55克（99·4 %)(±)-N-[(4-肤基-3-硝基苯基）（3- 氯苯基）甲基]甲醯胺（中間物3)。 b)將中間物（3)(50.7克）、廬酸61^(350毫升）及2-丙酵( -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .…………Ί-:裝...............' 訂·ί...........沐 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 i〇1415 五、發明説明（14) 70毫升）攙拌及筠波17小時。將黃色沉戮物過濾，並於眞空中乾燥，產生51克（97.8 %>(±)-4-胺基-α·(3-氣苯基 )-3_硝基苯甲胺單籃酸廬；熔點263eC(中間物4)。 c)於中間物（4)(43克〉輿四氳呋喃（400毫升）之溶液中，在室溫下連續添加Ν,Ν-二乙基乙胺（13.8克）舆（R)-(-)-αr-振基萆乙酸(20·8克〉。然後添加l-||[基苯并三咕單水合物 (22.2克）舆四氳呋喃（200毫升）之溶液。於完全添加後，将Ν，Ν’ -二環己基破化二亞胺(33.9克）舆二氣曱烷（300毫升）之溶液引進此泥合物中。於室溫下欞拌2小時後，将 N,IT-二環已基脲過濾。將濾液以破酸_(1〇%)溶液洗滌，並薅有機層乾燥，而得非對映異構物之泥合物（60克）（液份1)。使用中間物（4)(16克）作爲起始物質，進行相同實跋，造成26克產量之非對映異構物之混合物（液份2) 〇將液份1舆2合併，並藉HPLC纯化（溶離劑：CH2C12 /醺酸乙》90 : 10)，產生30克（32.3%)(±)-(R,B)-N-[(4-胺基· 3-硝基苯基）（3-氯苯基）甲基]-β-羥基苯乙醯胺（中間物5 )° <0將中間物（5)(30克）、廬酸12N(300毫升）及1-丙畔（ 100毫升）之混合物，攪拌及回流17小時，並倒在冰上。將泥合物以鼸酸乙緬萃取。將水相以氳氧化銨鹼化，並以二氣甲烷萃取。將二氣甲烷萃液乾燥，過瀘及蒸發，產生 7.3克(36.0%)(+)-(8)-4-胺基-〇-(3-氣苯基）-3-硝基苯甲胺（中間物6)。 e)將中間物（6)(7.3克）、2 -異氟破基-1,1-二甲氧基乙 -16 - 本細•張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .…………裝.........V……::耵…厂..........沐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社邙製 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製五、發明説明（15) 烷(4.8克）及甲醇(75毫升)之泥合物，槿拌及筠波2小時。莳泥合物蒸發成油狀殘留物，產生11克（1〇0%) (+)_(B)_ N-[(4-胺基-3-硝基苯基）(3-氣苯基）甲基]-N，_(2,2-二甲氧基乙基)破脲（中間物7)。 f) 秭中鬩物（7>(11克）、破甲坑(2毫升）及破酸_(4 97 克）之浞合物，於宣Λ下攪拌48小時。蒸發溶劑，並將殘留物以二氣甲统浓解。將有機看乾缲，過嫌及蒸發，產生甲基]-»’-(2,2-二甲氧基乙基）脲硫代酸甲酯，爲油狀殘留物（中間物8)。 g) 於〇eC下，在中問物（8)(11.4克）中，添加疏酸（1〇〇毫升）（預先冷卻至5X：)。將泥合物於5eC下攪拌至完全溶解爲止，然後a熱至室a。於攪拌2小時後，將此溶液例在冰上，兹以氳氧化銥繚化。β味酸乙磨萃取此水溶液❶將有機層乾燥，過濾及蒸發。將殘留物藉管柱層析纯化（溶離劑：CH2C12/CH30H 98: 2)。將所要液份之溶離劑蒸發，產生 3.7 克（38.0%)(+)-(B)-4-[(3-氣苯基）[2-(甲硫基 )-1Η-咪唑-1-基]甲基]-2-硝基苯胺（中間物9)。 h) 將中間物（9)(6.2克）、Raney鎳（6克)及甲醇（1〇〇毫升 >之泥合物，於2巴及室a下氳化2小時。於所計算量之氫氣被吸收後，過濾觸媒。其濾液，（+)-(B)-4-[(3-氯苯基 )[2-(甲疏基）-1Η-咪唑-1-基]甲基]-1，2-苯二胺（中間物 1〇>，供下一步驟使用。 i) 將中間物（10)(5.7克）、甲烷亞胺醯联單醋酸嫿（5.2 -17 - •.....-.....,.....-:f 裝...............I-.T--I--......... ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社即製 A7 _B7_ 五、發明説明（16 ) 克）及甲醇（100毫升）之邋合物，攪拌及回流3小時。蒸發此反應泥合物，将殘留物溶於二氯肀燒中，並以破酸氳鈉 (10%)洗濂。將有機層乾燥，遜濾及蒸發。漪油狀殘留物藉管柱層析纯化（溶離剤：CH2C12/CH30H 95 : 5)。將所要溶離份之落離劑蒸發，產生4.9克（83.7%)(+)-(8)-5-[( 3-氯苯基）[2-(甲破基）-1Η-味嗤-1 -基]甲基]-1H-苯幷味唑（中間物11)。 B,矗終化会物乏播管例3 將中間物（2)(185克）於水(512毫升）中之邋合物，於20 eC下欞拌。添加賁酸（289毫升）。添加甲酸（85%)(61.17 毫升），並將滉合物加熱至551。將反應運合物於55eC下攙拌3小時，然後冷卻至20eC。添加二氣甲焼（1223毫升) 〇於<25°C下，逐滴添加氩氧化鋏（730毫升）〇將巳分離之有機層，以水(500毫升）洗滌，乾燥，過濾及蒸發溶劑，產生152.88克（108.5%)產物。取一份試樣乾燥（於55eC下 18小時），產生3.18克（+>-(B)-5-[(3-氣苯基）-1Η-味吱-1·基甲基]-1Β-苯幷味唑•，熔》113.7Χ： ; [α]^=+43.46β (c=l%，於甲酵中）（化合物1)。眚例4 將中間物（11)(4.9克）、Raney鎳（2克）及乙醇（100毫升) 之邋合物，攢拌及铒液5天，同時每天添加其他數量之 Raney鎳（2克）。過濾觸媒，並以二氯甲烷沖洗。蒸發濾液，將殘留物藉管柱層析炖化（矽膠；CH2C12/CH30H 95 : 5 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ......r..........if 裝.........-·.....--奸-…r.........% («·先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) A7 B7 401415 五、發明説明（17) ;CH2C12/CH30H/NH40H 80 : 20 : 3>。將所要溶離份之溶離則蒸發，並將殘留物於2-两醇舆乙醇中，轉化成其籃酸 Μ。葑此Μ自2-丁晒再結聶，產生1.8克（37.2%) (+)-(B )-5-[(3-氣苯基）（1H-咪唑-1-基）甲基]-1H-苯幷味喳單蘆酸盤；熔點212·Γ〇 ; ^0=+42.43^0=1%，於乙醇中） (化合物2) 〇管例5 將化合物（1)(149.7克）溶於2-丁酮（2424毫升）中。於20 1下，在2小時期間内，添加籃酸於2-丙醇（82.6毫升）輿 2-丁銅（727毫升）中之混合物。將反應泥合物於20eC下抵拌16小時。過濾沉霣物，以2-丁酮（242毫升〉洗滌並乾燥（眞空；80eC)，產生 147.5克（99.3%)(+)-(B)-5-[(3-氯苯基）-1Η-味喳-1-基甲基]-1B-苯并味唑單廬酸籃；熔點214.5。〇;[〇^0=+36.20*&=1%，於甲醉中）（化合物2)。眚例6 將化合物（1)(0.72克）於乙醇（5.1毫升；變性）中之混合物，在20°C下攙拌，直到其變成均相爲止。添加（E)-2-丁烯二酸（0.54克）。於20eC下，將混合物攩拌18小時，然後冷卻至0-5eC，並造成沉澱。添加更多變性乙酵(2毫升），並將混合物於20eC下攪拌2小時。將沉澉物過據，以乙醇 (3毫升；變性）洗滌及乾燥（眞空；501)，產生0.26克（ 23·4%)(Β)-5-[(3-氯苯基)-1Η-咪唑-1-基甲基]-1H-苯幷味唑（E)-2-丁烯二酸藥（2 : 3).乙醉化物(2 : 1); -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) ............Η.........裝.........-.....:Ti--..........線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜邱製經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18) 熔點111.2°C(化合物3)。螯#1 7 :於人龜壬鶬狀癌麵政中之视♦齡斯醴我也将人類舌鱗狀癌細胞(SCC25)接種於6-丼盤中，並於37 eC下生長4天。所使用之培養基係由Hans氏F12與Dulbecco 氏經改質之Eagle氏培養基，以氳化可髖松及牛胎兒血清補充0於成長4天後，將此块養基以一種不含角質細絶▲ 潸之蜻養基替代，並將可》合之知胞進一步培養3天。於實驗開始之前16小時，將培養基更新。爲度量待測化合物對於視黃酸新陳代謝之作用，故在藉由添加1//Ci[ll,12-3H】_視黃酸引起反應之前，將待測化合物及/或2微升DMS0 加入此培養基中。於37°C下培育3小時後，萃取此培養基加上知胞，並藉肝1^分析[11,12-叩]-視黃酸，按7珏11 冒auwe 等人，J. Pharmacol. Exp· Ther. (1992), 261: 773 - 779中所迷之方法進行。此項試驗之結果，顯示化合物编號2，意即（+)-利阿羅噠之HC1廬，會抑制視黃酸在人類舌鱗狀癌知胞中之羥基化作用，其具有IC50值爲1.0//M ，消旋性利阿羅巉之HC1璽具有IC5〇值爲2.9#M，而（-)-利阿羅唑之HC1廬則幾乎不活性。耆#1 8 :於無毛##齓中引致耳置夹由蝤珀類視黃酸之皮膚作用之一，爲其在活tt内引致表皮增殖之有效能力（Conner，於皮膚病學上之模式，1987，第3卷，Karger，Basel，1987，第23- 28頁）。因此，將利阿羅崚及其兩種立髋化學異構物，輿全反式-視黃酸，比較其 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝 ,ΤΓ-:. 4Q1415 A7 B7 五、發明説明（19 ) 在無毛髮老泉中引致表皮螬殖之能力。薅«重爲25 - 30克之雌性無毛髮老鼠，使用安慰劑（PEG 200)、全反式-视黃酸或待測化合物，以口服方式處理，每日一次，連續進行14天。於第15天時，殺死動物並收集耳朵飙織，自其上製備2微米厚之切片，以供形態學分析。度量全部能活的表皮之厚度，且經安慰劑處理的老鼠之表皮，係由薄上皮所组成。比較上而言，經RA或待測化合物處理之動物表皮係爲增殖的。其結果示於表1中。焱1 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製化合物劇1 (毫克/公斤）相較於安慰劑之％增加全反式視黃酸 5 156 消旋利阿羅唑之HC1籃 10 48 (+)_利阿羅唑之HC1廬 (化合物编號2) 10 49 (-)-利阿羅唑之HC1鹽 10 21 消旋利阿羅唑之HC1鹽 20 123 (+)-利阿羅崚之HC1* (化合物编號2) 20 93 (-)-利阿羅唑之HC1崖 20 10 -21 - ..................t……-訂：：r.........沐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20) 宭例9:i舳墨敍齄將待測化合物、化合物编號2及（->-利阿羅唑之HC1嫿之口服劑量，每天投予狗群中，麇經一個月。於10毫克/公斤/天之劑量下，對化合物编號2而言，於大多數狗銥鐵中之濃度，係至少十倍低於對（-)_利阿羅唑之HC1盞所得之結果。 D.叙合物耆例下迷配方係舉例說明根據本發明之逋合對動物及人類患者進行系统或局部投藥之典型醫藥組合物。於整個此等實例中所使用之"活性成份"（A.[.)，係關於式（1)化合物或其藥學上可接受之酸加成麈。訾例10 : 口膿燼淦於60-80eC下，將500克A.I.溶於0.5升2-撅基丙酸舆1.5 升聚乙二醇中。於冷卻至30- 40°C後，添加35升聚乙二醇，並將泥合物充分攪拌。然後添加1750克糖精鈉舆2.5升純水之溶液，並於攪拌時添加2,5升可可香科及聚乙二醇足量至50升«積，則得一種含有10毫克/毫升A.I.之口服滴液溶液。將形成之溶液填入逋當容器中。螯例11 : 口服湓途將9克4-幾基苯甲酸甲醻典1克4-巍基苯甲酸丙醣溶於4 升煮沸之純水中。於3升此溶液中，首先溶解10克2,3-二羥基丁二酸，再溶解20克A.I.。將後述溶液舆前述溶液之其餘部份合併，且於其中添加12升1,2,3-丙三醇及3升花楸酵70%溶液。將40克糖精鈉溶於0.5升水中，再添加2毫本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .................ί 裝................^...............線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（21 ) 升紅祓盆子與2毫升鼸果精。將後述溶液輿前者合併，添加水足量至20升髖積，獲得每茶匙量（5毫升）中含有5毫克 A.I.之口服溶液。將形成之溶液填入逋當容器中。12 :膊齑將20克A. I .、6克月桂基硫酸钠、56克澱粉、56克乳糖、0.8克膠質二氧化矽及1.2克硬脂酸鎂，在一起激烈攪拌。接著將形成之泷合物填入1000個逋當硬明膠膠囊中，各膠囊含有20毫克A.I.。音例13 :涂雎片劊片劊竑心之遒備將100克A.I.、570克乳糖及200克濺粉之渑合物充分渑合，然後以5克十二基硫酸鈉、10克聚乙烯基四氳吡咯銅 (Kollidon-K 90®)及约200毫升水之溶液將其潤濕。將此潮濕粉末逋合物篩濾，乾燥及再次篩濾。然後添加1〇〇克微晶性纖雄素（土7丨061@)及15克氳化植物油（5£61：〇£6\®) 將整髖充分滉合，再壓製成片劑，獲得10,000個片劑，各含有10毫克活性成份。纽於10克甲基讖雄素(Methocel 60 HG®)與75毫升變性乙醇之溶液中，添加5克乙基纖维素（Ethocel 22 cps ®)與 150毫升二氯甲烷之滹液。然後添加75毫升二氯甲烷與2.5 毫升1,2,3-丙三醇。將10克聚乙二繂熔解，並溶於75毫升二氯甲烷中。將後述溶液加入前者中，然後添加2.5克十 -23 - (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) t %?

T % 本紙張又度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401415 ^ 五、發明説明（22) 八酸鎂、5克聚乙烯基四氲1it咯酮及30毫升濃著色嫌浮液( Opaspray K-1-2109®)，再將整髖均化。於塗侍裝置中，莳片劑核心以如此獲得之潘《合物進行塗佈0 宭彻14 :注射溶浚將1.8克4-捱基苯甲酸甲》與0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶於约0.5升煮濉之注射用水中0於冷卻至约50eC後，在其中添加4克乳酸、〇.〇5克丙二醇及4克A.I.，同時攪拌。將溶液冷卻至室温，並捕充注射用水足量至1升髖積，獲得含有4毫克/毫升A. I.之溶液。藉過濾消毒此溶液（美國藥典XVII卷，第811頁），並填入無酋容器中。宭例15 :铨劑將3克A. I.溶於3克2,3-二羥基丁二酸舆25毫升聚乙二醇 400之溶液中。將12克界®活性劑（SPAN ®)舆甘油三酯（ Witepsol 555®)足量至300克一起熔触。將後述现合物舆前述溶液充分泥合。於37- 38X：溫度下，將如此獲得之现合物例入模具中，製成1〇〇個栓劑，各含有30毫克活性成份。螯相丨16: 2%釓劊將75毫克硬脂基醇、2毫克鲸蠟基醇、20毫克花枨聚艫單硬麻酸麻及10毫克肉豆蕙酸異丙暖，引進一個雙層夾套之容器中，並加熱直到混合物巳完全熔駐爲止。將此泥合物加入個別製成之純水、200毫克丙二醇及15毫克聚花楸酸酯60之混合物中，此混合物具有70至75eC之湛度，同時使用一種液髖用均化器。將所形成之乳化液冷卻至低於25 24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 4k 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23 ) eC，同時連續混合。然後，將20毫克A.I.、1毫克聚花楸酸》80及純水之溶液，以及2毫克無水亞破酸钠舆地水之浓液，加入此乳化液中，同時連績浞合。將含有A.〗.之此乳液1克均化並填入逋當管子中。管例17 : 2%扃相藤賻於200毫克獲丙基点-環糊精舆纯水之溶液中，添加2〇毫克A.I.，同時攪拌。添加籃醵直到完全溶解爲止，然後添加氳氧化鈉直到pH值6.0爲止。將此溶液添加至1〇毫克鹿角菜膠PJ舆50毫克丙二畔之懸浮液中，同時混合。於慢慢 Λ合時，將混合物加熱至50eC，並使其冷卻至约35°C，此時添加50毫克乙醇95%(v/v)。添加其餘純水，足量至1克，並將现合物猓合至均勻。宭例18 : 2%届相釓劊於200毫克羥丙基/5-環糊精舆纯水之溶液中，添加2〇毫克A.I.，同時攮拌。添加籃酸直到完全溶解爲止，然後添加氳氧化鈉直到pH值6.0爲止。於抵拌時，添加50毫克甘油及35毫克聚花楸酸鑷60，並將泥合物加熱至7〇ec。將所形成之泥合物加入10毫克礦油、20毫克硬脂基鞟、20毫克鲸蠟基醇、20毫克甘油單硬脂酸酯及15毫克花楸酸酯60之混合物中，後述混合物具有70°C之溫度，同時慢慢混合。於冷卻至低於25°C後，添加其餘纯水，足量至1克，並將泥合物混合至均勻。眚例19 : 2%脂甘艚S&古將2克A.I.微細粉末、20克磷酯醯膽鹼、5克膽固醇及10 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X207公釐) .................·‘.裝................-訂：：1.......... ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（24) 克乙醇之滉合物，於55-6(TC下欞拌及加熱，直到完全溶解爲止，並將其加入0.2克街羶基苯甲酸甲酯、〇.〇2克對羥基苯甲酸丙》、0.15克乙二胺四乙酸二鈉、0.3克氯化鈉及纯水之溶液中，同時均化。添加0.15克羥丙基甲基纖維素及纯水足量至100克，並持續芘合物直到完全膨潤爲止〇眚例20 : 2%麻皙艏se·古將10克磷蹰醯膽鎗、1克膽固醇及7.5克乙蜉之洗合物，於40*€下禮拌及加熱，直到完全溶解爲止。藉混合，將2 克Α·Ι·微知粉末落於纯水中，同時在4〇°C下加熱。將該醇性溶液馒慢加入此水溶液中，同時於10分鐘期間内均化。添加1.5克捱丙基甲基纖维素舆純水，同時現合，直到完全膨潤爲止。使用氳氧化鈉1N，將所形成之溶液調整至pH 值5.0，並以其餘純水稀釋至1〇〇克。 ..................... 裝...............訂----β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社却製 26 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)

Claims

401415

、申請專利範園專利申請案第84101153號 ROC Patent Appln. No.841011 修正之申請專利範_中文本一 Amended Claims in Chinese — ,(民國86年7月β曰送呈) (Submitted on July/χ , 1997) 11153 Li i 附_充 Encli-Ϊ-— 公〇衣種式（丨）之右旋性化合物

(D 3T# 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製或其藥學上可接受之酸加成鹽。據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係爲 (+)-5-[3-氣苯基]-1Η-咪唑-1-基甲基]-1H-苯幷咪唑鹽酸鹽(1:1)〇 3.根據申請專利範園第1項之化合物，其中該化合物係爲 (+)-5~[3-氣苯基]-1Η-咪唑-1-基甲基]-1Η-苯幷咪唑（Ε )-2-丁烯二酸鹽（2 : 3)。 4· 一種用以治療角質化病症之醫禁组合物，其包括一種藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之一種根據申請專利範固第1至3項中任一項之化合物。 5. 根據申請專利範園第4項之醫藥組合物，其中該組合物係呈一種適合局部投禁之形式。 6. 根據申請專利範園第5項之醫藥組合物，其中該組合物亦包含有效量之一飧視黄酸、其衍生物或其立體化學異構物形式。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 401415

、申請專利範園專利申請案第84101153號 ROC Patent Appln. No.841011 修正之申請專利範_中文本一 Amended Claims in Chinese — ,(民國86年7月β曰送呈) (Submitted on July/χ , 1997) 11153 Li i 附_充 Encli-Ϊ-— 公〇衣種式（丨）之右旋性化合物

(D 3T# 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製或其藥學上可接受之酸加成鹽。據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係爲 (+)-5-[3-氣苯基]-1Η-咪唑-1-基甲基]-1H-苯幷咪唑鹽酸鹽(1:1)〇 3.根據申請專利範園第1項之化合物，其中該化合物係爲 (+)-5~[3-氣苯基]-1Η-咪唑-1-基甲基]-1Η-苯幷咪唑（Ε )-2-丁烯二酸鹽（2 : 3)。 4· 一種用以治療角質化病症之醫禁组合物，其包括一種藥學上可接受之載劑，及治療上有效量之一種根據申請專利範固第1至3項中任一項之化合物。 5. 根據申請專利範園第4項之醫藥組合物，其中該組合物係呈一種適合局部投禁之形式。 6. 根據申請專利範園第5項之醫藥組合物，其中該組合物亦包含有效量之一飧視黄酸、其衍生物或其立體化學異構物形式。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

7*根據申請專利範園第1至3項中任一項之化合物，其係用於製造供治療角質化病症之禁物。 &根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化舍物，其係用於製造供治療皮膚病學領域上之病症之藥物。 a根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於製造供治療粉刺、魚麟癬或牛皮癬之藥物。圾一種式（Β)-(Π)之對掌異構上纯中間物

.1----Γ---!I-! (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製或其酸加成鹽。让一種製備根據申請專利範圍第1唄之化合物之方法，其特徵在於 a) 於一種適當溶劑中，使用一種訝掌異構上純對掌酸，例如7,7-二甲基-2-氧雙環并[2,2.1】庚燒-i _甲烷磺酸，解析式（III)中間物； b) 還原如此獲得之式（B)-(III)對掌異構上纯中間物； C1 ⑻獨、 "(B)-(II) C)使用甲烷亞胺醯胺、甲酸或其官能性衍生物，使式（B -28 - .:Ί

---"訂 • J·. A - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 β

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申請專利範園 )-(11)對掌異構上砘中間物環化，產生式（I )對掌異構上砘化合物； a 及若需要，則使用適當酸處理，將式（ι)化合物轉化成其藥學上可接受之酸加成鹽形式，或反之，使用鹼將此酸加成鹽轉化成其自由態鹼形武。 ' * -----Μ-----—裝--------Γ #--1------束 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨經濟部中央標準局負工消費合作社印装 9 2 ^紙張尺度適财關家標率吻5)八4麟（21〇><297公釐)