DE19681478B4 - R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril,Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung - Google Patents

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Abstract

R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril oder ein Salz hiervon.

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril oder ein Salz hiervon, die Verwendung davon zur Prävention und Behandlung von Pilzkrankheiten und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
  • Stand der Technik
  • Verschiedene Azol-Verbindungen mit fungizider Wirkung sind bekannt. Beispielsweise offenbart JP-A-60-218387 Imidazol-Verbindungen, die durch die folgende Formel (a) dargestellt werden (der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, bedeutet "nicht geprüfte, veröffentlichte JP-A-Patentanmeldung"):
    Figure 00010001
  • Zudem offenbart JP-A-62-93227, daß diese Verbindungen als fungizides Mittel nützlich sind. Weiterhin offenbart JP-A-2-275877, daß optisch aktive Verbindungen spezifischer Verbindungen von den obigen Imidazol-Verbindungen eine ungefähr 1,4-fach höhere fungizide Wirkung gegen Trichophyton mentagrophytes als die racemischen Verbindungen hiervon aufweisen.
  • EP 0 218 736 A1 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Racemat (E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril enthält, sowie seine Verwendung als Antipilzmittel. Das spezielle Enantiomer R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril, das in der vorliegenden Erfindung beansprucht wird, und seine Verwendung als Antipilzmittel werden in EP 0 218 736 A1 jedoch nicht offenbart.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von optisch aktiven Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung, als fungizides Mittel, mit einer hervorragenderen fungiziden Wirkung als ihre racemischen Verbindungen.
  • Diese und andere Ziele der Erfindung wurden durch R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril (hiernach als "Verbindung (B)" bezeichnet) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon erreicht.
  • Zudem sind diese und andere Ziele der Erfindung durch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindung (B) erreicht worden, welches die Umsetzung eines optisch aktiven Glykol-Derivats, dargestellt durch die folgende Formel (II), oder eines Äquivalentes hiervon, mit einer durch die folgende Formel (III) dargestellte Verbindung umfaßt:
    Figure 00030001
    wobei X1 und X2 gleich oder, verschieden sind und jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen:
    Figure 00030002
    wobei M ein Alkalimetallatom darstellt.
  • Weiterhin sind diese und andere Ziele der Erfindung durch die Verwendung der Verbindung (B) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon; wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel zur Prävention und Behandlung von Pilzkrankheiten an einem Menschen oder Tieren, die eine solche Prävention oder Behandlung benötigen, erreicht werden.
  • Zudem sind diese und andere Ziele der Erfindung durch die Verwendung der Verbindung (B) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung erreicht worden.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Verbindung (B) ist unten gezeigt.
  • Verbindung (B):
    Figure 00040001
  • Die Erfinder haben gefunden, daß Verbindung (B), dargestellt durch Formel (I), und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, nämlich das (R)-Enantiomere, eine mehrfach erhöhte fungizide Wirkung als die racemische Mischung hiervon gegen Dermatophyten insbesondere hochempfindliche Stämme, aufweisen, und daß Verbindung (B), die nicht in der Literatur beschrieben wurde und eine neue Verbindung ist, eine überlegene fungizide Wirkung hat, die nicht von den racemischen Mischungen hiervor erwartet werden konnte. So wurde die Erfindung geschaffen.
  • Die Verbindungen (B) ist sehr empfindlich, insbesondere gegenüber Trichophyton rubrum. Ihre fungizide Wirkung ist 2- bis 4-mal höher als die ihrer racemischen Mischungen.
  • Die Verbindung (A) kann beispielsweise durch das in JP-A-2-275877 offenbarte Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung (B) kann durch das unten aufgezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00050001
  • In der Formel sind X1 und X2 gleich oder verschieden und stellen jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom dar; und M stellt ein Alkalimetallatom dar. Beispiele für das durch X1 oder X2 dargestellte Halogenatom schließen ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom ein. Beispiele für das durch M dargestellte Alkalimetallatom schließen Li, Na und K ein.
  • D.h., daß die Verbindung (B) in der gleichen Art und Weise wie in JP-A-2-275877 beschriebenen Art und Weise durch Umsetzen eines optisch aktiven Glykol-Derivates mit (S)-Konfiguration, dargestellt durch Formel (II), oder eines Äquivalentes hiervon, mit einem durch Formel (III) dargestellten Dithiolatsalz hergestellt werden kann.
  • Das durch die Formel (III) dargestellte Dithiolatsalz kann durch Umsetzen des unten gezeigten 1-Cyanomethylimidazols mit Kohlendisulfid in Anwesenheit einer Base und eines inerten Lösungsmittels hergestellt werden.
  • Figure 00060001
  • In der Formel hat M die gleiche Bedeutung wie oben.
  • Jedes inerte Lösungsmittel kann in der obigen Reaktion verwendet werden, solange es nicht das Fortschreiben der Reaktion inhibiert. Beispiele hierfür schließen Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), polare Lösungsmittel (z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid, Acetonitril), Wasser, und Mischlösungsmittel hiervon ein.
  • Beispiele für die Base schließen Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Sie können als solche in Form eines Feststoffes oder als Lösung in einem inerten Lösungsmittel verwendet werden. Die Menge (mol) der Base kann in dem Bereich von dem 2- bis 8-fachen, vorzugsweise 4- bis 6-fachen der Menge (mol) von 1-Cyanomethylimidazol liegen.
  • Die durch die Formel (II) dargestellte Verbindung kann in äquimolaren Mengen oder im Überschuß zu 1-Cyanomethylimidazol verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur kann aus dem Bereich von 0 bis 100°C ausgewählt werden und ist vorzugsweise ungefähr Raumtemperatur. Die Reaktionszeit kann aus dem Bereich von 0,5 bis 24 h ausgewählt werden.
  • Die resultierende Verbindung ist eine Mischung der geometrischen Isomere E und Z, und das erwünschte E-Isomer, dargestellt durch Formel (I), kann isoliert und z.B. durch Silicagel-Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation gereinigt werden. Beispiele für die Lösungsmittel für die Reinigung durch fraktionierte Kristallisation und Umkristallisation schließen Ethanol, Ethylacetat, Ether, Hexan, Aceton und Mischlösungsmittel hiervon ein, sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Die durch Formel (II) dargestellten optisch aktiven Ausgangsverbindungen können durch bekannte Verfahren 1 bis 3, wie unten gezeigt, hergestellt werden.
  • Verfahren 1:
    Figure 00070001
  • In der Formel haben X1 und X2 die gleiche Bedeutung wie oben.
  • D.h., sie können durch Umsetzen von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)ethan-1,2-diol, erhältlich aus 2,4-Dichlorstyrol durch ein bekanntes Verfahren [J. Org. Chem. Soc., 57:2768 (1992)] mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin) oder einem Aktivierungsmittel (z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid) hergestellt werden.
  • Verfahren 2:
    Figure 00070002
  • In den Formeln stellt X eine Chloratom oder ein Bromatom dar; und X2 hat die gleiche Bedeutung wie oben.
  • Wie oben veranschaulicht, können die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen, in denen X1 ein Chloratom oder ein Bromatom ist (mit anderen Worten die Verbindungen, die durch die Formel (IIa) dargestellt werden), durch Umsetzen von (R)-1-(2,4-Dichlorphenyl)styroloxid, erhältlich aus 2,4-Dichlorstyrol durch ein bekanntes Verfahren [J. Am. Chem. Soc., 113:7063 (1991)], mit einem Halogenwasserstoff, um einen durch die Formel (IV) dargestellten halogenierten Alkohol herzustellen, und anschließendes Umsetzen des halogenierten Alkohols mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin) oder einem Aktivierung mittel (z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid) hergestellt werden.
  • Verfahren 3
  • Die durch die Formel (II) dargestellten Verbindungen, in denen X2 ein Chlor- oder ein Bromatom ist (mit anderen Worten die durch die Formel (IIb) dargestellten Verbindungen) können durch das unten gezeigte Verfahren 3 hergestellt werden.
  • Figure 00080001
  • In der Formel stellt X ein Chloratom oder ein Bromatom dar; und X1 hat die gleiche Bedeutung wie oben.
  • D.h., daß die erwünschten Verbindungen durch Umsetzen eines durch die Formel (V) dargestellten halogenierten Alkohols, welcher aus 2,4-Dichlorphenacylhalogenid durch ein bekanntes Verfahren [Modern Synthetic Methods, 5:115 (1989)] synthetisiert werden kann, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel (z.B. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin) oder einem Aktivierungsmittel (z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid) erhalten werden können.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (B) wird zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet. Diese Zusammensetzungen sind fungizide Mittel, die zum Heilen mykotischer Infektionen von Mensch und Tieren nützlich sind.
  • Beispielsweise können sie zum Heilen lokaler mykotischer Infektionen, mucosamykotischer Infektionen, allgemeiner mykotischer Infektionen, die beispielsweise durch Pilze der Art Trichophyton, Candida und Aspergillus bewirkt werden, verwendet werden.
  • Die Verbindung (B) und ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon werden jeweils alleine oder in Form einer Zusammensetzung umfassend die Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel verwendet. Sie werden in für die orale und nicht-orale Verabreichung geeignete Präparate geformt, wie z.B. flüssige Formulierungen, Tabletten, Emulsionen, Salben, Cremen, Lotionen und Umschläge.
  • Die verabreichte Menge kann jedwede zweckmäßige Menge gemäß dem Alter, dem Körpergewicht und der Verabreichungsform sein, beträgt jedoch normalerweise mindestens 0,05 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg, pro kg Körpergewicht und pro Tag der allgemeinen Behandlung von Erwachsenen, und das Mittel kann in einem Mal oder mehrere Male in Teilen an einem Tag verabreicht werden.
  • Im Falle einer lokalen Behandlung, z.B. in Form einer topischen Verabreichung, beträgt die Konzentration des aktiven Inhaltsstoffes vorzugsweise zumindest 0,001 %, besonders bevorzugt 0,1 bis 2 %. Die Menge bei Behandlung beträgt vorzugsweise 30 bis 100 mg/cm2.
  • Das fungizide Mittel kann in Mischung mit anderen fungiziden Mitteln oder bacteriziden Mitteln wie z.B. Amphotericin B, Trichomycin, Varitotin und Clotrimazol verwendet werden.
  • Beispiel
  • Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Referenzbeispiele, Formulierungsbeispiele und Testbeispiele genauer veranschaulicht werden, aber dies sollte nicht derart verstanden werden, daß die Erfindung auf diese begrenzt ist. Wenn nicht anderweitig angegeben, sind alle Prozentsätze Gew.-%.
  • Beispiel 1
  • Herstellung der Verbindung (B) durch Verfahren 3: 1-(a) Herstellung von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethanol:
    Figure 00090001
  • Zu 5 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurden 300 mg (S)-3,3-Diphenyl-1-methyltetrahydro-1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol hinzugegeben, und anschließend wurden hierzu 8 ml einer 1,0 M Boran-THF-Lösung bei –20°C zugetropft. Bei der gleichen Temperatur wurde hierzu eine Lösung von 2,7 g 2,4-Dichlorphenacylbromid in 8 ml THF zugetropft. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erhitzt und anschließend 3 h lang gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol zur Zersetzung überschüssigen Borans hinzugefügt, und anschließend wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat/n-Hexan = 1/3) gereinigt, wobei 2,5 g der erwünschten Verbindung mit einer optischen Reinheit von 80 %ee erhalten wurde.
  • 1-(b) Herstellung von (S)-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethyl]methansulfonat:
    Figure 00100001
  • In 30 ml Methylenchlorid wurden 1,6 g (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethanol gelöst, und anschließend wurden 660 mg Triethylamin zu der Lösung hinzugefügt. Dann wurden weiterhin 750 mg Methansulfonylchlorid hierzu unter Eiskühlung getropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,9 g eines Rohproduktes der erwünschten Verbindung erhalten wurde. Das resultierende Rohprodukt wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • 1-(c) Herstellung von (R)-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril (Verbindung (B)):
    Figure 00100002
  • Zu 10 ml DMSO wurden 440 mg Kaliumhydroxid hinzugefügt, und hierzu wurde unter Kühlung in einem Wasserbad eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 300 mg 1-Cyanomethylimidazol und 210 mg Kohlendisulfid in 5 ml DMSO, hinzugetropft, anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Dithiolat-Lösung hergestellt wurde. Dann wurde die resultierende Dithiolat-Lösung zu einer durch Lösen von 950 mg des Rohproduktes von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-bromethyl)methansulfonat in 10 ml DMSO hergestellten Lösung unter Kühlen in einem Wasserbad zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat (AcOEt)/n-Hexan = 2/1). Der resultierende Kristall wurde aus einem Mischlösungsmittel von Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 350 mg des erwünschten Produktes in einer optischen Reinheit von 95 %ee erhalten wurde.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Verbindung (B) durch Verfahren 1: 2-(a) Herstellung von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-ethan-l,2-bis-methansulfonat:
    Figure 00110001
  • (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)-1,2-ethandiol (1,5 g; optische Reinheit 98 %ee), synthetisiert durch ein bekanntes Verfahren [J. Org. Chem., 57:2768 (1992)] und 3,1 g Triethylamin wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, und 3,3 g Methansulfonylchlorid wurden zu der Lösung unter Eiskühlung zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,6 g eines Rohproduktes der erwünschten Verbindung erhalten wurde. Das resultierende Rohprodukt wurde für die nächste Reaktion ohne Reinigung verwendet.
  • 2-(b) Herstellung von (R)-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril (Verbindung (B)):
    Figure 00120001
  • Zu 20 ml DMSO wurden 1,09 g Kaliumhydroxid hinzugefügt, und hierzu wurde unter Kühlung in einem Wasserbad eine durch Lösen von 750 mg 1-Cyanomethylimidazol und 520 mg Kohlendisulfid in 10 ml DMSO hergestellte Lösung hinzugetropft, gefolgt von einstündigem Rühren bei Raumtemperatur, wobei eine Dithiolat-Lösung hergestellt wurde. Dann wurde die resultierende Dithiolat-Lösung unter Kühlen in einem Wasserbad zu einer durch Lösen von 2,61 g des Rohproduktes von (S)-1-(2,4-Dichlorphenyl)ethan-l,2-bismethansulfonat in 20 ml DMSO hergestellten Lösung zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (AcOEt/n-Hexan = 2/1). Der resultierende Kristall wurde aus einem Mischlösungsmittel von Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert, wobei 1,2 g des erwünschten Produktes in einer optischen Reinheit von 99 %ee erhalten wurden. In den obigen Beispielen wurde die optische Reinheit aus dem Flächenprozentsatz in dem HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven HPLC-Säule berechnet (Chiracel OD (Warenzeichen, Daicel Chemical Industry Ltd.)).
  • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von (±)-(E)-[4-(2-Chlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril
  • Die Synthese wurde durch ein in Beispiel 1 von JP-A-62-93227 beschriebenes Verfahren durchgeführt, wobei eine racemische Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 143,4°C und einer Reinheit von 99,4 % erhalten wurde.
  • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von R-(+)-(E)-[4-(2-Chlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril (Verbindung (A))
  • Die in Referenzbeispiel 1 erhaltene racemische Verbindung (100 g) wurde in 700 bis 800 ml Aceton unter Erhitzen gelöst, wobei eine übersättigte Lösung hergestellt wurde. Zu dieser Lösung wurden ungefähr 10 mg eines Keimkristalls der in dem in JP-A-2-275877 offenbarten Verfahren erhaltenen optisch aktiven Substanz hinzugefügt, gefolgt von Kühlen auf 25°C und 4- bis 15-stündigem Stehenlassen, währenddessen die Zusammensetzung der kristallisierten Lösung durch HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven Säule analysiert wurde und der Filtrationspunkt bestimmt wurde. Die ausfallenden Kristalle wurde abfiltriert und wiederholt der gleichen Verfahrensweise unterworfen, wobei 25 g des R-Enantiomers mit einer optischen Reinheit von 99,0 %ee erhalten wurde. In obigen Beispielen wurde die optische Reinheit aus dem Flächenprozentsatz in der HPLC unter Verwendung einer optisch aktiven HPLC-Säule berechnet (Chiralcel ODR (Warenzeichen, Daicel Chemical Industriy Ltd.)). Formulierungsbeispiel 1
    Verbindung (A) oder (B) 10 Teile
    Magnesiumstearat 10 Teile
    Lactose 80 Teile
  • Die obigen Inhaltsstoffe wurden gleichförmig vermischt, und die Mischung wurde zu einem Pulver oder feinen Partikeln gemacht, wobei ein Pulverpräparat erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 2
    Verbindung (A) oder (B) 50 Teile
    Stärke 10 Teile
    Lactose 15 Teile
    Ethylcellulose 20 Teile
    Polyvinylalkohol 5 Teile
    Wasser 30 Teile
  • Die obigen Inhaltsstoffe wurden gleichförmig vermischt und geknetet, und anschließend wurde die Mischung gemahlen. Die resultierenden Partikel wurden gesiebt, wobei ein körniges Präparat erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 3
    Verbindung (A) oder (B) 0,5 Teile
    nicht-ionisches Tensid 2,5 Teile
    physiologische Kochsalzlösung 97 Teile
  • Die obigen Inhaltsstoffe wurden erhitzt und gemischt und anschließend sterilisiert, wobei eine Injektion erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 4
    Verbindung (A) oder (B) 0,01 Teile
    0,5 % Carboxymethylcellulose 99,99 Teile
  • Das erstere wurde in dem zweiteren suspendiert, wobei eine Suspension erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 5
    Verbindung (A) oder (B) 1 Teil
    Polyethylenglykol 400 99 Teile
  • Die obigen Inhaltsstoffe wurden gemischt, um die Verbindung (A) oder (B) aufzulösen, wobei ein flüssiges Präparat zum Auftragen erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 6
    Verbindung (A) oder (B) 2 Teile
    Polyethylenglykol 400 49 Teile
    Polyethylenglykol 4000 49 Teile
  • Die obigen Inhaltsstoffe wurden durch Erhitzen gemischt, um die Verbindung (A) oder (B) zu lösen, und die erhaltene Mischung wurde gekühlt, wobei eine Salbe erhalten wurde. Formulierungsbeispiel 7
    Verbindung (A) oder (B) 3 Teile
    1,2-Propandiol 5 Teile
    Glycerolstearat 5 Teile
    Walrat 5 Teile
    Isopropylmyristat 10 Teile
    Polysorbat 4 Teile
  • Eine Mischung der obigen Inhaltsstoffe wurde erhitzt und gekühlt, und 68 Teile Wasser wurden hierzu unter Rühren hinzugefügt, wobei eine Creme erhalten wurde.
  • Formulierungsbeispiel 8
  • Ein Teil der Verbindung (A) oder (B), 5 Teile Benzylalkohol, 30 Teile Ethanol und 47 Teile Propylenglykol wurden gemischt, um die Verbindung (A) oder (B) zu lösen. Dann wurde eine wäßrige Lösung, umfassend 1 Gew.-Teil Hiviswako 104 (Warenzeichen, Wako Junyaku Co., Ltd.) und 15 Gew.-Teile gereinigtes Wasser, um eine gleichförmige Lösung zu erhalten, zu dieser Lösung hinzugefügt. Anschließend wurde 1 Teil Diisopropanolamin hierzu unter Rühren hinzugefügt, wobei ein Gel-Präparat erhalten wurde.
  • Formulierungsbeispiel 9
  • Ein Teil der Verbindung (A) oder (B) wurde in 5 Teilen Benzylalkohol und 5 Teilen Diethylsebacat gelöst, und hierzu wurden 5 Teile Cetylalkohol, 6 Teile Stearylalkohol, 1 Teil Sorbitanmonostearat und 8 Teile Polyoxyethylenmonostearat hinzugegeben, gefolgt von Erhitzen auf 70°C, um sie zu lösen. Zu der resultierenden gleichförmigen Lösung, die auf 70°C gehalten wurden, wurde gereinigtes, auf 70°C erhitztes Wasser hinzugefügt und anschließend unter Rühren gekühlt, wobei eine cremige Zusammensetzung erhalten wurde.
  • Testbeispiel 1
  • In-vitro-Aktivität gegen Trichophyton spp.
  • Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MICs) wurden durch die zweifache Makro-Nährlösung-Verdünnungsmethode mit Sabouraudscher Glukose-Nährlösung, die 1 % Bactopepton und 4 % Glucose enthielt, bestimmt. Zu jedem Röhrchen enthaltend 9,8 ml der Nährlösung wurden 0,1 ml jeder Testverbindung, gelöst in DMSO, und 0,1 ml einer Konidien-Suspension (1 × 106 Konidien/ml) hinzugefügt. Das Pilzwachstum wurde nach Inkubierung über 7 Tage bei 27°C beobachtet. Die MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die ein sichtbares Pilzwachstum zu verhindern vermochte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00160001
  • (Anmerkungen)
    • A:
      Trichophyton mentagrophytes
      B:
      Trichophyton rubrum
      TBF:
      (E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthalinmethanaminhydrochlorid (allgemeiner Name: Terbinafin)
  • Racemische Verbindungen (A) und (B) sind jeweils racemische Mischungen der Verbindung (A) und (B).
  • Testbeispiel 2
  • Therapeutische Wirksamkeit bei experimenteller Fußflechte bei Meerschweinchen mit Verbindung (A)
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen (Japan SLC Inc.) mit einem Gewicht von 400 bis 620 g wurden für die Infektionsuntersuchung verwendet. Eine Seite einer Papierscheibe (1,5 mm Dicke × 8 mm Durchmesser) wurde mit einem Stück Aluminiumfolie bedeckt, während die andere Seite zum Tragen einer Inokulumsuspension frei war. Die Scheibe wurde in 50 μl der Impfsuspension (Trichophyton mentagrophytes TIMM 2789, 1 × 108 Konidien/ml) eingetaucht und anschließend auf der Planta pedis der Tierfüße mit einem elastischen Klebeband fixiert. Die Scheibe wurde am 7. Tage nach der Infektion entfernt. Jedes in PEG 400 gelöste Mittel (0,1 ml/Ort) wurde topisch auf die gesamte Sohle des Meerschweinchens einmal täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend an dem 10. Tag nach der Infektion aufgetragen. Fünf Tage nach der letzten Behandlung wurde das Hautgewebe jedes Planta pedis und die entsprechenden Fußwurzeln aller Tiere in kleine Blöcke geschnitten (ungefähr 2 × 2 mm). 10 Hautblöcke, erhalten von jedem Teil des Fußes, wurden auf eine Sabouraudsche Glucose-Agarplatte, enthaltend Antibiotika, gebracht und bei 27°C 14 Tage lang kultiviert. Die Hautblöcke, die Pilzwachstum ergaben, wurden als Kultur-positiv betrachtet, und der Fuß (Planta pedis plus Fußwurzel) mit mehr als einem Kultur-positiven Hautblock wurde als Pilz-positiv erachtet. Zusätzlich wurde die Intensität der Infektion durch die Punkte bezüglich der Anzahl der Kultur-positiven Hautblöcke bewertet. Es wurden nämlich +10, +9, +8, +7, +6, +5, +4, +3, +2, +1 oder 0 als Punkte gemäß der entsprechenden Anzahl der Kultur-positiven Hautblöcke von 10 untersuchten Hautblöcken gegeben. Statistische Analysen für das Maß der Pilz-positiven Füße und der durchschnittlichen Intensität der Infektion wurden durch den Fisherschen genauen Wahrscheinlichkeitstest und den Mann-Whitneyschen U-Test jeweils bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2
    Figure 00180001
  • (Bemerkungen)
    • A:
      p<0,01 gegen /unbehandelte Kontrollgruppe
      B:
      p<0,01 gegen PEG 400-behandelte Kontrollgruppe
      C:
      p<0,05 gegen mit 1 % racemischer Verbindung (A) behandelten Gruppe
  • Das Pilz-positive Maß der unbehandelten Gruppe betrug 100 %, und Pilze wurden von allen infizierten Füßen detektiert. In bezug auf durchschnittliche Intensität der Infektion wurde ein hoher Wert von +7,7 in der Planta pedis erhalten, aber er betrug +5,4 in der Fußwurzel. Dies zeigt also die Tendenz, daß der Grad der Infektion in der Fußwurzel geringer war als in der Planta pedis. Nahezu die gleichen Ergebnisse wurden in der PEG 400-behandelten Gruppe erhalten, und eine Heilwirkung durch das Lösungsmittel wurde nicht beobachtet. Die mit 1 % der racemischen Verbindung (A) behandelten Gruppe zeigte eine bemerkenswerte Heilwirkung im Vergleich zu der unbehandelten Gruppe und der PEG 400-behandelten Gruppe, aber das Pilz-positive Maß betrug 40 % und die durchschnittliche Intensität der Infektion der Planta pedis und der Fußwurzel betrugen jeweils +0,6 und +0,2, und Pilze wurden von 4 der geimpften 10 Füße detektiert. In der mit 0,5 % der Verbindung (A) behandelten Gruppe betrug das Pilz-positive Maß 20 %, welches eine Verdoppelung der Wirkung der Verbindung (A) gegenüber der 1%igen racemischen Verbindung (A) anzeigte, und in der mit 1 % der Verbindung (A) behandelten Gruppe wurde die bemerkenswerte Wirkung erhalten, daß alle der infizierten Füße geheilt, Pilz-negativ, waren, es wurde also eine mykologisch vollständige Heilung erreicht.
  • Als ein Ergebnis des Vergleichs zwischen der Verbindung (A) und der racemischen Verbindung (A) wurde es klar, daß die Verbindung (A) eine Heilwirkung zeigte, die bedeutend höher als die der racemischen Verbindung (A) bei der gleichen Konzentration war, und daß, wenn 0,5 % der Verbindung (A) und 1 % der racemischen Verbindung (A), die bezüglich des aktiven Inhaltsstoffes (A.I.) der Verbindung (A), in der gleichen Konzentration waren, verglichen wurden, die Verbindung (A) eine mehr als doppelt so hohe Wirkung wie 1 % der racemischen Verbindung (A) zeigte. In Betrachtung der MIC für T. metagrophytes TIMM 2789, welches in dem Test verwendet wurde, wird es klar, daß die Verbindung (A) eine in-vitro-fungizide Wirkung hat, die 4-fach der der racemischen Verbindung (A) ist, und daß dieser Unterschied in der fungiziden Wirkung auch in dem Heiltest für das Infektionsmodell in vivo reflektiert wurde.
  • Testbeispiel 3
  • In-vitro-fungizide Wirkung gegen Candida albicans
  • MICs wurden durch das 2-fach Mikro-Nährlösungs-Verdünnungsverfahren mit RPMI 1640, gepuffert mit Morpholinopropansulfonsäure auf eine Endmolarität von 0,165 M (pH 7,0), bestimmt. 100 μl einer Hefezellen-suspension (1 bis 5 × 103 Zellen/ml) und 100 μl von dem die Verbindung enthaltenden Medium wurden in jedes Well von Mikrotiterplatten mit flachen Boden einpipettiert. Nach Inkubation über 48 h bei 35°C wurde die Trübung jeden Wells bei 630 nm gemessen. Der MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die 80 % Inhibierung eines Kontrollpilzwachstums (wie durch Trübungszunahme gemessen) zeigte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Tabelle 3
    Figure 00190001
  • Anmerkung
    • FCZ:
      2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2-propanol (allgemeiner Name: Fluconazol)
  • Testbeispiel 4
  • In-vitro-fungizide Wirkung der Verbindung (B) gegen Aspergillus fumigatus
  • MICs wurden durch das Zweifach-Agar-Verdünnungsverfahren mit Casiton-Agar bestimmt, welches 0,9 % Bacto-Casiton, 1 % Bacto-Hefeextrakt, 2 % Glucose, 0,1 5 KH2PO4, 0,1 % Na2HPO4, 1 % Na3C6H5O7 und 1,6 % Agar enthielt. Ein Platinöse von jeder Impfung (1 × 106 Konidien/ml) wurde in die Agarplatte enthaltend eine Verbindung gestreift, und Pilzwachstum wurde nach Inkubation über 48 h bei 35°C beobachtet. Die MIC wurde als die geringste Wirkstoffkonzentration bestimmt, die ein sichtbares Pilzwachstum verhinderte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4
    Figure 00200001
  • (Anmerkung)
    • ITZ:
      (±)-1-sek-Butyl-4-[p-[4-[p-[[2R*,4S*]-2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl-Δ2-1,2,4-triazolin-5-on (allgemeiner Name: Itraconazol)

Claims (4)

  1. R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril oder ein Salz hiervon.
  2. Verfahren zum Herstellen von R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril, dargestellt durch die folgende Formel (B):
    Figure 00210001
    welches das Umsetzen eines optisch aktiven Glykol-Derivates, dargestellt durch die folgende Formel (II), oder eines Äquivalentes hiervon mit einem Dithiolatsalz, dargestellt durch die folgende Formel (III), umfaßt
    Figure 00210002
    wobei X1 und X2 gleich oder verschieden sind und jeweils eine Methansulfonyloxy-Gruppe, eine Benzolsulfonyloxy-Gruppe, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder ein Halogenatom darstellen;
    Figure 00220001
    wobei M ein Alkalimetallatom darstellt.
  3. Verwendung von R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon; wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, zur Prävention und Behandlung von Pilzkrankheiten bei Menschen oder Tieren.
  4. Verwendung von R-(–)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
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