KR19990028772A - 항진균제, 이를 위한 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

항진균제, 이를 위한 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

약제학적 제제로서 사용될 수 있는 R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴, R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있다. 이의 제조방법과 이를 사용하여 진균증을 치료하는 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

항진균제, 이를 위한 화합물 및 이의 제조방법
항진균 활성을 갖는 다양한 아졸 화합물은 공지되어 있다. 예를 들면, 제JP-A-60-218387호에는 다음 화학식 a의 이미다졸 화합물이 기재되어 있다[본 명세서에서 사용되는 "JP-A"는 "미심사 공개된 일본 특허원"을 의미한다].
또한, 제JP-A-62-93227호에는 이들 화합물이 항진균제로서 유용하다고 기재되어 있다. 또한, 제JP-A-2-275877호에는 위의 이미다졸 화합물들 중 특정 화합물의 광학 활성 화합물이 이의 라세미체 화합물의 활성의 약 1.4배로 트리코피톤 멘타그로피트(Trichophyton mentagrophyte)에 대한 항진균 활성을 갖는다.
본 발명은 항진균제, 항진균제를 사용하여 진균증을 예방하고 치료하는 방법, 신규한 광학 활성 유도체 및 이의 염, 및 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 이의 라세미체 화합물보다 항진균 활성이 보다 우수한 광학 활성 화합물을 포함하는 항진균제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 광학 활성 화합물, 이의 제조방법 및 이의 사용방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 활성 성분으로서의 화학식 I의 R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴(이후 "화합물(A)"라고 한다) 또는 R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴(이후 "화합물(B)"라고 한다), 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 의해 달성된다.
상기 화학식 I에서,
R은 수소원자 또는 염소원자이다.
또한, 본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 화합물(B) 또는 이의 염에 의해 달성된다.
또한, 본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 화학식 II의 광학 활성 글리콜 유도체 또는 이의 등가물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화합물(B)의 제조방법에 의해 달성된다.
상기 화학식 II와 III에서,
X1과 X2는 동일하거나 상이하고 각각 메탄설포닐옥시 그룹, 벤젠설포닐옥시 그룹, p-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 할로겐 원자이고,
M은 알칼리 금속 원자이다.
또한, 본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 양의 화합물(A) 또는 화합물(B) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 약제학적으로 허용되는 담체와 희석제와 함께 진균증의 예방 및 치료가 필요한 사람 또는 동물에게 투여함을 포함하는 진균증 예방 및 치료 방법에 의해 달성된다.
또한, 본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 화합물(A) 또는 화합물(B) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용함으로써 달성된다.
구체적으로 화합물(A)와 화합물(B)는 다음과 같다.
화합물(A):
화합물(B):
본 발명자들은 화학식 I의 화합물(A) 또는 화합물(B) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 즉 (R)-에난티오머가 항진균 활성이 피부사상균, 특히 매우 민감한 균주에 대한 이의 라세미체 혼합물의 항진균 활성의 몇 배이고, 다른 문헌에는 기재되어 있지 않고 신규한 화합물인 화합물(B)는 이의 라세미체 혼합물로부터 예기치 않은 우수한 항진균 활성을 가짐을 밝혀냈다. 이렇게 본 발명은 완성되었다.
화합물(A)와 화합물(B)는 특히 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum)에 대해 특히 민감하다. 이의 항진균 활성은 이의 라세미체 혼합물의 활성보다 2 내지 4배 높다.
화합물(A)는, 예를 들면, 제JP-A-2-275877호에 기재되어 있는 방법으로 제조할 수 있다. 화합물(B)는 다음에 제시한 방법으로 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
X1과 X2는 동일하거나 상이하고 각각 메탄설포닐옥시 그룹, 벤젠설포닐옥시 그룹, p-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 할로겐 원자이고,
M은 알칼리 금속 원자이다.
X1또는 X2의 할로겐 원자의 예는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자이다. M의 알칼리 금속 원자의 예는 Li, Na 및 K이다.
즉, 제JP-A-2-275877호에 기재되어 있는 바와 동일한 방법으로 화합물(B)를 (S) 배위를 갖는 화학식 II의 임의의 활성 글리콜 유도체 또는 이의 등가물을 화학식 III의 디티올레이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 III의 디티올레이트 염은 다음에 나타낸 1-시아노메틸이미다졸을 염기와 불활성 용매의 존재하에 이황화탄소와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
M은 위에서 정의한 바와 동일하다.
위의 반응의 진행을 억제하지 않는 한 모든 불활성 용매를 위의 반응에 사용할 수 있다. 이의 예에는 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 극성 용매(예: 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드, 아세토니트릴), 물 및 이들의 혼합 용매가 있다.
염기의 예에는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 있다. 이들은 고체 형태로서 또는 불활성 용매 속의 용액으로서 사용될 수 있다. 염기의 양(mol)은 1-시아노메틸이미다졸의 양(mol)의 2 내지 8배, 바람직하게는 4 내지 6배의 범위에서 선택될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 1-시아노메틸이미다졸의 양과 등몰량으로 또는 이보다 과량으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 0 내지 100℃로부터 선택될 수 있고, 약 실온이 바람직하다. 반응 시간은 0.5 내지 24시간으로부터 선택될 수 있다.
생성된 화합물은 구조 이성체 E 및 Z의 혼합물이고, 화학식 I의 목적하는 E-이성체를 분할하고, 예를 들면, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 분별 결정으로 정제할 수 있다. 분별 결정 및 재결정화에 의한 정제용 용매의 예에는 에탄올, 에틸 아세테이트, 에테르, 헥산, 아세톤 및 이의 혼합 용매가 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학식 II의 광학 활성 출발물질은 공지되어 있는 다음 방법 1 내지 3에 의해 제조할 수 있다.
방법 1:
상기 반응식에서,
X1과 X2는 위에서 정의한 바와 동일하다.
즉, 이들은 공지된 방법[참조: J. Org. Chem. Soc., 57:2768(1992)]에 의해 2,4-디클로로스티렌으로부터 수득 가능한 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1,2-디올을 적합한 할로겐화제(예: 티오닐 클로라이드, 삼브롬화인, 사염화탄소/트리페닐포스핀) 또는 활성화제(예: 메탄설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 2:
상기 반응식에서,
X는 염소원자 또는 브롬원자이고,
X2는 위에서 정의한 바와 동일하다.
위에서 제시한 바와 같이, X1이 염소원자 또는 브롬원자인 화학식 II의 화합물(즉, 화학식 IIa의 화합물)은 공지된 방법[참조: J. Am. Chem. Soc., 113:7063(1991)]에 의해 2,4-디클로로스티렌으로부터 수득 가능한 (R)-1-(2,4-디클로로페닐)스티렌 옥사이드를 수소 할라이드와 반응시켜 화학식 IV의 할로알콜을 제조한 다음, 할로알콜을 적합한 할로겐화제(예: 티오닐 클로라이드, 삼브롬화인, 사염화탄소/트리페닐포스핀) 또는 활성화제(예: 메탄설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
방법 3:
X2가 염소원자 또는 브롬원자인 화학식 II의 화합물(즉, 화학식 IIb의 화합물)은 다음에 나타낸 방법 3으로 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
X는 염소원자 또는 브롬원자이고,
X1은 위에서 정의한 바와 동일하다.
즉, 목적하는 화합물은 공지된 방법[참조: Modern Synthetic Methods, 5:115(1989)]에 의해 2,4-디클로로펜아실 할라이드로부터 합성할 수 있는 화학식 V의 할로알콜을 적합한 할로겐화제(예: 티오닐 클로라이드, 삼브롬화인, 사염화탄소/트리페닐포스핀) 또는 활성화제(예: 메탄설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드)와 반응시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 사람 또는 동물의 진균 감염을 치료하는 데 유용한 항진균제이다. 예를 들면, 이들은, 예를 들면, 트리코피톤, 칸디다 및 아스페르길루스류의 진균에 의해 발생하는 국소 진균 감염, 점막 진균 감염 및 일반화된 진균 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다.
화합물(A), 화합물(B) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 각각 단독으로 또는 이 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물의 형태로 사용된다. 이들은 액상 제형, 정제, 유액, 연고, 크림, 로션 및 습포와 같은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 제형으로 형성된다.
투여량은 연령, 체중 및 투여 형태에 따라 편리한 양일 수 있지만, 통상 성인에 대한 일반적인 치료시 0.05mg 이상, 바람직하게는 0.5 내지 50mg/kg/일이고 제제는 1일 l회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
국소 치료의 경우, 예를 들면, 국소 투여형으로 활성 성분의 농도는 바람직하게는 0.001% 이상, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2%이다. 치료량은 바람직하게는 30 내지 100mg/cm2이다.
본 발명의 항진균제는 암포테리신 B, 트리코마이신, 바리토틴 및 클로트리마졸과 같은 다른 항진균제 또는 항박테리아제와 함께 사용할 수 있다.
실시예
이제 본 발명은 다음 실시예, 참조예, 제형예 및 시험예를 참고하여 보다 상세하게 설명될 것이지만 본 발명이 이들로 제한되는 것으로 이해해서는 안된다. 달리 언급하지 않는한 모드 백분율은 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
방법 3으로 화합물(B)의 제조:
1-(a). (S)-1-(2,4-디클로로페닐)-2-브로모에탄올의 제조:
무수 테트라하이드로푸란(THF) 5ml에 (S)-3,3-디페닐-1-메틸테트라하이드로-1H,3H-피롤로-[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 300mg을 가한 다음, -20℃에서 1.0M 보란-THF 용액 8ml를 적가한다. 동일한 온도에서 THF 8ml 속의 2,4-디클로로펜아실 브로마이드 2.7g 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가열한 다음, 3시간 동안 교반한다. 그 다음, 메탄올 10ml를 가하여 과량의 보란을 분해시킨 다음, 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 에테르로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥산 = 1/3)로 정제하여 목적하는 생성물 2.5g을 광학 순도 80%ee로 수득한다.
1-(b). (S)-[1-(2,4-디클로로페닐)-2-브로모에틸]메탄설포네이트의 제조:
메틸렌 클로라이드 30ml 속에서 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)-2-브로모에탄올 1.6g을 용해시킨 다음, 트리에틸아민 660mg을 용액에 가한다. 그 다음, 메탄설포닐 클로라이드 750mg을 또한 얼음 냉각하에 여기에 적가한다. 실온에서 교반한 지 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류시켜 목적하는 화합물의 조 생성물 1.9g을 수득한다. 생성된 조 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
1-(c). (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴(화합물(B))의 제조.
DMSO 10ml에 수욕에서 냉각하에 수산화칼륨 약 440mg을 가하고 DMSO 5ml 속에서 1-시아노메틸이미다졸 300mg과 이황화탄소 210mg을 용해시켜 제조한 용액을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하여 디티올레이트 용액을 제조한다. 그 다음, 생성된 디티올레이트 용액을, 수욕에서 냉각하에 DMSO 10ml 속에서 조 생성물 (S)-1-[2,4-디클로로페닐)-2-브로모에틸]메탄설포네이트 950mg을 용해시켜 제조한 용액에 적가한다. 실온에서 교반한지 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부어 넣고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 그 다음, 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트(AcOEt)/n-헥산 = 2/1)로 정제한다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트/n-헥산 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적하는 생성물 350mg을 광학 순도 95%ee로 수득한다.
실시예 2
방법 1로 화합물(B)의 제조:
2-(a). (S)-1-(2,4-디클로로페닐)-에탄-1,2-비스메탄설포네이트의 제조:
공지된 방법[참조: J. Org. Chem., 57:2768(1992)]으로 합성한 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-에탄디올(1.5g, 광학 순도 98%ee)와 트리에틸아민 3.1g을 메틸렌 클로라이드 50ml 속에서 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드 3.3g을 얼음 냉각하에 이 용액에 적가한다. 실온에서 교반한지 2시간 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류하여 목적하는 화합물의 조 생성물을 2.6g 수득한다. 생성된 조 생성물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
2-(b). (R)-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴(화합물(B))의 제조:
DMSO 20ml에 수욕 속에서 냉각하에 수산화칼륨 1.09g을 가하고, DMSO 10ml 속에서 1-시아노메틸이미다졸 750mg과 이황화탄소 520mg을 용해시켜 제조한 용액을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하여 디티올레이트 용액을 제조한다. 이어서, 수욕 속에서 냉각하에, 생성된 디티올레이트 용액을, DMSO 20ml 속에서 조 생성물 (S)-1-(2,4-디클로로페닐)-에탄-1,2-비스메탄설포네이트 2.61g을 용해시켜 제조한 용액에 적가한다. 실온에서 교반한지 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(AcOEt/n-헥산 = 2/1)로 정제한다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트/n-헥산 혼합 용매로부터 재결정화하여 목적하는 생성물 1.2g을 광학 순도 99%ee로 수득한다. 위의 실시예에서, 광학 순도는 광학 활성 HPLC 칼럼(키랄셀 OD(상표, Daicel Chemical Industry Ltd.))을 사용하여 HPLC에서의 면적%로부터 계산한다.
참조예 1
(±)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴의 제조:
제JP-A-62-93227호의 실시예 1에 기재되어 있는 방법으로 합성을 수행하여 융점이 143.4℃이고 순도가 99.4%인 라세미체 화합물을 수득한다.
참조예 2
R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴(화합물(A))의 제조:
참조예 1에서 수득한 라세미체 화합물(100g)을 가열하면서 아세톤 700 내지 800ml 속에서 용해시켜 과포화 용액을 제조한다. 이 용액에 제JP-A-2-275877호에 기재되어 있는 방법으로 수득한 광학 활성 물질의 시드 결정 약 10mg을 가한 다음, 25℃로 냉각시키고 4 내지 15분 동안 방치하는데, 이 동안 결정화 용액의 조성이 광학 활성 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 분석되고 여과점이 측정된다. 침전된 결정을 여과로 수집하고 동일한 방법을 반복 수행하여 광학 순도가 99.0%ee인 R-에난티오머 25g을 수득한다. 위의 실시예에서, 광학 순도는 광학 활성 HPLC 칼럼(키랄셀 ODR(상표, Daicel Chemical Industry Ltd.))을 사용하는 HPLC에서의 면적%로부터 계산한다.
제형예 1
화합물(A) 또는 화합물(B) 10부
마그네슘 스테아레이트 10부
락토즈 80부
위의 성분을 균일하게 혼합하고 혼합물을 분말 또는 미립자로 제조하여 산제를 수득한다.
제형예 2
화합물(A) 또는 화합물(B) 50부
전분 10부
락토즈 15부
에틸셀룰로즈 20부
폴리비닐 알콜 5부
물 30부
위의 성분을 균일하게 혼합하고 혼련시킨 다음, 혼합물을 분쇄한다. 생성된 입자를 체로 쳐서 입상 제제를 수득한다.
제형예 3
화합물(A) 또는 화합물(B) 0.5부
비이온성 계면활성제 2.5부
생리학적 식염 용액 97%
위의 성분을 가열하고 혼합한 다음, 살균시켜 주사용제를 수득한다.
제형예 4
화합물(A) 또는 화합물(B) 0.01부
0.5% 카복시메틸셀룰로즈 99.99부
화합물을 카복시메틸셀룰로즈 속에서 현탁시켜 현탁액을 수득한다.
제형예 5
화합물(A) 또는 화합물(B) 1부
폴리에틸렌 글리콜 400 99부
위의 성분을 화합물(A) 또는 화합물(B)를 혼합하고 용해시켜 도포용 액상 제제를 수득한다.
제형예 6
화합물(A) 또는 화합물(B) 2부
폴리에틸렌 글리콜 400 49부
폴리에틸렌 글리콜 4000 49부
위의 성분을 가열 혼합하여 화합물(A) 또는 화합물(B)를 용해시킨 다음, 수득한 혼합물을 냉각시켜 연고를 수득한다.
제형예 7
화합물(A) 또는 화합물(B) 3부
1,2-프로판디올 5부
글리세롤 스테아레이트 5부
스페르마세티 5부
이소프로필 미리스테이트 10부
폴리소르베이트 4부
위의 성분들의 혼합물을 가열 냉각하고, 교반하면서 물 68부를 가하여 크림을 수득한다.
제형예 8
화합물(A) 또는 화합물(B) 1부, 벤질 알콜 5부, 에탄올 30부 및 프로필렌 글리콜 47부를 혼합하여 화합물(A) 또는 화합물(B)를 용해시킨다. 이어서, 히비스와코 104(상표, Wako Junyaku Co., Ltd) 1부와 정제수 15부를 포함하는 수용액을 이 용액에 가하여 균일한 용액을 수득한다. 그 다음, 디이소프로판올아민 1부를 교반하면서 여기에 가하여 겔 제제를 수득한다.
제형예 9
화합물(A) 또는 화합물(B) 1부를 벤질 알콜 5부와 디에틸 세바케이트 5부 속에서 용해시키고 세틸 알콜 5부, 스테아릴 알콜 6부, 소르비탄 모노스테아레이트 1부 및 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 8부를 가한 다음, 70℃로 가열하여 이들을 용해시킨다. 70℃에서 방치된 생성된 균일한 용액에 70℃로 가열된 정제수를 가한 다음, 교반 냉각하여 크림 조성물을 수득한다.
시험예 1
트리코피톤종에 대한 시험관내 활성
1% 박토펩톤과 4% 글루코스로 이루어진 사부라우드 글루코스(Sabouraud's glucose)를 사용하여 2배 매크로-브로쓰 희석 방법으로 최소 억제 농도(MIC)를 측정한다. 브로쓰 9.8ml를 각각 함유하는 튜브에 DMSO 속에서 용해시킨 각각의 시험 화합물 0.1ml 및 분생자 현탁액(1x106분생자/ml) 0.1ml를 가한다. 27℃에서 7일 동안 배양한 후, 진균 성장을 관찰한다. MIC를 가시적인 진균 성장을 억제하는 최소 약물 농도로서 정한다. 결과를 표 1에 나타낸다.
MIC(μg/ml)
균주 화합물(A) 화합물(B) 라세미체 화합물(A) 라세미체 화합물(B) TBF
AIFO 5466IFO 5809IFO 5810IFO 5811IFO 5929TIMM 1189TIMM 1814TIMM 1815TIMM 1817TIMM 2789BIFO 5467IFO 5807IFO 5808IFO 6203IFO 6204IFO 9185TIMM 1822TIMM 1823TIMM 1824TIMM 1830 0.020.0050.0050.020.010.010.020.020.020.0050.00130.00250.00250.00250.00250.00130.00130.00250.00130.00063 0.020.0050.0050.010.010.010.020.020.010.00250.00250.00250.00250.00130.00250.00130.000630.00130.00130.00063 0.040.010.010.040.020.040.040.040.040.010.0050.010.010.0050.010.00250.0050.010.0050.0013 0.040.020.010.040.020.020.040.040.020.010.0050.010.010.0050.010.00250.00250.050.0050.0013 0.020.010.0050.010.010.010.010.020.010.00250.0050.0050.0050.00250.0050.00250.00250.00250.00130.00063
(주) A: 트리코피톤 멘타그로피트
B: 트리코피톤 루브룸
TBF: (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 하이드로클로라이드(일반명: 테르비나핀)
라세미체 화합물(A) 및 화합물(B)는 화합물(A)와 화합물(B) 각각의 라세미체 혼합물이다.
시험예 2
화합물(A)를 사용한 기니아 피그의 실험상 족부백선에 대한 치료학적 효능:
체중이 400 내지 620g인 수컷 하틀리 기니아 피그(Japan SLC Inc.)를 감염 연구에 사용한다. 종이 디스크(두께 1.5mm x 직경 8mm)의 한쪽을 알루미늄 호일 조각으로 덮고 다른 쪽은 접종물 현탁액이 운반되지 않도록 한다. 이 디스크를 접종물 현탁액(트리코피톤 멘타그로피트 TIMM 2789) 50μl에 침지시킨 다음, 접착성 탄성 테이프로 동물의 발바닥에 고착시킨다. 디스크를 7일 후감염시에 제거한다. PEG 400(0.1ml/locus)에 용해시킨 각각의 제제를 10일 후감염시에 시작하여 연속 3일 동안 하루에 한번씩 전체 기니아 피그에 각각 국소 도포한다. 최후 치료한지 5일 후, 모든 동물의 각각의 발바닥과 상응하는 발목의 피부 조직을 작은 블록(약 2 x 2mm)으로 절단한다. 발의 각각의 부분으로부터 수득한 10개의 피부 블록을 항생제를 함유하는 사부라우드 글루코스 한천 플레이트에 접종하고 14일 동안 27℃에서 배양한다. 진균 성장이 수득되는 피부 블록은 배양 양성으로 간주되고 배양 양성 피부 블록을 하나 이상 갖는 발(발바닥 + 발목)은 진균 양성으로 간주된다. 또한, 감염 강도를 배양 양성 피부 블록을 기준으로 하여 점수로 평가한다. 즉, +10, +9, +8, +7, +6, +5, +4, +3, +2, +1 또는 0은 연구된 10개의 피부 블록으로부터의 배양 양성 피부 블록의 상응하는 수에 따른 점수로서 주어진다. 진균 양성 발의 비율과 평균 감염 강도의 통계학적 분석은 피셔의 정확한 프라버블리 테스트와 만-화이트니의 U-테스트로 각각 평가한다. 결과를 표 2에 나타낸다.
진균 양성 비율 평균 감염 강도
시험 그룹 양성 발의 수/총 발의 수(%) 발바닥 발목
0.5% 화합물(A) 2/10(20)A,B) +0.3A,B) 0A,B)
1% 화합물(A) 0/10(0)A,B,C) 0A,B) 0A,B)
1% 라세미체 화합물(A) 4/10(40)A,B) +0.6A,B) +0.2A,B)
처리되지 않음 10/10(100) +7.7 +5.4
PEG 400 10/10(100) +7.9 +4.8
(주) A: p<0.01 대 처리되지 않은 대조 그룹
B: p<0.01 대 PEG 400 처리되지 않은 대조 그룹
C: p<0.05 대 1% 라세미체 화합물(A) 처리되지 않은 그룹
처리되지 않은 그룹의 진균 양성 비율은 100%이고 진균은 감염된 모든 발로부터 검출된다. 평균 감염 강도면에서, +7.7의 높은 값이 발바닥으로부터 수득되지만 발목에서는 +5.4이다. 따라서, 이는 발목에서의 감염 정도가 발바닥에서의 감염 정도보다 낮은 경향을 나타냄을 보여준다. 거의 동일한 결과가 PEG 400 처리되지 않은 그룹에서 수득되고 용매에 의한 치료적 효과는 인지되지 않는다. 1% 라세미체 화합물(A) 처리된 그룹은 처리되지 않은 그룹과 PEG 400 처리되지 않은 그룹과 비교하여 상당한 치료적 효과를 나타내지만 진균 양성 비율은 40%이고, 발바닥과 발목의 평균 감염 강도는 각각 +0.6 및 +0.2이며, 진균은 접종된 10개의 발 중에서 4개의 발에서 검출된다. 0.5% 화합물(A) 처리된 그룹에 있어서, 진균 양성 비율이 20인데, 이는 화합물(A)의 효과가 1% 라세미체 화합물(A)의 2배임을 나타내고, 1% 화합물(A) 처리된 그룹에 있어서, 감염된 모든 발이 진균 음성으로 치료되는 두드러진 결과를 수득한다. 즉 진균학적으로 완전한 치료를 달성한다.
화합물(A)와 라세미체 화합물(A)를 비교한 결과, 화합물(A)가 동일한 농도에서 라세미체 화합물(A)보다 매우 높은 치료 효과를 나타내며, 화합물(A)인 활성 성분(A.I.)의 면에서 농도가 동일한 0.5% 화합물(A) 및 1% 라세미체 화합물(A)를 비교하는 경우, 화합물(A)가 1% 라세미체 화합물(A)의 효과보다 2배 높은 효과를 나타냄은 분명해진다. 시험에 사용된 T. 멘타그로피트 TIMM 2789에 대한 MIC를 고려해 보면, 화합물(A)가 라세미체 화합물(A)의 4배의 시험관내 항진균 활성을 나타내고 항진균 작용에 있어서의 이러한 차는 생체내 감염 모델에 대한 치료 시험에도 반영된다.
시험예 3
칸디다 알비칸스에 대한 시험관내 항진균 활성
최종 몰농도가 0.165M(pH 7.0)인 모폴리노프로판설폰산으로 완충된 RPMI 1640을 사용하여 2배 마이크로-브로쓰 희석 방법으로 MIC를 측정한다. 효모 세포 현탁액(1 내지 5x103cell/ml) 100μl와 화합물 함유 매질 100μl를 피펫을 사용하여 각각의 바닥이 편평한 마이크로적정 플레이트 웰에 옮긴다. 48시간 동안 35℃에서 배양한 다음, 각각의 웰의 혼탁도를 630nm에서 측정한다. MIC를 대조 진균 성장의 80% 억제율을 나타내는 가장 낮은 약물 농도로서 측정한다(혼탁도 증가시 측정). 결과를 표 3에 나타낸다.
MIC(μg/ml)
균주 화합물(A) 화합물(B) 라세미체 화합물(A) 라세미체 화합물(B) TBF FCZ
IFO 0197IFO 0579IFO 1269IFO 1270IFO 1385IFO 1386TIMM 3163TIMM 3164TIMM 3165TIMM 3166 0.06250.03130.06250.250.06250.1254.00.252.01.0 0.06250.03130.06250.250.06250.12516.00.52.01.0 0.250.06250.1251.00.250.2516.00.54.02.0 0.1250.06250.06250.250.1250.25>32.00.54.04.0 >32.0>32.04.0>32.0>32.0>32.0>32.0>32.0>32.0>32.0 0.250.1250.250.250.250.516.02.0>32.08.0
(주) FCZ: 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-프로판올(일반명:플루코나졸)
시험예 4
아스페르길루스 푸미가투스에 대한 화합물(B)의 시험관내 항진균 활성
0.9% 박토카시톤, 1% 박토-효모 추출물, 2% 글루코스, 0.1% KH2PO4, 1.0% Na2HPO4, 1% Na3C6H5O7및 1.6% 한천으로 이루어진 카시톤 한천을 사용하여 2배 한천 희석 방법으로 MIC를 측정한다. 각각의 접종물(1x106분생자/ml)을 화합물을 함유하는 한천 플레이트에 스트리크하고, 48시간 동안 35℃에서 배양한 다음 진균 성장을 관찰한다. MIC는 가시적 진균 성장을 억제하는 가장 낮은 약물 농도로서 측정한다. 결과를 표 4에 나타낸다.
(주) ITZ: (±)-1-2급-부틸-4-[p-[4-[p-[[2R*,4S*]-2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥살란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐-△2-1,2,4-트리아졸린-5-온(일반명: 이트라코나졸)

Claims (11)

  1. 활성 성분으로서의 화학식 I의 R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R은 수소원자 또는 염소원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 활성 성분이 R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 약제학적 조성물.
  4. R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 이의 염.
  5. 화학식 II의 광학 활성 글리콜 유도체 또는 이의 등가물을 화학식 III의 디티올레이트 염과 반응시킴을 포함하는, 화학식 B의 R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴의 제조방법.
    화학식 B
    화학식 II
    화학식 III
    상기 화학식 II 및 화학식 III에서,
    X1과 X2는 동일하거나 상이하고 각각 메탄설포닐옥시 그룹, 벤젠설포닐옥시 그룹, p-톨루엔설포닐옥시 그룹 또는 할로겐 원자이고,
    M은 알칼리 금속 원자이다.
  6. 진균증의 예방 또는 치료가 필요한 사람 또는 동물에게 약제학적으로 허용되는 양의 화학식 I의 R-(+)-(E)-[4-(2-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴을 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여함을 포함하는, 진균증의 예방 또는 치료 방법.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R은 수소원자 또는 염소원자이다.
  7. 제6항에 있어서, R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 투여되는 방법.
  8. 제6항에 있어서, R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 투여되는 방법.
  9. 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 화학식 I의 R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R은 수소원자 또는 염소원자이다.
  10. 약제학적 조성물을 제조하기 위한, R-(+)-(E)-[4-(2-클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  11. 약제학적 조성물을 제조하기 위한, R-(-)-(E)-[4-(2,4-디클로로페닐)-1,3-디티올란-2-일리덴]-1-이미다졸릴아세토니트릴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
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