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Antimikrobielle Mittel
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen substituierten
l-Iod-l-butin-4-olen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß 1,3,3-trisubstituierte Imidazolylpropine
wie z.B. 3-(Imidazol-l-yl)-l,3,3-triphenyl-l-propin, 1,3-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl)-3-(3-nitrophenyl)-l-propin,
1,3-Diphenyl-3-(imidazol-1-yl)-1-butin, 3-(Imidazol-l-yl)-3-phenyl)-l-butin, 4,
4-Diphenyl-4- ( imidazol-l-yl ) -l-morpholino-2-butin und 1-Brom-3-(imidazol-l-yl)-3-(3-methylphsnyl)-3-phenyl-1.-propin
gute antimykotische Eigenschaften aufweisen, (vergleiche DE-OS 2 o44 621 (Le A 13
283)).
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Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten l-Iod-l-butin -4-ole
der allgemeinen Formel I
in welcher R1 für Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aralkyl oder Aryloxyalkyl
steht,
R2 für Cycloalkyl, Halogenalkyl oder gegebenenfallslsubstituiertes
Aryl steht, sowie auch für Alkyl steht, wenn R für einen anderen Rest als Alkyl
steht, oder R1 und R gemeinsam für den Fluoren-9-yl-Rst stehen, gute antimikrobielle,
insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten
1-Iod-l-butin-4-ole eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der
Technik Bekannten Verbindungen 3-(Imidazol-l-yl)-1,3,3-triphenyl-1-propin, 1,3-Diphenyl-3-(imidazoll-yl)-3-(3-nitro-ohenyl)-l-propin,
l,3-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl)-l-butin, 3-(Imidazol-l-yl)-3-phenyl)-1-butLn, 4,4-Diphenyl-4-(imidazol-l-yl)-l-morpholino-2-butin
und l-Brom-3-(imidazol-l-yl)-3-(3-methylphenyl)-3-phenyl-l-propin, welche chemisch
und wirkungsmäaig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung
der neuen Stoffe stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
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Die erfindunnsgemäß zu verwendenden substituierten l-Iod-l-butin-4-ol
sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen
der Formel (I), in denen Rl für gegebenenfalls substituiertes Aralkyl und Aryloxyalkyl
mit jeweils 6 bis lo Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil steht, wobei als Arylsubstituenten jeweils infrage kommen: Fluor, Chlor,
Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl und Halogenalkoxy mit jeweils
1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Halogenatomen, wobei als Halogene vorzugsweise
Fluor und Chlor genannt seien, sowie Phenyl; ferner auch für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder gegebenen-
falls substituiertes Aryl mit 6 bis lo Kohlenstoffatomen
steht, wobei als Substituenten die bereits oben genannten infrage kommen, wenn R2
für einen anderen Rest als Alkyl-oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht;
R2 für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
für Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wobei
als Halogene vorzugsweise Fluor und Chlor genannt seien, sowie für gegebenenfalls
substituiertes Aryl mit 6 bis lo Kohlenstoffatomen steht, wobei als Substituenten
die oben genannten infrage kommen; und R1 und R2 gemeinsam ftIr den Fluoren-9-yl-Rest
stehen.
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Bevorzugt sind außerdem diejenigen Verbindungen der Formel (I), in
denen R1 für gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 6 bis lo Kohlenstoffatomen steht,
wobei als Substituenten die oben genannten infrage kommen; und R2 für gegebenenfalls
substituiertes Aryl mit f, bis lo Kohlenstoffatomen stehl, wobei als Substituenten
die oben genannten infrage kommen, sowie für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht.
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Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen substituierten l-Iod-lbutin-4-ole
der Formel (I), in denen R1 für geebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder
verschieden substituiertes Benzyl und Phenoxymethyl steht, wobei als Phenylsubstituenten
jeweils infrage kommen: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy
und Phenyl;
ferner auch, wenn R2 für einen anderen Rest als Alkyl
oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, für gegebenenfalls substituiertes
Phenyl steht, wobei als Substituenten die bereits oben genannten infrage kommen,
sowie für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-nutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl
steht; R2 für Cyclohexyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl,
tert-Butyl, Trifluormethyl, einfach oder zweifach durch Chlor oder Fluor substituiertes
tert-Butyl, sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten
die bereits oben genannten infrage kommen; und R1 und R2 gemeinsam für den Fluoren-9-yl-Rest
stehen.
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Ganz besonders bevorzugt sind auch diejenigen substituierten l-Iodl-butin-4-ole
der Formel (I), in denen R1 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, bleich oder
verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei al.' Substituenten infrage kommen:
Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Phenyl, R2 für gegebenenfalls
einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei
als Substituenten die bereits oben genannten infrage kommen, sowie für Methyl, Ethyl,
n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert-Butyl steht.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt.
Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man 1-13utin-4-ole
der Formel II
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Jod in Gegenwart
einer wässrigen Alkalihydroxidlösung und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels
wie beispielsweise Methanol, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C umsetzt.
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Die l-Butin-4-ole der Formel (II) sind teilweise bekannt bzw. hannen
sie auf bekannte Art und Weise hergestellt werden (vergleiche hierzu auch Deutsche
Auslegeschrift 1 217 368; J.Agr.Food Chem. 18, 78 (1970) und Liebigs Ann. Chem.
682, 62 (1965)).
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Man erhält sie z.B. iiidem man die entsprechenden Ketone in Gegenwart
von aktiviertem Aluminium in einem aprotischen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise
Tetrahydrofuran mit Propargylhalogeniden bei Temperaturen zwischen -70 und 30°C
umsetzt.
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Die erfindungsgemaB verwendbaren Verbindungen der Formel I weisen
antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen
ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen t)ermatophyten
und Sproßpilze sowie bisphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans,
Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten,- wie Aspergillus
niger und Aspergillus
furnigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton
mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten,
wie Penicillium commune. Die Aufzählunq dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls
eine Beschränkungder bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise
genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes
und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze
und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Träoerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus eine oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereizungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten.
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Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei
einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben
oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, SuPPositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, .v.ilchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
(c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciu;ncarbonat
und Natriumbicarbonat, (e) Lösung verzEgerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger,
z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat,
(h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,
Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter
(a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
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Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzugen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die Uolichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.E. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser
Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole' Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum ut.d Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die, üblichen Treibmittel z.8.
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Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Ldsur.gen und Emulsionen können neben dem oder den Wlrkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, -Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Xthylalkohol, Isopropylalkohol, Xthylcarbonat, Xthylacetat, Benzylalkohol,
Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin,
GlycerinformalF Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Xthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Xonservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.8. Saccharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder
der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäae
Wirkstoffe enthalten, in der Huan- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewUnschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in AbhSngigkcit von'der Art und den Körpergewicht des zu behandelnden-Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. fntervali, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Unter gleichzeitiger portionsweiser Zugabe von 15,3 g (o,o6 Mol) Jod werden bei
20-250C im Verlaufe von 20 Minuten 24 ml konzentrierte Natronlauge in eine Lösung
von 15,1 g (o,o5 Mol) 4-(4-Bromphenyl)-4-phenyl-l-butin-4-ol eingerührt. Nach 8-stündigem
Stehen des Reaktionsgemisches werden die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt, mit
Wasser und Methanol gut gewaschen und getrocknet. Man erhält 19,4 g (909fó der Theorie)
4-(4-Bromphenyl)-l-jod-4-phenyll-butin-4-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt
139-14o0C.
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Herstellung des Vorproduktes
13 g Aluminium (schuppenförmig) werden mit je einer Spatelspitze Quecksilber-II-chlorid
und Jod versetzt, mit 60 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt und 8 Stunden stehen
lassen. Anschließend wird bei 55-6o0C eine Lösung von 84,5 g (o,71 Mol) Propargylbromid
in 85 ml absolutem Tetrahydrofuran innerhalb von 45 Minuten unter Rühren
zugetropft.
Man kühlt auf -6o0C ab und tropft eine Lösung von 130,59 (o,5 Mol) 4-Brombenzophenon
in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb einer Stunde unter Rühren zu. Man
erwärmt auf 0°C, läßt bei dieser Temperatur eine Stunde rühren und hydrolisiert
anschließend mit 170 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Es wird danach mit Essigester
extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet undunter Vakuum
das Lösungsmittel abdestilliert.
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Der Rückstand wird mit wenig Petrolether angerieben. Man erhält so
119,2 g (79,2 der Theorie) an 4-(4-Bromphenyl)-4-phenyl-l-butin-4-ol als farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 78-790C.
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Beispiel 2
In eine Lösung von 30,8 g (o,l Mol) 4-Biphenyloxymethyl-5,5-dimethyl-l-hexin-4-ol
in 250 ml Methanol werden im Laufe von 30 Minuten bei 20°C 48 ml korizentrierte
Natronlauge eingerührt und gleichzeitig portionsweise 30,5 g (o,12 Mol) Jod eingetragen.
Nach achtstündigem Rühren wird der ausgeschiedene Festkörper abfiltriert, mit wenig
kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 39 g (89,8 ,°ó der Theorie)
4-Biphenyloxymethyl-5,5-dimethyl-l-jodl-hexin-4-ol in Form farbloser Kristalle vom
Schmelzpunkt 134-1350C.
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Herstellung des Vorproduktes
Man läßt auf 13 g Aluminium (in Schuppenform) je eine Spatelspitze
Quecksilber-II-chlorid und Jod für etwa lo Minuten einwirken. Anschließend versetzt
man mit 50 ml trockenem Tetrahydrofuran und läßt das Gemisch 20 Stunden rühren.
Danach wird eine Lösung von 84,5 g (o,71 Mol) Propargylbromid gelöst in 85 ml Tetrahydrofuran
zugetropft. Die einsetzende exotherme Reaktion wird durch leichte Außenkühlung bei
55-6o0C gehalten. Man kühlt die trübe Lösung auf -60°C ab und tropft im Laufe von
30 Minuten 134,2 g (o,5 Mol) 1-Biphenyloxy-3,3-dimethyl-2-butenon in 165 ml trockenem
Tetrahydrofuran zu. Nach einstündigem Rühren bei nOC wird das Reaktionsgemisch in
lo ml gesättigte Ammoniumch[orid-Lösung eingerührt. Man extrahiert zweimal mit je
200 ml Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser und engt nach dem Trocknen
der Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat ein. Durch Anreiben des Rückstandes mit
Petrolether erhält man 127,1 g (82,5 °Ó der Theorie) 4-Biphenyloxymethyl-5,5-dimethyl-1-hexin-4-ol
vom Schmelzpunkt 74-760C.
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In analoger Weise werden die Verbindungen der folgenden Tabelle 1
erhalten: Tabelle 1
| Bei- |
| spiel R1 Physikal. Konstante |
| Nr. |
| 3 t t Fp. 11,2-lo30C |
| 4 C1 a C1 o Fp. 123-1240C |
| Bei- |
| spiel |
| Nr. R1 R2 Physikal. Konstante |
| 5 C1 o F t Fp. 82-830C |
| 6 5 CH3- n2o: l,6o17 |
| D |
| 20 |
| 7 Cl CH3 nD : 1,6078 |
| C1 |
| 8 C1 b CH3- n2o. l.61o7 |
| Clf\ D |
| 9 F t CH3- und20: 1.5781 |
| 10 CF30- CH3- und20: 1,5146 |
| C1 |
| 11 t C1 b zähes Öl |
| 12 C1 O 0-CH2- C4Hg-tert. 20 l,57o8 |
| 13 O C1 5 Fp. lo70r |
| C1 |
| 14 Cl zahes Öl |
| Bei- |
| spiel 1 |
| Nr. R R2 |
| 15 Br 5 CH3- und20: l,622o |
| C1 |
| 16 F 4 û-CH2- C4H9-tert. und20: 1,5575 |
| C1 |
| 17 C1 4 0-CH2- C4H9-tert. und20: 1,5753 |
| C1 |
| 18 O > zähes d1 |
| C1 |
| Cl |
| 19 O - d zähes (il |
| 2o O - F O nD°: 1,6174 |
| CF |
| 21 b CH3- n2°: 1,5336 |
| F |
| 22 5 d Fp. 81-82 0C |
| C1 |
| 23 5 6 und20: 1,628o |
| "D : 1,6280 |
| 24 C1 O 0-CH2- C4Hg-tert. und20: 1,5629 |
| Bei- |
| spiel 1 |
| Nr. R Phkl R2 |
| C1 |
| 25 C1 ß 0-CH2- C4Hg-tert. Fp. llo°C |
| C1 |
| 26 C3H7-iso und20: 1,5839 |
| 27 Cl O C3H7-iso nD°: 1,5878 |
| 28 C1 5 C2H5- 20: 1,5752 |
| D |
| 29 F C3H7-iso 20: 1,5668 |
| "D : 1,5668 |
| C1 |
| 30 C1 5 C2H5- n20: 1,6039 |
| 3o Cl CH- |
| C1 |
| 31 Cl-- CH3- nD°: 1,6148 |
| 32 F 2o 1,5771 |
| 32 Q 20 |
| 33 5 zu und20: 1,5912 |
| 8ei- |
| spiel |
| Nr. R R2 Physikal. Konstante |
| 2o |
| 34 F zu C2H5- nD° 1,5702 |
| 35 t C2H5- und : l,59o8 |
| C1 |
| 36 C1- 20 |
| 36 C1 C2H5- 2H5 und20: 1 a 1,6060 |
| 37 > Fp. 133-1340C |
| C1 |
| 38 t 0-CH2- C4H9-tert. |
| 39 Br 5 0-CH2- -C(CH2F)2(CH3) |
| 40 C1O-CH2- Cl |
| C1 |
| 41 C1 t 0-CH2- C1 zähes öl |
| C1 |
| 42 ClO-CH2- C1- |
| Cl Cl |
| 43 C1-dO-CH,- C1 |
| Bei- |
| spiel |
| Nr. R1 R2 Physikal. Konstante |
| 44 X 0-CH2- (1 o |
| Cl |
| 45 < 0-CH2- C1- t - |
| 3C O 0-CH2- C1 O |
| 47 F3C-OO-CH2- |
| C1 |
| 48O-CH (1 6 |
| 49 O 0-CH2- C1 |
| C |
| So 5 0-CH2- C17\ |
| 51 O-CH2- |
| 2o |
| 52 C1 t H2 CH. - nD : 1.6055 |
| 53 C1CH2- CF3 nD°: 1.5468 |
| 5(4 CH2- (;F3- und : 1,'42] |
Verwendungsbeispiele: In den nachfolgenden Beispielen werden die
nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichssubstanzen eingesetzt:
3-(Imdiazol-1-yl)-1,3,3-triphenyl-1-propin
1,3-Diphenyl-3-(imidazol-1-yl)-3-(3-nitrophenyl)-1-propin
1,3-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl)-l-butin
1-Brom-3-(imidazol-1-yl)-3-(3-methylphenyl)-3-phenyl-1-propin
3-(Imidazol-l-yl)-3-phenyl-1-butin
4,4-Dipheny1-4-(imidazol-1-yl)-1-morpholino-2-butin
Beispiel A
Antimykotische in-titro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-PrUfungen
wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml
Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze:
Sabourand's milieu d'épreuve b) für Hefen.i Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
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Die BebrUtungstemperatur betrug 2O0C, die Bebrütungsdauer lag bei
24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
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In diesem Test zeigen insbesondere die Verbindungen der Beispiele
1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 18,20 21, 22, 23, 26, 27, 28, 29, 30, 31,
34, 35, 36 und 37 eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der
Technik bekannten Verbindungen (D), (E) und (F).
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Die Ergebnisse des Tests sind in der nachfolgenden Tabelle A zusammengefaßt.
-
Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in γ/ml
Nährmedium bei
| o'c:tb |
| Wirkstoff t In f Ik k |
| o k k' I m |
| .H>hs: oo E;P |
| 0> zu Plr. cd H cd O 0 r Q In |
| In cd tq r UC) |
| CH |
| t CH, |
| Br-C-C-C- C lo 40 loo Jloo |
| lo 40 )loo ,loo |
| (bekannt D) |
| CH |
| H-C-C-C-4 4 20 20 . |
| öI |
| (bekannt E) |
| 9 /=rN |
| N-CH2-CC-C-IY 4 loo lo |
| eJ |
| (bekannt F) |
Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in γ/ml
Nährmedium bei
| I 6 I |
| õ l 0 6 |
| Wirkstoff s # a vo g 3 e q e L.o>-. |
| Xr: ooO o |
| ox Zu< A c (d(ll fO |
| E-r vE |
| 1 cl 4 2 (1 2 |
| (1 2 83 8 16 |
| 4 Cl 2 4 Zl 4 |
| 5 (1 2 4 2 4 |
| 6 8 1 '6 8 4 |
| 7 . <l El 2 4 |
| 8 El El 4 2 El2 |
| 9 2 (1 8 8 2 |
| 11 cl 4 4 2 8 |
| 13 Al 2 4 2 4 |
| 14 nl 4 4 4 4 |
| 15 (1 Cl 2 2 Cl |
| 18 el 8 8 - 4 8 |
| 20 (1 4 4 2 4 |
| 21 (1 Al 4 2 < l |
Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in y/ml
Nährmedium bei
| 1 O |
| o n Q |
| W i r k s t o f f C O 4°J$ ; -3 e oxW;) 2 e 1 h o z |
| Ts kk''' |
| zur 00.0 o o o)oo Ovo |
| a dP OO |
| Co E :'O 0 |
| 22 Al 4 4 8 4 |
| 23 c 1 32 8 4 8 |
| 26 2 2 8 4 2 |
| 27 Al (l 4 2 |
| 28 (1 (1 4 4 |
| 29 Z 2 16 32 |
| 3o Cl Cl 8 8 |
| 31 Cl Cl 4 8 |
| 34 . (1 Cl 4 2 2 |
| 35 (1 ci 4 4 4 |
| 36 (l <1 2 2 < <1 |
| 37 41 Cl 2 4 2 |
Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell
der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie Versuchsbeschreibung Weiße Meerschweinchen
der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken
mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophytonmentagrophytes infiziert.
-
Die infizierten Tiere wurden, beginnend mit dem 3. Tag p.i., 1 x täglich
mit einer 15zeigen Lösung der erfindungsgemäßen Präparate (in Dimethylsulfoxid:
Glycerin = 1:4) lokal behandelt.
-
Ergebnis: Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb von 12
Tagen p.i.
-
das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall
bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle.
-
In diesem Test zeigen insbesondere die Verbindungen der Beispiele
3,4,5, 6,7,8,9,11,13,14,15,18, 20,21,22, 23,26 und 27 eine bessere antimykotische
Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen A, B und C.
-
Die Ergebnisse des Tests sind in der nachfolgenden Tabelle B zusammengefaßt.
-
Tabelle B Antimykotische in vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der
experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie
| Wirkstoff Wirkung |
| yI |
| CECCßjN |
| .(»1 |
| (bekannt A) |
| <2-C-C-C- |
| NO2 |
| (bekannt B) |
| .crc-C- |
| Ö |
| (bekannt C) |
Wirkstoff Wirkung .3 ++ 4 ++ 5 6 7 8 9 11 13 ++ 14 15 18 20 ++
21 22 23 26 27
sehr = sehr gute Wirkung = keine Infektionszeichen
am 12. - 15. Tag p. i.
-
++++ = gute Wirkung = geringe Rötung, vereinzelt Schuppen +++ = Wirkung
= Rötung, Schuppung, ohne Haarausfall ++ = schwache Wirkung = Rötung, Schuppung,
Haarausfall + = Spur Wirkung = flächiger Haarausfall, entzündliche Hautreaktion
Beispiel
C/ Formulierungen 1.) Lösung: Wirkstoff gemäß Formel (I): lo g Alkohol, rein (96%ig)
300 g Isopropylmyristat 526 g 836 g 2.) Creme: Wirkstoff gemäß Formel (I) lo g Arlacel
60 20 g (Sorbitan-monotecat) Tween 60 15 g (Polyoxymethylen(20)-sorbitanmonostearat)
Walrat, künstlich 30 g (Mischung von Estern von gesättigten Fettsäuren C14-C18 und
Fettalkoholen C14-C18 Lanette O loo g (Gemisch aus Cetyl-Alkohol und Stearyl-Alkohol)
Entanol G 135 g (2-Octyl-dodecanol) Benzylalkohol lo g Wasser, entmineralisiert
68o g -looo g