PT92449B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol ou benzotriazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de JANSdEN PHARMA CEUTICA N.V., belga, industrial e comercial, com sede em Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Bélgica, (inventores: Jean Pierre Frans Van Vauve e Alfons Herman Margaretha Raeymaekers, residentes na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL OU BENZOTRIAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

Descrição

Antecedentes da Invenção

Os retinoides, em particular o acido retinóico e seus derivados, são substâncias conhecidas por possui rem um espectro amplo de actividade biológica. Mais especificamente, estas substâncias afectam a diferenciação, manutenção e proliferação de vários tipos de células. A capacidade dos retinóides, tais como, acido todo-trans-retinóico, acido 13-cis-retinóico e seus derivados para modularem a diferenciação em vários tipos de células, quer sejam de origem epitelial ou mesenquimal está estensivamente estudada e revista em J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 26, 479-488 (1983); Pharmacologica 1 Reviews,

36, 935-IOO5 (1984) e Arch. Dermatol., 117. 160-180 (l98l).

conhecido que certos retinoides, parti cularmente os ácidos retinóicos, são utilizados topicamente para o tratamento de acne como apresentado na Patente Norte Americana NS. 3-729-568. Outras utilizações conhecidas do ácidc retinóico estão revistas no Jornal of American Academy of Dermetology, L_, 5°5~5l6 (l98l) e no Jounal of Redical Chemistry,

25. 1269-1277 (1982) e incluem, em adição ao tratamento do acne o tratamento de comechão senil, nervos comedonicus, nervos verrugoso linear, verrugas plantar, pseudofoliculite, ceratoacantoma, ceratoses solares de extremidades, calosidades, ceratoses palmares e plantares, doença de Darier, ictiose, psoríase, acanthosis nigricans, líquen planus, molluscum contagiosum, colagenose perfurante reactiva, melasma, abrasão epitelial da cornea, doença de Fox-Fordyce, melanona e hedóides metá sti co s cutâneo s ou escoriações hipertróficas.

Os retinóides tais como, ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e seus derivados, têm também sido utilizados no tratamento de carcinomas.

Existem contudo vários obstáculos associados âs aplicações terapêuticas dos retinóides. As aplicações tápicas de retinóides por um lado, originam muitas vezes irrita ções e queda da pele significativas devido âs concentrações relativamente elevadas de retínóíde que têm que se aplicar. Por outro lado, as aplicações sistémicas são limitadas pela toxicidade e degradação rápida dos retinóides administrados.

compostos desta invenção resolvem a técnica conhecida de terapia dos do metabolismo do ácido retinóico exogenamente.

Os problemas associados com retinóides por supressão administrado endógena ou

Descrição da Invenção

A presente invenção proporciona um método de tratamento de mamíferos que sofrem de doenças, que se caracterizam por uma proliferação maior e/ou diferenciação anor mal de células epiteliais, por administração sistémica ou tópica aos referidos mamíferos de uma quantidade eficaz de um ben zimidazol ou benzatriazol apropriadamente substituído que suprime a eliminação de plasma de ácido retináico administrado endógena ou exogenamente. Vários benzitnidaz oi s ou benzatriazóis estão descritos nos Pedidos de Patente Xorte .'.mericana

4.859*684 e Serie Norte Americana N? 223.486 a que corresporde a EP—A 293*978· Os compostos particulares para utilização na presente invenção são compostos de fórmula

R

(13)

(i) e/ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma esteroquimicamente isomérica, em que R, R , R , -A =A -A -A - e A na fórmula (i) têm os seguintes signif içados

-A¹=A^-A³=A^- representa um radical bivalente com a fórmula -CH = N-CH = CH- (x) ;

-CH = N - CH = N- (Y); ou - CH = N - N = CH- (z ) ;

R representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg);

R¹ representa hidrogénio; alquilo (C -C ~);

l· X ^{x x} ciclo-alquilo (C^-C?); Ar ou Ar - alquilo (C^-Cg);

R^ representa hidrogénio; ciclo-alquilo (C -C );

X

Ar ; alquilo (C^-C^^); alquilo (C^-Cg) substituído com Ar ou ciclo-alquilo (C^-C?); hidroxi; alquil (C^-C^^)-oxi; alquil (C^-Cg)-oxi substituído com Ar¹ ou ciclo-alquilo (C^-C?); alquenil (C -C,)-oxi opcionalmente substituído com Ar ; alquinil 3 b 2 1 (C -C^j-oxi opcionalmente substituído com Ar ; ou Ar -oxi;

θ

A representa um radical bivalente com a fórmula

em que o atomo de carbono no radical bivalente (a) e (b) está ligado a -NR ; sendo o referido R hidrogénio; halo; alquilo (C ) substituído com, um máximo, de 4 átomos de halogéneo; ci clo-a lquilo (C^-C?); Ar^1-; quinolinilo; indolinilo; alquilo (C^-Ο^θ); alquilo (^~Cg) substituido com Ar¹, ciclo-alquilo-(C^-C?), quinolinilo, indolinilo ou hidroxi; alquil (C^-C^q)-oxi; alquil (C^-Cg)-oxi substituido com Ar¹ ou ciclo-alquilo (C^-C?); alquenilo (C^-Cg) opcionalmente substituido com Ar^1-; Ar -oxi; alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo; carboxilo; alquil -carbonilo; Ar^1--carbonilo ou Ar ( CHOH) - ;

representando o referido X 0 ou S;

representando o referido R hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou Ar

-alquilo (C -C,);

em ue Ar representa fenilo, fenilo substituido, piridinilo, amino-piridinilo, imidazolilo, tienilo, halo-tienilo, furanilo, 2 halo-furanilo ou tiazolilo e Ar representa fenilo ou fenilo 1 2 substituido; sendo o referido fenilo substituido em Ar e Ar fenilo substituido com 1,2 ou 3 substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, hidroxi, tri-fluoro-metilo, alquilo (C^-Cg), alquil (C^-Cg)-oxi, ciano, amino, monoe di(alquil ( C. -C ))-amino, nitro, carboxilo, formilo e alquil Xo 567I23 (C^-Cg)-oxi-carbonilo; e em que R, R , R , R' e -A = A - A³ ~ 4 z ! - \ = A - na formula (il) têm os significados seguintes:

3 4 ,

- A = A - representa um radical bivalente com a for- CH = N - CH = CH- CH = N - CH = N-CH = N - N = CH-A = A mula (x);

(Y); ou (z);

R representa hidrogénio ou alquilo (C^-Cg);

R³ representa hidrogénio; alquilo (C^-C^q); ciclo-alquilo (C^-C?); Ar³; Ar^-alquilo (^C]_-^Cg)’ alquenilo ^{ou al}Q^ui“ nilo (^c2~^c6);

R representa hidrogénio; alquilo (C₁~C_l0) opcionalmente substituido com Ar^; cicloalquilo (C -C ), hidroxi ou alquil o / (Ci-Cg)-oxi; Ar^J; alquenilo (C₂~Cg); alquinilo (^c2“^cg)? ciclo-alquilo (C^-C?); bi-ciclo-/~2.2.l_7heptano-2-ilo; 2,3-di-hidro-lH-indenilo; 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo; ou um radical de fórmula OR, γ *

R representa hidrogénio; alquenilo (C -C^) opcionalmente subso , tituido com Ar ; alquinilo (^c2“6!g); pirimidinilo; di-(.4r )-metilo; 1-alquil ( C^-)-4-piperidinilo; ou alquilo opcionalmente substituido com halo, hidroxi; alquil (C -C,-)1 o

-oxi, amino, mono- e di(alquil (C -C,))-amino, tri-fluorome. . ^{1 6} 3 4 tilo, carboxilo, alquil (C -C,)-oxi-carbonilo, Ar , Ar -0-,

- / ¹ \^b

Ar - 6-, ciclo-alquilo (C^-C?), 2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxinilo lH-benzimidazolilo, alquilo (C^-C^) substituido com IH-bènzimidazolilo, (1,1’-bi-fenilo)-4-ilo ou com 2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidaz olilo;

g

R representa hidrogénio, nitro, amino, mono- e di ( a lquil ( C^-Cg amino, halo, alquilo (^^-Cg), hidroxi ou alquil (C^-C^-oxi;

em que Ar^ representa fenilo, fenilo substituido, naftalenilo, piridinilo, amino-piridinilo, imidazolilo, tri-azolilo, tienilo halo-tienilo, furanilo, alquil (C^-Cg)-furanilo, halo-furanilo ou tiazolilo;

Ar representa fenilo, fenilo substituido ou piridinilo, sendo 3 4 o referido fenilo substituido em Ar e Ar fenilo substitui do com, ou méximo, 3 substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, hidroxi, hidroxi-metilo, tri-f luor o-nietilo , alquilo ( C - Cg) ; alquil (C^-Cg)-oxi, alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo, carboxilo, formilo, (hidroxi-imina)-metilo, ciano, amino, mono- e di (alquil (C^-Cg)-araino e nitro.

referido fenilo substituido é de preferência, fenilo substituido com um ou dois substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, alquilo ( C^-C_r); alquil (C-C,)-oxi e tri-fluorometilo. b 1 b

Como utilizado nas definições anteriores o termo halo á genérico para flúor, cloro, bromo e iodo; o termo alquilo (C -Cg)’· significa que inclui radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear e ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-di-metil-etilo, propilo, 2-metil-propilo, butilo, pentilo, hexilo e análogos; alquilo (^c1~^c1q) significa que inclui radicais alquilo como atrás definidos, e os seus homólogos superiores possuem entre 7 θ 1θ átomos de carbono, o termo cicio-alquilo (C^-C?) á genérico para ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Aquenilo ^^θ·^^^ηβ radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação dupla, e possuindo entre 2 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e análogos, alquinilo ^2^-^6^ define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3^-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo e análogos; e quando um alquenilo (C^-C^) ou um alquinilo (C^-Cg) ® substituido num hetero-átomo, então o átomo de carbono do referido alquenilo (C^-Cg) ou do referido alquinilo (C^-Cg) ligado ao referido hetero-átomo é, de,preferência, saturado.

R ,A²-/_.A³

Considera-se que ^R 7 a²-/-a³

A¹ A⁴ porção .CH—na fórmula (i) e a

CH—na fórmula (ll), porção

referidas adiante como a porção lH-azol-l-il-metilo, podem ser substituídas nas posições 4, 5> 6 ou 7 do anel hetero-ciclico benzimidazol ou benzotriazol, de preferência nas posições 5 °u 6, sendo a posição 5 preferencial.

É evidente que os compostos de fórmula (i) podem conter, também, na sua estrutura um sistema tautomérico e consequentemente estes compostos podem estar presentes em cada uma das suas formas tautoméricas.

Os compostos particulares para utilização no método da presente invenção são os compostos de fórmula (l) eni que a porção lH-azol-l-il-metilo é substituida nas posições 5 ou 6 do anel benzimidazol; e/ou R representa hidrogénio; e/ou R^ representa hidrogénio; alquilo (C^-C^); ciclo-alquilo (C -C ); fenilo, fenilo substituído; tienilo ou furanilo opcioAt nalmente substituído com halo; e/ou R representa hidrogénio, ciclo-alquilo (C^-C?); fenilo; fenilo substituído, piridinilo; alquilo (C^-C^) opcionalmente mono-substituído com fenilo, ciclo-alquilo (C^-C?) , piridinilo ou tienilo; hidroxilo, alquil (C^-C^)-oxi opcionalmente mono-substituído com fenilo, piridinilo, tienilo ou ciclo-alquilo (C^-C^); alquenil (C^-C^)-oxi opcionalmente mono-substituído com fenilo; ou alquinil ( C - C ,· ) -oxi; e/ou íc representa hidrogénio; alquilo (C^-C^) substituído com um máximo, de 4 átomos halo; ciclo-alquilo (C^-C^); fenilo; fenilo substituído, imidazolilo; tiazolilo; tienilo; furanilo; quinolinilo; piridinilo opcionalmente substituído com amino, alquilo alquilo opcionalmente mono-substituido com fenilo, piridinilo, imidazolilo; tienilo, indolilo ou hidroxilo; alquil (C^-C^)-oxi opcionalmente mono-subs tituido com fenilo; alquenilo opcionalmente mono-substituído com piridinilo, furanilo, imidazolilo ou fenilo; carbo xilo; alquil (C -C,)-oxi-carbonilo; fenil-carbonilo; ou hidroxi e fenil-metilo; e/ou R representa hidrogénio ou fenil-alqui.

Outros compostos particulares para utilização no processo da presente invenção são os compostos de formula (ll) em cue a porção lH-azol-l-il-metilo é susbtituida nas posições 5 ou 6 do anel benzotriazol; e/ou R representa hie drogénio; e/ou Hr representa hidrogénio; alquilo (C,-C_r)$ feni1 o lo; fenilo substituido; ciclo-alquilo (C -C ); tienilo ou furaJ 7 nilo opcionalmente substituido com halo; e/ou R representa hidrogénio; alquilo (C^-Cg); alquenilo (C^-Cg); alquinilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-C?); fenilo; fenilo substituido; bi-ciclo-/ 2,2.l_7-heptano-2-ilo; 2,3-di-hidrο-ΙΗ-indenilo; 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo; alquilo (C^-Cg) mono-substituido com fenilo, fenilo substituido, naftalenilo, tienilo, furanilo, alqui ( C - C, 6-f uranilo , ciclo-alquilo (C -C ), hidroxi, alquil (C -C^)-oxi; ou R representa um radical -OR' sendo R' hidrogénio, alquilo (C^-Cg), alquenilo (C^-Cg), fenil-alquenilo (C^-Cg), alquinilo (C^-Cg), pirimidinilo, di-fenil-metilo, (l-alquil (

-C^)-4-piperidinilo), alquilo (C^-Cg) substituido com halo, hidroxi, amino, mono- ou di-(alquil (C^-Cg))-amino, tri-fluoro-metilo, carboxilo, a lqui - ( C^-Cg ) - oxi-carb on il o , fenilo, fenilo substituido, tienilo, furanilo, alquil (C^-C^)-furanilo, piridinilo, fenoxi, fenil-tio, 2,3-di-hidro-l,4-benzo-di-oxinilo, ΙΗ-benzimidazolilo, alquilo (C^-C^) substituido com lH-benzimidazolilo, (1,1’-bi-fenilo)-4-ilo ou 2,3-di-hidro-2-oxo-lH—beng zimidazolilo; e/ou R representa hidrogénio.

ti

Compostos mais particulares para utilizações no processo da presente invenção são os compostos particulares de fórmula (i) em que R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo, fenilo substituido, tienilo ou furanilo; R~ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), ou alquilo (C^-C^) subs tituido com fenilo; R^ representa hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo, piridinilo; alquilo (C^-Cg), alquilo (C^-Cg) mono-subsituido com fenilo ou alquenilo (C -C^·) opcionalmente mono-substituido com furanilo ou fenilo; e R representa hidrogénio.

Outros compostos mais particulares da presente invenção são os compostos particulares de fórmula (ll) κ _f em que R represente hidrogénio, alquilo (C -Cf, feniio, feni6 1 b lo substituido, tienilo ou furanilo; R represente hidrogénio, alquilo (C -C,), alquilo (C -C^) substituido com fenilo, ou um radical de fórmula -OR' sendo R' hidrogénio ou alquilo (C^-Cg).

Os compostos preferenciais para utilização no método da presente invenção são os compostos particulares de fórmula (i) em que representa alquilo (C^-C^), fenilo fenilo substituido com um ou dois substituintes halo, alquilo (C^-C^) ou alquil (C^-C^) oxi, ou tienilo; R~ represente hidrogénio ou alquilo (C^-C^); e R^ represente hidrogénio ou alquilo (q-q)·

Outros compostos preferidos para utilização no método da presente invenção são os compostos particulares de fórmula (ϊΐ) em que R⁵ represente alquilo (C -C_b), fenilo ou fenilo substituido com um ou dois substituintes halo, alquilo (C^-C^) ou alquil (C^-C^)-oxi; e R represente hidrogénio ou alquilo (C^-C^).

Os compostos mais preferidos para utili zação no processo da presente invenção são os compostos preferenciais de fórmula (i) em que R^ represente fenilo ou halo-fe2 3 z nilo, e R e R^ sao independentemente hidrogénio ou alquilo (q-q).

Outros compostos mais preferênciais para utilização no método da presente invenção são os compostos preferenciais de fórmula (ll) em que R^J representa fenilo ou ha lo-fenilo e R represente hidrogénio ou alquilo (C^-C^).

Os compostos mais preferenciais para utilização no método da presente invenção são 5~Z (lH-imidazoi-1-il)-fenil-meril_7-lH-benzimidazol, (±)-5~Z (lH-imidazol-1-

“il)-fenil-met il_7-2-me t il-lH-benz imidaz o1, 5-IX lH-imidazol-1-il) f enil-metil_7-l-metil-lH-benz imidaz ol, 5~/ 1-(iH-ímidaz ol-1-il)-2-metil-propil_7-2-metil-ΙΗ-benzimidazol, 5~I (3-cloro-fenil) (lH-imidazol-l-il )metil_7-lH-benzimidazol ou (+_) -5~I (lH-imidazol-l-il)-fenil-metil_7-2-metil-lH-benzimidazol, os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e os seus possíveis estereoisómeros.

Os compostos de fórmula (i) e (ll) podem preparar-se por N-alquilação de um azol de fórmula (lil) ou um seu sal de metal alcalino com um benzimidazol de fórmula (IV) ou um benzotriazol de fórmula V.

A²— AV tt (III)

R

Λ²- /-7

R

(III)

Na fórmula (IV) e (ν) V representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo, 4-metil-benzeno-sulfonoxi, benzeno-sulfonoxi, 2-nafta leno-sulfoniloxi, metano-sulfonoxi, tri-fluor-metano-sulfoniloxi e grupos removíveis reactivos analogos. As N-alquilações atrás descrita executam-se, convenientemente, por agitação dos reagentes na presença de um solvente adequado tal como, por exemplo, um

hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-meti1—benzeno, e análogos; um ester, por exemplo, acetato de etilo, γ^-butirolacetona e análogos; uma cetona, por exemple, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos; um éter, por exemplo, 1,4-dioxano, 1,1 ’-oxi-bi s-etano , tetra-hidrofurano e análogos; um solvente aprótico polar, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, N,N-di-metil-a cetamida , sulfóxido de di-metilo, 1-raetil-2-pirrolidona, acetonitrilo, hexa-metil-fosforo-tri-amida, 1,3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hiaro-2(IH)-piridinona, 1,3-di-metil-2-imidazolidinona, benzonitrilo e análogos; e misturas desses solventes; temperaturas um pouco elevadas podem ser aprepriadas para aumentar a velocidade de reacção e, em alguns casos, a reacção pode mesmo executar-se à temperatura de refluxo de mistura de reacção. Pode utilizar-se a adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um alcali ou um carbonato d·, metal alcalino-terroso, carbonato de hidrogénio, hidróxido, amida ou hidreto, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidreto de sódio e análogos ou uma base orgânica tal como, por exemplo, Ν,N-di-metil-4-piridinamina, piridina, N,N-di-etil-etanamina ou N-(1-metil-etil)-2-propanamina para recuperar o ácido que se liberta durante o decorrer da reacção. Nalguns casos pode ser vantajoso utilizar um excesso do azol (ili) ou converter o azol, primeiro, numa sua forma adequada de aal tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino ou a 1 calino-1erroso, pela reacção de (ili) com uma base apropriada como anteriormente definida e utilizando, subsequentemente, a referida forma de sal na reacção com os reagentes de alquilação de fórmulas (IV) ou (v). Adiçionalmente, pode ser vantajoso, efectuar a referida reacção de N-alquilaçãc sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, gás de azoto ou árgon livre de oxigénio. A referida alquilação pode também executar aplicando as condições, conhecidas na especialidade, de reacções de catálise de transferência de fase.

Os compostos de fórmula (i) e (ll) em que -χΐ = X^- representa um radical bivalente de fórmula (X), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (i - X) e (ll - X), podem também preparar-se por reacção de um benzimidazol (IV) ou benzotriazol (v) com um 1-imidazol protegido de fórmula (III - X) seguida dos procedimentos de N-alquilação descritos anteriormente para a preparação de compostos de fórmula (i) ou (ll) a partir de (iii) e (IV) e de (iii) e (v).

R

R dm (lH-χ), P representa um grupo de protecção tal como, por exemplo, alquil (C^-Cg)-carbonilo, alquil (C^-Cg)-oxi-carbonilo, aril-carbonilo ou um grupo tri (alquil (C^-Cg)) sililo. Nalguns casos a reacção de (lll-x) com (IV) ou (v) produz, primeiro, um sal de 1-imidazol protegido de fórmula (Vl-a) ou (Vl-b) que pode in situ, ou se se desejar, depois de isolado e ainda purificado, ser desprotegido por agitação numa solução básica aquosa ou solução ácida.

(VI-a) (VI-b)

Em (VI-a) e (VI-b) K representa um anião proveniente de um ácido tal como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido metano-sulfónico, ácido 4-metil-benzeno-sulfónico e ácidos análogos.

Os compostos de fórmula (i) e (ll) em

2 que -X = X — representa um radical bivalente de fórmula (υ), sendo os referidos compostos representados pela fórmula (I-Y) e (II-Y), podem também prepara-se por endo-N-alquilação de um triazolamina de fórmula (III-Y) com um benzimidazol (IV^r) e um benzotriazol (v) e subsequente desaminação do sal de triazol assim preparado, em que V representa um anião como anteriormer te definido

(i-y)

Ν - ΝΗ (Ill-y) (V)

Ν - alquilaçãc

Desaminação

Ν

_Ra ν

Α reacção de endo-N-alquilação de (III—y) com (IV) ou (v) executa-se de acordo com procedimentos semelhantes aos anteriormente descritos para a preparação de um composto de fórmula (i) a partir de (ili) e (ll). A referida reacção de desaminação realiza-se, convenientemente, por reacçãb com uma solução ácida de nitrilo na presença de um reductor ade quado, ou por reacção com um a 1quil-nitrito tal como, por exemplo, 1-1-di-metil-etil-nitrito ou iso-amil-nitrito e análogos.

De preferência, a referida reacção de desaminação efectua-se com uma solução aquosa de ácido nítrico ou com um sal nitrito num ácido adequado na presença de um agente redutor tal como, por exemplo, ácido hipo-fosfárico, ácido fórmico, a uma temperatura mais baixa,

Os compostos de fórmula (l) e (ll) podem também preparar-se por reacção de um intermediário de fórmula (vil) ou (VIIl) com um reagente de fórmula (IX) tal como, um 1,1'-carbonil-bis/ lK-imidazol_7°

As referidas reacções podem executar-s convenientemente, num solvente adequado tal como, por exemplo, uni éter, por- exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano; um hidro carboneto halogenado, por exemplo, di- ou tri-cloro-metano; um hidrocarboneto, por exemplo, benzeno, metil-benzeno; N,N-di -metil-formamida, N,N—di-metil-acetamida, ou misturas destes solventes. Pode ser vantajoso, para aumentar a velocidade de reacção, aquecer a mistura de reacção.

bém preparar-se (X) ou (Xi) com formamidas como

Os compostos de fórmula (i) podem tam por reacção de uma cetona ou aldeído de fórmul um azol (lll) na presença de acido fórmico ou agentes redutores.

alquilação

-► (I) red utiva alquilação

-r (ii) redutiva

h.

Os compostos de fórmula (i) e (ll) podem, altemativamente, preparar-se de acordo com procedimentos de ciclização descrito na técnica de preparação de benzimi dazóis a partir de benzeno-di-aminas ou orto-nitro-benzeno-aminas, por exemplo na Patente Norte Americana N? 4.859.684, ou de preparação de benzotriazéis a partir de derivados apropriados de benzeno-di aminas ou halonitro-benzeno, por exemplo na série Norte Americana N5 223.486, a que corresponde a NP-A-293,978.

Por exemplo, os benzimidazóis de fórmu-l la (i) podem prepara-se por ciclização de 1,2-benzeno-di-amina apropriadamente substituída com um acido carboxílico ou um seu derivado funcional tal como, por exemplo, as suas formas halogeneto, anidrido, amido e éster num meio acido adequado, Os pre cedimentos de ciclização anteriores e semelhantes para fazer os compostos de fórmula (i) estão descritos na Patente Norte Americana N? 4.859-684 que se incorpora aqui como referência.

Alternativamente, alguns compostos de fórmula (i) e (ll) podem também preparar-se de acordo com procedimentos análogos aos descritos na literatura para a preparação de azóis por ciclização de um material de partida apropriado.

Os compostos de fórmula (i-x) e podem também preparar-se, por exemplo, por ciclização de intermediário de fórmula (XIl) ou (XIIl) e dessulfuração intermediário assim obtido de fórmula (XTV) ou (XV).

(Il-x) um do

- 16 (XII) & . -ϊ'¹·.;

Nas fórmulas (XIl) e (XIIl) e (XIV) e (XV) representa hidrogénio ou alquilo (c -C^·) e R’repre10 J- o senta alquilo (C.^ —Cg) ou ambos R considerados em conjunto formam um radical alcano (C-C )-di-ilo.

d

A referida reacção de ciclização pode efectuar-se, convenientemente, por agitação e aquecimento de um intermediário (XIl) ou (XIIl) num solvente ácido aquoso, po? exemplo, num ácido clorídrico ou sulfúrico aquosos. Pode-se dessulfurar o intermediário (XTV) ou (XV) assim obtido seguindo os procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, por tratamento com níquel Raney na presença de um alcanol, por exemplo, metanol, etanol e análogos, ou por tratamento com ácido nitríco, opcionalmente na presença de nitrito de sédio.

tos de fórmula (i-y) e derivado de hidrazina com s-triazina seguind . Chem., 1956, 1037.

Os compos podem preparar—se a partir de um mula (XVl) ou (XVIl) por reacção procedimentos descritos em J. Org (Il-y) de fóro os

N N

(XVI)

intermediário hidrazina (XVl) ou (XVIl) e os correspondentes intermediários aminas podem também converter-se em azáis, em que -A^ = A² - A^ = A^- representa um radical bivalente de fórmula (χ), (y), ou (z) seguindo os procedimentos descritos na Patente Norte Americana N? 4.267.179, aqui incorporados como referência.

Os intermediários e os materiais de partida anteriores são conhecidos e podem preparar-se de acordo com as metodologias, conhecidas na especialidade, de preparação dos referidos compostos ou semelhantes.

Os compostos intermediários e de partida de preparação são especificamente descritos na Patente Norte Americana N? 4.859.684 que se incorporam aqui como referência. Os intermediários de fórmula (ll) são descritos na Série Norte Americana N9 223.486 que corresponde a EP-A-293·97θ· Várias destes métodos de preparação são descritos adiante com mais pormenor.

As hidrazinas (XVl) ou (XVIl) e aminas intermediárias podem preparar-se, convenientemente, a partir de uma cetona de fórmula (X) ou (Xl) ou por reacção com um seu sal de adição de ácido, ou com hidroxilamina ou hidrazina ou seu sal de adição de ácido ou um solvato, e por redução de oxima ou hidrazona assim obtido, nor exemplo, por hidrogenaçao catalítica na presença de hidrogénio de um catalisador de hidrogenação apropriado, por exemplo, níquel Raney e análogos.

Os intermediários de fórmula (XIl) e (XIIl) podem preparar-se a partir das correspondentes aminas de formula (XVIIl) e (XIX) por reacçao com um reagente de fórmula (XX) e opcionalmente ^-alquilação da tio-ureia assim obti da com um alquil (C^-Cg)-ha 1ogeneto.

R n-ch^-I-ch(or^1o)₂

= C=N- CH₂~(- CH- (OR¹⁰) * R ⁵- CH-J- \' (XX)

R (XIII)

Das fórmulas (i) e (ll) é evidente que os compostos desta invenção podem possuir vários átomos de car bono assimétricos na sua estrutura. Cada um destes centros qui rais pode estar presente numa configuração R- e numa configuração 3, estando a notação R- e 3. em correspondência com as regras descritas por R. 3. Canh, C. Ingold e V. Predog in Angew» Chem., Int. Cd. Inglesa, 5, 385» 511 (1966)»

As formas puras estereoquimicamente isoméricas dos compostos de fórmula (i) e (ll) podem obter-se por aplicação dos procedimentos conhecidos na especialidade. Os diastereoisómeros podem separar-se por métodos de separação física tais como cristalização selectiva e técnicas cr oma t ográf icas, por e emplo, distribuição em contra-corrente, e os enantiómeros podem separar-se entre si por cristalização selectiva dos seus sais diastereoisómerioos com ácidos opticamente activo

As formas puras esteroquimicamente isoméricas rodem também derivar das formas puras estereoquimicamente isoméricas correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção acorra estereo-especificamente.

As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos das fórmulas (i) e (ll) são naturalmente conside rados como estando incluidos no âmbito desta invenção.

Um aspecto adicional desta invenção com1 2 preende o facto que os compostos de fórmula (i) em que -A =A -A^=A - representa um radical bivalente de fórmula (y) ou (z), 12 3 4 ou em que -A =A -A -A - representa um radical bivalente de fór-f· mula (x) sendo R alquilo (C^-Cg), e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, são compostos novos.

3 4 compostos novos em que -A =A -A =A - representa um radical biOs compostos novos particulares são os

Λ A² ( -A =A · valente de fórmula (y) ou (z)

Os compostos novos preferênciaia dentro desta invenção são os compostos novos particulares em que

-A^=A^-A^=A^- representa um radical bivalente de fórmula (y);

2 e/ou R representa fenilo ou halo-fenilo; e/ou R representa hidrogénio ou alquilo (C^-; e/ou R^J representa hidrogénio ou alquilo

Alguns dos compostos de fórmula (i) e (ll) que se podem utilizar como ingrdiente activo nas composiçoes e métodos de tratamento de acordo com a presente invenção apresentam-se nas tabelas seguintes com objectivo de ilustrar esta invenção e não limita-la.

Tabela 1

—

Comp NS	* P	_a1=a2-a3=aí+-	R1	R2	R3	p.f.(°c)/ sa 1
1	5	-CH=CH-N = CH-	C6H5-	H-	H-	186.2
2	5	-CH=CH-N=CH-	C6H5-	H-		118.4
3	5	-CH=CH-N=CH-	2-tienil-	H-	H-	101.0
4	5	-CH= CH-N=CH-	2-tienil	H-	CV	108.9
5	5	-CH=CH-N=CH-		H-	ch3-	110.6
6	5	-CH=CH—N=CH-	2,4(Cl)p- -C6H3- ’	H-	CH 3	138.4
7	5	-CH=CH-N=CH-	3-ci-c6h4	H-	ch3-	113.3
8	5	-CH=CH-N = CH-	3-ch3- -C.H, 6 4	H-	H-	104.8
9	5	-CH=CH-N=CH-	CrH~6 5	H-	2-piridil-	123-3
10	5	-CH=CH-N=CH-	C’C3H5-	K-	H-	73 - 5
11	5	-CH=CH-N=CH-	C6H5“	H-	3-piridil-	133.1
12	6	- N=CH-N=CH-	H-	OH-	3-piridil-	219.3
13	5	- CH-CH-N = CH-	C.H 6 5	H-	C6H5-	134.5
14	6	-N=CH—N=CH-	H-	och3-	3-piridil-	141.5
15	5	—N=CH-N=CH-	H-	H-	ch3-	241.0/ 2HC1
16	5	-N=CH-N=CH-	H-	H-	H-	184.4
17	5	-N=CH-N=CH-	H-	H-	CrH„ 6 p	239.7

(continuação da Tabela l)

18	5	-N=CH-N = CH-	K—	H-	3-piridil-	222.5
19	5	- CH=CH-N=CH-	CrH„6 5	H-		189.9
20	5	-CH=CH-N=CH-	sv	H-	cV	-
21	5	-CH=CH-N=CH-	C6H5-	cv	H-	138.7
22	5	-CH = CH-N = CH-	1_C3H7'	H-	ch3-	214.8/ 2HC1/ H2°
23	5	-CH=CH-N = CH-	C6H5-	H-	-—O	134.7(
24	5	-CH=CH-N=CH-	C3H7	H-	ch3- /=\	174.2/ (COOH)
25	5	-CH=CH-N = CH-	C6H5-	H-	CH=CHV/	140.6(
26	5	-CH=CE-N=CH-	2-furanil	H-	H-	150.9
27	5	-CH=CH-N=CH-	C.H„6 ?	H-	ch3-	77.2/ h2o/* **
28	5	-CH=CH-N=CH-	3-ci-c^-	H-	H-	200.2/ HCl
29	5	-CH=CH-N=CH-	3-C1-C6 h4-	ch3-	H-	131.2/. 2H20
30	5	—CH=CH—N=CH-	3-ci-c6h4-	C,H_ — 6 9 -CH2-	H-	59.6/1 2HtOH
31	5	-N=CH-N=CH-	3-ci-c6h4-	H-	ch3-	205.4/ (COOH)
□ 9 2 ~	5	-N=CH-N=CK-	3-ci-c6 h4-	H-	H-	210.0
33	5	-CH=CH-N=CH-	C6H5-	H-	oh3-	128.5/ H2°

* indica a posição da porção 1-H-azol-l—il—metilo no anel benz imida z ol ** =/CA_7_d ⁼ 29.57° (c=O.5^ò em metanol)

Tabela 2

Comp. N» .	12 3 4 _.4 =A -A =A -	P	R5	R6	p. f . ( °C) /sal
34	-CH=CH-N=CH-	5	C6H5-	ch3.	111.9/HNO
35	-CH=CH-N=CK-	5	C,H\6 p	K-	178.8
36	-CH=CH-N=CH-	6	C6H5-	CHO-	102.7
37	-N=CH-N=CH-	5	C6H5-		182.7
38	-CH=CH-N=CH-	6	4-Cl-C^-	ch3-	151.5/HC1/H2O
39	-N=CH-N=CH-	6	4-Ol-CgH^-	ch3-	178.9

* p indica a posição da porção 1-H-azol-l-il-metilo no anel benzotriazol

A utilização dos compostos de fórmula (i) e (ll), os seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis e suas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas no método da presen te invenção baseia-se na sua propriedade adequada de retardar o metabolismo de retinóides, tais como, ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e seus derivados. Isto origina concentração de retinóides nos tecidos mais controladas/mais elevadas e melhora o controlo de diferenciação e crescimento de vários tipos de células. A referida propriedade de retardar o metabolismo de retinóides pode ser facilmente evidenciada por várias experiências in vivo. Um procedimento particu- 23 h

lar de ensaio é descrito adiante como o ensaio de Metabolismo do acido todo-trans-retinóico administrado endógena ou exógena·· mente. Assim, os compostos de fórmula (i) e (ll) podem utilizar-se para controlar a velocidade de crescimento e a diferenciação das células normais, preneoplasticas e neoplésticos. Λ capacidade dos retinoides, tais como, o ácido 13—cis—retinóico e o acido todo-trans-retinóico e seus derivados para modular a diferenciação e proliferação em vários tipos de células está estensivamente estudada e revista em J. Clin. Chem. Clin, Biochem., 26, 479-488 (1983); Pharmacological Reviews 36 , 935-1θθ’>, (1984), Arch. Dermatol. 117. 160-180; (1981) e Journal of Medicinal Chemistry 25. 1269-1277, (1982).

Os compostos das fórmulas (i) e (ll), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas possíveis formas estereoquimicamente isoméricas são, assim, adequadas num método de tratamento de doenças que se caracterizam por uma proliferação maior e/ou diferenciação anormal das células epiteliais. Em particular os compostos desta invenção podem utilizar-se para o tratamento de carcinoma, que é, essencialmente, uma perturbação da diferenciação celular que ocorre nos tecidos epiteliais. Os compostos desta invenção não apresentam apenas um efeito anti-cancerxgeno nas células de carcinona dependentes de estrogene ou androgene mas apresentam também um efeito inesperado nas células em que o crecimento e a diferenciação não são essencialmente mediadas por, ou insensíveis ás acçoes de androgenes ou estrogenes, em particular nas células em que o crescimento e a diferenciação são sensíveis às acções de retinoides. Outras utilizações incluem a capacidade de curar e/ou reduzir várias doenças de cera t in iz a ç ã o tais como, por exemplo, acne, psoríase, ictiose lamelar, verrugas plantar, calosidades, acantosis nigricans, líquen planus, molluscum, melasma, abrasão epiteliel de córnea, lingua geográfica, doença Fox-Fordyce, melanoma e heloides metásticos cutâneos, hipercerato ses epidermolíti cas, doença de Darier, pityriasis rubra pilaris, eritroderma ictiosiforme congénito, *ru'

hiperceratoses palmares e plantar, e doenças semelhantes.

A actividade antí-tumor, especiaimente nos tumores sensíveis ao ácido retinóico, pode ser demonstrada em várias linhas de células e tumores sólidos sensíveis ao ácido retinóico tais como, por exemplo, nos tumores da mama induzidos Ta3^—HA em ratos fêmeas.

Os especialistas no tratamento de doenças que se caracter.izam por uma proliferação excessiva e/ou diferenciação anormal de tecidos podem determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados dos ensaios apresentados adiante. Regra geral considera-se que uma quantidade eficaz deve variar entre 0,001 mg/kg e ρθ mg/kg de peso do corpo e mais preferencialmente entre 0,01 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo.

Os compostos de fórmulas (i) e (ll) utilizados no método desta invenção aplicam-se, de preferência, na forma de composições apropriadas. Como composições apropriadas podem referir-se todas as composições normalmente utilizadas para administração sistémica ou tópica. Para preparar-se composições farmacêuticas desta invenção, combina-se uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição de ácido, como ingrediente activo, numa mistura íntima, com um veículo farmaceuticamente aceitável, podendo o veículo tomar várias formas de acordo com a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em formas de dosagem unitária adequadas, particularmente, para administração oral, rectal, percutânea ou para injecção parentérica. Por exemplo, na preparação de composições na forma de dosagem oral, pode utilizar-se qualquer dos meios farmacêuticos normais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e análogos no caso

de pós, pílulas, capsulas, e pastilhas. Devido à sua, facilidade na administração, as pastilhas e cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso em que óbviamente se utilizam veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições parentéricas, o veículo normalmente inclui água estéril, pelo menos em grande parte, além de se poderem incluir outros ingredientes, por exemplo, para ajudar na solubilidade,

As soluções injectáveis, por exemplo, podem preparar-se com um veículo que inclui solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Podem também preparar-se suspensões injectáveis, em que se podem utilizar veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e análogos Incluem-se também preparações na forma sólida que se consideran que se convertem, logo antes sa utilização, em preparações de forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo inclui, opcionalmente, um agente de auraerto de penetração e/ou um agente humectante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos esses que não intriduzem um efeitc deletério significativo na pele.

Como composições apropriadas para aplicação tópica podem referir—se rodas as composições normalmente utilizadas em drogas de administração tópica, por exemplo, cremes, geleias, pensos, shampos, tintas, pastas, unguentos, pomadas, após, formulações líquidas ou semi-líquidas e análogos.

aplicação das referidas composições pode ser por aerossóis, por exemplo, com um propulsor tal como azoto, dióxido de carbono, um freon, ou sem um propulsor tal como uma bomba de aspersão, gotas, loções ou uin semi-sólido tal como uma composiçãc espessada que se pode aplicar por meio de um algodão. Nas composições particulares, podem utilizar-se convenientemente composições semi—sólidas tais como pomadas, cremes, pastas, geleic s unguentos e análogos.

£ espeeialmente vantajoso formular as composiçoes farmacêuticas, anteriormente mencionadas, na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniform; dade de dosagem. A forma de dosagem unitária, como aqui utilizada na especificação e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente activo, calculada para produzir o efeito teurapêutico desejado, em associação com o veículo farmacêuticamente necessário, São exemplos de tais formas de dosagem unitária, pastilhas (in4 eluindo pastilhas com entalhes ou revestidas), cápsulas, pílulas, sacos com pás, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e análogos, e os seus múltiplos segregados.

Outras composições são preparações do tipo cosmético, tais como águas de colónia, loções, leites de rosto ou loções leitosas. As preparações referidas contêm, além do ingrediente activo da fórmula (i) ou (ll), componentes normalmente empregues em tais preparações. Exemplos desses componjn tes são óleos, gorduras, ceras, agentes t en so-a ct ivo s, humectari tes, agentes de espessamento, anti-oxidantes, alcanóis inferiores, e o análogo. Se desejado, podem incorporar-se ingredientes adicionais nas composições, por exemplo, agentes anti-inflama tórios, baetericidas, fungicidas, desinfectantes, vitaminas, filtros solares, antibióticos, ou outros agentes anti-acne»

Os exemplos de óleos incluem gorduras e óleos tais como azeite e óleos hidrogenados; ceras tais como cera de abelhas e lanolina; hidrocarbonetos tais como parafina líquida, ceresina e esqualano; ácidos gordos como ácido esteárico e ácido oleico; álcoois como álcool cetílico, álcool estefi rílico, álcool lanoliníco e hexadecanol, e ésteres como mirist:to de isopropilo, palmitato de isopropilo e estearato de butilc». Como exemplo de tenso-activos podem citar-se tenso-activos aniónicos como estearato de sódio, cetilsulfato de sódio, fos- 27 -

fato de éter de poli-etileno laurilo, N-acil-glutamato de sódio; tenso activos catiónicos como cloreto de estearil-dimetil-benzil-amónio e cloreto de estearil-tri-metil-amónio; tenso activos anfolíticos como soluções de cloridrato de alquil-amino-etil-glicina e lecitina; e tenso-activos não iónicos como mono—estearato de glicerina, mono-estearato de sorbitano, ésteres de ácido gordo/sacarose, mono-estearato de propileno-glicol, oleil-éter de poli-oxi-etileno , r.iono-e st ea ra t o de poli-etileno glicol, mono-palmitato de poli-oxi-etileno sorbitano, poli-oxi·· -etileno/ácido gordo de óleo de côco/mono-etanolamida , poli— -oxi-etileno poli-oxi«propileno glicol (por exemplo os materiais vendidos sob a marca Registada Pluronic), poli-oxi-etile·· no/óleo de rícinio e poli-oxi-etileno/lanolina. Os exemplos de humectantes incluem a glicerina, 1,3-butileno glicol, e propileno glicol; exemplos de álcoois inferiores incluem etanol e isopropanol; exemplos de agentes de espessamento incluem xan tina , hidroxi-propil-celulo se , hidr oxi-pr opil-tne t il - cel ulo se , poli-etileno-glicol e carboxi-metil*»celulose de sódio; exemplos de anti-oxidantes incluem hidroxi-tolueno-butilado, hidroxi-anisole, propil-galato, ácido cítrico e etoxiquino; exemplos de agentes de quelação incluem edetato de di-sódio e di-fosfato de etano-hidroxi; os exemplos de agentes tampão incluem ácido cítrico, citrato de sódio, ácido bárico, borato de sódio e hidrogeno-fosfato de di-sódio; e exemplos de conservantes são para-hidroxi-benzoato de metilo, para-hidroxi-benzoato de etilc·, ácido de-hidro—acético, ácido salícilico e ácido benzóico.

Para a preparação de unguentos, cremes, águas de colónia, leites de rosto, e o análogo, podem incorporar-se, tipicamente, nas composições referidas, de 0,01 a lOJ», em particular de 0,1 a 5S ® mais particuiarmente de 0,2 a 2,5λ do ingrediente activo da fórmula (l) ou (li). Em unguentos ou cremes, o veículo consiste, por exemplo, de 1 a 2(ty, em particular de 5 ^a 15)^J de um humectante, 0,1 a 10/®, em particular de 0,5 a 5/θ de um agente de espessamento e água; ou o referido veículo pode consistir de 70 a 99m» θ·¹¹ particular 20 a 95/® de wvqjftft·

um tenso-a ctivo, β 0 a 20%, em particular 2, 5 a 159 duma gordura; ou 80 a 99,9%, em particular 9θ a 99% de um agente de espessamento; ou 5 a 15% dum tenso-activo, 2-15% de um humestante, 0 a 809 dum óleo, e quantidades muito pequenas ( < 2%) de conservante, agente colorante e/ou perfume e agua. Numa água de colónia, o veículo consiste, por exemplo, de 2 a 10% dum álcool inferior, 0,1 a 10% ou em particular 0,5 a 1% de um tenso-activo, 1 a 20%, em particular 3 a 7% dum humectante, de 0 a 5% de um tampão, água e pequenas quantidades (2%) de conservante, tintas e/ou perfume. Num leite de rosto, o veículo, tipicamen te, de IO-5O9 de óleo, 1 a 10% de ten so-a ctivo, de 50-80% de água e de 0 a 3% de conservante e/ôu perfume. Nas preparações anteriormente mencionadas, todos os símbolos % referem-se a percentagem.-emr.peso. 0 humectante, tenso activo, óleo, etc... referidos nas preparações mencionadas, pode ser qualquer ccmponente utilizado nas técnicas cosméticas, mas, de preferência, deve ser um ou mais dos componentes aqui anterior-|mente mencionados. Adicionalmente, quando nas composições anteriores um ou mais dos componentes constituem a parte da cotnprj»siçãp,. , os outros ingredientes podem, evidentemente, não estar presentes nas suas concentrações máximas indicadas e assim devem constituir a parte restante da composição.

As composições particulares, para utilização no método da presente invenção são, aquelas em que o ingrediente activo da fórmula (l) ou (ll) está formulado em compo sições contendo hipossoma. Os hipossomas são bolhas artificiais formadas por moléculas anfifáticas tais como lipídos, por exemplo, f osf a tidil-colina s, etanolaminas e serimas, esfingomidinap, cardiolipinas, piasmalogenes, ácidos fosfatídicos e cerebiosid$s.

Os lipossomas formam-se quando se permite a expansão de moléculas anfifáticas adequadas em água ou soluções aquosas, para formar cristais líquidos, normalmente de estrutura multi-camada, constituída por várias camadas duplas separadas umas das outras por material aquoso (também referido

como liposomas grossos). Outro tipo de lipossomas conhecidos por ser constituido por uma camada dupla única encapsulando material aquoso é referida como uma bolha uni—lamelar. Se se incluirem materiais solúveis na água, na fase aquosa, durante a expansão dos lípidos, eles ficam retidos na camada aquosa entre as camadas duplas de lípidos.

Os ingredientes activos solúveis na água tais como, por exemplo, muitos das formas de sais dos compostos da formula (i) ou (ll) são encapsulados nos espaços aquosos entre as camadas moleculares. 0 ingrediente activo solúvel do lípido da fórmula (i) ou (ll) incorpora-se predorr.inentemente nas camadas de lípido, embora os grupos superiores polares possam ressaltar da camada, no espaço aquoso. A encapsulação deste compostos pode conseguir-se por intermédio de vários métodos.

método mais comummente utilizado envolve a formação duma pel:’ cuma fina de fosfolípido nas paredes de um frasco, por evaporação a partir dum solvente orgânico. Quando se dispersa esta película num meio* aquoso adequado, formam-se lipossomas multi-larnelares. Depois de tratamento por ultrassons adequado, os lipossomas grossos formam bolhas menores igualmente fechadas.

Os ingredientes activos solúveis na água incorporam-se normalmente por dispersão da película formada con uma solução aquosa do componente. 0 composto não encapsulado remove-se por centrifugação, cromatografia, diálise ou outros procedimentos adequados conhecidos da especialidade. 0 ingrediente activo solúvel lípido, incorpora-se normalmente por dissolução num solvente orgânico com o fosfolípido antes de formação da película, Se a solubilidade do material na fase do lípi·· do não for excedida ou a quantidade presente não exceder aquela que se pode ligar ao lípido, os lipossomas preparados pelo método anterior contêm normalmente muito do material ligado nas camadas duplas de lípido; não é necessária a separação dos lipossomas do material encapsulado.

Um método particuiarmente conveniente para a preparação de formas formuladas em tipossomas do ingrediente activo da fórmula (ϊ). ou (ll) é o método descrito na SP-^-253-619» squi incorporado como referência. Neste método, as camadas duplas únicas de lipossomas contendo ingredientes activos encapsulados, preparam-se por dissolução do componente lípido num meio orgânico, por injecção da solução organica do componente lípido, sob pressão, num componente aquoso enquanto simultaneamente, se misturam os componentes orgânicos e aquosos com um horcogeneizador ou meios de mistura de velocidade elevada, para que os lipossomas se formam espontaneamente.

Os lipossomas em camadas duplas únicas, que contêm encapsulado o ingrediente activo da fórmula (i) ou (ll), podem empregar-se directamente ou podem empregar-se num veículo adequado farmacêuticamente aceitável, para administração tópica. A viscosidade dos lipossomas pode aumentar-se pela adição de um ou vários agentes de espessamento adequados como, por exemplo, xantina, hidroxi-propil-celulose, hidroxi-propil-metil celulose e suas misturas. 0 componente aquoso pode consistir de água apenas, ou pode conter eLectrolítos, sistemas tamponados e outros ingredientes como, por exemplo, conservantes.

Os electrólitos adequados que podem ser empregues incluem sais metálicos tais como sais de metal alcalino e metal a 1 ca 1ino-1erroso. Os sais de metal preferênciais são o cloreto de cálcio, cloreto de sódio e cloreto de potássio A concentração do electrólito pode variar de zero a 260 mM, de preferência de 5 niM a 160 mM. Coloca-se o componente aquoso num vaso adequado que se pode adaptar para efectuar a horrogeni — zação por efeito duma grande turbulência durante a injecção do componente orgânico. A homogenização dos dois componentes pode realizar-se dentro do vaso, ou, alternadamente, os componentes aquosos e orgânicos podem injectar-se separadamente num meio de mi st ura que se localiza fora do vaso. No ultimo caso, for —

mam-se os lipossomas no meio de mistura e transferem-se então para outro vaso para a recolha pretendida.

componente orgânico consiste de um solvente adequado não tóxido, farmaceuticamente aceitável como por exemplo, etanol, glicerol, propileno-glicol e polietileno-glicol, e um fosfolípido adequado que é solúvel no solvente. Os fosfolipidos cjue se podem empregar incluem a lecitina, fosfatidil-colina, fosfatidil-etanol-amina, fosfatidil-serina, fosfatidilinositol, liso-fosfatidil-colina e fosfatidil-glicerol, por exemplo. Podein empregar-se outros aditivos lipofílicos para modificar selectivamente as características incluem estearil-aniina, ácido fosfatidico, todo ferol, colesterol e extractos de lanolina.

Pode ser vantajoso utilizar formas micro nizadas do ingrediente activo da fórmula (i) ou (ll), isto é, material possuindo um tamanho médio de partículas menor do que 10 micra, uma vez que a elevada área superficial facilita a dissolução dos componentes da lipossoma.

xím adição, podem adicionar-se outros ingredientes, que podem evitar a oxidação dos fosfo1ípidos, ao componente orgânico. Os exemplos destes outros ingredientes incluem toroferose, hidroxi—anisole butilada, hidroxi-tolueno, butilado, palmitato de ascorbilo e oleato de ascorbilo. Podem também adicionar-se conservantes como ácido benzóico, metil-parabeno e propil-parabeno.

?. s formas formuladas em lipossomas do ingrediente activo da fórmula (i) ou (ll), particularmente as obtidas pelo método anteriormente referido para a preparação de tais formas formuladas em lipossomas, podem utilizar-se como tal ou em combinação com qualquer dos veículos anteriormente mencionados para preparar unguentos, cremes, geleias, águas de colónia, etc...

Além das composições anteriormente descr tas, podem utilizar-se protecções, por exemplo, emplastros, ligaduras, pensos, compressas de gaze e o análogo, contendo uma quantidade adequada duma composição como aqui anteriormente referido. Nalguns casos podem utilizar-se emplastros, ligaduras, pensos, compressas de gaze e o análogo que se tenham impregnado ou aspergido com uma formulação liquida contendo o agente activo, por exemplo, com uma solução aquosa asséptica, ou coberta com uma composição sálida pulverizada, ou untada, coberta ou revestida com unia composição semi-líquida .

Num aspecto adicional desta invenção proporciona-se composições farmacêuticas ou cosméticas particu lares que incluem um veículo inerte, uma quantidade eficaz dum compostos da fórmula (l) e/ou (ll), um sal de adição de ácido ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica e uma quantidade eficaz de um ácido retinóico, um seu derivado ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica.

Pode demonstrar-se que os ácidos retinóicos e os compostos da formula (i) e/ou (ll) actuam duma forma sinérgica. Na verdade, o efeito combinado de ambas as substâncias é maior do que a soma dos seus efeitos respectivos quando administradas separadamente. Como se evidencia pelos dados obtidos no ensaio de ceratinização vaginal adiante descrito.

ácido retinóico anteriormente descrito contido nas composições, é particularmente adequado no tratamento do acne ou no retardamento dos efeitos de envelhecimento da pele e melhor, na generalidade, a qualidade da pele, particularmente a pele facial humana. Uma composição farmacêutica ou cosmética contendo ácido retinóico ou um seu derivado como ingrediente activo em mistura íntima com um veículo dermato 1ogicamente aceitável, pode preparar-se de acordo coin técnicas de combinação convencional, tal como as conhecidas para aplicação tópicas do ácido retinóico e seus derivados. As técnicas convencionais de composições farmacêuticas para aplicação tópica do ácido retinoico

estão descritas por exemplo nas Patentes Norte Americanas N9 3·9θ6.1Ο8 e 4.247.547, que se incorporam aqui como referência. As composições preferenciais para aplicação tópica estão na forma de um creme, unguento ou loção que inclui de 0,005 a 0,5/° (particularmentc de 0,01 a 0,l?ò) ácido todo-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico ou um seu derivado e de 0,1 a 570 de um composto de formula (i) e/ou (ll), um seu sal de· adição de ácido dermato1ogicamente aceitável ou uma sua forma estereo· quimicamente isámerica, num diluente ou veículo semi-sólido ou líquido.

Estas composições preferenciais devem, de preferência, ser não irritantes e tanto quanto possível devem ser sem cheiro e não tóxicas. Por conveniência na aplicação à pele, a composição contêm normalmente, além de água ou um solvente orgânico, vários emolientes orgânicos, emulsionantes para as fases aquosas e/ou não aquosas da composição, agentes de humedecimento, conservantes e agentes que facilitam a penetração e permanência dos agentes activos na pele.

Em utilização, as composições contendo ácido retinóico desta invenção, aplicam-se topicamente na área a ser tratada ou protegida, em intervalos regulares, como necessário, geralmente cerca de 7 a cerca de 21 vezes por semana.

A. duração do tratamento depende da natureza e gravidade dos estados a serem tratadas bem como da frequência de aplicação da composição.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilus trar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos, e não a limitam.

Parte experimental

A. Preparação dos compostos

Exemplo 1

Uma mistura de 29,4 partes de mono-clori·· drato de 5-/ cloro(3-cloro-fenil)metil_7-2-metil-lH-benzimidazol, 18,6 partes de 1H-1,2,3-friazol e 240 partes de acetonitr:. lo, agitou-se durante 3 horas â temperatura de refluxo. Depois da evaporação até secagem, absorveu-se o resíduo eni água e trai tou-se com carbonato de potássio. Extraíu-se o produto três vezes com 39 partes de di-cloro-metano. Os extractos combinadoi secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se até secagem. Purificou -se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de di-cloro-mutano e metanol (95^5 eni volume) como eluente. Re colheram—se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo a sal de etanodioato, em etanol. Filtrou-se o sal e recristo 1izou-se a partir duma mistura de etanol e 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 6,3 partes (14,0¾) de etanodioato de 5-/ (3- cloro-f enil) (1H-1,2,3-lriazol-l-il)met il_7-2-met il-lH-benz imidazol (l:2); p.f. 205,4°C (comp. 3l)·

Exemplo 2

Agitou-se uma mistura de 5,6 partes de 1-metil-oé-fenil-lH-benzimidazol-5-metanol, 4,05 partes de

1,1'-carbonil-bis-/ lH-imidazol_7 e 54 partes de tetra-hidrofurano durante 4 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a camada de tetra-hidrofurano e adicionou-se água ao resíduo. Dissolveu-se o éleo decantado em di-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano, metanol e metanol saturado con amónia, (9θ^:5^:5 θ<η volume) como eluente. Recolheu-se a fracção . pura e evaporou-se o eluente. Purific>u-se adicionalmente o

resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (93^7 em volume) como eluente. Re colheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Lavou-se o resíduo com 2,2'-oxi-bis-propano e s cou-se, produzindo 2,9 partes (42,9/Q de 5-/ (lH-imidazol-l-il fenil-metil_7-l-metil-lH-benzimidazol; p.f. 138,7°C (Comp. 2l)

Exemplo 3

Agitou-se uma mistura de 6,2 partes de 4-/ 1-(lH-imidazol-l-il)-2-met il-propil_7-1,2-benzeno-di-amina 6,5 partes de cloridrato de etil-etanimidato e 80 partes de etanol, durante 3 horas à temperatura de refluxo. Depois da evaporação até secagem, absorveu-se o resíduo em água e carbonato de sodio. Extraíu-se o produto 3 vezes com 120 partes de tri-cloro-metano. Secaram-se os extractos combinados, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de silica utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (95·5 em volume) como eluente. Reco lheram-se as fracções purificadas e evaporou-se o eluente. Con verteu-se o resíduo em sal de cloridrato numa mistura de 2-pro panona e etanol. Filtrou-se o sal e cristalizou-se a partir duma mistura de etanol e 2-propanona. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 4 partes (^4^) de di-cloridrato de 5-.Z 1-(ΙΗ-imidazol-1-il)-2-met il-propil_7-2—met il-ΙΗ-benzimidazol mono-hidrata do; p.f. 214.8°C (Comp. 22)°

Exemplo 4

A uma solução agitada e arrefecida (5 θ) de 5,2 partes de 4-/~(ΙΗ-imidazol-l-il)fenil-metil_7-l»2-benze no—di—amina eni 4,8 partes de ácido acético e 20 partes de agua adicionou-se uma solução de 1,38 partes de nitrito de sodio em 10 partes de água. Agitou-se tudo durante 1 hora a temperatura ambiente. Tratou-se a mistura da reacção com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu—se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se Cristalizou-se o resíduo a partir de 64 partes de acetato de etilo. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 4,7 partes (85,3/) de 5-/ ( lH-imidazol-1-il) f en il-nie t il_7-lH-benz otriazol p.f. 178,8°C (Comp. 35).

Todos os outros compostos listados nas Tabelas I e II podem obter-se por métodos análogos de preparaçao.

B. Exemplos Farmacêuticos

Exemplo 3

Metabolismo do ácido todo-trans-retinóico administrado exógena men t e

Trataram-se oralmente ratos fêmeas listar pesando 200<u 210 g com o veículo (PEG 200) ou com 40 mg/kg de um composto da fórmula (l). Uma hora mais tarde, anestesiaram-se os animais com éter e injectaram-se intrajugularmente com 0,50 ml duma solução salina contendo 20 ug do ácido todo-trans-retinôico. Duas horas após esta injecção, mataram-se os ratos por decapitação e recolheu-se o sangue sobre heparina centrífugarani-se amostras de sangue (1000 g, 15 m) e recolheu-se o plajç ma para determinar a quantidade de ácido todo-trans-retinóico plasmático. Analizaram-se as amostras por meios de HPLC com dectecção UV a 350 nm. Conseguiu-se a quantificação por integração da área dos picos e normalização externa. Sob as condições utilizadas, não se dectectaram (<.’ 0,5 ng/ml) concentrações de plasma do ácido retinôico nos animais pré-tratados com o veículo, enquanto os compostos n^-r 1, 2, 3» 4, 5» 6, 7, 8, 9,

11, 13, 19, 20, 21, 22, 24, 28, 29, 30, 33 e 34 aumentaram a recuperação do ácido todo-trans-retinoico a partir do plasma de pelo menos 8 ng/ml depois da dosagem com 40 mg/kg.

Exemplo 6

Metabolismo do ácido todo-trans-retinóico endógeno betaram-se oralmente ratos fêmeas listar pesando 200cu 210 g com o veículo (PEG 200) on com 40 mg/kg de um composto da fórmula (l). Duas horas após a administração da droga, mataram-se os ratos por decapitação e recolheu-se o sangue sobre hepacina. Centrífugaram-se as amostras de sangue (1000 g, 15 m) e recuperou-se o plasma para determinar a quantidade de ácido todo-1rans-retinóico plasmático. Ana 1izaram-se as amostras por meio de HPLC com dectecção UV a 350 nm. Conseguiu-se a quantificação por integração dei área dos picos e normalização externa. Sob as condições utilizadas, não se detectaram (<0,5 ng/ml) concentrações de plasmas do ácido retinóico nos animais pré-tratados com o veículo, enquanto os compostos O s n~— 1, 2, 7, 13, 21, 22, 27, 28 e 33 aumentaram a recuperação do ácido todo-trans-retinóico a partir do plasma de pelo menos 1 ng/ml.

Exemplo 7

Ceratinização Vaginal

Injeetaram-se ratos, que sofreram uma ovaria ctoinia , subcultâneamente com uma solução de óleo de sésamo contendo 100 ug de undecilato de estradiol (Progynon Dépôt , Schering) num volume de 0,1 ml por 100 g de peso do corpo. Um ou dois dias mais tarde, trataram-se os animais intrava ginalmente com 200 ul do veículo (PEG 200), ácido todo—trans-retinóico (l a 4 ug) ou ácido todo-trans-retinóico (l ug) juntamente com 3 mg 8® um composto da fórmula (l). Um dia depois do segundo tratamento tópico, sacrificaram-se os animais. Dissecaram-se imediatamente as vaginas e 1ibertaram-se da gordura e tecido conectivo. .A terceira porção media do orgao (0,5 um de comprimento) fixou—se e;n azoto liquido para analise his — _ ç8 _

tológica. Cortaram-se uma série de secções transversais de 10 um a -25 C, montaram-se em Paminas de vidro revestidas com gelatina e mancharam-se com hematoxilina e cosina. Examinaram-se as lâminas sob microscopia com luz, com uma ampliação de 100-400x. Os estados da mucosa vaginal classificaram-se (class ficação de ceratinização) como:

0: ausência de escamas de cera t ir izaç ão ligadas às células epitelia is.

+: presença de escamas de ceratinização cobrindo parcialmente as células epiteliais.

++: presença de ascamas de ceratinização cobrindo todo o epité lio vaginal.

Re sulta do s

classificação
VEÍCULO (PEG 200)	+ +
áci.do retinoico ug	0
ácido retinoico 1 ug	+ +
ácido retinoico 1 ug + 3 nig comp. N5 21	0

c) Exemplos de Composiçoes

As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas e cosméticas, típicas na forma de dosagem unitária, para administração sistémica ou tópica, a animais de sangue quente, de acordo com a presente invenção.

Ingrediente Activo (i.A.) utilizado em todos estes exemplos, refere-se a um composto da fórmula (l), um sal de adição de ácido f a r ma cê ut i caiaen t e aceitavel ou

uma sua forma estereoquimicamente isomérica.

Sxemplo 8? GOTAS ORAIS

Dissolveram-se pOU g do Ι.Λ. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxi-propanóico e 1,5 1 de poli-etileno-glicol a 6O~8O°C. Depois de arrefecimento a 3Os4O°C adicionaram-se 35 1 de poli-etileno-glicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se então uma solução de 1750 g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e enquanto se agitava adicionaram-se 2,5 1 de aromatizante de cacau e poli-etileno-glicol q.b. a um volume de 50 1, proporcionando uma solução de gotas orais constituídas por 10 mg de l.A. (por m 1) ·

Guardou-se a solução resultante em recipientes adequados.

Jx enip 1 o 9^; 80LUÇA0 0 RAL

Dissolveram-se 9 g «θ 4-hidroxi-benzoato de metilo e 1 parte de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de água purificada a ferver. Dissolveram-se em 3 1 desta solução, primeiro 10 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodióico e em seguida 20 g de I.A.. Combinou-se esta última solução com a parte remanescente da solução anterior e 12 1 de 1,2,3-propano-triol e adicionaram—se 3 1 de uma solução de sorbitol a 70'/. Dissolveram—se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adiciona· ram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de gro· selha. Combinou-se a última solução com a anterior, adicionou^J // j

-se água q.b. a um volume de 20 1 proporcionando uma solução oral constituída por 5 mg do l.A. por colher de chá (5 ml). Guardou-se a solução resultante em recipientes adequados.

- 40 _ eSSgSSS^BSK

Exemplo 10: CÓP SULAS

Agitaram-se vigorosamente e em conjunto 20 g do I.A., 6 g de leiuril-sulfato de sódio, 56 g de amido, g de lactose, 0,8 g de dióxido de silicio coloidai e 1, de estearato de magnésio com a mistura resultante encheram-se subsequentemente 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequadas, incluindo cada 20 mg do I.A..

Exemplo 11: PASTILHAS REVESTIDAS DE PELÍCULA

Preparação do núcleo da pastilha

Uma mistura de 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido misturou-se bem e em seguida humidifi4 cou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e 10 g de polivinil-pirrolidona (Kollidon-K 9C^) em cerca de 200 ml de água. A mistura pulverizada humedecida peneirou-se, secou-se e peneirou-se novamente. Adicionaram-se 100 g de celulose microcristalina (.'vicei®) e 15 g de óleo vegetal hidrogene do (atsrotex®). Misturou-se muito bem tudo cumprimiu-se em pastilhas, produzindo 10.000 pastilhas, incluindo cada 10 mg do ingrediente activo.

Revest imen t o

A uma solução de 10 g de metil-celulose (Methocel 60HG^j em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de e t il-cel ul o se (Ethocel 22cpsJ em 150 nil de di-cloro—metano. Adicionaram-se depois 75 ml de di-cloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propano-triol. Fundiram-se 10 g de poli-etileno-glicol e dissolveram-se em 75 ml de di-cloro-meta no. Adicionou-se esta última solução à anterior e então adicio*· naram-se 2,5 g de o cta de can oa t o de magnésio, 5 g de poli-vinil—pirrolidona e 30 ml de suspensão, colorida concentrada (Opaspray 1^-1-2109^) e homogeneizou-se tudo. Revestiram-se os nucletj .241 das pastilhas com a mistura assim obtida, num aparelho de revestimento .

Exemplo 12; SOLUÇÃO INJDCTáVEL

Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxi-benzoa to de metilo e 0,2 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água a ferver para injecção. Depois de arrefecimen to a cerca de 5°°C adicionaram-se, enquanto se agitava, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno-glicol e 4 g do I.A.. Arrefeceu-se a solução a temperatura ambiente e complementou-se com água para injecção q.b. até o volume de 1 1, proporcio nando uma solução de 4 mg de l.A. por ml. Exterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 8ll) e encheram—se com ela recipientes esterilizados.

Exemplo 13: SUPOSITÓRIOS

Dissolveram-se 3 g l.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butano-dióico em 25 ml de poli-eti leno-glicol 400. Fundiram-se conjuntamente 12 g de tenso-actiR R vo (SPAN ) e triglicéridos (Vitepsol 555 ) q.b. até 300 g. His turou-se bem a última mistura com a solução anterior. Verteu-s a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura de 37-3θ°Ο para formar 100 supositórios contendo cada 30 mg do ingrediente activo.

Exemplo 14: G tCHC A 2ft

Introduziram-se 75 mg de álcool estearilíco, 2 mg de álcool cetilrco, 20 mg de mono-estearato de sorbitano e 10 mg de miristato de isopropilo num vaso com invólucro de parede dupla e aqueceu-se até à fusão completa da mistu ra. Adicionou-se esta mistura a uma mistura, preparada separadamente, de água purificada, 200 mg de propilo-glicol e 15 mg de poli-sorbato 60 possuindo uma temperatura de 70 a 75°O enquanto se utilizava um homogenizador para líquidos. Permitiu-s $2£ϊ3·λ;ιπμ»»—™. ....

que a solução resultante arrefeceu-se abaixo dos 25°θ enquanto se misturava continuamente. Uma solução de 20 mg do ingredient activo da fórmula (i) ou (ll), 1 mg de poli-sorbato 80 e água purificada e uma solução de 2 mg de sulfito de sódio anidro em água purificada, adicionaram-se em seguida à emulsão, enquanto se mexia continuamente. Homogenizou-se o creme (l g) e encheram-se tubos adequados.

Exemplo 15'· GEL TÓPICO A 2%

A uma solução de 200 mg de hidroxi propil-^3-ciclo-dextrina em água purificada, adicionou-se 20 mg do ingrediente activo da fórmula (i) ou (ll), enquanto se procedia à agitação. Adicionou-se ácido clorídrico atá completar a solução e então adicionou-se hidróxido de sódio atá pH 6,0. Adicionou-se esta solução a uma dispersão de 10 mg de carragenano PJ em 5θ mg de propileno-glicol enquanto se procedia à mistura. Enquanto se misturava lentamente aqueceu-se a mistura a 50° C e permitiu-se que arrefecesse a cerca de 35° C depois do que adicionou—se 5θ mg de álcool etílico a 95/°· Adicionou-se o resto da água purificada q.b. até 1 g e misturou-se a mistura para homogenização.

Exemplo 16: CREME TÓPICO

A uma solução de 200 mg de hidroxi-propil-^-ciclo-dextrina em água purificada adicionaram-se 20 g do ingrediente activo da fórmula (i) ou (II) com agitação. Adijcionou-se ácido clorídrivo até completar a solução e em seguid adicionou-se hidróxido de sádio até pH 6.0. Durante a agitação a dicionaram-se 50 mg de glicerol e 35 mg de polisorbato 60 e aqueceu-se a mistura a 70°C. Adicionou-se a mistura resultante a unia mistura de 100 mg de óleo mineral, 2u mg de álcool estea rilíco, 20 mg de álcool cetílico, 20 mg de mono-estearato de glicerol e 15 mg de sorbato 60 com uma temperatura de 70 C durante a mistura lenta. Depois de arrefecimento abaixo dos

0, adicionou-se o resto da água purificada q.b. até 1 g e miturou-se a mistura para homogeneização.

Exemplo 17¾ FORMULAÇÃO DE LIPOSSOMA A 2%

Agitou-se uma mistura de 2 g do ingrediente activo da férmula (i) ou (ll) microfino, 20 g de fosfatidil-colina, 5 g de colesterol e 10 g de álcool etílico, e aque ceu-se a 55~bO°C até a solução se completar e adicionou-se a uma solução de 0,2 g de metil-parabeno, 0,02 g de propil-parabeno, 0,15 g de edetato de di-sódio e 0,3 g de cloreto de sádi em água purificada com homogeneização, .'.di cionou-se 1,5 g de h droxi-propil-metil-ce1ulo se em água purificada até âs 100 g e continuou-se a mistura até se completar a expansão.

Exemplo 18: FORMULAÇÃO DS LIPOoSOMA A 2^

Agitou-se uma mistura de 10 g de fosfati dil-colina e 1 g de colesterol em 7,5 g d® álcool etílico e aqueceu-se a LO°C até a solução se completar. Dissolveram-se 2 g do ingrediente activo da fórmula (i) ou (I I) microfino em água purificada por mistura com aquecimento a 40°C. Adicionou-se a solução alcoolica lentamente â solução aquosa com homogeneização durante 10 minutos. Adicionou-se 1,5 g de hidroxi-propil-metil-celulose em água purificada durante a mistura até se completar a expansão. Ajustou-se a solução resultante a ph 5,0 com hidróxido de sódio IN e diluiu-se com o resto da água purificada até 100 g.

_ Lh _ μ vdΕ I V I

D I C A C O _ 1* _

Claims (4)

1. Processo para preparar um composto de fórmula (i) (I) um seu sal de adição de acido farmacêuticamente aceitavel ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R, R

   1,234 _z , x —A =A —A =A e A na fórmula (IJ têm as signi

   -CH=N-CH=CH-CH=N-CH=N- CH=N-N= CIí— ficaçoes seguintes:

   -A^=A²-A^=A^- é un; radical bivalente possuindo a fórmula (*) ;

   (v ) ; ou (z);

   R é hidrogénio ou alquilo (C^-Cg); R^ é hidrogénio; alquilo (θ^-θ^θ); ciclo-alquilo (C^-C ); Ar¹ ou Ar^-alquilo (C^-Cg);

   R θ hidrogénio; ciclo-alquilo (C^-C?); Ar\ alquilo (θ);

   alquilo (C^-Cg) substituído com Ar^ ou ciclo-alquilo (C^—C?);

   hidroxi; alquiloxi (q)> alquiloxi (C^-Cg) substituido com Ar^ ou ciclo-alqui1o (C -C ); alqueniloxi (Ch-Cg) eventual
2. 2 -ί θ mente substituído com Ar ; alquiniloxi (C - C^-) eventualmente 2 1 J o substituído com Ar ; ou Ar -oxi;

   A é um radical bivalente possuindo a fórmula •cr³=n(a) ou

   -C-NR - (b),

   - 45 X em que o átomo de carbono no radical bivalente (a) e (b) está 2
3. 3 ligado a -NR ; sendo R^J hidrogénio; halogéneo; alquilo (C^-C^) substituido com até ¹

   -o₇);
4. 4 átomos de halogéneo; ciclo-alquilo (C^Ar ; quinolinilo; indolinilo; alquilo (C^-C^g); alquilo (C^-Cg) substituido com Ar^, ciclo-alquilo lo, indolinilo ou hidroxi; alquiloxi (C^-C^g); alquiloxi (C^-C,) substituido com Ar^ ou ciclo-alquilo (C -C_); alquenilo (C_?-Cg) eventualmente substituido com Ar ; Ar -oxi, alquiloxi ( C^-Cg)-carbonilo ; carboxilo; alquil ( C - C& ) - ca rb onilo ; Ar^-carbonilo ou Ar^-(CHOH)-; sendo x oxigénio ou enxofre; sendo hidrogénio, alquilo (C^-Cg) ou Ar -alquilo (C^-C^.);

   em que Ar^ é fenilo, fenilo substituído, piridinilo, amino-piridinilo, imidazolilo, tienilo, halo-tienilo, furanilo, halo-furanilo ou tiazolilo;

   Ar é fenilo ou fenilo fenilo subs1 2 tituído; sendo o referido fenilo substituído em Ar e Ar fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente seleccionados entre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, alqui lo (Cg-Cg), alquiloxi (C^-Cg), ciano, amino, mono- e di-alquilo Cg) ^amino, nitro, carboxilo, formilo e alquiloxi (C^-Cg

   - ca rbonilo;

   desde que R seja diferente de hidrogénio quando é um radical bivalente de fórmula (a-l), ,1 λ 3 7 -A =A -A -A caracterizado por a) se N-alquilar um metal alcalino izol de fórmula ( Hl) ou um seu sal de

   A²-/-a3 (III)

   A' com um benzimidazol de fórmula

   - 46 __:>

   (IV) em que V representa um grupo removível reactivo; b) se endo-N-alquilar um azol de fórmula

   N

   N-NH₂ (Ill-y) em que R é como definido para a fórmula I com um benzimidazol de fórmula (IV) e subsequentemente se desaminar o sal de triazólio assim obtido, v;

   preparando assim um compostos de fórmula (i-y);

   d) se alquilar de uma forma redutora uma cetona ou aldeído de fórmula ^2 (X) com urn azol de fórmula

   H (III) por agitação e aquecimento dos reagentes em ácido fórmico ou formamidas na presença de um catalisador ácido;

   c) se aquecer um intermediário de fórmula com s-triazina, obtendo-se assim um composto de fórmula (i-y) ou se converter eventualmente os compostos de fórmula (i) uns nos outros de acordo com procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos da técnica do especialidade, e, se desejado, se converter os compostos de fórmula (i) num sal de adição de acido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um acido adequado ou, inver saniente , se converter o sal de adição de ácido na forma de base livre com alcali; e/ou se preparar as suas formas estereoquimicamente isomóricas.

   - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 12 3 4

   1, caracterizado por -a =.» -A =A - ser um radical bivalente de fórmula (x) bu (y).

   _ 3? _

   Processo de acordo com a reivindicação

   1 2 1, caracterizado por R ser fenilo ou halo-fenilo; R ser hi- 49 ο drogénio ou a l^iilo (C^-C^) ; e íc ser hidrogénio ou. alquilo (q-9).

   - l|t Processo para a preparação de uma composxçao farmacêutica caracterizado por se incorporar num veículo inerte, uma quantidade eficaz de acido retinoico, um seu derivado ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica e uma quan tidade eficaz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1.

   - 5⁵ Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o acido retinóico se encontrar todo na configuração trans.

   - 6* Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o acido retinóico ser 13-cis-retinóico.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 29 de Novembro de 19S8, sob o número de série 277,152.

   Lisboa, 29 de Novembro de 1989