PT2145629E - Uso de terapia com neurotoxinas para o tratamento de perturbações urológicas e perturbações relacionadas - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "USO DE TERAPIA COM NEUROTOXINAS PARA O TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES UROLÓGICAS E PERTURBAÇÕES RELACIONADAS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma toxina botulínica para a utilização num método de aumento da capacidade da bexiga de um paciente com incontinência de urgência, através da administração de toxina botulínica à bexiga do paciente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Muitos estados médicos em urologia são originados por uma disfunção espasmódica dos arcos reflexos sacrais. Exemplos desses estados incluem a dor pélvica (e. g., cistite intersticial, endometriose, prostatodinia, síndromas de instabilidade uretral), elementos miofasciais pélvicos (e. g., esfíncter elevador, dismenorreia, fístulas anais, hemorroidas), incontinência urinária (e. g., bexiga instável, esfíncter instável), distúrbios da próstata (e. g., BPH, prostatite, cancro da próstata), infeção recorrente (secundária em relação à espasticidade do esfíncter) e retenção urinária (secundária à espasticidade do esfíncter, canal de saída da bexiga hipertrofiada) e disfunção neurogénica da bexiga (e. g., doença de Parkinson, danos na espinal medula, trombose, esclerose múltipla, reflexos espasmódicos). A próstata é uma glândula parcialmente glandular e parcialmente fibromuscular do sistema reprodutivo dos machos. Durante o envelhecimento, a próstata tende a aumentar (hipertrofia) . Esta dilatação prostática pode conduzir a uma obstrução da uretra e disfunção no 2 esvaziamento . A dilatação prostática é uma ocorrência comum nos homens idosos. Lytton et al., (Lytton, B. Emery, J. M. e Harvard, B. M. [1973] 99 : 639-645) estimou que um homem de 45 anos tinha 10% de risco de cirurgia da próstata aos 70 anos. O U.S. Census Report estima que há atualmente 30 milhões de pessoas com mais de 65 anos. Prevê-se que este segmento da população suba para 50 milhões nos próximos 30 anos. Portanto, o número de homens com dilatação prostática também aumentará. De acordo com os relatórios prévios do National Kidney and Urologic Disease Advisory Board, realizaram-se 425000 prostatectomias nos Estados Unidos em 1989. Com base nas estimativas de crescimento populacional, estima-se que o número de prostatectomias realizadas anualmente suba para 800.000/ano no ano 2020. A uretra passa através da próstata (uretra prostática) à medida que se dirige para o orifício uretral externo. A próstata possui cinco lóbulos distintos que se tornam evidentes às 12 semanas nos fetos humanos (Lowsley, O.S. Am. J. Anat. [1912] 13: 299-349). Embora a ramificação lobular encontrada no feto não seja visível na próstata pré-pubescente, os lóbulos anterior e posterior laterais médios são utilizados para descrever a próstata dilatada.
Um ponto de vista mais recente é que a próstata compreende, também, várias zonas morfologicamente distintas (McNeal, J. Urol. Clin. North Am. [1990] 17(3): 477-486). A maioria do volume glandular é composta pela zona periférica (-70-75%). O volume glandular remanescente está dividido na zona central (-20-25%), na zona de transição (-5-10%) e na zona glandular periuretral (-1%). 3
McNeal (1990) relatou que a BPH se desenvolve na zona de transição e na zona glandular periuretral. Os nódulos de BPH desenvolvem-se dentro ou imediatamente adjacentes à zona esfinctérica pré-prostática. A zona de transição é uma pequena região próxima da uretra intimamente relacionada com o esfincter uretral proximal. O estroma da zona de transição é denso e compacto e não é usualmente suscetível a perturbações de controlo do crescimento neurologicamente induzidas. As suas glândulas penetram o esfincter, enquanto as fibras musculares do esfincter penetram no estroma de transição. A zona glandular periuretral possui uma origem de seio urogénico semelhante à da zona de transição. A BPH pode estar associada com quantidades crescentes de estroma em relação ao epitélio (Bartsch, G., Muller, H. R., Oberholzer, M., Rohr, Η., P., J. Urol. [1979] 122: 487-491). Uma parte significativa do estroma é de músculo liso (McNeal, 1990) que está sob controlo nervoso simpático. As propriedades contrácteis deste músculo liso podem considerar-se para a componente dinâmica de obstrução no BPH (Bruschini, H. et al. [1978] Invest. Urol. 15(4): 288-90; Lepor, H. [1990] Urol. Clin. North Am. 17 (3) : 651-658) .
Além do controlo simpático de estroma prostático, a próstata é altamente inervada. As fibras nervosas da próstata entram na próstata a partir da parte lateral posterior, com uma concentração de gânglios próximos da junção entre a próstata e as vesículas seminais (Maggi, C. A., ed. [1993] Nervous Control of the Urogenital System, Harwood Academic Publishers; Higgins, J.R.A. e Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16]. Foram descritos a acetilcolina (ACH), neuropéptido Y (NPY), péptido 4 intestinal vasoativo (VIP) e fibras de noradrelanina nesta glândula. Um plexo rico em células corporais nervosas positivas ao ACH está associado a ácinos secretores em todas as partes da glândula. Algumas fibras de ACH também contêm neurónios NPY. Verificou-se que os neurónios contendo VIP estavam associados às células corporais nervosas contendo ACH. Têm sido encontrados neurónios ocasionais entre as fibras nervosas coradas com ACH, sugerindo que ambos os neurónios NPY e noradrenérgicos fornecem músculo liso (Higgins, J. R. A. e Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16).
Os nervos autónomos estão distribuídos uniformemente entre as zonas central e periférica da próstata (Higgins, J. R. A. e Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16). 0 controlo neuronal periférico é semelhante. Além disso, não existe diferença no tipo de fibras nervosas que se verificou estarem associadas aos elementos epiteliais ou estromais da glândula.
Os estudos anatómicos dos tipos de fibras nervosas na próstata, associados a outros estudos da inervação do estroma prostático (Brushing H., Schmidt, R.A., Tanagho, E.A., [1978] Invest. Urol, 15(4) 288-290; Watanabe, H., Shima, M., Kojima, M., Ohe, H.L. [1989] Pharmacol. Res. 21 (Suppl 2): 85-94) sugerem que a inervação colinérgica influencia o comportamento epitelial, enquanto a inervação adrenérgica influencia o tónus estromal (excitabilidade). Estas observações proporcionaram um fundamento para a utilização de, por exemplo, bloqueadores alfa no tratamento da BPH. Os efeitos dos bloqueadores alfa (Downie, J. W. e Bialik, G. J. [1988] J. Pharmacol. Exp. Ther. 246(1): 352-358) podem também considerar-se para melhorias 5 nos sintomas da BPH como um resultado da diminuição do comportamento do esfincter estriado disfuncional pelos bloqueadores alfa.
Os estudos demonstraram, também, que há várias taquicininas (por exemplo, substância P [SP], péptido relacionado com o gene de calcitonina [CGRP], neurocinina A, bradicinina e o factor de crescimento dos nervos [NGF]) que podem influenciar o tónus do músculo liso (Hakanson, et al., [1987] Neuroscience 21(3): 943-950). Os recetores do neurotransmissor foram quantificados ao longo da próstata (e. g. , NPY, VIP, SP, leu-encefalina (L-enk) , met-encefalina, 5-HT, somatostatina, fibras positivas de acetilcolinesterase (ACTH) e beta-hidroxilase de dopamina (DBH) (Crowe, R., Chapple, C.R., Burnstock, G., The Human Prostate Gland: A Histochemical and Immunohistochemical Study of Neuropeptides, Serotonins, Dopamine beta-Hydroxylase and Acetylcholinesterase in Autonomic Nerves and Ganglia). Existe alguma variação na densidade de receptores em diferentes locais prostáticos na hiperplasia prostática benigna.
Mostrou-se que alterações no comportamento celular registado electrofisiologicamente e na concentração dos neuropéptidos dentro da espinal medula são uma consequência secundária da pressão mecânica nos músculos da cauda de um rato, estimulação por cateter da uretra posterior e electroestimulação de um nervo periférico. A ataxia entre o músculo vesical e o esfincter uretral é uma descoberta significativa para pacientes de prostatodinia. Mostrou-se que a Denervação da próstata produz alterações dramáticas dentro do epitélio prostático. Deste modo, existe evidência que as alterações experimentalmente induzidas em 6 influências neurológicas podem ser produzidas no sacro, espinal-medula, bexiga ou uretra através de métodos mecânicos, elétricos, químicos ou térmicos (micro-ondas, laser) para alterar o comportamento irritativo. No entanto, não têm existido tentativas conhecidas para utilizar neurotoxinas para aplicações terapêuticas.
Existe uma correlação fraca entre o grau de dilatação prostática e a severidade dos sintomas. Embora 80% dos homens com 70 anos de idade mostrem BPH em ecografias transrectais por ultrassom, apenas 20% procuram a cirurgia (Coffey, D.S. e Walsh, P.C. [1990] Urol. Clin. North Am. 17(3): 461-475), o tratamento de eleição para BPH (Fowler, F.J. Jr., Wennberg, J.E., Timothy, R.P. [1988] J. Amer. Med. Assoe., 259(20): 3022-3028). Os sintomas de irritação podem exceder, de longe, os sintomas esperados com base no tamanho da próstata. Os sintomas podem melhorar após tratamento cirúrgico da BPH através de procedimentos, tais como ressecção transuretral da próstata (TURP) (Christensen, Aagaard, M.M.J., Madsen, P.O. [1990] Urol. Clin. North Am. 17(3): 621-628), dilatação por balão (Dowd, J.B. e Smith, J.J. III [1990] Urol. Clin. North Am. 17(3): 671-677), ou hipertermia prostática (Baert, L., Ameye, F., Willemen, P., et al. [1990] J. Urol. 144: 1383-1386). No entanto, os sintomas persistem em tantos quanto 15% de todos os pacientes com BPH (Baert, L., Ameye, F., Willemen, P., et al., [1990] J. Urol, 144: 1383-1386; Wennberg, J.E., Mully, A.G., Hanley, D., Timothy, R.P., Fowler, F.J., Roos, R.P., Barry, M.J. et al., [1988] J. Amer. Med. Assoe. 259: 3027-3030). Até 25% dos pacientes com BPH são submetidos a procedimentos secundários, em estudos de acompanhamento a longo prazo, sugerindo que as abordagens cirúrgicas não se dirijam aos mecanismos fundamentais que 7 produzem a BPH, i. e., a influência neurológica defeituosa (mecanismo de controlo) na integridade do trato urinário inferior. A necessidade de repetidas cirurgias, a morbidez e mortalidade associadas à TURP e o custo da cirurgia conduziram ao desenvolvimento de algumas abordagens não cirúrgicas, tais como a ablação andrógena (McConnell, J.D., [1990] Urol. Clin. North Am. 17 (3) : 661-670) e à utilização de bloqueadores alfa discutidos acima mas, até à data, poucos tratamentos médicos ou cirúrgicos produziram uma restauração no comportamento do esvaziamento da bexiga a um estado normal (um caudal de cerca de 25 cc/seg e um volume de esvaziamento de cerca de 400 cc). A presente invenção utiliza métodos químicos e não químicos, particularmente neurotoxinas, para modular distúrbios urológicos mediados neuronalmente e relacionados. Por exemplo, esses métodos podem ser utilizados para tratar a BPH e doenças relacionadas, tal como a prostatite. A presente invenção pode também remover desencadeadores de alterações na CNS por métodos não químicos incluindo bio-retorno ou por métodos químicos que tratam a BPH e outras doenças urológicas pela administração de substâncias que bloqueiam várias atividades neurológicas, tais como, por exemplo, as neurotoxinas selecionadas.
OBJETIVO E SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO É um objetivo da presente invenção proporcionar métodos seguros, económicos, e de ambulatório, para aumentar a capacidade da bexiga de um paciente com incontinência de urgência. É um objetivo adicional da presente invenção proporcionar composições para este objetivo terapêutico. É ainda um objetivo da presente invenção proporcionar dosagens e métodos de administração para composições úteis para a prevenção e tratamento desta doença neurológico-urológica.
Outros objetivos da presente invenção serão facilmente evidentes para os peritos na técnica.
De acordo com um aspeto da presente invenção, proporciona-se uma toxina botulínica para utilização num método de tratamento como definido na reivindicação 1 em anexo. É preferido que a toxina botulínica iniba a função sináptica. Essa inibição produz Denervação seletiva e, por exemplo, atrofia da próstata e inversão de sintomas irritativos associados com dilatação prostática. Numa forma de realização da presente invenção, a toxina botulínica induz disfunção do terminal neuronal pré-sináptico por ligação específica e bloqueio de libertação de acetilcolina nas junções mioneuronais. Essa toxina botulínica pode ser, por exemplo, uma toxina botulínica do tipo A (Botox, Allergen).
De um modo preferido, a toxina botulínica é segura, altamente seletiva e fácil de administrar, inclusivamente quando combinada com outras terapias. A administração da toxina botulínica é realizada por injeção.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz da toxina botulínica é a dosagem suficiente para inibir a atividade neuronal durante, pelo menos, uma semana, de um modo mais preferido, um mês, de um modo muito preferido, durante, aproximadamente, 6 a 8 meses ou mais. 0 doseamento pode ser 9 dosagem simples ou cumulativa (dosagem em série) e pode ser rapidamente determinado por um perito na técnica. A toxina botulínica pode ser administrada em série (i. e., uma vez por mês, uma vez a cada seis meses) de modo a que o efeito terapêutico possa ser otimizado. Esse esquema de dosagem é rapidamente determinado por um perito na técnica com base em e. g., tamanho do paciente e doença a tratar, e dependerá de muitos fatores, incluindo a toxina botulínica selecionada, a doença a tratar, o grau de irritação e outras variáveis. Uma via de tratamento sugerida para a BPH é de 200 unidades a cada três dias até ao LD50 de Botox ou cerca de 2500 unidades.
Os métodos de tratamento acima mencionados devem ser particularmente úteis para o controlo a longo prazo da doença neurológico-urológica definida, sem a necessidade de intervenção cirúrgica. Além disso, o método proporciona o controlo da doença neurológico-urológica definida, de um modo altamente seletivo, sem os potenciais efeitos secundários e as falhas de tratamento associadas às modalidades de tratamento atuais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA FORMA DE REALIZAÇÃO PREFERIDA A "doença ou perturbação urológico-neurológica" inclui muitas doenças clínicas com raiz urológica numa disfunção espasmódica e/ou degenerescência dos arcos reflexos sacrais. Exemplos de tais doenças incluem a dor pélvica (e. g., cistite intersticial, endometriose, prostatodinia, síndromas de instabilidade uretral), elementos miofasciais pélvicos (e. g., esfíncter elevador, dismenorreia, fístula anal, hemorroidas), incontinência urinária (e. g. , motora ou sensorial, bexiga instável, esfíncter instável), distúrbios da próstata (e. g., BPH, cancro da próstata), 10 infeção recorrente (secundária à espasticidade do esfincter) e retenção urinária (secundária ao esfincter espasmódico, canal de saida da bexiga hipertrofiada) e disfunção neurogénica da bexiga (e. g., doença de Parkinson, danos na espinal medula, trombose, esclerose múltipla, reflexos espasmódicos) e outras doenças urológicas de uma etiologia nervosa. A presente invenção refere-se à incontinência de urgência.
Sem estar ligada à teoria, a base para o tratamento da doença neurológico-urológica, de acordo com a invenção, é a remoção ou modulação da base neuronal para a regulação da disfunção do tecido afetado. É preferido gue a toxina botulinica provoque uma inibição de longa duração da função sináptica, de um modo preferido, superior a uma semana, de um modo mais preferido, superior a um mês, de um modo muito preferido, seis a oito meses ou mais. A toxina botulinica utilizada na presente invenção, de um modo preferido, é a toxina botulinica A, de um modo mais preferido, o Botox (Allergen). A toxina pode ser formulada em qualquer formulação farmaceuticamente aceitável em qualquer forma farmaceuticamente aceitável. Essas formas e formulações incluem, líquidos, pós, cremes, emulsões, comprimidos, trociscos, supositórios, suspensões, soluções e semelhantes. A toxina pode ser também utilizada em qualquer forma farmaceuticamente aceitável fornecida por qualquer fabricante.
Numa forma de realização preferida de acordo com o método da presente invenção, a toxina botulinica é a toxina botulinica do tipo A. As quantidades terapeuticamente 11 eficazes da toxina botulinica podem ser quaisquer quantidades ou doses que sejam inferiores a uma dose tóxica, por exemplo, inferior a cerca de 3000 IU/macho de 70 kg, de um modo preferido, entre 100 IU/macho de 70 kg a 1200 IU/70 kg. As dosagens podem ser administradas como uma dose única, ou em doses divididas, por exemplo, divididas ao longo de quatro semanas. A toxina botulinica pode ser injetada uretroscopicamente com 200 IU, com dosagem única ou em série. De um modo preferido, a toxina botulinica é injetada a cada três dias até se conseguir um efeito terapêutico ou até cerca de 2500 unidades.
Nesta invenção são utilizadas as seguintes técnicas:
Preparação de Tecidos para Microscopia de Luz
Os tecidos são fixados em paraformaldeído a 6% em 0,1 M de tampão fosfato, a um pH de 7,2, durante 24 horas, desidratados em álcool graduado e xileno e embebidos em parafina. As secções são cortadas e coradas com corantes apropriados, tais como hematoxilina/eosina.
Preparação de Tecidos para Microscopia Eletrónica
Os tecidos são recolhidos e fixados em glutaraldeido a 2,5% em 0,1 M de tampão fosfato, a um pH de 7,2, durante 1 hora a 4 °C e, em seguida, incubados com tetróxido de ósmio a 0,1% durante 1 hora e embebidos em EPON. As secções ultrafinas (80 nm) são preparadas e coradas com citrato de chumbo/acetato de uranilo e examinadas com um microscópio eletrónico (Philips, modelo 201). 12
Coloração de Túnel para Apoptose 0 tecido é fixado e embebido como descrito acima. Os tecidos são desparafinados e feitos reagir com Proteinase K (Boehringer). Estes são adicionalmente tratados com peroxidase e enzima TDT e colocados num humidificador definido a 37 °C, durante uma hora. As secções são lavadas e adiciona-se anti-digoxigenina-peroxidase durante 30 minutos, seguido por coloração com níquel-DAB (diaminobenzeno).
Estudos de Imuno-Histoquímica A presença dos neuropéptidos VIP, SP, NPY, L-Enk e o péptido relacionado com o gene de calcitonina (CGRP), assim como a expressão da transformação do fator de crescimento beta (TGF-beta), transformação do fator de crescimento alfa (TGF-alfa), fator de crescimento epidérmico (EGF) e fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF) são determinados em tecidos prostáticos utilizando anticorpos monoclonais adequados. A utilização de neurotoxinas resulta em atrofia prostática, que deve ser refletida pelos baixos níveis de fatores de crescimento em tecido prostático tratado.
As secções são incubadas, durante a noite, à temperatura ambiente, com anticorpos primários seguido de imunocoloração com avidina-biotina-peroxidase (Vectastain Elite ABC, Vector Labs, EUA) . Utiliza-se anti-soro policlonal de coelho contra os neurotransmissores VIP, CGRP, SP, NPY e L-Enk (Península Labs, EUA) nestas preparações, a diluições de 1:8000 a 1:12000. Os controlos imunocitoquímicos consistem da pré-absorção do anti-soro primário com antigénio apropriado, ou a sua substituição com soro normal (Blasi, J., Chapman, E. R., Yamaskai, S., 13
Binz, 1., Niemann, H. e Jahn, R. [1993] The EMBO Journal 12: 4821-4828; Black, J.D. e Dolly, J.O. [1986] J. Cell Biol. 103; 535-544; Linial, M. [1995] Is. J. Med. Sei. 31: 591-595). Após montagem nas lâminas, as secções são contrastadas com eosina, desidratadas e cobertas com as lamelas.
Análise por Transferência Western da Expressão do Fator de Crescimento
Os homogenatos celulares da próstata tratados e não tratados são examinados para verificação da expressão de fatores de crescimento por análise de transferência
Western. A proteína do homogenato celular é separada por eletroforese em SDS-PAGE (7%), em seguida transferida eletroforeticamente, durante a noite, para papel de nitrocelulose (Towbin, H., et al. [1979] Proc. Nat. Acad.
Sei. 76 (9) : 4350-4379) . O papel de nitrocelulose é embebido durante uma hora, à temperatura ambiente, em leite seco não-gordo a 0,5% dissolvido em salina tamponada com fosfato e ainda embebido durante a noite, a 4 °C, numa solução bloqueante (albumina de soro bovino a 2% em 10 mM de Tris/ 0,15 M de NaCl/0,1% de azida de sódio, a um pH de 7,4). As membranas de nitrocelulose são incubadas com anticorpos (frações IgG de anti-TGF-beta, anti-TGF-alfa, anti-EGF e anti-bFGF) purificados por proteína A (1 x 106 cpm/mL) em tampão bloqueante durante 1 hora. A membrana é lavada com PBS contendo Nonidet P-40 entre incubações. Uma película de X-O-mat AR2 (Kodak) é exposta à membrana, a -70 °C e as películas são desenvolvidas para examinar a expressão de factores de crescimento.
Determinação da Expressão de c-fos e c-myc A expressão de c-fos e c-myc em tecido prostático tratado e 14 não tratado é determinada por análise de transferência Northern como se segue. 0 tecido é homogeneizado em tampão de lise durante 15 segundos, ou até homogeneizar o tecido. Adiciona-se acetato de sódio e mistura-se a solução por agitação. Adiciona-se um volume igual de fenol saturado com água e misturado por inversão, seguido por adição de clorofórmio/álcool isoamilico A solução é agitada em vórtex vigorosamente durante 30 segundos e é deixada em repouso, em gelo, durante 15 minutos. A solução é centrifugada durante 10-20 minutos a 4 °C. Após centrifugação, a fase aquosa é cuidadosamente aspirada e colocada num tubo de polipropileno novo. Adiciona-se um volume de isopropanol e mistura-se a solução por agitação. A solução é colocada num frigorifico a -20°C durante, pelo menos, 6 0 minutos para precipitar o ARN. Após a precipitação, o tubo é centrifugado, durante 10 minutos e o sobrenadante é decantado deixando um pelete de ARN. Adiciona-se um mL de etanol e o tubo é centrif ugado, durante mais 10 minutos. A fase aquosa é eliminada e o pelete é lavado com etanol a 100% por agitação em vórtex. O pelete de ARN é redissolvido em 0,4 mL de tampão de lise. O ARN é novamente precipitado pela adição de etanol a 100% e incubação num frigorifico a -20 °C, durante, pelo menos, 60 minutos. A solução é centrifugada e o sobrenadante é eliminado. A concentração de ARN é determinada por diluição de 5 pL de amostra em 995 pL de água com DEPC e medindo-se a razão de absorvância a 260/280 nm.
Os seguintes exemplos são proporcionados para descrever formas de realização especificas sem se pretender, de qualquer modo, limitar o âmbito da invenção. 15
Exemplo 1 (Referência)
Denervação da Próstata A Denervação unilateral da próstata realiza-se por remoção do gânglio pélvico, que cobre a próstata do rato. Esta abordagem conserva a integridade funcional da bexiga e da uretra posterior e remove a possibilidade de aparecimento de artefactos a partir de perturbações maiores no fluxo sanguíneo ou de micção. Os animais de controlo foram submetidos a operações simuladas sem Denervação simultânea da próstata. Após desnervação, os animais foram deixados a recuperar e mantidos antes da recolha da próstata. A próstata é conservada, preparada para microscopia de luz e é examinada histologicamente. As principais descobertas são (1) altura celular epitelial reduzida primariamente devido a uma diminuição na zona supranuclear limpa (devido a uma redução na quantidade e tamanho das cisternas apicais e do retículo endoplasmático); (2) alterações significativas na expressão proteica em eletroforese de gel SDS (o retículo endoplasmático é importante em síntese proteica) (3) redução modesta no número de grânulos secretores; (4) um aumento em vacúolos intracelulares, espaços vazios intercelulares e redução de microvilosidades na superfície celular; e (5) um aumento significativo no teor ipsilateral do fator de crescimento nervoso (NGF) à Denervação em relação ao grupo de controlo de NGF (188 ± 10 vs. 46 ± 20 vs. 29 ± 16 pg/g de tecido molhado (± SD) ) conhecido por influenciar apenas neurónios simpáticos e sensoriais. N=15 em ambos os grupos de controlo e experimental.
Exemplo 2 (Referência)
Efeito da Injeção de Neurotoxina em Próstata Normal: Próstata de Rato 16
Os ratos foram aleatoriamente atribuídos a três grupos. 0 primeiro grupo recebeu uma dose aguda única de toxina botulínica do tipo A (Botox, Allergen) de 5, 10 ou 15 IU.
Estes animais foram sacrificados uma semana após a injeção. O segundo grupo recebeu uma série de 4 injeções por semana de 5 IU de toxina botulínica e foram sacrificados às 5 semanas. Os ratos de controlo receberam injeções de salina. As injeções realizaram-se como injeções individuais, ou em série, no lóbulo ventral direito e/ou esquerdo da próstata. Note-se que uma injeção de azul de metileno num lóbulo da próstata de rato mostrou difusão imediata no lóbulo oposto. Deste modo, existiu comunicação entre os lóbulos da próstata e, portanto, o lóbulo contralateral não podia ser utilizado como um verdadeiro controlo comparativo. O peso de cada lóbulo ventral da próstata recolhido de animais saudáveis foi, aproximadamente, de 0,50 gramas. Todos os animais tratados com toxina mostraram retrocesso do volume da próstata, primeiro no lóbulo injetado e, com injeções subsequentes, redução no volume total. Após quatro injeções em série, o lóbulo esquerdo da próstata pesava 0,12-0,17 gramas, enquanto que o lóbulo direito pesava 0,10-0,14 gramas. Isto representou uma redução de mais de dois terços do tamanho original.
Exemplo 3
Efeito da Injeção de Neurotoxina em Disfunções Urológicas: Dados Humanos
Parte 1 (Referência)
Três pacientes com disfunção de esvaziamento da bexiga recalcitrante foram tratados com injeções de toxina 17 botulínica (Botox) como se segue. 0 paciente 1 era um homem de 47 anos que ficou incontinente, na sequência de uma lesão sofrida nas vértebras cervicais (nível C6-C7), sofrida 14 meses antes. A urodinâmica apresentada revelou uma capacidade da bexiga de 30 cc e um fraco esfíncter (pico da pressão uretral de 40 cm de água) . Falhou vários regimes farmacológicos e era intolerante a dispositivos de retenção/preservativos no pénis.
Recebeu quatro injeções semanais de 200 IU de toxina botulínica no canal de saída da bexiga numa dose total de 800 IU. Após a injeção, as capacidades da sua bexiga variaram de 300-400 cc com oxibutinina e 150-200 cc sem oxibutinina. Os picos de pressões da bexiga pré-injeção foram de 200 cm de água, em comparação às pressões da bexiga pós-injeção de 40 cm de água. O paciente ficou continente com uma retenção peniana após tratamento com toxina botulínica. Além disso, o caminhar e as ereções melhoraram devido à reduzida espasticidade da bexiga.
Parte 2 O paciente 2 era uma mulher de 55 anos com paraparésia T12, associada a lesão traumática, 14 anos antes. A paciente apresentava-se com incontinência de urgência e tinha estado em auto-cateterização a cada duas horas durante o dia e duas vezes à noite. A paciente recebeu injeções na parede lateral da bexiga, em duas injeções semanais de 200 IU cada, para um total de 400 IU de toxina botulínica. Os dados diários de esvaziamento da paciente revelaram capacidades de pré-injeção entre 150-200 cc. Os dados diários pós-injeção indicaram que a capacidade da bexiga aumentou até 300-400 cc. Além disso, a paciente não mais teve incómodos de disfunção do tipo urgência constante, 18 dormiu toda a noite e tornou-se continente por auto-cateterização a cada 4 horas.
Parte 3 (Referência) 0 paciente 3 era um homem de 65 anos com uma dor perineal incapacitante, a seguir a um tratamento por radiação de cancro da próstata. 0 paciente falhou a terapia médica. Este foi tratado com uma injeção de 200 IU de toxina botulinica no esfincter uretral externo. O paciente experimentou um alivio dramático da dor nos testículos e tinha uma dor muito menos severa no corpo do pénis. As ereções não foram afetadas.
Exemplo 4 (Referência)
Determinação da Menor Dose Efetiva
Os ratos foram injetados nos lóbulos ventrais da próstata com doses únicas e em série de toxina botulinica (Botox). As próstatas foram recolhidas em diferentes intervalos de tempo para determinar a menor dose efetiva, assim como as alterações morfológicas e fisiológicas que aconteceram ao longo do tempo. A menor dose efetiva é definida como a dose que demonstraria uma diminuição do volume da próstata.
Para avaliar a resposta à estimulação do campo elétrico, montam-se preparações entre dois elétrodos de platina colocados no banho do órgão. A tensão das preparações é ajustada. A estimulação transmural dos nervos realiza-se utilizando um Estimulador Danted Neuromatic 2000 aplicando pulsos únicos de onda quadrada a uma voltagem supramaximal com uma duração de 0,8 milissegundos, numa frequência de 0,5 a 80 hertz. A polaridade dos elétrodos altera-se após cada pulso, por meio de uma unidade de alteração de 19 polaridade. A duração da série é de cinco segundos e o intervalo da série é de 120 segundos. A tensão isométrica é registada utilizando um registador térmico Gould de 8 canais. Realizaram-se experiências separadas para determinar a tensão de pré-carga que produz respostas ótimas. Além disso, determina-se o efeito da estimulação do campo elétrico na presença de concentrações diferentes de neuropéptidos individuais. Estes neuropéptidos são 10-20 μΜ de adrenalina, 10 μΜ de clonidina, 5-50 mM de regitina, 10 nM-0,1 μΜ de acetilcolina, 1-3 μΜ de atropina, 1 nM-10 μΜ de nifedipina, 1-10 nM de nifedipina VIP e 1-250 nM de NPY. O efeito do nitroprussiato (uma substância que liberta óxido nítrico) e do azul de metileno (um inibidor de ciclase de guanilato) na tonicidade e contração da próstata resultante da estimulação do campo é também examinado nestes tecidos.
Exemplo 5 (Referência)
Efeito da Toxina Botulínica no Tecido Prostático do Rato: Comparação de Ratos Hormonalmente Intactos com Ratos Hormonalmente Desprovidos
Para determinar se existe qualquer interação entre a neurotoxina e as hormonas testicularmente derivadas, realizam-se estudos que examinam a interação da neurotoxina com componentes hormonais. Estes estudos irão comparar o tecido prostático tratado com toxina botulínica recolhida de ratos, que sofreram orquiectomia (ratos hormonalmente desprovidos) e tecido prostático de ratos tratados com toxina botulínica que não sofreram orquiectomia. Cinquenta e dois ratos com a mesma idade são tratados como descrito abaixo. Quatro ratos saudáveis irão sofrer uma operação simulada que consiste em indução de anestesia, exposição da 20 próstata e injeção de 0,2 cc de solução salina no lóbulo ventral esquerdo da próstata. A três ratos são submetidos a uma orquiectomia bilateral sem injeção na próstata (controlos hormonalmente desprovidos), cinco ratos são submetidos a orquiectomia e injeção de 0,2 mL de solução salina no lóbulo ventral esquerdo (desprovimento hormonal + controlo de stress cirúrqico). Quatro grupos de ratos recebem injeções de botulina de apenas 0,5 IU, 1,0 IU, 1,5 IU e 2,5 IU (ratos experimentais hormonalmente intactos). Dezasseis ratos são submetidos a orquiectomia bilateral. Oito destes ratos são tratados com uma injeção única de 2,5 IU de toxina botulinica no lóbulo ventral esquerdo 5 semanas após a cirurgia. Todos os ratos são sacrificados após seis semanas e prepara-se a próstata recolhida para exame, como descrito em cima. Espera-se um efeito atrófico semelhante no epitélio glandular.
Exemplo 6 (Referência)
Efeitos da Toxina Botulinica em Pacientes
Os pacientes afetados por hiperplasia prostática benigna, prostatite abacteriana ou prostatodinia são estudados antes e depois do tratamento com toxina botulinica. Os pacientes são escolhidos para inclusão neste estudo se estiverem afetados pela BPH entre os 40 e 80 anos de idade, ou se tiverem entre 25 e 60 anos, e tiverem sido diagnosticados com prostatite abacteriana ou prostatodinia. Os pacientes preferidos são os que não são bons candidatos cirúrgicos. Os pacientes são avaliados antes do tratamento por determinação dos níveis de antigénio específicos da próstata (PSA), avaliação de parâmetros urodinâmicos (cistometrograma, perfil de pressão uretral e fluxometria), determinação de classificação de sintomas da American 21
Urological Association (AUA) (Barry, M. J., et al. [1992] J. Urol., 148: 1549-1557), manutenção de um esvaziamento diário e exame da próstata por ecografia transrectal por ultrassons com biopsia (apenas para pacientes com BPH). Uma semana após a avaliação inicial estar completa, o paciente é injetado uretroscopicamente com 200 IU de toxina botulinica por injeções unilaterais únicas, injeções unilaterais em série ou injeções bilaterais. Os pacientes com BPH são tratados por TURP ou são submetidos a biopsia de controlo TURP, 7 dias após a injeção única ou 5 semanas após injeção em série. Os tecidos prostáticos recolhidos são preparados para exame, como descrito nos Exemplos 1, 2, 3 e 7-10. Os pacientes são reavaliados após injeção utilizando os mesmos parâmetros examinados durante a avaliação inicial.
Lisboa, 5 de Abril de 2012
Claims (2)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Toxina botulínica para utilização no tratamento de incontinência de urgência aumentando a capacidade da bexiga do paciente, sendo a toxina botulínica indicada para administração por injeção na parede lateral da bexiga.
2. Toxina botulínica para utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a capacidade da bexiga aumenta de cerca de 150 cc antes da administração para cerca de 300-400 cc após a administração. Lisboa, 5 de Abril de 2012
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