ES2336924T5 - Uso de toxina botulínica para el tratamiento de disfunción recalcitrante de evacuación - Google Patents

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Description

Uso de toxina botulínica para el tratamiento de disfunción recalcitrante de evacuación
5 Campo de la invención
La presente invención estipula el uso de la reivindicación 1.
Antecedentes de la invención
Muchas afecciones médicas en urología tienen su origen en una disfunción espástica de los arcos reflejos sacros. Ejemplos de dichas afecciones incluyen el dolor pélvico (por ejemplo, cistitis intersticial, endometriosis, prostadinia, síndromes de inestabilidad uretral), elementos miofasciales pélvicos (por ejemplo, esfínter elevador, dismenorrea, fístula anal, hemorroides), incontinencia urinaria (por ejemplo, vejiga inestable, esfínter inestable), trastornos de la
15 próstata (por ejemplo, BPH, prostatitis, cáncer de próstata), infección recurrente (secundaria a espasticidad del esfínter) y retención urinaria (secundaria a esfínter espástico, cuello de vejiga hipertrofiado) y disfunción neurogénica de la vejiga (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, apoplejía, esclerosis múltiple, reflejo espasmódico).
La próstata es una glándula parcialmente glandular y parcialmente fibromuscular del sistema reproductor masculino. Durante el envejecimiento, la próstata tiende a agrandarse (hipertrofia). Este agrandamiento prostático puede conducir a la obstrucción uretral y disfunción de la evacuación.
El agrandamiento prostático es un acontecimiento común en hombres de edad avanzada. Lytton y otros (Lytton, B.,
25 Emery, J.M. y Harvard, B.M. [1973] 99: 639-645) estimaron que un hombre de 45 años de edad tenía un 10% de riesgo de cirugía de próstata a la edad de 70. Un informe censal de EE.UU. estima que hay 30 millones de personas hoy día con más de 65 años de edad. Este segmento de la población está previsto que se eleve a 50 millones en los próximos 30 años. Por lo tanto, el número de hombres con agrandamiento prostático también aumentará. Según los informes emitidos por el Consejo Asesor Nacional de Enfermedades del Riñón y Urológicas, se realizaron 425.000 prostatactomías en los Estados Unidos en 1989. Basándose en el crecimiento de la población se estima que el número de prostatactomías realizadas anualmente se elevará hasta 800.000/año en el año 2020.
La uretra pasa a través de la próstata (uretra prostática) cuando sale hacia el orificio uretral externo. La uretra tiene cinco lóbulos distintos que son evidentes a las 12 semanas en el feto humano (Lowsley, O.S. Am. J. Anat. [1912] 13:
35 299-349). Aunque la ramificación lobular encontrada en el feto no es visible en la próstata prepubescente, los lóbulos medios anterior y posterior son usados para describir la próstata agrandada.
Un punto de vista más reciente es que la próstata está comprendida también por varias zonas morfológicamente distintas (McNeal, J. Urol. Clin. North. Am. [1990] 17(3): 477-486). La mayoría del volumen glandular está compuesto por la zona periférica (~70-75%). El resto del volumen glandular está dividido en la zona central (~20-25%), la zona de transición (~5-10%) y la zona glandular periuretral (~1%).
McNeal (1990) informó que la BPH se desarrolla en la zona de transición y la zona glandular periuretral. Los nódulos de BPH se desarrollan en el interior o de forma inmediatamente adyacente a la zona esfintérica prostática. La zona
45 de transición es una zona pequeña próxima a la uretra íntimamente relacionada con el esfínter uretral proximal. El estroma de la zona de transición es denso y compacto, y es inusualmente susceptible a perturbaciones neurológicamente inducidas del control del crecimiento. Sus glándulas penetran en el esfínter, mientras que las fibras de los músculos del esfínter penetran en el estroma de transición. La zona glandular periuretral tiene un origen de seno urogénico similar como la zona de transición.
La BPH puede estar asociada con cantidades aumentadas de estroma con relación al epitelio (Bartsch, G. Muller, H. R., Oberholzer, M. Rohr, H., P., J. Urol. [1979] 1222: 487-491). Una parte significativa del estroma es músculo liso (McNeal, 1990) que está bajo control nervioso simpatético. Las propiedades contráctiles de este músculo liso podrían suponer el componente dinámico de la obstrucción en la BPH (Bruschini, H. y otros [1978] Invest. Urol.
55 15(4): 288-90; Lepor H. [1990] Urol. Clin. North Am. 17(3): 651-658).
Además del control simpatético del estroma prostático, la próstata está altamente enervada. Las fibras nerviosas de la próstata entran en la próstata desde el aspecto lateral posterior con una concentración de ganglios cerca de la conexión entre la próstata y las vesículas seminales (Maggi, C.A., ed. [1993] “Nervous control of the Urogenital System”, Harwood Academic Publishers; Higgings, J.R.A. and Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16). En esta glándula han sido descritos acetilcolina (ACH), neuropéptido Y (NPY), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y fibras de noradrenalina. Un plexo con elevado contenido de estructuras celulares de nervio positivo a ACH está asociado con los acines secretores en todas las partes de la glándula. Algunas de las fibras de ACH contienen también neuronas de NPY. Las neuronas que contienen VIP se ha encontrado que están asociadas con las estructuras celulares de 65 nervios que contienen ACH. Se han encontrado neuronas ocasionales entre las fibras nerviosas manchadas con ACH, sugiriendo que tanto el NPY como las neuronas noradrenérgicas suministran músculo liso (Higgins J.R.A. and
Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16).
Los nervios autonómicos están distribuidos uniformemente entre las zonas central y periférica de la próstata (Higgins, J.R.A. y Gosling, J.A. [1989] Prostate Suppl. 2: 5-16). El control neuronal periférico es análogo. Además, no 5 hay ninguna diferencia en el tipo de fibras nerviosas encontradas asociadas con elementos epiteliales o estromales de la glándula.
Los estudios anatómicos de tipos de fibras nerviosas en la próstata, acoplados con otros estudios de inervación de estroma prostático (Brushing H., Schmidt, R.A., Tanagho, E.A. [1978] Invest. Urol. 15(4): 288-290; Watanabe, H., Shima, M., Kojima, M., Ohe, H.L. [1989] Pharmacol. Res. 21 (Suppl 2): 85-94) sugieren que la inervación colinérgica ejerce una influencia sobre el comportamiento epitelial, mientras que la inervación adrenérgica ejerce una influencia sobre el tono estromal (excitabilidad). Estas observaciones han proporcionado un motivo para el uso, por ejemplo, de bloqueadores alfa en el tratamiento de BPH. Los efectos de los bloqueadores alfa (Downie, J.W. y Bialik, G.J. [1988] J. Pharmacol. Exp. Ther. 246(1): 352-358) pueden suponer también mejoras en los síntomas de BPH como
15 consecuencia del humedecimiento del comportamiento del esfínter estriado disfuncional por los bloqueadores alfa.
Los estudios han mostrado también que hay varias taquiquininas (por ejemplo, sustancia P [SP], péptido relacionado con el gen de calcitonina [CGRP], neuroquinina A, bradiquinina y factor de crecimiento nervioso [NGF] que pueden ejercer una influencia sobre el tono del músculo liso (Hakanson y otros, [1987] Neuroscience 21(3): 943-950). Los receptores de neurotransmisores han sido cuantificados en toda la próstata (por ejemplo, NPY, VIP, SP, leuencefalina (L-enk), met-encefalina, 5-HT, somatostatina, fibras positivas a acetilcolinesterasa (ACTH) y dopamina beta-hidroxilasa (DBH) (Crowe, R. Chapple, C.R., Burnstock G., “The Human Prostate Gland: A Histochemical and Immunohistochemical Study of Neuropeptides, Serotonins, Dopamine beta-Hidroxylase and Acetylcholinesterase in Autonomic Nerves and Ganglia). Hay alguna variación en la densidad de receptores en diferentes sitios prostáticos
25 en la hiperplasia prostática benigna.
Los cambios en el comportamiento celular electrofisiológicamente registrados y en la concentración de neuropéptidos en la médula espinal se ha mostrado que son una consecuencia secundaria del aplastamiento mecánico de los músculos de la cola de una rata, estimulación por catéter de la uretra posterior y electroestimulación de un nervio periférico. La disinergia entre el esfínter detrusor y el uretral es un descubrimiento significativo en pacientes con prostatodinia. La denervación de la próstata se ha mostrado también que produce enormes cambios en el epitelio prostático. Por tanto, hay una evidencia de que las alteraciones experimentalmente inducidas en las influencias neurológicas pueden ser producidas en el sacro, médula espinal, vejiga o uretra a través de métodos mecánicos, eléctricos, químicos o térmicos (microondas, láser) para cambiar el comportamiento irritativo. Sin
35 embargo, no ha habido intentos conocidos de usar neurotoxinas para aplicaciones terapéuticas.
Hay una escasa correlación entre el grado de agrandamiento prostático y la gravedad de los síntomas. Aunque un 80% de los hombres con 70 años de edad muestran BPH tras exploraciones por ultrasonidos transrectales, solamente un 20% buscaron cirugía (Coffey, D.S. y Walsh, P.C. [1990] Urol. Clin. Norh Am. 17(3): 461-475), el tratamiento de elección para BPH (Fowler, F.J. Jr., Wennberg, J.E., Timothy, R.P. [1988] J. Amer. Med. Assoc., 259(20): 3022-3028). Los síntomas de irritación pueden sobrepasar bastante los síntomas esperados basándose en el tamaño de la próstata. Los síntomas pueden mejorar después de un tratamiento quirúrgico de BPH mediante procedimientos como resección transuretral de la próstata (TURP) (Christensen, Aagaard, M. M. J., Madsen P.O. [1990] Urol. Clin. North Am. 17(3): 621-629), dilatación de balón (Dowd, J.B. y Smith, J.J. III [1990] Urol. Clin. Norh
45 Am. 17(3): 671-677), o hipertermia prostática (Baert, L. Ameye, F. Willemen, P. y otros [1990] J. Urol. 144: 13831386). Sin embargo, los síntomas persisten en tanto como un 15% de pacientes de BPH (Baert, L., Ameye, F., Willemen, P. y otros, [1990] J. Urol. 144: 1383-1386; Wennberg, J.E., Mully, A.G., Hanley, D., Timothy, R.P., Fowler, F.J., Roos, R.P., Barry, M.J. y otros [1988] J. Amer. Med. Assoc. 259: 3027-3030). Hasta un 25% de pacientes de BPH tienen procedimientos secundarios en estudios de seguimiento a largo plazo, sugiriendo que las aproximaciones quirúrgicas no abordan los mecanismos fundamentales que producen la BPH, es decir, la influencia neurológica defectuosa (mecanismo de control) sobre la integridad del tractor urinario inferior.
La necesidad de cirugías repetidas, la morbididad y la mortalidad asociadas con TURP y el coste de la cirugía han conducido al desarrollo de algunas aproximaciones no quirúrgicas como la ablación de andrógenos (McConnell,
55 J.D., [1990] Urol. Clin. North Am. 17(3): 661-670) y el uso de bloqueadores alfa anteriormente expuesto, pero pocos tratamientos médicos o quirúrgicos hasta la fecha han producido una restauración del comportamiento vacío al estado normal (caudal de aproximadamente 25 cm3/s y volumen vacío de aproximadamente 400 cm3).
Es un objeto de la presente invención proporcionar composiciones seguras, económicas y externas al paciente para uso en métodos para la prevención y el tratamiento de una disfunción recalcitrante de la evacuación, que es incontinencia urinaria.
Otros objetos de la presente invención serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica.
65 De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de toxina botulínica en la preparación de una composición farmacéutica para tratar una disfunción recalcitrante de evacuación, en el que la disfunción recalcitrante de evacuación es incontinencia urinaria, y en el que la composición es administrada a la pared de la vejiga o al cuello de la vejiga de un paciente mediante inyección. Tal toxina botulínica puede ser, por ejemplo, toxina botulínica tipo A (Botox, Allergen).
5 Preferentemente, la toxina botulínica es segura, altamente selectiva y fácil de suministrar, incluso cuando se combina con otras terapias. El suministro de la toxina botulínica es por inyección.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de la toxina botulínica es la dosificación suficiente para inhibir la actividad neuronal durante al menos una semana, más preferentemente un mes, lo más preferentemente durante aproximadamente 6 a 8 meses o más. La dosificación puede ser una dosis única o acumulativa (dosis en serie) y puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica. La toxina botulínica puede ser suministrada en serie (es decir, una vez al mes, una vez cada seis meses) con el fin de que pueda ser optimizado el efecto terapéutico. Este esquema de dosificación es fácilmente determinado por un experto en la técnica basándose, por ejemplo, en el tamaño del paciente y la afección que va a ser tratada, y dependerá de muchos factores, que incluyen la toxina
15 botulínica seleccionada, la afección que va a ser tratada, el grado de irritación y otras variables.
El uso mencionado anteriormente es para el control a largo plazo de la disfunción recalcitrante de evacuación que es la incontinencia urinaria, sin necesidad de intervención quirúrgica. Además de ello, los usos estipulan el control de trastornos expuestos en la reivindicación 1 de una manera altamente selectiva, sin los efectos secundarios potenciales y fallos de tratamiento asociados con las modalidades de tratamiento actuales.
“Afección o trastorno urológico-neurológico” incluye muchas afecciones médicas en urología que tienen su origen en una disfunción espástica y/o degeneración de los arcos reflejos sacros, tales como la incontinencia urinaria (por ejemplo, motora o sensorial, vejiga inestable).
25 Sin estar limitado por la teoría, la base para el tratamiento de las afecciones neurológicas-urológicas es la supresión
o modulación de la base neural para la regulación disfuncional del tejido afectado. La toxina A botulínica, más particularmente Botox (Allergen), es una toxina botulínica preferida según la presente invención.
La toxina botulínica es formulada en una formulación farmacéuticamente aceptable adecuada para inyección.
En una realización preferida de acuerdo con el método de la presente invención, la toxina botulínica es toxina botulínica tipo A. Las cantidades terapéuticamente eficaces de toxina botulínica pueden ser cualesquiera cantidades
o dosis que sean menos que una dosis tóxica, por ejemplo, menos de aproximadamente 3000 UI/macho de 70 kg,
35 preferentemente entre 100 UI/macho de 70 kg a 1200 UI/70 kg. Las dosificaciones pueden ser proporcionadas en forma de una dosis única o en forma de dosis divididas, por ejemplo, divididas en el transcurso de cuatro semanas.
La toxina botulínica es administrada por inyección.
Las siguientes técnicas son usadas en esta invención:
Preparación de tejidos para microscopía óptica
Los tejidos son fijados en paraformaldehído al 6% en tampón de fosfato 0,1 M, pH 7,2, durante 24 horas,
45 deshidratados en alcohol calibrado y xileno, e incluidos en parafina. Las secciones son cortadas y teñidas con tintes apropiados, como hematoxilina/eosina.
Preparación de tejidos para microscopía electrónica
Los tejidos son recogidos y fijados en glutaraldehído al 2,5% en tampón de fosfato 0,1 M, pH 7,2, durante 1 hora a 4ºC, y seguidamente son incubados con tetróxido de osmio al 0,1% durante 1 hora e incluidos en EPON. Se preparan secciones de ultratina (80 nm) y se tiñen con citrato de plomo/acetato de uranilo y se examinan con un microscopio electrónico (Philips, modelo 201).
55 Tinción en túnel para apoptosis
El tejido es fijado e incluido como se describió anteriormente. Los tejidos son desparafinizados y se hacen reaccionar con Proteinasa K (Boehringer). Son adicionalmente tratados con peroxidasa y enzima TDT y colocados en un humidificador ajustado a 37ºC durante una hora. Las secciones son lavadas y se añade anti-digoxigeninaperoxidasa durante 30 minutos, seguido de tinción con níquel-DAB (diaminobenceno).
Estudios de inmunohistoquímica
La presencia de los neuropéptidos VIP, SP, NPY, L-Enk y péptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP) así
65 como la expresión del factor beta de crecimiento de transformación (TFG-beta), factor alfa de crecimiento de transformación (TGF-alfa), factor de crecimiento epidermal (EGF) y factor de crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF) se determinó en tejidos prostáticos usando anticuerpos monoclonales apropiados. El uso de neurotoxinas da lugar a la atrofia prostática, que debe ser evitada por niveles inferiores de factores de crecimiento en el tejido prostático tratado.
5 Las secciones son incubadas durante una noche a temperatura ambiente con anticuerpos primarios seguidos de inmunotinción con avidina-biotina-peroxidasa (Vectastain Elite ABC, Vector Labs, EE.UU.). Se usa en las preparaciones antisuero policlonal de conejo contra los neurotransmisores VIP, CGRP, SP, NPY y L-Enk (Peninsula Labs, EE.UU.), a diluciones de 1:8000 a 1:12.000. Los testigos inmunocitoquímicos consisten en absorber previamente el antisuero primario con antígeno apropiado, o su sustitución con suero normal (Blasi, J., Chapman,
10 E.R., Yamaskai, S., Binz, T., Niemann, H y Jahn, R. [1993], The EMBO Journal 12: 4281-4828; Black, J.D. y Dolly,
J.O. [1986] J. Cell Biol. 103; 535-544; Linial, M. [1995] Is. J. Med. Sci. 31: 591-595). Después de disponerse en portaobjetos, las secciones son contrateñidas con eosina, deshidratadas y cubiertas con cubreobjetos.
Análisis por transferencia Western de la expresión del factor de crecimiento
15 Los homogenatos de células de próstata tratados y sin tratar son examinados en cuanto a la expresión de factores de crecimiento mediante análisis por transferencia Western. La proteína del homogenato celular es separada por electroforesis sobre SDA-PAGE (7%), seguidamente transferida por electroforesis durante una noche a papel de nitrocelulosa (Towbin, H. y otros, [1979] Proc. Nat. Acad. Sci. 76(9): 4350-4379). El papel de nitrocelulosa es mojado
20 durante una hora a temperatura ambiente en leche seca no grasa al 0,5% disuelta en solución salina tamponada con fosfato, y es adicionalmente mojado a 4ºC en solución bloqueante (albúmina de suero bovino al 2% en Tris 10 mM/NaCl 0,15 M/azida de sodio al 0,1%, pH 7,4). Las membranas de nitrocelulosa son incubadas con anticuerpos (fracciones de IgG de anti-TGF-beta, anti-TGF-alfa, anti-EGF y anti-bFGF) purificados por medio de proteína A (1 x 106 cpm/ml) en tampón bloqueante durante 1 hora. La membrana es lavada con PBS que contiene Nonidet P-40
25 entre incubaciones. Se expone película X-O-mat AR2 (Kodak) a la membrana a -70ºC y las películas son reveladas para examinar la expresión de factores de crecimiento.
Determinación de la expresión de c-fos y c-myc
30 La expresión de c-fos y c-myc en tejido prostático tratado y sin tratar se determina mediante análisis por transferencia Northern como sigue. El tejido es homogeneizado en tampón de lisis durante 15 segundos o hasta que el tejido se homogeneiza. Se añade acetato de sodio y la solución se mezcla con agitación. Un volumen igual de fenol saturado en agua es añadido y mezclado por inversión, seguido de la adición de cloroformo/alcohol isoamílico. La solución es centrifugada vigorosamente durante 30 segundos y se deja sedimentar en hielo durante 15 minutos.
35 La solución se centrifuga durante 10-20 minutos a 4ºC. Después de la centrifugación, la fase acuosa es cuidadosamente aspirada y colocada en un nuevo tubo de polipropileno. Se añade un volumen de isopropanol y la solución se mezcla por agitación. La solución se coloca en un congelador a -20ºC durante al menos 60 minutos para precipitar ARN. Después de la precipitación, el tubo es centrifugado durante 10 minutos, y la materia sobrenadante es sedimentada, dejando un sedimento de ARN. Se añade 1 ml de etanol, y el tubo se centrifuga durante 10 minutos
40 adicionales. La fase acuosa se desecha, y el sedimento se lava con etanol al 100% por centrifugación. El sedimento de ARN se vuelve a disolver en 0,4 ml de tampón de lisis. El ARN es nuevamente precipitado mediante la adición de etanol al 100% e incubación en congelador a -20ºC durante al menos 60 minutos. La solución se centrifuga y la materia sobrenadante se desecha. La concentración de ARN se determina diluyendo 5 l de muestra en 995 l de DEPC-agua y midiendo la relación de absorbancia a 260/280 nm.
45 Los siguientes ejemplos se proporcionan como un modo de describir realizaciones específicas sin limitar el alcance de la invención en modo alguno.
Ejemplo 1
50 Efecto de la inyección de neurotoxina sobre disfunciones urológicas: datos en seres humanos
Dos pacientes con disfunciones recalcitrantes de evacuación fueron tratados con inyecciones de toxina botulínica (Botox) como sigue. El paciente 1 era un hombre de 47 años de edad que era incontinente secundario a una lesión
55 sostenida en las vértebras cervicales (nivel C6-C7) sostenida 14 meses previamente. Las características urodinámicas pusieron de manifiesto una capacidad de la vejiga de 30 cm3 y un esfínter débil (presión uretral pico de 40 cm de agua). Fracasó con múltiples regímenes farmacológicos y fue intolerante a dispositivos de fijación/condón para el pene.
60 Recibió cuatro veces a la semana 200 UI de inyecciones de toxina botulínica en el cuello de la vejiga para una dosis total de 800 UI. En una inyección posterior, sus capacidades de la vejiga variaron en el intervalo de 300-400 cm3 con oxibutinina y 150-200 cm3 sin oxibutinina. Las presiones pico de la vejiga previas a la inyección habían sido de 300 cm de agua, en comparación con presiones de la vejiga posteriores a la inyección de 40 cm de agua. El paciente era continente con una fijación del pene después del tratamiento con toxina botulínica. Además, la capacidad de caminar
65 y las erecciones mejoraron debido a la espasticidad reducida de la vejiga.
El paciente 2 era una mujer paraparética T12 de 55 años de edad secundaria respeto a lesión traumática en los 14 años previos. La paciente presentaba incontinencia imperiosa y había estado en auto-cateterización cada 2 horas durante el día y dos veces en la noche. La paciente recibió inyecciones en la pared lateral de la vejiga en dos inyecciones semanales de 200 UI cada una con un total de 400 UI de toxina botulínica. Los datos diarios de
5 evacuación de la paciente pusieron de manifiesto capacidades previas a las inyecciones entre 150-200 cm3. Después de la inyección, los datos diarios indicaron una capacidad de la vejiga aumentada hasta 300-400 cm3. Además, la paciente ya no tuvo una disfunción de tipo imperioso constante molesta, durmió durante toda la noche y era continente tras una auto-cateterización cada 4 horas.
10 La descripción que antecede de la invención tiene carácter de ejemplo para fines de ilustración y explicación. Será evidente para los expertos en la técnica que son posibles cambios y modificaciones sin salir del alcance de la invención. Está previsto que las reivindicaciones que siguen sean interpretadas para abarcar todos estos cambios y modificaciones.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    El uso de toxina botulínica en la preparación de una composición farmacéutica para tratar una disfunción recalcitrante de evacuación, en el que la disfunción recalcitrante de evacuación es incontinencia urinaria, y en el que la composición es administrada a la pared de la vejiga o al cuello de la vejiga de un paciente mediante inyección.
  2. 2.
    El uso de la reivindicación 1, en el que la toxina botulínica es una toxina botulínica tipo A.
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Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69833942T3 (de) * 1997-07-15 2010-06-10 The Regents Of The University Of Colorado, Boulder Verwendung einer neurotoxintherapie zur behandlung von prostataerkrankungen
US7470431B2 (en) 1997-07-15 2008-12-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urological-neurological disorders associated with prostate cancer
US9066943B2 (en) 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
US7449192B2 (en) 1997-07-15 2008-11-11 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to neurogenic bladder dysfunction
US7455845B2 (en) * 1997-07-15 2008-11-25 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to lowering elevated bladder pressure
KR100403713B1 (ko) * 1999-04-01 2003-10-30 힐링 스포츠 리미티드 지표면에서 사용하기 위한 장치 및 신발류
DE19925739A1 (de) * 1999-06-07 2000-12-21 Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin
US7838007B2 (en) 1999-12-07 2010-11-23 Allergan, Inc. Methods for treating mammary gland disorders
US7838008B2 (en) * 1999-12-07 2010-11-23 Allergan, Inc. Methods for treating diverse cancers
US6524580B1 (en) 2000-02-15 2003-02-25 Allergan Sales, Inc. Method for treating thyroid disorders
US6821520B2 (en) 2000-02-15 2004-11-23 Allergan, Inc. Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis
US6773711B2 (en) 2000-02-15 2004-08-10 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis
US6358513B1 (en) 2000-02-15 2002-03-19 Allergan Sales, Inc. Method for treating Hashimoto's thyroiditis
US20050214327A1 (en) * 2000-06-02 2005-09-29 Allergan, Inc. Neurotoxin-containing suppositories and related methods
US20040033241A1 (en) * 2000-06-02 2004-02-19 Allergan, Inc. Controlled release botulinum toxin system
US20040170665A1 (en) * 2000-06-02 2004-09-02 Allergan, Inc. Intravitreal botulinum toxin implant
US6306403B1 (en) * 2000-06-14 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Method for treating parkinson's disease with a botulinum toxin
US7491799B2 (en) * 2000-07-21 2009-02-17 Allergan, Inc. Modified botulinum neurotoxins
US20040219619A1 (en) * 2000-07-21 2004-11-04 Ester Fernandez-Salas Methods of identifying compounds that alter toxin persistence and/or protease activity
US6903187B1 (en) * 2000-07-21 2005-06-07 Allergan, Inc. Leucine-based motif and clostridial neurotoxins
US7691983B2 (en) * 2000-07-21 2010-04-06 Allergan, Inc. Chimera botulinum toxin type E
GB0029125D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Specialistkliniken I Varberg H Novel treatment
JP4707254B2 (ja) * 2001-04-24 2011-06-22 クミアイ化学工業株式会社 粒状組成物及びその製造方法
EP1405638B1 (en) * 2001-07-10 2011-02-09 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising quinuclidin-3'-yl 1-phenyl-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinoline-2-carboxylate for treatment of interstitial cystitis and/or abacterial prostatitis
US6984375B2 (en) * 2001-08-03 2006-01-10 Allergan, Inc. Nuclei density and nuclei area methods for determining effects of a botulinum toxin on muscles
US20100104631A1 (en) * 2001-08-13 2010-04-29 Lipella Pharmaceuticals Inc. Method of treatment for bladder dysfunction
US8110217B2 (en) * 2001-08-13 2012-02-07 University Of Pittsburgh Sphingomyelin liposomes for the treatment of hyperactive bladder disorders
US7063860B2 (en) * 2001-08-13 2006-06-20 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
US7255866B2 (en) 2001-09-17 2007-08-14 Allergan, Inc. Botulinum toxin therapy for fibromyalgia
US6623742B2 (en) 2001-09-17 2003-09-23 Allergan, Inc. Methods for treating fibromyalgia
CN102349914B (zh) 2001-11-15 2015-01-28 微观藻类公司 包含3,4-丙炔基全氢化嘌呤的药物组合物及其在阻滞神经元传递方面的应用
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
US7140371B2 (en) 2002-03-14 2006-11-28 Allergan, Inc. Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins
US6688311B2 (en) 2002-03-14 2004-02-10 Allergan, Inc. Method for determining effect of a clostridial toxin upon a muscle
US7691394B2 (en) 2002-05-28 2010-04-06 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. High-potency botulinum toxin formulations
US6776991B2 (en) * 2002-06-26 2004-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating priapism
WO2004010934A2 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Rajiv Doshi Methods for the use of neurotoxin in the treatment of urologic disorders
US7238357B2 (en) * 2002-11-05 2007-07-03 Allergan, Inc. Methods for treating ulcers and gastroesophageal reflux disease
US20040086532A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-06 Allergan, Inc., Botulinum toxin formulations for oral administration
GB2398636A (en) * 2003-02-21 2004-08-25 Ipsen Ltd Method for determining the quantity of pre-synaptic neuromuscular blocking substance contained in a sample
US8071550B2 (en) * 2003-03-03 2011-12-06 Allergan, Inc. Methods for treating uterine disorders
MXPA05009425A (es) * 2003-03-06 2006-02-10 Botulinum Toxin Res Ass Inc Tratamiento del dolor facial cronico y cefalea relacionados con la sinusitis con toxina botulinica.
US7335367B2 (en) * 2003-03-06 2008-02-26 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Treatment of chronic chalazion and hordeolum with botulinum toxin
US7393538B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-01 Ackerman Alan H Clostridial toxin treatment for dermatillomania
US7393537B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-01 Allergan, Inc. Botulinum toxin for treatment of obsessive compulsive finger biting disorder
US7422753B2 (en) * 2003-04-25 2008-09-09 Allergan, Inc. Methods for treating trichotillomania
US7390496B2 (en) * 2003-04-25 2008-06-24 Allergan, Inc. Therapeutic treatments for repetitive hand washing
US7396535B2 (en) * 2003-04-25 2008-07-08 Ackerman Alan H Therapy for obsessive compulsive head banging
US6838434B2 (en) * 2003-05-02 2005-01-04 Allergan, Inc. Methods for treating sinus headache
US7220422B2 (en) 2003-05-20 2007-05-22 Allergan, Inc. Methods and compositions for treating eye disorders
US20040253274A1 (en) * 2003-06-11 2004-12-16 Allergan, Inc. Use of a clostridial toxin to reduce appetite
US20050013850A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Caers Jan K. Device to assist hyperhydrosis therapy
US8609113B2 (en) 2003-10-29 2013-12-17 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US8617572B2 (en) * 2003-10-29 2013-12-31 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US8734810B2 (en) 2003-10-29 2014-05-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders
US8609112B2 (en) 2003-10-29 2013-12-17 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatments of depression
US20050096549A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques for transperineal delivery of a denervating agent to the prostate gland
US20050096629A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques for transurethral delivery of a denervating agent to the prostate gland
US20050096550A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Medtronic, Inc. Techniques for transrectal delivery of a denervating agent to the prostate gland
US7437194B2 (en) * 2003-10-31 2008-10-14 Medtronic, Inc. Stimulating the prostate gland
US7172764B2 (en) * 2003-11-17 2007-02-06 Allergan, Inc. Rescue agents for treating botulinum toxin intoxications
GB0328060D0 (en) * 2003-12-04 2004-01-07 Sod Conseils Rech Applic Botulinum toxin treatment
US20050129677A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-16 Shengwen Li Lipid rafts and clostridial toxins
US20050148935A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-07 Rozalina Dimitrova Botulinum toxin injection guide
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
EP1824488B1 (en) * 2004-05-07 2017-08-09 Algenis SpA Phycotoxins and uses thereof
CA2607206C (en) * 2004-05-07 2016-06-14 Phytotox Limited Transdermal administration of phycotoxins
WO2006130161A2 (en) * 2004-07-21 2006-12-07 The Cornell Research Foundation, Inc. Therapeutic compounds derived from spider venom and their method of use
US20060024794A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Shengwen Li Novel methods for production of di-chain botulinum toxin
PT2813239T (pt) * 2004-08-04 2017-06-09 Ipsen Biopharm Ltd Composição farmacêutica contendo a neurotoxina botulínica a2
EP1778279B1 (en) 2004-08-04 2014-12-03 Ipsen Biopharm Limited Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin a2
US7179474B2 (en) * 2004-09-03 2007-02-20 Allergan, Inc. Methods for treating a buttock deformity
US7429386B2 (en) 2004-09-03 2008-09-30 Allergan, Inc. Stretch mark treatment
US7727537B2 (en) 2005-02-14 2010-06-01 Dpm Therapeutics Corp. Stabilized compositions for topical administration and methods of making same
AU2005327458B2 (en) 2005-03-03 2011-12-15 Allergan, Inc. Animal product free system and process for purifying a botulinum toxin
US7419675B2 (en) * 2005-05-26 2008-09-02 Allergan, Inc. Method for treating peritoneal adhesions
CA2610885A1 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 David R. Staskin Injection guidance system and method
US20070038089A1 (en) * 2005-06-29 2007-02-15 Olympus Medical Systems Corp. Transurethral diagnostic method and treatment method using ultrasonic endoscope
US20080274195A1 (en) 2005-07-18 2008-11-06 University Of Massachusetts Lowell Compositions and Methods for Making and Using Nanoemulsions
US7910116B2 (en) * 2005-08-24 2011-03-22 Allergan, Inc. Use of a botulinum toxin to improve gastric emptying and/or to treat GERD
JP5815915B2 (ja) * 2005-10-11 2015-11-17 ユニバーシティー オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケーション 過活動膀胱障害の治療のためのスフィンゴミエリンリポソーム
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
PT3144013T (pt) 2005-12-01 2019-02-07 Univ Massachusetts Lowell Nanoemulsões botulínicas
US20090312696A1 (en) * 2005-12-28 2009-12-17 Copa Vincent G Devices, Systems, and Related Methods for Delivery of Fluid to Tissue
WO2007106874A2 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Autocraft Industries, Inc. Improved wheelchair
US7794386B2 (en) 2006-03-15 2010-09-14 Allergan, Inc. Methods for facilitating weight loss
US7811586B2 (en) * 2006-05-02 2010-10-12 Allergan, Inc. Methods for alleviating testicular pain
US20090304747A1 (en) * 2006-05-16 2009-12-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of dmso and botulinum toxin therapy for urinary incontinence and related disorders
US10792344B2 (en) 2006-06-29 2020-10-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa High frequency application of botulinum toxin therapy
AR061669A1 (es) 2006-06-29 2008-09-10 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica
US20080092910A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Allergan, Inc. Apparatus and method for treating obesity using neurotoxins in conjunction with bariatric procedures
US20080113051A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-15 Allergan, Inc. Methods for alleviating tattoo pain
CA2671133C (en) * 2006-12-01 2015-11-24 Anterios, Inc. Peptide nanoparticles and uses therefor
US20100150994A1 (en) 2006-12-01 2010-06-17 Anterios, Inc. Amphiphilic entity nanoparticles
WO2008101098A2 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Allergan, Inc. Use of botulinum toxin and enzymes for treating bladder or prostata disorders, or hyperhydrosis
CN101765423B (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
JP2011514308A (ja) 2007-10-23 2011-05-06 アラーガン、インコーポレイテッド 改変クロストリジウム毒素を用いる泌尿生殖器神経学的障害の治療方法
US8470337B2 (en) * 2008-03-13 2013-06-25 Allergan, Inc. Therapeutic treatments using botulinum neurotoxin
WO2009158687A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery
WO2010096134A1 (en) 2008-12-04 2010-08-26 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use
CA2752506A1 (en) 2008-12-15 2010-06-24 Protox Therapeutics Inc. Method for treating prostatitis utilizing modified pore-forming protein proaerolysin
US20100166739A1 (en) * 2008-12-30 2010-07-01 Lipella Paharmaceuticals Inc. Methods and Compositions for Diagnosing Urological Disorders
US8133491B1 (en) 2009-01-30 2012-03-13 The University Of Toledo Compositions and methods for treatment of hyperplastic disorders
EP2403522B1 (en) 2009-03-06 2015-12-16 Allergan, Inc. Clostridial toxin to improve ejaculate
US20100303791A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
US20100303798A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Neurotrophin Retargeted Endopepidases
US20100303788A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Galanin Retargeted Endopepidases
US8198229B2 (en) 2009-05-29 2012-06-12 Allergan, Inc. Methods of treating urogenital-neurological disorders using galanin retargeted endopepidases
US20100303783A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Tachykinin Retargeted Endopepidases
US20100303756A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Interleukin Retargeted Endopepidases
US20100303789A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Chronic Neurogenic Inflammation Using Neurotrophin Retargeted Endopepidases
US20100303794A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Allergan, Inc. Methods of Treating Urogenital-Neurological Disorders Using Glucagon Like Hormone Retargeted Endopepidases
US8147848B2 (en) 2009-08-26 2012-04-03 Allergan, Inc. Method for treating premature ejaculation with a botulinum neurotoxin
US9125907B2 (en) 2009-09-30 2015-09-08 Christopher Shaari Use of botulinum neurotoxin to treat substance addictions
WO2012024269A2 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Medtronic, Inc. Urgency therapy with neuromodulation and c-afferent nerve desensitization
ES2634669T3 (es) 2011-02-08 2017-09-28 Halozyme, Inc. Composición y formulación lipídica de una enzima de degradación de hialuronano y uso de la misma para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata
WO2012112426A1 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 Allergan, Inc. Arginine vasopressin retargeted clostridial endopeptidases for use in treating benign prostatic hyperplasia
AU2012282873B2 (en) 2011-07-08 2016-03-31 Allergan, Inc. Method for treatment of autonomic nervous system disorders
US8992941B2 (en) 2011-07-08 2015-03-31 Allergan, Inc. Method for treatment of esophageal spasm
JP6092205B2 (ja) 2011-07-14 2017-03-08 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 性的行為に関連した失禁の治療方法
CN103702681A (zh) 2011-07-20 2014-04-02 阿勒根公司 用于治疗脂肪沉积的方法
US20130171122A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Allergan, Inc. Endopeptidase and neurotoxin combination treatment of bladder disorders
DK2836200T3 (da) * 2012-04-08 2020-09-21 Urogen Pharma Ltd Termoreversible hydrogelpræparater til anvendelse i behandlingen af lidelser i urothelium
US9393291B2 (en) 2012-04-12 2016-07-19 Botulinum Toxin Research Associates, Inc. Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds
US10149893B2 (en) 2013-09-24 2018-12-11 Allergan, Inc. Methods for modifying progression of osteoarthritis
US9901627B2 (en) 2014-07-18 2018-02-27 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
JP7141827B2 (ja) * 2015-02-03 2022-09-26 ホガナス アクチボラグ （パブル） 簡易な機械加工のための粉末金属組成物
MA45492A (fr) 2016-06-23 2019-05-01 Hopitaux Paris Assist Publique Vecteurs viraux pour le traitement de l'hyperactivité vésicale neurogène
WO2018038301A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 Hugel Inc. Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof
US10369190B2 (en) 2016-09-13 2019-08-06 Allergan, Inc. Non-protein clostridial toxin compositions
BR112019010131A2 (pt) 2016-11-21 2019-10-08 Eirion Therapeutics Inc entrega transdérmica de agentes grandes
EP3470054B1 (en) 2017-10-11 2023-09-20 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10525111B2 (en) 2017-10-12 2020-01-07 Hugel, Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
US10792400B2 (en) 2017-10-12 2020-10-06 Hugel Inc. Microstructure formulation techniques for botulinum toxin
RU2687106C1 (ru) * 2017-12-19 2019-05-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации ФГБОУ ВО ВолгГМУ МЗ РФ Способ лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря
EP3825689A3 (en) 2018-11-29 2021-09-15 Hugel Inc. A cell-based method for determining an activity of botulinum toxin
CN110935009B (zh) * 2019-12-24 2023-07-11 云南南诏药业有限公司 科博肽制剂在制备治疗痔疮药物中的应用
RU2768606C1 (ru) * 2021-04-16 2022-03-24 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр колопроктологии имени А.Н. Рыжих" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ комбинированного хирургического лечения хронической анальной трещины со спазмом сфинктера методом иссечения трещины в сочетании с инъекцией ботулинического токсина типа А в дозировке 40 ЕД во внутренний анальный сфинктер под ультразвуковой навигацией

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4932936A (en) † 1988-01-29 1990-06-12 Regents Of The University Of Minnesota Method and device for pharmacological control of spasticity
JPH0642950Y2 (ja) * 1988-10-15 1994-11-09 株式会社マイコー ケース固定装置
US5919665A (en) * 1989-10-31 1999-07-06 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Vaccine for clostridium botulinum neurotoxin
US5183462A (en) * 1990-08-21 1993-02-02 Associated Synapse Biologics Controlled administration of chemodenervating pharmaceuticals
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
ES2194025T3 (es) 1993-06-10 2003-11-16 Allergan Inc Toxinas botulinicas multiples para tratar trastornos y enfermedades neuromusculares.
US5437291A (en) * 1993-08-26 1995-08-01 Univ Johns Hopkins Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction
EP2027872B1 (en) 1993-12-28 2010-07-14 Allergan, Inc. Neurotoxic component of a botulinum toxin for treating tardive dyskinesia
GB9508204D0 (en) * 1995-04-21 1995-06-07 Speywood Lab Ltd A novel agent able to modify peripheral afferent function
US5837265A (en) * 1996-03-08 1998-11-17 The Regents Of The University Of California Chemically-modified clostridiatoxin with improved properties
US5939070A (en) * 1996-10-28 1999-08-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Hybrid botulinal neurotoxins
US9066943B2 (en) 1997-07-15 2015-06-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of botulinum toxin therapy for treatment of urological neurological conditions
US7455845B2 (en) * 1997-07-15 2008-11-25 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to lowering elevated bladder pressure
US7449192B2 (en) * 1997-07-15 2008-11-11 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders related to neurogenic bladder dysfunction
DE69833942T3 (de) * 1997-07-15 2010-06-10 The Regents Of The University Of Colorado, Boulder Verwendung einer neurotoxintherapie zur behandlung von prostataerkrankungen
US7470431B2 (en) * 1997-07-15 2008-12-30 The Regents Of The University Of Colorado Use of neurotoxin therapy for treatment of urological-neurological disorders associated with prostate cancer
JP3655061B2 (ja) * 1997-07-31 2005-06-02 株式会社ニデック 紫外線吸収性基材
JP2000214813A (ja) * 1999-01-22 2000-08-04 Mercury Enterprise:Kk 二輪及び三輪車輌・トラック・四輪車両へ搭載可能な可動式省エネ広告塔
US6306423B1 (en) * 2000-06-02 2001-10-23 Allergan Sales, Inc. Neurotoxin implant
JP2002132198A (ja) * 2000-10-25 2002-05-09 Sukenori Kiuchi 三輪自転車一体型移動式回転広告塔
JP2002306290A (ja) * 2001-04-19 2002-10-22 Takumi:Kk ターンテーブル
JP2007037725A (ja) * 2005-08-02 2007-02-15 Masahiro Matsubara 多機能立方体展示ユニット
JP3121792U (ja) * 2005-10-28 2006-06-01 株式会社イマジンクリエイション ラック付３ｄレンズ使用立体型看板

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Publication number Publication date
EP1502601A1 (en) 2005-02-02
CA2570406C (en) 2012-02-14
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DK1658858T3 (da) 2010-04-06
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JP4815468B2 (ja) 2011-11-16
CY1109827T1 (el) 2014-09-10
AU2005234633A1 (en) 2005-12-15
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EP1658858B2 (en) 2014-03-26
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DK1011695T4 (da) 2010-02-01
CN100518816C (zh) 2009-07-29
DK1949909T3 (en) 2014-03-24
HK1080377A1 (en) 2006-04-28
ES2268567T5 (es) 2010-11-02
AU2005234633C1 (en) 2011-02-10
PT1949909E (pt) 2014-03-11
US20040126380A1 (en) 2004-07-01
DE69833059T2 (de) 2006-08-03
HK1064044A1 (en) 2005-01-21
JP3692033B2 (ja) 2005-09-07
CN1803189B (zh) 2010-05-26
AU2005234633B9 (en) 2009-09-03
CN1480212B (zh) 2013-12-04
JP5005753B2 (ja) 2012-08-22
ES2336924T3 (es) 2010-04-19
CN1321683C (zh) 2007-06-20
US7429387B2 (en) 2008-09-30
KR100544060B1 (ko) 2006-01-23
EP1502601B2 (en) 2010-07-21
LU92055I2 (fr) 2013-10-10
CA2505933C (en) 2008-09-30
EP1949909A1 (en) 2008-07-30
DK1658858T4 (da) 2014-04-07
PT1011695E (pt) 2006-07-31
EP1011695A4 (en) 2004-05-26
AU2005234633B2 (en) 2007-04-19
CN1651074A (zh) 2005-08-10
CA2505930C (en) 2008-01-29
EP1658858B1 (en) 2009-11-18
CN1135988C (zh) 2004-01-28
HK1119396A1 (en) 2009-03-06
KR20010021941A (ko) 2001-03-15
ES2450747T3 (es) 2014-03-25
EP2145629A3 (en) 2010-06-09
JP2006104221A (ja) 2006-04-20
CA2296720C (en) 2008-01-29
US20050159337A1 (en) 2005-07-21
JP2005089478A (ja) 2005-04-07
JP2007126477A (ja) 2007-05-24
CN1480212A (zh) 2004-03-10
DE69833942D1 (de) 2006-05-11
ES2256945T3 (es) 2006-07-16
JP4672676B2 (ja) 2011-04-20
ATE320815T1 (de) 2006-04-15
CN1939531A (zh) 2007-04-04
CN1803189A (zh) 2006-07-19
CN1270527A (zh) 2000-10-18
ES2385130T3 (es) 2012-07-18
PT2145629E (pt) 2012-04-16
CA2521392A1 (en) 1999-01-28
EP2145629A2 (en) 2010-01-20
DE69835911T3 (de) 2011-01-13
CY1105816T1 (el) 2011-02-02
DE69833059T3 (de) 2014-12-18
DK1475099T4 (da) 2014-05-19
US7001602B2 (en) 2006-02-21
DE69833942T2 (de) 2006-09-07
EP1475099A1 (en) 2004-11-10
US6667041B2 (en) 2003-12-23
EP1475099B2 (en) 2014-04-09
EP2246066A1 (en) 2010-11-03
JP4696082B2 (ja) 2011-06-08
HK1091750A1 (en) 2007-01-26
JP2006063089A (ja) 2006-03-09
JP4053559B2 (ja) 2008-02-27
DE69835911D1 (de) 2006-10-26
CA2570406A1 (en) 1999-01-28
EP1011695B2 (en) 2009-11-04
JP2008208136A (ja) 2008-09-11
EP1502601B1 (en) 2006-09-13
US20020025327A1 (en) 2002-02-28
ES2268567T3 (es) 2007-03-16
CA2505933A1 (en) 1999-01-28

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US7968104B2 (en) Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders
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AU2007200509B2 (en) Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders