CN103702681A - 用于治疗脂肪沉积的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案包括用于治疗脂肪沉积的方法和组合物。

Description

用于治疗脂肪沉积的方法
相关申请的交叉引用
本专利申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年7月20日提交的美国临时专利申请序列No.61/509,700的优先权，其内容在此以全文引用的方式并入。
发明领域
本发明涉及用肉毒杆菌毒素治疗脂肪沉积的方法。
背景
在美国肥胖已变成一种流行病，据报道60%的成年人群超重或肥胖(Khaitan，2005)。发达国家以及发展中国家都出现了这种健康问题(Prentice，2006)。肥胖的负担可引起健康问题，而且引起尴尬、辨别力和抑郁的心理障碍(Villareal，2005)。多种疗法存在靶向以降低总脂肪组织水平，诸如脂肪酶抑制剂和食欲抑制剂。此外，包括减肥手术或
Figure BDA0000458971810000011
的手术干预可减少食物摄取，这引起总体脂肪水平降低。
近年来，已经提出A型肉毒杆菌毒素可在皮下脂肪细胞中减轻肥胖(Lim，2006)。这种情况发生的机理未知，然而可推测副交感神经信号传导和毒素对各种脂质膜结构的干扰。脂肪分布被认为是在自主控制下通过神经信号传导调节的。此外，副交感神经信号传导显示为高度参与肥胖。Balbo等.(2000)报道了脂肪堆积在切断迷走神经的肥胖大鼠中减少。脂肪垫特异性迷走神经切断术显示降低了胰岛素依赖的对脂肪组织中的葡萄糖和游离脂肪酸的摄取(Kreier，2002)。内脏肥胖显示与高交感神经张力和副交感神经张力相联系(Lindmark，2005)。
肉毒杆菌神经毒素的临床作用
随意运动神经(Voluntary Motor Nerves)
肉毒杆菌毒素的第一用途且仍为首要用途是阻断运动神经与肌肉纤维的联系。将BT注射至靶肌肉内。然后将所述肉毒杆菌毒素内化至运动神经元内，在该运动神经元中肉毒杆菌毒素降低或停止神经递质乙酰胆碱(AChE)的释放，从而引起肌肉局部麻痹或麻痹。Scott引入向具体斜视眼疾患(斜视、内斜眼)局部肌肉注射肉毒杆菌毒素的概念。然后发现肉毒杆菌毒素可特别用于运动障碍诸如抽搐、痉挛、挛缩、抽筋和颤栗。最近，已发现向面部肌肉内注射肉毒杆菌毒素可改善与老化相关的皮肤皱缩和纹理。肉毒杆菌毒素的另一个最近的应用是降低在诸如头痛和颞下颌关节综合征的疾患中的伴随肌张力的疼痛。
自主运动神经元
自主神经系统被划分成交副感神经系统和交感神经系统。副交感神经元使用乙酰胆碱作为其神经递质，并且其可被肉毒杆菌毒素阻断。交感神经系统使用去甲肾上腺素作为其神经递质(唯一的例外是发汗)，并且神经递质不被肉毒杆菌毒素阻断。副交感神经系统的效应神经元神经支配(innervate)并控制平滑肌收缩。注射肉毒杆菌毒素已用于降低食道下端括约肌、食道、胃壁和幽门括约肌、奥狄括约肌、肛门括约肌和膀胱中的平滑肌的张力。
自主分泌神经元
除了其平滑肌的神经支配，自主系统的神经元控制或调节多种其它功能，诸如遍及身体的各种腺体的分泌。注射肉毒杆菌毒素已用于减少胃分泌物(包括酸生成)、鼻分泌物和其它呼吸道分泌物、及流泪。
神经肽
除了在局部突触部位处释放的神经递质之外，许多自主神经和感觉神经可沿着轴突的部分或全部长度释放神经肽。这些肽在皮肤中作为炎症、过敏反应和疼痛的介体最为显著。例如，小区域内的皮肤损伤导致周围区域中的反射性血管舒张。这些反应是神经介导的，并且依赖于神经肽的释放。尽管皮肤的神经源性血管舒张被肉毒杆菌毒素阻断，但其它现象诸如疼痛和肿胀是否被抑制仍然不确定。
A型肉毒杆菌毒素的作用机制直接影响乙酰胆碱的释放，从而可在注射的肌肉部分影响迷走神经(vagotone)。另外，对7种血清型肉毒杆菌毒素A-G的机制的研究报道，其参与细胞膜脂质双层和脂筏(以及其它脂肪细胞型脂肪结构)中的破坏。pH的改变、脂筏中的破坏和脂质双层中离子通道的形成都已经公开为肉毒杆菌毒素的机制(Montecucco，1989；Petro，2006；Kamta，1994；Oblatt-Montal，1995)。脂肪细胞由各种类型的结构构成，诸如游离脂肪酸和磷脂。该毒素证明可在注射部位处破坏脂肪组织，但这些机理目前是未知的。
最近，Bagheri等(2010)通过用盐水和2种不同剂量的A型毒素9次皮下注射至兔子腹部，研究了肉毒杆菌毒素的脂解作用。该研究小组报告了当检查切除的腹部脂肪组织时，处理组相对于安慰剂组的定量和定性改变。在脂肪层变薄、脂肪细胞内脂肪球尺寸减小、脂肪球破裂和破碎及脂肪球消失的过程中，观察到腹部皮下脂肪组织中的变化(Bagheri，2010)。与安慰剂组兔子腹部相比，脂肪细胞体积减少65%和77%。脂肪细胞表面也显著降低。
厌氧的、革兰氏阳性细菌肉毒梭菌产生有效的多肽神经毒素、肉毒杆菌毒素，其引起人和动物的神经性麻痹疾病(称为肉毒中毒)。肉毒梭菌的孢子存在于土壤中，并且可在家用罐头工厂(home basedcanneries)的不适当消毒和密封的食品容器中生长，其是很多肉毒中毒病例的原因。肉毒中毒的影响通常在吃了感染肉毒梭菌培养物或孢子的食物之后18至36小时出现。肉毒杆菌毒素显然可无衰减地通过肠壁，并攻击外周运动神经元。肉毒杆菌毒素中毒的症状可将行走、吞咽和说话困难发展到呼吸肌瘫痪和死亡。
A型肉毒杆菌毒素是人类已知的最致命的天然生物制剂。约50皮克的A型肉毒杆菌毒素(购自Irvine,Calif.的Allergan,Inc.，商品名为)在小鼠中为LD50。一个单位(U)的肉毒杆菌毒素被定义为当经腹膜内注射到Swiss Webster雌性小鼠(每只体重为18-20克)时的LD50。七种免疫学上不同的肉毒杆菌神经毒素已被鉴定，其分别是肉毒杆菌毒素血清型A、B、C1、D、E、F和G，其通过用类型特异性抗体中和来区分。不同血清型的肉毒杆菌毒素在其影响的不同动物物种中和其引起的麻痹的严重程度和持续时间中变化。肉毒杆菌毒素明显以高亲和力与胆碱能运动神经元结合，并被易位至神经元，并阻断乙酰胆碱的释放。
肉毒杆菌毒素已在临床背景中用于治疗特征为过度活跃的骨骼肌的神经肌肉疾病。A型肉毒杆菌毒素已经被美国食品与药品管理局批准用于治疗睑痉挛、斜视和偏侧面肌痉挛、颈肌张力障碍和偏头痛。B型肉毒杆菌毒素也已被FDA批准用于治疗颈肌张力障碍。通常在注射一周内就观察到A型外周肌内肉毒杆菌毒素的临床效应。单次肌内注射A型肉毒杆菌毒素的症状缓解的典型持续时间平均约为三个月。
已报道，A型肉毒杆菌毒素已用于如下临床背景中：
每次肌内注射约75-125U(多块肌肉)以治疗颈肌张力障碍；
每次肌内注射5-10U
Figure BDA0000458971810000043
以治疗眉间纹(眉部皱纹)(向降眉间肌肌内注射5U，并向每块皱眉肌肌内注射10U)；
通过向耻骨直肠肌括约肌肌内注射约30-80U
Figure BDA0000458971810000044
以治疗便秘；
通过注射上眼脸的外侧睑板前眼轮匝肌(lateral pre-tarsalorbicularis oculi muscle)和下眼脸的外侧睑板前眼轮匝肌，向每块肌肉肌内注射约1-5U
Figure BDA0000458971810000051
以治疗眼睑痉挛。
为了治疗斜视，已向眼外肌肌内注射约1-5U注射量根据待注射肌肉的尺寸和所需的肌肉麻痹程度而改变(即所需的屈光度矫正的量)。
为了治疗中风后的上肢痉挛，通过向如下的五种不同的上肢屈肌肌内注射
Figure BDA0000458971810000053
(a)指深屈肌：7.5U至30U
(b)指浅屈肌：7.5U至30U
(c)尺侧腕屈肌：10U至40U
(d)桡侧腕屈肌：15U至60U
(e)肱二头肌：50U至200U。
已经在相同的治疗期间对五种指示的肌肉的每一种进行注射，在每个治疗阶段通过肌内注射使得所述患者接受90U至360U的上肢屈肌
Figure BDA0000458971810000054
为了治疗偏头痛，颅骨膜(对称到眉间肌、额肌和颞肌)注射25U已经显示出作为预防性治疗与媒介物相比的显著益处，这通过25U注射后的三个月内偏头痛发病率、最大严重程度、相关呕吐和急性药物使用的减少量度所测量的。
另外，肌内注射肉毒杆菌毒素已用于治疗帕金森病患者的震颤，尽管已报道结果不显著。Marjama-Jyons,J.,等,Tremor-PredominantParkinson's Disease,Drugs&Aging16(4);273-278:2000。
肉毒杆菌毒素除了在外周位置处具有药理作用之外，还可在中枢神经系统中具有抑制作用。Weigand等,Naunyn-Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.1976;292,161-165和Habermann,Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.1974;281,47-56的工作显示肉毒杆菌毒素能够通过逆向运输上升至脊髓区。因此，在外周位置处注射(例如肌内)的肉毒杆菌毒素可逆向运输至脊髓。
美国专利No.5,989,545公开了经化学共轭或重组融合至特定靶向部分的修饰的梭菌神经毒素或其片段，优选为肉毒杆菌毒素，可通过将药剂施用至脊髓来用于治疗疼痛。
肉毒杆菌毒素已被建议用于治疗鼻漏、多汗症和自主神经系统介导的其它病症(美国专利No.5,766,605)、紧张性头痛(美国专利No.6,458,365)、偏头痛(美国专利No.5,714,468)、术后疼痛和内脏疼痛(美国专利No.6,464,986)、通过脊柱内毒素施用的疼痛治疗(美国专利No.6,113,915)、通过颅内毒素施用的帕金森病和伴有运动障碍组分的其它疾病(美国专利No.6,306,403)、毛发生长和毛发固位(美国专利No.6,299,893)、银屑病和皮炎(美国专利No.5,670,484)、受损的肌肉(美国专利no.6,423,319、各种癌症(美国专利No.6,139,845)、胰腺病症(美国专利No.6,143,306)、平滑肌病症(美国专利No.5,437,291，包括将肉毒杆菌毒素注射至食管上端和下端、幽门括约肌和肛门括约肌))、前列腺病(美国专利No.6,365,164)、炎症、关节炎和痛风(美国专利No.6,063,768)、青少年脑瘫(美国专利No.6,395,277)、内耳疾病(美国专利No.6,265,379)、甲状腺病(美国专利No.6,358,513)、甲状旁腺病(美国专利No.6,328,977)。另外，控释毒素植入物是已知的(参见如美国专利No.6,306,423和美国专利No.6,312,708)。
概述
本发明的实施方案包括治疗脂肪沉积的方法，所述方法包括向患者的受影响区域施用肉毒杆菌组合物。在实施方案中，所述患者是雌性。在实施方案中，所述肉毒杆菌是以50至300单位的量施用的A型肉毒杆菌。
示例性实施方案的描述
本发明的实施方案使用方法和包括肉毒杆菌毒素和类似物质的组合物以治疗，例如，脂肪沉积，诸如，例如脂肪团、脂肪瘤等。在某些实施方案中，施用方法可以是全身的，例如，静脉内或局部，诸如，例如经由注射、植入、局部制剂等。
在一个方面，本发明包括治疗脂肪沉积的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的肉毒杆菌毒素组合物至皮肤或皮肤下。在某些实施方案中，例如，肉毒杆菌毒素组合物包括包封在磷脂胶束中的肉毒杆菌毒素、和/或一种或多种主稳定剂、和/或一种或多种皮肤渗透促进剂。在替代实施方法中，注射A型肉毒杆菌毒素在皮肤的多个部位处进行，其中该邻近注射的部位的间隔为约0.1cm至10cm，或约0.5cm至约5cm，或约1.5cm至约3cm。所述毒素可以是A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素的任一者。根据生产商的说明书、此类毒素等级和施用模式，施用的量可以在0.1U和1000U之间变化，合适的为约1至约40U，通常为约5U至约10U。因此，1U Botox等于约2-4单位的Dysport和约20-40单位的Myobloc。注射之间的距离可为约1mm至约10cm，或约5mm至约5cm，或约1cm至约3cm。因此，例如可通过以约0.5cm至约10cm(优选为约2.5cm)的间隔真皮内注射约0.1U至约10U而适当地施用肉毒杆菌A。肉毒杆菌B可以在1-500U的范围内(优选为100U)以1.5cm的间隔来施用。
以下定义应用于本文：
“约”是指大约或近似，并且在本文示出的数值或范围的上下文中是指列举或要求保护的数值或范围的.+-.10%。
“痛苦”包括个体中的疾病、病症、问题和/或美容上不需要的状态或疾患。
“缓解”是指减少脂肪沉积相关症状的发生。因此，缓解可包括部分减少、显著减少、几乎完全减少和完全减少脂肪沉积相关症状。缓解作用可在向患者施用肉毒杆菌毒素后1至7天内临床上不出现。
“肉毒杆菌毒素”是指肉毒杆菌神经毒素为纯毒素(即约150kDa的分子重量)或复合物(即约300至约900kDa重量的复合物，其包括神经毒素分子和一种或多种相关的非毒性分子)，并且不包括非神经毒素的肉毒杆菌毒素(诸如细胞毒性肉毒杆菌毒素C2和C3)，但包括重组制备的、杂交的、修饰的和嵌合的肉毒杆菌毒素。
如应用于神经毒素的“有效量”是指该神经毒素的量通常足以影响受试者的所需变化。在一些实施方案中，可将神经毒素以约0.01U/kg至约35U/kg的量施用，并且治疗的疼痛可显著缓解约1个月至约27个月，例如约1个月至约6个月。
“改善的患者机能”是指由以下因子测量的改善，诸如减少的疼痛、减少的在床上度过的时间、更为光滑的皮肤、较少的皮肤异常、增加的行走活动、更健康的态度和更多样的生活方式和/或正常的肌肉张力所许可的治愈。改善的患者机能含义与改善的生活质量(QOL)意义相同。例如，QOL可采用已知的SF-12或SF-36健康调查评分程序来评估。SF-36从生理机能、由于生理问题导致的作用限制、社会机能、身体疼痛、总体精神健康、由于情绪问题导致的作用限制、活力和总体健康观念的八个方面评价患者的生理和精神健康。获得的分数可以与适用于各种一般群体和患者群体的公开值比较。
“局部施用”或“局部地施用”是指施用(即通过皮下、肌内、皮下或经皮途径)药剂至患者的真皮或皮下位置附近。局部施用的合适方法可包括，例如，注射、局部施用、植入等。
“治疗”是指临时或永久地缓解(或者消除)至少一种脂肪沉积相关的症状，诸如皮肤异常，例如皮肤轮廓、质地或纹理的异常。
本发明涵盖的药物组合物包括适合于局部(topical)和区域(local)作用的药物组合物。
本文所用的术语“局部”涉及如本文所述的组合物的用途，该组合物掺入于合适的药用载体中并且施用于一个或多个脂肪沉积部位处用于发挥局部作用。因此，此类局部组合物包括那些药物剂型，其中通过与待治疗的皮肤表面接触来外部施加该化合物。用于此目的的常规药物剂型包括软膏剂、搽剂、乳膏剂、洗发剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂等，并可以以贴剂或浸渍敷料施用，这取决于待治疗的身体部位。术语“软膏剂”包括具有油性、水溶性和乳液型基质的制剂(包括乳膏剂)，如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇以及其混合物。
该组合物可在一段持续时间内以规则或不规则间隔单次施用或反复施用。在某些实施方案中，本发明的组合物可被局部施用于待治疗的身体部位，例如大腿、臀部、腿等。在某些实施方案中，本发明的组合物可被全身施用，诸如，例如，静脉内施用。
为了对身体局部施用，通过加入药学上可接受的缓冲液和盐，该组合物可被配制成显示出生理上可接受的渗透性的水溶液、乳膏剂，软膏剂或油剂。取决于分配器，此类制剂可以或可以不含有防腐剂(诸如苯扎氯铵、氯己定、三氯叔丁醇、对羟基苯甲酸和苯汞盐(诸如硝酸苯汞、氯化苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞))或抗氧化剂，以及添加剂(如作为添加剂的EDTA、山梨醇、硼酸等)。此外，特别是水溶液可含有增粘剂，诸如多糖(如，甲基纤维素)、粘多糖(如透明质酸和硫酸软骨素)或多元醇(如聚乙烯醇)。还可以使用各种缓释的凝胶和基质，以及可溶性和不溶性眼用嵌入剂(例如基于形成原位凝胶的物质)。取决于使用的实际制剂和化合物，可使用各种量的药物和不同剂量的方案。
所述肉毒杆菌毒素选自由A、B、C、D、E、F和G型肉毒杆菌毒素组成的组。A型肉毒杆菌毒素是优选的肉毒杆菌毒素。
用于本发明的肉毒杆菌毒素可以在容器中在真空压下以冷冻、真空干燥的形式贮藏或作为稳定的液体贮藏。冻干前，肉毒杆菌毒素可以与药学上可接受的赋形剂、稳定剂和/或载体(诸如白蛋白)联合。可用盐水或水复溶冷冻材料，以制成待向患者施用的含有肉毒杆菌毒素的溶液或组合物。
如本领域所知，示例性的、市售的含有肉毒杆菌毒素的组合物包括但不限于，
Figure BDA0000458971810000101
(A型肉毒杆菌毒素神经毒素与人血清白蛋白和氯化钠的复合物，购自Irvine,Calif的Allergan,Inc.，在100单位小瓶中，冻干粉末状，使用前用0.9%氯化钠复溶)、
Figure BDA0000458971810000102
(在制剂中有A型肉毒梭菌毒素血细胞凝集素与人血清白蛋白以及乳糖的复合物，购自Ipsen Limited,Berkshire,U.K.，粉末状，使用前用0.9%氯化钠复溶)，如在本文的每种情况示出，其可以以约3至约4倍量的
Figure BDA0000458971810000103
使用，及
Figure BDA0000458971810000104
(包含B型肉毒杆菌毒素、人血清白蛋白、琥珀酸钠和氯化钠的注射溶液，pH值约5.6，购自SolsticeNeurosciences,Inc.,South San Francisco,Calif.)，如在本文的每种情况示出，其可以以约30到约50倍量的
Figure BDA0000458971810000105
使用。
Figure BDA0000458971810000106
(150kDaA型肉毒杆菌毒素制剂，购自Merz Pharmaceuticals,Potsdam,Germany)是另一种有用的神经毒素，如在本文的每种情况示出，其可以以约1至约2倍量的
Figure BDA0000458971810000107
使用。
在额外的实施方案中，将不少于约10U和不多于400U
Figure BDA0000458971810000108
不少于约30U和不多于约1600U
Figure BDA0000458971810000109
以及不少于约250U和不多于约20000U
Figure BDA00004589718100001010
在每个部位、在每个患者治疗阶段施用。
在另外进一步的实施方案中，将不少于约20U和不多于300U
Figure BDA00004589718100001011
不少于约60U和不多于约1200U
Figure BDA00004589718100001012
以及不少于约1000U和不多于约15000在每个部位、在每个患者治疗阶段施用。
尽管该组合物只含有单一类型的肉毒杆菌毒素，诸如，例如A型作为活性组分，然而其它治疗组合物可包括两种或更多种类型的肉毒杆菌毒素。例如，向患者施用的组合物可包括A型肉毒杆菌毒素和B型肉毒杆菌毒素。施用含有两种不同神经毒素的单一组合物可使得每种神经毒素的有效浓度低于在向患者施用单一神经毒素时同时仍获得理想的治疗效果的浓度。向患者施用的组合物还可含有与神经毒素或神经毒素类组合的其它药物活性成分，诸如，例如，蛋白受体或离子通道调节剂等。
在某些实施方案中，本发明的组合物可包括重新靶向的内肽酶，该内肽酶是通过用靶向结构域替代梭菌属毒素的天然存在的结合结构域而得到的分子，其显示对存在于感兴趣的细胞中的非梭菌属毒素受体具有选择性结合能力。对结合结构域进行的此类修饰形成一种能够选择性地结合至存在于靶细胞上的非梭菌属毒素受体的分子。重新靶向的内肽酶可结合至靶受体、易位至胞质内，并发挥其对感兴趣的神经元或非神经元的靶细胞的SNARE复合物的蛋白水解作用。
本发明的某些实施方案可使用植入物来施用。可用于实施本文公开的方法的植入物可通过将所需量的稳定的肉毒杆菌毒素(诸如非复溶的
Figure BDA0000458971810000112
)或重新靶向的内肽酶混合至溶解于二氯甲烷中的合适聚合物的溶液内。可在室温制备溶液。然后可将溶液转移至皮氏培养皿，并在真空干燥器中蒸发二氯甲烷。根据所需的植入物尺寸和因此掺入的药物的量，将合适量的干燥的掺有神经毒素的植入物在模具中在约8000p.s.i.压制5秒或在3000p.s.i.压制17秒，以形成包封神经毒素的植入盘。参见如.Fung LK.等,Pharmacokinetics of InterstitialDelivery of Carmustine4-Hydroperoxycyclophosphamide and PaclitaxelFrom a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain,CancerResearch58;672-684:1998。
此外，在一些实施方案中，如在治疗患有疾患或病症的患者时通常所做的，医生可在每种情况中根据疾患严重性的评估来改变剂量。此外，在一些实施方案中，取决于疾患的严重性和患者的总体健康，治疗可能需要再重复至少一次，在一些情况下重复多次。例如，如果患者被认为身体上是不合适完全施用肉毒杆菌毒素，或者如果对于任何原因，完全施用是非需要的，在多种情况下，较小剂量可被证明是有效的。
当然，一般熟练的医疗供应商可以确定适当的剂量和施用频率，以达到最佳临床结果。也就是说，医学领域普通技术人员能够将适量的毒素(例如，A型肉毒杆菌毒素)在适当时间施用，以有效地治疗该病症。待施用的神经毒素的剂量取决于多种因素，包括眼部病症的严重程度。根据本发明使用的毒素的剂量可等于根据本文所述的本发明所用的的剂量。在本发明的各种方法中，可施用约0.01U/kg(每千克患者体重的肉毒杆菌毒素U数)至约15U/kg
Figure BDA0000458971810000122
在一些实施方案中，可施用约0.1U/kg至约20U/kg
Figure BDA0000458971810000123
使用约0.1U/kg至约30U/kg
Figure BDA0000458971810000124
是在根据本公开的发明实施方法的范围内。在一个实施方案中，可施用约0.1U/kg至约150U/kg的肉毒杆菌毒素(例如A型)。
显然，本发明的范围内的方法可提供改善的患者功能。
例如，可以以每个受影响部位10U至1000U肉毒杆菌毒素的剂量，或以每个受影响部位20U至800U肉毒杆菌毒素的剂量施用肉毒杆菌毒素，或以每个受影响部位50U至500U肉毒杆菌毒素的剂量，或以每个受影响部位100U至400U肉毒杆菌毒素的剂量，或以每个受影响部位200U至300U肉毒杆菌毒素的剂量等施用所述肉毒杆菌毒素组合物。
在一些实施方案中，受影响的区域可包括多个毒素施用部位。
在一些实施方案中，可以以每个受影响部位0.01U至20U肉毒杆菌毒素的剂量，或以每个受影响部位0.05U至15U肉毒杆菌毒素的剂量，或以每个受影响部位0.1U至10U肉毒杆菌毒素的剂量，或以每个受影响部位1U至5U肉毒杆菌毒素的剂量或以这些范围内的量等施用所述肉毒杆菌毒素组合物。在某些实施方案中，施用可以继续进行，例如持续1天至8周。在实施方案中，以每个施用部位0.1U至10U肉毒杆菌毒素的剂量每天施用肉毒杆菌毒素组合物，持续1至2周。在另一实施方案中，以1U至5U的剂量施用肉毒杆菌毒素组合物，持续2天至10天。在另一实施方案中，以每个受影响部位2U至3U肉毒杆菌毒素的剂量每天施用肉毒杆菌毒素组合物，持续5至7天。
适于包含在组合物中的活性成分包括A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒杆菌毒素。其它活性成分可包括但不限于，雄激素类、雄烯二醇和雄异噁唑(适于合成代谢紊乱)、睾酮(性腺功能减退、肌萎缩、男性阳萎、女性绝经后症状)、去氢睾甾酮(性腺功能减退、肌肉萎缩)、去氢表雄酮(肌肉萎缩、脂肪减少、健康)；雌激素(绝经后症状、节育)，17β-雌二醇、雌二醇-3,17-二乙酸酯、雌二醇-3-乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3,17-戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、炔雌醇、雌酮；孕酮(预防子宫内膜异位，预防子宫内膜癌，控制习惯性流产，抑制发情期或使发情期同步化、促进毛发生长)、孕酮(孕-4-烯-3,20-二酮)、炔诺酮、norgestrieone、norgestadienone、甲基炔诺酮、诺孕酯、促黄体素、二氢孕酮、诺美孕酮(nomagesterol)。睾酮激素可以任何其常见的形式使用，诸如乙酸酯、丙酸酯、17-β-环戊烷丙酸酯、庚酸酯(enanthanate)、异丁酸酯、十一酸酯等。类似地，雌二醇可另外以任何已知的或新开发的形式使用，诸如，例如新戊酸酯、丙酸酯、环戊丙酸酯、苯甲酸酯和其它酯。
本发明的组合物还可包括胰岛素、胰岛素样生长因子、疫苗、胰高血糖素样肽(GLP)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝素、水蛭原(hirugen)、水蛭联(hirulos)、水蛭素(huridine)、流行性腮腺炎、麻疹和风疹疫苗、伤寒疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、单纯性疱疹病毒、细菌类毒素、霍乱毒素B亚单位、流感疫苗病毒、百日咳博德特氏菌(bordetalapertussis)、痘苗病毒、腺病毒、金丝雀痘病毒、脊髓灰质炎疫苗病毒(polio vaccine virus)、恶性疟原虫、卡介苗(BCG)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、HIV包膜糖蛋白、牛生长激素(bovinesomatropine)、雌激素、雄激素、胰岛素生长因子、白细胞介素-1、白细胞介素-I1和细胞因子、小分子药物(诸如NSAID、麻醉剂和各种其它肽、遗传物质和小分子)。
其它活性成分可包括各种类型的抗氧化剂。可包括在组合物中的自由基清除剂的一些实例包括但不限于，维生素A、C和E、矿物锌和硒、番茄红素、N-乙酰基-半胱氨酸氨基酸及天然植物葡萄皮、越桔和绿茶的提取物。
在某些实施方案中，本发明的组合物可包括促进愈合的剂。例如，诸如硝酸甘油和一硝酸甘油酯的血管扩张剂可包封在磷脂胶束中，并且然后将其与胶原蛋白和/或弹性蛋白在洗剂或乳膏剂制剂中结合，并施用到皮肤。不受该解释的限制，认为与例如经由皮肤贴剂的施用相比，组合物中血管扩张剂的配方增强渗透率。过氧化氢和/或全氟碳的包含可进一步增强氧合和愈合。
该组合物可含有单一活性组分，或者在同一组合物中含有多种活性组分。预期活性成分的各种组合包含于该组合物中。
促进皮肤对活性成分的吸收的皮肤渗透促进剂也可包括在组合物中。特别地，一种或多种皮肤渗透促进剂可用于促进肉毒杆菌毒素渗透通过患者的皮肤。皮肤渗透促进剂的实例包括但不限于醇(诸如短链醇、长链醇或多元醇)、胺和酰胺(诸如脲、氨基酸或其酯、酰胺)、
Figure BDA0000458971810000141
的衍生物、吡咯烷酮、或吡咯烷酮衍生物；萜和萜的衍生物；脂肪酸及其酯；大环化合物；表面活性剂；或亚砜(诸如癸基甲基亚砜)。脂质体、传递体、卵磷脂囊泡、脂质体、醇质体、水表面活性剂(诸如阴离子、阳离子和非离子表面活性剂)、多元醇和精油还可以作为皮肤渗透促进剂。
本发明的实施方案可包括磷脂胶团。在某些实施方案中，例如，磷脂胶束可包含鞘氨醇和脑苷脂等。在一些实施方案中，例如，主稳定剂可包括弹性蛋白和胶原等。在一些实施方案中，一种或多种皮肤渗透促进剂可选自下组，该组包括，例如，d-柠檬烯、尿囊素、富里酸(fulvic acid)、没药、氢醌glyquin(hydroquinone glyquin)、皂树(QTS)、acanthophyllum squarrusom(ATS)等，它们可以是单独或组合的。
在实施方案中，肉毒杆菌毒素组合物包括：
约1%至40%w/w胶原；
约1%至40%w/w弹性蛋白；
约0.1%至15%w/w鞘氨醇磷脂；和
约0.1%至15%w/w脑苷脂磷脂。
所述组合物也可以一定形式用于局部施用，由此该组合物穿透皮肤并经皮切除肌肉下的神经。
所述组合物可包括d-柠檬烯，以增强活性成分通过真皮层的渗透。已发现柠檬烯在0.30%时是有效的皮肤渗透促进剂，使A型肉毒杆菌毒素的皮肤渗透增强大约四倍。
皂树(QTS)和Acanthophyllum squarrusom(ATS)总皂苷是两种还可被包括在组合物中的天然皮肤渗透促进剂。作为皮肤渗透促进剂，它们显示出适度活性。
尿囊素也可被包括在组合物中。尿囊素用作皮肤保护剂和温和的中性皮肤渗透促进剂。
富里酸还可以作为皮肤渗透促进剂被包括在组合物中。富里酸是低分子量的抗氧化剂，其增强身体通过经皮途径吸收药物。
没药还可作为皮肤渗透促进剂被包括在组合物中。没药是从阿拉伯和索马里灌木提取的树胶脂。
对苯二酚(Eldopaque)或氢醌glyquin还可作为皮肤渗透促进剂被包括。
胶原(与弹性蛋白以及鞘氨醇和脑苷脂组合)在组合物中的用途是保持复合物的完整性而不变性或碎裂或解毒。因此，肉毒杆菌毒素可被稳定，并且稳定的毒素可以被成功地经皮递送，以得到与那些肌内注射肉毒杆菌毒素所获得的结果相似的结果。与主要靶向至眼睛和前额周围的区域的肉毒杆菌毒素注射液相比，该制剂可应用于整个脸部、颈部、腋窝和手以减少皱纹。
所述组合物可以包括微球。所述组合物是化妆品组合物，其包括水和其它常用于化妆品中的添加剂。例如，其可包括增稠剂、防腐剂、乳化剂、香料、染料或着色剂、植物油或矿物油、杀菌剂、酸化剂或碱化剂、维生素、抗UV剂、表面活性剂、溶剂、pH稳定剂和已知在皮肤上有效的其它活性成分。所述组合物还可被包括在化妆品制剂(诸如，例如粉底等)中。
还可包括附加组分以将所述组合物配制成适用于局部施用的其它形式，诸如乳膏剂、洗剂、喷雾剂、面膜(mask)、凝胶剂等。如果配制成乳膏剂或溶液，则所述组合物应该含有足够浓缩量的活性成分，以使得所述组合物不会从施用区域滴落。
所述组合物还可以被在贴剂上供应，所述贴剂黏附地固定于皮肤上，使得活性成分诸如肉毒杆菌毒素可从贴剂透过皮肤。
一种制备用于局部施用的稳定的肉毒杆菌毒素组合物的优选方法如下所示。简言之，将等量的胶原和弹性蛋白溶解于盐水中。在单独的烧瓶中，将等量的鞘氨醇和脑苷脂溶于乙醇中。然后去除醇。将A型肉毒杆菌毒素溶解于盐水中，并然后加入至烧瓶中，并且将烧瓶涡旋，以用磷脂胶束涂层涂覆所述肉毒杆菌毒素蛋白。然后将该溶液加入至胶原和弹性蛋白的溶液。该方法可用于制备含有其它类型的肉毒杆菌毒素的组合物。
可在制备方法的不同阶段包括皮肤渗透促进剂。例如，当将所述胶束组合物加入到胶原和弹性蛋白的混合物的同时，可将它们加入到稳定组合物。优选地，在配制稳定组合物期间将皮肤渗透促进剂引入到药物或化妆品制剂中。
如从上下文、本说明书和本领域普通技术人员的知识中显而易见的，本文描述的任何特征或特征的组合都包括在本发明范围内，只要包括在任何这样的组合的特征不互相矛盾。
当然，一般熟练的医疗提供者可以确定适当的剂量和施用频率，以达到最佳临床结果。也就是说，医学领域普通技术人员将能够在适当的时间施用适量的肉毒杆菌毒素，例如A型肉毒杆菌毒素，以有效治疗脂肪沉积。待施用的神经毒素的剂量取决于多种因素，包括脂肪沉积的严重程度。本发明还提供用于治疗哺乳动物中的脂肪沉积的组合物。
已知A型肉毒杆菌毒素的效能可长达12个月(European J.Neurology6(增刊4)：S111-S1150:1999)，并且在某些情况下长达27个月。The Laryngoscope109:1344-1346:1999。然而，肌内注射A型肉毒杆菌的常见持续时间通常为约3至4个月。
实施例
实施例1
肉毒杆菌毒素组合物的制备
将肉毒杆菌毒素
Figure BDA0000458971810000171
小瓶在无菌盐水溶液(0.9%)中复溶。轻轻振摇小瓶以溶解肉毒杆菌毒素。将复溶的小瓶冷冻保存，并在复溶1小时内应用。
在50mL容量的圆底烧瓶中，将10mg可溶性胶原和10mg弹性蛋白合并。在持续搅拌下将混合物溶解于10mL无菌盐水溶液(0.9%)中。在单独的50mL圆底烧瓶中，将5mg鞘氨醇和5mg脑苷脂合并。将该混合物溶解于1mL纯乙醇中。通过旋转真空蒸发，完全去除乙醇，以在烧瓶壁上获得鞘氨醇和脑苷脂的均匀涂层。向该烧瓶加入800单位的肉毒杆菌毒素在6ml(0.9%)盐水中的溶液。将烧瓶涡旋，然后在室温连续搅拌5分钟，以用鞘氨醇和脑苷脂胶束涂料均匀地涂覆肉毒杆菌毒素。然后将该涂覆并保存的胶束状肉毒杆菌毒素溶液，加入至含有胶原和交联的低分子量弹性蛋白的混合物的烧瓶中。将溶液搅拌约5分钟，并然后室温保存于棕色玻璃小瓶中。
实施例2
肉毒杆菌毒素乳膏剂制剂
将实施例1的稳定的肉毒杆菌毒素组合物配制成如下文概述的用于局部施用的乳膏剂。乳膏的总体积(400mL)：
相A：去电离水74.7%EDTA四钠0.5-0.7%对羟基苯甲酸甲酯0.2%丙二醇3.0%-4.0%丙三醇3.0%-4.0%
相B：鲸蜡醇(Ado152NE)2.0%鲸蜡硬脂醇2.0%硬脂酸甘油酯2.0%PEG-100硬脂酸酯1-2%硬脂酸(Emersol132)4.5%脱水山梨糖醇棕榈酸酯0.5-0.7%聚山梨醇酯-851.0%聚山梨醇酯600.5-1%羊毛脂醇(Ritachol)1.0%霍霍巴油0.5-1%羊毛脂1-2%生育酚乙酸酯0.5-1%二甲硅油2000.7-1.0%BHA0.1%对羟苯甲酸丙酯0.1%重氮烷基咪唑脲0.2%
相C：芳香剂(丁香、茉莉)(如需要)芦荟(粉末)1.5%-2.0%CoQ-100.5%视黄醇0.03-0.05%透明质酸(纯)1.0-1.5%滑石粉末(Ti02)1.0-1.5%
相D：d-柠檬烯0.7%尿囊素0.5%富里酸0.5%皂树(QTS)0.3%Acanthophyllum squaimsom(ATS)0.3%没药提取物0.2%氢醌Glyquin4.0%
相E：在胶原基质中稳定的肉毒杆菌毒素(800单位)
程序：在振荡下分别将相A和相B加热至75℃。将相A加入至相B，并在75℃混合30分钟。冷却至20-22℃，并然后加入相C、D和E，并继续振荡直至均质的一相。
实施例3
肉毒杆菌毒素胶束溶液的制备
获得为冷冻干产物的A型肉毒杆菌毒素(Allergan)，并将其复溶于无菌盐水溶液(0.9%)中。将小瓶振摇以溶解肉毒杆菌毒素
Figure BDA0000458971810000192
将复溶的小瓶冷冻保存并在复溶1小时内如下所述地使用。
在50mL容量的圆底烧瓶中，称量10mg可溶性胶原、10mg弹性蛋白。将混合物溶解于10mL无菌盐水溶液(0.9%)中。将混合物持续搅拌。
在单独的50mL圆底烧瓶中，称量5mg磷脂酰胆碱和5mg胆固醇。将混合物溶解于约1mL70%乙醇中。向该溶液中加入10mg十二烷基硫酸钠(SDS)和10mg二甲亚砜(DMSO)，并将其溶解以制备均匀同质的溶液。向该烧瓶加入1000单位的肉毒杆菌毒素
Figure BDA0000458971810000193
在5ml(0.9%)盐水中的溶液。将烧瓶涡旋，并然后室温持续搅拌5分钟。将胶原和弹性蛋白的溶液加入至该溶液中。将溶液缓慢搅拌约5分钟，然后室温保存在棕色玻璃小瓶中。
局部用乳膏剂的制备
局部用基质组合物的制备如下所述。
局部用基质成分的组合物：
丙三醇(保湿剂)4.00g
铝锆络合物或铝10.0g
氢氯酸盐(胶凝剂)
环六亚甲基四胺(皮肤渗透促进剂8.00和涂层剂，和凝胶形成化合物)
十二烷基硫酸钠0.10g
DMSO0.10变性醇5.00g
DMDM乙内酰脲(防腐剂)0.20g
婴儿爽身粉(芳香剂)0.10g
卡波姆940聚合物或羟丙基纤维素5.00g
向该基质组合物加入如上部分(a)所述制备的稳定的肉毒杆菌毒素组合物，以获得以下浓度：2单位A型肉毒杆菌毒素/1mL所得的乳膏剂。将所得乳膏剂缓慢搅拌约30-45分钟，以得到均质的组合物。然后将如此制备的乳膏剂在室温或低于室温下储存以备将来使用。
实施例4
注射施用以治疗脂肪团
将200-300单位注射至肥胖个体的皮下脂肪内。
据报告，一名患有超过二十年肥胖症的42岁女性患者抱怨严重嗜睡和抑郁。她不能够再进行过去的活动，并已尝试多种丸剂和疗法以试图并降低其体重。她向医生抱怨她的臀大肌下的脂肪团，医生确定该脂肪团是臀褶。她的腰围测量为60英寸。用A型肉毒神经毒素对其治疗，每100单位用4mL稀释液(增加扩散)。如下对其注射：
将臀褶划分为正好从臀部下开始的4×6方形网格。
将120单位施用至24个注射部位，向双腿的每个注射部位(对于双腿，总共有240单位)施用大约5单位的A型肉毒杆菌毒素。将A型肉毒神经毒素靶向至皮下脂肪组织。4周后，她回来并报告脂肪团出现减少。她被该结果激起兴趣，并已被要求在3个月期间进行复治。
总之，通过将A型肉毒杆菌神经毒素靶向至肥胖成人的皮下脂肪组织，该种新型注射范式导致对注射的和邻近的脂肪组织有脂解作用。复治时，这种脂肪过多将继续变薄并使皮下脂肪和脂肪细胞/脂细胞中的脂肪球破碎。
实施例5
局部施用以治疗脂肪瘤
局部施用50-100U至脂肪瘤的脂肪组织
58岁女性患者前来就医，因为有相当大的脂肪瘤再现于其锁骨和颈部之间。患者感到不舒服，并由于手术去除不是永久的，她对其它选项感兴趣。医生用A型乳膏剂肉毒杆菌神经毒素治疗脂肪瘤。由于这是第一次治疗，在一次向脂肪瘤的直接施用中使用50U。4周后检查该患者，并记录到脂肪瘤尺寸显著降低。医生决定复治该患者，在3个月后再施用50U。

Claims (10)

1.一种治疗脂肪沉积的方法，其包括向患者的受影响区域施用肉毒杆菌组合物，从而治疗所述脂肪沉积。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者是雌性。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述肉毒杆菌组合物包括A型肉毒杆菌。
4.根据权利要求3所述的方法，其中以约200单位至约300单位的量施用所述A型肉毒杆菌。
5.根据权利要求4所述的方法，其中约每2个月至约每6个月再次施用所述肉毒杆菌毒素。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括局部施用。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述肉毒杆菌组合物包括A型肉毒杆菌。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用包括经由注射的施用。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肉毒杆菌组合物包含A型肉毒杆菌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述A型肉毒杆菌包含900kD A型复合物。
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