JP5425622B2 - 少なくとも1種のボツリヌス神経毒素及び少なくとも1種の鎮静剤誘導体の、治療上の、同時、分離、又は、順次的な使用 - Google Patents
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Description
また、本発明は、神経筋障害や痛みに対する治療又は予防における、治療上の、同時、分離、又は、順次的な使用のための組み合わせ生成物として、少なくとも1種のボツリヌス神経毒素、及び、少なくとも1種の鎮静剤誘導体又はその塩を含む生成物に関する。
従って、これらの副作用の危険を減少させる手段を発見することが必要である。これにより、痛みに対する治療の改善が可能となる。
また、本発明が解決しようとする課題は、痛みに対する新規な治療を発見することである。
本発明は、神経筋障害や痛みに対する治療又は予防における、治療上の、同時、分離、又は、順次的な使用のための組み合わせ生成物として、少なくとも1種のボツリヌス神経毒素、及び、少なくとも1種の鎮静剤誘導体又はその塩を含む生成物も提案する。
本説明において、ボツリヌス神経毒素は、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、短縮タンパク質、キメラタンパク質、変異タンパク質、又は、組み換えタンパク質のいずれかであり得るボツリヌス神経毒素の生物活性を有する分子を意味する。
本説明において、前記毒素の生物活性は、本発明が意味する範囲内において、筋麻痺、又は、開口分泌の阻害、特に、アセチルコリン又は他の神経伝達物質の開口分泌の阻害のいずれかを意味する。
タンパク質、ポリペプチド、又は、ペプチドは、本発明が意味する範囲内において、自然の又は非自然の、左旋性の又は非左旋性の、右旋性の又は非右旋性のアミノ酸を有する高分子化合物を意味する。
キメラタンパク質は、本発明が意味する範囲内において、異なる種類の分子の組み合わせ、例えば、脂質、糖脂質、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖タンパク、炭水化物、多糖類、核酸及びポリエチレングリコール等の組み合わせにより得られたタンパク質を意味する。
現在知られているボツリヌス毒素の使用は、上述の治療で記載された標準的な筋肉内投与に関連している。筋肉内への注入により、一時的麻痺、すなわち、特定の時間、筋肉収縮が阻止される。
純粋な、又は、実質的に純粋なボツリヌス神経毒素は、例えば、“Current topics in Microbiology and Immunology(1995), 195, 151-154”に記載された方法によるボツリヌス毒素を含むタンパク質複合体から得られる。純粋な、又は、実質的に純粋なボツリヌス神経毒素は、例えば発酵培地、又は、ボツリヌス菌株を含む培地の精製から得られ、肉類やプロテインが豊富な食料によって育てられる。
好ましくは、本発明に係る組成物は、A、A1、A2、B、C、C1、D、E、F又はG型の少なくとも1種のボツリヌス神経毒素を含む。
A1型ボツリヌス神経毒素は、実際、亜類型を識別しないで一般にA型ボツリヌス毒素と呼ばれている標準的なボツリヌス毒素に対応する。A1型ボツリヌス神経毒素は、DYSPORT(登録商標)、RELOXIN(登録商標)又はBOTOX(登録商標)という名で販売されている。
本発明において、A1型ボツリヌス神経毒素は、A1型ボツリヌス毒素と血球凝集素との複合体、又は、全てのタンパク質複合体を含まないA1型ボツリヌス毒素のいずれかに対応する。
A2型ボツリヌス毒素は、以下の株とは隔絶されていた(Kyoto-F, Chiba-H, Y-8036, 7103-H, 7105-H, KZ1828, NCTC2012又はNCTC9837,Cordobaら, System. Appl. Microbiol. (1995), 18, p13-22; Franciosaら, abstract presented at 40th Interagency Botulism Research Coordinating Committee (IBRCC) Meeting, November 2003)。
好ましくは、本発明の組成物は、A1型ボツリヌス毒素を含む。
本発明の組成物の変形は、“National Collection of Type Cultures - Central Public Health Laboratory - London - UK”のNCTC9837号に記載され、知ることができるボツリヌス菌株から隔絶されたA2型ボツリヌス毒素を含む。NCTC9837株は、時々、モーリシャス1955株と呼ばれる。
A2型ボツリヌス毒素は、A1型毒素とは、特に、アミノ酸配列、分子量、免疫学的及び遺伝的特徴において異なる(クボタら, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), 224 (3), p843-848)。
「鎮静剤誘導体又はその塩」という表現は、本発明が意味する範囲内において、「鎮静剤」と一般に呼ばれる物質、特に、モルヒネの類似体又は誘導体を意味する。実際、近年その鎮痛効果で知られるモルヒネは、それ自身、19世紀の初め、ドイツ国の薬剤師であるFriedrich Serturnerによって、主な成分であるアヘンから切り離されていた。
本発明の組成物の変形としては、モルヒネの類似体又は誘導体、フェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ペチジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、及び、コーティングされた硫酸モルヒネから選択される少なくとも1種の鎮静剤誘導体又はその塩を含む。
塩とは、薬学的に容認される塩、特に、塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩等の無機酸、又は、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルフィン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩及びステアリン酸塩等の有機酸添加塩を意味する。水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩基から形成される塩も、それらが使用される際は、本発明の範囲内の塩である。他の薬学的に容認される塩の例が、「Salt selection for basic drugs, International Journal of Pharmaceutical.(1986), 33, p201-217」に記載されている。
多糖類は、本発明が意味する範囲内において、少なくとも2つの単量体、単糖類である単量体を含む高分子化合物を意味する。本定義は、二糖類を含む。
本発明の枠組みの中では、多糖類は、イオン及び/又は非イオンであってもよい。
好ましくは、本発明に係る組成物は、大部分がグルコースである少なくとも1種の多糖類を含む。グルコースに示された「大部分」という表現は、単量体単位の過半数を占めることを表す。
本発明の好ましい多糖類の例としては、でんぷん、でんぷん誘導体、ヒドロキシエチルでんぷん、特に、2−ヒドロキシエチルでんぷんがある。
本発明の好ましい多糖類は置き換えることが可能であり、特にアルキル基、アルコキシル基、又は、アルコール基で置き換えられたアルキル基自体によっても置き換えることが可能である。
本発明の変形によれば、本発明に係る組成物中の多糖類の量は、ボツリヌス毒素の1単位につき少なくとも1μgである。多糖類の選択により、ボツリヌス毒素の1単位につき少なくとも0.5μgの多糖類を用いることができる。
界面活性剤は、本発明が意味する範囲内において、乳化剤又は可溶化剤を意味する。
本発明の枠組みの中では、用いられる界面活性剤は、陽イオン、陰イオン及び非イオン性の界面活性剤から選択することができる。
好ましくは、本発明の組成物は、ポリソルベート類の非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも1種の界面活性剤
ポリソルベート類としては、ポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120及びポリソルベート80アセテートを挙げることができる。
本発明の組成物の変形に係る好ましい界面活性剤は、ポリソルベート80である。
本発明に係る組成物は、例えば、粉末、凍結乾燥生成物、顆粒、錠剤及びリポソーム等の固形物であってもよい。本発明に係る固形の組成物は、例えば、4℃以下又は0℃以下で生物活性を変化させることなく保管することができる。
本発明に係る組成物は、ボツリヌス神経毒素粒子を含んだゲル状乳液という水分散液の形式で提供することができる。
本発明に係る組成物は、例えば、溶液、乳液、又は、懸濁液等の液体形状で提供することができる。
注入の場合、本発明に係る組成物は、インジェクションビークルやインジェクションベクターとも呼ばれる注入促進剤と組み合わせてもよい。
本発明に係る組成物の実施形態としては、ボツリヌス神経毒素単位の一部の、鎮静剤誘導体又はその塩の量に対する比が0.1/1000〜1000/0.1、好ましくは、80/200〜200/80、さらに好ましくは、10/333〜333/10であってもよく、0.3/10〜10/0.3であっても有効である。
好ましくは、前記組成物は、痛みの治療又は予防のための薬剤を得るために使用される。
「痛み」は、本発明が意味する範囲内において、「生じている又は潜在している組織障害に伴う、或いは、そのような期間に患者が示した不快な感情及び知覚経験の全て」を意味する。
本発明に係る組成物又は生成物によって治療することができる痛みの中には、特に以下のようなものがある。
・癌に伴う痛み(特に、ボツリヌス神経毒素も抗癌薬となる程度のものが好適である)
・ウイルス又はレトロウイルスによる疾病に伴う痛み(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)に伴う痛みや帯状ヘルペスに関連する痛み)、又は、糖尿病性神経障害に伴う痛み等の、癌以外の慢性疾患に伴う痛み
・三叉神経痛、舌咽神経痛、神経根障害に伴う痛み、転移性浸潤に対する神経障害に伴う痛み等の神経障害性の痛み
・脂肪過多による痛み
・やけどに伴う痛み
・片頭痛による痛み
・術前及び術後の痛み
・慢性疼痛、線維筋痛、有痛性神経異栄養症、又は、複合性局所疼痛症候群
・脳血管障害、視床病変、又は、多発性硬化症に起因する中心性疼痛
前記疾病又は障害の治療のために与えられる本発明に係る組成物の投与量は、投与方法、治療対象の状態だけでなくその年齢及び体重によって変わり、最終的には、対応する医者又は獣医によって決定される。そのようにして対応する医者又は獣医によって決定された投与量は、ここでは「治療有効量」と呼ぶ。
注入する治療有効量は、治療する筋の量だけでなく、その数によっても変えられるべきである。
本発明の組成物中に含まれるボツリヌス神経毒素の注入量は、好ましくは、ボツリヌス毒素の0.1〜1000単位で構成され、より好ましくは、1〜500単位、さらに好ましくは、5〜100単位で構成されている。ボツリヌス毒素は、どのような種類のものであってもよく、どのようなものに由来していてもよい。
好ましくは、モルヒネの注入量は、1日1kg当たり、0.001〜0.3mgである。
治療上の同時使用は、本願における発明が意味する範囲内において、同一手段で同時又は実質的に同時に少なくとも2種の活性成分を投与することを意味する。
治療上の分離使用は、本発明が意味する範囲内において、特に、異なる手段で同時又は実質的に同時に少なくとも2種の活性成分を投与することを意味する。
治療上の順次的使用は、同一の又は異なる手段で、異なるタイミングで少なくとも2種の活性成分を投与することを意味する。当該使用に係る投与方法は、より詳細には、他の成分の投与を行う前に、当該活性成分の1種に関する全ての投与を行うことを意味する。従って、他の活性成分を投与する前に、当該活性成分の1種を数ヶ月に亘って投与することが可能となる。この場合、同時に行われる治療はない。数週間に亘る各活性成分の交互投与も予測可能である。
好ましくは、本発明に係る生成物は、斜頸、痙性斜頸、上肢及び/又は下肢の局部痙縮障害、疼痛、筋肉痛、筋痙攣疼痛、筋筋膜疼痛、術後疼痛、筋痙攣、片側顔面痙攣、眼瞼痙攣、斜視、顔面非対称、筋失調症、脳性麻痺、頭痛、片頭痛、線維筋痛、筋肉痛、抑うつ状態、多汗症、臭汗症、股関節炎、変形性股関節症、上腕骨外側上顆炎、関節炎、関節リウマチ、運動障害、無弛緩症、十二指腸乳頭機能異常、膵炎、痛風、裂肛、便秘、排便時の筋肉障害、幽門弁痙攣、痙性膀胱、膀胱痙攣、尿失禁、尿貯留、前立腺肥大、子宮内膜症、乾癬、鼻炎、アレルギー性鼻炎、肥満、高乳酸血症、骨折、肩の腱裂傷及び回旋筋頭疾患から選択される障害の治療又は予防において用いられる。
好ましくは、本発明に係る生成物は、縦シワ、顔のシワ、肌のシワ、眼輪郭線のシワ、眉間のシワ、眉間の縦シワ、はげ頭症、にきび、過度の発汗又は抜け毛に係る障害の治療又は予防において用いられる。
さらにより好ましくは、本発明に係る生成物は、上述の痛みの治療又は予防において用いられる。
好ましくは、本発明に係る生成物で用いられるボツリヌス神経毒素は、A、A1、A2、B、C、C1、D、E、F又はG型の少なくとも1種のボツリヌス神経毒素で構成し得る。
好ましくは、本発明に係る生成物で用いられる鎮静剤誘導体又はその塩は、モルヒネの類似体又は誘導体、フェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ペチジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、及び、コーティングされた硫酸モルヒネから選択される。
本発明に係る組成物に含まれる鎮静剤誘導体又はその塩に係る前記記述は、一般的な形態において、本発明に係る生成物に含まれる鎮静剤誘導体又はその塩にも当てはまる。
本発明に係る生成物、及び、特にボツリヌス神経毒素は、さらに少なくとも1種の多糖類又は前述の数種の多糖類の混合物、少なくとも1種の界面活性剤又は前述の数種の界面活性剤を含む。
本発明に係る生成物は、特に、固体状、液体状、又は、水分散液状で提供することができる。
本発明に係る生成物の投与手段は、例えば、ボツリヌス神経毒素の筋肉内又は皮下注入のような注入によってもよい。
本発明に係る生成物の投与手段は、鎮静剤誘導体又はその塩の、局所、経口又は非経口手段、筋肉内、静脈又は皮下注入等によってもよい。
本発明に係る生成物の投与手段は、好ましくは、ボツリヌス神経毒素の筋肉内注入、及び、鎮静剤誘導体又はその塩の経口注入による。
注入の場合、本発明に係る生成物は、インジェクションビークルやインジェクションベクターとも呼ばれる注入促進剤と組み合わせてもよい。
カラギーナンによって生じたラットの足の炎症性痛覚過敏症について、本発明の組成物の活性の生体内評価を行った。
試験当日の体重が190〜210gの雄のスプラーグドーリー(チャールズリバー)ラットが、動物室条件下で、室内に5〜8日間置き、試験の前及び最中の18時間、鉄格子の中で餓えた状態にした。当該グループは、少なくとも8匹で構成されている。カラギーナンを足底下注入する(1足につき20μl)痛覚過敏試験前の3日間、ボツリヌス毒素(Dysport〔登録商標〕)又はそれを含む運搬媒体をラットの2本の後ろ足へ投与する。試験当日、モルヒネ(図4におけるX)又はそれを含む運搬媒体を腹腔内手段(2ml/kg)によって、カラギーナン注入後2時間半投与する。2%カラギーナンを、ラットの右後ろ足に、足底下注入した。痛みの限界(又は侵害受容閾値)を、鎮痛効果測定装置(Randall-Selitto試験)を用いて、圧力を増加させた機械的刺激(初期圧210g/mm2)に反応したラットの足の後退を測定することによって評価した。測定は、ボツリヌス毒素注入前(初期試験D0)、カラギーナン注入直前(D3又はt=−2時間30分)、モルヒネ又はそれを含む運搬媒体の注入(t=0℃で実施)から30分後(又はカラギーナン注入から3時間後)、1時間後、2時間30分後及び4時間後に行った。
モルヒネ単独での試験において、試験手順は、前述のものとD0でボツリヌス毒素又はそれを含む運搬媒体を注入しない以外は同様であり、鎮痛効果の測定は、カラギーナン注入の直前(t=−2時間30分)、モルヒネ又はそれを含む運搬媒体を注入(t=0で実施)してから、30分後(又はカラギーナン注入から3時間後)、及び2時間30分後に行う。
生成物の有効性を、カラギーナンによって生じる痛覚過敏を大幅に減少させる能力によって評価する。この有効性は、Studentテスト及びSatterthwaiteテスト(2つの方針)によって統計的に決定される。
試験手順は、図4に見ることができる。
前述のラットの足のカラギーナンテストによって生じる炎症性痛覚過敏に対してボツリヌス毒素Dysport〔登録商標〕を使用した結果を、図1に示す。
Dysport〔登録商標〕の鎮痛効果は、カラギーナンテストによって生じる痛覚過敏について示されている。投与量15U/kg(足底下注入)で3日目に、ラットの足に対する機械的刺激による痛みの限界は46%増加している。一方、投与量10U/kgでは、カラギーナンテストによって生じる痛覚過敏に対する統計的に有意な保護は認められない。
前述のラットの足のカラギーナンテストによって生じる炎症性痛覚過敏に対してモルヒネを使用した結果を、図2に示す。
モルヒネの鎮痛効果は、カラギーナンテストによって生じる痛覚過敏について示されている。投与量1mg/kg(腹腔内注入)で開始すると、ラットの足に対する機械的刺激による痛みの限界は65%増加し、3mg/kgでは97%まで増加している。一方、投与量0.3mg/kgでは、カラギーナンテストによって生じる痛覚過敏に対する統計的に有意な保護は生じない。
前述のラットの足のカラギーナンテストによって生じる炎症性痛覚過敏に対してDysport〔登録商標〕とモルヒネとを組み合わせて使用した結果を、図3に示す。投与手順を図4に示す。“X”は、モルヒネ又はそれを含む運搬媒体の投与に該当する。
鎮痛効果は、それぞれ不活性投与量である10U/kg(足底下注入)のDysportと、0.3mg/kg(腹腔内注入)のモルヒネとの組み合わせについて示されている。実施例1及び2の結果について比較すると、Dysport〔登録商標〕及びモルヒネの投与は、それらが組み合わされたときに、相乗鎮痛効果を示すことがわかる。実際、Dysport〔登録商標〕により、同等の効果を得るために必要なモルヒネの投与量を少なくとも2倍だけ減少させることができる。同様に、モルヒネにより、同様の効果を得るために必要なDysportの投与量を少なくとも1.5倍以上減少させることができる。
Claims (13)
- 初期の量としてそれら自身では痛みに対して治療効果を生じない副活性薬剤としてのボツリヌス神経毒素、及び、初期の量としてそれら自身では痛みに対して治療効果を生じない副活性薬剤としての鎮痛剤又はその塩を含む組成物であって、前記鎮痛剤は、モルヒネ、フェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ペチジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、デキストロプロポキシフェン、トラマドール、ブプレノルフィン、ナルブフィン、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、及び、コーティングされた硫酸モルヒネから選択される組成物であり、痛みを治療又は予防することを意図する組成物。
- A、A1、A2、B、C、C1、D、E、F又はG型の少なくとも1種のボツリヌス神経毒素を含むことを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも1種の多糖類又は数種の多糖類の混合物を含むことを特徴とする請求項1又は2のいずれか1項に記載の組成物。
- 2−ヒドロキシエチルでんぷんである少なくとも1種の多糖類を含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 陽イオン、陰イオン及び非イオン性の界面活性剤から選択される、少なくとも1種の界面活性剤又は数種の界面活性剤の混合物を含むことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- ポリソルベート類の非イオン性界面活性剤から選択される少なくとも1種の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物であって、前記痛みが以下から選択される該組成物:癌に伴う痛み、癌以外の慢性疾患に伴う痛み、神経障害性の痛み、神経根障害や糖尿病性神経障害に伴う痛み、エイズやエイズに起因する、又は、抗腫瘍薬に起因する痛み、炎症性痛覚、有痛脂肪症、やけどに伴う痛み、片頭痛、手術前や手術後の痛み、慢性炎症性痛覚、坐骨神経痛、疱疹後神経痛、線維筋痛、有痛性神経異栄養症、複合性局所疼痛症候群、脳血管障害、視床病変、又は、多発性硬化症に起因する中心性疼痛、又は、外傷、切断又は陶酔に伴う肉体的苦痛。
- ボツリヌス毒素が、タンパク質複合体であることを特徴とする請求項1〜7いずれか1項に記載の組成物。
- ボツリヌス毒素が、タンパク質複合体が存在しないことを特徴とする請求項1〜7いずれか1項に記載の組成物。
- ボツリヌス毒素が、組み換えタンパク質であることを特徴とする請求項1〜7いずれか1項に記載の組成物。
- ボツリヌス毒素が筋肉内又は皮下注入によって投与されることを特徴とする請求項1〜10いずれか1項に記載の組成物。
- 前記鎮痛剤又はその塩が局所、経口又は非経口手段、筋肉内、静脈又は皮下注入のルートから選択されるルートによって投与されることを特徴とする請求項1〜11に記載の組成物。
- 前記組成物が液体であることを特徴とする請求項1〜12いずれか1項に記載の組成物。
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