RU2434637C2 - Одновременное, раздельное или разнесенное во времени терапевтическое применение, по меньшей мере, одного ботулического нейротоксина и, по меньшей мере, одного опиатного производного - Google Patents

Одновременное, раздельное или разнесенное во времени терапевтическое применение, по меньшей мере, одного ботулического нейротоксина и, по меньшей мере, одного опиатного производного Download PDF

Info

Publication number
RU2434637C2
RU2434637C2 RU2009101152/15A RU2009101152A RU2434637C2 RU 2434637 C2 RU2434637 C2 RU 2434637C2 RU 2009101152/15 A RU2009101152/15 A RU 2009101152/15A RU 2009101152 A RU2009101152 A RU 2009101152A RU 2434637 C2 RU2434637 C2 RU 2434637C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pain
morphine
botulinum toxin
use according
dose
Prior art date
Application number
RU2009101152/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009101152A (ru
Inventor
Мишель ОГЕ (FR)
Мишель ОГЕ
Кристин ФАВР (FR)
Кристин ФАВР
ДЕ ЛАССОНЬЕР Пьер-Этьенн ШАБРИЕ (FR)
ДЕ ЛАССОНЬЕР Пьер-Этьенн ШАБРИЕ
Original Assignee
Ипсен Фарма С.А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37616909&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2434637(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ипсен Фарма С.А.С. filed Critical Ипсен Фарма С.А.С.
Publication of RU2009101152A publication Critical patent/RU2009101152A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2434637C2 publication Critical patent/RU2434637C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
    • C12Y304/24069—Bontoxilysin (3.4.24.69), i.e. botulinum neurotoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается одновременного, раздельного или разнесенного во времени терапевтического применения, по меньшей мере, одного ботулинистического нейротоксина и, по меньшей мере, одного опиатного производного. Сущность изобретения включает применение субактивной дозы ботулинистического нейротоксина с субактивной дозой опиатного производного для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики боли. Преимущество изобретения заключается в применении субактивных доз обоих партнеров, которые сами по себе не производят терапевтического эффекта, но производят его при введении в комбинации. 9 з.п. ф-лы, 4 ил.

Description

Объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая:
- по меньшей мере один ботулический нейротоксин и
- по меньшей мере одно опиатное производное или его соль.
Объектом изобретения также является продукт, включающий по меньшей мере один ботулический нейротоксин и по меньшей мере одно опиатное производное или его соль в форме комбинированного продукта для одновременного, раздельного или разнесенного во времени терапевтического применения для лечения или профилактики боли, а также нейромышечных расстройств.
Боль сегодня все еще остается патологией, трудной для облегчения или лечения.
Применение в настоящее время доступных соединений, которые позволяют в достаточной степени уменьшить боль, часто приводит к нежелательным побочным эффектам (например, седативный эффект, привыкание, гиперальгезия, риск развития язвы).
Таким образом, необходимо найти средство для уменьшения опасности этих побочных эффектов. Оно должно позволить улучшить лечение боли.
Таким образом, проблема, на решение которой направлено изобретение, состоит в том, чтобы разработать новое средство для лечения боли.
Неожиданным образом авторы изобретения выявили, что комбинация ботулического нейротоксина и морфина, или аналога, или производного морфина обеспечивает мощный синергический результат в лечении боли, что позволяет значительно сократить дозы ботулического токсина и морфина, вводимые пациенту, обеспечивая при этом эквивалентный анальгетический результат. Действительно эти два действующих начала, вводимые в субактивных дозах (то есть в дозах, которые как таковые не производят терапевтического результата), производят, когда их используют в комбинации, значительный терапевтический результат.
С этой целью настоящее изобретение предлагает композицию, содержащую:
- по меньшей мере один ботулический нейротоксин и
- по меньшей мере одно опиатное производное или его соль.
Изобретение предлагает также продукт, включающий по меньшей мере один ботулический нейротоксин и по меньшей мере одно опиатное производное или его соль в форме комбинированного продукта для одновременного, раздельного или разнесенного во времени терапевтического применения для лечения или профилактики боли и нейромышечных расстройств.
Изобретение обеспечивает решающие преимущества, в частности снижение вводимых доз морфина. Действительно композиции и продукты согласно изобретению могут быть использованы в намного более низких дозах по сравнению с обычно вводимыми дозами морфина, в настоящее время доступного в продаже. Иными словами, чтобы получить тот же анальгетический результат, вводят более низкое количество морфина и ботулического токсина. Для одних и тех же показаний снижение составляет от 10 до 70%, предпочтительно от 25 до 50% в отношении вводимых доз (сравнение между единицами{единствами} токсинов и количеством морфина (мг/кг), вводимых для получения того же самого биологического результата).
Другим преимуществом композиций или продуктов согласно изобретению является то, что они вызывают мало побочных эффектов, а именно намного меньше побочных эффектов, чем композиции или продукты ботулического токсина или морфина, известные до сего дня. В частности, возможность использовать низкие дозы композиций или продуктов согласно изобретению позволяет снизить побочные эффекты. Среди побочных эффектов ботулического токсина, которых необходимо избегать, можно указать побочный эффект, связанный с иммуногенностью самого белка, а также дисфазию, птоз или общую мышечную слабость, причем этот список не является исчерпывающим. Также среди главных побочных эффектов морфина, которых необходимо избегать, можно назвать запор, тошноту, рвоту, спутанность сознания, сонливость, привыкание и гиперальгезию.
Наконец изобретение имеет то преимущество, что может быть осуществлено в любых областях индустрии, в частности фармацевтической, ветеринарной, косметической промышленности.
Другие преимущества и характеристики изобретения будут ясны при чтении последующего описания и примеров, приведенных исключительно для иллюстрации и не имеющих ограничительного характера.
Первым объектом изобретения является композиция, содержащая:
- по меньшей мере один ботулический нейротоксин и
- по меньшей мере одно опиатное производное или его соль.
Под выражением «ботулический нейротоксин» понимают ботулический токсин, который может представлять собой либо свободный белок (т.e. свободный от любого комплексообразующего белка), либо белковый комплекс, причем указанный белковый комплекс может включать, например, гемаглютинин (НА), скомбинированный с ботулическим токсином, или фрагмент белка.
Под выражением «ботулический токсин» понимают молекулу, обладающую биологической активностью ботулического токсина, которая может быть, например, белком, полипептидом, пептидом, белком слияния, усеченным белком, химерным белком, мутантным белком или рекомбинантным белком.
Под выражением «биологическая активность токсина» понимают в рамках настоящего изобретения либо мышечный паралич, либо ингибирование экзоцитоза, в частности экзоцитоза ацетилхолина или другого нейромедиатора.
Под белком, полипептидом или пептидом в рамках настоящего изобретения понимают полимер, образованный из природных или неприродных, левовращающих или не-левовращающих, правовращающих или не-правовращающих аминокислот.
Под химерным белком понимают в рамках настоящего изобретения белок, полученный в результате комбинации различных типов молекул, например в результате комбинации липидов, гликолипидов, пептидов, полипептидов, белков, гликопротеинов, углеводов, полисахаридов, нуклеиновых кислот, полиэтиленгликоля и т.д.
Ботулический токсин, в частности ботулический токсин типа A1 (Dysport®, выпускаемый Ipsen, или Botox®, выпускаемый Allergan), используют с восьмидесятых годов для лечения у человека различных заболеваний/расстройств. Среди заболеваний/расстройств, которые могут подвергаться лечению ботулическим токсином, можно назвать, среди прочего, мышечные расстройства (например, блефароспазм, спастичность у взрослых или детей или ревматические боли), мигрень, боль мышечного происхождения, нейропатические боли, диабет, гипергидроз (или чрезмерное потение), гиперслюнотечение или морщины.
Применения известных ботулических токсинов до сего дня относились к классическому внутримышечному введению, такому как описано в лечениях указанных заболеваний. Инъекция в мышцы вызывает их временный паралич, то есть блокирует сокращения мышц на некоторый период времени.
Ботулический нейротоксин, чистый или практически чистый, может быть получен исходя из белкового комплекса, включающего ботулический токсин, например согласно методу, описанному в Current topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, рр. 151-154. Ботулический нейротоксин, чистый или практически чистый, может быть получен, например, очисткой среды брожения или культуральной среды, содержащей штамм Clostridium Botulinum и обогащенной, например, источником питания, богатым мясом или белком.
Композиция согласно изобретению содержит:
- по меньшей мере один ботулический нейротоксин и
- по меньшей мере одно опиатное производное или его соль.
Предпочтительно композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере один ботулический нейротоксин типа A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F или G.
Ботулический нейротоксин типа A1 фактически соответствует стандартному ботулическому токсину, который обычно называют ботулическим токсином типа A, независимо от подтипа. Ботулический нейротоксин типа A1 выпускается под наименованием DYSPORT® или RELOXIN® или BOTOX®. Согласно изобретению ботулический нейротоксин типа A1 может соответствовать либо комплексу ботулического токсина A1 и гемаглютинина, либо ботулическому токсину типа A1, свободному от любых комплексообразующих белков.
Ботулический токсин типа A2 был изначально выделен у детей, пораженных ботулизмом, примерно в 1990 (Sakaguchi et al., Int. J. Food Microbiol (1990), 11, 231-242). Этот токсин иммунологически и биохимически отличается от ботулического токсина типа A1. Ботулический токсин типа A2 может быть выделен исходя из следующих штаммов: Kyoto-F, Chiba-H, Y-8036, 7103-H, 7105-H, KZ1828, NCTC2012 или NCTC9837 (Cordoba et al., System. Appl. Microbiol. (1995), 18, 13-22; Franciosa et al., abstract presented at 40th Interagency Botulism Research Coordinating Committee (IBRCC) Meeting, November 2003).
Предпочтительно композиция согласно изобретению включает ботулический токсин типа A1.
Согласно варианту композиция согласно изобретению включает ботулический токсин типа A2, выделенный исходя из штамма Clostridium botulinum, доступного под номером NCTC9837, при National Collection of Type Cultures - Central Public Health Laboratory - London - UK. Штамм NCTC9837 иногда называют штаммом Mauritius 1955.
Ботулический токсин типа A2 отличается от токсина A1, среди прочего, своей аминокислотной последовательностью, своей молекулярной массой, своими иммунологическими и генетическими характеристиками (Kubota et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1996), 224 (3), 843-848).
Композиция согласно изобретению содержит по меньшей мере одно опиатное производное или его соль.
Под выражением «опиатное производное или его соль» понимают в рамках настоящего изобретения вещества, обычно называемые "опиатами", и в частности, аналоги или производные морфина. Действительно морфин, сегодня широко известный в отношении его результатов в борьбе с болью, был выделен в начале XIX века немецким фармацевтом Фридрихом Зертюрнером из опиума, главным компонентом которого он является.
Согласно варианту композиция согласно изобретению включает по меньшей мере одно опиатное производное или его соль, выбранное из аналогов или производных морфина, фентанила, альфентанила, кодеина, дигидрокодеина, гидрокодона, оксикодона, гидроморфона, петидина, ремифентанила, суфентанила, декстропропоксифена, трамадола, бупренорфина, нальбуфина, сульфата морфина, гидрохлорида гидроморфона или покрытого защитной оболочкой сульфата морфина.
Под солью понимают фармацевтически приемлемую соль, в частности соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, фосфат, дифосфат и нитрат, или органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, памоат и стеарат. Также в рамки настоящего изобретения, когда они могут быть использованы, входят соли, образованные с основаниями, такие как гидроксид натрия или калия. В отношении других примеров фармацевтически приемлемых солей можно указать "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Композиция согласно изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один полисахарид или смесь нескольких полисахаридов.
Под полисахаридом в рамках настоящего изобретения понимают полимер, включающий по меньшей мере 2 мономера, причем эти мономеры представляют собой сахариды. Это определение включает дисахариды.
В рамках изобретения полисахариды могут быть ионными и/или не ионными.
Предпочтительно композиция содержит по меньшей мере один полисахарид, включающий в основном звенья глюкозы. Термин «в основном» означает, что глюкоза составляет основное число мономерных звеньев.
В качестве примеров подходящих полисахаридов согласно изобретению можно назвать крахмал, производные крахмала, гидроксиэтилкрахмал, в частности 2-гидроксиэтилкрахмал.
Полисахариды, подходящие для использования согласно настоящему изобретению, могут быть замещены, в частности, алкильными, алкоксильными радикалами или алкильными радикалами, в свою очередь замещенными спиртовыми группами.
Согласно варианту изобретения количество полисахарида, включенное в композиции согласно изобретению, составляет по меньшей мере 1 мкг полисахарида на 1 единицу ботулического токсина. В зависимости от выбора полисахарида возможно использовать по меньшей мере 0,5 мкг полисахарида на 1 единицу ботулического токсина.
Композиция согласно изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или смесь нескольких поверхностно-активных веществ.
Под поверхностно-активным веществом в рамках изобретения понимают эмульгатор или солюбилизатор.
В рамках изобретения используемые поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из катионных, анионных или неионных поверхностно-активных веществ.
Предпочтительно композиция согласно изобретению включает по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбранное из неионных поверхностно-активных веществ группы полисорбатов.
Среди группы полисорбатов можно назвать polysorbate 20, polysorbate 21, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81, polysorbate 85, polysorbate 120, polysorbate 80 ацетат.
Предпочтительным поверхностно-активным веществом согласно варианту композиции согласно изобретению является polysorbate 80.
Объектом настоящего изобретения также является композиция, описанная выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Композиция согласно изобретению может быть в твердой форме, например в форме порошков, лиофилизатов, гранул, таблеток или липосом. Композиция согласно изобретению в твердой форме может храниться, например, при температурах ниже 4°C или ниже 0°C без ухудшения ее биологической активности.
Композиция согласно изобретению может находиться в форме водной дисперсии частиц ботулического нейротоксина в желированной сети.
Композиция согласно изобретению может находиться также в жидкой форме, например в форме раствора, эмульсии или суспензии.
Введение композиции согласно изобретению предпочтительно осуществляют инъекцией, например внутримышечной или подкожной инъекцией.
В случае инъекций композиция согласно изобретению может быть скомбинирована с агентом, облегчающим инъекцию, также называемым носителем для инъекции или вектором для инъекции.
Согласно варианту композиций согласно изобретению отношение фракции единиц ботулического нейротоксина к количеству опиатного производного или его соли [звенья ВТ/мг опиатного производного] может составлять от 0,1/1000 до 1000/0,1, предпочтительно от 80/200 до 200/80, еще более предпочтительно от 10/333 до 333/10, еще более предпочтительно от 0,3/10 до 10/0,3.
Объектом настоящего изобретения также является применение композиции согласно изобретению, описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики боли, в частности боли, связанной с раком, боли, связанной с хроническими заболеваниями, отличными от рака, нейропатической боли, боли, связанной с радикулопатией, с диабетической нейропатией или связанной со СПИДом или возникающие в результате СПИДа или употребления противораковых агентов, воспалительной боли, adiposis dolorosa, боли, связанной с ожогами, мигренью, пред- и постоперационной боли, хронической воспалительной боли, ишиалгии, постгерпетической невралгии, фибромиалгии, алгонейродистрофии или комплексного регионарного болевого синдрома и центральной боли, являющиеся результатом сосудистомозговых нарушений, таламических повреждений или рассеянного склероза, или физической боли: травмы или боли, связанной с интоксикацией.
Объектом настоящего изобретения также является применение композиции согласно изобретению, описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения косметических дефектов, мышечных нарушений, нейромышечных нарушений, неврологических нарушений, ортопедических нарушений, офтальмологических нарушений, психологических нарушений, суставных патологий, эндокринных нарушений или урологических нарушений.
Объектом настоящего изобретения также является применение композиции согласно изобретению, описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики ревматических болей, спазматических ревматических болей, местных спастических расстройств верхних и/или нижних конечностей, боли, мышечной боли, боли, вызванной мышечными спазмами, миофасциальной боли, постоперационных болей, мышечных спазмов, гемифасциального спазма, блефароспазма, косоглазия, лицевой асимметрии, мышечной дистонии, мозгового пареза, головной боли, мигрени, фибромиалгии, миалгии, депрессивных состояний, гипергидроза, бромгидроза, артрита тазобедренного сустава, артроза бедра, эпикондилита локтя, артрита, ревматоидного артрита, дискинезий, ахалазии, нарушений работы сфинктеров Одди, панкреатита, подагры, анальных трещин, запора, анизмуса, спазмов пилорического сфинктера, спастического мочевого пузыря, спазмов мочевого пузыря, недержания мочи, задержки мочи, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, псориаза, ринита, аллергического ринита, ожирения, гиперлакримации, переломов костей, лацераций сухожилий или патологии мышц-вращателей плеча.
Объектом настоящего изобретения также является применение композиции согласно изобретению, описанной выше, для получения косметического продукта.
Объектом настоящего изобретения также является применение композиции согласно изобретению, описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения линии нахмуривания лица, морщин лица, морщин кожи, морщин контура глаза, морщин межбровья, межбровных борозд, облысения, акне, чрезмерного потоотделения или выпадения волос.
Предпочтительно композицию согласно изобретению используют для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения боли.
Под "болью" в рамках настоящего изобретения понимают «любое эмоциональное и чувственное неприятное ощущение, связанное с реальным или потенциальным повреждением ткани или описываемое пациентом в таких терминах».
Среди болей, которые могут подвергаться лечению с использованием композиции или продукта согласно изобретению, можно назвать, в частности:
боли, связанные с раком (особенно предпочтительно, поскольку ботулический нейротоксин также является противораковым агентом);
боли, связанные с хроническими заболеваниями, отличными от рака, такие как боли, связанные с вирусными или ретровирусными заболеваниями (например, боли, связанные с Синдромом Приобретенного Иммунодефицита (СПИД), или боли, связанные с опоясывающим герпесом), или боли, связанные с диабетическими нейропатиями;
нейропатические боли, такие как невралгия тройничного нерва, глоссофарингеальная невралгия, боли, связанные с радикулопатиями, и боли, связанные с нейропатиями, вторичными по отношению к инфильтрации метастазов;
adiposis dolorosa;
боли, связанные с ожогами;
боль, вызванная мигренью;
пред- и постоперационные боли;
хронические боли, фибромиалгия, альгонейродистрофия или комплексный регионарный болевой синдром (англ. "Complex Régional Pain Syndrome");
центральные боли, являющиеся результатом сосудисто-мозговых нарушений, таламических повреждений или рассеянного склероза.
Объектом настоящего изобретения также является, в качестве лекарственного средства, композиция согласно изобретению, описанная выше.
Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая композицию согласно изобретению, описанную выше.
Доза композиции согласно настоящему изобретению, используемая для лечения указанных выше заболеваний или расстройств, варьирует в зависимости от способа введения, возраста и массы тела пациента, а также состояния этого последнего и окончательно устанавливается врачом или ветеринаром. Такое количество, определенное врачом или ветеринаром, называется здесь "терапевтически эффективным количеством".
Терапевтически эффективное количество, которое вводят путем инъекции, также варьирует в зависимости от числа мышц, которые надо обработать, а также от массы этих мышц.
Предпочтительно инъецируемые дозы ботулических нейротоксинов, включенные в композиции согласно изобретению, составляют от 0,1 до 1000 Единиц ботулического токсина, более предпочтительно от 1 до 500 Единиц ботулического токсина, еще более предпочтительно от 5 до 100 Единиц ботулического токсина, вне зависимости от типа ботулического токсина или его происхождения.
Предпочтительно инъецируемые дозы морфина составляют от 0,001 до 0,3 мг на кг/в сутки.
Объектом настоящего изобретения также является продукт, включающий по меньшей мере один ботулический нейротоксин и по меньшей мере одно опиатное производное или его соль, в форме комбинированного продукта для одновременного, раздельного или разнесенного во времени терапевтического применения для лечения или предупреждения боли, косметических дефектов, мышечных расстройств, нейромышечных расстройств, неврологических расстройств, ортопедических расстройств, офтальмологических расстройств, психологических расстройств, суставных патологий, эндокринных расстройств или урологических расстройств.
Под одновременным терапевтическим применением в рамках настоящего изобретения понимают в настоящей заявке введение по меньшей мере 2 действующих начал тем же путем одновременно или почти одновременно.
Под раздельным применением в рамках настоящего изобретения понимают, в частности, введение по меньшей мере 2 действующих начал одновременно или почти одновременно различными путями.
Под терапевтическим применением, разнесенным во времени, понимают введение по меньшей мере 2 действующих начал в различные моменты, причем путь введения может быть одинаковым или разным. В частности, подразумевают способ введения, согласно которому полное введение одного из действующих начал осуществляют до начала введения другого или других. Можно, таким образом, вводить одно из действующих начал в течение нескольких месяцев до введения другого или других действующих начал. В этом случае не происходит одновременного лечения. Можно рассматривать также введение с чередованием каждого действующего начала в течение нескольких недель.
Предпочтительно продукт согласно изобретению используют для лечения или профилактики боли, в частности болей, связанных с раком, болей, связанных с хроническими заболеваниями, отличными от рака, нейропатических болей, болей, связанных с радикулопатиями, с диабетическими нейропатиями или связанных со СПИДом или возникающих в результате СПИДа или употребления противораковых агентов, воспалительных болей, adiposis dolorosa, болей, связанных с ожогами, мигренью, пред- и постоперационных болей, хронических воспалительных болей, ишиалгии, постгерпетических невралгий, фибромиалгии, альгонейродистрофии или комплексного регионарного болевого синдрома и центральных болей, являющихся результатом сосудистомозговых нарушений, таламических повреждений или рассеянного склероза, или физической боли: травмы или боли, связанной с интоксикацией.
Предпочтительно продукт согласно изобретению используют для лечения или профилактики расстройств, выбранных среди ревматических болей, спазматических ревматических болей, местных спастических расстройств верхних и/или нижних конечностей, боли, мышечной боли, боли, вызванной мышечными спазмами, миофасциальной боли, постоперационной боли, мышечных спазмов, гемифасциального спазма, блефароспазма, косоглазия, лицевой асимметрии, мышечной дистонии, мозгового пареза, головной боли, мигрени, фибромиалгии, миалгии, депрессивных состояний, гипергидроза, бромгидроза, артрита тазобедренного сустава, артроза бедра, эпикондилита локтя, артрита, ревматоидного артрита, дискинезий, ахалазии, нарушений работы сфинктеров Одди, панкреатита, подагры, анальных трещин, запора, анизмуса, спазмов пилорического сфинктера, спастического мочевого пузыря, спазмов мочевого пузыря, недержания мочи, задержки мочи, гиперплазии предстательной железы, эндометриоза, псориаза, ринита, аллергического ринита, ожирения, гиперлакримации, переломов костей, лацераций сухожилий или патологий мышц-вращателей плеча.
Предпочтительно продукт согласно изобретению используют для лечения или предупреждения расстройств, связанных с линиями нахмуривания лица, морщинами лица, морщинами кожи, морщинами контура глаза, морщинами межбровья, межбровными бороздами, облысением, акне, чрезмерным потоотделением или выпадением волос.
Еще более предпочтительно продукт согласно изобретению используют в лечении или профилактики боли, такой как определено выше.
Предпочтительно ботулический нейротоксин в продукте согласно изобретению может включать по меньшей мере один ботулический нейротоксин типа A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F или G.
Предпочтительно опиатное производное или его соль в продукте согласно изобретению выбирают из аналогов или производных морфина, фентанила, альфентанила, кодеина, дигидрокодеина, гидрокодона, оксикодона, гидроморфона, петидина, ремифентанила, суфентанила, декстропропоксифена, трамадола, бупренорфина, нальбуфина, сульфата морфина, гидрохлорида гидроморфона или покрытого защитной оболочкой сульфата морфина.
Согласно варианту изобретения продукт согласно изобретению включает по меньшей мере один ботулический нейротоксин типа A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F или G и по меньшей мере одно опиатное производное или его соль, выбранное из аналогов или производных морфина, фентанила, альфентанила, кодеина, дигидрокодеина, гидрокодона, оксикодона, гидроморфона, петидина, ремифентанила, суфентанила, декстропропоксифена, трамадола, бупренорфина, нальбуфина, сульфата морфина, гидрохлорида гидроморфона или покрытого защитной оболочкой сульфата морфина.
В целом то, что было описано выше относительно ботулического нейротоксина, включенного в композицию согласно изобретению, действительно для ботулического нейротоксина, включенного в продукт согласно изобретению.
То, что было описано выше относительно опиатного производного или его соли, включенного в композицию согласно изобретению, действительно для опиатного производного или его соли, включенного в продукт согласно изобретению.
Продукт согласно изобретению, и в особенности ботулический нейротоксин, может включать, кроме того, по меньшей мере один полисахарид или смесь нескольких полисахаридов, таких, как описано выше, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или смесь нескольких поверхностно-активных веществ, таких как описано выше.
Продукт согласно изобретению может находиться, среди прочего, в твердой, жидкой форме или в форме водной дисперсии, такой как описано выше.
Путь введения продукта согласно изобретению может представлять собой инъекцию, например внутримышечную или подкожную инъекцию для нейроботулического токсина.
Путь введения продукта согласно изобретению может быть топическим, пероральным, парентеральным, внутримышечной, внутривенной, подкожной инъекцией и т.д. для опиатного производного или его соли.
Путь введения продукта согласно изобретению представляет собой предпочтительно внутримышечную инъекцию для ботулического нейротоксина и предпочтительно пероральное введение для опиатного производного или его соли.
В случае инъекций продукт согласно изобретению может быть скомбинирован с агентом, облегчающим инъекцию, также называемым носителем для инъекции или вектором для инъекции.
Согласно варианту композиций согласно изобретению отношение фракции единиц ботулического нейротоксина к количеству опиатного производного или его соли [звенья ВТ/мг опиатного производного] может составлять от 0,1/1000 до 1000/0,1, предпочтительно от 80/200 до 200/80, еще более предпочтительно от 10/333 до 333/10, еще более предпочтительно от 0,3/10 до 10/0,3.
Фигура 1 демонстрирует эффект ботулического токсина типа A в ответ на инъекцию подподошвенным путем на модели воспалительной гиперальгезии, индуцированной каррагенином.
Фигура 2 демонстрирует эффект в ответ на инъекцию внутрибрюшинным путем морфина на модели воспалительной гиперальгезии, индуцированной каррагенином.
Фигура 3 демонстрирует эффект в ответ на последовательные инъекции ботулического токсина типа A подподошвенным путем и морфина внутрибрюшинным путем на модели воспалительной гиперальгезии, индуцированной каррагенином.
Фигура 4 представляет протокол инъекции.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем.
ПРИМЕРЫ
Определение количества ботулических нейротоксинов, используемых согласно изобретению, осуществляли путем измерения летальной дозы DL50. Под DL50 понимают в рамках настоящего изобретения летальную дозу или также полулетальную дозу данного вещества. Она представляет собой дозу (или количество), которая приводит к гибели 50% животных, протестированных в составе группы. Единица токсина (U) соответствует DL50 у мышей при введении внутрибрюшинным путем.
Фармакологическое исследование продуктов по изобретению
Активность композиций по изобретению оценивали in vivo на модели гиперальгезии, индуцированной каррагенином, на лапе крысы.
Самцов крыс Sprague Dawley (Charles River) массой от 190 до 210 граммов на день эксперимента оставляли в течение 5-8 дней в условиях вивария и лишали пищи за 18 ч до и во время эксперимента. Составляли группы по меньшей мере из 8 животных. Ботулический токсин (Dysport) или носитель вводили за 3 дня до эксперимента по индуцированной каррагенином гиперальгезии подподошвенным путем (20 мкл/лапа) в обе задние лапы крысы. Морфин (X на фигуре 4) или его носитель вводили в день эксперимента внутрибрюшинным путем (2 мл/кг) через 2 ч 30 минут после инъекции каррагенина. 2% каррагенина инъецировали подподошвенным путем в правую заднюю лапу крыс. Болевой порог (или ноцицептивный порог) оценивали, измеряя отдергивание лапы крысы, вызванное механическим стимулом с возрастающим давлением (первоначальное давление 210 грамм/мм2), приложенным при помощи анальгезиметра (тест Randall-Selitto). Измерение проводили до инъекции ботулического токсина (первоначальный тест D0) и непосредственно перед инъекцией каррагенина (D3 или t=-2 ч 30 минут) и через 30 мин (или через 3 ч после каррагенина), 1 ч, 2 ч 30 минут и 4 ч после инъекции морфина или его носителя (осуществленной в t=0).
В эксперименте с использованием только токсина экспериментальный протокол был идентичен описанному выше, но без инъекции морфина или его носителя, эксперимент по индуцированной каррагенином гиперальгезии осуществляли в момент времени D3 и первое измерение активности - в тот же момент времени 3 ч после каррагенина (т.е. 2 ч 30 минут + 30 минут).
В эксперименте с использованием только морфина экспериментальный протокол был идентичен описанному выше, но без инъекции ботулического токсина или его носителя в D0, измерение анальгетических эффектов осуществляли непосредственно перед инъекцией каррагенина (t=-2 ч 30 минут) и 30 минут (или через 3 ч после каррагенина), и через 2 ч 30 минут после инъекции морфина или его носителя (осуществленной в t=0).
Эффективность продуктов оценивали по их способности значительно уменьшать гиперальгезию, индуцированную каррагенином. Эту эффективность определяли статистически тестом Стъюдента и тестом Саттертвайта (две лапы).
Экспериментальный протокол представлен на фигуре 4.
Пример 1: Эффект ботулического токсина (Dysport®) на гиперальгезию, индуцированную каррагенином.
Результаты, полученные при использовании Dysport® на модели гиперальгезии, индуцированной каррагенином, на лапе крысы, описанной выше, представлены на фигуре 1.
Анальгетический эффект Dysport® показан в тесте гиперальгезии, индуцированной каррагенином. В дозе 15 Ед./кг (подподошвенно) и на 3-й день болевой порог в ответ на механический стимул, приложенный к лапам крыс, увеличен на 46%, в то время как в дозе 10 Ед./кг не наблюдается статистически значимой защиты против гиперальгезии, индуцированной каррагенином.
Пример 2: Эффект морфина на гиперальгезию, индуцированную каррагенином.
Результаты, полученные при использовании морфина на модели гиперальгезии, индуцированной каррагенином, на лапе крысы, описанной выше, представлены на фигуре 2.
Анальгетический эффект морфина показан в тесте гиперальгезии, индуцированной каррагенином. Начиная с дозы 1 мг/кг (внутрибрюшинно), болевой порог в ответ на механический стимул, приложенный к лапам крыс, увеличен на 65% и до 97% для дозы 3 мг/кг, в то время как доза 0,3 мг/кг не показывает статистически значимой защиты против гиперальгезии, индуцированной каррагенином.
Пример 3: Эффект комбинации Dysport ® и морфина на гиперальгезию, индуцированную каррагенином.
Результаты, полученные при использовании комбинации Dysport® и морфина на модели гиперальгезии, индуцированной каррагенином на лапе крысы, которая описана выше, представлены на фигуре 3. Протокол введения представлен на фигуре 4, термин "X" соответствует инъекции морфина или его носителя.
Анальгетический эффект наблюдали при использовании комбинации неактивных доз Dysport (10 Ед./кг подподошвенно) и морфина (0,3 мг/кг внутрибрюшинно) (иначе говоря, наблюдали синергический эффект). Сравнивая с результатами примеров 1 и 2, можно констатировать, таким образом, что у введения Dysport® и морфина в комбинации есть синергический анальгетический эффект. Действительно, использование Dysport® позволяет сократить в по меньшей мере 2 раза дозы морфина, необходимые для получения эквивалентного результата. Таким же образом, использование морфина позволяет сократить в по меньшей мере более чем 1,5 раза дозы Dysport, необходимые для получения эквивалентного результата.

Claims (10)

1. Применение субактивной дозы ботулического нейротоксина в комбинации с субактивной дозой опиатного производного или его соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики боли, в частности боли, связанной с раком, боли, связанной с хроническими заболеваниями, отличными от рака, нейропатической боли, боли, связанной с радикулопатией, с диабетической нейропатией или связанной со СПИДом или возникающие в результате СПИДа или употребления противораковых агентов, воспалительной боли, adiposis dolorosa, боли, связанной с ожогами, мигренью, пред- и постоперационной боли, хронической воспалительной боли, ишиалгии, пост-герпетической невралгии, фибромиалгии, алгонейродистрофии или комплексного регионарного болевого синдрома и центральной боли, являющиеся результатом сосудистомозговых нарушений, таламических повреждений или рассеянного склероза, или физической боли: травмы, ампутации или боли, связанной с интоксикацией, причем субактивная доза представляет собой дозу, которая сама по себе не производит терапевтического эффекта, но производит терапевтический эффект при введении в комбинации.
2. Применение по п.1, в котором ботулический нейротоксин представляет собой ботулический нейротоксин типа A, A1, А2, В, С, C1, D, E, F или G.
3. Применение по п.1 или 2, в котором ботулический токсин представляет собой комплекс ботулического токсина.
4. Применение по п.1 или 2, в котором ботулический токсин представляет собой ботулический токсин, свободный от любого комплексообразующего белка.
5. Применение по одному из пп.1-4, в котором ботулический токсин вводят путем инъекции.
6. Применение по п.5, в котором инъецируемая доза ботулического токсина составляет от 5 до 100 единиц.
7. Применение по одному из пп.1-6, в котором опиатное производное или его соль выбраны из аналогов или производных морфина, фентанила, альфентанила, кодеина, дигидрокодеина, гидрокодона, оксикодона, гидроморфона, петидина, ремифентанила, суфентанила, декстропропоксифена, трамадола, бупренорфина, нальбуфина, сульфата морфина, гидрохлорида гидроморфона или покрытого защитной оболочкой сульфата морфина.
8. Применение по одному из пп.1-7, в котором опиатное производное или его соль представляет собой морфин.
9. Применение по п.8, в котором морфин вводят путем инъекции.
10. Применение по п.9, в котором инъецируемая доза морфина составляет от 0,001 до 0,3 мг/кг, сутки.
RU2009101152/15A 2006-06-16 2007-06-11 Одновременное, раздельное или разнесенное во времени терапевтическое применение, по меньшей мере, одного ботулического нейротоксина и, по меньшей мере, одного опиатного производного RU2434637C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0605368 2006-06-16
FR0605368A FR2902341B1 (fr) 2006-06-16 2006-06-16 Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009101152A RU2009101152A (ru) 2010-07-27
RU2434637C2 true RU2434637C2 (ru) 2011-11-27

Family

ID=37616909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009101152/15A RU2434637C2 (ru) 2006-06-16 2007-06-11 Одновременное, раздельное или разнесенное во времени терапевтическое применение, по меньшей мере, одного ботулического нейротоксина и, по меньшей мере, одного опиатного производного

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9080220B2 (ru)
EP (1) EP2037956B1 (ru)
JP (1) JP5425622B2 (ru)
CN (1) CN101466401A (ru)
AU (1) AU2007259122B2 (ru)
BR (1) BRPI0713693A2 (ru)
CA (1) CA2655488C (ru)
DK (1) DK2037956T3 (ru)
ES (1) ES2399661T3 (ru)
FR (1) FR2902341B1 (ru)
HK (1) HK1130011A1 (ru)
IL (1) IL195254A (ru)
MX (1) MX2008015254A (ru)
PL (1) PL2037956T3 (ru)
PT (1) PT2037956E (ru)
RU (1) RU2434637C2 (ru)
WO (1) WO2007144493A2 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
FR2902341B1 (fr) 2006-06-16 2011-02-25 Scras Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace
FR2907680B1 (fr) 2006-10-27 2012-12-28 Scras Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux
FR2910327B1 (fr) 2006-12-22 2013-04-26 Scras Utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour traiter la douleur induite par les traitements therapeutiques du virus du sida.
FR2930447B1 (fr) 2008-04-25 2010-07-30 Sod Conseils Rech Applic Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur dans le cas de la neuropathie diabetique
ES2356883B1 (es) * 2008-07-24 2012-02-22 Bcn Peptides, S.A. Composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación.
DK3372239T3 (da) 2012-05-30 2021-02-01 Harvard College Manipuleret botulinumneurotoksin
US20140120077A1 (en) 2012-10-28 2014-05-01 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis
AU2014285058A1 (en) * 2013-07-03 2016-02-18 Toxcure, LLC Reducing adverse side effects of a compound by a neurotoxin
US11484580B2 (en) 2014-07-18 2022-11-01 Revance Therapeutics, Inc. Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease
EP3191118A1 (en) * 2014-09-12 2017-07-19 Allergan, Inc. Methods for treating osteoarthritis pain
EP3981783A1 (en) 2015-03-26 2022-04-13 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin
WO2017203038A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Ipsen Biopharm Limited Liquid neurotoxin formulation stabilized with tryptophan or tyrosine
WO2018039506A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Engineered botulinum neurotoxin
EP3644971A4 (en) * 2017-06-26 2021-03-31 Bonti, Inc. CLOSTRIDIAL NEUROTOXIN FORMULATIONS AND USE
KR102088104B1 (ko) * 2018-06-29 2020-03-11 호서대학교 산학협력단 개망초 꽃 에센셜 오일을 포함하는 신경 근육 관련 질환 예방 및 치료용 조성물
EP3860640A1 (en) 2018-10-02 2021-08-11 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel uses of botulinum neurotoxin for treating lipoedema

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4457916A (en) 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
DE69434535T2 (de) 1993-12-28 2006-07-20 Allergan, Inc., Irvine Toxische Komponente der Botulinumtoxine zur Modulation cholinergisch kontrollierter Sekretionen
US6136551A (en) 1995-04-24 2000-10-24 Allergan, Inc. Assay for detecting the presence of botulinum toxin neutralizing antibodies in a patient serum sample
US6113915A (en) * 1999-10-12 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pain
US6139845A (en) 1999-12-07 2000-10-31 Allergan Sales, Inc. Method for treating cancer with a neurotoxin
AU4904101A (en) 1999-12-08 2001-07-09 Fluoro Probe, Inc. Method for relieving pain associated with an internal disease site
US7780967B2 (en) * 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
EP1398038B2 (en) * 2000-02-08 2011-01-26 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions
US20060269575A1 (en) 2000-02-08 2006-11-30 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US6464986B1 (en) 2000-04-14 2002-10-15 Allegan Sales, Inc. Method for treating pain by peripheral administration of a neurotoxin
US20020192239A1 (en) 2001-01-09 2002-12-19 Borodic Gary E. Use of botulinum toxin for the treatment of chronic facial pain
KR20030018827A (ko) 2001-08-31 2003-03-06 서구일 Ａ형 보툴리눔 독소를 유효성분으로 포함하는 신경차단제,및 이를 이용한 교감신경절 차단의 적응질환 치료제
US7022329B2 (en) 2002-02-25 2006-04-04 Allergan, Inc. Method for treating neurogenic inflammation pain with botulinum toxin and substance P components
US20040009180A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-15 Allergan, Inc. Transdermal botulinum toxin compositions
US20050152905A1 (en) 2002-08-22 2005-07-14 Omoigui Osemwota S. Method of biochemical treatment of persistent pain
US20060178354A1 (en) * 2003-02-27 2006-08-10 Lucas John M Methods and compositions for the treatment of chronic pain using dhea and derivatives thereof
US20040247623A1 (en) 2003-03-24 2004-12-09 Roger Cady Method and article for treatment of sensory neuron related disorders through transdermal application of botulinum toxin
US7270287B2 (en) * 2004-01-06 2007-09-18 Allergan, Inc. Botulinum toxin treatment for kinesia
US20050191321A1 (en) 2004-02-26 2005-09-01 Allergan, Inc. Methods for treating headache
GB2417419A (en) * 2004-07-12 2006-03-01 Ipsen Ltd Therapeutic use of Botulinum toxin
GB2416122A (en) * 2004-07-12 2006-01-18 Ipsen Ltd Botulinum neurotoxin composition
GB2419526A (en) * 2004-10-28 2006-05-03 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
GB2416692A (en) 2004-08-04 2006-02-08 Ipsen Ltd Pharmaceutical composition containing botulinum neurotoxin
EP1799264A2 (en) 2004-10-08 2007-06-27 Neuromolecular Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for treating migraine pain
PE20060723A1 (es) 2004-11-04 2006-08-29 Toray Industries Derivados de morfina como agentes analgesicos
US20090232849A1 (en) 2005-03-03 2009-09-17 Universite Catholique De Louvain Methods and compositions for the treatment of cancer
WO2006122123A2 (en) 2005-05-09 2006-11-16 Levin Bruce H Methods of alleviating disorders and their associated pain
KR100726441B1 (ko) 2005-11-22 2007-06-11 삼성전자주식회사 현상장치 및 이를 이용한 화상형성장치
FR2902341B1 (fr) 2006-06-16 2011-02-25 Scras Utilisation therapeutique simultanee, separee ou etalee dans le temps d'au moins une neurotoxine botulique, et d'au moins un derive opiace
FR2907680B1 (fr) 2006-10-27 2012-12-28 Scras Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux
FR2910327B1 (fr) 2006-12-22 2013-04-26 Scras Utilisation d'au moins une neurotoxine botulique pour traiter la douleur induite par les traitements therapeutiques du virus du sida.
FR2930447B1 (fr) 2008-04-25 2010-07-30 Sod Conseils Rech Applic Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur dans le cas de la neuropathie diabetique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kern U. et al. Long-term treatment of phantom- and stump pain with botulinum toxin type A over 12 month. A first clinical observation, Nervenarzt, 2004, Apr, v.75, №4, pp.336-340. *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2008015254A (es) 2008-12-17
AU2007259122A1 (en) 2007-12-21
JP5425622B2 (ja) 2014-02-26
EP2037956A2 (fr) 2009-03-25
FR2902341B1 (fr) 2011-02-25
CN101466401A (zh) 2009-06-24
CA2655488A1 (fr) 2007-12-21
PL2037956T3 (pl) 2013-04-30
FR2902341A1 (fr) 2007-12-21
HK1130011A1 (en) 2009-12-18
JP2009539948A (ja) 2009-11-19
ES2399661T3 (es) 2013-04-02
IL195254A (en) 2012-03-29
US20090232851A1 (en) 2009-09-17
AU2007259122B2 (en) 2012-11-01
CA2655488C (fr) 2016-11-01
EP2037956B1 (fr) 2012-12-12
PT2037956E (pt) 2013-02-06
WO2007144493A2 (fr) 2007-12-21
BRPI0713693A2 (pt) 2012-10-30
WO2007144493A3 (fr) 2008-04-17
US9080220B2 (en) 2015-07-14
IL195254A0 (en) 2011-08-01
DK2037956T3 (da) 2013-02-04
RU2009101152A (ru) 2010-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2434637C2 (ru) Одновременное, раздельное или разнесенное во времени терапевтическое применение, по меньшей мере, одного ботулического нейротоксина и, по меньшей мере, одного опиатного производного
TWI519310B (zh) 肉毒梭菌毒素治療之高頻率施用
US8679486B2 (en) High-potency botulinum toxin formulations
TWI323663B (en) Use of botulinum toxin for the manufacture of medicament for treating sinus headache
RU2748653C2 (ru) Жидкая композиция, содержащая ботулотоксин и стабилизирующий агент, и способ её получения
RU2483747C2 (ru) Терапевтическое применение по меньшей мере одного ботулинического нейротоксина для лечения боли, индуцированной по меньшей мере одним противораковым агентом
DK2708239T3 (en) CLOSTRIDIUM TOXINES TO USE IN TREATMENT OF PREMIUATE EJACULATION
US20050214325A1 (en) Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
JP2004536778A (ja) 変化した生物学的持続性を有する改変クロストリジウム神経毒
CA3103204C (en) Composition for muscle relaxation
KR20080086522A (ko) 수종의 보툴리눔 독소를 함유하는 조성물
JP2014520892A (ja) 脂肪沈着物を処置するための方法におけるボツリヌス毒素の使用
KR101234459B1 (ko) 보툴리눔 독소를 사용한 둔부 변형의 처치방법
JPWO2003082315A1 (ja) 筋緊張亢進疾患治療剤
JP2011157331A (ja) 高用量投与が可能なボツリヌス毒素製剤
US20080031898A1 (en) Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
EP4166564A1 (en) Peptide exhibiting botulinum toxin-like activity, and use thereof
Lew Botulinum toxin type B (Myobloc™, NeuroBloc™): a new choice in cervical dystonia
MX2008009212A (en) Composition containing several botulic toxins
OA19893A (en) Composition for muscle relaxation.