KR20080086522A - 수종의 보툴리눔 독소를 함유하는 조성물 - Google Patents

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KR20080086522A
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botulinum
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로르 베레
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소시에떼 드 꽁세이으 드 르세르세 에 따블리까시옹 시앙띠피끄 (에스.세.에르.아.에스.)
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Abstract

본 발명은 1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및 아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 5% 이상의 차이를 나타내는 1종의 보툴리눔 신경독소 A형을 적어도 포함하는 조성물에 관한 것이다.
보툴리눔, 보툴리눔 신경독소 A1형, 보톡스, 눈꺼풀 연축, 눈꺼풀 처짐증, 주름, 연하 곤란, 사경, 연축성 사경

Description

수종의 보툴리눔 독소를 함유하는 조성물{COMPOSITION CONTAINING SEVERAL BOTULIC TOXINS}
본 발명의 대상은 수종의 보툴리눔 독소 A형을 포함하는 조성물이다.
보툴리눔 독소, 특히 보툴리눔 독소 A1형 (입센(Ipsen)에 의해 시판되는 디스포트(Dysport)® 또는 알러간(Allergan)에 의해 시판되는 보톡스(Botox)®)은 1980년대 이래로 인간의 다양한 질환/장애를 치료하는데 사용되어 왔다. 보툴리눔 독소에 의해 치료될 수 있는 질환/장애 중에서는, 특히, 근육 장애 (예를 들어, 눈꺼풀 연축, 성인 또는 아동의 경직, 또는 사경(torticollis)), 편두통, 근육 기원 동통, 신경성 동통, 당뇨, 다한증 (또는 과도한 발한), 연액과다 또는 심지어 주름도 언급할 수 있다.
언급된 치료에서 설명된 바와 같이, 현재 알려진 보툴리눔 독소의 용도는 이들의 표준 근육내 투여와 관련되어 있다. 근육 내로의 주사는 근육의 일시적인 마비를 일으키며, 즉, 일정 기간의 시간에 걸쳐 근육 수축을 막는다.
현재 사용되는 보툴리눔 독소 조성물은 시간에 있어 제한적인 작용 기간을 갖는다.
산업적 요구 사항에 부응하기 위하여, 보툴리눔 독소의 생물학적 활성에는 변화를 일으키지 않고 그의 작용 기간을 증가시키기 위한 수단을 발견하는 것이 필요해졌다.
따라서, 본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 연장된 작용 기간을 가지는 신규한 보툴리눔 독소 조성물을 제공하는 것이다.
예상치 못하게, 본 발명자들은 수종의 보툴리눔 독소를 혼합할 수 있다는 것을 예증하였다.
이러한 목적으로, 본 발명은
- 1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및
- 아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 5% 이상의 차이를 나타내는 1종의 보툴리눔 신경독소 A형
을 적어도 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 결정적인 장점을 제공하며, 특히, 본 발명의 조성물은 평활근 또는 골격근 내로 주사되었을 때 개선된 근육 마비의 지속을 발생시킨다. 근육 마비의 지속은 특정 사례에서는 10개월에 달할 수 있고, 보다 일반적으로는 2 내지 8개월 사이에서 달라진다.
본 발명에 따른 조성물이 현재 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소의 투여량과 비교하여 훨씬 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 점에서, 본 발명은 또다른 장점을 제공한다. 다시 말해, 동일한 근육 이완을 얻기 위해 더 적은 양의 보툴리눔 독소가 주사된다. 동일한 치료적 징후를 위해, 10 내지 70%, 바람직하게는 25 내지 50% 사이의 투여 투여량 감소가 관찰되었다 (동일한 생물학적 효과를 얻기 위해 주사되는 독소의 유닛 간의 비교).
본 발명에 따른 조성물의 다른 장점은, 부작용이 거의 없고, 특히, 현재 알려져 있는 보툴리눔 독소 조성물에 비해 부작용이 훨씬 적다는 것이다. 특히, 본 발명에 따른 조성물을 저용량으로 사용할 수 있는 가능성으로 인해, 유리하게는 부작용을 감소시킬 수 있다. 피할 수 있는 부작용 중에는, 단백질 자체의 면역원성과 연관된 부작용, 및 연하곤란, 눈꺼풀처짐증 또는 전신 근쇠약을 언급할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 다른 장점으로서, 상기 조성물이 평활근 또는 골격근에 주사될 때 개선된 작용 속도를 나타낸다. 생물학적 또는 임상적 효과는 주사 후 12시간, 보다 일반적으로는 주사후 14 내지 24시간 사이의 기간 내에 나타날 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 조성물은 매우 균일한 근육 이완제 효과를 나타낸다.
마지막으로, 본 발명은 모든 산업, 특히, 제약 산업, 동물(veterinary) 산업 및 화장품 산업과, 일회용 위생용품 (day-to-day hygiene) 및 신체 위생 분야에서 이용될 수 있는 장점을 가진다.
본 발명의 기타 장점 및 특성은, 예시적인 방식으로만 제시되고 비-제한적인 하기 설명 및 실시예에서 명백해질 것이다.
본 발명의 대상은
- 1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및
- 아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 5% 이상의 차이를 나타내는 1종의 보툴리눔 신경독소 A형
을 적어도 포함하는 조성물이다.
용어 "보툴리눔 신경독소"란 유리 단백질 (즉, 임의의 단백질과 복합체를 이루지 않음), 단백질 복합체 (예를 들어, 보툴리눔 독소와 결합된 적혈구응집소 (HA 단백질)을 포함할 수 있음) 또는 단백질 단편인 보툴리눔 독소를 의미한다.
용어 "보툴리눔 독소"란 보툴리눔 독소의 생물학적 활성을 보유하는 분자를 의미하며, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 융합 단백질, 절단된(truncated) 단백질, 키메라 단백질, 돌연변이 단백질 또는 재조합 단백질일 수 있다.
용어 "독소의 생물학적 활성"이란, 본 발명의 취지 내에서, 근육 마비, 또는 세포외 유출, 특히, 아세틸콜린 또는 다른 신경전달물질의 세포외 유출의 억제를 의미한다.
용어 "단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드"란, 본 발명의 취지 내에서, 천연 또는 비천연, 좌선성 또는 비-좌선성, 우선성 또는 비-우선성 아미노산의 중합체를 의미한다.
용어 "키메라 단백질"이란, 본 발명의 취지 내에서, 상이한 종류의 분자의 조합, 예를 들어, 지질, 당지질, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 당단백질, 탄수화물, 다당류, 핵산, 폴리에틸렌 글리콜 등의 조합 후 얻어지는 단백질을 의미한다.
순수하거나 실질적으로 순수한 보툴리눔 신경독소는 예를 들어, 문헌[Corrent topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, p. 151-154]에 기재된 방법에 따라, 보툴리눔 독소를 포함하는 단백질 복합체로부터 수득될 수 있다. 순수하거나 실질적으로 순수한 보툴리눔 신경독소는 예를 들어, 클로스트리디움 보툴리눔 (Clostridium botulinum) 균주를 함유하는 발효 배지 또는 배양 브로쓰(broth)의 정제에 의해 수득될 수 있고, 예를 들어 고기 또는 단백질-풍부 식품을 이용하여 풍부화될 수 있다.
상기 조성물의 제1 필수 성분은 보툴리눔 신경독소 A1형에 의해 구성된다.
보툴리눔 신경독소 A1형은 사실, 아형을 구분하지 않고 보툴리눔 독소 A형으로 흔히 불리우는 표준 보툴리눔 독소에 해당한다. 보툴리눔 신경독소 A1형은 디스포트® 또는 보톡스®라는 이름으로 시판되고 있다.
본 발명에 따르면, 보툴리눔 신경독소 A1형은 보툴리눔 독소 A1과 적혈구응집소의 복합체, 또는 복합화 단백질을 전혀 포함하지 않는 보툴리눔 독소 A1형에 해당할 수 있다.
상기 조성물의 제2 필수 성분은 보툴리눔 신경독소 A형에 의해 구성되며, 그의 아미노산 서열은 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 5% 이상의 차이를 나타낸다. 본 명세서의 나머지 부분의 이해를 돕기 위해, 이 신경독소를 보툴리눔 신경독소 Ax형으로 부른다.
용어 "아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 λ% 이상의 차이를 나타내는 보툴리눔 신경독소 A형"이란, 이들 아미노산 서열들 (중쇄 및 경쇄)이 복합화 단백질을 전혀 포함하지 않는 보툴리눔 독소의 서열에 해당한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 10%의 차이란 아미노산 100개 중 10개의 아미노산이 상이한 것을 의미한다. 차이가 결손을 의미할 수도 있다는 것을 이해하여야 하며, 예를 들어, 10%의 차이란, 아미노산 100개 중 10개의 아미노산이 결손된 것을 의미할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 8% 이상 차이를 나타내는 1종 이상의 보툴리눔 신경독소 A형을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 10% 이상 차이를 나타내는 1종 이상의 보툴리눔 신경독소 A형을 포함한다.
더욱더 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 12% 이상 차이를 나타내는 1종 이상의 보툴리눔 신경독소 A형을 포함한다.
보툴리눔 신경독소 Ax형 중에서, 보툴리눔 독소 A2형을 언급할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은
- 1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및
- 1종의 보툴리눔 신경독소 A2형
을 적어도 포함한다.
보툴리눔 독소 A2형은 보툴리눔 독소증에 걸린 어린이들의 사례로부터 출발하여 1990년경 처음 단리되었다 (Sakaguchi et al., Int. J. Food Microbiol. (1990), 11, 231-242). 이 독소는 보툴리눔 독소 A1형과 면역학적 및 생물학적으로 상이하다.
보툴리눔 독소 A2형은 다음 균주로부터 단리될 수 있다: Kyoto-F, Chiba-H, Y-8036, 7103-H, 7105-H, KZ1828, NCTC2012 또는 NCTC9837 (Cordoba et al., System. Appl . Microbiol . (1995), 18, 13-22; Franciosa et al., 40회 Interagency Botulism Research Coordinating Committe (IBRCC) Meeting에서 초록 발표, 2003년 11월).
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은 영국 런던 소재의 중앙 공중보건 연구소 (Central Public Health Laboratory), 국립 균주은행 (National Collection of Type Cultures)에서 NCTC9837이라는 번호로 지칭되고 입수가능한 클로스트리디움 보툴리눔 균주로부터 단리된 보툴리눔 독소 A2형을 포함한다. NCTC9837 균주는 종종 모리셔스(Mauritius) 1955 균주로 불리운다.
더욱더 바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물은
- 1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및
- 클로스트리디움 보툴리눔 NCTC9837 주로부터 단리된 1종의 보툴리눔 신경독소 A2형
을 적어도 포함한다.
보툴리눔 독소 A2형은 보툴리눔 독소 A1형과 특히, 아미노산 서열, 분자량, 면역학적 및 유전학적 특성이 상이하다 (Kubota et al., Biochem . Biophys . Res . Commun. (1996), 224 (3), 843-848).
보툴리눔 독소 A2형과 A1형의 생화학적 차이점은 특히, 보툴리눔 독소 A2형은 적혈구응집소을 포함하지 않고 NTNH 단백질 (비-독성, 비-적혈구응집소 단백질)을 함유할 수 있는 반면, 보툴리눔 독소 A1형은 NTNH 단백질 및 3종 이상의 적혈구응집소 (HA17, HA34 및 HA70)을 함유한다는 점이다 (Sakaguchi et al., Int . J. Food Microbiol . (1990), 11, 231-242).
보툴리눔 독소 A1형은 약 93 kDa의 중쇄를 가지는 반면, 보툴리눔 독소 A2형은 약 101 kDa의 중쇄를 갖는다 (Kozaki et al., Microbiol . Immunol ., (1995), 39(10), 767-74).
보툴리눔 독소 A2형 및 A1형의 아미노산 서열은 특히, 중쇄 수준에서 현저하게 상이하다. 예를 들어, Kyoto-F 주로부터 유래한 보툴리눔 독소 A2형의 경우, 중쇄의 아미노산 847개 중 109개의 아미노산이 두 독소간에 상이하다 (13% 차이) (Cordoba et al., System . Appl . Microbiol . (1995), 18, 13-22).
일반적으로, 단리된 보툴리눔 독소 A1형의 중쇄들은 서로 2% 미만의 차이로 상이하다. 보툴리눔 독소의 중쇄는 표적 세포 상의 수용체에의 결합 및 세포내 수송을 포함하는, 분자의 주요 생물학적 활성에 관여한다 (Zhang et al., Gene (2003), 315, 21-32).
보툴리눔 독소 A2형 및 A1형 사이에는 면역학적 차이점이 존재한다. 실제로, 보툴리눔 독소 A1형에 대한 항체는 보툴리눔 독소 A2형을 인식하지 못하고, 그 반대도 마찬가지이다 (Sakaguchi et al., Int . J. Food Microbiol . (1990), 11, 231-242; Kozaki et al., Microbiol . Immunol . (1995), 39(10), 767-74).
본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 진통제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 적절한 진통제 중에서는, 나트륨 채널 억제제로부터 선택된 진통제를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 하기 언급하는 진통제들의 혼합물을 포함할 수도 있다.
"나트륨 채널 억제제"란, 예를 들어, 하기 화합물을 의미한다 (임의로는, 제약학상 허용가능한 염의 형태임):
- 리도카인;
- 테트라카인;
- 부피바카인;
- 프로바카인;
- 메피바카인; 또는
- 디부카인.
본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 다당류 또는 수종의 다당류의 혼합물을 포함할 수도 있다.
"다당류"란, 본 발명의 취지 내에서, 2개 이상의 단량체 (여기서, 단량체는 당임)를 포함하는 중합체를 의미한다. 이러한 정의는 이당류를 포함한다.
본 발명의 범주 내에서, 다당류는 이온성 및/또는 비-이온성일 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 주로 글루코스 단위를 포함하는 1종 이상의 다당류를 포함하며, 용어 "주로"란, 수치적인 측면에서 단량체 단위의 대다수가 글루코스라는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 적절한 다당류의 예로서, 전분, 전분 유도체, 히드록시에틸 전분, 특히, 2-히드록시-에틸 전분을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 적절한 다당류는 치환될 수 있고, 특히, 알킬, 알콕시 라디칼에 의해 치환되거나, 또는 그 자체가 알콜 관능기에 의해 치환된 알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 변형에 따르면, 본 발명에 따른 조성물에 포함된 다당류의 양은 보툴리눔 독소 1 유닛 당 다당류 1 ㎍ 이상이다. 다당류의 선택에 따라, 보툴리눔 독소 1 유닛 당 다당류 0.5 ㎍ 이상을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 계면활성제 또는 수종의 계면활성제의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
"계면활성제"란, 본 발명의 취지 내에서, 유화제 또는 가용화제를 의미한다.
본 발명의 범주 안에서, 이용되는 계면활성제는 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제로부터 선택될 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 폴리소르베이트의 군의 비이온성 계면활성제로부터 선택되는 1종 이상의 계면활성제를 포함한다.
폴리소르베이트의 군 중에서, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 120, 폴리소르베이트 80 아세테이트를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 변형에 따른 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
본 발명에 따른 조성물은 1종 이상의 혈관 수축제 또는 수종의 혈관 수축제의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 범주 안에서, 이용되는 혈관 수축제는 예를 들어, 카테콜아민 또는 비-카테콜아민 형 혈관 수축제로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 적절한 혈관 수축제 중에서, 예를 들어, 에피네프린, 노르에피네프린, 레보노르데프린, 암페타민, 에페드린, 페닐에프린, 엔도텔린을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 고체 형태, 예를 들어, 분말, 동결건조물, 과립, 정제 또는 리포좀일 수 있다. 본 발명에 따른 고체 형태인 조성물은 그의 생물학적 활성에 변화를 일으키지 않고, 예를 들어, 4℃ 미만, 또는 0℃ 미만의 온도에서 보관될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 수성 분산액, 겔화된 계 내의 보툴리눔 신경독소 입자의 형태로 나타날 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 액체 형태, 예를 들어, 용액, 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 투여는 바람직하게는, 주사, 예컨대, 근육내 또는 피하 주사에 의해 실시된다.
주사의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 주사 비히클 또는 주사 벡터로도 불리우는, 주사를 용이하게 하는 제제와 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 한 실시태양에 따르면, 보툴리눔 신경독소 A1형 대 보툴리눔 신경독소 Ax형의 유닛의 분획비 [A1 유닛/Ax 유닛]는 1/99 내지 99/1, 유리하게는 5/95 내지 95/5 또는 10/90 내지 90/10 사이일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 변형에 따르면, 보툴리눔 신경독소 A1형 대 보툴리눔 신경독소 Ax형의 유닛의 분획비는 50/50이다.
본 발명에 따른 조성물의 다른 변형에 따르면, 보툴리눔 신경독소 A1형 대 보툴리눔 신경독소 Ax형의 유닛의 분획비는 60/40이다.
본 발명에 따른 조성물의 다른 변형에 따르면, 보툴리눔 신경독소 A1형 대 보툴리눔 신경독소 Ax형의 유닛의 분획비는 40/60이다.
또한, 본 발명의 대상은 본 발명에 따른 조성물의, 근육 장애, 신경 근육 장애, 신경 장애, 정형외과적 장애, 안과적 장애, 관절 병증, 내분비 장애 또는 비뇨기 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 용도이다.
또한, 본 발명의 대상은 본 발명에 따른 조성물의, 사경, 연축성 사경, 상지 및/또는 하지 경직 국소 장애, 동통, 근육 동통, 근육 연축으로 인한 동통, 근막 동통, 수술후 동통, 근육 연축, 반얼굴 연축, 눈꺼풀 연축, 사시, 안면 비대칭, 근육 긴장 이상, 뇌성마비, 두통, 편두통, 섬유근육통, 근육통, 다한증, 땀악취증, 고관절증, 둔부의 관절증, 팔꿈치의 위관절융기염, 관절염, 류마티스 관절염, 운동이상증, 이완불능증, 오디(Oddi) 괄약근 기능장애, 췌장염, 통풍, 항문 열창, 변비, 항문경(anismus), 유문판 연축, 경직 방광, 방광 연축, 요실금, 요폐(urine retention), 전립선 비대증, 자궁내막증, 건선, 비염, 알레르기성 비염, 비만, 눈물 분비 과다증, 골절, 힘줄 열상 또는 어깨의 회선근 캡(cap) 병증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 용도이다.
또한, 본 발명의 대상은 본 발명에 따른 조성물의, 화장품을 제조하기 위한 용도이다.
또한, 본 발명의 대상은 본 발명에 따른 조성물의, 안면 굵은 주름 (frown line), 안면 주름, 피부 주름, 안구 윤곽의 주름, 미간 굵은 주름, 대머리, 여드름, 과도한 발한 또는 탈모를 치료하기 위한 용도이다.
또한, 본 발명의 대상은 의약으로서의, 상술한 본 발명에 따른 조성물이다.
또한, 본 발명의 대상은 상술한 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 제약 조성물이다.
상기 언급한 질환 또는 장애의 치료를 위해 제공되는 본 발명에 따른 조성물의 투여량은 투여 방법, 치료할 대상의 연령 및 체중, 및 치료할 대상의 상태에 따라 달라지며, 주치의 또는 수의사가 최종적으로 결정할 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 이러한 양을 여기서는 "치료적 유효량"으로 부른다.
주사되어야 하는 치료적 유효량 역시, 치료할 근육의 수에 따라, 그리고 이러한 근육의 질량에 따라 달라진다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 조성물의 주사량은 보툴리눔 독소 5 내지 2000 유닛, 더욱 바람직하게는 보툴리눔 독소 10 내지 1000 유닛, 더욱더 바람직하게는 보툴리눔 독소 25 내지 500 유닛 사이이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않고 본 발명을 예시한다.
본 발명에 따라 사용된 보툴리눔 신경독소의 정량화는 치사량 LD50을 측정함으로써 수행하였다. "LD50"이란, 본 발명의 취지 내에서, 주어진 물질의 치사량 또는 반(semi)-치사량을 의미한다. 이는 한 그룹에서 시험된 동물의 50%가 사망하는 투여량 (또는 양)이다. 독소의 유닛 (U)은 복막내 경로에 의한, 마우스에서의 LD50에 해당한다.
실시예에서 사용된 조성물
실시예에서 사용된 조성물의 필수 성분을 하기에 기재한다. 존재하는 다른 성분들은 명시하지 않았다.
조성물 A: - 보툴리눔 신경독소 A1형 (디스포트®) 250 유닛
- 클로스트리디움 보툴리눔 NCTC9837 균주로부터 단리된 보툴리눔 신경독소 A2형 250 유닛
조성물 B: - 보툴리눔 신경독소 A1형 (디스포트®) 500 유닛
실시예 1: 눈꺼풀 연축 (투여량 120 유닛)
눈 주변에 위치한 근육의 수축으로 인한 불수의적(involuntary) 눈 감김인 눈꺼풀 연축을 앓고 있는 50세 환자에게, 본 발명에 따른 조성물 A의 근육내 주사를 수회 행하였고, 조성물 A의 주사된 총 투여량은 총 부피 1 ml에 대하여 보툴리눔 신경독소 120 유닛이었다.
주사 프로토콜은 다음과 같이 진행하였다: 주사가능한 0.9% 염화나트륨 용액 2.5 ml을 그 안으로 가하기 위해 멸균 주사바늘을 조성물 A를 함유하는 바이알 내에 도입하였다. 이로써, 보툴리눔 신경독소 200 유닛/ml을 함유하는 투명한 용액을 얻었다.
양쪽 눈꺼풀 연축을 앓고 있는 환자에게, 각 눈 당 보툴리눔 신경독소 120 유닛 (조성물 A) (즉, 0.6 ml; 2.5 ml 중 보툴리눔 신경 독소 500 유닛을 함유하는 바이알 (조성물 A) 1개의 희석을 위하여)을 주사에 의해 투여하였다. 주사는, 눈 주변의 피부를 닦은 뒤, 피하 경로로, 1 ml 주사기 (24 또는 25 게이지 주사바늘)를 이용하여 실시하였다.
각 눈의 위쪽 눈둘레근의 전중격(preseptal) 대역 및 안와(orbital) 대역 사이의 이음부(junction)의 내부에 조성물 A 0.1 ml (20 유닛) 투여량을 주사하고, 그 외부에 조성물 A 0.2 ml (40 유닛) 투여량을 주사하였다. 동일한 방법으로, 각 눈의 아래쪽 눈둘레근의 전중격 대역 및 안와 대역 사이의 이음부의 내부에 조성물 A 0.1 ml (20 유닛) 투여량을 주사하고, 그 외부에 조성물 A 0.2 ml (40 유닛) 투여량을 주사하였다. 윗 눈꺼풀 내로 주사하는 동안, 주사바늘은 바람직하게는, 눈꺼풀올림근이 삽입되는 부분인 눈꺼풀의 중심을 피하도록 배향하여야만 한다. 후속 투여 시, 각 눈 당 총 투여량을 80 유닛 (0.4 ml), 즉, 주사 부위 당 20 유닛 (즉, 0.1 ml)로 감소시킬 수 있다.
이 환자의 경우, 근육 마비는 치료 시작 후 약 12시간 경에 개시되었고, 마비는 약 20 내지 21주간 지속되었다. 부분적 또는 완전 눈꺼풀처짐은 관찰되지 않았다.
유사 증상을 나타낸 동일 연령의 다른 환자의 경우, 동일한 프로토콜을 이용하되 동일한 투여량의 조성물 B를 이용하여, 근육 마비가 치료 시작 후 약 24시간 경에 개시되었으며, 마비는 약 12 내지 13주간 지속되었다.
실시예 2: 눈꺼풀 연축 (투여량 60 유닛)
눈 주변에 위치한 근육의 수축으로 인한 불수의적 눈 감김인 눈꺼풀 연축을 앓고 있는 50세 환자에게, 본 발명에 따른 조성물 A의 근육내 주사를 수회 행하였고, 조성물 A의 주사된 총 투여량은 총 부피 1 ml에 대하여 보툴리눔 신경독소 60 유닛이었다.
주사 프로토콜은 다음과 같이 진행하였다: 주사가능한 0.9% 염화나트륨 용액 2.5 ml을 그 안으로 가하기 위해 멸균 주사바늘을 조성물 A를 함유하는 바이알 내에 도입하였다. 이로써, 보툴리눔 신경독소 200 유닛/ml을 함유하는 투명한 용액을 얻었다.
양쪽 눈꺼풀 연축을 앓고 있는 환자에게, 각 눈 당 보툴리눔 신경독소 60 유닛 (조성물 A) (즉, 0.3 ml; 2.5 ml 중 보툴리눔 신경 독소 500 유닛을 함유하는 바이알 (조성물 A) 1개의 희석을 위하여)을 주사에 의해 투여하였다. 주사는, 눈 주변의 피부를 닦은 뒤, 피하 경로로 실시하였다.
각 눈의 위쪽 눈둘레근의 전중격 대역 및 안와 대역 사이의 이음부의 내부에 조성물 A 0.05 ml (10 유닛) 투여량을 주사하고, 그 외부에 조성물 A 0.1 ml (20 유닛) 투여량을 주사하였다. 동일한 방법으로, 각 눈의 아래쪽 눈둘레근의 전중격 대역 및 안와 대역 사이의 이음부의 내부에 조성물 A 0.05 ml (10 유닛) 투여량을 주사하고, 그 외부에 조성물 A 0.1 ml (20 유닛) 투여량을 주사하였다. 윗 눈꺼풀 내로 주사하는 동안, 주사바늘은 바람직하게는, 눈꺼풀올림근이 삽입되는 부분인 눈꺼풀의 중심을 피하도록 배향하여야만 한다. 후속 투여 시, 각 눈 당 총 투여량을 40 유닛 (0.2 ml), 즉, 주사 부위 당 10 유닛 (즉, 0.05 ml)으로 감소시킬 수 있다.
이 환자의 경우, 근육 마비는 치료 시작 후 약 24시간 경에 개시되었고, 마비는 약 12 내지 13주간 지속되었다.
따라서, 독소 유닛 수를 50% 감소시킨 투여량에 대한 결과가 조성물 B를 이용하여 얻은 것과 유사하다.
실시예 3: 연축성 사경
연축성 사경을 앓고 있는 35세 여성 환자에게, 본 발명에 따른 조성물 A의 근육내 주사를 수회 행하였고, 조성물 A의 주사된 총 투여량은 총 부피 1 ml에 대하여 보툴리눔 신경독소 500 유닛이었다.
주사 프로토콜은 다음과 같이 진행하였다: 주사가능한 0.9% 염화나트륨 용액 1 ml을 그 안으로 가하기 위해 멸균 주사바늘을 조성물 A를 함유하는 바이알 내에 도입하였다. 이로써, 보툴리눔 신경독소 500 유닛/ml을 함유하는 투명한 용액을 얻었다.
연축성 사경을 앓는 여성 환자에게, 보툴리눔 신경독소 500 유닛 (조성물 A), 즉, 1 ml을, 1 ml 중 500 유닛인 바이알 1개의 희석을 위하여, 주사에 의해 투여하였다. 총 투여량은 증상이 가장 심한(most-affected) 2 또는 3군데의 목 근육 (목빗근, 판상근, 승모근 또는 구석)에 배분하였다.
이 환자에서, 근육 마비는 치료 시작 후 약 18시간 경에 개시되었다. 마비는 약 20 내지 21주간 지속되었다. 연하 곤란은 관찰되지 않았다.
유사한 증상을 나타낸 동일한 연령의 다른 여성 환자에서는, 동일한 프로토콜을 이용하되, 동일한 투여량의 조성물 B를 이용하여, 근육 마비가 치료 시작 후 약 48 내지 60 시간 경에 개시되었으며, 마비는 약 12 내지 13주간 지속되었다.

Claims (16)

1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및
아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 5% 이상의 차이를 나타내는 1종의 보툴리눔 신경독소 A형
을 적어도 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 아미노산 서열이 보툴리눔 신경독소 A1형의 아미노산 서열과 10% 이상의 차이를 나타내는 1종 이상의 보툴리눔 신경독소 A형을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및
1종의 보툴리눔 신경독소 A2형
을 적어도 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
1종의 보툴리눔 신경독소 A1형, 및
클로스티리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) NCTC9837 균주로부터 단리된 1종의 보툴리눔 신경독소 A2형
을 적어도 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 진통제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 다당류를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2-히드록시-에틸 전분인 1종 이상의 다당류를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트의 군의 비이온성 계면활성제로부터 선택된 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리소르베이트 80인 적어도 1종 의 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 혈관 수축제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약인 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의, 근육 장애, 신경 근육 장애, 신경 장애, 정형외과적 장애, 안과적 장애, 관절 병증, 내분비 장애 또는 비뇨기 장애를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의, 사경(torticollis), 연축성 사경, 상지 및/또는 하지 경직 국소 장애, 동통, 근육 동통, 근육 연축으로 인한 동통, 근막 동통, 수술후 동통, 근육 연축, 반얼굴 연축, 눈꺼풀 연축, 사시, 안면 비대칭, 근육 긴장 이상, 뇌성마비, 두통, 편두통, 섬유근육통, 근육통, 다한증, 땀악취증, 고관절증, 둔부의 관절증, 팔꿈치의 위관절융기염, 관절염, 류마티스 관절염, 운동이상증, 이완불능증, 오디(Oddi) 괄약근 기능장애, 췌장염, 통풍, 항문 열창, 변비, 항문경(anismus), 유문판 연축, 경직 방광, 방광 연축, 요실금, 요폐(urine retention), 전립선 비대증, 자궁내막증, 건선, 비염, 알레르기성 비염, 비만, 눈물 분비 과다증, 골절, 힘줄 열상 또는 어깨의 회선근 캡(cap) 병증을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의, 화장품을 제조하기 위한 용도.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 조성물의, 안면 굵은 주름 (frown line), 안면 주름, 피부 주름, 안구 윤곽의 주름, 미간 굵은 주름, 대머리, 여드름, 과도한 발한 또는 탈모를 치료하기 위한 용도.
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