KR20070051931A - 보툴리눔 독소를 사용한 둔부 변형의 처치방법 - Google Patents

보툴리눔 독소를 사용한 둔부 변형의 처치방법 Download PDF

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Abstract

둔부 변형부 또는 둔부 변형부의 근처에 보툴리눔 신경독과 같은 클로스트리디움 독소를 국부투여하여 둔부 변형을 처치하기 위한 또는 둔부 변형의 진행을 방지하기 위한 방법이 제공된다.

Description

보툴리눔 독소를 사용한 둔부 변형의 처치방법{USE OF A BOTULINUM TOXIN FOR TREATING A BUTTOCK DEFORMITY}
본 발명은 둔부 변형(buttock deformity)의 처치를 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 환자에 보툴리눔 독소와 같은 클로스트리디움 신경독을 투여하여 둔부 변형을 처치하기 위한 방법에 관한 것이다.
둔부는 대부분 둔근(gluteal muscles)에 의해 형성된 돌출된 부분이다. 정상 상태에서, 사람은 뒤쪽으로 대퇴부 위, 등 아래에 위치한 양쪽 엉덩이를 가진다. 둔근은 대둔근, 중둔근, 소둔근의 세가지 있다. 둔부의 대부분은 대둔근으로 형성된다. 대둔근은 천골과 미골의 후면 상의 후둔근선 뒤 장골로부터 시작하여, 장경인대 및 대퇴골의 둔근조면(gluteal tuberosity)에 이른다. 대둔근은 특히, 계단을 오를때나 앉은 자세에서 일어날 때와 같이, 구부린 자세로부터 대퇴부가 늘어나도록 해준다. 중둔근은 부분적으로 대둔근으로 덮여있다. 중둔근은 전둔근선과 후둔근선 사이의 장골로부터 시작하여 대전자(greater trochanter)의 측면에 이른다. 중둔근은 대퇴부의 외전(Abduction) 및 회전을 가능하게 해준다. 소둔근은 중둔근의 아래에 놓여있다. 소둔근은 전둔근선과 하둔근선 상이의 장골로부터 시작하여 대퇴골의 대전자에 이르며, 대퇴부의 외전 시에 중둔근이 잘 움직이게 해준 다. 정상적인 둔부에서, 둔근 조직은 충분히 둥근 모양이며, 수평 둔근선에 대해서 대칭인 엉덩이를 형성한다.
둔부 변형은 크거나 돌출된 둔부, 부족하거나 평평한 둔부, 엉덩이 주름 및 접힘(crease and fold)이 없거나 균일하지 않은 둔부, 둔부의 함몰, 각진 형태의 둔부, 비정상적인 형태 또는 비대칭 둔부 또는 둔부의 하수(처짐)을 포함할 수 있다. 둔부 변형은 선천적 결손, 상해, 수술(이전의 성형수술포함)의 결과 또는 느끼기에 또는 실제로 미용상 결함 또는 결손이 있는 것일 수 있다.
둔부의 위쪽, 바깥쪽 사분면이 평평하거나 둔부가 느슨하게 처지는 모양은 대둔근이 약해졌거나 둔부 굴근의 긴장 또는 천장관절 기능이상으로 인해 근육이 억제되었음은 나타낸다. 천장관절 기능이상의 경우, 블록된 관절(blocked joint)쪽의 대둔근 및 반대쪽의 중둔근의 관절 억제(arthrogenic inhibition)로 인해 근육 활동성이 변화될 수 있다. 장골근, 이상근 및 복직근의 통증이 있는 경련이 또한 나타날 수 있다.
둔부 결함을 일으키는 상해는 둔부 내의 지방 레벨을 감소시키는 혈종(넘어져서 생기는 것과 같은)에서 시작될 수 있다. 혈종을 배액 또는 재흡수(resorbtion)하면, 함몰이 남을 수 있다. 수술로 인해 둔부 윤곽이 울퉁불퉁하게 될 수 있다. 또한, 둔부의 지방부에 스테로이드 주사를 하면 지방 세포가 흡수 및 위축될 수 있어, 둔부 함몰을 가져올 수 있다. 둔부 변형은 예를 들어 둔부 지지 조직(buttock supporting tissue)을 제거하여 둔부의 하수(늘어짐 또는 처짐)를 야기할 수 있는 복부 지방흡입술을 사용하는 수술로 인한 것일 수 있다.
엉덩이 모양을 수정하여 개선시키기 위해서(둔부 임플란트를 사용하는 것 또는 둔부 접힘 및 윤곽을 다르게 생성시키기 위한 지방흡입술을 사용하는 것과 같은), 둔부의 돌출을 감소시키기 위해서(지방흡입을 통한 것과 같은)와 같은 여러가지 이유로 둔부 성형수술을 할 수 있다. 환자는 더 나은 접힘(fold) 또는 윤곽(contour)을 생성시키기 위하여 둔부의 지방흡입을 시도할 수 있다.
사지길이 불일치(limb length discrepancy)는 한쪽 다리가 다른쪽보다 더 긴 상태를 의미한다. 실질적인 차이가 존재하는 경우, 걸음걸이 및 자세가 무너질 수 있다. 발의 비정상적인 회내(pronation)와 관련된 기능적인 사지 길이 불일치의 경우, 회내운동을 교정하기 위한 기능성 교정기를 사용하면 충분할 수 있다. 기능성 변형 치료에서는 근육 강화 및 스트레칭이 또한 중요하다. 기능 및 구조 변형이 함께 있는 경우, 리프트와 교정기의 조합 사용이 필요할 수 있다. 전적으로 구조 변형인 경우에는 리프트가 필요할 수 있다.
보툴리눔 독소
클로스트리디움 속은 127 종 이상이며, 형태 및 기능에 따라 구분된다. 혐기성, 그람 양성 박테리아 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 사람 및 동물에서 보툴리즘이라는 신경마비 질환을 일으키는, 강력한 폴리펩티드 신경독인, 보툴리눔 독을 제공한다. 클로스트리디움 보툴리눔의 포자는 토양에서 발견되며, 제대로 살균되지 않고 밀봉된, 집에서 통조림된 식품 용기에서 배양될 수 있어, 이러한 것들이 많은 보툴리즘의 원인이 된다. 보툴리즘 증상은 전형적으로 클로스트리디움 보툴리눔 배양물 또는 포자에 감염된 음식을 먹은 후 18 내지 36시 간이 지나서 나타난다. 보툴리눔 독소는 독성이 감소되지 않은채로 장 내막을 통과할 수 있는 것으로 보이며 콜린성 운동 뉴런에 대해 높은 친화도를 나타낸다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은, 보행장애, 연하장애 및 언어장애, 호흡근육의 마비 및 죽음으로 증상이 진행될 수 있다.
보툴리눔 독소 타입 A는 사람에게 알려진 가장 치명적인 천연 생물학제이다. 마우스에서 상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 타입 A(정제된 신경독 복합체)(캘리포니아 어바인 소재 Allergan, Inc.사제, 상표명 BOTOX
Figure 112007025463214-PCT00001
100 유닛 바이알)의 LD50은 약 50 피코그램이다(즉, 1 유닛). BOTOX
Figure 112007025463214-PCT00002
1 유닛은 약 50 피코그램(약 56 아토몰)의 보툴리눔 독소타입 A 복합체를 포함한다. 흥미롭게도, 몰을 기준으로 할때, 보툴리눔 독소 타입 A는 디프테리아보다 18억배, 시안화 나트륨보다 6억배, 코브라 독(cobra toxin)보다 3천만배, 그리고, 콜레라보다 1천2백만배 더 치명적이다. Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, page 63-84(chapter 4) of Natural Toxins II, edited by B.R.Sigh et al., Plenum Press, New York(1976)(보툴리눔 독소 타입 A의 상기한 LD50 0.3ng이 1U과 동일하다는 것은 약 0.05ng의 BOTOX®가 1유닛이라는 사실에 의해 보정된다). 보툴리눔 독소 1 유닛(U)은, 체중이 각각 18-20g인 암컷 스위스 웹스터 마우스(Swiss Webster mice)에 복강내 주사를 통한 LD50로서 정의할 수 있다.
일반적으로 면역학적으로 구별되는 7개의 보툴리눔 신경독은, 타입-특이적인 항체로 중화하여 구별되는 각각 신경독 세로타입(serotype) A, B, C1, D, E, F 및 G로 특징지워진다. 상이한 세로타입의 보툴리눔 독소는 작용하는 동물 종 및 일으키는 마비의 정도 및 지속시간에 따라 차이가 있다. 예를 들어, 래트에서 발생하는 마비율로 측정할 때, 보툴리눔 독소 타입 A는 보툴리눔 독소 타입 B에 비하여 500배 더 강력한 것으로 측정되었다. 또한, 보툴리눔 독소 타입 B는, 보툴리눔 독소 타입 A 영장류 LD50의 약 12배인 480U/kg을 영장류에 투여할 때도 독성이 없는 것으로 측정되었다. Moyer E et al., Botulinum Toxin Type B : Experimental and Clinical Experience, being chapter 6, pages 71-85 of"Therapy With Botulinum Toxin", edited by Jankovic, J. et al. (1994), Marcel Dekker, Inc. 참조. 보툴리눔 독소는 콜린성 운동 뉴런에 강한 친화도를 가지고 결합하고, 뉴런으로 들어가 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 여겨진다. 식세포작용 및 음세포작용에 의해서 뿐아니라, 낮은 친화도 수용체를 통하여 추가로 흡수될 수 있다.
세로타입에 관계없이, 독소 중독의 분자적 메카니즘은 유사하며, 적어도 3 단계로 구성되는 것으로 보인다. 이 과정의 첫번째 단계에서는, 중쇄(H 사슬 또는 HC)와 세포 표면 수용체의 특이적인 상호작용에 의해서, 독소가 표적 뉴런의 시냅스전 막에 결합한다; 이 수용체는 보툴리눔 독소 타입 및 파상풍 독소 타입 각각에 따라 다른 것으로 여겨진다. 세포 표면에 대한 독소의 표적화에는 H 사슬의 카르복실 말단 단편, Hc이 중요한 것으로 여겨진다.
두번째 단계에서는, 독소가 중독된 세포의 원형질막을 가로질러 통과한다. 일차로 보툴리눔 독소는 수용체-매개 엔도시토시스를 통하여 세포에 의해서 감싸져서, 독소를 포함하는 엔도좀이 형성된다. 그리고 나서, 독소는 엔도좀을 빠져나와 세포의 세포질로 들어간다. 이 단계는 약 pH 5.5 이하에서 독소의 구조 변경을 유발하는 HC의 아미노 말단 단편, HN에 의해서 매개되는 것으로 여겨진다. 엔도좀은 엔도좀 내부 pH를 감소시키는 양성자 펌프를 가지는 것으로 알려져 있다. 구조적 위치이동으로 인해 독소의 소수성 잔기가 노출되어, 독소가 엔도솜 막으로 둘러싸일 수 있게 된다. 그리고 나서, 독소(또는 최소한 경쇄)는 엔도솜 막을 통하여 시토졸로 전위된다 .
보툴리눔 독소 활성화 메카니즘의 마지막 단계는 중쇄, H 사슬과 경쇄, L 사슬을 연결하는 디설파이드 결합의 환원을 포함하는 것으로 여겨진다. 보툴리눔 및 파상풍 독소의 전체 독성 활성은 완전독(holotoxin)의 L 사슬에 포함되며; L 사슬은 인식, 및 신경전달물질-함유 소포(vesicle)와 원형질 막의 세포질 표면과의 도킹, 및 원형질 막과 소포와의 융합에 꼭 필요한 단백질을 선택적으로 절단하는 아연(Zn++) 엔도펩티다아제이다. 파상풍 신경독, 보툴리눔독소 타입 B,D,F 및 G는 시냅토브레빈(또는 소포-관련 막 단백질(VAMP)라 칭함), 시냅토솜 막 단백질의 분해를 야기한다. 시냅스 소포의 세포질 표면에 존재하는 VAMP은 대부분 이러한 분해작용 중 하나의 결과로 제거된다. 세로타입 A 및 E는 SNAP-25를 절단한다. 세로타입 C1은 원래 신택신을 절단하는 것으로 여겨졌으나, 신택신 및 SNAP-25를 절단하는 것으로 밝혀졌다. 동일한 결합을 절단하는 타입 B(및 파상풍 독소)를 제외하 고는, 각각의 독소는 상이한 결합을 특이적으로 절단한다. 각각의 이러한 절단은소포-막 도킹의 과정을 방해하여 소포 내용물의 엑소시토시스를 막는다.
보툴리눔 독소는 활동항진성 골격근을 특징으로 하는 신경근육 장애(즉, 운동 장애)의 치료를 위해 임상 세팅에 사용되고 있다. 1989년에, 보툴리눔 독소 타입 A 컴플렉스는 미국 식품의약청에 의해서, 본태성 안검경련, 사시 및 반측안면 경련의 치료에 사용되는 것이 승인되었다. 이어서, 보툴리눔 독소 타입 A는 또한 FDA로부터 경부 디스토니아의 처치 및 미간 주름의 처치에 대해 승인되었고, 보툴리눔 독소 타입 B도 경부 디스토니아의 처치에 대하여 승인되었다. 독소 타입 A 이외의 보툴리눔 세로타입들은 보툴리눔 독소 타입 A와 비교할때, 활성에 있어서 더 낮은 효력 및/또는 더 짧은 지속시간을 가지는 것으로 보인다. 말초 근육내 주사된 보툴리눔 독소 타입 A의 임상 효과는 보통 주사 후 일주일 이내에 나타난다. 일회 보툴리눔 독소 타입 A의 근육내 주사에 의한 증상 구제의 전형적인 지속시간은 평균 약 3 개월이나, 상당히 더 긴 기간동안의 치료 활성이 보고되었다.
모든 보툴리눔 독소 세로타입이 신경근육 접합부에서 신경전달물질 아세틸콜린의 방출을 억제하는 것으로 보인다 하더라도, 이들은 상이한 신경분비성 단백질에서 작용하며, 및/또는 이 단백질을 상이한 부위에서 절단한다. 예를 들어, 보툴리눔 타입 A 및 E는 모두 25kD 시냅토솜 관련 단백질(SNAP-25)을 절단하지만, 이 단백질의 상이한 아미노산 서열을 표적으로 한다. 보툴리눔 독소 타입 B, D, F 및 G는 소포 관련 단백질(VAMP, 소위 시냅토브레빈)에 작용하며, 각각의 세로타입은 이 단백질의 상이한 부위를 절단한다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 C1은 신택신 및 SNAP-25를 모두 절단하는 것으로 보인다. 이러한 작용 메카니즘의 상이성은 여러 보툴리눔 독소 세로타입들의 작용에 의한 상대적인 효력 및/또는 지속시간에 영향을 미칠 것이다. 특히, 보툴리눔 독소의 기질을 여러 상이한 세포 타입에서 발견할 수 있다. Biochem J 1; 339(pt 1):159-65(April 1999) 및 Mov Disord, 10(3):376:1995 참조.(췌장 섬 B 세포는 적어도 SNAP-25 및 시냅토브레빈을 포함함)
보툴리눔 독소 단백질 분자의 분자량은, 알려진 보툴리눔 독소 세로타입 7가지 모두에서, 약 150kD이다. 흥미롭게도, 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 보툴리눔 독소는 관련된 비독성 단백질과 함께 150kD 보툴리눔 독소 단백질 분자를 포함하는 복합체로서 방출된다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 클로스트리디움계 박테리아에 의해서, 900k, 500Dk 및 300kD 형으로 생성될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 B 및 C1은 700kD 또는 500kD 복합체로서만 생성되는 것으로 보인다. 보툴리눔 독소 타입 D는 300kD 및 500kD 복합체로서 생성된다. 마지막으로, 보툴리눔 독소 타입 E 및 F는 약 300kD 복합체로서만 생성된다. 이 복합체들(즉, 분자량이 약 150kD 보다 큰 것)은 비독성 적혈구응집소 단백질 및 비독소 및 비독성 비적혈구응집소 단백질을 포함하는 것으로 여겨진다. 이러한 두가지 비독소 단백질(보툴리눔 독소 분자와 함께 관련 신경독 복합체를 포함하는)은 보툴리눔 독소 분자 변성에 대한 안정성 및 독소가 섭취될 때 소화성 산에 대한 보호를 제공하는 데에 작용할 것이다. 또한, 보툴리눔 독소 복합체가 더 클수록(분자량이 약 150kD 이상), 보툴리눔 독소 복합체가 근육 주사된 부위로부터 보툴리눔 독소가 더 천천히 확산될 것이다.
in vitro 연구에서, 보툴리눔 독소가, 뇌간 조직의 일차 세포 배양물로부터 아세틸콜린 및 노르에피네프린의 칼륨 양이온 유도 방출을 억제하는 것으로 나타났다. 또한, 보툴리눔 독소는 척수 뉴런의 일차 배양물에서 글리신 및 글루타메이트의 유발 방출을 억제하며, 뇌 시냅토솜 표본에서 신경전달물질 아세틸콜린, 도파민, 노르에피네프린(Habermann E. 등, Tetanus Toxin and Botulinum A and C Neurotoxins Inhibit Noradrenaline Release From Cultured Mouse Brain, J Neurochem 51(2);522-527:1988), CGRP, 물질 P 및 글루타메이트 각각의 방출을 억제하는 것으로 보고되었다(Sanchez-Prieto, J. 등, Botulinum Toxin A Blocks Glutamate Exocytosis From Guinea Pig Cerebral Cortical Synaptosomes, Eur J. Biochem 165;675-681:1897). 따라서, 적당한 농도로 사용하는 경우, 보툴리눔 독소에 의해서 대부분의 신경전달물질의 자극-유발 방출이 억제된다. Pearce, L. B., Pharmacologic Characterization of Botulinum Toxin For Basic Science; and Medicine, Toxicon 35 (9); 1373-1412 AT 1393; Bigalke H.등., Botulinum A Neurotoxin Inhibits Non-Chorlinergic Synaptic Transmission in Mouse Spinal Cord Neurons in Culture, Brain Research 360 ; 318- 324: 1985; Habermann E., Inhibition by Tetanus and Botulinum A Toxin Of the release of [3H] Noradrenalin and [3H]GABA From Rat Brain Homogenate, Experientia 44; 224-226: 1988, Bigalke H.등, Tetanus Toxin and Botulinum A Toxin Inhibit Release and Uptake of Various Transmitters, as Studied with Particulate Preparations From Rat Brain and Spinal Cord, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 316; 244- 251: 1981, and; Jankovic J. 등, Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, INC., (1994), page 5. 참조.
보툴리눔 독소 타입 A는 발효조에서 클로스트리디움 보툴리눔의 배양물을 만들어 배양한 다음, 발효 혼합물을 공지의 방법으로 수확 및 정제하여 얻을 수 있다. 처음에는 모든 보툴리눔 독소 세로타입이, 프로테아제에 의해 절단 또는 닉킹되어(nicked) 신경활성화되어야만 하는, 비활성 단일 사슬 단백질로서 합성된다. 보툴리눔 독소 세로타입 A 및 G를 생성하는 박테리아 균주는 내재성 프로테아제를 지니며, 따라서 세로타입 A 및 G는 박테리아 배양물로부터 주로 활성형으로서 회수될 수 있다. 이와 대조적으로, 보툴리눔 독소 세로타입 C1, D 및 E는 비단백분해성 균주에 의해 합성되므로, 배양물에서 회수될 때 전형적으로 비활성화된 상태이다. 세로타입 B 및 F는 단백분해성 및 비단백분해성 균주 모두에 의해서 생성되므로, 활성 또는 비활성 형으로 회수될 수 있다. 그러나, 예를 들어, 보툴리눔 독소 타입 B 세로타입을 생성하는 단백분해성 균주는 생성된 독소의 일부만을 절단한다. 닉킹되지 않은 분자에 대한 닉킹된 분자의 정확한 비율은 배양시간 및 배양물의 온도에 따라 다르다. 그러므로, 아마도 알려진대로 보툴리눔 독소 타입 A에 비해 보 툴리눔 독소 타입 B은 효력이 상당히 낮기 때문에, 예를 들어, 소정 백분율의 어떤 표본의 보툴리눔 독소 타입 B 독소도 비활성일 것이다. 임상 표본에서 비활성 보툴리눔 독소 분자의 존재는 표본의 총체적인 단백질 부하에 기여할 것이며, 이는 임상적인 효과에는 기여하지 않으면서 항원성의 증가와 연관된다. 또한, 동일한 투여량 레벨에서 보툴리눔 독소 타입 B는 보툴리눔 독소 타입 A에 비하여, 근육 주사시, 활성의 지속시간이 더 짧고 또한 효력이 떨어지는 것으로 알려져 있다.
클로스트리디움 보툴리눔의 홀 A 종(Hall A strain)으로부터 ≥3 X 107U/mg이고, A260/A278이 0.60 이하이고, 겔 전기영동에서 독특한 밴드 패턴을 보이는 특징을 가지는, 질 높은 결정형 보툴리눔 독소 타입 A를 얻을 수 있다. Shantz, E.J. et al., Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine, Microbiol Rev. 56:80-99:1992에 기재된 바와 같은, 공지의 산츠 프로세스(Shantz process)를 결정형 보툴리눔 독소 타입 A를 얻는데 사용할 수 있다. 일반적으로, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 적절한 배지에서 클로스트리디움 보툴리눔 타입 A를 배양한 혐기성 발효물로부터 분리 및 정제될 수 있다. 이러한 공지의 프로세스는 또한, 예를 들어: 분자량이 약 150 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 108 LD50 U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 A를 정제하거나; 분자량이 약 156 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 108 LD50 U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 B를 정제하거 나; 분자량이 약 155 kD이고, 특이적인 효력이 1-2 X 107 LD50 U/mg 이상인 보툴리눔 독소 타입 F를 정제하는 등의, 비독소 단백질들로부터 순수한 보툴리눔 독소들을 분리하여 얻는데 사용할 수 있다.
보툴리눔 독소 및/또는 보툴리눔 독소 복합체를 List Biological Laborotories, Inc., Campbell, Califonia; the Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, U.K.; Wako(Osaka, Japan), Metabiologics(Madison, Wisconsin) 및 Sigma Chemicals of St Louis, Missouri로부터 입수할 수 있다. 순수한 보툴리눔 독소를 또한 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용할 수 있다.
일반적으로 효소에서 그렇듯이, 보툴리눔 독소들(이들은 세포내 펩티다아제임)의 생물학적 활성은, 적어도 일부분, 그들의 3차원적 구조에 따라 달라진다. 그러므로, 보툴리눔 독소 타입 A는 열, 다양한 화학물질, 표면 긁힘 및 표면 건조에 의해서 독성이 제거될 수 있다. 또한, 공지의 배양, 발효 및 정제에 의해 얻어진 독소 복합체를 아주 아주 낮은 독소 농도로 희석하여 약제학적 조성물 제제에 사용하는 경우, 적합한 안정화제가 없으면, 독소의 독성이 빠르게 제거된다는 것이 공지되어 있다. 대량으로 희석하면 특이적 독성이 빠르게 손실되기 때문에, 수 밀리그램 양의 독소를 밀리리터당 수 나노그램을 함유하는 용액으로 희석하는 것은 상당히 어렵다. 독소를 함유하는 약제학적 조성물을 제조한 후, 수개월 또는 수년동안 사용할 수 있기 때문에, 독소는 알부민 및 젤라틴과 같은 안정화제를 사용하여 안정화하여야만 한다.
상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 함유 약제학적 조성물이 BOTOX®(Allergan, Inc., of Irvine, Califonia으로부터 입수가능)라는 상표로 시중에 유통되고 있다. BOTOX®는 정제된 보툴리눔 독소 타입 A 복합체, 알부민 및 염화나트륨으로 구성되며, 살균, 진공건조 형태로 포장된다. 보툴리눔 독소 타입 A는, N-Z 아민 및 효모 추출물을 함유하는 배지에서 배양된 클로스트리디움 보툴리눔 홀 종(Hall strain)의 배양물로부터 제조한다. 배양물 용액으로부터 일련의 산 침전을 통하여, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체를 활성 고분자량 독소 단백질 및 관련 적혈구응집소 단백질로 구성되는 결정형 복합체로 정제한다. 결정형 복합체를 염수 및 알부민을 포함하는 용액에 재-용해하고, 살균 여과(0.2미크론)한 후, 진공건조한다. 진공건조된 제품은 냉동고에서 -5℃이하로 보관한다. 근육내 주사 전에, BOTOX®는 살균된, 방부제없는 염수로 재구성(reconstitute)될 수 있다. 각각의 BOTOX® 바이알은 방부제없는, 살균된, 진공-건조 형태로서, 약 100 유닛(U)의 클로스트리디움 보툴리눔 독소 타입 A 정제된 신경독 복합체, 0.5 밀리그램의 사람 혈청 알부민 및 0.9 밀리그램의 염화나트륨을 함유한다.
진공-건조된 BOTOX®를 재구성하기 위해서, 방부제없는, 살균된 일반 염수; (0.9% 염화 나트륨 주사액)을 사용하여, 적정량의 희석제를 알맞은 크기의 주사기에 넣는다. BOTOX®는 거품내기 또는 유사한 격렬한 교반에 의해서 변성되므로, 희석제는 서서히 바이알에 주입한다. 살균 때문에, BOTOX®는 바이알을 냉동고에서 꺼내어 재구성한 후 4시간 내에 투여하는 것이 바람직하다. 이 4시간 동안, 재구성된 BOTOX®는 약 2 내지 약 8℃로 냉장고에 보관한다. 재구성되어 냉장보관된 BOTOX®는 적어도 4주간 효능을 유지하는 것으로 보고되었다.(Neurology, 48: 249-53: 1997).
하기와 같이, 임상 세팅에서 보툴리눔 독소 타입 A를 사용하는 것이 보고되었다:
(1) 여러 근육부위에 1회 근육내 주사당 약 75-125 유닛의 BOTOX®를 사용하여, 경부 디스토니아(cervical dystonia)를 처치;
(2) 1회 근육내 주사당 5-10 유닛의 BOTOX®를 사용하여, 미간 주름(이마 주름)을 처치(5 유닛을 비근근에 근육내 주사하고, 10 유닛을 각각의 추미근에 근육내 주사)
(3) 치골직장근에 약 30-80 유닛의 BOTOX®를 괄약근내 주사하여 변비를 처치
(4) 윗눈꺼풀의 측면연골전 안윤근 및 아래 눈꺼풀의 측면연골전 안윤근에, 근육당 약 1-5 유닛의 BOTOX®를 근육내 주사하여 안검경련을 처치
(5) 외안근에 약 1-5 유닛의 BOTOX®를 근육내 주사하여 사시를 치료, 주사량은 주사하는 근육의 크기 및 원하는 근육마비 정도(즉, 원하는 디옵터 교정 정도)에 따라 달라짐.
(6) 하기와 같이, 상이한 5부위의 상지 굴근에 BOTOX®를 근육내 주사하여 졸중 후의 상지 경련을 처치
(a) 심지굴근 : 7.5 U 내지 30 U
(b) 천지굴근 : 7.5 U 내지 30 U
(c) 척측수근굴근 : 10 U 내지 40 U
(d) 요측수근굴근 : 15 U 내지 60 U
(e) 상완이두근 : 50 U 내지 200 U
한번에 각각 상기한 5가지 근육에 주사하여, 각 처치 때마다 환자의 상지 굴근에 90 U 내지 360 U의 BOTOX®를 근육내 주사.
(7) 25 U의 BOTOX®를 두부 주위에 주사(미간, 전두근 및 측두근에 대칭적으로 주사)하여 편두통을 처치. 25 U을 주사한 후 3개월간 편두통의 발생빈도, 최대강도, 수반되는 구토 및 급성의 약물사용의 감소정도로 측정할 때, 편두통의 예방처치로서 비히클에 견줄만한 상당한 장점을 제공함.
보툴리눔 독소 타입 A는 12 개월 이상 효능을 지속할 수 있으며(European J. Neurology 6 (Supp 4): S111-S1150 : 1999), 다한증과 같은 선(gland)의 치료에 사용되는 경우, 어떤 상황에서는 27 개월동안 지속될 수 있다. Bushara K., Botulinum toxin and rhinorrhea, Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 114 (3): 507, and The Laryngoscope 109: 1344-1346: 1999 참조. 그러나, BOTOX®의 근육내 주사의 일반적인 지속시간은 전형적으로 약 3 내지 4개월이다.
보툴리눔 독소 타입 A이 다양한 임상 조건을 처치하는데 성공함에 따라 다른 보툴리눔 독소 세로타입도 관심을 끌었다. 상업적으로 입수가능한 사람용 보툴리눔 타입 A 제제 두가지는 Allergan, Inc.(irvine, califonia)에서 입수가능한 BOTOX®와 Beaufour IPSEN(Porton Down, England)에서 입수가능한 Dysport®이다. 보툴리눔 독소 타입 B 제제(MyoBloc®)는 Elan Pharmaceuticals(San Francisco, California)로부터 입수가능하다.
보툴리눔 독소는 말초 부위에서 약리학적 작용을 나타낼 뿐아니라, 중추 신경계에서도 억제 효과를 나타낼 수 있다. Weigand 등의 연구, Nauny-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1976; 292,161-165, 및 Habermann, Nauny- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1974; 281,47-56는 보툴리눔 독소가 역행 수송에 의해서 척수 영역으로 거슬러 올라갈 수 있다는 것을 보여준다. 이와 같이, 말초 부위에 예를 들어, 근육내로 투여된 보툴리눔 독소는, 척수로 역행 수송될 수 있다.
보툴리눔 독소는 또한 피부, 뼈 및 건의 상처(미국 특허 6,447,787호), 초내 통증(미국 특허 6,113,915 참조), 다한증을 포함하는 다양한 자율신경계 신경 기능장애(미국 특허 5,766,605호 및 Goldman(2000), Aesthetic Plastic Surgery Jul-Aug 24(4):280-282 참조), 긴장성 두통(미국 특허 6,458,365호), 편두통 통증(미국 특허 5,714,468호), 수술-후 통증 및 내장 통증(미국 특허 6,464,986호), 모발 성장 및 모발 유지(미국 특허 6,299.893호), 건선 및 피부염(미국 특허 5,670,484호), 손상된 근육(미국 특허 6,423,319호), 다양한 암(미국 특허 6,139,845호 및 6,063,768), 평활근 장애(미국 특허 5,437,291호), 신경 포착 증후군(미국 특허출원 2003 0224019), 좌창(WO 03/011333), 신경성 염증(미국 특허 6,063,768호), 안과질환(미국 특허 6,265,379 참조), 췌장질환(미국특허 6,143,306 및 6,261,572 참조); 전립선 비대증, 전립선 암 및 요실금을 포함하는 전립선 질환(미국 특허 6,365,164 및 6,667,041 및 Doggweiler R., et al Botulinum toxin type A causes diffuse and highly selective atrophy of rat prostate, Neurourol Urodyn 1998;17(4):363 참조); 섬유조직염(미국 특허 6,623,742호), 이상근 증후군(Childers et al. (2002), American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation, 81 :751-759 참조)을 치료하기 위하여 제안되었거나 이에 사용되었다.
미국 특허 제5,989,545호에는 특정 표적 잔기에 화학적으로 컨쥬게이트되거나, 재조합적으로 융합된 변형 클로스트리디움 신경독 또는 이의 단편, 바람직하게는 보툴리눔 독소를, 척수에 투여하여, 통증을 처치하는 데 사용될 수 있음이 개시되어 있다. 또한, 다양한 질환을 처치하는 데 있어서 표적화된 보툴리눔 독소(즉, 비-천연 결합 잔기를 가짐)가 사용될 수 있다는 것이 개시되어 있다(WO 96/33273; WO 99/17806; WO 98/07864; WO 00/57897; WO 01/21213; WO 00/10598 참조).
보툴리눔 독소를 흉근에 주사하여 흉근경련을 조절하였다. Senior M., Botox and the management of pectoral spasm after subpectoral implant insertion, Plastic and Recon Surg, July 2000, 224-225 참조. 경피 보툴리눔 독소 투여(미국 특허출원 제 10/194,805호)의 경우와 같이, 제어 방출 독소 임플란트(미국특허 6,306,423 및 6,312,708 참조)가 공지되어 있다.
보툴리눔 독소의 국소 적용(DE 198 52 918 참조)뿐아니라 안정한 액체 조성 및 순수 보툴리눔 독소 조성이 모두 개시되어 있다(WO 00/15245 및 WO 74703 참조).
보툴리눔 독소를, 입의 씹거나 무는(biting) 근육을 약화시켜 자신이 입히는 상처 및 얻어지는 궤양을 치료하고(Payne M., et al, Botulinum toxin as a novel treatment for self mutilation in Lesch - Nyhan syndrome, Ann Neurol 2002 Sep; 52(3 Supp 1):S157), 양성 담낭 손상 또는 종양을 치료하고(Blugerman G., et al., Multiple eccrine hidrocystomas : A new therapeutic option with botulinum toxin, Dermatol Surg 2003 May; 29(5):557-9); 치열을 치료하고(Jost W., Ten years' experience with botulinum toxin in anal fissure , Int J Colorectal Dis 2002 Sep; 17(5):298-302), 및; 특정 형태의 아토피성 피부염을 치료하기 위하여(Heckmann M., et al. Botulinum toxin type A injection in the treatment of Lichen simplex : An open pilot study, J Am Acad Dermatol 2002 Apr; 46(4):617-9) 사용할 수 있다는 것이 알려져 있다.
추가적으로, 보툴리눔 독소는 래트 포르말린 모델에서 유도된 염증 통증을 감소시키는 효과를 가질 수 있다. Aoki K., et al, Mechanism of the antinociceptive effect of subcutaneous Botox : Inhibition of peripheral and central nociceptive processing , Cephalalgia 2003 Sep; 23(7):649. 또한, 보툴리눔 독소 신경 저해가 상피 두께의 감소를 가져올 수 있다고 보고되어 있다. Li Y, et al., Sensory and motor denervation influences epidermal thickness in rat foot glabrous skin, Exp Neurol 1997; 147:452-462(459면 참조). 마지막으로, 과도한 발의 발한(Katsambas A., et al., Cutaneous diseases of the foot : Unapproved treatments , Clin Dermatol 2002 Nov-Dec; 20(6):689-699; Sevim, S., et al, Botulinum toxin -A therapy for palmar and plantar hyperhidrosis, Acta Neurol Belg 2002 Dec; 102(4): 167-70); 경직성 발가락(Suputtitada, A., A., Local Botulinum toxin type A injections in the treatment of spastic toes, Am J Phys Med Rehabil 2002 Oct;81(10):770-5), 특발성 발가락 보행(Tacks, L., et al., Idiopathic toe walking : Treatment with botulinum toxin A injection, Dev Med Child Neurol 2002;44(Suppl 91):6), 및 발 근긴장이상(Rogers J., et al., Injections of botulinum toxin A in foot dystonia , Neurology 1993 Apr;43(4 Suppl 2))을 치료하기 위하여 발에 보툴리눔 독소를 투여하는 것이 알려져 있다.
파상풍 독소(tetanus toxin)와, 이의 유도체(즉, 비-천연 표적 잔기를 가진), 단편, 하이브리드 및 키메라를 또한 치료에 사용할 수 있다. 파상풍 독소는 보툴리눔 독소와 많이 유사하다. 따라서, 파상풍 독소 및 보툴리눔 독소는 모두 가깝게 연관된 종의 클로스트리디움(각각, 클로스트리디움 테타니 및 클로스트리디움 보툴리눔)에 의해 생성되는 폴리펩티드이다. 또한, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소는 모두, 단일 디설파이드 결합에 의해서 중쇄(분자량 약 100kD)에 공유 결합된 경쇄(분자량 약 50kD)로 구성된 2중 사슬 단백질이다. 그리고, 파상풍 독소 및 각각 7가지 보툴리눔 독소(비-복합체)의 분자량은 약 150kD이다. 또한, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소 모두에서, 경쇄는 세포내 생물학적(프로테아제) 활성을 가지는 도메인을 포함하는 반면에, 중쇄는 수용체 결합(면역원성) 및 세포 막 전위 도메인을 포함한다.
또한, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소는 모두, 시냅스전 콜린성 뉴런 표면의 갱글리오사이드 수용체에 대하여 크고, 특이적인 친화도를 나타낸다. 말초 콜린성 뉴런에 의한, 파상풍 독소의, 수용체 매개 엔도시토시스로 인하여, 축색돌기 역행수송, 중앙 시냅스로부터의 억제성 신경전달물질 방출 차단 및 경련성 마비가 나타난다. 이에 반하여, 말초 콜린성 뉴런에 의한, 보툴리눔 독소의 수용체 매개 엔도시토시스는 역행 수송, 중독된 말초 운동 뉴런으로부터의 아세틸콜린 엑소시토시스의 억제 및 이완성 마비를 거의 일으키지 않는다.
끝으로, 파상풍 독소 및 보툴리눔 독소는 생합성 및 분자 구성 모두에 있어 서로 닮아있다. 따라서, 파상풍 독소와 보툴리눔 독소 타입 A는 단백질 서열이 전체에 걸쳐 34% 동일하며, 몇몇 기능성 도메인에서는 서열이 62%나 동일하다. Binz T. et al., The Complete Sequence of Botulinum Neurotoxin Type A and Comparison with Other Clostridial Neurotoxins , J Biological Chemistry 265 (16); 9153-9158: 1990 참조.
아세틸콜린
몇몇 신경조절물질이 동일한 뉴런에 의해 방출될 수 있는 것을 제시하는 증거가 있지만, 전형적으로 포유류 신경계에서는, 각각의 형태의 뉴런에 의해서 단일 형태의 작은 분자 신경전달물질만이 방출된다. 이 신경전달물질 아세틸콜린은 뇌의 여러 부위의 뉴런, 특히, 운동피질의 큰 피라미드 세포, 대뇌핵의 몇가지 상이한 뉴런, 골격근에 분포하는 운동 뉴런, 자율신경계(교감신경계 및 부교감신경계 모두)의 신경절이전 뉴런, 근방추 섬유의 bag 1 섬유, 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 뉴런 몇가지에 의해서 분비된다. 본래, 대부분의 교감신경계의 신경절이후 뉴런은 신경전달물질인 노르에피네프린을 분비하는데 비하여, 땀샘, 기모근 및 몇몇 혈관으로의 신경절이후 교감신경 섬유만이 콜린성이다. 대부분의 경우, 아세틸콜린은 흥분효과를 나타낸다. 그러나, 아세틸콜린이 몇몇 말초 부교감신경 말단에서는 억제효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 미주신경에 의한 심장박동의 억제).
자율신경계의 원심성 신호는 교감신경계 또는 부교감신경계를 통하여 몸에 전달된다. 교감신경계의 신경절이전 뉴런은 척수의 중간외측각에 위치하는 신경절이전 교감 뉴런 세포체로부터 뻗어나온다. 세포체로부터 뻗어나온 신경절이전 교감신경 섬유는, 척추주위 교감 신경절 또는 척추전 신경절에 위치하는 신경절이후 뉴런과 시냅스를 이룬다. 교감신경계 및 부교감신경계의 신경절이전 뉴런은 모두 콜린성이므로, 신경절에 아세틸콜린을 적용하면 교감 및 부교감 신경절이후 뉴런을 흥분시킬 것이다.
아세틸콜린은 두가지 형태의 수용체, 무스카린성 수용체 및 니코틴성 수용체를 활성화시킨다. 무스카린성 수용체는 부교감신경계의 신경절이후 뉴런 및 교감신경계의 신경절이후 콜린성 뉴런에 의해서 자극된 모든 효과기(effector) 세포에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 부신 수질뿐아니라, 교감신경계 및 부교감신경계 모두의 신경절이전과 신경절이후 뉴런 사이의 시냅스에서 신경절이후 뉴런의 세포 표면에 있는 자율신경절 내에서 발견된다. 니코틴성 수용체는 또한 많은 비자율신경말단, 예를 들어, 신경근육 접합부의 골격근 섬유의 막에서 발견된다.
아세틸콜린은, 작은, 투명한, 세포내 소포가 시냅스전 뉴런성 세포막과 융합될 때, 콜린성 뉴런으로부터 방출된다. 부신수질(또한, PC12 세포라인) 및 췌장의 섬세포과 같은, 광범위한 비-뉴런성 분비 세포는 큰 고밀도 중심 소포(large dense-core vesicle)로부터 각각 카테콜아민 및 부갑상선 호르몬을 방출한다. PC12 세포라인은 교감신경부신 발달(sympathoadrenal develpoment) 연구를 위한 조직 배양 모델로서 광범위하게 사용되는 래트 크롬친화성세포종 세포의 클론이다. 탈신경된 세포에 독소를 투과가능하게 하거나(전기충격법 등에 의해서), 직접주사하면, 보툴리눔 독소는 in vitro에서 두가지 세포종류 모두에서 두가지 화합물 종류의 방출을 모두 억제한다. 보툴리눔 독소는 또한 피질의 시냅토솜 세포 배양물로부터 신경전달물질인 글루타메이트가 방출되는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다.
신경근육 접합부는 근육세포의 주변 축색돌기에 의해서 골격근에서 형성된다. 신경계를 통하여 전달된 신호는 말단 축색돌기에서 작용 포텐셜이 되고, 이온 채널을 활성화하며, 그 결과로 예를 들어, 신경근육 접합부의 운동 종판에서, 뉴런내 시냅스성 소포로부터 신경전달물질인 아세틸콜린이 방출된다. 아세틸콜린은 세포외 공간을 가로질러 근육 종판 표면의 아세틸콜린 수용체 단백질과 결합한다. 일단 충분하게 결합되면, 근육 세포의 작용 포텐셜이 특이적인 막 이온 채널 변화를 일으키고, 그 결과로 근육세포가 수축한다. 그리고 나서, 아세틸콜린은 근육세포로부터 방출되어, 세포외 공간에서 콜린에스테라아제에 의해서 대사된다. 대사생성물은 다시 아세틸콜린으로 재생하기 위해서 말단 축색돌기로 다시 회수된다.
따라서, 둔부 변형을 효과적으로 처치하기 위한 비-수술적 방법이 필요하다.
개요
본 발명은, 이러한 필요성을 만족시켜, 보툴리눔 독소와 같은 클로스트리디움 신경독을 국부 투여하여 둔부 변형을 효과적으로 처치하기 위한 방법을 제공한다.
본 명세서에서는 하기의 정의를 적용한다:
"약(about)"은 대략 또는 거의를 의미하며, 본 명세서에 설명된 수치 또는 범위에 있어서는, 기술한 또는 청구한 수치 또는 범위의 ±10%를 의미한다.
"둔부의 비대칭 하수(Asymmetric ptosis of the buttock)"는 한쪽 엉덩이가 늘어지거나 처져서 다른쪽 엉덩이에 대한 대칭성이 감소된 것을 의미한다.
"보툴리눔 독소"는 순수한 독소(즉, 약 150kDa 분자량) 또는 복합체(즉, 신경독 분자 및 하나 이상의 관련 비-독성 분자를 포함하는 약 300 내지 약 900kDa 중량 복합체)로서의 보툴리눔 신경독(즉, 보툴리눔 신경독 타입 A, B, C, D, E, F 및 G)을 의미하며, 세포독성 보툴리눔 독소 C2 및 C3와 같은, 신경독이 아닌 보툴리눔 독소는 배제하지만, 재조합적으로 제조된, 하이브리드, 변형, 및 키메라 보툴리눔 신경독은 포함한다.
"둔부(buttock)"는 대둔근, 중둔근, 및/또는 소둔근, 및 관련 관절, 건, 인대, 지방조직 및 위쪽 진피(overlying dermis)와 같은 이들 근육의 직접적인 부대 구조 및 조직을 의미한다.
"둔부 수정 운동(Buttock modification exercise)"은 둔근 또는 부대 구조를 스트레칭하거나 및/또는 강화시키기 위해 실시하는 운동을 의미한다.
"윤곽 변형"은 바람직하지 못한 모양 또는 외관을 가진 둔부를 의미한다.
"부족한 둔부(Deficient buttock)"는 환자와 동일한 또는 유사한 체구 및 체중인 사람의 둔부의 평균 길이, 너비 및/또는 돌출보다 적어도 10% 더 작은 둔부를 의미한다.
"변형"은 미용적, 신체적 또는 기능적 불규칙, 결함, 비정상, 불완전, 부전 또는 왜곡을 의미한다. 둔부 조직의 민감한 특성 및 둔부 땀샘을 포함하는 둔부 샘의 흩어진 분포로 인해 둔부 샘의 처치는 어렵고, 통증이 있으며, 시간이 많이 소요되고 환자 및/또는 처치하는 의사에게 치료학적으로 만족스럽지 못할 수 있어서 둔부 샘 결함의 처치는 본 발명의 범주에서 제외되기 때문에 "둔부 변형"은 분비성(과도한 분비를 포함) 둔부 땀샘에서와 같은 둔부 샘 변형 또는 결함은 배제한다. 더욱이, 둔부 땀샘 처치(땀흘림 감소를 위한)는 위해한 부작용을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 스트레칭 및 강화 운동을 사용하는 둔부 변형 처치에서, 땀흘림은 스트레칭 및 강화 운동으로 인한 과열을 방지하기 위해 바람직하게 수반될 수 있다. 또한, 이상근은 둔부의 모양을 잡거나 재성형하는 데, 또는 보행에 관여하지 않는 깊은 근육이기 때문에, 본 발명에 따른 둔부 변형은 보툴리눔 독소를 이상근(piriformis muscle)에 투여하는 것을 배제한다. 또한, 이상근 처치는 불필요한 통증 및 대퇴부의 회전 또는 외전이 불가능하게 되는 것과 같은 원치않는 기능성 부작용을 야기할 수 있다. 또한, 통증은 감각적 지각일뿐, 운동과 관련되거나 구조적 지지를 제공하는 운동 기능은 아니기 때문에, 둔부 변형의 처치는 둔부와 관련된 통증의 처치는 배제한다. 더욱이, 스트레칭 및 강화 운동과 관련된 둔부 변형의 처치에 있어서 통증은 필수적이며 지나친 운동 또는 지나친 스트레칭을 느끼고 방지하기 위해서는 계속 유지되기를 원하는 감각 지각이다.
"둔부의 함몰"은 둔부의 일부분이 오목하게 들어가서 둔부 전체의 모양이 비연속적으로 되는 것을 의미한다.
"평평한 둔부"는 체구 및 체중이 동일하거나 비슷한 다른 사람의 평균 둔부와 비교할 때(프로필을 볼 때) 둔부 외곽선의 전체적인 만곡이 감소한 둔부를 의미한다.
"발 지지 장치(foot supporting device)"는 걸음걸이 또는 자세를 개선하기 위해, 또는 등, 엉덩이 및/또는 하지의 변형으로 인한 통증을 감소시키기 위해 사용하는, 교정기 또는 리프트와 같은, 어떤 장치를 의미한다.
"비정상적인 모양의 둔부"는 환자와 동일한 또는 유사한 체구 및 체중의 사람의 둔부의 평균 모양에서 벗어난 둔부를 의미한다.
"둔부 결여(lack of a buttock)"는 둔부가 없거나 실질적으로 둔부 전체가 결여된 것을 의미한다.
"큰 둔부"는 환자와 동일한 또는 유사한 체구 및 체중인 사람의 평균 둔부 크기와 비교하여 적어도 10% 더 큰(너비, 길이 또는 돌출, 즉, 깊이에 있어서) 둔부를 의미한다.
"국부 투여(local administration)"는 비-전신적인 경로(피하, 근육내, 피부아래, 피내 또는 경피 경로 등, 미미한 양의 약제학적 제제만 전신적으로 나타남) 로, 약제학적 제제를 환자의 피부 또는 피부아래 부위에 또는 그 근처에 투여하는 것을 의미한다.
"돌출 둔부"는 환자와 동일한 또는 유사한 체구 및 체중인 다른 사람의 평균 둔부와 비교하여 현저하게 바깥쪽으로 튀어나온 둔부를 의미한다.
"각진 둔부"는 뒤에서 직접 봤을 때 환자와 동일한 또는 유사한 체구 및 체중인 다른 사람의 평균 둔부와 비교하여 둔부의 외곽선의 전체 만곡이 감소된 둔부를 의미한다.
"치료학적으로 효과적인 양"은 처치된 조직에 심각한 부정적인 또는 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 질환, 장애 또는 질병을 처치하는 데 필요한 제제(즉, 보툴리눔 독소와 같은 활성 약제학적 구성성분)의 레벨, 양 또는 농도를 의미한다.
"처치하다", "처치하는" 또는 "처치"라는 용어는 상해를 입은 또는 손상된 조직의 치유에 의해, 또는 실재하는 또는 감지되는 질환, 장애 또는 질병을 개조, 변화, 향상, 개선, 개량 및/또는 미화하여, 원하는 치료학적 또는 미용적 결과를 얻기 위하여, 둔부 변형과 같은 질환, 장애 또는 질병을 완화, 감소(약간의 감소, 상당한 감소, 거의 전적인 감소, 및 전적인 감소를 포함), 해결 또는 예방(일시적으로 또는 영구적으로)하는 것을 의미한다. 임상적으로 보툴리눔 신경독의 투여로 인한 완화 효과와 같은 치료 효과는 보툴리눔 독소를 환자에게 투여한 후 1 내지 7일 동안은 나타나지 않을 수 있다.
"외상"은 상해, 질환, 병 또는 수술과 같은 의학적 방법으로 인한 외상을 포함하는 합병증을 의미한다.
"균일하지 않은 둔부 주름 및 접힘"은 한쪽 둔부의 주름 및 접힘이 동일한 둔부의 다른 쪽의 주름 및 접힘과 일직선으로 되지 않는 것을 의미한다.
둔부 변형을 처치하기 위한 본 발명의 범주에 속하는 방법은 클로스트리디움 신경독(보툴리눔 독소와 같은)을 환자의 둔부에 국부투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함할 수 있다.
둔부 근육조직은 안정성과 걸음걸이에 있어서 기능을 한다. 보툴리눔 독소는 근육의 이완 효과를 가지는 것으로 알려져 있으며 본 발명에 따르면 둔부 근육 조직에 작용하여 둔부 변형의 처치에 사용될 수 있다. 둔부 운동 뉴런에 의한 아세틸콜린 방출을 억제하여 탈신경화된 근육의 이완을 가져올 수 있고, 이에 따라 해당 근육에 주사하여 대칭적인 모양의 둔부를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면 둔부 접힘 또는 주름을 또한 보툴리눔 독소로 처치할 수 있다. 치료학적인 양의 선택된 세로타입의 보툴리눔 독소를 주사하여 걸음걸이 및 대칭성을 향상시킬 수 있다. 이러한 피하 및 근육내 주사 외에도, 통증 구제 및 걸음걸이 향상을 위해서 보툴리눔 독소를 천장관절에 관절내 주사하여 천장관절 주위의 기능부전을 야기하는 둔부 변형을 처치할 수 있다.
보툴리눔 신경독은 약 10-3 유닛/환자체중kg 내지 35 유닛/환자체중kg의 양으로 국부투여될 수 있다. 바람직하게, 신경독은 약 10-2 U/환자체중kg 내지 25 U/환자체중kg의 양으로 국부투여될 수 있다. 더욱 바람직하게, 신경독은 약 10-1 U/환자체중kg 내지 15 U/환자체중kg의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 범주에 속하는 특히 바람직한 방법에서, 신경독은 약 1 U/kg 내지 10 U/kg의 양으로 국부투여된다. 임상 세팅에서, 둔부 변형을 효과적으로 처치하기 위하여 국소 적용으로 또는 피하 투여로 보툴리눔 독소 타입 A 또는 B와 같은 신경독을 둔부에 1U 내지 3000U 주사하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 둔부 변형을 처치하는 방법으로, 보툴리눔 독소를 환자의 둔부에 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 방법이다. 바람직하게, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택되며, 더욱 바람직하게 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이다. 보툴리눔 독소는 둔근에 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 근육내 투여되며, 둔근은 대둔근, 중둔근 및 소둔근으로 구성된 그룹에서 선택된다.
둔부 변형은 윤곽 변형일 수 있으며, 윤곽 변형은 큰 둔부, 돌출 둔부, 부족한 둔부, 평평한 둔부, 둔부 결여, 균일하지 않은 둔부 주름 및 접힘, 둔부 함몰, 각진 둔부 모양, 둔부의 비대칭 하수 및 비정상적인 모양의 둔부로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 상세한 실시형태는 둔부 변형을 처치하는 방법으로, 치료학적으로 효과적인 양의 보툴리눔 독소를 환자의 둔부 변형부에 국부투여하여, 둔부 변형의 발생을 제거 또는 감소시킴으로써 둔부를 처치하는 단계를 포함하는 방법이며, 이러한 둔부 변형의 처치는 개선된 걸음걸이 및 향상된 대칭성을 가져온다.
본 발명의 또다른 실시형태는 둔부 변형을 처치하는 방법으로, (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 둔부 수정 운동을 하는 단계 및 (b) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 방법이다. 바람직하게, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택되며, 더욱 바람직하게 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이고 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여된다.
본 발명의 상세한 실시형태는 둔부 변형을 처치하기 위한 방법으로, (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 둔부 수정 운동을 하는 단계 및 (b) 둔부에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 세번째 실시형태는 둔부 변형을 처치하기 위한 방법으로, (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 발 지지 장치를 사용하는 단계 및 (b) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 방법이다. 바람직하게, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택되며, 더욱 바람직하게 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이고 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여된다.
본 발명의 상세한 실시형태는 둔부 변형을 처치하기 위한 방법으로, (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 발 지지 장치를 사용하는 단계 및 (b) 둔부에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 네번째 실시형태는 발육부전 둔근을 처치하기 위한 방법으로, 둔부 접힘 아래에(underneath a buttock fold) 보툴리눔 독소를 투여하여 발육부전 둔근을 처치하는 단계를 포함하는 방법이다. 바람직하게, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택되며, 더욱 바람직하게 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이고 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여된다.
본 발명의 상세한 실시형태는 발육부전 둔근을 처치하기 위한 방법으로, 둔부 접힘 아래에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 발육부전 둔근을 처치하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 다섯번째 실시형태는 대둔근의 관절 억제(arthrogenic inhibition)를 처치하기 위한 방법으로, (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 단계 및 (b) 관절에 보툴리눔 독소를 투여하여 관절 억제를 처치하는 단계를 포함하는 방법이다. 바람직하게, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택되며, 더욱 바람직하게 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이고 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여된다. 둔부는 관절 억제와 같은 쪽의 대둔근 및/또는 관절 억제와 반대쪽의 중둔근이다. 관절은 천장관절일 수 있다.
본 발명의 상세한 실시형태는 대둔근의 관절 억제를 처치하기 위한 방법으로, (a) 관절 억제와 같은 쪽의 대둔근, (b) 관절 억제와 반대쪽의 중둔근 및 (c) 천장관절에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 대둔근의 관절 억제를 처치하는 단계를 포함하는 방법이다.
본 발명의 실시에서 사용될 수 있는 적합한 보툴리눔 독소는, 클로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 부티리쿰 또는 클로스트리디움 베라티와 같은 클로스트리디움 박테리아로부터 생성된 것일 수 있다. 사용되는 신경독은, 변형 신경독, 즉, 천연의 신경독에 비해, 아미노산 중 하나 이상이 결실, 변형 또는 치환된 신경독일 수 있다. 또한, 신경독은 재조합 생성된 신경독 또는 재조합 신경독의 유도체 또는 단편일 수 있다. 신경독은 보툴리눔 독소 세로타입 A, B, C1, D, E, F 또는 G 중 하나와 같은 보툴리눔 독소일 수 있다. 본 발명의 실시에 사용하기에 바람직한 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A이다.
본 발명에 따른 방법은 둔부 변형 환자 또는 발병 소인이 있는 사람에 클로스트리디움 독소를 투여하여 실시할 수 있다. 사용되는 클로스트리디움 독소는 바람직하게 보툴리눔 신경독 A, B, C1, D, E, F 또는 G 와 같은 보툴리눔 독소(복합체로서 또는 순수한 독소[즉, 약 150kDa 분자]로서])이다. 경피 투여경로(즉, 크림, 패치 또는 로션 비히클로 된 클로스트리디움계 독소의 적용), 피부하 투여경로(즉, 피하 또는 근육내), 또는 피부내 투여경로를 통하여 클로스트리디움계 독소를 투여할 수 있다.
둔부 변형의 증상을 완화하기 위하여 치료학적으로 효과적인 양으로 클로스트리디움계 신경독을 투여한다. 적합한 클로스트리디움계 신경독은 박테리아, 예를 들어, 클 로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 부티리쿰, 및 클로스트리디움 베라티에 의해서 생성된 신경독일 수 있다. 본 발명의 한 실시형태에서는, 환자에 보툴리눔 독소를 근육내 주사하여 둔부 변형을 처치할 수 있다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, 타입 B, 타입 C1, 타입 D, 타입 E, 타입 F 또는 타입 G일 수 있다. 보툴리눔 독소의 둔부 변형 완화 효과는 약 2주(즉, 보툴리눔 독소 타입 E 또는 F와 같은 단기간 작용 보툴리눔 독소 투여시) 내지 5년(제어 방출 보툴리눔 독소 임플란트의 삽입시) 동안 지속될 것이다. 보툴리눔 신경독은 E.coli 박테리아에 의해서 생성된 보툴리눔 독소와 같이, 재조합적으로 제조된 보툴리눔 신경독일 수 있다. 추가로, 또는 이와 달리, 보툴리눔 신경독은 천연 신경독과 비교할 때, 적어도 하나의 아미노산이 결실, 변형 또는 치환된 변형 신경독일 수 있으며, 변형 보툴리눔 신경독은 재조합적으로 제조된 신경독 또는 이의 유도체나 단편일 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 치료학적으로 효과적인 양의 보툴리눔 신경독과 같은 클로스트리디움 신경독을 국부투여하여 둔부 변형을 처치할 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 보툴리눔 신경독(보툴리눔 신경독 세로타입 A, B, C1, D, E, F 또는 G 와 같은)은 환자의 둔부에 국소 적용, 피부하 주사 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다.
본 발명은 적어도 하기한 형태의 둔부 변형을 처치하기 위한 방법을 포함한다; 비대칭 둔부, 큰 둔부, 돌출 둔부, 비정상 둔부, 부족한 둔부, 평평한 둔부, 평형이 맞지 않는 둔부, 둔부 함몰 및 각진 둔부. 보툴리눔 독소 타입 A 약 1 유닛 /질환 부위 ㎠로 적용하여 보툴리눔 독소를 치료학적으로 효과적인 양으로 적용할 수 있다. 보툴리눔 독소를 적용하는 방법은 이에 제한되지는 않지만 피하, 피부내, 근육내, 국소, 및 서방형 또는 연장 방출형 임플란트를 통한 것을 포함한다.
따라서, 본 발명은 보툴리눔 독소를 사용하여 둔부 변형을 약하게 하거나 및/또는 둔부 변형에 수반될 수 있는 통증 및 염증을 구제하여 둔부 변형을 처치하는 것을 포함한다.
개시된 발명의 범주 내의 방법에 따라 투여되는 클로스트리디움계 독소의 양은, 병의 위중도를 포함한, 처치할 둔부 변형의 특성 및 체구, 체중, 나이를 포함하는 환자의 다양한 다른 변수, 및 요법의 반응도에 따라 달라질 수 있다. 실시하는 사람에게 도움을 주기 위하여, 전형적으로, 주사부위마다(즉, 주사되는 각각의 둔부 변형 부위에), 환자 처치 기간마다, 약 5 유닛 이상, 약 500 유닛 이하의 보툴리눔 독소 타입 A(BOTOX®와 같은)를 투여한다. DYSPORT®와 같은 보툴리눔 독소 타입 A에 있어서는, 바람직하게 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 약 10 유닛이상 약 2000 유닛 이하의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여한다. MYOBLOC®와 같은 보툴리눔 독소 타입 B에 있어서는, 바람직하게 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 약 200 유닛이상 약 25000 유닛 이하의 보툴리눔 독소 타입 B를 투여한다. 약 5, 10 또는 200 유닛 이하(의 BOTOX®, DYSPORT® 및 MYOBLOC® 각각)는 원하는 치료효과를 얻을 수 없으며, 약 500, 2000 또는 25000 유닛 이상(의 BOTOX®, DYSPORT® 및 MYOBLOC® 각각)은 임상적으로 관찰가능한 바람직하지 못한 근육의 저긴장성, 약화 및/또는 마비를 일으킬 수 있다.
더욱 바람직하게: BOTOX®에 대해서는 약 10 유닛 이상 약 400 유닛 이하의 보툴리눔 독소 A; DYSPORT®에 대해서는 약 30 유닛 이상 약 1600 유닛 이하, 그리고; MYOBLOC®에 대해서는 약 250 유닛 이상 약 20000 유닛 이하를 각각 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 투여한다.
가장 바람직하게: BOTOX®에 대해서는 약 20 유닛 이상 약 300 유닛 이하의 보툴리눔 독소 A; DYSPORT®에 대해서는 약 60 유닛 이상 약 1200 유닛 이하, 그리고; MYOBLOC®에 대해서는 약 1000 유닛 이상 약 15000 유닛 이하를 각각 주사부위마다, 환자 처치 기간마다 투여한다. 매 번의 환자 처치 기간 중에 다중 주사 부위(즉, 반복 주사)가 있을 수 있다는 것에 주의하는 것이 중요하다.
투여경로 및 투여량을 예를 들어 제시하였으나, 적절한 투여경로 및 투여량은 주치의에 의해서 일반적으로 각각의 케이스별로 결정될 수 있다. 이러한 결정방법은 해당 분야의 당업자에게는 일상적인 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), edited by Anthony Fauci et al., 14TH edition, published by McGraw Hill 참조). 예를 들어, 개시된 본 발명에 따른 클로스트리디움계 신경독의 투여경로 및 투여방법은 선택된 신경독의 용해도 특성 및 둔부 변형의 정도 및 범위와 같은 조건에 기초하여 선택될 수 있다.
본 발명은 클로스트리디움계 독소를 국부투여하여 효과가 현저하며 오래 지속되는 둔부 변형의 구제를 제공할 수 있다는 것을 알아낸 것에 기초한다. 본 명세서에 개시된 발명에 따라 사용된 클로스트리디움계 독소는 둔부 변형의 발생과 관련된, 선택 뉴런군들 사이의 화학적 또는 전기적 신호의 전달을 억제한다. 클로스트리디움계 독소는 바람직하게 클로스트리디움계 독소에 노출되는 세포에 대하여 세포독성이 없다. 클로스트리디움계 독소는 클로스트리디움계 독소에 노출된 뉴런으로부터의 신경전달물질의 엑소사이토시스를 감소시키거나 방해하여 신경전달을 억제할 수 있다. 이와 달리, 적용된 클로스트리디움계 독소는, 독소에 노출된 뉴런의 작용 포텐셜의 발생을 억제하여 신경전달물질을 감소시킬 수 있다. 클로스트리디움계 독소에 의해 제공된 둔부 변형 완화 효과는 비교적 장기간, 예를 들어, 2개월 이상(또는 보툴리눔 독소 타입 E 또는 F를 사용시 2-4주동안) 지속되며, 몇년까지도 지속될 수 있다.
본 발명의 범주에 속하는 클로스트리디움계 독소의 예로는 클로스트리디움 보툴리눔, 클로스트리디움 부티리쿰, 및 클로스트리디움 베라티 종에 의해 생성된 신경독을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법에 사용되는 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, D, E, F 및 G의 그룹에서 선택된 보툴리눔 독소일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 환자에 투여되는 보툴리눔 신경독은 보툴리눔 독소 타입 A 이다. 보툴리눔 독소 타입 A는 사람에서의 효능이 크고, 쉽게 입수할 수 있으며, 근육내 주사로 국부 투여되는 경우 골격근 및 평활근 장애의 처치를 위한 사용법이 공지되어 있어 바람직하다. 본 발명은 또한 (a) 박테리아 배양, 독소 추출, 농축, 방부처리, 동결건조, 및/또는 재구성에 의해 얻어지거나 처리된 신경독; 및/또는 (b) 변형 또는 재조합 신경독, 즉, 공지의 화학/생화학적 아미노산 변형 방법에 의해서, 또는 공지의 숙주 세포/재조합 벡터 재조합 기술을 사용하여, 하나 이상의 아미노산 또는 아미노산 서열이 고의로 제거, 변경 또는 치환된 신경독, 및 이렇게 제조된 신경독의 유도체 또는 단편을 사용하는 것을 포함한다. 이러한 신경독 변형체는 뉴런들 사이의 신경전달을 억제하는 능력이 유지되어야 하며, 이러한 변형체의 몇몇은 천연 신경독과 비교하여 억제 효과의 지속시간이 증가되거나, 신경독에 노출된 뉴런에 대한 결합 특이성이 향상될 수 있다. 이러한 신경독 변형체는 종래의 검정법으로 변형체를 스크리닝하여 바람직한 생리학적 신경전달 억제 효능을 가지는 신경독을 동정함으로써 선택할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 보툴리눔 독소는 용기 내에 진공하에 동결건조, 진공 건조된 형태로 또는 안정한 액체로서 보관될 수 있다. 동결건조 전에, 보툴리눔 독소를 알부민과 같은, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및/또는 캐리어와 혼합할 수 있다. 동결건조물은 염수 또는 물로 재구성하여, 환자에 투여할 보툴리눔 독소를 함유하는 용액 또는 조성물을 생성할 수 있다.
조성물은 신경전달을 억제하는 활성성분으로서 보툴리눔 독소 타입 A와 같은 단일 형태의 신경독만을 포함할 수 있지만, 다른 치료 조성물로는 둔부 변형에 대한 향상된 치료학적 처치를 제공할 수 있는, 둘 이상의 형태의 신경독을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 환자에 투여되는 조성물은 보툴리눔 독소 타입 A 및 보툴리눔 독소 타입 B를 포함할 수 있다. 두가지 상이한 신경독을 포함하는 단일 조성물을 투여하면, 여전히 바람직한 치료효과를 달성하면서도, 단일 신경독을 환자에 투여할 때보다 각각의 신경독의 유효 농도가 낮아질 수 있다. 환자에 투여되는 조성물은 또한 신경독 또는 신경독들과 조합하여, 단백질 수용체 또는 이온 채널 조절제와 같은 다른 약제학적 활성물질을 포함할 수 있다. 이러한 조절제(modulators)는 다양한 뉴런들 사이의 신경전달을 감소시키는 데 기여할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 GABAA 수용체에 의해 매개되는 억제효과를 증가시키는 감마 아미노부티르산(GABA) 타입 A 수용체 조절제를 포함할 수 있다. GABAA 수용체는 세포막을 가로지르는 전류를 효과적으로 분로(shunting)하여 뉴런 활성을 억제한다. GABAA 수용체 조절제는 GABAA 수용체의 억제효과를 향상시키고, 뉴런으로부터의 전기적 또는 화학적 신호 전달을 감소시킬 수 있다. GABAA 수용체 조절제의 예로는 디아제팜, 옥사제팜(oxaxepam), 로라제팜, 프라제팜, 알프라졸람, 할라제아팜, 코르디아제폭사이드, 및 클로라제페이트와 같은 벤조디아제핀계를 포함한다. 조성물들은 또한 글루타메이트 수용체에 의해 매개된 흥분 효과를 감소시키는 글루타메이트 수용체 조절제를 포함할 수 있다. 글루타메이트 수용체 조절제의 예로는 AMPA, NMDA 및/또는 카이네이트(kainate) 타입의 글루타메이트 수용체를 통한 전류를 억제하는 제제가 포함된다. 조성물들은 또한 향정신성 제제와 같은, 도파민 수용체, 노르에피네프린 수용체, 및/또는 세로토닌 수용체를 조절하는 제제를 포함할 수 있다. 조성물들은 또한 전압 게이트된 칼슘 채널, 칼륨 채널, 및/또는 나트륨 채널을 통한 이온 흐름에 영향을 주는 제제를 포함할 수 있다. 즉, 둔부 변형을 처치하는 데 사용된 조성물들은, 하나 이상의 보툴리눔 독소와 같은 신경독 외에, 신경전달을 감소시킬 수 있는 이온 채널 수용체 조절제를 포함할 수 있다.
신경독은 주치의에 의해 결정된 어떠한 적합한 방법으로 투여할 수 있다. 투여방법은 선택된 표적 조직에 신경독이 국부적으로 투여될 수 있게 한다. 투여방법은 상기한 바와 같은, 신경독을 포함하는 용액 또는 조성물을 주사하는 것 및 신경독을 표적 조직에 제어가능하게 방출하는 제어 방출 시스템(controlled release system)을 이식하는 것을 포함한다. 이러한 제어 방출 시스템은 반복 주사의 필요성을 감소시킨다. 조직 내 생물학적 활성 보툴리눔 독소의 확산은 투여량에 대한 함수로 나타나며, 누진될 수 있다. Jankovic J. , et al Therapy With Botulinum Toxin, Marcel Dekker, Inc., (1994), page 150. 즉, 보툴리눔 독소의 확산은 환자의 인식 능력에 영향을 줄 수 있는 잠재적인 원치않는 부작용을 감소시키도록 제어될 수 있다. 예를 들어, 둔부 변형의 발생과 관련된다고 여겨지는 신경계에만 신경독이 주로 영향을 주도록 신경독을 투여할 수 있다.
폴리안하이드라이드 폴리머, Gliadel®(Stolle R & D, Inc., Cincinnati, OH), 폴리-카르복시페녹시프로판과 세박산의 20:80 비율의 코폴리머가 임플란트를 제조하는 데 사용되었으며, 악성 신경교종을 처치하기 위하여 두개내로 이식되었다. 폴리머 및 BCNU를 메틸렌클로라이드 중에 함께 용해하여, 마이크로스피어로 분무-건조할 수 있다. 그리고 나서, 압착 몰딩에 의해 마이크로스피어를 지름 1.4cm 및 두께 1.0mm의 디스크로 가압성형하고, 질소 대기하에 알루미늄 호일 파우치에 포장하고 2.2 megaRads의 감마 선을 조사하여 멸균할 수 있다. 폴리머는 카르무스틴(Carmustine)이 2-3주 이상 방출될 수 있게 하며, 폴리머가 대규모로 분해되는 데는 1년 이상이 걸릴 수 있다. Brem, H. , et al, Placebo-Controlled Trial of Safety and Efficacy of Intraoperative Controlled Delivery by Biodegradable Polymers of Chemotherapy for Recurrent Gliomas, Lancet 345; 1008- 1012: 1995.
본 명세서에 기재된 방법을 실시하는 데 유용한 임플란트는 원하는 양의 안정한 신경독(비-재조합 BOTOX®와 같은)을 메틸렌 클로라이드 중에 용해된 안정한 폴리머의 용액에 혼합하여 제조할 수 있다. 용액은 실온에서 제조될 수 있다. 그리고 나서, 용액을 페트리 접시에 옮기고 진공 데시케이터 내에서 메틸렌 클로라이드를 증발시킬 수 있다. 원하는 임플란트 크기 및 병합되는 신경독의 양에 따라, 적합한 양의 건조된 신경독이 병합된 임플란트를 몰드 안에 약 8000 p.s.i.에서 5초 또는 3000 p.s.i에서 17초간 압착하여 신경독이 들어간 임플란트 디스크를 성형한다. 예를 들어, Fung L. K. et al., Pharmacokinetics of Interstitial Delivery of Carmine 4-Hydroperoxycyclophosphamide and Paclitaxel From a Biodegradable Polymer Implant in the Monkey Brain, Cancer Research 58 ; 672-684: 1998 참조.
보툴리눔 독소와 같은 클로스트리디움계 독소의 국부투여는 독소의 높은 국부 치료 레벨을 제공한다. 표적 둔부 변형 부위에 클로스트리디움계 독소를 장기간 국부 송달할 수 있는 제어방출형 폴리머는 표적 조직에 효과적인 투여를 가능하게 한다. "Neurotoxin Implant"라는 제목의 U. S. patent number 6,306,423에 기재된 바와 같이, 적합한 임플란트는 제어 방출 폴리머를 통하여 화학치료제를 표적 조직으로 직접 도입할 수 있게 해준다. 독소가 표적 조직 환경으로 방출되는 동안, 분해를 야기하는 물로부터 신경독 병합 폴리머를 보호하기 위하여, 바람직하게, 사용되는 임플란트 폴리머는 소수성이다.
표적 조직에의 주사 또는 임플란트에 의한, 본 발명에 따른, 보툴리눔 독소의 국부투여는 둔부 변형을 완화하기 위해 환자에게 약제를 전신적으로 투여하는 것을 대체하기에 뛰어나다.
본 발명에 따라 표적 조직에 국부투여하기 위해 선택된 클로스트리디움계 독소의 양은 처치할 둔부 변형의 위중도, 선택된 신경독의 용해도 특성뿐아니라, 환자의 나이, 성별, 체중 및 건강상태와 같은 조건에 기초하여 변경가능하다. 예를 들어, 영향을 받는 근육 조직의 면적 범위는 주사되는 신경독의 부피에 비례하는 반면, 둔부 변형 억제 효과의 양은, 대부분의 투여범위에서, 투여된 클로스트리디움계 독소의 농도에 비례하는 것으로 여겨진다. 적절한 투여경로 및 투여량은 주치의에 의해서 일반적으로 각각의 케이스별로 결정될 수 있다. 이러한 결정방법은 해당 분야의 당업자에게는 일상적인 것이다(예를 들어, Harrison's Principles of Internal Medicine (1998), edited by Anthony Fauci et al., 14TH edition, published by McGraw Hill 참조).
특히, 본 발명의 범주 내의 방법은 향상된 환자 기능을 제공한다. "향상된 환자 기능"은 통증 감소, 침대에 누워있는 시간의 감소, 보행 증가, 더욱 건강한 자세, 더욱 다양한 라이프 스타일 및/또는 정상 근긴장에 의해 허용되는 치유와 같은 인자들에 의해 측정된 향상으로서 정의될 수 있다. 향상된 환자 기능은 향상된 삶의 질(QOL, improved quality of life)과 동의어이다. QOL은 예를 들어, 공지된 SF-12 또는 SF-36 건강 조사 점수법을 사용하여 평가할 수 있다. SF-36은 신체 기능, 신체적 문제로 인한 역할 제한, 사회적 기능, 몸의 통증, 일반적인 정신 건강, 감정적인 문제로 인한 역할 제한, 활력도, 및 일반적인 건강 인식의 8가지 영역에서 환자의 신체적 및 정신적 건강을 평가한다. 얻어진 점수를 다양한 일반인 및 환자 집단에 사용할 수 있는 공표된 수치와 비교할 수 있다.
하기 제한되지 않는 실시예들은 해당분야의 당업자에게 본 발명의 범주에 속하는 질환을 처치하는 바람직한 특정 방법을 제공하나, 본 발명의 범주를 이에 제한하고자 하는 것은 아니다. 하기 실시예들에서는, 클로스트리디움계 신경독을 다양한 형태로 비-전신적으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 국소 적용(크림 또는 경피 패치), 피하 주사, 근육내 주사에 의해서, 또는 제어 방출 임플란트의 이식을 통해서 투여할 수 있다.
실시예 1
보툴리눔 독소를 사용한 사지 길이 불일치로 인한 둔부 변형의 처치
21세 여성이 발의 비정상적인 회내(pronation)와 관련될 수 있는 기능성 사지 길이 불일치 때문에 13세부터 족부질환 클리닉에 다녔다. 검사에서, 환자는 더 긴쪽 다리에 과도한 회내가, 짧은 쪽에는 외전(supination)이 있는 것으로 결정되었다. 왼쪽보다 더 짧은 오른쪽 팔(질환이 있는 쪽)은 몸통에서 떨어져 달려있는 반면에 왼쪽 팔(긴쪽)은 몸통에 기대어 둘 수 있었다. 환자는 복사뼈, 무릎 및 엉덩이 위치의 레벨이 달랐으며; 어깨 높이가 일치하지 않았고, 짧은 쪽은 엉덩이가 아래로 접혀 있고 장골능이 일치하지 않았으며, 왼쪽 대둔근이 푹 들어간 것으로 보였다. 기능적인 문제 외에도, 환자는 자신의 둔부의 보기 흉한 외형에 대해 심 각하게 걱정하였다.
초기 치료는 근육 강화 및 스트레칭 운동을 포함하였다. 그러나, 회내 또는 비정상적인 자세로 인해 발생하는 통증에 변화가 전혀 없거나 불충분한 것으로 나타났다. 족부질환전문 의사의 지시에 따라 환자는 6개월간 회내 운동을 교정하기 위한 기능적 교정기를 착용하였으나 결과는 만족스럽지 못하였다.
환자는 칩입성 수술을 원하지 않았고, 둔부 접힘의 비대칭 및 외형적인 사지 길이 불일치를 교정하기 위하여 보툴리눔 독소 타입 A 치료과정에 동의하였다. 질환이 있는 다리인 오른쪽 대둔근 및 반대쪽의 중둔근에 각각 100U 및 75U의 BOTOX®를 근육내 주사하였다. 이와 달리, 약 300-400 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A Dysport® 또는 약 5000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B MyoBloc®을 사용할 수 있다. 한 달 후 추적조사에서, 환자의 자세 및 비대칭성이 교정된 것으로 나타났다. 뒤따른 검사에서, 비정상적인 둔부 비대칭 및 푹 들어간 것이 거의 완전히 사라졌다. 환자는 한 달 후에 둔근이 거의 대칭적인 외형을 가지게 되었음을 보고하였고, 사회적인 생활도 더욱 활동적이 되었다.
실시예 2
보툴리눔 독소를 사용한 발육부진 둔근으로 인한 둔부 변형의 처치
31세 남성 역도선수가 둔부 스컬팅(buttock sculpting)을 요청하였고, 환자는 바디 빌딩 대회에 출전하기 때문에 그의 발육부진 둔근을 크게 하여 더욱 균형있는 외형을 만들어서 전체적인 신체의 아름다움을 향상시키는 것이 중요하였다. 지방흡입 스컬팅을 하기에는 환자의 실재 체지방율이 정상보다 낮았기 때문에, 환 자는 보툴리눔 독소 타입 A(BOTOX®)를 사용한 뉴로스컬팅 요법(neurosculpting therapy) 과정에 동의하였다. 의사는 75 유닛을 양측 둔부 접힘 바로 아래에 피하로 주사하고, 한쪽에 100U씩(이와 달리, 약 300-400 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A Dysport® 또는 약 5000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B MyoBloc®를 사용가능) 사용하였다. 추적 조사에서, 돌출되어 접힌 대칭적인 외형이 나타났다(둔근의 이완으로 인해 다소 아래로 향하는 둥근 모양을 얻었다). 환자는 결과에 매우 만족하였고, 유해한 작용이 없다고 보고하였으며, 한 달 후에 메이저 바디빌딩 대회에서 1위를 차지하였다.
실시예 3
보툴리눔 독소를 사용한 장골근 경련 및 대둔근의 관절 억제로 인한 둔부 변형의 처치
48세 남성 환자가 교정기 클리닉에서 장골근과 천장관절의 통증성 경련을 보고하였다. 검사에서, 블록된 관절 쪽에서 대둔근의 관절 억제가, 다른쪽에서는 중둔근의 관절 억제가 둔부의 비대칭을 일으킨다는 것이 밝혀졌다. 종종 이러한 것은 전형적인 패턴의 근육 활동성 변화의 결과이기 때문에, 보툴리눔 독소 타입 A(BOTOX®) 과정을 진행하기로 결정하고 75U을 질환 대둔근에 주사하고, 50U을 중둔근에, 그리고 100U을 천장관절 공간으로 관절내 주사하였다. 이와 달리, 약 300-400 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A Dysport® 또는 약 5000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B MyoBloc®를 사용할 수 있다. 6주 후 추적 조사에서, 환자는 통증 및 경련의 상당한 감소가 있음을 보고하였고, 검사에서 대칭적인 둔부 모양이 나타났 다.
실시예 4
보툴리눔 독소를 사용한 선천적 결손으로 인한 평형이 맞지 않는 둔부로서 나타나는 둔부 변형의 처치
22세 여성이 선천적 결손으로 평형이 맞지 않는(uneven) 둔부 주름 및 접힘, 왼쪽 엉덩이의 함몰이 있었고 비정상적인 모양의 둔부를 가졌다. 환자는 성형 의사를 방문하여 둔부 외관을 향상시켜서 더욱 아름다운 대칭적 외형을 얻고 싶다고 하였다. 환자는 최근 복부에 지방흡입술을 받았고, 수술(임플란트 이식)은 추천되지 않았기 때문에, 의사는 질환 둔부 영역을 스컬핑하기 위해서 보툴리눔 독소 타입 A(BOTOX®)의 비-침입성 시도를 추천하였다. 75U을 대둔근에, 50U을 소둔근에 모두 왼쪽에 피하주사하였다. 추가로 50U을 뒤따른 작은 주름 및 약간의 미세 주름에 주사하였다. 이와 달리, 약 300-400 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A Dysport® 또는 약 5000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 B MyoBloc®를 사용할 수 있다. 1 달 후의 추적 검사에서, 둔부 윤곽의 비대칭성이 75-85% 대칭으로 개선되었다. 환자 및 의사 모두 최소한의 침입성 시술에 만족하였다. 환자는 1차 처치 3개월 후에 2차 처치를 위해 병원을 다시 찾았고, 그녀의 본래 베이스라인 외형에 대한 거의 100%의 개선이 있었다.
상기한 실시에 각각에서, 상기에 사용한 보툴리눔 독소 타입 A를 보툴리눔 독소 타입 B, C, D, E, F 또는 G로 대체할 수 있다. 투여되는 보툴리눔 독소(BOTOX®와 같은)의 특정량은 주치의의 판단에서 평가 및 고려되는 다양한 인자 에 따라 달라지며, 각각의 실시예에서 전신적으로 나타나는 보툴리눔 독소는 미미한 양이며 심각한 부작용은 전혀없다.
본 명세서에 개시된 본 발명에 따른 둔부 변형의 처치방법은 하기한 것들을 포함하는 많은 이점 및 장점을 가진다:
1. 둔부 변형의 증상들을 극적으로 감소시키거나 제거할 수 있다.
2. 신경독 주사당 적어도 약 2주 내지 약 6 개월간, 제어 방출 신경독 임플란트를 사용할 때는 약 1년 내지 약 5년간 둔부 변형의 증상을 감소시키거나 제거할 수 있다.
3. 주사 또는 임플란트된 클로스트리디움 신경독은 근육내(또는 피부내 또는 피부하) 주사 또는 임플란트 부위로부터 밖으로 확산 또는 수송되는 경향이 전혀 또는 거의 없는 것으로 나타났다.
4. 클로스트리디움 신경독의 근육내(또는 피부내 또는 피부하) 주사 또는 임플란트로 인해 생기는 바람직하지 못한 심각한 부작용은 거의 또는 전혀 없다.
5. 본 방법은 환자 활동성의 증가, 더욱 긍정적인 태도 및 향상된 삶의 질과 같은 바람직한 부작용을 가져올 수 있다.
본 발명을 특정한 바람직한 방법과 관련하여 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범주 내에서 다른 실시형태, 개조 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 광범위한 종류의 신경독을 본 발명의 방법에 효과적으로 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 둔부 변형을 완화시키기 위하여 두가지 이상의 보툴리눔 독소와 같이, 두가지 이상의 신경독을 동시에 또는 연속하여 투여하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 임상적 인 반응이 감소되거나, 항체 발현이 중성화될 때까지 보툴리눔 독소 타입 A를 투여한 다음, 보툴리눔 독소 타입 B를 투여할 수 있다. 이와 달리, 원하는 치료결과의 개시 및 지속시간을 제어하기 위해서 둘 이상의 보툴리눔 세로타입 A-G의 혼합물을 국부 투여할 수 있다. 또한, 보툴리눔 독소와 같은 신경독이 더욱 오래 지속되는 치료학적 효과를 발휘하기 전에 탈신경화의 향상된 또는 더욱 신속한 개시와 같은 부가 효과를 얻기 위하여, 신경독을 투여하기 전에, 동시에 또는 후에 비-신경독 화합물을 투여할 수 있다.
보툴리눔 독소는 그 자체로 또는 하나 이상의 다른 보툴리눔 독소 세로타입과 조합하여 투여할 수 있다. 보툴리눔 독소는 재조합적으로 제조된 보툴리눔 독소 또는 하이브리드 보툴리눔 독소일 수 있다.
본 발명에 범주에는 또한 보툴리눔 독소와 같은 신경독를 국부 투여하여 둔부 변형을 처치하기 위한 의약품의 제조시에 사용되는 보툴리눔 독소와 같은 신경독의 용도가 포함된다.
상기한 모든 참조문헌, 기사, 특허, 출원 및 공보가 온전히 본 명세서에 참조로 병합되어 있다.
따라서, 하기의 청구범위의 정신 및 범주는 상기한 바람직한 실시형태의 설명에 제한되지 말아야 한다.

Claims (34)

  1. 보툴리눔 독소를 환자의 둔부에 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 둔부 변형을 처치하기 위한 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 투여가 보툴리눔 독소의 근육내 투여에 의한 것임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 둔근에 근육내 주사되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 둔근이 대둔근, 중둔근, 소둔근으로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 둔부 변형이 윤곽 변형임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 윤곽 변형이 큰 둔부, 돌출 둔부, 부족한 둔부, 평평한 둔부, 둔부 결여, 균일하지 않은 둔부 주름 및 접힘, 둔부 함몰, 각진 둔부 모양, 둔부의 비대칭 하수 및 비정상적인 모양의 둔부로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    치료학적으로 효과적인 양의 보툴리눔 독소를 환자의 둔부에 국부 투여하여 둔부 변형의 발생을 제거 또는 감소시킴으로써 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 둔부 변형의 처치가 개선된 걸음걸이 또는 향상된 대칭성을 가져오는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 둔부 수정 운동을 하는 단계 및 (b) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 둔부 변형을 처치하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 둔부 수정 운동을 하는 단계 및 (b) 둔부에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 둔부 변형을 처치하는 방법.
  17. (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 발 지지 장치를 사용하는 단계 및 (b) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 둔부 변형을 처치하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 것과 함께 발 지지 장치를 사용하는 단계 및 (b) 둔부에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 둔부 변형을 처치하는 단계를 포함하는 둔부 변형을 처치하는 방법.
  22. 둔부 접힘 아래에 보툴리눔 독소를 투여하여 발육부전 둔근을 처치하는 단계를 포함하는 발육부전 둔근을 처치하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 둔부 접힘 아래에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 발육부전 둔근을 처치하는 단계를 포함하는 발육부전 둔근을 처치하는 방법.
  27. (a) 둔부에 보툴리눔 독소를 투여하는 단계 및 (b) 관절에 보툴리눔 독소를 투여하여 관절 억제를 처치하는 단계를 포함하는 대둔근의 관절 억제를 처치하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 보툴리눔 독소 타입 A인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 27 항에 있어서,
    상기 보툴리눔 독소가 약 1 유닛 내지 약 3,000 유닛의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 27 항에 있어서,
    둔부가 관절 억제와 같은 쪽의 대둔근인 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 27 항에 있어서,
    둔부가 관절 억제와 반대쪽의 중둔근인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 27 항에 있어서,
    상기 관절이 천장관절인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. (a) 관절 억제와 같은 쪽의 대둔근, (b) 관절 억제와 반대쪽의 중둔근 및 (c) 천장관절에 1 내지 약 3,000 유닛의 보툴리눔 독소 타입 A를 투여하여 대둔근의 관절 억제를 처치하는 단계를 포함하는 대둔근의 관절억제를 처치하는 방법.
KR1020077007554A 2004-09-03 2005-08-24 보툴리눔 독소를 사용한 둔부 변형의 처치방법 KR101234459B1 (ko)

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