KR20210114409A - 치료제 전달용 조성물과 이의 이용 및 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
일부 실시양태는 나노입자계 조성물 및 대상에게 CBD를 전달하기 위한 방법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 장기간동안 안정하고 향상된 생체내 이용 효율을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2019년 10월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/916,754 호, 2019년 8월 21일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/889,824 호, 2019년 6월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/857,567 호, 2019년 5월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/846,474 호 및 2018년 12월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 제 62/778,132 호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각 출원의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원이 출원된 것과 같은 우선권 주장이 출원 데이터 시트에서 확인되는 임의의 모든 출원도 또한 미국 특허법 제 1.57 조 하에 본원에 참조로 인용된다.
본 개시내용은 일반적으로 지질 나노입자계 조성물(예를 들어, 리포솜계, 고체 지질 입자, 수중유적형 유화액 등), 및 소수성 치료제(예를 들어, 비타민, 영양소, 식물 추출물, 기능식품, 의약품, 또는 전달을 위한 기타 유익한 약제)의 환자로의 전달 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 지질 조성물은 치료제로서 칸나비디올("CBD")을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 장기간동안 (예를 들어, 실온에서) 안정하다.
관련 기술의 설명
CBD는 다양한 질병의 치료에 사용되는 피토칸나비노이드(phytocannabinoid)이다. 예를 들어, CBD는 통증(예컨대, 다발성 경화증으로 인한) 완화, 간질 치료 및 특정 신경 장애 치료에 사용될 수 있다. CBD는 대마초 연기나 증기의 흡입, 뺨에 분사되는 에어로졸, 입 등을 비롯한 다양한 방법으로 몸에 들어갈 수 있다. CBD는 오일(예: CBD가 우세한 대마 추출물 오일), 캡슐, 말린 대마초 또는 처방 액체 용액으로 공급될 수 있다.
본원에 개시된 일부 실시양태는 활성제의 전달을 위한 입자 조성물 및/또는 지질계 입자 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 입자는 지질 입자이다. 일부 실시양태에서, 입자는 나노규모 입자이다. 일부 실시양태에서, 입자는 마이크로규모 입자이다. 일부 실시양태에서, 입자는 리포솜계이다(예를 들어, 리포솜이다). 일부 실시양태에서, 입자는 인지질 성분, 비-인지질 지질 성분(예를 들어, 중쇄 및/또는 장쇄 트리글리세리드 성분), 스테롤 성분, 및/또는 물 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 입자는 활성 성분(예를 들어, 치료제)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 피토칸나비노이드이다. 일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드는 CBD이다. 일부 실시양태에서, 입자의 지질 성분은 입자가 고순도의 CBD를 가용화하도록 한다. 일부 실시양태에서, 입자 내의 CBD는 결정질 및/또는 고체(예를 들어, 비정질 또는 결정질 분말)를 제공하기에 충분한 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, CBD는 오일이 아니다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물의 피토칸나비노이드는 단일 피토칸나비노이드(예를 들어, CBD)이다. 일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드(예를 들어, CBD)는 약 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 100% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도(중량%)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드(예를 들어, CBD)는 약 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 지질계 입자 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드는 THC가 없거나 본질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드(예를 들어, CBD)는 약 1% 이하, 0.5% 이하, 0.25% 이하, 0.1% 이하, 0% 이하, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 THC 함량(중량%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 존재하는 경우, THC는 정량 한계(LOQ) 미만으로 존재한다(예를 들어, UV/Vis, 광다이오드 어레이, 굴절률, 형광, 광 산란, 전도도 등과 같은 표준 검출기를 사용하여 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석할 때).
일부 실시양태에서, 인지질 성분은 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨 포스페이트, 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트, 및 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인지질 성분은 포스파티딜콜린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인지질 성분은 단일 인지질이다. 일부 실시양태에서, 인지질 성분은 포스파티딜콜린이다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 고순도이다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 약 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 100% 이상, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도(중량%)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 약 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 지질계 입자 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 지질 성분은 트리글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 성분은 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프리오산, 옥탄산, 카프르산, 카프릴산, 및/또는 라우르산중 하나 이상으로부터 선택된 지방산을 포함한다(예를 들어, 이들로부터 형성됨). 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 탄소 6 내지 12개(예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개) 길이의 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 성분은 장쇄 트리글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장쇄 트리글리세리드는 탄소 12개보다 큰 길이(예를 들어, 탄소 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상 또는 20개 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 길이)를 갖는 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 성분은 단일 지질이다. 일부 실시양태에서, 지질 성분은 MCT이다. 일부 실시양태에서, MCT는 고순도이다. 일부 실시양태에서, MCT는 약 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 100% 이상, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도(중량%)를 갖는다. 일부 실시양태에서, MCT(또는 LCT)는 약 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 지질계 입자 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 스테롤 성분은 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테롤 성분은 단일 스테롤이다. 일부 실시양태에서, 스테롤 성분은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 콜레스테롤(또는 다른 스테롤)은 고순도이다. 일부 실시양태에서, 콜레스테롤(또는 다른 스테롤)은 중량% 기준으로 약 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 100% 이상, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도(중량%)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 콜레스테롤(또는 다른 스테롤)은 약 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 지질계 입자 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서는 지질계 입자 조성물이 수성인 한편, 다른 실시양태에서는 조성물이 건조하거나 실질적으로 건조한 고체로서(예를 들어, 중량% 기준으로 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 수분 함량을 가짐) 제공될 수 있다. 지질계 입자 조성물이 수성인 일부 실시양태에서, 물은 약 70% 이하, 75% 이하, 77% 이하, 80% 이하, 85% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 존재할 수 있다. 수성 조성물의 일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드(예를 들어, CBD)는 약 1% 이상, 2% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, MCT는 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 콜레스테롤은 약 0.5% 이상, 1.0% 이상, 2.0% 이상, 3.0% 이상, 5.0% 이상, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 이를 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 수성 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서는, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 입자가 CBD, 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 인지질 이외의 지질 성분(예를 들어, 중쇄 트리글리세리드, 장쇄 트리글리세리드 및/또는 대마유중 하나 이상) 및/또는 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CBD는 약 25mg/ml 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 약 100mg/ml 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 콜레스테롤은 약 25mg/ml 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 약 100mg/ml 이하의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 말산, 시트르산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 및 비타민 E중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 말산은 약 0.85mg/ml 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시트르산은 약 0.85mg/ml 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 소르브산칼륨은 약 1mg/ml 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 벤조산나트륨은 약 1mg/ml 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 향미제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태는 1% 내지 10% 범위의 조성물중 중량%의, 나노입자 조성물에서 제형화되기 전에 고체 및/또는 분말 상태로 존재하기에 충분한 순도의 칸나비디올(CBD); 2.5% 내지 15% 범위의 조성물중 중량%의 포스파티딜콜린; 0.5% 내지 5% 범위의 조성물중 중량%의 스테롤; 및 2.5% 내지 15% 범위의 조성물중 중량%의 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 나노입자를 포함하는 지질계 입자 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 60% 내지 약 80% 범위의 조성물중 중량%의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 75nm 내지 약 175nm 범위의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 1개월의 기간동안 저장시, 나노입자의 평균 크기는 약 20% 미만으로 변한다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 리포솜 및/또는 수중유적형 나노-유화액의 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 상당한 양은 약 12시간 이상의 기간동안 정치시 물로부터 침전 및/또는 분리되지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 건조될 때까지 농축되어 나노입자의 분말 제형이 제공될 때, 나노입자 분말이 재구성되어(reconstituted) 나노입자 조성물을 제공할 수 있도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 4.5시간 미만의 CBD의 Tmax를 갖는다. 일부 실시양태에서, 1개월의 기간동안 저장시, 나노입자의 평균 크기는 약 20% 미만으로 변한다. 일부 실시양태에서, 조성물중 나노입자의 다분산도는 0.15 이하이다. 일부 실시양태에서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일동안 저장할 때, 나노입자의 다분산도는 10% 이하로 변한다. 일부 실시양태에서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일동안 저장할 때, 나노입자의 다분산도는 0.1 이하로 변한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 25℃ 및 60% 상대 습도에서 18개월보다 긴 저장 수명을 갖는다. 일부 실시양태에서, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일 저장시, 나노입자의 D90은 10% 이하로 변한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 15mg/kg의 경구 투여 후 80ng/ml의 최대 농도(Cmax)를 갖는다.
일부 실시양태는, 5% 내지 15% 범위의 조성물중 중량%의, 나노입자 조성물에서 제형화되기 전에 고체 및/또는 분말 상태로 존재하기에 충분한 순도의 칸나비디올(CBD), 35% 내지 60% 범위의 조성물중 중량%의 포스파티딜콜린, 2.5% 내지 10% 범위의 조성물중 중량%의 스테롤, 및 35% 내지 50% 범위의 조성물중 중량%의 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 입자를 포함하는 지질계 입자 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 말산, 시트르산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨 및 비타민 E중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 향미제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 15mg/kg의 경구 투여 후 80ng/ml의 Cmax를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 건조 분말로서 제공된다. 일부 실시양태에서, 분말은 물에서 재구성되어 수용액을 제공하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 재구성시 수용액 내의 나노입자는 약 75nm 내지 약 175nm 범위의 평균 크기를 갖는다.
일부 실시양태에서, 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 말산, 시트르산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 및 비타민 E중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 향미제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서는, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 지질계 입자 조성물이 리포솜, 수중유적형 나노-유화액(및/또는 마이크로입자 유화액), 및/또는 고체 지질 입자중 하나 이상의 형태이고/이거나 이들중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물에 현탁되는 경우, 조성물중 입자의 상당한 양은 약 12시간 이상의 기간동안 정치시 물로부터 침전 및/또는 분리되지 않는다(예를 들어, 육안 검사시). 일부 실시양태에서, 물에 현탁되는 경우, 입자는 약 12시간 이상의 기간동안 정치시 물에 실질적으로 균질하게 분포된 채로 유지된다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 10nm 내지 약 500nm 범위의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10nm 이하, 50nm 이하, 100nm 이하, 250nm 이하, 500nm 이하, 1000nm 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 평균 크기를 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1000nm 이하, 1.5㎛ 이하, 2㎛ 이하, 3㎛ 이하, 5㎛ 이하, 10㎛ 이하 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 평균 크기를 갖는 마이크로입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 건조된 분말 조성물은 재구성될 때 나노입자(본원에 개시된 바와 같음)를 형성하는 마이크로입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 건조된 분말 조성물은 약 250nm 이하, 500nm 이하, 1000nm 이하, 1.5㎛이하, 2㎛ 이하, 3㎛ 이하, 5㎛ 이하, 10㎛ 이하, 50㎛ 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 평균 크기를 갖는 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1개월의 기간동안 저장시, 나노입자(또는 마이크로입자)의 평균 크기는 약 10% 미만으로 증가한다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 건조될 때까지 농축되어 [예를 들어, 수중유적형 유화액(예를 들어, 나노유화액 또는 마이크로유화액), 리포솜 용액 및/또는 고체 지질 입자중 어느 하나로부터] 분말로서의 건조 입자를 제공할 때, 건조 나노입자가 재구성되어 재구성된 입자계 용액(예: 나노입자 조성물)을 제공하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 재구성될 때, 나노입자의 평균 크기는 약 15% 미만 및/또는 약 100% 미만으로 증가하거나 감소한다. 일부 실시양태에서는, 분말을 형성하기 위해, 부형제(및/또는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 첨가제)를 리포솜, 수중유적형 나노-유화액(및/또는 마이크로입자 유화액), 및/또는 고체 지질 입자에 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제는 트레할로스를 포함한다.
본원의 다른 곳에 개시된 일부 실시양태는 지질계 입자 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 피토칸나비노이드(예를 들어, CBD)를 조성물의 하나 이상의 친유성 성분과 혼합하여 용액을 제공한다. 일부 실시양태에서는, (인지질이 아닌) 하나 이상의 지질 성분을 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 스테롤을 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 인지질을 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 향미제 및/또는 보존제를 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 물을 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 친유성 성분을 합치고 친수성 성분을 별도로 합친다. 이어서, 일부 실시양태에서는, 친유성 성분을 친수성 성분에 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 미세유동화기 및/또는 고전단 균질화기를 통해 용액을 통과시킨다. 일부 실시양태에서, 방법은 입자 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서는, 피토칸나비노이드의 입자 조성물을 제조하는 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서는, 피토칸나비노이드를 용매에 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 인지질을 용매에 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 스테롤을 용매에 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 하나 이상의 지질을 용매에 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 용매를 제거하여 실질적으로 고체인 생성물을 제공한다. 일부 실시양태에서는, 생성물을 물과 혼합하여 유화액을 제공한다. 일부 실시양태에서는, 미세유동화기 및/또는 고전단 균질화기를 통해 유화액을 통과시킨다. 일부 실시양태에서, 공정은 나노입자 조성물을 제공한다.
일부 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 지질계 입자 조성물로서 제공된 치료제 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 유효량의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료가 필요한 환자는 통증, 불안 및 스트레스, 발작, 권태감, 염증, 기분 장애 및 불면증중 하나 이상을 앓고 있는 환자이다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 바와 같은 조성물 유효량을 환자에게 투여함으로써 상태를 치료한다.
일부 실시양태에서, Cmax는 CBD 단독 또는 비교 실시양태(예를 들어, CBD 오일계 제품)에 비해 약 15% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, Cmax는 (오일계 제품에 비해) 약 10ng/mL 이상, 20ng/mL 이상, 30ng/mL 이상, 40ng/mL 이상, 50ng/mL 이상, 60ng/mL 이상, 70ng/mL 이상, 80ng/mL 이상, 90ng/mL 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다.
일부 실시양태에서, CBD의 Tmax는 (CBD 단독 또는 오일 혼합물중 CBD에 비해) 약 15% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태에서 CBD의 Tmax는 (CBD 단독 또는 오일 혼합물중 CBD에 비해) 약 15분 이상, 30분 이상, 45분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 감소된다.
일부 실시양태에서, 개시된 실시양태를 사용하는 CBD의 AUC는 (CBD 단독 또는 오일 혼합물중 CBD에 비해) 약 100ng/mL*시간 이상, 200ng/mL*시간 이상, 300ng/mL*시간 이상, 400ng/mL*시간 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, AUC는 (CBD 단독 또는 오일 혼합물중 CBD에 비해) 약 25% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 개선된다.
도 1은 본원에 개시된 지질계 입자 조성물의 제조 방법의 실시양태를 나타내는 흐름도이다.
도 2는 본원에 개시된 지질계 입자 조성물의 제조 방법의 다른 실시양태를 나타내는 흐름도이다.
도 3은 25℃/60% 상대 습도에서 저장될 때 시간 경과에 따른 개시된 지질계 입자 조성물의 실시양태에서의 CBD 농도를 도시한다.
도 4는 25℃/60% 상대 습도에서 저장될 때 시간 경과에 따른 개시된 지질계 입자 조성물의 실시양태의 입자 크기를 도시한다.
도 5A 내지 도 5E는 본원에 개시된 지질 나노입자의 일부 실시양태의 대표적인 이미지를 도시한다.
도 6은 무용매 방법을 이용하여 제조된 실시양태에 있어서 5회 미세유동화 통과 후 일부 실시양태의 결과적인 Z-평균 입자 크기를 도시한다.
도 7은 무용매 방법을 이용하여 제조된 실시양태에 있어서 5회 미세유동화 통과 후 일부 실시양태의 결과적인 D90 입자 크기를 도시한다.
도 8은 무용매 방법을 이용하여 제조된 실시양태에 있어서 5회 미세유동화 통과 후 일부 실시양태의 결과적인 다분산도를 도시한다.
도 9a 내지 도 9d는 CBD 지질 나노입자 용액, CBD 지질 나노입자 분말 및 CBD 오일계 상업적 비교물질의 특정 실시양태의 약동학적 프로파일을 도시한다. 도 9a는 지질 나노입자 용액 및 지질 나노입자 분말을 포함하는 본원에 개시된 실시양태에 있어서 CBD 혈장 농도 데이터를 나타낸다. 도 9b는 CBD 오일을 포함하는 상업적 비교물질과 비교한 도 9a의 지질 나노입자 분말의 비교를 제공한다. 도 9c는 CBD 오일을 포함하는 상업적 비교물질과 비교한 도 9a의 지질 나노입자 용액의 비교를 제공한다. 도 9d는 도 9c의 데이터의 확대도를 제공한다.
도 10은 CBD 오일계 상업적 비교물질과 비교하여 본원에 개시된 바와 같은 CBD 지질 나노입자의 Tmax를 도시한다.
도 11은 CBD 지질 나노입자 용액, 분말, 및 오일계 상업적 비교물질의 일부 실시양태의 반감기(T1/2)를 도시한다.
도 12는 CBD 지질 나노입자 용액, 분말, 및 오일계 상업적 비교물질의 일부 실시양태의 곡선 아래 면적(AUC)을 도시한다.
도 13은 상이한 용액 pH에서 대략 6개월에 걸쳐 일부 실시양태에서의 CBD 지질 나노입자 입자 크기에서의 변화 데이터를 나타낸다.
도 14는 상이한 저장 조건에서 7개월 후 지질 나노입자의 특정 실시양태에서의 CBD 농도의 변화 데이터를 나타낸다.
도 15는 1회 통과 내지 10회 통과 후, 초기 입자 크기 측정치를 비롯한, 미세유동화기를 통한 다양한 통과에 대한 데이터를 보여준다.
도 16은 60% 상대 습도로 25℃에서 6개월동안 저장한 다음 1회 통과 내지 10회 통과 후 입자를 포함하는, 미세유동화기를 통한 다양한 통과 후 상이한 입자에 대한 데이터를 나타낸다.
도 17a 내지 도 17c는 각각 Z 평균, D90 입자 크기 및 다분산 지수를 사용하여 측정된 작동 압력에 의한 입자 크기 분포의 변화를 보여준다.
도 18은 콜레스테롤 대체 피토스테롤로 제조된 CBD 지질 나노입자의 다양한 실시양태에 대한 단기 안정성 데이터를 나타낸다.
도 19a 및 도 19b는 모의 위액 및 장액에서 CBD 지질 나노입자의 다양한 실시양태에 대한 안정성 데이터를 나타낸다.
도 20은 CBD 지질 나노입자의 다양한 실시양태에 대한 안정성 데이터를 나타낸다.
도 21은 음료중 CBD 나노입자의 실시양태 및 2개의 시점에서의 나노입자 크기를 나타낸다.
도 2는 본원에 개시된 지질계 입자 조성물의 제조 방법의 다른 실시양태를 나타내는 흐름도이다.
도 3은 25℃/60% 상대 습도에서 저장될 때 시간 경과에 따른 개시된 지질계 입자 조성물의 실시양태에서의 CBD 농도를 도시한다.
도 4는 25℃/60% 상대 습도에서 저장될 때 시간 경과에 따른 개시된 지질계 입자 조성물의 실시양태의 입자 크기를 도시한다.
도 5A 내지 도 5E는 본원에 개시된 지질 나노입자의 일부 실시양태의 대표적인 이미지를 도시한다.
도 6은 무용매 방법을 이용하여 제조된 실시양태에 있어서 5회 미세유동화 통과 후 일부 실시양태의 결과적인 Z-평균 입자 크기를 도시한다.
도 7은 무용매 방법을 이용하여 제조된 실시양태에 있어서 5회 미세유동화 통과 후 일부 실시양태의 결과적인 D90 입자 크기를 도시한다.
도 8은 무용매 방법을 이용하여 제조된 실시양태에 있어서 5회 미세유동화 통과 후 일부 실시양태의 결과적인 다분산도를 도시한다.
도 9a 내지 도 9d는 CBD 지질 나노입자 용액, CBD 지질 나노입자 분말 및 CBD 오일계 상업적 비교물질의 특정 실시양태의 약동학적 프로파일을 도시한다. 도 9a는 지질 나노입자 용액 및 지질 나노입자 분말을 포함하는 본원에 개시된 실시양태에 있어서 CBD 혈장 농도 데이터를 나타낸다. 도 9b는 CBD 오일을 포함하는 상업적 비교물질과 비교한 도 9a의 지질 나노입자 분말의 비교를 제공한다. 도 9c는 CBD 오일을 포함하는 상업적 비교물질과 비교한 도 9a의 지질 나노입자 용액의 비교를 제공한다. 도 9d는 도 9c의 데이터의 확대도를 제공한다.
도 10은 CBD 오일계 상업적 비교물질과 비교하여 본원에 개시된 바와 같은 CBD 지질 나노입자의 Tmax를 도시한다.
도 11은 CBD 지질 나노입자 용액, 분말, 및 오일계 상업적 비교물질의 일부 실시양태의 반감기(T1/2)를 도시한다.
도 12는 CBD 지질 나노입자 용액, 분말, 및 오일계 상업적 비교물질의 일부 실시양태의 곡선 아래 면적(AUC)을 도시한다.
도 13은 상이한 용액 pH에서 대략 6개월에 걸쳐 일부 실시양태에서의 CBD 지질 나노입자 입자 크기에서의 변화 데이터를 나타낸다.
도 14는 상이한 저장 조건에서 7개월 후 지질 나노입자의 특정 실시양태에서의 CBD 농도의 변화 데이터를 나타낸다.
도 15는 1회 통과 내지 10회 통과 후, 초기 입자 크기 측정치를 비롯한, 미세유동화기를 통한 다양한 통과에 대한 데이터를 보여준다.
도 16은 60% 상대 습도로 25℃에서 6개월동안 저장한 다음 1회 통과 내지 10회 통과 후 입자를 포함하는, 미세유동화기를 통한 다양한 통과 후 상이한 입자에 대한 데이터를 나타낸다.
도 17a 내지 도 17c는 각각 Z 평균, D90 입자 크기 및 다분산 지수를 사용하여 측정된 작동 압력에 의한 입자 크기 분포의 변화를 보여준다.
도 18은 콜레스테롤 대체 피토스테롤로 제조된 CBD 지질 나노입자의 다양한 실시양태에 대한 단기 안정성 데이터를 나타낸다.
도 19a 및 도 19b는 모의 위액 및 장액에서 CBD 지질 나노입자의 다양한 실시양태에 대한 안정성 데이터를 나타낸다.
도 20은 CBD 지질 나노입자의 다양한 실시양태에 대한 안정성 데이터를 나타낸다.
도 21은 음료중 CBD 나노입자의 실시양태 및 2개의 시점에서의 나노입자 크기를 나타낸다.
본원에 개시된 일부 실시양태는 대상에 치료제를 전달하기 위한 제형 및/또는 지질계 입자 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 나노입자 조성물이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 리포솜을 포함한다. 일부 실시양태는 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 피토칸나비노이드이다. 일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드는 칸나비디올(CBD)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 잘 특성화되고 재현가능한 전달 시스템을 생성시키는 고급 성분(예를 들어, 고순도)으로 구성된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 장기간동안 안정하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 소수성 치료제에 수용성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 물에 실질적으로 불용성(예를 들어, 1g의 CBD를 용해시키는데 필요한 >10리터의 물) 및/또는 생물제약 분류 시스템에 따라 실질적으로 수불용성인 것으로 간주되는 분자에 명백한 가용성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 CBD 단리물의 리포솜계 및/또는 나노-유화액 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 섭취용으로 구성된다. 일부 실시양태에서, CBD 제형은 음료, 엘릭시르, 토닉 등과 같은 음용가능한 용액으로 제공된다. 일부 실시양태가 CBD와 관련하여 본원에 개시되어 있지만, 본원에 개시된 전달 시스템을 이용하여 다른 소수성 치료제 또는 영양소(예를 들어, 어유, 비타민 D 및 기타 지용성 비타민)를 사용할 수 있음을 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 친수성 치료제가 또한 사용될 수 있다. 유리하게는, 본원에 개시된 조성물은 친수성 또는 소수성 치료제의 전달을 향상시키고/시키거나 열화를 늦추거나 감소시킬 수 있다. 추가로, 일부 실시양태가 나노입자와 관련하여 개시되지만, 본원의 다른 곳에서 개시되는 바와 같이, 마이크로입자도 또한 구상된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 이 주제가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원의 주제를 기재할 때 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 기재하기 위해 사용된 것으로, 주제를 한정하려는 의도는 없다.
본원에 사용된 "및/또는"은 대안("또는")으로 해석될 때 조합의 결여 뿐만 아니라, 연관된 나열된 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합을 지칭하고 포함한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 대상의 상태(예: 하나 이상의 증상)의 개선, 상태 진행의 지연 또는 감소, 장애 발병의 예방 또는 지연, 및/또는 임상 매개변수, 질환 또는 질병의 변화 등을 비롯하여, 장애, 질환 또는 질병에 걸린 대상에 유리한 효과일 수 있는 조절 효과를 부여하는 인용된 화합물 및/또는 조성물의 양을 일컫는다. 예를 들어, 유효량은 대상의 상태를 5% 이상, 예를 들어 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 100% 이상 개선하는 조성물, 화합물 또는 약제의 양을 가리킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상태의 개선은 질환 증상 또는 징후(예: 통증, 불안 및 스트레스, 발작, 권태감, 염증, 기분 장애, 불면증 등)의 감소일 수 있다. 지금 개시되는 주제의 활성 조성물중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 대상 및/또는 용도에 대해 원하는 응답을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 투여하도록 변할 수 있다. 선택되는 투여량 수준은 조성물의 활성, 조성물, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료법과의 조합, 치료되는 상태의 중증도, 치료받는 대상의 신체 상태 및 이전 병력을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서는, 최소 투여량을 투여하고, 투여량-제한 독성의 부재하에 최소 유효량까지 투여량을 증량시킨다. 유효 투여량의 결정 및 조정뿐만 아니라 그러한 조정을 수행하는 시기 및 방법에 대한 평가가 본원에서 고려된다.
"치료하다" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 예를 들어 대상의 상태(예를 들어, 하나 이상의 증상)의 개선, 상태의 진행의 지연 또는 감소, 및/또는 임상 매개변수, 질환 또는 질병, 질병의 치유 등에서의 변화를 비롯한 이로운 효과가 될 수 있는 조절 효과를 장애, 질환 또는 질병으로 고통받는 대상에게 부여하는 임의의 유형의 행동을 의미한다.
본원에 개시된 바와 같이 치료되는 "환자" 또는 "대상"은 일부 실시양태에서 인간 환자이지만, 지금 개시되는 주제의 원리가, 지금 개시된 주제가 "대상" 및 "환자"라는 용어에 포함되도록 의도된 포유동물을 포함한 모든 척추동물 종과 관련하여 효과적임을 나타낸다는 것을 알아야 한다. 적합한 대상은 일반적으로 포유동물 대상이다. 본원에 설명된 주제는 연구뿐 아니라 수의학 및 의료 응용 분야에서 사용된다. 본원에 사용된 용어 "포유동물"은 인간, 인간이 아닌 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 미니 돼지(미니 돼지는 성체일 때 체중이 약 35kg인 돼지의 작은 품종임), 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류(예: 쥐 또는 생쥐), 원숭이 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 인간 대상에는 신생아, 유아, 어린이, 청소년, 성인 및 노인 대상이 포함된다. 대상은 본원에 개시된 방법을 "필요로 하는" 대상, 즉 질병 상태를 경험하고/하거나 질병 상태를 경험할 것으로 예상되는 대상일 수 있으며, 본 발명의 방법 및 조성물은 치료 및/또는 예방적 치료에 사용된다.
본원에 사용된 용어 "중량%"(또는 중량 기준 % 등)는 구성요소를 언급할 때 구성요소를 포함하는 조성물의 중량으로 구성요소의 중량을 나눈 후 100%를 곱한 것이다. 예를 들어, 5g의 성분 A가 95g의 성분 B에 첨가될 때 성분 A의 중량%는 5%이다(예를 들어, 5g A/(5g A + 95g B) × 100%). 본원에 사용된 바와 같이, 성분의 "건조 중량%"는 해당 성분의 중량%의 계산에 물의 중량이 포함되지 않은, 조성물중 해당 성분의 중량%이다. 건조 중량%는 물을 포함하지 않는 조성물 또는 물을 포함하는 조성물에 대해 계산될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 성분의 "습윤 중량%"는 물의 중량이 해당 성분의 중량% 계산에 포함되는 조성물중 해당 성분의 중량%이다. 예를 들어, 5g의 성분 A가 95g의 성분 B 및 100g의 물에 첨가될 때 성분 A의 건조 중량%는 5%이다(예: 5g A/(5g A + 95g B) × 100%). 달리, 5g의 성분 A가 95g의 성분 B 및 100g의 물에 첨가될 때 성분 A의 습윤 중량%는 2.5%이다(예를 들어, 5g A/(5g A + 95g B + 100g 물) × 100%).
본원에 사용되는 용어 "피토칸나비노이드"는 THC(테트라하이드로칸나비놀), THCA(테트라하이드로칸나비놀산), CBD(칸나비디올), CBDA(칸나비디올산), CBN(칸나비놀), CBG(칸나비게롤), CBC(칸나비크로멘), CBL(칸나비시클롤), CBV(칸나비바린), THCV(테트라하이드로칸나비바린), CBDV(칸나비디바린), CBCV(칸나비크롬바린), CBGV(칸나비게로바린), CBGM(칸나비게롤 모노메틸 에테르), CBE(칸나비엘소인) 및 CBT(칸나비시트란)를 포함하지만 이들로 국한되지 않는 대마초 식물에서 자연적으로 발생하는 칸나비노이드의 군을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "인지질"은 2개의 소수성 지방산 꼬리 및 포스페이트기를 포함하는 친수성 헤드를 갖는 지질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "중쇄 트리글리세리드"는 탄소 원자 6 내지 12개(6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개)의 지방족 꼬리를 갖는 지방산으로 삼치환된 트리글리세리드 및 이들의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "장쇄 트리글리세리드"는 13개보다 많은(13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개, 또는 그 이상의) 탄소 원자를 갖는 지방족 꼬리를 갖는 지방산으로 삼치환된 트리글리세리드 및 이들의 혼합물을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "스테롤"은 A-고리의 3-위치에 하이드록실기를 갖는 스테로이드의 하위군을 지칭한다.
본원에 사용된 "Cmax"라는 용어는 그의 평범하고 통상적인 의미가 주어지며, 투여 후 제제의 최대(또는 피크) 혈장 농도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Tmax"는 그의 평범하고 통상적인 의미가 주어지며, 약제가 투여된 후 약제가 최대 혈장 농도에 도달하는데 필요한 시간의 길이를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "AUC"는 그의 평범하고 통상적인 의미가 주어지며, 혈장 농도-시간 곡선을 가리키는 곡선 아래의 계산된 면적(예를 들어, 혈장 내 약물 농도 대 시간의 곡선에서의 정적분)을 나타낸다.
본원에 사용된 "다분산도" 또는 "PDI"는 입자 크기 분포의 불균일성의 정도를 기재하는데 사용된다. 이질성 지수라고도 알려져 있는 PDI는 상관 데이터(누적 분석)에 대한 2개 매개변수 맞춤에서 계산된 숫자이다. 이 지수는 무차원이며, 0.05보다 더 작은 값이 주로 매우 단분산인 표준에서 볼 수 있도록 조정된다.
하나 이상의 성분에 대해 존재하는 양을 언급할 때, 용어 "합쳐서 또는 개별적으로"(및 그의 변형)는, 그 양이 합쳐진 성분이 개시된 양으로 제공될 수 있거나 또는 각각의 개별적인 성분이 개시된 양으로 제공될 수 있음을 나타내고자 하는 것임을 의미한다. 예를 들어, 약제 A 및 B가 합쳐서 또는 개별적으로 5%의 중량%로 조성물에 존재하는 것으로 언급되는 경우, 이는 A가 조성물 중에 5중량%로 있을 수 있거나, B가 5중량%로 있을 수 있거나, 또는 A와 B의 조합이 총 5중량%(A + B = 5중량%)로 존재할 수 있음을 의미한다. 다르게는, A와 B가 둘 다 존재하는 경우, A는 5중량%일 수 있고 B는 5중량%일 수 있어서, 총 10중량%가 될 수 있다.
CBD는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀의 향정신성 효과가 없는 칸나비스 사티바(Cannabis sativa)(대마초)의 주된 피토칸나비노이드 성분이다. CBD는 1940년에 대마초에서 처음 단리되었으며 1963년에 구조적으로 특성화되었다. CBD는 단독으로 또는 THC와 함께 투여될 때 불안, 우울증, 염증, 통증 및 발작 장애를 포함한 다양한 장애에 걸쳐 광범위한 치료 특성을 가질 수 있다. CBD의 치료 특성에 대한 증거는 주로 전임상 연구로 제한된다. 그러나, 2018년 6월 FDA는 소아 발작 장애 치료를 위해 마리화나에서 단리한 CBD인 에피디올렉스(Epidiolex)를 승인하여, 통제된 임상 시험 환경에서 CBD의 이점을 입증하였다.
CBD의 인기가 높아짐에 따라 소비자들은 많은 수의 이점을 탐색하고 있다. 미국에서 대마-유래 CBD 제품의 소매 판매는 2018년에 3억 5천만달러 이상에 도달했으며, 향후 5년 이내에 13억달러 이상에 도달할 것으로 예상된다. CBD 시장이 번성함에 따라 많은 CBD 제조업체가 건강상의 이점에 대한 근거 없는 주장을 하거나 부정확한 실험실 시험 결과를 보고한 것에 대해 정부의 조사를 받게 되었다. CBD(또는 다른 피토칸나비노이드)가 현재 규제되지 않는 보충제로 제공되기 때문에 소비자 CBD 제품의 품질과 안전성은 충분한 특성화 및 실험실 시험이 부족하다. 2017년 조사에서 오일, 팅크(tincture) 및 기화 액체 카테고리에서 소비자 CBD 제품(n = 84)의 69%가 부정확하게 보고된 것으로 밝혀져서(라벨 주장보다 ±10% 이상), 감독 기관이 CBD 제품이 충분히 특성화되고 시험되었는지 확인하기 위한 조치를 취할 필요가 있음을 강조하였다. 또한, 이러한 제품을 제조하는데 사용되는 성분의 순도 차이로 인해 분산 효능과 불순물 프로필이 제공된다.
예를 들어, 대상에게 CBD를 전달하기 위해 현재 이용가능한 조성물은 CBD를 오일 추출물로서 사용한다. 이러한 CBD 오일은 다양한 이유로 불리하다. 첫째, CBD 오일은 불순물(예: CBD의 응고 방지제)을 포함하고 있기 때문에 오일 상태로 존재한다. 둘째, 이러한 불순물은 배치마다(batch-to-batch) 다르기 때문에 CBD의 품질이 가변적이다. 또한, 지금까지 CBD 보충이 크게 규제되지 않았기 때문에 CBD 농도와 불순물 프로파일의 변화가 크게 확인되지 않았다. 일부 CBD 오일에는 THC 또는 기타 약제가 포함될 수 있다. THC는 대마초의 향정신성 물질이다. 이러한 불순물(예: THC)을 피하기 위해 고순도 CBD를 사용하는 것이 유리한데, 그 불순물로 인해 환자가 CBD 요법을 완전히 피할 수 있기 때문이다.
문제를 악화시키면서, 현재의 CBD 제형은 화합물을 충분히 분산시키고 입자를 형성하기 위해 CBD 오일을 사용한다. CBD 불순물과 관련된 문제를 더욱 복잡하게 만들면서, CBD를 포함하는 친유성 입자를 형성하는데 사용되는 성분도 매우 다양한 불순물을 갖고 배치별로 다양하다. 더욱이, CBD 오일을 사용하는 친유성 조성물은 흔히 각각의 리포솜 성분에 있는 친유성 불순물의 분포 및/또는 다양성에 적어도 부분적으로 의존하며 CBD의 분산을 돕는다. 현행 전달 시스템이 화합물을 충분히 가용화하기 위해 화합물이 분포된 CBD 오일 및 친유성 성분을 사용해야 하기 때문에, 또한 CBD 오일 및 이를 가용화하는데 사용되는 친유성 성분이 불순물을 포함하기 때문에, 이러한 혼합물의 전달 및 안정성을 예측할 수 없다. 이러한 불순물은 또한 부작용을 유발할 수 있다. 따라서, 고순도 CBD 형태와 순수하고/하거나 균일한 성분을 활용할 수 있는 새로운 전달 시스템이 필요하다.
추가적인 문제를 야기하면서 CBD 오일은 생체내 이용 효율이 낮다(흡수 불량 및 다양한 순도 프로파일로 인해). 고순도 단리물 형태의 CBD는 생체내 이용 효율이 낮기 때문에 성능이 훨씬 더 나쁘다. 예를 들어, CBD 단리물 형태는 수성 시스템(예컨대, 장 등)에서의 낮은 용해도로 인해 낮은 경구 생체내 이용 효율을 갖는다. 고도로 정제된 CBD는 고체 단리물(예: 분말 또는 결정 형태)로 존재한다. 이러한 고도로 정제된 분말은 매우 높은 수불용성(예: 소수성)으로 인해 경구 전달용으로 제형화되지 않았다. 실제로, 본 발명자들의 지식에 따르면, 본 개시내용에 개시된 지질계 입자 조성물 및 방법 이전에, 고체 CBD 단리물 분말은 가용성 및 흡수를 촉진하기 위해 임의의 전달 시스템에 제공되지 않았다. 이것은 상업용 CBD 제품의 불순물 프로파일에서 분명하다. 위에서 언급했듯이, 입수가능한 CBD 전달 시스템은 CBD 오일을 사용한다. 이러한 시스템은 고순도 CBD(예: CBD 결정질 조성물 또는 분말)에는 효과가 없는 것으로 나타났다.
본원에 개시된 일부 실시양태는 가용화 입자 전달 시스템(예를 들어, 리포솜계 시스템, 수중유적형 유화액, 건조 리포솜 입자 등)에 고순도 CBD를 전달할 수 있는 지질계 입자 조성물을 제공함으로써 이러한 문제 또는 다른 문제를 해결한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개시된 지질계 입자 조성물은 하기중 하나 이상을 달성한다: 더 적은 불순물을 포함함, 배치간 변동(예를 들어, 안정성, 열화 프로파일, 효능)이 더 적음, 더 많은 전달 예측성, 환자 치료시 부작용이 적음, 생체내 이용 효율이 더 높음, 활성 발현이 빠름, 효능이 더 좋음 등. 본원에 개시되는 것은, 소비자 제품에 비해 의약품 개발의 철저함과 근면을 통해 제조된 CBD 제품이다. 일부 실시양태에서, 나노-지질 전달 시스템은 실질적으로 수불용성인 분자(예를 들어, CBD 또는 기타 유사 및/또는 소수성 피토칸나비노이드 및 치료 분자)에 명백한 수용성 및 전달성을 부여하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 일부 실시양태의 품질 속성은 고품질 및 재현 가능한 것으로 결정되었다. 이러한 재현성과 낮은 변동성은 제품이 다른 배치에 대한 분석 인증을 가능케 할 수 있도록 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 시스템은 CBD의 생체내 이용 효율을 증가시키고/시키거나, CBD의 흡수 시간을 감소시키고/시키거나, CBD 또는 CBD를 포함하는 입자의 안정성을 증가시키고/시키거나, 전달의 일관성을 증가시키고/시키거나(예를 들어, 배치간 변동을 제한함으로써), CBD의 효능을 증가시킨다(더 높은 투여량 및/또는 더 빠른 활성 개시). 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 담체는 약 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.9% 이상, 99.99% 이상, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도를 갖는 CBD를 전달할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 CBD가 고체(예를 들어, 분말, 결정질 화합물 등)로서 존재하기에 충분한 순도인 CBD를 사용한다. 일부 실시양태에서, 고체 CBD는 그의 순도로 인해 고체이고, 불순할 때 이를 고화시키는 다른 약제를 갖지 않는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, CBD 분말에는 말토덱스트린 또는 CBD의 응고를 유발하는 기타 첨가제가 함유되지 않는다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태는 고도로 불용성인 형태의 CBD의 흡수를 개선하는 전달 시스템에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물을 제조하는데 사용되는 CBD 형태(예를 들어, CBD 출발 물질)는 약 0.05mg/ml 이하, 0.01mg/ml 이하, 0.012mg/ml 이하, 0.001mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 수용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, CBD 출발 물질의 수용해도(및/또는 수용액에 제공될 수 있는 CBD의 양)는 약 1mg/ml 이상, 5mg/ml 이상, 20mg/ml 이상, 30mg/ml 이상, 50mg/ml 이상, 100mg/ml 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위까지 개선될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물을 제조하는데 사용되는 소수성 치료제(예를 들어, 피토칸나비노이드, 비타민, 또는 기타 치료제 등)는 약 0.05mg/ml 이하, 0.01mg/ml 이하, 0.012mg/ml 이하, 0.001mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 수용해도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물을 제조하는데 사용되는 소수성 치료제(예를 들어, 칸나비노이드 등)의 용해도(및/또는 수용액에 제공될 수 있는 치료제의 양)는 약 1mg/ml 이상, 5mg/ml 이상, 20mg/ml 이상, 30mg/ml 이상, 50mg/ml 이상, 100mg/ml 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위까지 개선될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소수성 치료제(CBD 포함)의 용해도는 약 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 500% 이상, 1000% 이상, 10,000% 이상 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 개선될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 지질 나노입자계 조성물(예를 들어, 리포솜계, 고체 지질 입자, 수중유적형 유화액 등)이 치료제의 전달을 돕기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 제형화될 때, 조성물에 존재하는 CBD의 건조 중량%는 약 0.5% 이상, 1% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 50% 이상 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, (물을 포함하는) 조성물에 존재하는 CBD의 습윤 중량%는 약 0.5% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, CBD는 약 1mg/ml 이상, 5mg/ml 이상, 20mg/ml 이상, 30mg/ml 이상, 50mg/ml 이상, 100mg/ml 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 습윤 조성물에 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서는, 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같이, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물에 사용되는 CBD가 가공(예를 들어, 본원에 개시된 조성물로 제형화됨) 전에 고체 형태(예컨대, 분말)로 존재함으로 인해 나타내는 바와 같이 높은 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 조합을 사용하여 수중 CBD를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 전달 시스템은 지질계일 수 있고 수중유적형 유화액(예를 들어, 나노유화액), 리포솜, 및/또는 고체 지질 입자(예를 들어, 나노입자)를 형성한다. 일부 실시양태에서, 지질계 전달 시스템은 나노-측정 범위의 입자를 제공한다(본원의 다른 곳에 개시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 고체 지질 나노입자는 구형 또는 실질적으로 구형 나노입자이다. 일부 실시양태에서, 고체 지질 나노입자는 친유성 분자를 가용화할 수 있는 고체 지질 코어 매트릭스를 보유한다. 일부 실시양태에서, 지질 코어는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이 계면활성제 및/또는 유화제에 의해 안정화되는 반면, 다른 실시양태에서는 계면활성제가 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 입자의 크기는 평균 직경으로 측정된다. 일부 실시양태에서, 입자의 크기는 동적 광산란에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 입자의 크기는 제타-사이저를 사용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 입자의 크기는 주사 전자 현미경(SEM)을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 입자의 크기는 극저온 SEM(cryo-SEM)을 사용하여 측정된다. 나노입자의 크기가 본원의 다른 곳에 개시되는 경우에는, 이러한 기구 또는 방법중 하나 이상을 이용하여 이러한 크기를 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 지질/나노입자계 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 리포솜계 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 고체 지질 입자 조성물, 본원에 개시된 바와 같은 수중유적형 유화액 조성물 등), 또는 간단히 조성물은 피토칸나비노이드, 및 인지질, 인지질 이외의 지질(예: 인지질이 아닌 지질), 및 스테롤중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 조성물은 피토칸나비노이드, 인지질, 인지질 이외의 지질(예를 들어, 인지질이 아닌 지질), 및 스테롤중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서 조성물은 수성(예를 들어, 물을 함유함)인 반면, 다른 실시양태에서 조성물은 건조하다(물을 함유하지 않거나 실질적으로 물이 없음). 일부 실시양태에서, 조성물은 수중 나노입자를 포함한다(예를 들어, 용액, 현탁액 또는 유화액으로서). 다른 실시양태에서, 조성물은 (예를 들어, 물에서 구성되거나 재구성될 수 있는) 분말로 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 조성물의 물 함량(중량%)은 약 10% 이하, 5% 이하, 2.5% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 0.1% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 하나 이상의 피토칸나비노이드(들)는 CBD이다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 피토칸나비노이드(들)는 CBD, THCa, 9-THC, 8-THC, CBDa, CBC, CBG, CBN, THCV, 및/또는 CBGa중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 총 잠재 THC는 피토칸나비노이드의 0.3 중량%를 초과하지 않으며, 여기서 총 잠재 THC는 THCa × 0.877 + 9-THC + 8-THC로 정의된다. 일부 실시양태에서, 성분으로 사용 및/또는 존재하는 유일한 피토칸나비노이드는 CBD이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 피토칸나비노이드(예를 들어, CBD)는 합쳐서 또는 개별적으로 약 100mg/ml 이하, 75mg/ml 이하, 50mg/ml 이하, 25mg/ml 이하, 20mg/ml 이하, 10mg/ml 이하, 5mg/ml 이하, 2.5mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 지질계 입자 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 피토칸나비노이드(들)(예컨대, CBD)는 합쳐서 또는 개별적으로 약 100mg/ml 이상, 75mg/ml 이상, 50mg/ml 이상, 25mg/ml 이상, 20mg/ml 이상, 10mg/ml 이상, 5mg/ml 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 피토칸나비노이드(들)(예를 들어, CBD)는 합쳐서 또는 개별적으로 약 0.5% 이상, 1% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 피토칸나비노이드(들)(예를 들어, CBD)는 합쳐서 또는 개별적으로 약 0.1% 이상, 0.25% 이상, 0.5% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 피토칸나비노이드(들) 대신 또는 피토칸나비노이드(들)에 추가하여, 지질계 입자 조성물은 상이한 치료제 또는 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 비타민, 영양소, 식물 추출물, 기능식품, 의약품, 또는 다른 유익한 약제중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 친수성이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 소수성이다. 일부 실시양태에서, 치료제는 양친매성이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료제(들)는 합쳐서 또는 개별적으로 약 100mg/ml 이상, 75mg/ml 이상, 50mg/ml 이상, 25mg/ml 이상, 20mg/ml 이상, 10mg/ml 이상, 5mg/ml 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료제(들)(합쳐서 또는 개별적으로)는 약 0.5% 이상, 1% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 치료제(들)(합쳐서 또는 개별적으로)는 약 0.1% 이상, 0.25% 이상, 0.5% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 4% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 누펩트(Noopept)(N-페닐아세틸-L-프롤리글리기세 에틸 에스테르), 멜라토닌, 감마-아미노부티르산(GABA), 이들의 조합, 또는 본원에 개시된 바와 같은 피토칸나비노이드와의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서는, 친수성 조성물이 사용될 때, 지질 성분과 혼합하기 전에 이를 수용성 성분과 혼합한다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, CBD는 CBD의 정제된 형태이다. 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물을 제조하는데 사용되는 CBD는 고체이다(예를 들어, 고체로서 존재하기에 충분히 높은 순도의 CBD이다). 일부 실시양태에서, CBD(또는 다른 비-THC 칸나비노이드)는 약 0.01% 이하, 0.1% 이하, 0.3% 이하, 0.5% 이하, 1.0% 이하, 3.0% 이하, 4.0% 이하, 5.0% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 THC(모든 THC 이성질체 및 입체 이성질체 포함) 함량(중량%)을 갖는 단리물이다. 일부 실시양태에서, CBD(또는 다른 비-THC 칸나비노이드)는 약 0.01% 이하, 0.1% 이하, 0.3% 이하, 0.5% 이하, 1.0% 이하, 3.0% 이하, 4.0% 이하, 5.0% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 총 잠재적 THC 함량(중량%)을 갖는다. 일부 실시양태에서, CBD(또는 다른 비-THC 칸나비노이드)는 실질적으로 THC가 없거나, THC를 함유하지 않거나, 검출가능한 양의 THC를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, CBD(또는 다른 비-THC 칸나비노이드)는 대마 및/또는 마리화나로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, CBD(또는 기타 비-THC 칸나비노이드)는 마리화나가 아닌 대마로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, CBD(또는 다른 비-THC 칸나비노이드)는 대마가 아닌 마리화나로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, CBD(또는 다른 칸나비노이드)는 약 0.01% 이하, 0.1% 이하, 0.3% 이하, 0.5% 이하, 1.0% 이하, 2.0% 이하, 5.0% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 테르펜 불순물 함량(중량%)을 갖는다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 하나 이상의 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 인지질은 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨 포스페이트, 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트, 및 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 인지질은 포스파티딜콜린이다. 일부 실시양태에서, 존재하는 유일한 인지질은 포스파티딜콜린이다(예를 들어, 인지질에는 포스파티딜콜린 이외의 인지질이 없거나 또는 다른 인지질이 실질적으로 없음). 일부 실시양태에서, 하나 이상의 인지질 성분(예를 들어, 포스파티딜콜린, 및/또는 다른 성분)은 합쳐서 또는 개별적으로 약 400mg/ml 이하, 300mg/ml 이하, 200mg/ml 이하, 150mg/ml 이하, 100mg/ml 이하, 75mg/ml 이하, 50mg/ml 이하, 25mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 예를 들어, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 2개의 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민)이 존재하는 경우, 이들 인지질은 합쳐서 50mg/ml의 농도(예를 들어, 30mg/ml 포스파티딜콜린 및 20mg/ml 포스파티딜에탄올아민 = 총 50mg/ml) 또는 개별적으로 50mg/ml의 농도(예: 50mg/ml 포스파티딜콜린 및 50mg/ml 포스파티딜에탄올아민)로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 인지질(들)(합쳐서 또는 개별적으로)은 약 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 인지질(들)(합쳐서 또는 개별적으로)은 약 2.5% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 12.5% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 해바라기, 대두, 계란, 또는 이들의 혼합물로부터 유래된 합성이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 인지질(및/또는 지질)은 수소화되거나 수소화되지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 고순도이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 H100-3 등급(리포이드로부터)이고, 96.3%를 초과하는 포스파티딜콜린(수소화) 또는 99%를 초과하는 포스파티딜콜린(수소화)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 약 92.5% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 96.3% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 100% 이상, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 약 8.5% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3.7% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0% 이하, 및/또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 총 불순물 함량 %(중량 기준)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 포화 지방산, 단일불포화 지방산, 다중불포화 지방산(C18), 아라키돈산(ARA)(C 20:4), 도코사헥사엔산 DHA(C 22:6), 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민 및/또는 리소포스파티딜콜린중 임의의 하나 이상을 중량 기준으로 약 8.5% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3.7% 이하, 2% 이하, 1% 이하 또는 0.1% 이하(또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위)로 포함한다. 일부 실시양태에서, 포스파티딜콜린은 중량 기준으로 약 1.1% 미만의 리소포스파티딜콜린 및 약 2.0% 미만의 트리글리세리드를 갖는다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 하나 이상의 스테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 스테롤은 하나 이상의 콜레스테롤, 에르고스테롤, 호파노이드, 하이드록시스테로이드, 피토스테롤(예를 들어, 베가퓨어), 엑디스테로이드, 및/또는 스테로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 존재하는 유일한 스테롤은 콜레스테롤이다(예를 들어, 스테롤은 콜레스테롤 이외의 스테롤을 갖지 않거나 실질적으로 갖지 않는다). 일부 실시양태에서, 하나 이상의 스테롤(들)(예를 들어, 콜레스테롤, 및/또는 다른 스테롤)은 합쳐서 또는 개별적으로 약 50mg/ml 이하, 40mg/ml 이하, 20mg/ml 이하, 10mg/ml 이하, 5mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 스테롤(들)은 약 0.25% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 스테롤(들)(합쳐서 또는 개별적으로)은 약 0.1% 이하, 0.25% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 4% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물에 사용된 콜레스테롤은 양모, 합성 콜레스테롤, 또는 식물 기원의 반합성 콜레스테롤중 하나 이상으로부터의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 약 92.5% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.9% 이상, 100.0% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 약 8.5% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3.7% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 총 불순물 함량 %(중량 기준)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 콜레스테롤이다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 콜레스테롤이 아니다. 일부 실시양태에서, 스테롤은 피토스테롤이다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 지질(예를 들어, 인지질이 아닌 지질)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에 사용된 지질(또는 지질의 혼합물)은 실온에서 액체이다. 일부 실시양태에서, 지질(들)은 CBD가 가용성인 것이다. 일부 실시양태에서, 지질(들)은 트리글리세리드(들) 및/또는 하나 이상의 오일중 하나 이상을 포함한다. 지질이 오일인 일부 실시양태에서, 오일은 대마유 및/또는 마리화나 오일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지질(예를 들어, 트리글리세리드)은 하나 이상의 중쇄 트리글리세리드(MCT)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질은 글리세롤과 임의의 하나 이상의 중쇄 지방산의 에스테르일 수 있는 하나 이상의 중쇄 트리글리세리드를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세리드는 길이가 탄소 6 내지 12개(예를 들어, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 또는 12개)인 지방족 꼬리를 갖는 지방산 또는 상이한 쇄 길이의 지방산의 조합을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, MCT는 지방족 쇄 길이가 8인 지방산 하나, 지방족 쇄 길이가 9인 지방산 하나, 지방족 쇄 길이가 10인 지방산 하나 및 글리세롤의 트리-에스테르를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, MCT는 길이가 동일한(예를 들어, 각각의 길이가 8임) 지방족 쇄를 갖는 3개의 지방산 및 글리세롤의 트리-에스테르를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, MCT의 중쇄 지방산은 카프리오산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 카프르산, 운데칸산, 및/또는 라우르산, 또는 이들의 임의의 조합중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질은 트리스테아린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 성분은 하나 이상의 장쇄 트리글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 장쇄 트리글리세리드는 길이가 탄소 12개보다 많은(예를 들어, 길이가 탄소 13개 이상, 14개 이상, 15개 이상, 16개 이상, 17개 이상, 18개 이상, 19개 이상, 또는 20개 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위인) 꼬리를 갖는 지방산과 글리세롤을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질은 길이가 탄소 6 내지 20개인 지방족 쇄 길이를 갖는 지방산의 트리-에스테르인 트리글리세리드이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 장쇄 트리글리세리드를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 지질은 트리카프린, 트리라우린, 트리미리스틴, 트리팔미틴, 및 트리스테아린중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 지질(들)(예를 들어, MCT, LCT, 또는 둘 모두)은 합쳐서 또는 개별적으로 약 400mg/ml 이하, 300mg/ml 이하, 200mg/ml 이하, 150mg/ml 이하, 100mg/ml 이하, 93mg/ml 이하, 75mg/ml 이하, 50mg/ml 이하, 25mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 지질은 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 2.5% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 지질은(합쳐서 또는 개별적으로) 약 2.5% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 12.5% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 지질은 약 92.5% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.9% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 지질은 약 8.5% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3.7% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 총 불순물 함량 %(중량 기준)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 인지질이 아닌 지질은 MCT 또는 LCT가 아니지만 MCT-대체물이다. 일부 실시양태에서, MCT-대체 지질(예를 들어, 비-인지질 지질)은 올레산, 카프르산, 카프릴산, 및 이들의 트리글리세리드[캡텍스(Captex) 8000, 캡텍스 GTO, 캡텍스 1000], 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노스테아레이트[겔레올(Geleol)™ 모노(Mono) 및 디글리세리드 NF], 오메가-3 지방산[α-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 토날린(Tonalin), 프로노바 퓨어(Pronova Pure)® 46:38, 유리 지방산 토날린 FFA 80], 공액 리놀레산, 알파 글리세릴포스포릴콜린(알파 GPC), 팔미토일에탄올아미드(PEA), 세틸 알코올 또는 유화 왁스중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 MCT-대체 지질은 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.5% 이하, 1.0% 이하, 2.5% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 80% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 지질계 입자 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 MCT-대체 지질은 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.5% 이하, 1.0% 이하, 2.5% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 12.5% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 60% 이하 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, MCT-대체 지질은 약 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 92.5% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.9% 이상, 100% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도를 갖는다. 일부 실시양태에서, MCT-대체 지질은 약 8.5% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3.7% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 총 불순물 함량 %(중량 기준)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 지질이 약 1% 이하, 2.5% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 18% 이하, 20% 이하, 25% 이하(또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위)의 중량%로 CBD와 혼합될 때, CBD 단리물은 약 30일 미만의 기간동안 가용성이고 안정하다(예를 들어, 약 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 열화도를 가짐). 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 비-인지질 지질은 MCT이다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 하나 이상의 벤조에이트(예: 벤조산나트륨 또는 벤조산칼륨), 니트라이트(예: 아질산나트륨), 설파이트(예: 이산화황, 아황산나트륨 또는 아황산칼륨, 중아황산나트륨 또는 중아황산칼륨, 또는 메타중아황산나트륨 또는 메타중아황산칼륨), 소르베이트(예: 소르브산나트륨, 소르브산칼륨), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)(및/또는 이의 이나트륨염), 폴리포스페이트, 유기산(예: 시트르산, 석신산, 말산, 타르타르산, 벤조산, 락트산 및 프로피온산) 및/또는 항산화제(예를 들어, 비타민 E 및/또는 비타민 C와 같은 비타민, 부틸화 하이드록시톨루엔)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 보존제는 합쳐서 또는 개별적으로 약 10mg/ml 이하, 5mg/ml 이하, 1mg/ml 이하, 0.85mg/ml 이하, 0.5mg/ml 이하, 0.1mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 보존제는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.01% 이하, 0.1% 이하, 0.25% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 보존제는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.001% 이하, 0.01% 이하, 0.025% 이하, 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.5% 이하, 0.75% 이하, 1.0% 이하, 1.5% 이하, 2.0% 이하, 2.5% 이하, 5% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.85mg/ml의 말산, 약 0.85mg/ml의 시트르산, 약 1mg/ml의 소르브산칼륨, 및 약 1mg/ml의 벤조산나트륨중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 곰팡이, 세균 및 진균의 성장을 억제하거나 방지한다. 일부 실시양태에서, 비타민 E는 0.5mg/ml로 첨가되어 오일 상에서 항산화제로서 작용한다. 일부 실시양태에서, 보존제 농도는 사용된 향미유에 따라 변경될 수 있다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 향미제(들)는 합쳐서 또는 개별적으로 약 5mg/ml 이하, 1.5mg/ml 이하, 1.2mg/ml 이하, 1mg/ml 이하, 0.9mg/ml 이하, 0.5mg/ml 이하, 0.1mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 향미제(들)는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.01% 이하, 0.1% 이하, 0.25% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 향미제는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.001% 이하, 0.01% 이하, 0.025% 이하, 0.05% 이하, 0.1% 이하, 0.5% 이하, 0.75% 이하, 1.0% 이하, 1.5% 이하, 2.0% 이하, 2.5% 이하, 5.0% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 하나 이상의 향미제는 몽크 프루트(monk fruit) 추출물[예를 들어, 몽크골드(MonkGold)50], 스테비아, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 바닐라 등, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 향미제로서 0.9mg/ml의 몽크골드50 및 향미유를 함유한다. 향미유의 예로는 1.2mg/ml의 페퍼민트와 레몬이 있다. 예를 들어 향미(예컨대, 바닐라)를 재현하는 건조 분말과 같은, 오일이 아닌 화학 물질도 향미를 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수성 지질계 입자 조성물은 약 8% 내지 약 12% 범위의 포스파티딜콜린, 약 8% 내지 약 12% 범위의 MCT, 약 1% 내지 약 5% 범위의 CBD, 약 0.5% 내지 약 4% 범위의 콜레스테롤, 및 약 60% 내지 약 90% 범위의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 비타민 E, 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 말산, 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 시트르산, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 소르브산칼륨, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 벤조산나트륨, 및/또는 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 몽크 프루트 추출물중 하나 이상을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 조성물은 수성이고, 약 20mg/ml의 CBD, 약 100mg/ml의 포스파티딜콜린, 약 10mg/ml의 콜레스테롤, 및 약 93mg/ml의 MCT를 포함한다.
일부 실시양태에서, 수성 지질계 입자 조성물은 약 9% 내지 약 11% 범위의 포스파티딜콜린, 약 8% 내지 약 10% 범위의 MCT, 약 1% 내지 약 3% 범위의 CBD, 약 0.5% 내지 약 2% 범위의 콜레스테롤, 및 약 70% 내지 약 80% 범위의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 조성물은 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 비타민 E, 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 말산, 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 시트르산, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 소르브산칼륨, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 벤조산나트륨, 및/또는 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 몽크 프루트 추출물중 하나 이상을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 (건조 중량%로) 포스파티딜콜린을 약 40% 내지 약 50% 범위로, MCT를 약 35% 내지 약 45% 범위로, CBD를 약 5% 내지 약 25%로, 또한 콜레스테롤을 약 2.5% 내지 약 10% 범위로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (건조 중량으로) 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 비타민 E, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 말산, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 시트르산, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 소르브산칼륨, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 벤조산나트륨, 및/또는 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 몽크 프루트 추출물중 하나 이상을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 (건조 중량%로) 포스파티딜콜린을 약 42% 내지 약 46% 범위로, MCT를 약 39% 내지 약 43% 범위로, CBD를 약 5% 내지 약 15% 범위로, 또한 콜레스테롤을 약 2.5% 내지 약 7% 범위로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (건조 중량으로) 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 비타민 E, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 말산, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 시트르산, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 소르브산칼륨, 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 벤조산나트륨, 및/또는 약 0.01% 내지 약 2.0% 범위의 몽크 프루트 추출물중 하나 이상을 추가로 포함한다. 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 조성물은 상이한 비율의 성분들이 안정한 CBD 함유 나노입자를 생성하도록 변화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물의 고체 지질 나노입자는 지질 코어 매트릭스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지질 코어 매트릭스는 고체이다. 일부 실시양태에서, 고체 지질은 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같은 하나 이상의 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고체 지질의 코어는 하나 이상의 트리글리세리드(예: 트리스테아린), 디글리세리드(예: 글리세롤 바헤네이트), 모노글리세리드(예: 글리세롤 모노스테아레이트), 지방산(예: 스테아르산), 스테로이드(예: 콜레스테롤), 및 왁스(예: 세틸 팔미테이트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, (전하 및 분자량과 관련하여) 지질 분산액을 안정화시키기 위해 유화제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어 성분 및/또는 유화제는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.5% 이하, 1.0% 이하, 2.5% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 80% 이하 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 코어 성분 및/또는 유화제는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 0.5% 이하, 1.0% 이하, 2.5% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 12.5% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 60% 이하 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 코어 성분 및/또는 유화제는 약 70% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 92.5% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.9% 이상, 100% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 순도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물(예를 들어, 물에 있거나 또는 건조된 경우)은 다층 나노입자 소포, 단층 나노입자 소포, 다중소포 나노입자, 유화액 입자, 층상(lamellar) 구조 및 가교(bridge)를 갖는 불규칙한 입자, 부분 유화액 입자, 조합된 층상 입자와 유화액 입자, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 다중 유형(예를 들어, 층상, 유화액, 불규칙 등)의 입자를 갖는 것을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서는, 존재하는 입자의 대부분이 유화액 입자이다. 몇몇 실시양태에서는, 존재하는 입자의 대부분이 층상(다층 및/또는 단층) 입자이다. 다른 실시양태에서는, 존재하는 입자의 대부분이 불규칙한 입자이다. 또 다른 실시양태에서는, 존재하는 입자중 소수가 유화액 입자이다. 일부 실시양태에서는, 존재하는 입자중 소수가 층상(다층 및/또는 단층) 입자이다. 다른 실시양태에서는, 존재하는 입자중 소수가 불규칙한 입자이다.
일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 또는 100%(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)가 다층 나노입자 소포이다. 일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 또는 15% 이상(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)이 다층 나노입자 소포이다. 일부 실시양태에서는, 존재하는 입자의 약 8.6%가 다층이다.
일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 또는 100%(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)가 단층 나노입자 소포이다. 일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 또는 20% 이상(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)이 단층 나노입자 소포이다. 일부 실시양태에서는, 존재하는 입자의 12.88%가 단층이다.
일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자의 약 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상 또는 100%(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)가 유화액 입자이다. 일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 또는 100%(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)가 유화액 입자이다. 일부 실시양태에서는, 존재하는 입자의 69.7%가 유화액 입자이다.
일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 또는 100%(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)가 불규칙한 입자(예를 들어, 층상 구조 및/또는 가교를 가짐)이다. 일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 1% 이상, 2% 이상, 3% 이상, 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 또는 10% 이상(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)이 불규칙한 입자이다. 일부 실시양태에서는, 2.73%가 불규칙한 입자이다.
일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 5% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 85% 이상, 95% 이상, 또는 100%(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)가 조합된 층상 입자 및 유화액 입자이다. 일부 실시양태에서는, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)에 존재하는 입자중 약 5% 이상, 8% 이상, 또는 9% 이상(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위)이 조합된 층상 입자 및 유화액 입자이다. 일부 실시양태에서는, 입자의 6.06%가 조합된 층상 입자 및 유화액 입자이다.
일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 60% 내지 80%의 유화액 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 7.5% 내지 20%의 작은 단층 소포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 5% 내지 15%의 다층 소포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 3% 내지 10%의 조합된 층상 입자 및 유화액 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 1% 내지 6%의 불규칙한 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 65% 내지 75%의 유화액 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 10% 내지 15%의 작은 단층 소포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 5% 내지 12%의 다층 소포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 4% 내지 8%의 조합된 층상 입자 및 유화액 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 1% 내지 4%의 불규칙한 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 60% 내지 80%의 유화액 입자, 7.5% 내지 20%의 작은 단층 소포, 5% 내지 15%의 다층 소포, 3% 내지 10%의 조합된 층상 입자 및 유화액 입자, 및 1% 내지 6%의 불규칙한 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 65% 내지 75%의 유화액 입자, 10% 내지 15%의 작은 단층 소포, 5% 내지 12%의 다층 소포, 4% 내지 8%의 조합된 층상 입자 및 유화액 입자, 및 1% 내지 4%의 불규칙한 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 수성 조성물)은 69.7%의 유화액 입자, 12.88%의 작은 단층 소포, 8.64%의 다층 소포, 6.06%의 조합된 층상 입자 및 유화액 입자, 및 2.73%의 불규칙한 입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 주위 온도에서 본원에 개시된 바와 같은 수성 지질계 조성물은 약 1.0 이하, 1.05 이하, 1.1 이하, 1.2 이하, 1.5 이하, 2.0 이하, 5.0 이하, 10.0 이하, 20 이하, 30 이하, 50 이하, 100 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 점도(센티푸아즈(cP))를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약 25℃ 또는 26℃ 및 물중 20mg/ml의 농도에서 지질계 입자 조성물은 약 1.0 이하, 1.05 이하, 1.1 이하, 1.2 이하, 1.5 이하, 2.0 이하, 5.0 이하, 10.0 이하, 20 이하, 30 이하, 50 이하, 100 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 점도(센티푸아즈(cP))를 갖는다. 일부 실시양태에서, CBD 지질 나노입자 수용액의 점도는 5.0Cp 이하이다.
일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 바와 같은 나노입자를 포함하는 리포솜 및/또는 액체(예를 들어, 수성) 조성물을 동결건조시킨다. 일부 실시양태에서, 리포솜계 및/또는 나노입자계 분말을 제조하기 위해 동결건조를 이용하는 경우, 하나 이상의 동결보호제를 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개별 동결보호제는 친유성 성분의 건조 중량 이하의 건조 중량%로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결보호제(들)는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결보호제(들)는 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 2.5% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 12.5% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결보호제는 락토스, 덱스트로스, 트레할로스, 아르기닌, 글리신, 히스티딘, 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태는 나노입자 및/또는 리포솜을 포함하는 지질계 입자 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서는, 유중지질적형(lipid-in-oil) 유화액을 형성함으로써 조성물을 제조한다. 일부 실시양태에서는, 도 1에 도시된 바와 같이 유기 용매를 사용하지 않고(예를 들어, 유기 용매가 없는 방법으로) 수중유적형 유화액을 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 고체 성분(101)을 액체 성분(102)에 첨가하고 용해시킨다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤) 및/또는 치료제(예를 들어, 피토칸나비노이드, CBD 등)중 하나 이상을 지질 오일(예를 들어, 중쇄 트리글리세리드) 및/또는 비타민 E에 용해시킬 수 있다. 일부 실시양태에서는, 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린)을 혼합하면서 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 혼합 후에 잘 분산된 지질 상이 형성될 때, 물(예를 들어, 약 10℃ 이상, 20℃ 이상, 30℃ 이상, 40℃ 이상, 50℃ 이상, 60℃ 이상, 80℃ 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 온도를 가짐)의 첨가(103) 및 추가 혼합(104)에 의해 수중유적형 유화액(105)을 달성한다. 일부 실시양태에서는, 이어 수중유적형 유화액에 고전단 혼합을 수행하여 나노입자(예: CBD 리포솜)를 형성시킨다. 일부 실시양태에서는, 고전단 분산 유닛을 사용하여 고전단 혼합(106)을 수행하거나 인라인 혼합기를 사용하여 유화액을 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 용매 증발 및/또는 용매 침전에 의해 입자를 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 도 2에 도시된 바와 같이, 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린), 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤), 치료제(예: 피토칸나비노이드, CBD 등), 지질(예: 중쇄 트리글리세리드), 및/또는 보존제(예: 비타민 E)중 하나 이상와 같은 성분(201)을 용매(202)에 용해시킴으로써, 유중지질적형 유화액을 형성시킨다. 일부 실시양태에서, 용매는 에탄올, 클로로포름 및/또는 에틸 아세테이트를 포함하나 이들로 제한되지는 않는 하나 이상의 유기 용매를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 클래스 II 용매, 클래스 III 용매(예를 들어, ICH Q3C 표준에 의한 적어도 클래스 II 및/또는 클래스 III), 또는 이들의 혼합물이다. 일부 실시양태에서는, 성분과 용매의 용액을 건조시킨다(203). 일부 실시양태에서는, 건조 후, 성분은 지질로서 및/또는 리포솜은 박막으로서 제공된다. 일부 실시양태에서는, 증발을 촉진하기 위해 진공 하에 용액을 가열함으로써 조성물로부터 용매를 제거한다. 일부 실시양태에서는, 막을 질소 기체 하에서 추가로 건조시킬 수 있다. 일부 실시양태에서는, 지질 막을 따뜻한 수용액으로 수화시켜(205) 수중유적형 유화액을 형성한다. 일부 실시양태에서는, 고전단 분산 유닛을 사용하여 고전단 혼합을 수행하거나(206) 인라인 혼합기를 사용하여 유화액을 제조할 수 있다.
일부 실시양태에서는, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 미세유동화기를 사용하여 수중지질적형 유화액을 고압 균질화시킨다. 일부 실시양태에서는, 고전단 혼합을 이용하여 입자 크기를 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서는, 미세유동화기 또는 다른 고전단 공정을 이용하여 수중유적형 유화액을 나노입자(예를 들어, 약 20 내지 약 500nm 등)로 가공한다. 일부 실시양태에서는, 수중유적형 유화액을 직경이 약 80nm 내지 180nm 또는 직경이 약 100nm 내지 약 150nm인 크기를 갖는 나노입자로 가공한다.
일부 실시양태에서는, 수중지질적형 유화액을 미세유동화기를 통해 복수회(예를 들어, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 10회 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위) 통과시킨다. 일부 실시양태에서는, 약 5,000PSI 이하, 15,000PSI 이하, 20,000PSI 이하, 25,000PSI 이하, 30,000PSI 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 압력에서 미세유동화기를 통해 유화액을 통과시킨다. 일부 실시양태에서는, 약 30℃ 이상, 40℃ 이상, 50℃ 이상, 65℃ 이상, 80℃ 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 온도에서 미세유동화기를 통해 유화액을 통과시킨다. 일부 실시양태에서는, 대략 실온(예를 들어, 약 20℃ 또는 약 25℃) 이상의 온도에서 및/또는 임의의 가열 및/또는 온도 조절 없이 미세유동화기를 통해 유화액을 통과시킨다. 일부 실시양태에서는, 약 80℃ 이하의 온도에서 미세유동화기를 통해 유화액을 통과시킨다. 일부 실시양태에서, 미세유동화기는 75㎛ 내지 200㎛의 기공 크기로 구성된 상호작용 챔버를 포함하고 유화액은 이 챔버를 통해 통과한다. 일부 실시양태에서, 미세유동화기의 기공 크기는 약 75㎛ 이하, 100㎛ 이하, 150㎛ 이하, 200㎛ 이하, 250㎛ 이하, 300㎛ 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서는, 고전단 혼합, 초음파처리 또는 압출에 의해 나노입자 조성물을 제조한다.
일부 실시양태에서, 제조 후, 지질계 입자 조성물은 나노입자 구조를 보존하면서(예를 들어, 10nm 이하, 20nm 이하 또는 30nm 이하의 평균 나노입자 크기의 변화) 0.2㎛ 필터를 통해 통과하는 능력을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서는, 0.2㎛를 통해 통과한 후 입자의 평균 직경이 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위로 변화된다. 일부 실시양태에서는, 0.2㎛를 통해 통과한 후, 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 입자의 PDI 변화가 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 지질계 입자 조성물은 GMP 제조 CBD 단리물을 포함하는 고순도 성분으로 구성된다. 일부 실시양태에서, CBD는 효능 및 순도에 대해 삼중 검사되고 무시할 수 있는 THC 농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물(및/또는 조성물을 구성하는 하나 이상의 성분)은 의약품과 동일한 표준이 되도록 고순도, 다중 기록(multicompendial) 성분으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제품이 고품질이고 배치 간에 일관성이 있음을 보장하기 위해 제약 장비 및 문서를 사용하여 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, CBD 나노입자 조성물은 수용액에 쉽게 분산되는 전달 시스템에서 고도로 불용성인 CBD(또는 다른 피토칸나비노이드)에 가용성을 부여한다. CBD 오일은 수용액에 잘 분산되지 않으며 경구 흡수가 좋지 않다. 본원에 개시된 방법 이외의 방법을 이용하여 제조된 CBD 입자 제형은 입자 크기가 일정하지 않으며 시간이 지남에 따라 저장시 안정하지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 유리하게는 본원에 개시된 CBD의 나노입자 전달 시스템이 재현가능하게 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 제조 방법은 (금속 오염과 같은) 오염물의 도입을 방지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 나노입자중 50%보다, 75%보다, 95%보다 많은(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위의) 나노입자는 약 20 내지 약 500nm의 입자 크기를 갖는다[제타 사이징(예를 들어, 굴절률)에 의해 측정됨]. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 나노입자중 50%보다, 75%보다, 95%보다 많은(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위의) 나노입자는 약 50nm 내지 약 200nm의 입자 크기를 갖는다[제타 사이징(예: 굴절률)에 의해 측정됨]. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 제조된 나노입자중 50%보다, 75%보다, 95%보다 많은(또는 전술한 값을 포괄하고/하거나 포함하는 범위의) 나노입자는 약 90nm 내지 약 150nm의 입자 크기를 갖는다[제타 사이징(예: 굴절률)에 의해 측정됨]. 일부 실시양태에서, 이러한 크기 일관성은 대상에 대한 예측 가능한 전달을 허용한다. 일부 실시양태에서, D90 입자 크기 측정치는 150 내지 500nm 사이에서 변한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 지질계 전달 시스템은 장기간 저장을 위해 수성 환경에서의 열화에 대해 CBD 보호를 제공한다. 일부 실시양태에서, CBD 조성물은 배치 간에 그리고 장기간 안정성을 갖는 일관된 제품을 보장하도록 잘 특성화되어 있다. 일부 실시양태에서, 제품 안정성은 외관, 입자 크기 및 분포, 제타 전위, 잔류 용매, 중금속, CBD 농도 및 관련 화합물에 대해 일상적으로 시험되며, 미생물 시험 및 이러한 시험 방법을 이용하여 측정된 값은 (25℃에서 60% 상대 습도에서 약 1개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간에 걸쳐) 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변한다. 일부 실시양태에서, 입자 크기 및/또는 PDI는 약 1개월 이상 또는 약 6개월 이상(25℃, 60% 상대 습도)의 기간에 걸쳐 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변한다. 본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, PDI 및 크기는 본원에 개시된 통상적인 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, CBD 농도는 약 1개월 이상 또는 약 6개월 이상(25℃, 60% 상대 습도)의 기간에 걸쳐 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변한다. 본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, PDI 및 크기는 본원에 개시된 통상적인 기술을 이용하여 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 6개월 이상, 12개월 이상, 14개월 이상, 16개월 이상, 18개월 이상, 19개월 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 저장 수명을 갖는다. 저장 수명은 응답(CBD 농도 또는 입자 크기)의 50% 이상이 사양 한계 내에 있다는 95% 신뢰도가 있는 기간으로서 결정될 수 있다. 이는 95% 신뢰 구간 및 선형 회귀 분석에서 응답의 50% 이상이 설정된 사양 한계 내에 있다고 예측되는 경우를 나타낸다. 예를 들어, 도 3에서 안정성 플롯의 점선은 95% 신뢰 구간이고 실선은 선형 회귀이다. 점은 응답이다. 응답 변수는 도 3 및 도 4에서 Z-평균 입자 크기 또는 CBD 농도이다. 일부 실시양태에서, 입자 크기 사양은 100 내지 200nm이고, CBD 농도 사양은 18 내지 22mg/mL이다. 이는 안정성 플롯에서 사양 하한(LS) 및 사양 상한(US)으로 표시된다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 세균, 곰팡이 및 진균 성장으로부터 보호하는 것으로 입증된 보존제를 함유한다. 제품 사양은 100cfu/g 이하이다. 일부 실시양태에서, 약 1개월, 약 6개월 또는 약 12개월의 기간에 걸쳐 조성물은 50cfu/g 이하, 10cfu/g 이하, 5cfu/g 이하, 1cfu/g 이하, 0.1cfu/g 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 105 내지 107cfu/mL의 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 대장균(Escherichia coli), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 아스페르길루스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis)중 어느 하나로 20℃ 내지 25℃에서 1주일간 시험한 후, 조성물은 100cfu/g 이하, 50cfu/g 이하, 25cfu/g 이하, 10cfu/g 이하, 5cfu/g 이하, 1cfu/g 이하, 0.1cfu/g 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위를 갖는다. 일부 실시양태에서, 105 내지 107cfu/mL의 황색 포도상구균, 녹농균, 대장균, 칸디다 알비칸스, 및 아스페르길루스 브라실리엔시스중 어느 하나로 20℃ 내지 25℃에서 1주일동안 시험한 후, 조성물은 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 10 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 세균에 대한 로그 감소를 갖는다.
일부 실시양태에서, 다른 전달 시스템과 달리, 본원에 제공된 지질계 입자 조성물 성분은 본원의 다른 곳에서 개시된 바와 같이(예를 들어, 장기간 저장동안) 안정성 및 효능을 유지하도록 허용하는 성분의 적절한 비율 및/또는 조합을 제공한다.
일부 실시양태에서, 유리하게는 개시된 지질계 입자 조성물 내의 개별 입자는 눈에 띄게 침전 또는 침강되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서는, (예를 들어, 육안으로 볼 때) 상당한 양의 조성물이 정치시 수성 액체로부터 침전 및/또는 분리되지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 1일 이상, 약 1개월 이상, 약 3개월 이상, 약 6개월 이상, 약 9개월 이상, 약 1년 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위동안 정치시 인지될 정도로 수성 액체로부터 침전 또는 분리되지 않는다. 일부 실시양태에서, 정치시, 조성물은 약 1일 이상, 약 1개월 이상, 약 3개월 이상, 약 6개월 이상, 약 9개월 이상, 약 1년 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위동안 수성 액체에 분산된 채로 유지된다. 일부 실시양태에서, 개시된 조성물의 균질성은 1주일 또는 1개월의 기간 후에 약 0.5% 이하, 1% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하 또는 15% 이하(또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위)만큼 변화한다. 이 경우, SEM 또는 cyro-SEM에 의한 이미지(예: 입자의 평균 크기 및/또는 입자 유형)를 통해 균질성이 관찰된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수성 액체에 분산된 상태로 유지되고, 구심 가속도 약 100m/s 이상, 약 1000m/s 이상, 또는 약 10,000m/s 이상의 원심분리기에서 약 1분 이상, 5분 이상, 30분 이상, 또는 1시간 이상 후에 눈에 띄게 수성 액체로부터 침전 또는 분리되지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수성 액체에 분산된 상태로 유지되고, 원심분리기 속도 5000RPM, 10,000RPM 또는 15,000RPM의 원심분리기에서 약 1분 이상, 5분 이상, 30분 이상 또는 1시간 이상 후에 눈에 띄게 수성 액체로부터 침전 또는 분리되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 나노입자 전달 시스템은 경구 섭취될 때 CBD 분자의 흡수를 돕는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 CBD가 소화관으로 전달되고/되거나 소화관을 통해 흡수되도록 한다. 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 일부 실시양태는 CBD 분자가 저장된 수용액(예를 들어, 대상에 투여하기 위한 수성 조성물)에서 열화 및/또는 침전되지 않도록 CBD 분자를 보호하기 위한 지질계 나노전달 시스템의 용도에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 전달 시스템의 사용은 개선된 생체내 이용 효율 및/또는 흡수율을 초래한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 치료제의 Cmax는 개시된 실시양태를 사용하여 증가되고/되거나, Tmax는 본원에 개시된 실시양태를 사용하여 감소되고/되거나, AUC는 개시된 실시양태를 사용하여 증가된다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 약동학적 결과(Cmax, Tmax, AUC, t1/2 등)는 수성 지질계 입자 조성물 또는 분말 지질계 입자 조성물(예컨대, 분말이 그 자체로, 겔 캡슐 내에서, 식품의 첨가제로서 공급되는 경우 등)을 사용하여 획득할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료제(예를 들어, CBD)의 Cmax는 (예를 들어, 대상에 투여 후) 다른 전달 비히클에 비해 개시된 실시양태를 사용하여 증가된다. 일부 실시양태에서, Cmax는 CBD 단독 또는 비교 실시양태(예를 들어, CBD 오일계 제품)에 비해 약 15% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, CBD Cmax는 (CBD 오일계 제품에 비해) 약 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, CBD Cmax는 (CBD 오일계 제품에 비해) 약 10ng/mL 이상, 20ng/mL 이상, 30ng/mL 이상, 40ng/mL 이상, 50ng/mL 이상, 60ng/mL 이상, 70ng/mL 이상, 80ng/mL 이상, 90ng/mL 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태에서 제공된 CBD 15mg을 대상(예를 들어, 미니 돼지, 인간 등)에게 투여한 후, CBD의 Cmax는 약 0.5㎍/L 이상, 1μg/L 이상, 2μg/L 이상, 3μg/L 이상, 4μg/L 이상, 5μg/L 이상, 6μg/L 이상, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상에게 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공된 CBD를 15mg/kg 투여한 후, CBD의 Cmax는 약 40ng/mL 이상, 50ng/mL 이상, 60ng/mL 이상, 70ng/mL 이상, 80ng/mL 이상, 90ng/mL 이상, 100ng/mL 이상, 150ng/mL 이상, 200ng/mL 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다.
일부 실시양태에서, 개시된 실시양태의 Cmax는 CBD 오일계 비교 비히클의 동일 투여량에 비해 증가된다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태의 Cmax는 CBD 오일계 비교 비히클에 비해 약 15% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 이러한 약동학적 결과는 수성 조성물 또는 분말화된 조성물(분말이 그 자체로, 겔 캡슐 내에서, 식품에 대한 첨가제로서 제공되는 경우 등)을 사용하여 달성될 수 있다. 일부 예에서, 개시된 실시양태를 사용하는 Cmax는 비교 전달 시스템을 사용할 때보다 1.25배 더 높다(예를 들어, 비교 전달 시스템의 Cmax × 1.25). 일부 예에서, 개시된 실시양태를 사용하는 Cmax는 비교 전달 시스템을 사용하는 경우보다 약 1.25배 이상, 1.5배 이상, 2배 이상, 3배 이상(또는 전술한 값을 포함하거나 포함하는 범위) 더 높다.
일부 실시예에서, 개시된 실시양태를 사용하는 CBD의 Tmax는 다른 비히클에 비해 단축된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 대상에게 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공된 CBD를 투여한 후, CBD의 Tmax는 약 30분 이하, 1시간 이하, 2시간 이하, 3시간 이하, 4시간 이하, 4.5시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 8시간 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상에게 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공된 CBD를 15mg/kg 투여한 후, CBD의 Tmax는 약 30분 이하, 1시간 이하, 2시간 이하, 3시간 이하, 4시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하, 7시간 이하, 8시간 이하, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상에게 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공된 CBD를 투여한 후, CBD의 Tmax는 약 4시간 내지 약 6.5시간 또는 약 3시간 내지 약 7시간이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공된 CBD를 인간 환자에게 투여한 후, CBD의 Tmax는 약 3시간 이하, 4시간 이하, 5시간 이하, 6시간 이하, 7시간 이하, 8시간 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다.
일부 실시양태에서, 개시된 실시양태를 사용하는 CBD의 Tmax는 오일계 CBD 비히클에 비해 개선된다(예를 들어, Tmax까지의 더 짧은 지속시간을 가짐). 본원에 개시된 실시양태를 사용하는 일부 실시양태에서, CBD의 Tmax는 비교 전달 비히클(예를 들어, 오일계 CBD 비히클)에 비해 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 단축된다. 일부 실시양태에서, Tmax는 CBD 단독에 비해 약 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 단축된다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태의 Tmax는 CBD 오일계 비교 비히클에 비해 약 15% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태에서의 CBD의 Tmax는 CBD 오일계 비교 비히클에 비해 약 15분 이상, 30분 이상, 45분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 감소된다. 일부 경우, Tmax는 비교 전달 시스템을 사용하여 얻은 Tmax의 일부이다. 일부 예에서, 개시된 실시양태를 사용하는 Tmax까지의 시간은 비교 전달 시스템의 Tmax의 0.5배, 0.7배, 0.8배, 0.9배, 또는 0.95배(또는 전술한 값을 포함하거나 포괄하는 범위)이다.
일부 실시양태에서, 대상(예를 들어, 미니 돼지, 인간 등)에게 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공된 CBD를 투여(예를 들어, 15mg/kg 투여량)한 후, CBD의 AUC는 약 50ng/mL*시간 이상, 100ng/mL*시간 이상, 200ng/mL*시간 이상, 300ng/mL*시간 이상, 400ng/mL*시간 이상, 450ng/mL*시간 이상, 500ng/mL*시간 이상, 550ng/mL*시간 이상, 600ng/mL*시간 이상, 650ng/mL*시간 이상, 700ng/mL*시간 이상, 800ng/mL*시간 이상, 1000ng/mL*시간 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다.
일부 실시양태에서, 개시된 실시양태를 사용하는 CBD의 AUC는 (CBD 또는 비교 전달 비히클에 비해) 약 50ng/mL*시간 이상, 100ng/mL*시간 이상, 200ng/mL*시간 이상, 300ng/mL*시간 이상, 400ng/mL*시간 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태를 사용하는 AUC는 (CBD 또는 비교 전달 비히클에 비해) 약 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, AUC는 CBD 단독 또는 오일 혼합물중 CBD에 비해 약 5% 이상, 25% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 개선된다. 일부 예에서, 개시된 실시양태를 사용하는 AUC는 비교 전달 시스템을 사용할 때보다 1.25배 더 높다. 일부 예에서, 개시된 실시양태를 사용하는 AUC는 비교 전달 시스템을 사용할 때보다 약 1.25배 이상, 1.5배 이상, 2배 이상, 3배 이상(또는 전술한 값을 포함하거나 포괄하는 범위) 더 높다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 대상에게 15mg/kg의 CBD를 투여한 후, 개시된 실시양태를 사용한 투여로부터 투여 후 4시간까지의 기간동안 AUC는 약 40ng/mL*시간 이상, 50ng/mL*시간 이상, 75ng/mL*시간 이상, 100ng/mL*시간 이상, 200ng/mL*시간 이상, 300ng/mL*시간 이상, 400ng/mL*시간 이상, 450ng/mL*시간 이상, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상에게 15mg/kg의 CBD를 투여한 후, 개시된 실시양태를 사용한 투여로부터 투여 후 4시간까지의 기간동안 AUC는 (예를 들어, CBD 또는 비교 전달 비히클에 비해) 약 15ng/mL*시간 이상, 25ng/mL*시간 이상, 50ng/mL*시간 이상, 75ng/mL*시간 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, 대상에게 15mg/kg의 CBD를 투여한 후, 개시된 실시양태를 사용한 투여로부터 투여 후 4시간까지의 기간동안 AUC는 (예를 들어, CBD 또는 비교 전달 비히클에 비해) 약 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태를 사용한 투여로부터 투여 후 4시간까지의 기간동안 AUC는 비교 전달 시스템의 AUC의 2배, 비교 전달 시스템의 AUC의 3배, 비교 전달 시스템의 AUC의 4배 또는 그 이상이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같이 대상에게 15mg/kg의 CBD를 투여한 후, 개시된 실시양태를 사용하여 투여한 후 4시간부터 투여 후 6시간까지의 기간동안 AUC는 약 40ng/mL*시간 이상, 50ng/mL*시간 이상, 75ng/mL*시간 이상, 100ng/mL*시간 이상, 200ng/mL*시간 이상, 300ng/mL*시간 이상, 400ng/mL*시간 이상, 450ng/mL*시간 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상에게 15mg/kg의 CBD를 투여한 후, 개시된 실시양태를 사용하여 투여한 후 4시간부터 투여 후 6시간까지의 기간동안 AUC는 (예를 들어, CBD 또는 비교 전달 비히클에 비해) 약 15ng/mL*시간 이상, 25ng/mL*시간 이상, 50ng/mL*시간 이상, 75ng/mL*시간 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, 대상에게 15mg/kg의 CBD를 투여한 후, 개시된 실시양태를 사용하여 투여한 후 4시간부터 투여 후 6시간까지의 기간동안 AUC는 (예를 들어, CBD 또는 비교 전달 비히클에 비해) 약 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 증가한다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태를 사용하여 투여한 후 4시간부터 투여 후 6시간까지의 기간동안 AUC는 비교 전달 시스템의 AUC의 2배, 비교 전달 시스템의 AUC의 3배, 비교 전달 시스템의 AUC의 4배, 또는 그 이상이다.
일부 실시양태에서, 개시된 실시양태를 사용하는 생체내 CBD의 반감기(t1/2)는 다른 비히클에 비해 더 짧을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 대상에게 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공되는 CBD를 투여한 후, CBD의 t1/2는 약 4시간 이하, 5시간 이하, 5.5시간 이하, 6시간 이하, 6.5시간 이하 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 대상에게 본원에 개시된 바와 같은 실시양태에서 제공된 CBD를 투여한 후, CBD의 t1/2는 약 4시간 내지 약 6.5시간 또는 약 3시간 내지 약 7시간이다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태에서 t1/2는 CBD 오일계 비교 비히클에 비해 약 15% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 감소된다. 일부 실시양태에서, 개시된 실시양태에서 CBD의 t1/2는 CBD 오일계 비교 비히클에 비해 약 15분 이상, 30분 이상, 45분 이상, 1시간 이상, 2시간 이상 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 감소된다. 일부 경우, t1/2은 비교 전달 시스템을 사용하여 얻은 것의 일부이다. 일부 예에서, 개시된 실시양태를 사용하는 t1/2까지의 시간은 비교 전달 시스템의 t1/2의 0.5배, 0.7배, 0.8배, 0.9배, 또는 0.95배(또는 전술한 값을 포함하거나 포괄하는 범위)이다.
간결함을 위해, 위에서 제공된 Cmax, Tmax, AUC, 및 t1/2 결과는 활성제로서 CBD를 구체적으로 참조하여 개시된다. 위의 약동학 결과(Cmax, Tmax, AUC 및 t1/2 포함)는 본 문서의 다른 곳에서 개시된 다른 피토칸나비노이드 및/또는 기타 치료제에 대해서도 예측된다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 약 10nm 이하, 50nm 이하, 100nm 이하, 250nm 이하, 500nm 이하, 1000nm 이하, 또는 앞서 말한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 평균 크기를 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 50nm 내지 150nm 또는 약 50 내지 약 250nm의 평균 크기를 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 존재하는 입자의 50% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 90% 이상(또는 전술한 백분율을 포함하고/하거나 포괄하는 범위)에서 나노입자의 크기 분포는 약 20nm 이하, 40nm 이하, 60nm 이하, 80nm 이하, 100nm 이하, 110nm 이하, 120nm 이하, 130nm 이하, 140nm 이하, 160nm 이하, 180nm 이하, 200nm 이하, 300nm 이하, 400nm 이하, 500nm 이하, 또는 전술한 nm 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 10nm 이하, 50nm 이하, 100nm 이하, 250nm 이하, 500nm 이하, 1000nm 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 평균 크기를 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 존재하는 입자의 90% 이상에서 나노입자의 크기 분포는 약 20nm 이하, 40nm 이하, 60nm 이하, 80nm 이하, 100nm 이하, 110nm 이하, 120nm 이하, 130nm 이하, 140nm 이하, 160nm 이하, 180nm 이하, 200nm 이하, 300nm 이하, 400nm 이하, 500nm 이하, 또는 전술한 nm 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 존재하는 입자의 90% 이상에서 나노입자의 크기 분포는 약 100nm 이하, 110nm 이하, 120nm 이하, 130nm 이하, 140nm 이하, 160nm 이하, 180nm 이하, 200nm 이하, 또는 전술한nm 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 존재하는 입자의 D90은 약 80nm 이하, 100nm 이하, 110nm 이하, 120nm 이하, 130nm 이하, 140nm 이하, 160nm 이하, 180nm 이하, 200nm 이하, 300nm 이하, 400nm 이하, 500nm 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 크기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 기술중 임의의 것을 이용하여 측정된 나노입자의 직경이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 나노입자의 크기는 동적 광산란을 이용하여 측정된다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 크기는 제타 사이저를 사용하여 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 나노입자의 평균 크기는 실질적으로 일정하고/하거나 시간 경과에 따라 크게 변하지 않는다(예를 들어, 이는 안정한 나노입자임). 일부 실시양태에서, 제형화하고 약 1개월(30일) 이상, 약 3개월(90일) 이상, 또는 약 6개월(180일) 이상의 기간동안 저장한 후(예를 들어, 주위 조건에서, 25℃에서 60% 상대 습도, 또는 본원의 다른 곳에서 개시된 다른 시험 조건 하에서), 조성물을 구성하는 나노입자의 평균 크기는 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위로 변화한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 나노입자의 다분산 지수(PDI)는 약 0.05 이하, 0.10 이하, 0.15 이하, 0.20 이하, 0.25 이하, 0.30 이하, 0.40 이하, 0.50 이하, 0.60 이하, 0.70 이하, 0.80 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 크기 분포는 약 0.05 이하, 0.10 이하, 0.15 이하, 0.20 이하, 0.25 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 다분산 지수를 가지며 고도로 단분산이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 나노입자의 제타 전위는 약 1mV 이하, 3mV 이하, 4mV 이하, 5mV 이하, 6mV 이하, 7mV 이하, 8mV 이하, 10mV 이하, 20mV 이하, 또는 앞서 언급한 값을 포함 및/또는 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 제타 전위는 약 -3mV 이상, -1mV 이상, 0mV 이상, 1mV 이상, 3mV 이상, 4mV 이상, 5mV 이상, 6mV 이상, 7mV 이상, 8mV 이상, 4mV 이상, 10mV 이상, 20mV 이상, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 입자의 제타 전위 및/또는 직경(예를 들어, 동적 광산란을 이용하여 측정됨)은 제타사이저[예를 들어, 말버른(Malvern) ZS90 또는 유사한 기기]를 사용하여 획득된다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 약 2 이하, 3 이하, 4 이하, 5 이하, 6 이하, 6.5 이하, 7 이하, 8 이하, 9 이하, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 6.5 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 지질계 입자 조성물은 안정하다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 제형화(예를 들어, 본원의 다른 곳에 개시된 농도로 물에서) 및 약 1개월 이상, 3개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간동안 저장한 후, 나노입자의 다분산도는 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위로 변한다. 일부 실시양태에서, 제형화(예를 들어, 본원의 다른 곳에 개시된 농도로 물에서) 및 약 1개월 이상, 3개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간동안 저장한 후, 제형중 CBD의 가용성 분율은 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위로 변한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고 약 1개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간동안 저장한(예를 들어, 주위 조건에서, 25℃에서 60% 상대 습도로, 또는 본원의 다른 곳에 개시된 다른 시험 조건에서) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 PDI는 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변화한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고 약 1개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간동안 저장한(예를 들어, 주위 조건에서, 25℃에서 60% 상대 습도로, 또는 본원의 다른 곳에 개시된 다른 시험 조건 하에) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 PDI는 약 0.05 이하, 0.1 이하, 0.2 이하, 0.3 이하, 0.4 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변화한다.
일부 실시양태에서, 모의 위액에 노출될 때(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서), 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 나노입자의 입자 크기는 약 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상, 4시간 이상, 5시간 이상, 6시간 이상, 10시간 이상, 또는 상기 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 기간 동안 변화하지 않고/않거나 5% 미만으로 변화한다. 일부 실시양태에서, 모의 장액에 노출될 때(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서), 본원에 개시된 나노입자의 입자 크기는 약 1시간 이상, 2시간 이상, 3시간 이상, 4시간 이상, 5시간 이상, 6시간 이상, 10시간 이상, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 기간 동안 변하지 않고/않거나 5% 미만으로 변한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서) 약 1시간 이상 또는 약 2시간 이상의 기간동안 모의 위액에 저장한(예를 들어, 37℃에서, 또는 본원의 다른 곳에 개시된 다른 시험 조건 하에서) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 평균 입자 크기는 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 50% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서) 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 3시간 이상 또는 약 4시간 이상의 기간동안 모의 위액에 저장한(예를 들어, 37℃ 또는 본원의 다른 곳에서 개시된 다른 시험 조건 하에서) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 PDI는 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변화한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서) 약 1시간 이상 또는 약 2시간 이상의 기간동안 모의 위액에 저장한(예를 들어, 37℃에서 또는 본원의 다른 곳에 개시된 다른 시험 조건 하에) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 PDI는 약 0.01 이하, 0.05 이하, 0.1 이하, 0.2 이하, 0.3 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변화한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서) 약 1시간 이상 또는 약 2시간 이상의 기간동안 모의 장액에 저장한(예를 들어, 37℃에서, 또는 본원의 다른 곳에서 개시된 다른 시험 조건하에서) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 평균 입자 크기는 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 50% 이하 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서) 약 1시간 이상, 약 2시간 이상, 약 3시간 이상 또는 약 4시간 이상의 기간동안 모의 장액에 저장한(예를 들어, 37℃ 또는 본원의 다른 곳에 개시된 다른 시험 조건 하에서) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 PDI는 약 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 100% 이하, 150% 이하 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변화한다. 일부 실시양태에서, 제형화하고(예를 들어, 20mg/mL의 농도에서) 약 1시간 이상, 약 2시간 이상의 기간동안 모의 장액에 저장한(예를 들어, 37℃에서 또는 본원의 다른 곳에 개시된 다른 시험 조건 하에서) 후, 조성물을 구성하는 나노입자의 PDI는 약 0.01 이하, 0.05 이하, 0.1 이하, 0.2 이하, 0.3 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 변화한다.
일부 실시양태에서, 조성물 입자 크기는 실온, 냉장 및 최대 40℃에서 저장할 때 약 30일 이상의 기간동안 일정하게 유지된다(약 0% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 5% 이하, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 크기 변화). 일부 실시양태에서, 조성물중 CBD 농도는 실온, 냉장 및 최대 40℃에서 저장할 때 약 30일 이상, 60일 이상, 90일 이상 또는 120일 이상의 기간동안 일정하게 유지된다(약 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 3% 이하, 5% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 손실). 일부 실시양태에서, 실온, 냉장 및 최대 40℃에서 저장될 때, 조성물은 약 2주일 이상, 30일 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 9개월 이상, 1년 이상, 또는 앞서 언급한 시간을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 기간동안 안정하다(예를 들어, 입자 크기 또는 나노입자중 CBD 농도가 일정하게 유지되고/되거나 약 0.5% 이하, 1% 이하, 2% 이하, 5% 이하 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 변화를 가짐).
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물을 사용하는 방법 및/또는 지질계 입자 조성물로 대상을 치료하는 방법은 치료(예를 들어, 경구, 국소 등)를 필요로 하는 대상에게 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물(예를 들어, 전달 시스템)은 가혹한 pH 조건을 갖는 수성 환경에서 조성물이 위장 및/또는 장에 노출되는 섭취 후 CBD의 안정성을 개선한다. 일부 실시양태에서, 최초로 투여된 투여량에 대한 CBD의 생체내 이용 효율(예를 들어, 대상의 혈액 중에서)은 약 10% 이상, 20% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위이다. 일부 실시양태에서, 개시된 조성물을 사용하여 전달된 CBD의 경구 생체내 이용 효율(AUC를 사용하여 측정됨)은 CBD 오일 단독의 경구 전달에 비해 본원에 개시된 실시양태를 사용하여 더 높다. 일부 실시양태에서, 경구 생체내 이용 효율은 CBD 오일 단독에 비해 약 10% 이상, 50% 이상, 75% 이상, 100% 이상, 200% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위만큼 개선된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 사용하여, 하나 이상의 효과, 예를 들어 대상에서 원치 않는 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 통해 하나 이상의 효과를 유도, 향상, 저지 또는 감소시킬 수 있는 하나 이상의 칸나비노이드(예: CBD)와 관련될 수 있는 치료 효과를 유도할 수 있다. 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 하나 이상의 활성제는 치료제, 즉 치료 유효량으로 투여될 때 치료 효과를 유도하거나 조절할 수 있는 약제 중에서 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인지질, 비-인지질 지질, 스테롤 등은 그 자체로 치료 효과를 유도하거나 조절하지는 않지만, 선택된 원하는 특성을 약학 조성물에 부여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물(예를 들어, CBD를 포함하는 것)은 치료 방법에 사용될 수 있고 치료될 상태를 갖는 대상에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상은 본원에 개시된 바와 같은 유효량의 조성물(예를 들어, CBD를 포함하는 것)을 대상에게 투여함으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물의 투여를 통해 치료되는 질환 또는 상태는 통증, 불안, 발작, 권태감 등중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서는, 통증 관련 장애(진통제로서), 염증 장애 및 상태(소염제로서), 식욕 억제 또는 자극(식욕 감퇴제 또는 자극제로서), 구토 및 메스꺼움의 증상(구토제로서), 장 및 대장 장애, 불안과 관련된 장애 및 상태(항불안제로서), 정신병과 관련된 장애 및 상태(항정신병제로서), 발작 및/또는 경련과 관련된 장애 및 상태(항간질제 또는 항경련제로서), 수면 장애 및 상태(불면증 치료제로서), 면역억제에 의한 치료가 필요한 장애 및 상태, 혈당 수치 상승과 관련된 장애 및 상태(당뇨병 치료제로서), 신경계 저하와 관련된 장애 및 상태(신경보호제로서), 염증성 피부 장애 및 상태(예: 건선), 동맥 차단과 관련된 장애 및 상태(항허혈제로서), 세균 감염과 관련된 장애 및 상태, 진균 감염과 관련된 장애 및 상태, 증식성 장애 및 상태, 억제된 골 성장과 관련된 장애 및 상태, 외상 후 장애 등으로부터 선택되는 상태를 치료하는데 사용하기 위해 조성물(예를 들어, CBD를 포함하는 것들)이 제공된다.
일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물(예를 들어, CBD, 기타 피토칸나비노이드, 또는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 기타 치료제를 포함하는 것)은, 통증 관련 장애, 염증 장애 및 상태, 식욕 억제 또는 자극, 구토 및 메스꺼움의 증상, 장 및 대장 장애, 불안과 관련된 장애 및 상태, 정신병과 관련된 장애 및 상태, 발작 및/또는 경련과 관련된 장애 및 상태, 수면 장애 및 상태, 면역억제에 의한 치료가 필요한 장애 및 상태, 혈당 수치 상승과 관련된 장애 및 상태, 신경계 저하와 관련된 장애 및 상태, 염증성 피부 장애 및 상태, 동맥 차단과 관련된 장애 및 상태, 세균 감염과 관련된 장애 및 상태, 진균 감염과 관련된 장애 및 상태, 증식성 장애 및 상태, 억제된 골 성장과 관련된 장애 및 상태, 외상 후 장애 등으로부터 선택되는 상태를 앓고 있는 대상을 치료하는 방법에 사용하기 위해 제공되며, 이 방법은 대상에게 유효량의 본 개시내용의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 지질계 입자 조성물(예를 들어, CBD 또는 기타 피토칸나비노이드를 포함하는 것)은 그 자체로 사용되어 하나 이상의 효과, 예컨대 치료 효과를 유도할 수 있거나, 또는 대상에서 원치 않는 상태 또는 질환의 치료 또는 예방을 통해 하나 이상의 효과를 유도, 향상, 저지 또는 감소시킬 수 있는 하나 이상의 칸나비노이드와 조합될 수 있다. 하나 이상의 약제(성분, 분자, 원소, 화합물, 물질, 또는 이들의 조합)는 치료제, 즉 치료 유효량으로 투여될 때 치료 효과를 유도하거나 조절할 수 있는 약제, 및 비-치료제, 즉 그 자체로는 치료 효과를 유도하거나 조절하지 않지만 선택된 원하는 특성을 약학 조성물에 부여할 수 있는 약제 중에서 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 지질계 입자 조성물(예를 들어, 치료제를 포함하는 약학 조성물)은 임의의 병리 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선하기 위해 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 농축물 형태이든 희석된 제형 형태이든 본원에 기재된 조성물 또는 시스템의 치료량을 투여하는 것은 질환과 관련된 바람직하지 않은 증상을 개선하거나, 이러한 증상이 발생하기 전에 이러한 증상의 징후를 예방하거나, 질환의 진행을 늦추거나, 증상의 악화를 늦추거나, 관해 기간의 시작을 강화하거나, 질환의 진행성 만성 단계에서 야기되는 비가역적 손상을 늦추거나, 상기 진행성 단계의 개시를 지연시키거나, 질환의 중증도를 낮추거나 치료하거나, 생존율 또는 더 빠른 회복을 개선하거나, 또는 질환의 발생을 예방하는데, 또는 상기중 둘 이상의 조합을 위해 효과적이다.
놀랍게도 또한 유리하게는, 본원에 개시된 여러 실시양태는 리포솜 및/또는 나노입자 제형을 제조하기 위해 전형적으로 사용되는 여러 성분을 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 레시틴 계면활성제, 히알루론산, 알콜렉(Alcolec) S, 알콜렉 BS, 알콜렉 XTRA-A, 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80 및 폴리소르베이트 20), 모노글리세리드, 디글리세리드, 글리세릴 올레에이트, 폴락사머, 테르펜, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, L-알기네이트, 콘드로이틴, 폴리감마글루탐산, 젤라틴, 키토산, 옥수수 전분, 폴리옥실 40-하이드록시 피마자유, 트윈(Tween) 20, 스팬(Span) 80, 또는 이들중 임의의 것의 염중 하나 이상을 갖지 않고/않거나 2% 미만으로 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 계면활성제를 갖지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 CBD 지질계 입자 조성물은 THCa, 9-THC, 8-THC, CBDa, CBC, CBG, CBN, THCV 및/또는 CBGa중 하나 이상을 함유하지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 수소화되지 않은 인지질을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 수소화된 인지질을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 하나 이상의 수소화되지 않거나 수소화된 인지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 완충제, 중합체성 안정화제 또는 수산화나트륨중 하나 이상을 갖지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 나노입자 구조체를 갖지 않으며, 이 때 구조체는 액체 지질 및 칸나비노이드를 캡슐화하는 필수 인지질의 외부 단층 막을 포함한다. 본원에 사용된 필수 인지질은 다중 불포화 지방산, 주로 리놀레산(약 70%), 리놀렌산 및 올레산의 특히 높은 함량 및 75%를 초과하는 (3-sn-포스파티딜) 콜린의 높은 함량을 특징으로 하는 인지질의 특징적인 지방산 지질계 입자 조성물의 추출물이다. 포스파티딜콜린 분자 외에도, 필수 인지질 분획에는 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 기타 지질이 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 비-천연 성분을 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 개시된 지질계 입자 조성물은 합성이고 자연에서 발견되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 하나 이상의 유기 염기[이는 부틸 하이드록실 아니솔(BHA), 부틸 하이드록실 톨루엔(BHT) 및 아스코르브산나트륨을 포함할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음]를 함유하지 않고/않거나 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 유장 단백질 단리물을 갖지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 티카물시온(ticamulsion) 3020, 퓨리티 검(purity gum), 아라비아 검(gum Arabic) 및/또는 개질된 아라비아 검을 함유하지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 지방산, 트리글리세리드 트리아실글리세롤, 아실글리세롤, 지방, 왁스, 스핑고지질, 글리세리드, 스테리드, 세라이드, 당지질, 설포지질, 지단백질, 유상 지립(chylomicron) 및 이들 지질의 유도체중 하나 이상을 함유하지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 계면활성제를 갖지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 중쇄 내지 장쇄 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 폴리글리콜화된 글리세리드 및 폴리옥시에틸렌 글리세리드, 예를 들어 아몬드 오일 PEG-6 에스테르, 아몬드 오일 PEG-60 에스테르, 살구핵유 PEG-6 에스테르[라브라필(Labrafil)® M1944CS], 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 PEG-4 에스테르[라브라팍(Labrafac)® 하이드로(Hydro) WL 1219], 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 PEG-4 복합체[라브라팍® 하이드로필(Hydrophile)], 카프릴산/카프르산 글리세리드 PEG-6 에스테르[소프티겐(Softigen)® 767], 카프릴산/카프르산 글리세리드 PEG-8 에스테르[라브라솔(Labrasol)®], 피마자유 PEG-50 에스테르, 수소화 피마자유 PEG-5 에스테르, 수소화 피마자유 PEG-7 에스테르, 9 수소화 피마자유 PEG-9 에스테르, 옥수수유 PEG-6 에스테르(라브라필® M 2125 CS), 옥수수유 PEG-8 에스테르(라브라필® WL 2609 BS), 옥수수 글리세리드 PEG-60 에스테르, 올리브유 PEG-6 에스테르(라브라필® M1980 CS), 수소화 야자/야자핵유 PEG-6 에스테르(라브라필® M 2130 BS), 야자핵유, PEG-6, 야자유와의 수소화 야자/야자핵유 PEG-6 에스테르(라브라필® M 2130 CS), 야자핵유 PEG-40 에스테르, 땅콩유 PEG-6 에스테르(라브라필® M 1969 CS), 글리세릴 라우레이트/PEG-32 라우레이트[겔루셔(Gelucire)® 44/14], 글리세릴 라우레이트 글리세릴 I/PEG 20 라우레이트, 글리세릴 라우레이트 글리세릴/PEG 32 라우레이트, 글리세릴, 라우레이트 글리세릴/PEG 40 라우레이트, 글리세릴 올레에이트/PEG-20 글리세릴, 글리세릴 올레에이트/PEG-30 올레에이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트/PEG-32 팔미토스테아레이트(겔루셔® 50/13), 글리세릴 스테아레이트/PEG 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트/PEG-32 스테아레이트(겔루셔® 53/10), 포화 폴리글리콜화 글리세리드(겔루셔® 37/02 및 겔루셔® 50/02), 트리이소스테아린 PEG-6 에스테르[즉, 라브라필® 이소스테아리크(Isostearique)], 트리올레인 PEG-6 에스테르, 트리올레에이트 PEG-25 에스테르, 폴리옥실 35 피마자유[크레모포어(Cremophor)® EL 또는 콜리포어(Kolliphor)® EL], 폴리옥실 40 수소화 피마자유(크레모포어® RH 40 또는 콜리포어® RH40), 폴리옥실 60 수소화 피마자유(크레모포어® RH60), 중쇄 내지 장쇄 지방산의 폴리글리콜화된 유도체 및 폴리옥시에틸렌 에스테르 또는 에테르 유도체, 카프릴레이트/카프레이트 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있는 중쇄 내지 장쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 리시놀레에이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 모노/디올레에이트, 폴리글리세릴-10 트리올레에이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 폴리글리세릴-10 모노 디올레에이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트(라브라팍® PC), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트[미글리올(Miglyol)® 840], 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀레에이트, 프로필렌 글리콜 모노올레에이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디옥타노에이트, 수크로스 에스테르 계면활성제(예컨대, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 올레에이트), 및 이들의 조합중 하나 이상을 갖지 않고/않거나, 2% 미만 및/또는 약 0.5% 미만으로 함유한다.
일부 실시양태는 또한 (본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이) 개시된 조성물을 제조하고 투여하는 방법을 포함한다. 경구, 직장, 국소, 에어로졸, 주사, 및 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사, 척수강내, 직접 뇌실내, 복강내, 비강 및 안내 주사를 비롯한 비경구 전달을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물을 투여하는 다양한 기술이 존재한다. 일부 실시양태에서, 투여는 유화액, 캡슐, 정제, 필름, 츄잉 검, 좌약, 과립, 펠렛, 스프레이, 시럽 또는 기타 이러한 형태의 투여를 포함하는 경구 경로를 통해 수행된다. 이러한 투여 방식의 추가 예로서 및 투여 방식의 추가 개시로서, 안내, 비강내 및 귀내 경로를 통한 투여 방식을 포함하는, 개시된 조성물의 다양한 투여 방법이 본원에 개시된다. 국소투여제가 제공되는 일부 실시양태에서는, 국소 투과 증진제가 포함될 수 있고, 이들은 하기로부터 선택될 수 있지만 이들만 포함하는 것은 아니다: 디메틸 설폭시드, 디메틸 설폰, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 폴리비닐 알코올, 카프리올(Capryol)TM 90, 라브라필 M1944 CS, 라브라솔(Labrasol), 라브라솔 ALF, 라우로글리콜(Lauroglycol)TM 90, 트랜스쿠톨(Transcutol) HP, 캠풀(Campul) S12L, 캠풀 PG-23 EP/NF, 캠풀 PG-8 NF. 국소투여제는 리포이즈 스킨 리피드 매트릭스(Lipoid's Skin Lipid Matrix) 2026 기술, 지질/오일계 성분 또는 유용성 성분중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 피부 투과 증진제로서 캡텍스(Captex) 170 EP, 아르간 오일, 멘톨, 아르니카 오일, 캠퍼, 자몽씨유(예를 들어, 디메틸 설폭시드, 디메틸 이소소르비드), 리도카인과 같은 국소 진통제, 윈터그린 오일(wintergreen oil) 및 구아이아콜과 같은 테르펜을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 성분중 임의의 하나 이상은 약 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 국소 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 이들 성분중 임의의 하나 이상은 약 2.5% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 12.5% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 국소 조성물에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 지질계 입자 조성물은 멸균수, 생리식염수, 포도당 등과 같은 적합한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합될 수 있고, 투여 경로 및 원하는 제제에 따라 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 겔화 또는 점도 향상 첨가제, 보존제, 향미제, 착색제 등와 같은 보조 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 문헌["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins; 20판(2003년 6월 1일) 및 "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co.; 18판 및 19판(각각 1985년 12월 및 1990년 6월)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 이러한 추가적인 약제는 첨가되지 않는다. 이러한 제제는 리포솜, 마이크로유화액, 미셀, 및/또는 단층 또는 다층 소포를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학적 지질계 입자 조성물은 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립(식품 첨가제, 음료 첨가제 등으로서), 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로서 제공될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 감미료, 향미료, 착색제 및 보존제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 경구용 제형은 또한 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 바와 같은 분말 조성물을 젤라틴 캡슐에 첨가한다. 일부 실시양태에서는, 본원에 개시된 나노입자 조성물중 활성 성분(들)을 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합하거나, 연질 젤라틴 캡슐로서 혼합한다. 연질 캡슐에서 활성 화합물은 물과 같은 적절한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 경구 투여용으로 제형화된 안정화제 및 미소구체도 사용할 수 있다. 캡슐에는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 캡슐(push-fit capsule)뿐만 아니라, 젤라틴과 가소화제(예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨)로 만들어진 연질 밀봉 캡슐이 포함될 수 있다.
캡슐 제형에는, 트레할로스가 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레할로스는 약 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 지질계 입자 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 트레할로스는 약 2.5% 이상, 5% 이상, 7.5% 이상, 10% 이상, 12.5% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다.
본원의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 지질계 입자 조성물은 (예를 들어, 불순물 또는 첨가제로서) 테르펜을 갖지 않는다. 그러나, 다른 실시양태에서는, 하나 이상의 테르펜을 첨가하여 나노입자 조성물을 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 테르펜은 알파 펜콘, 알파 테르피넨, 알파 테르피네올, 베타 카리오필렌, 알파 피넨, 베타 피넨, 비사볼렌, 비사볼롤, 보르네올, 유칼립톨, 감마 테르피넨, 구아이아콜, 후물렌, 리날룰, 미르센, 파라 시멘, 피톨 및/또는 테르피놀렌중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 테르펜은 합쳐서 또는 개별적으로 약 400mg/ml 이하, 300mg/ml 이하, 200mg/ml 이하, 150mg/ml 이하, 100mg/ml 이하, 75mg/ml 이하, 50mg/ml 이하, 25mg/ml 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 농도로 수성 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 테르펜은 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 건조 중량%로 조성물에 존재한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 테르펜은 (합쳐서 또는 개별적으로) 약 2.5% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 12.5% 이하, 15% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 또는 전술한 값을 포함하고/하거나 포괄하는 범위의 습윤 중량%로 조성물에 존재한다.
건조 분말 제형 또는 액체 실시양태는 또한 다양한 소비자 제품(consumer product)에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서는, 건조 분말이 임의의 소비자 제품에 첨가될 수 있다(예를 들어, 패킷에서 퍼내거나, 디스펜서에서 분출됨 등). 일부 실시양태에서는, 액체 제형을 칭량하여 임의의 소비자 제품에 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소비자 제품은 하나 이상의 알코올성 음료, 우유(유제품, 또한 아몬드 주스 등과 같은 견과류 "우유"), 커피, 소다수, 차, 발효 음료, 와인, 영양 보충제, 스무디, 단순 물, 스포츠 음료, 탄산수 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소비자 제품은 하나 이상의 점안제, 구강 세정제, 로션/크림/세럼, 립밤, 헤어 케어 제품, 탈취제, 비강 용액, 관장 용액, 액체 비누, 고체 비누 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소비자 제품은 하나 이상의 식품을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소비자 제품은 디저트를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소비자 제품은 다회 사용(multi-serving) 제품(예를 들어, 패밀리 사이즈)의 1회 사용(single serving) 제품을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 소비자 제품은 하나 이상의 건조 제품(예를 들어, 밀가루, 커피 크리머, 단백질 쉐이크, 영양 보충제 등)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 건조 제품은 사용을 위해 재구성되도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 소비자 제품은 다른 식이 보충제(예를 들어, 종합 비타민, 구미 등)에 첨가될 수 있는 하나 이상의 건조 제품을 포함할 수 있다.
조성물 및 방법의 여러 예시적인 실시양태가 개시되어 있다. 본 개시내용이 특정의 예시적인 실시양태 및 용도의 관점에서 설명되었지만, 본원에 기재된 특징 및 이점을 모두 제공하지는 않는 실시양태 및 용도를 포함하는 다른 실시양태 및 다른 용도도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 구성요소, 요소, 특징, 작용 또는 단계는 설명된 것과 다르게 배열되거나 수행될 수 있고, 구성요소, 요소, 특징, 작용 또는 단계는 다양한 실시양태에서 결합, 병합, 추가 또는 생략될 수 있다. 본원에 설명된 요소 및 구성 요소의 모든 가능한 조합 및 하위 조합은 본 개시내용에 포함되도록 의도된다. 단일 특징이나 특징의 군이 필요하거나 필수 불가결한 것은 아니다.
별도의 실행 맥락에서 본 개시내용에 설명된 특정 특징은 또한 단일 실행에서 조합하여 구현될 수 있다. 반대로, 단일 실행의 맥락에서 설명된 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 다중 실행으로 구현될 수 있다. 더욱이, 특징이 특정 조합으로 작용하는 것으로 위에서 설명될 수 있다 하더라도, 청구된 조합의 하나 이상의 특징이 일부 경우에 조합에서 제거될 수 있으며, 조합은 하위 조합 또는 하위 조합의 변형으로 청구될 수 있다.
본 개시내용의 한 실시양태, 흐름도 또는 실시예에 개시되거나 예시된 단계, 공정, 구조 및/또는 장치중 임의의 부분은 다른 실시양태, 흐름도 또는 실시예에 개시되거나 예시된 단계, 공정, 구조 및/또는 장치의 임의의 다른 부분과 조합되거나 또는 이들과 함께(또는 대신) 사용될 수 있다. 본원에 설명된 실시양태 및 실시예는 서로 별개이고 분리되도록 의도되지 않는다. 개시된 특징의 조합, 변형 및 기타 구현은 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "대략", "약" 및 "실질적으로"는 여전히 원하는 기능을 수행하거나 원하는 결과를 달성하는 언급된 양에 가까운 양을 나타낸다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 문맥상 해석될 수 있는 바와 같이, 용어 "대략", "약" 및 "실질적으로"는 명시된 양의 10% 이내에 속하는 양을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "일반적으로"는 우세하게 포함되거나 특정 값, 양 또는 특성 쪽으로의 경향이 있는 값, 양 또는 특성을 나타낸다.
특별히 달리 언급되거나 사용된 문맥 내에서 달리 이해되지 않는 한, 특히 "할 수 있다", "~할 수 있다", "예를 들어" 등과 같은 본원에서 사용된 조건부 언어는 일반적으로 특정 실시양태는 특정 특징, 요소 및/또는 단계를 포함하지만 다른 실시양태는 포함하지 않는다는 것을 전달하기 위한 것이다. 따라서, 이러한 조건부 언어는 일반적으로 특징, 요소 및/또는 단계가 하나 이상의 실시양태에 어떤 방식으로든 필요하거나 이러한 특징, 요소 및/또는 단계가 임의의 특정 실시양태에서 포함되거나 수행되어야 한다는 것을 의미하지는 않다. "포함하는", "갖는" 등의 용어는 동의어이며, 포괄적으로 개방형 방식으로 사용되며, 추가 요소, 특징, 작용, 작업 등을 배제하지 않는다. 또한, "또는"이라는 용어는 포괄적인 의미(배타적 의미가 아님)로 사용되므로, 예를 들어 요소 목록을 연결하는데 사용될 때 "또는"이라는 용어는 그 목록의 요소중 하나, 일부 또는 전체를 의미한다.
"X, Y, 및 Z중 하나 이상"이라는 구와 같은 접속어는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 항목, 용어 등이 X, Y 또는 Z일 수 있음을 전달하기 위해 일반적으로 사용되는 문맥으로 이해된다. 따라서, 그러한 접속어는 일반적으로 특정 실시양태가 X중 하나 이상, Y중 하나 이상 및 Z중 하나 이상의 존재를 필요로 한다는 것을 암시하는 것으로 의도되지 않는다.
또한, 예시적인 실시양태가 설명되었지만, 동등한 요소, 수정, 생략 및/또는 조합을 갖는 임의의 실시양태도 본 개시내용의 범위 내에 있다. 더욱이, 특정 양태, 장점 및 신규한 특징이 본원에 기재되어 있지만, 임의의 특정 실시양태에 따라 이러한 이점이 반드시 모두 달성될 수 있는 것은 아니다. 예를 들어, 본 개시내용의 범위 내의 일부 실시양태는 본원에서 교시되거나 제안된 다른 이점을 반드시 달성하지 않으면서 본원에서 교시된 바와 같은 하나의 이점 또는 이점의 군을 달성한다. 또한, 일부 실시양태는 본원에서 교시되거나 제안된 것과는 상이한 이점을 달성할 수 있다.
열거된 실시양태
본 발명의 특정 실시양태의 예시를 위해 다음이 제공된다.
1. 나노입자 조성물로 제형화되기 전에 고체 및/또는 분말 상태로 존재하기에 충분한 순도의 칸나비디올(CBD); 인지질; 콜레스테롤; 및 중쇄 트리글리세리드를 포함하는 나노입자; 및
물
을 포함하는 나노입자 조성물로서, 이 때
상기 나노입자가 약 75nm 내지 약 500nm 범위의 평균 크기를 가지며;
1개월의 기간동안 저장시, 상기 나노입자의 평균 크기가 약 20% 미만으로 변화하는 나노입자 조성물.
2. 실시양태 1에 있어서,
상기 조성물이 리포솜 및/또는 수중유적형 나노유화액의 형태인 조성물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서,
약 12시간 이상의 기간동안 정치시, 감지할 수 있는 양의 상기 나노입자 조성물이 물로부터 침전 및/또는 분리되지 않는 조성물.
4. 실시양태 1 내지 3중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 조성물이, 건조될 때까지 농축되어 나노입자의 분말 제형을 제공할 때, 나노입자 분말이 재구성되어 나노입자 조성물을 제공할 수 있도록 구성되는 조성물.
5. 실시양태 1 내지 4중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 CBD가 약 25mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
6. 실시양태 1 내지 5중 어느 한 실시양태에 있어서,
포스파티딜콜린이 약 100mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
7. 실시양태 1 내지 6중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 콜레스테롤이 약 25mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
8. 실시양태 1 내지 7중 어느 한 실시양태에 있어서,
지질이 약 100mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
9. 실시양태 1 내지 8중 어느 한 실시양태에 있어서,
지질이 대마유를 포함하는 조성물
10. 실시양태 1 내지 9중 어느 한 실시양태에 있어서,
보존제를 추가로 포함하는 조성물.
11. 실시양태 10에 있어서,
상기 보존제가 말산, 시트르산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 및 비타민 E중 하나 이상을 포함하는 조성물.
12. 실시양태 11에 있어서,
상기 말산이 약 0.85mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
13. 실시양태 11에 있어서,
상기 시트르산이 약 0.85mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
14. 실시양태 11에 있어서,
상기 소르브산칼륨이 약 1mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
15. 실시양태 11에 있어서,
상기 벤조산나트륨이 약 1mg/ml 이하의 양으로 존재하는 조성물.
16. 실시양태 1 내지 15중 어느 한 실시양태에 있어서,
향미제를 추가로 포함하는 조성물.
17. 인지질; 트리글리세리드; 스테롤; 및 피토칸나비노이드를 포함하는 나노입자; 및
물
을 포함하는 나노입자 조성물로서, 이 때
약 12시간 이상의 기간동안 정치시 감지할 수 있는 양의 상기 나노입자 조성물이 물로부터 침전 및/또는 분리되지 않는 나노입자 조성물.
18. 실시양태 17에 있어서,
상기 인지질이 포스파티드산, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜이노시톨 포스페이트, 포스파티딜이노시톨 비스포스페이트, 및 포스파티딜이노시톨 트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
19. 실시양태 17 또는 18에 있어서,
상기 트리글리세리드가 중쇄 트리글리세리드인 조성물.
20. 실시양태 19에 있어서,
상기 중쇄 트리글리세라이드가 카프리오산, 옥탄산, 카프르산 및/또는 라우르산중 하나 이상을 포함하는 조성물.
21. 실시양태 17 내지 20중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 스테롤이 콜레스테롤인 조성물.
22. 실시양태 17 내지 21중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 피토칸나비노이드가 칸나비디올인 조성물.
23. 실시양태 1 내지 22중 어느 한 실시양태의 조성물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법.
24. 피토칸나비노이드와 하나 이상의 인지질을 혼합하여 용액을 제공하는 단계; 및
미세유동화기를 통해 용액을 통과시키는 단계
를 포함하는, 피토칸나비노이드의 나노입자 조성물을 제조하는 방법.
25. 실시양태 24에 있어서,
상기 용액에 하나 이상의 스테롤을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
26. 실시양태 24 또는 25에 있어서,
상기 용액에 하나 이상의 지질을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
27. 피토칸나비노이드와 하나 이상의 인지질을 혼합하여 용액을 제공하는 단계;
용액을 건조시켜 실질적으로 고체 생성물을 제공하는 단계;
물에서 생성물을 구성시켜, 재구성된 용액을 제공하는 단계; 및
미세유동화기를 통해 재구성된 용액을 통과시키는 단계
를 포함하는, 피토칸나비노이드의 나노입자 조성물을 제조하는 방법.
28. 실시양태 27에 있어서,
상기 용액에 하나 이상의 스테롤을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
29. 실시양태 27 또는 28에 있어서,
상기 용액에 하나 이상의 지질을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
30. 나노입자 조성물로 제형화되기 전에 고체 및/또는 분말 상태로 존재하기에 충분한 순도의 칸나비디올(CBD) 1% 내지 10%(조성물중 중량%); 포스파티딜콜린 2.5% 내지 15%(조성물중 중량%); 스테롤 0.5% 내지 5%(조성물중 중량%); 및 중쇄 트리글리세리드 2.5% 내지 15%(조성물중 중량%)를 포함하는 나노입자; 및
물 60% 내지 약 80%(조성물중 중량%)
를 포함하는 지질계 입자 조성물로서, 이 때
상기 나노입자가 약 75nm 내지 약 175nm 범위의 평균 크기를 가지며;
1개월의 기간동안 저장시, 상기 나노입자의 평균 크기가 약 20% 미만으로 변화하는 지질계 입자 조성물.
31. 실시양태 30에 있어서,
상기 조성물이 리포솜 및/또는 수중유적형 나노유화액의 형태인 지질계 입자 조성물.
32. 실시양태 30 또는 31에 있어서,
약 12시간 이상의 기간동안 정치시, 감지할 수 있는 양의 상기 나노입자 조성물이 물로부터 침전 및/또는 분리되지 않는 지질계 입자 조성물.
33. 실시양태 30 내지 32중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 조성물이, 건조될 때까지 농축되어 나노입자의 분말 제형을 제공할 때, 나노입자 분말을 재구성하여 나노입자 조성물을 제공할 수 있도록 구성되는 지질계 입자 조성물.
34. 실시양태 30 내지 33중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 CBD의 Tmax가 4.5시간 미만인 지질계 입자 조성물.
35. 실시양태 30 내지 34중 어느 한 실시양태에 있어서,
1개월의 기간동안 저장시, 상기 나노입자의 평균 크기가 약 20% 미만으로 변화하는 지질계 입자 조성물.
36. 실시양태 30 내지 35중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 조성물중 나노입자의 다분산도가 0.15 이하인 지질계 입자 조성물.
37. 실시양태 30 내지 36중 어느 한 실시양태에 있어서,
25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일 저장시, 상기 나노입자의 다분산도가 10% 이하로 변화하는 지질계 입자 조성물.
38. 실시양태 30 내지 37중 어느 한 실시양태에 있어서,
25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일동안 저장시, 상기 나노입자의 다분산도가 0.1 이하로 변하는 지질계 입자 조성물.
39. 실시양태 30 내지 38중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 조성물이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 18개월보다 긴 저장 수명을 갖는 지질계 입자 조성물.
40. 실시양태 30 내지 39중 어느 한 실시양태에 있어서,
25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일 저장시, 상기 나노입자의 D90이 10% 이하로 변화하는 지질계 입자 조성물.
41. 실시양태 30 내지 40중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 조성물이 15mg/kg의 경구 투여 후 80ng/ml의 최대 농도(Cmax)를 갖는 지질계 입자 조성물.
42. 나노입자 조성물로 제형화되기 전에 고체 및/또는 분말 상태로 존재하기에 충분한 순도의 칸나비디올(CBD) 5% 내지 15%(조성물중 중량%);
포스파티딜콜린 35% 내지 60%(조성물중 중량%);
스테롤 2.5% 내지 10%(조성물중 중량%); 및
중쇄 트리글리세리드 35% 내지 50%(조성물중 중량%)
를 포함하는 나노입자를 포함하는 지질계 입자 조성물로서, 이 때
상기 조성물이 15mg/kg의 경구 투여 후 80ng/ml의 Cmax를 갖는 지질계 입자 조성물.
43. 실시양태 42에 있어서,
상기 지질계 입자 조성물이 건조 분말로서 제공되는 지질계 입자 조성물.
44. 실시양태 43에 있어서,
상기 분말이 물에서 재구성되어 수용액을 제공하도록 구성되는 지질계 입자.
45. 실시양태 43 또는 44에 있어서,
재구성시, 수용액 내의 나노입자가 약 75nm 내지 약 175nm 범위의 평균 크기를 갖는 지질계 입자.
46. 실시양태 30 내지 45중 어느 한 실시양태에 있어서,
보존제를 추가로 포함하는 지질계 입자 조성물.
47. 실시양태 46에 있어서,
상기 보존제가 말산, 시트르산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 및 비타민 E중 하나 이상을 포함하는 지질계 입자 조성물.
48. 실시양태 30 내지 47중 어느 한 실시양태에 있어서,
상기 스테롤이 콜레스테롤인 지질계 입자 조성물.
49. 실시양태 30 내지 48중 어느 한 실시양태에 있어서,
향미제를 추가로 포함하는 지질계 입자 조성물.
50. 실시양태 30 내지 49중 어느 한 실시양태의 지질계 입자 조성물 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법.
51. 피토칸나비노이드를 제공하는 단계;
포스파티딜콜린을 제공하는 단계;
중쇄 트리글리세리드를 제공하는 단계;
중쇄 트리글리세리드, 포스파티딜콜린 및 피토칸나비노이드를 혼합하여 용액을 제공하는 단계; 및
미세유동화기를 통해 용액을 통과시켜 지질계 입자 조성물을 제공하는 단계
를 포함하는, 피토칸나비노이드의 나노입자 조성물을 제조하는 방법.
52. 실시양태 51에 있어서,
상기 용액에 하나 이상의 스테롤을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
53. 실시양태 51 또는 52에 있어서,
상기 용액에 물을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시양태를 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 개시내용을 제한하려는 의도가 아니다. 당업자는 본 개시내용이 본원에 고유한 목적, 목표 및 이점뿐만 아니라 언급된 목적을 수행하고 언급된 목표 및 이점을 얻도록 잘 적응된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특허청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 원리 내에 포함되는 변경 및 기타 용도가 당업자에 의해 수행될 것이다. 본원에 개시된 바와 같은 성분 프로파일 및 기술을 이용하여 제형을 제조하였다. 입자 크기, CBD 농도 및 제품 안정성에 대한 제형의 여러 품질 속성의 영향이 결정되었다. 이러한 제품 속성에는 CBD 대 지질 비율, 보존제 시스템 및 pH의 전반적인 영향이 포함된다. 제품의 용해 및 안정성은 모의 위액 및 장액에서 측정되었다. 추가로, 본원에 개시된 실시양태의 경구 약동학을 미니 돼지 모델에서 측정하고 2개의 오일계 시판 제품과 비교하였다. 본원에 개시된 실시양태의 물리적 및 화학적 안정성을 여러 저장 조건 하에서 결정하였다.
실시예 1: 조성물의 실시양태의 제조
물질 및 방법
달리 명시되지 않는 한, 여기에 사용된 성분은 다음 공급업체로부터 얻었다: 해바라기 유래 포스파티딜콜린 및 중쇄 트리글리세리드는 어메리칸 레시틴 캄파니(American Lecithin Company)("MCT"로 나열된 지질 회사)로부터 구입했고, 소르브산칼륨, 페퍼민트 오일, 비타민 E, 말산 및 콜레스테롤은 스펙트럼 케미칼즈(Spectrum Chemicals)에서 구입하였으며, CBD 단리물은 보태니컬 앤드 바이오사이언스 래보러토리즈(Botanical & Bioscience Laboratories)에서 구입했고, 개여주(Luo Han Guo)(몽크 프루트) 추출물은 GLG 라이프 테크 코포레이션(Life Tech Corporation)에서 구입했고, 주사용수는 록키 마운틴 바이올로지컬즈(Rocky Mountain Biologicals)에서 구입했으며, 시트르산 일수화물 및 벤조산나트륨은 JT 베이커(Baker)에서 구입했다. 사용된 CBD 단리물은 0.3%(w/w) 이하의 THC를 포함했다. 포스파티딜콜린은 96.3% 또는 99.9% 이상의 포스파티딜콜린(수소화)을 포함하는 H 100-3 등급이었다. 포스파티딜 콜린은 1.1% 미만의 리소포스파티딜콜린 및 2.0% 미만의 트리글리세리드를 포함하였다. 이것은 발명자들이 아는 한 현행 CBD 제품에 사용되지 않는 고순도 포스파티딜콜린(96% 이상의 순수한 포스파티딜콜린(수소화))이다.
액체의 입자 크기 및 제타 전위는 말버른 ZS90 제타사이저(Zetasizer)(영국, 말버른)에서 측정하였다. 액체 생성물을 정제수에 50배 이상 희석하고 분말 형태의 CBD 1mg 당량을 정제수 1mL에 용해하여 측정하였다. 저용량의 일회용 큐벳과 제타 카세트에서 생성물을 측정하였다. 칸나비노이드 및 테르펜 농도, 관련 물질 및 종류(체류 시간)는 374 랩스(Labs)(네바다주 레노)에서 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 잔류 용매와 살충제는 374 랩스에서 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 측정하였고, 중금속은 유도 결합 플라즈마-광학 방출 분광법(ICP-oES)에 의해 측정하였다. 신속한 보존제 효과 시험은 마이크로켐 래보러토리(Microchem Laboratory)(텍사스주 라운드 락)에서 시험 미생물의 콜로니 형성 단위(CFU) 감소에 의해 결정하였다. 시험을 통해 조성물이 세균 성장에 대해 저항성이 있음을 확인하였다(주어진 시간 동안 부피당 콜로니 형성 단위(CFU)를 측정함으로써).
제조 공정: 이 실시예서는 고압 균질화와 함께 용매계 방법을 이용하여 CBD 지질 나노입자를 제조하였다. 나노입자 조성물을 제조하기 위해 친유성 성분(0.3% 이하의 THC를 포함하는 고체 CBD, 중쇄 트리글리세리드, 콜레스테롤, 포스파티딜콜린, 비타민 E, 유용성 향미제 등)을 칭량 보트에 정확하게 칭량한 다음 20리터들이 둥근 바닥 유리 플라스크에 옮겼다. 친유성 성분에 100%(200 프루프) 에탄올을 친유성 성분 중량의 약 1.3 내지 1.5배로 첨가하였다. 진행하기 전에 친유성 성분을 에탄올에 용해시켰다. 20리터들이 둥근 바닥 플라스크를 Hei-VAP 산업용 회전 증발기[헤이돌프 코포레이션(Heidolph Corporation)]로 옮기고 감압, 승온 및 용기 회전 하에서 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 에탄올을 제거하면 유리 용기 벽에 지질 막이 남았다. 지질 막을 질소 유리로 덮고 밤새 실온에서 정치하였다.
모든 수용성 제형 성분(수용성 향미제, 벤조산나트륨, 소르브산칼륨, 시트르산 일수화물, 말산 등)을 지정된 농도(아래)로 주사용수에 용해시켰다. 추가 사용 전에 수용액을 가열하고 여과하였다. 건조된 지질 성분이 담긴 유리 용기에 적당량의 수용액을 옮겼다. 유리 용기를 가열 맨틀로 옮기고 오버헤드 혼합기에서 일정하게 교반하면서 가온하였다. 수중 지질의 균질한 슬러리가 형성될 때까지 혼합을 계속하였다. 전체 부피의 지질 슬러리를 10,000 내지 30,000PSI의 처리 압력에서 미세유동화기[마이크로플루이딕스 코포레이션(Microfluidics Corporation)]를 통해 0 내지 10회 처리하였다. 다르게는, 원하는 입자 크기 특성이 달성될 때까지 일정 기간동안 물질이 가공되지 않은 부피로 다시 재순환되도록, 지질 슬러리의 부피를 10,000 내지 30,000PSI의 압력에서 가공할 수 있다. 생성된 지질 나노입자 용액을 특성화 및 충전 완료 전에 12 내지 24시간동안 계속 교반하면서 냉각시켰다. 수용액을 도입하기 전에 건조된 지질 막에 오일 형태의 향미제를 도입하였다. 지질 막에 도입하기 전에 수용성 향미제를 주사용수에 용해시킨다.
각각 CBD 단리물을 함유하는 지질 나노입자 대략 10리터의 배치 4개를 상기 기재된 제조 공정에 따라 cGMP 시설에서 제조하였다. 각 배치의 성분 조성은 아래 표에 기재되어 있다.
성분 | 배치 1 및 3 | 배치 2 및 4 |
유용성 향미제 | 0.12%(w/w) | 0.00%(w/w) |
비타민 E 오일 | 0.05%(w/w) | 0.05%(w/w) |
벤조산나트륨 | 0.10%(w/w) | 0.10%(w/w) |
소르브산칼륨 | 0.10%(w/w) | 0.10%(w/w) |
시트르산 일수화물 | 0.10%(w/w) | 0.10%(w/w) |
말산 | 0.01%(w/w) | 0.01%(w/w) |
수용성 향미제 | 0.09%(w/w) | 0.09%(w/w) |
해바라기 포스파티딜콜린 | 10.08%(w/w) | 10.08%(w/w) |
중쇄 트리글리세리드 | 9.67%(w/w) | 9.67%(w/w) |
CBD 단리물 | 2.01%(w/w) | 2.01%(w/w) |
콜레스테롤 | 1.01%(w/w) | 1.01%(w/w) |
에탄올 | <0.10%(w/w) | <0.10%(w/w) |
주사용수 | 76.65%(w/w) | 76.79%(w/w) |
실시예 2: 안정성 시험
이 실시예는 실시예 1에서 제조된 일부 실시양태에 대한 안정성 시험 및 저장 수명 데이터를 개시한다. 냉각시, 실시예 1에서 제조된 배치를 7.0 내지 9.0파운드 힘 인치의 요구되는 제거 토크로 부착된 어린이 보호 캡이 있는 20mL들이 호박색 바이알에 채웠다. 밀봉된 병을 2 내지 8℃, 25℃/60% 상대 습도, 40℃/75% 상대 습도 또는 50℃ 및 제어되지 않는 습도에서 저장하였다. 최소한 0, 1, 2, 3, 6 및 11개월에 특성화를 위해 샘플을 채취했다. 특성화에는 동적 광산란에 의한 입자 크기 분석 및 UPLC에 의한 CBD 농도가 포함되었다. 결과는 도 3 및 4에 나와 있다.
실시간 데이터만을 사용하여 미니탭(MiniTab) 버전 17.0에서 저장 수명 플롯을 생성시켰다(25℃/60% 상대 습도). 저장 수명은 응답(CBD 농도 또는 입자 크기)의 50% 이상이 사양 한계 내에 있다고 95% 신뢰하는 기간이다. 도 3은 CBD 농도의 함수로서 제품의 4개 배치의 저장 수명 플롯이다. CBD 농도가 결정된 11개월동안 회귀선의 응답 기울기는 0과 크게 다르지 않으며, 데이터 세트에 음의 기울기(즉, 열화)가 나타날 때까지 저장 수명을 예측할 수 없다. 도 4는 지질 나노입자 Z-평균 크기(nm)의 함수로서 제품의 4개 배치의 저장 수명 플롯을 보여준다. 200nm의 사양 상한이 선택되었으며 저장 수명은 565.5일 또는 약 19개월로 추정된다. 종합하면, CBD 농도 및 입자 크기의 제형 품질 속성은 약 19개월동안 제품 사양 내에서 유지되며, 이는 제품의 저장 수명이 19개월임을 나타낸다.
실시예 3: 나노입자의 이미지화
이 실시예는 실시예 1에서 이미 기재된 바와 같이 제조된 지질 나노입자의 대표적인 이미지를 개시한다. 배치 1 및 3에 개략된 성분 조성과 일치하는 샘플을 물로 10배 희석하였다. 3㎕를 이전에 글로우 방전된 얇은 구리 그리드[Cu-200CN, 패시픽 그리드-테크(Pacific Grid-Tech)]에 배치하였다. 그리드 준비를 위해 샘플을 습도 조절(100%) 하에 저온(0 내지 5℃)의 냉동실에 넣었다. 여과지로 2초간 블로팅한 후, 샘플를 액체 질소로 냉각시킨 액체 에탄인 극저온제로 급속 동결시켰다. 제조된 건조물을 200kV FEI 탈로스(Talos) C200C 전자현미경에 장착하였다. 45K 배율로 현미경 이미지를 수집하였다. 실시예 이미지는 도 5에 나와 있다.
실시예 1의 방법을 이용하여 제조된 지질 나노입자는 여러 하위 유형의 입자를 제공하였다. 도 5 패널 A에 도시된 것은 특징적인 유화액 스타일 입자이고, 도 5 패널 B는 작은 단층 소포라고도 알려진 단층 소포를 포함하는 지질 나노입자를 보여주며, 도 5 패널 C는 단층 소포를 갖는 입자를 도시하고, 도 5 패널 D는 조합된 유화액과 단층 소포를 보여주며, 또한 도 5 패널 D는 부분적 유화액 입자뿐만 아니라 층상 구조와 가교를 가진 불규칙한 입자를 보여준다.
이러한 하위 유형의 입자는 성분 및 가공 매개변수의 변경 또는 이 둘의 조합을 통해 제어할 수 있다고 생각된다. MCT의 농도가 0%로 감소함에 따라 유화액 지질 나노입자의 비율이 감소하고 입자의 소포 하위 유형이 증가한다. 이것은 MCT의 경우에만 해당되는 것이 아니라, 실온에서 액체이거나 다른 지질과 혼합될 때 실온에서 액체인 다른 오일을 포함할 수 있다. 실온의 액체 오일을 실온에서 고체이고 왁스성인 오일로 교체하면 고체 지질 나노입자 제품이 된다. 이러한 유형의 입자는 둘 다 조밀한 코어를 가지고 있기 때문에 유화액 지질 입자와 유사하게 나타난다. 액체 오일을 줄이고/줄이거나 포스파티딜콜린을 늘리면 혼합되거나 불규칙한 입자의 비율이 증가할 수 있다. 액체 오일을 줄이고 처리 압력을 낮추면 다층 소포를 형성하는 경향이 증가한다. 처리 압력의 감소 여부에 관계없이 액체 오일을 줄이고 더 큰 보어 상호 작용 챔버로 처리하면, 다층 소포의 비율이 증가한다.
실시예 4: 조성물의 실시양태의 제조
다음은 분무 건조 및 동결건조에 의해 제조된 지질 나노입자 분말의 일부 실시양태를 설명한다. CBD 단리물을 함유하는 지질 나노입자를 실시예 1의 제조 공정에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 건조 CBD를 함유하는 지질 나노입자를 분무하기 위해, 최종 생성물을 동결보호제로서 작용하는 추가 부형제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 트레할로스, 아르기닌, 글리신 및/또는 히스티딘 0%, 5%, 10%, 15% 또는 20%(단독으로 또는 합쳐서)와 혼합하였다. 부형제를 최종 생성물 용액에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다(200RPM). 물질 평형을 위해 실온에서 추가 항온처리하였다.
CBD 지질 나노입자를 분말로 분무 건조시키기 위해, 부치(Buchi) B290 미니 벤치탑 분무 건조기를 사용하였다. 분무 건조기의 입구 온도는 60 내지 100℃로 설정하였다. 흡입기는 35m3/시간으로 일정했고 공급 펌프는 5mL/분까지 다양했다. 출구 온도가 65℃ 이하로 유지되고 유동성 분말을 생성하도록 분무 건조 매개변수를 변경시켰다.
CBD 지질 나노입자를 분말로 동결건조하기 위해, 버티스 어드밴티지 프로 프리즈 드라이어(VirTis AdVantage Pro Freeze Dryer)를 사용하였다. 샘플을 반쯤 잠겨진 마개가 있는 20mL들이 유리 바이알에 넣었다. 바이알을 동결건조기 선반에 놓고 4℃에서 6시간동안 평형을 유지한 후 -50℃에서 12시간동안 급속 동결했다. 샘플을 0.5℃/분의 속도로 동결건조 온도까지 만들었다. 추가로 30분동안 평형을 유지한 후 응축기를 -80℃로 설정하고 챔버 압력을 100 내지 200mTorr로 설정하여 1차 건조를 시작했다. 선반 온도와 1차 건조 기간은 사용된 부형제에 따라 다르지만 일반적으로 각각 -20℃ 및 24 내지 36시간이었다. 2차 건조는 25℃ 및 100 내지 200 mTorr에서 추가로 6시간동안 개시하였다. 건조 후, 바이알은 추후 사용할 때까지 마개를 막았다. 미세 분말을 생성하기 위해 샘플을 밀링하고 75 내지 34㎛ 체를 통해 연속적으로 통과시켰다.
샘플 | Z-평균 | 다분산 지수 |
CBD 지질 나노입자 용액 | 125.1nm | 0.133 |
제어된 실온 저장 7개월 후 재구성된 CBD 지질 나노입자 분말(5% 트레할로스) | 127.6nm | 0.163 |
P-값 | 0.115 | 0.285 |
CBD 지질 나노입자 분말을 7개월동안 25℃/60% 상대 습도에서 투명 유리 바이알에 저장하였다. 분말을 재구성하고 입자 크기 분석을 측정하고 원래 제형과 비교했다. 원래의 나노입자 제형은 Z-평균 입자 크기가 125.1nm(3회 측정의 평균)이고 재구성된 분말의 Z-평균 입자 크기는 127.6nm이다. 두 샘플 간의 통계적 비교 결과 p-값은 0.115였다. CBD 나노입자 용액의 다분산 지수는 0.133(3회 측정의 평균)이었고 재구성된 분말의 다분산 지수는 0.163이었다. 두 샘플 간의 통계적 비교 결과 p-값은 0.285였다. 결과는 CBD 함유 지질 나노입자를 재구성할 수 있고, 동일한 입자 크기 특성이 건조 과정에서 보존됨을 보여준다. 또한, 이는 7개월 후이므로 입자가 분말 형태로 안정한 것이 유리하다.
실시예 5: 조성물의 실시양태의 제조
다음은 CBD 단리물 지질 나노입자 조성물의 실시양태를 제조하기 위한 무용매 접근법의 실시양태를 설명한다. 고전단 인라인 혼합기를 사용하는 무용매 방법 후 고압 균질화를 수행하여, CBD 지질 나노입자를 제조하였다. 수용성 향미제를 포함한 모든 수용성 제형 성분을 지정된 농도로 주사용수에 용해시켰다. 추후 사용 전에 수용액을 가열하고 여과하였다. 따뜻한 수용액을, 고전단 인라인 혼합기[실버슨 버소 혼합기(Silverson Verso Mixer)]의 입구에 공급하는 용기 바닥에 출구가 있는 혼합 용기로 옮겼다. 고전단 혼합기의 출구는 액체를 혼합 용기의 상단으로 되돌리는 튜브를 사용한다. 따뜻한 수용액이 혼합 용기로 옮겨지면 인라인 혼합기가 활성화되고 혼합기의 자체 펌핑 작용으로 액체가 시스템을 통해 이동한다.
방법 1. 친유성 성분을 유리 혼합 용기에 정확하게 칭량하고 잘 분산시켰다. 균질한 지질 슬러리를 형성하도록 물질의 분산을 돕기 위해 친유성 성분을 혼합하면서 가열하였다. 임의의 오일계 향미제를 포함하는 지질 슬러리를 혼합기가 활성화된 인라인 혼합 용기로 천천히 옮기고 최대 60분동안 유화시켰다(고전단 혼합기에서).
방법 2. 친유성 성분을 칭량 보트에 정확하게 칭량한 다음 혼합기가 활성화된 고전단 혼합 용기에 한 번에 하나씩 옮겼다. 각 성분을 도입할 때 5 내지 10분동안 혼합한 후 후속 첨가를 하여 균질하게 분산되도록 하였다. 모든 친유성 성분이 첨가되면 처리 온도를 유지하면서 지질 슬러리를 최대 60분동안 유화시켰다(고전단 혼합기에서).
유화된 지질 용액의 전체 부피(방법 1 또는 방법 2에서 제조된 바와 같음)를 10,000 내지 30,000PSI의 처리 압력에서 미세 유동화기(마이크로플루이딕스 코포레이선)를 통해 0 내지 10회 처리하였다. 생성된 지질 나노입자 용액을 특성화 및 충전 완료 전에 12 내지 24시간동안 연속 교반하면서 냉각시켰다. 도 6 내지 8의 데이터는, 60분의 고전단 혼합 및 고전단 균질화기를 3회 완전히 통과한 후, Z-평균, D90 입자 크기 및 다분산 지수(각각 도 6, 7 및 8에서)를 특징으로 하는 적절한 입자 크기 분포의 CBD 지질 나노입자가 달성되었음을 나타낸다.
지질 슬러리를 60분동안 유화시킨 후, 분산액을 미세유동화기에 5회 통과시키고 생성된 Z-평균 입자 크기를 각 통과 후에 측정하였다(통과당 3회 측정). 통과 번호 0은 고전단 혼합 후의 입자 크기를 나타내며, 입자 크기는 385.8±53.1nm였다. 미세유동화기를 1회 통과한 후 생성된 입자 크기는 127.2±1.1nm(n = 3)로 감소했다. 미세유동화기를 2회 및 3회 통과한 후 생성된 입자 크기는 106.2±1.0nm 및 109.7±1.0nm였다. 입자 크기는 통과 4 및 5 후에 각각 118.0±0.3nm 및 126.2±0.5nm로 약간 증가했다.
지질 슬러리를 60분동안 유화시킨 후, 분산액을 미세유동화기에 5회 통과시키고 생성된 D90 입자 크기를 각 통과 후에 측정하였다(통과당 3회 측정). D90 입자 크기는 분포의 90%가 더 작은 입자 크기를 갖고 10%가 더 큰 입자 크기를 갖는 직경을 나타낸다. 통과 번호 0은 고전단 혼합 후의 입자 크기를 나타내며 입자 크기는 2,266.7±1152.4nm였다. 미세유동화기를 1회 통과한 후 생성된 입자 크기는 1,610.0±2,364.5nm(n = 3)로 감소했다. 미세유동화기를 2회 통과한 후 생성된 입자 크기는 830.3±1.083.2nm로 감소했다.
미세유동화기를 3, 4 및 5회 통과한 후, 생성된 입자 크기는 각각 185.0±2.0nm, 191.3±8.4nm 및 238.7±28.0nm였다.
지질 슬러리를 60분동안 유화시킨 후, 분산액을 미세유동화기에 5회 통과시키고 생성된 다분산 지수를 각 통과 후에 측정하였다(통과당 3회 측정). 통과 번호 0은 고전단 혼합 후 다분산 지수를 나타내고, 0.754±0.297이었다. 미세유동화기를 1회 통과한 후 생성된 다분산 지수는 0.201±0.026(n = 3)으로 감소했다. 미세유동화기를 2회 및 3회 통과한 후 생성된 다분산 지수는 0.205±0.006 및 0.172±0.002였다. 통과 4 및 5 후 다분산 지수는 각각 0.132±0.013 및 0.151±0.022였다.
실시예 6: 나노입자 크기 및 안정성에 대한 지질 및 CBD 농도 효과
나노입자 크기 분포 및 단기 안정성에 미치는 영향을 결정하기 위해, 다양한 지질 농도를 갖는 100mL 배치에서 용매계 제조 공정을 이용하여, CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. 나노입자를 투명한 유리 용기에 20mL 이상의 분취량으로 분주하고 2 내지 8℃, 25℃ 및 60% 상대 습도, 및 40℃ 및 75% 상대 습도에 저장했다. 일정한 간격으로 입자 크기 분포를 측정하고, Z-평균, 다분산 지수 및 D90 입자 크기를 기록했다. 다음 표는 연구된 제형중 성분의 중량%를 요약한 것이다.
성분 | F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | F6 | F7 | F8 | F9 | F10 |
HSPC(g) | 10 | 10 | 10 | 10 | 6 | 6 | 6 | 3 | 3 | 1 |
콜레스테롤(g) | 1 | 1 | 1 | 1 | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 0.3 | 0.3 | 0.1 |
MCT(g) | 9.6 | 5.76 | 2.88 | 0.96 | 5.76 | 2.88 | 0.96 | 2.88 | 0.96 | 0.96 |
CBD(g) | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
비타민 E(g) | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.05 |
벤조산나트륨(g) | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
소르브산칼륨(g) | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
시트르산 일수화물(g) | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
말산(g) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
주사용수(g) | 77.04 | 80.88 | 83.76 | 85.68 | 85.28 | 88.16 | 90.08 | 91.46 | 93.38 | 95.58 |
HSPC는 수소화 해바라기 포스파티딜콜린이고, MCT는 중쇄 트리글리세리드이며, CBD는 칸나비디올이다.
다음 표는 상태 온도에서 90일동안 저장한 후 각 제형에 대한 각 입자 크기 분포 매개변수의 변화%를 요약한 것이다. 음수는 매개변수가 출발 측정치보다 작음을 나타내고, 양수는 매개변수가 출발 측정치보다 컸음을 나타낸다. 모든 수치는 3회 측정의 평균이다. NA는 데이터를 입수할 수 없음을 나타낸다.
2 내지 8℃ 저장 온도 | 25℃/60% RH 저장 온도 | 40℃/75% RH 저장 온도 | |||||||
Z-평균 | PDI | D90 | Z-평균 | PDI | D90 | Z-평균 | PDI | D90 | |
F1 | 5.05 | 16.11 | 14.06 | 3.03 | 4.63 | 4.45 | 27.96 | 151.01 | 159.66 |
F2 | 8.70 | 17.74 | 32.17 | -0.18 | 30.3 | 48.6 | 41.73 | 292.44 | 124.38 |
F3 | 30.05 | 36.95 | 185.78 | 68.18 | 85.04 | -55.47 | 416.33 | -18.46 | 75.07 |
F4 | 228.86 | -13.88 | -32.97 | 153.56 | -29.03 | -84.06 | 104.38 | -32.79 | 3.35 |
F5 | 14.05 | 35.40 | 915.88 | 12.98 | 40.68 | 901.81 | 24.10 | 352.55 | 102.26 |
F6 | 172.53 | 54.75 | -71.26 | 25.38 | 96.39 | 30.88 | NA | NA | NA |
F7 | 124.89 | 100.00 | -99.90 | 83.97 | 89.20 | -70.69 | 455.48 | 73.11 | -32.67 |
F8 | 8.78 | 15.05 | 26.82 | 11.03 | 32.90 | 54.60 | 38.97 | 149.35 | 193.85 |
F9 | 144.84 | 110.28 | -20.00 | 48.06 | 85.08 | -36.91 | 57.50 | 70.85 | -33.40 |
F10 | 260.94 | 157.67 | -54.46 | -5.63 | 30.97 | 328.80 | 7.76 | 30.09 | 51.10 |
일반적으로 CBD 함유 지질 나노입자는 CBD에 대한 총 지질 비율이 높을수록(더 큰 오일 상 조성 포함) 더 작았다. 유사한 경향이 PDI에서 관찰되었으며, CBD에 대한 총 지질 비율이 더 높고 오일 함량이 높을수록 입자 크기 분포가 더 균일했다. 지정된 저장 조건에서 90일동안 저장한 후 지질 및 오일 함량이 높은 제형은 입자 크기 및 PDI의 변화%가 적었다.
실시예 7: CBD 지질 나노입자 용액 및 분말의 약동학
실시예 1의 배치 2 및 4에 개략된 제형 성분을 사용하여 용매계 제조 공정에 따라, CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. CBD 함유 지질 나노입자 분말은 실시예 4에 개괄된 방법에 따라 제조하였다.
CBD의 캡슐 지질 제형에서의 액체 및 분말의 약동학은 15mg/kg의 투여량에서 수컷 괴팅겐(Gottingen) 미니 돼지에서 결정하였다. 경구 위관 튜브를 통해 미니 돼지(20 내지 24kg)에게 제품을 위장으로 경구 투여했다. 접근 가능한 정맥을 통해 칼륨 EDTA가 포함된 혈액 튜브 내로 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 0(투여 전), 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14 및 16 또는 24시간에 수집했다. CBD 농도 및 대사 산물은 HPLC에 의해 혈장에서 측정하였다. 약동학적 매개변수는 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) 플러그인인 PK 솔버(Solver)를 사용하거나 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 수작업으로 혈장 농도로부터 결정하였다. 비교를 위해 시판되는 오일계 CBD 제품도 경구 투여 후 평가했다.
도 9a 내지 9d는 젤라틴 캡슐에 채워진 분말 제형뿐만 아니라 용액 중에서의 CBD 함유 지질 나노입자의 약동학적 프로파일을 보여준다. 도 9a는 본원에 개시된 바와 같은 2개의 실시양태를 도시한다. 입증된 바와 같이, 나노입자 분말은 증가된 Cmax를 갖고 용액은 증가된 Tmax를 가졌다. 도 9b는 젤라틴 캡슐의 분말 제형이 CBD-오일 비교 제품보다 약 63% 더 높은 Cmax를 가짐을 보여준다. 도 9c 및 9d에 나타낸 바와 같이, 용액 제형은 일부 샘플에서 6시간을 초과하여 8시간에 가까운 Tmax를 갖는 CBD-오일 비교물질에 비해 더 빠른 Tmax(약 4시간)를 가졌다. 도 9c 및 9d는 CBD 지질 나노입자 용액이 오일계 비교물질보다 먼저 검출 가능한 농도의 CBD를 가졌을 뿐만 아니라, 오일계 비교물질 3보다 약 2시간 일찍, 오일계 비교물질 1보다 4시간 일찍, 오일계 비교물질 2보다 6시간 일찍 겉보기 Tmax에 도달했음을 보여준다. CBD 지질 나노입자는 비교물질 1 및 2보다 높은 혈장 농도에 도달했다.
도 10은 연구의 처음 4시간동안의 CBD 지질 나노입자 용액의 흡수 단계와 3개의 시판중인 주요 오일계 CBD 비교물질의 비교를 나타낸 것이다. CBD 지질 나노입자의 경우 30분 이내에 혈장에서 측정 가능한 수준의 CBD가 검출되었다. 흡수 속도는 회귀 방정식의 기울기로 취하였다. CBD 지질 나노입자 용액의 흡수 속도는 CBD 오일계 비교물질에 비해 통계적으로 유의했다(ANOVA, p = 0.0417).
CBD 지질 나노입자 용액 제형은 5.5±5.2시간의 가장 짧은 반감기를 갖고, CBD 지질 나노입자 분말 제형은 6.6±2.4시간의 반감기를 가졌다(도 11). CBD 오일계 비교물질은 일반적으로 6.4±3.0, 11.2±9.1 및 7.3±3.8시간의, 액상 제형보다 긴 반감기를 가졌다.
도 12는 AUC 또는 곡선 아래 면적 정보(0에서 무한대까지)를 보여준다. AUC는 분자의 총 노출을 반영하는 약동학적 매개변수이다. CBD 지질 나노입자 용액의 AUC는 557.8±297.5ng/mL*시간이었고, CBD 지질 나노입자 분말의 AUC는 575.9±211.5ng/mL*시간이었다. 훨씬 더 큰 Cmax를 가짐에도 불구하고(도 9 참조), 액체 및 분말 제형은 모두 비슷한 AUC를 보였다. 두 오일계 CBD 비교물질은 지질 나노입자 제형보다 낮은 AUC를 보였다. 비교물질 3의 AUC는 352.1±216.9이고, 비교물질 1의 AUC는 393.8±133.0ng/mL*시간이었다. 오일계 CBD 제품이 지질 나노입자 제형보다 총 노출이 적음을 나타낸다.
표 5에 0 내지 4시간 및 0 내지 무한대에 대한 AUC가 나와 있다(0 내지 무한대는 PK 솔버를 사용하여 계산됨, 나머지는 선형 사다리꼴 방정식을 사용하여 계산됨). CBD 지질 나노입자 및 분말의 AUC0-4는 각각 98.4±45.2 및 65.8±25.5ng/mL*시간이었다. CBD 오일 비교물질의 동일한 기간동안 AUC는 21.9±20.2, 33.7±26.9 및 24.7±16.1ng/mL*시간이었다. CBD 지질 나노입자 및 분말의 AUC4-6은 각각 84.0±64.3 및 119.0±12.9ng/mL*시간이었다. 오일계 비교물질의 경우 같은 기간동안의 AUC는 28.2±20.9, 49.2±21.2 및 84.0±64.3ng/mL*시간이었다. CBD 지질 나노입자 및 분말의 AUC6-10은 129.4±31.5ng/mL*시간 및 191.0±58.1ng/mL*시간이었다. CBD 오일계 비교물질의 AUC는 같은 기간동안 70.7±36.0, 141.2±45.3 및 141.9±64.5ng/mL*시간이었다. CBD 지질 나노입자 군에서 연구의 처음 4시간동안 더 높은 AUC는 오일계 비교물질에 비해 빠른 흡수를 보여준다.
군 | AUC0-4 (ng/mL*시간)* |
AUC0-무한대 (ng/mL*시간)** |
CBD 지질 나노입자 | 98.4±45.2 | 557.8±297.5 |
CBD 지질 나노입자 분말 | 65.8±25.5 | 575.9±211.5 |
CBD 오일 비교물질 1 | 21.9±20.2 | 393.8±133.0 |
CBD 오일 비교물질 2 | 33.7±26.9 | 352.1±216.9 |
CBD 오일 비교물질 3 | 24.7±16.1 | 568.7±311.1 |
* 선형 사다리꼴 규칙을 이용하여 수작업/엑셀로 계산함 ** 엑셀용 PK솔버에 의해 계산함 |
실시예 8: CBD 함유 지질 나노입자의 보존제 시스템
용매계 제조 공정을 이용하여 CBD 함유 지질 나노입자는 제조하였지만, 지질 막의 수화 및 혼합 전에 상이한 농도의 보존제를 수용액에 용해시켰다. 시트르산 일수화물 및 말산을 각각 6.10 및 5.73mM로 제형 1에 첨가하였다. 제형 2에서는, 시트르산을 4.88mM로 첨가하였고 말산은 첨가하지 않았다. 제형 3에서는, 시트르산 0.16mM을 첨가하고 말산은 첨가하지 않았다. 제형 4에서는, 시트르산 또는 말산을 첨가하지 않았다. 모든 제형은 8.53mM의 소르브산칼륨 및 8.90mM의 벤조산나트륨을 함유하였다. 2 내지 8℃, 25℃(60% 상대 습도), 40℃(75% 상대 습도)에서 6개월 또는 7개월동안 저장하고 보존제 효과를 시험한 후, pH, 입자 크기 분포, 제타 전위, CBD 농도 및 입자 크기에 대해 제형을 특성화했다. 아래 표는 제형 초기 특성화 데이터를 요약한 것이다.
제형 | 용액 pH | Z-평균 입자 크기 | D90 입자 크기 | 다분산 지수 | 제타 전위 |
1 | 4.072 | 102.3±0.61nm | 146.3±3.61nm | 0.164±0.005 | +2.29mV |
2 | 4.459 | 103.2±0.94nm | 149.0±4.16nm | 0.174±0.019 | +3.25mV |
3 | 5.093 | 103.3±0.85nm | 149.0±3.21nm | 0.166±0.007 | +3.00mV |
4 | 6.250 | 99.8±1.35nm | 135.7±4.01nm | 0.156±0.025 | +1.82mV |
도 13은 다양한 용액 pH 값에서 약 6개월에 걸친 CBD 지질 나노입자 크기의 변화를 보여준다. 도 14는 다양한 저장 조건에서 약 7개월동안 지질 나노입자의 CBD 농도 변화를 보여준다. 용액 pH는 60% 상대 습도와 25℃에서 약 6개월동안 일정한 간격으로 측정했을 때 입자 크기의 안정성에 영향을 미치지 않았다(도 13). 2 내지 8℃, 25℃(60% 상대 습도), 40℃(75% 상대 습도)에서 7개월 저장 후, 잔여 CBD 비율은 제형 군과 비교하여 pH 4.072에서 훨씬 더 적었다.
보존제 시스템의 유효성을 결정하기 위해, 107cfu/mL의 5가지 미생물(E.coli, P.aeruginosa, S.aureus, A.brasiliensis 및 C.albicans)로 제형을 시험하였고, 7일간 항온처리한 후 콜로니 형성 단위의 로그 감소를 계산하였다.
제형 pH | E.coli | P.aeruginosa | S.aureus | A.brasiliensis | C.albicans |
제형 1 | >4.18 | >4.30 | >4.08 | >1.75 | >1.00 |
제형 2 | >4.18 | >4.30 | >4.08 | 1.63 | 1.00 |
제형 3 | 0.37 | >4.30 | >4.08 | 0.12 | 없음 |
제형 4 | 1.03 | 없음 | 0.74 | 없음 | 0.07 |
효과적인 보존제 시스템을 위한 최소 요구 사항은 항온처리 7일 후 평가된 각 유기체에 있어서의 콜로니 형성 단위의 최소 1.0 로그 감소이다. pH 4.459 및 4.07의 보존제 시스템은 보존제 시스템의 최소 요구 사항을 충족했지만 pH 5.093 및 6.250의 용액은 그렇지 않았다. 이 연구에서 평가된 보존제 시스템은 특히 낮은 pH에서 효모 및 곰팡이보다 세균 성장을 방지하는데 더 효과적이었다.
실시예 9: 지질 나노입자 제형에서 더 높은 농도의 CBD
상기 약술된 용매계 제조 공정을 이용하여 CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. 이 실시예에서 지질 비율은 서로에 대해 고정하였고 CBD 농도는 변경하였다. 제형 조성은 하기 표에 요약되어 있다. 제형을 100일동안 2 내지 8℃, 25℃ 및 60% 상대 습도, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하였으며, 입자 크기 분포를 결정하였다. 보고된 결과는 0일에 기록된 초기 조건으로부터의 평균 변화%이다(n = 샘플당, 시점당 3회 측정). 양수는 0일에 비해 입자 크기 매개변수가 증가했음을 나타내고, 음수는 0일에 비해 감소한 매개변수를 나타낸다.
CBD 중량% | 지질 중량% | 물 중량% | |
제형 29 | 3.00 | 20.67 | 76.32 |
제형 30 | 4.00 | 20.67 | 75.32 |
제형 31 | 5.00 | 20.67 | 74.32 |
제형 32 | 2.00 | 12.42 | 85.58 |
제형 33 | 3.50 | 12.42 | 84.07 |
제형 34 | 6.00 | 12.42 | 81.57 |
제형 36 | 4.00 | 12.42 | 83.57 |
아래 표는 명시된 저장 온도에서 100일 저장 후 Z-평균 입자 크기 및 다분산 지수의 변화%로 연구 결과를 요약한 것이다. 모든 저장 온도에서 입자 크기 매개변수에서 변화%가 있었음에도 불구하고 모두 제품 사양 내에 있었으며 CBD가 2% 이상 제형에 포함될 수 있음을 나타낸다.
제형 | 2 내지 8℃ 저장 온도 | 25℃/60% RH 저장 온도 | 40℃/75% RH 저장 온도 | |||
Z-평균 | PDI | Z-평균 | PDI | Z-평균 | PDI | |
제형 29 | 7.36 | 13.71 | 4.25 | 35.05 | 71.95 | 57.14 |
제형 30 | 7.71 | 5.17 | 7.28 | 54.87 | 71.25 | 54.27 |
제형 31 | 6.94 | -1.8 | 11.95 | 101.00 | 51.70 | 46.00 |
제형 32 | 7.02 | 2.46 | 7.60 | 49.08 | 80.36 | 44.36 |
제형 33 | 14.49 | 23.23 | -1.23 | 38.38 | 70.79 | 96.21 |
제형 34 | 6.26 | 8.64 | 8.32 | 120.74 | 64.6 | 90.37 |
제형 36 | NA | NA | 10.63 | 90.78 | 57.13 | 40.67 |
실시예 10: CBD 함유 지질 나노입자는 여과될 수 있음
10리터 배치 크기에서 용매계 방법을 이용하여 CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. 추가 연구에 앞서, 나노입자를 입자 크기 분포 및 CBD 농도에 대해 특성화하였다. 물질을 여과하기 위해, 나노입자 용액을 스테인리스 강 사이드 암(side arm)을 포함하는 가압 용기로 옮겼다. 사이드 암에는 파메드(Pharmed) BPT 튜빙을 사용하여, 3M 베타파인 필터가 인라인으로 설치된 수용 용기에 가압 용기를 연결했다. 나노입자 용액을 여과하기 위해, 질소 기체를 가압 용기에 채워 용액을 필터를 통해 수용 용기로 강제 이동시켰다. 이 연구에서는 0.2마이크론 및 0.65마이크론 폴리프로필렌 필터인 2개의 3M 베타파인 필터를 평가했다. 여과 후 입자 크기 분포 및 CBD 농도를 다시 측정하고 출발 측정치와 비교했다. 모든 측정은 삼중으로 수행되었다.
매개변수 | 출발 측정치 | 3M 베타파인 0.20마이크론 필터 후 | 3M 베타파인 0.65마이크론 필터 후 |
Z-평균 입자 크기 | 103.5nm | 101.5nm | 101.2nm |
다분산 지수 | 0.184 | 0.123 | 0.154 |
D90 입자 크기 | 179.0nm | 151nm | 155.7nm |
CBD 농도 | 20.0mg/mL | 20.0mg/mL | 20.0mg/mL |
여과 전후에 입자 크기 매개변수와 CBD 농도에 변화가 없다는 것은 물질 손실 없이 0.2마이크론 컷오프에서 제품을 여과할 수 있음을 나타낸다. 제품이 0.22마이크론 멸균 필터를 통해 멸균 여과될 수 있음을 추가로 나타낸다.
실시예 11: 작동 압력 및 통과 수에 따른 결과적인 입자 크기 분포
100mL의 배치 크기로 용매계 제조 공정에 의해 CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. 연구의 첫 번째 부분의 목적은 초기 입자 크기 분포 및 25℃(상대 습도 60%)에서 6개월간 저장한 후 임의의 변화에 대한 통과 횟수의 영향을 결정하는 것이었다. 지질 슬러리의 전체 부피를 10회 미세유동화시켰는데, 분석을 위해 각 부피 후 샘플을 수집하였다. 아래 도 15에 Z-평균 및 D90 입자 크기가 나와 있다. 미세유동화기를 1회 통과한 후 Z-평균은 200nm 미만이었지만 D90 입자 크기는 1.0마이크론이었다. 미세유동화기를 2회 통과한 후 Z-평균 및 D90은 모두 200nm 미만이었다. 입자 크기의 차이는 통과 5까지 이어지는 후속 통과에서 감소했다. 통과 6부터 시작하여 두 입자 크기의 차이가 증가했다. 흥미롭게도, 입자 크기 매개변수의 변화%는 통과 1 내지 5에서 상대 습도 60%, 25℃에서 6개월 저장 후 약간 감소했다(도 16). 그러나, 동일한 저장 조건 및 시간동안 통과 6 내지 10에서는 D90 및 PDI의 상당한 증가가 관찰되었다. D90 입자 크기는 통과 6 내지 10에서 300% 이상 증가했다.
이 연구의 두 번째 부분에서는, CBD 함유 지질 나노입자의 배치를 상이한 미세유동화기 작동 압력에서 제조하고, 입자 크기 분포에 대한 영향을 25℃, 상대 습도 60%에서 90일 저장하는 동안 측정했다. 아래 도 17a 내지 17c는 각각 작동 압력에 따른 Z-평균, D90 입자 크기 및 다분산 지수를 보여준다. Z-평균 입자 크기는 작동 압력이 증가함에 따라 감소했는데, 가장 극적인 차이는 10,000에서 20,000PSI 사이이다. 90일 저장 기간동안 Z-평균 입자 크기는 작동 압력에 따라 크게 변하지 않았다. D90 입자 크기에서도 유사한 경향이 관찰되었다. 그러나, 10,000PSI에서 제조된 배치는 20,000 및 30,000PSI 작동 압력과 비교하여 90일째에 입자 크기가 상당히 증가한 것으로 나타났다. 다분산 지수의 차이는 입자 크기만큼 극적이지 않았고 90일동안 변하지 않았다(20,000PSI에서 약 70일 측정은 예외).
실시예 12: 여러 CBD 단리물로 제조된 CBD 함유 지질 나노입자
100mL 배치에서 용매계 제조 공정 또는 무용매, 고전단 혼합 공정을 이용하여 CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. 지질 나노입자는 CBD 순도가 99% 이상이고 THC가 검출되지 않는 상이한 제조업체의 CBD 단리물로 제조되었다. 나노입자는 20mg/mL로 제조되었고 최종 농도는 UHPLC로 확인하였다. 모든 제제는 85.4nm 내지 105.6nm의 Z-평균 입자 크기, 113.0nm 내지 153.2nm의 D90 입자 크기, 및 0.105 내지 0.169의 다분산 지수를 가졌다. 젠 칸나(Gen Canna), 글로벌 칸나비노이즈(Global Cannabinoids) 및 마일 하이 랩스(Mile High Labs) CBD 단리물로 제조된 지질 나노입자는 불더 보태니컬즈(Boulder Botanicals) CBD 단리물로 제조된 것과 크게 다르지 않았으며, 이는 CBD 단리물의 기원에 관계없이 유사한 나노입자 속성을 얻을 수 있음을 나타낸다. 이 실시예의 결과는 아래 표에 요약되어 있다.
제조업체 | % CBD 조성 | % THC 조성 | Z-평균 입자 크기 | D90 입자 크기 | 다분산 지수 |
불더 보태니컬즈 | 99.97% | 미검출 | 104.4nm | 151.0nm | 0.158 |
젠 칸나 | >99% | 미검출 | 105.6nm | 153.2nm | 0.169 |
글로벌 칸나비노이즈 | 99.93% | 미검출 | 85.4nm | 113.0nm | 0.105 |
마일 하이 랩스 | 99.30% | 미검출 | 94.84nm | 131.0nm | 0.129 |
실시예 13: 전체 또는 광역 스펙트럼의 CBD 물질로 제조된 CBD 함유 지질 나노입자
용매계 및/또는 무용매 제조 공정에 의해 0.1리터 배치로 CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. 이 실시예에서 CBD 기원은, CBD 함량이 44.25%에서 86.6%까지 다양한 전체 스펙트럼 또는 광역 스펙트럼 대마 추출물에서 유래했다. THC 함량은 0.3% 미만이거나 검출할 수 없었다. 모든 제형을 20mg/mL CBD의 최종 농도로 제조하였고 UHPLC로 확인하였다. 전체/광역 스펙트럼 대마 추출물에서 더 낮은 농도의 CBD를 수용하기 위해, 제형의 나머지 지질에 대한 수정이 이루어졌다. 모든 제형은 94.88nm 내지 178.0nm의 Z-평균 입자 크기, 132.0nm 내지 265.0nm의 D90 입자 크기, 및 0.100 내지 0.221의 다분산 지수를 가졌다. 생성된 입자 크기 속성은 CBD 단리물로 제조된 것과 다르지 않았으며, 이는 광역 또는 전체 스펙트럼 CBD가 지질 나노입자 제형에서 CBD 단리물로 교체될 수 있음을 나타낸다. 이 연구의 결과는 아래 표에 요약되어 있다.
제조업체 | % CBD 조성 | % THC 조성 | Z-평균 입자 크기 | D90 입자 크기 | 다분산 지수 |
불더 보태니컬즈 전체 스펙트럼 CBD 추출물 | 94.88nm | 132.0nm | 0.152 | ||
클러선(Klersun) NDT 광역 스펙트럼 대마 추출물 | 83.16% | <0.3% | 98.15nm | 138.0nm | 0.138 |
마일 하이 랩스 광역 스펙트럼 THC 비함유 증류물 | 86.6% | 미검출 | 98.87nm | 193.0nm | 0.221 |
샬롯츠 웹(Charlotte's Web) 대마유 농축물 | 44.25% | <0.3% | 178.0nm | 265.0nm | 0.100 |
실시예 14: CBG 단리물, CBN 증류물 및 CBDa 오일로 제조된 지질 나노입자
용매계 제조 공정을 이용하여 다른 상업적으로 입수 가능한 칸나비노이드로 지질 나노입자를 제조하고 입자 크기 분포를 특성화하였다. 글로벌 칸나비노이드 CBG 단리물은 중량 기준으로 93.34%의 CBG를 함유했으며 다른 칸나비노이드는 검출되지 않았다(제조업체의 COA 기준). Z-평균 입자 크기는 105.6nm였고, D90 입자 크기는 241.0nm였으며, 다분산 지수는 0.206이었다. 글로벌 칸나비노이즈의 CBN 증류물로 지질 나노입자를 제조하였다. CBN 증류물은 중량 기준으로 80.5% CBN이었고, 중량 기준으로 3.1%의 CBC를 포함했지만 다른 칸나비노이드는 검출되지 않았다(제조업체의 COA 기준). Z-평균 입자 크기는 99.59nm였고, D90 입자 크기는 139.0nm였으며, 다분산 지수는 0.138이었다. 또한 제형 지질 비율을 수정하지 않고 희석된 CBDa 오일[미리암즈 호프(Myriam's Hope), 네바다주]을 사용하여 지질 나노입자를 제조하였다(결과는 표시되지 않음). CBG 및 CBN 나노입자의 결과는 아래 표에 요약되어 있다.
칸나비노이드 | 칸나비노이드 조성 | Z-평균 입자 크기 | D90 입자 크기 | 다분산 지수 |
글로벌 칸나비노이즈 CBG 단리물 | CBG: 93.34% CBD: 미검출 THC: 미검출 |
105.6nm | 241.0nm | 0.206 |
글로벌 칸나비노이즈 CBN 증류물 | CBN: 80.5% CBC: 3.1% CBD: 미검출 THC: 미검출 |
99.59nm | 139.0nm | 0.138 |
실시예 15: CBD 함유 지질 나노입자를 제조하는데 사용되는 콜레스테롤에 대한 피토스테롤 대체물
0.1리터 배치에서 용매계 제조 공정을 이용하여 CBD 지질 나노입자 제형을 제조하였다. 이 실시예에서는, 콜레스테롤에 대한 대체물로서 상이한 피토스테롤을 사용하여 제형을 제조하였다. 피스테로스테롤은 바스프 코포레이션(BASF Corporation)에서 구입했으며, 베가퓨어(Vegapure) 867 GN, 베가퓨어 FS 및 베가퓨어 95DS로 명명되었다. 피토스테롤은 제형의 콜레스테롤을 동일한 중량%로 대체했으며, 제형에 추가 변형이 이루어지지 않았고, 콜레스테롤이 추가되지 않았다. 아래 표는 콜레스테롤에 대한 세 가지 피토스테롤 대체물을 사용한 초기 입자 크기 측정치를 요약한 것이다. 베가퓨어 867 GN은 Z-평균 입자 크기 85.1nm 및 PDI 0.152를 가졌고, 베가퓨어 FS는 Z-평균 입자 크기 87.6nm 및 PDI 0.168을 가졌으며, 베가퓨어 95 DS는 입자 크기 130.7nm 및 PDI 0.400을 가졌다.
바스프 베가퓨어 867 GN | 바스프 베가퓨어 FS | 바스프 베가퓨어 95 DS | |||
Z-평균 | PDI | Z-평균 | PDI | Z-평균 | PDI |
85.1±0.3nm | 0.152±0.008 | 87.6±0.5nm | 0.168±0.004 | 130.7±3.4nm | 0.400±0.042 |
예비 단기 안정성 연구에서는, 바스프 베가퓨어 피토스테롤로 제조된 제형을 14일동안 2 내지 8℃, 25℃(상대 습도 60%), 및 40℃(상대 습도 75%)에 두었다. 베가퓨어 867 GN 및 베가퓨어 FS로 제조된 제형은 모든 저장 온도에 있어서 130.0nm 이하의 Z-평균 입자 크기를 나타내었다. 베가퓨어 95 DS로 제조된 제형은 2 내지 8℃ 및 25℃(60% 상대 습도)에서 저장시 150.0nm보다 큰 입자 크기를 가졌지만, 75% 상대 습도로 40℃에서 저장할 때에는 입자 크기가 250nm보다 크게 증가했다. 결과는 도 18에 나와 있다.
실시예 16: 중쇄 트리글리세리드에 대한 대체물을 사용한 CBD 지질 나노입자의 제조
파트 1: 0.1리터 배치에서 용매계 제조 공정을 이용하여 CBD 지질 나노입자를 제조했다. 중쇄 트리글리세리드(MCT)는 애비텍 코포레이션(ABITEC Corporation)에서 구입할 수 있는 대체물로 대체하였다. 캡텍스 8000 NF는 카프릴산의 트리글리세리드이고, 캡텍스 GTO는 올레산의 트리글리세리드이며, 캡텍스 1000은 카프르산의 트리글리세리드이다. 캡텍스 트리글리세리드는 아래 표에 명시된 중량%로 MCT를 대체했다. 표는 또한 초기 입자 크기 및 다분산 지수를 요약한다.
[표 15a]
0.1리터 배치에서 용매계 제조 공정을 이용하여 CBD 지질 나노입자를 제조하였다. 중쇄 트리글리세리드(MCT)는 오메가-3 지방산[토날린(Tonalin) 및 프로노바 퓨어(Pronova Pure)® 46:38], 글리세릴 모노올레에이트, 공액 리놀레산 및 알파 글리세릴포스포릴콜린(α-GPC)을 포함한 대체 비수성 액체로 대체하였다. 성분은 MCT를 원래 제형에 제시된 당량(10%)으로 대체했다. 아래 표는 제형과 초기 입자 크기 측정치를 요약한 것이다.
[표 15b]
아래 표는 40℃, 상대습도 75%에서 30일동안 저장했을 때 Z-평균 및 다분산 지수의 변화%를 보여준다. 음수는 위의 표에 표시된 초기 측정치에 비해 입자 크기 또는 PDI 측정치가 감소했음을 나타낸다.
제형 | 40℃/75% RH에서 30일간 저장한 후 Z-평균 입자 크기의 변화(%) | 40℃/75% RH에서 30일간 저장한 후 다분산 지수의 변화(%) |
애비텍 캡텍스 8000 NF 5% | -13.92% | -25.93% |
애비텍 캡텍스 8000 NF 10% | -15.61% | -46.39% |
애비텍 캡텍스 GTO 10% | -5.80% | -13.07% |
애비텍 캡텍스 GTO 5% | -12.35% | -21.69% |
애비텍 캡텍스 1000 5% | -13.06% | -18.90% |
실시예 17: 조성물의 실시양태의 제조
CBD 전달용 조성물을 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 조성물을 제조하기 위해 CBD(2.0g)를 중쇄 트리글리세리드(9.3g)에 혼합하면서 용해시켰다. 이 용액에 콜레스테롤(1.0g) 및 포스파티딜콜린(10.0g)을 첨가하였다. 비타민 E(0.05g)를 교반하면서 첨가하여 오일 상에서 항산화제로서 작용시켰다. 이 때, 물(76.07g)에 말산(0.085g), 시트르산(0.085mg), 소르브산칼륨(0.1g), 벤조산나트륨(0.1g), 및 몽크 프루트 추출물(0.09g)을 혼합하면서 첨가하였다. 수성 상을 혼합하면서 오일 상에 첨가하였다.
다음으로, 65℃ 이상의 온도에서 미세유동화기를 통해 용액을 연속적으로 통과시켜(30,000PSI에서 5회) 수중유적형 유화액을 나노입자(약 20 내지 500nm)로 가공하였다. 미세유동화기는 50 내지 70㎛ 기공 크기로 구성된 상호작용 챔버를 포함하였다.
실시예 18: 조성물의 실시양태의 제조
다음과 같은 방법으로 CBD 전달용 조성물을 제조하였다. 100ml의 에탄올에 0.3%(w/w) 이하의 THC를 포함하는 CBD 단리물(2.0g)을 첨가하였다. 이 때, 중쇄 트리글리세리드(9.3g)를 혼합하면서 첨가하였다. 이 용액에 콜레스테롤(1.0g), 포스파티딜콜린(10.0g) 및 비타민 E(0.05g)를 첨가하였다.
다음으로 용매를 제거하여 건조된 조성물을 제조하였다. 말산(0.085g), 시트르산(0.085mg), 소르브산칼륨(0.1g), 벤조산나트륨(0.1g) 및 몽크 프루트 추출물(0.09g)을 함유하는 온수 76.07g으로 건조된 조성물을 현탁시킴으로써 수중유적형 유화액을 제조하였다. 75℃ 이상의 온도에서 30,000PSI에서 미세유동화기를 통해 5회 연속적으로 용액을 통과시켜, 수중유적형 유화액을 나노입자(20 내지 500nm)로 가공했다. 미세유동화기는 50 내지 70㎛ 기공 크기로 구성된 상호작용 챔버를 포함하였다.
실시예 19: 조성물의 실시양태의 시험
샘플에 존재하는 칸나비노이드를 측정하기 위해 5리터 제조 배치를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석했다. 결과는 다음 표와 같다.
칸나비노이드 | LOQ(%) | 질량(%) | 질량(mg/g) |
THCa | 0.01 | ND | ND |
Δ9-THC | 0.01 | ND | ND |
Δ8-THC | 0.01 | ND | ND |
CBD | 0.01 | 2.12 | 21.2 |
CBDa | 0.01 | ND | ND |
CBC | 0.01 | ND | ND |
CBG | 0.01 | ND | ND |
CBN | 0.01 | ND | ND |
THCV | 0.01 | ND | ND |
CBGa | 0.01 | ND | ND |
총계 | 2.12 | 21.2 |
5리터 제조 배치를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 샘플에 존재하는 테르펜을 측정했다. 결과는 다음 표와 같다.
분석물 | LOQ(%) | 질량(%) | 질량(mg/g) |
α-비사볼롤 | 0.05 | ND | ND |
α-후물렌 | 0.05 | ND | ND |
α-피넨 | 0.05 | ND | ND |
β-카리오필렌 | 0.05 | ND | ND |
β-피넨 | 0.05 | ND | ND |
카리오필렌 옥사이드 | 0.05 | ND | ND |
δ-리모넨 | 0.05 | ND | ND |
리날룰 | 0.05 | ND | ND |
오시멘 | 0.05 | ND | ND |
테르피놀렌 | 0.05 | ND | ND |
트랜스-네롤리돌 | 0.05 | ND | ND |
ND는 LOQ 미만으로 미검출이다. |
실시예 20. 누펩트 및 CBD 지질 나노입자 제형
용매계 지질 나노입자 제조 공정을 이용하여 누펩트(N-페닐아세틸-L-프롤리글리기세 에틸 에스테르)의 제형을 생성시켰다. 누펩트와 지질을 승온에서 에탄올에 용해시키고 건조시켜 막을 형성시켰다. 막을 건조 질소 기체로 채우고 진행하기 전에 12 내지 24시간동안 4℃에서 저장하였다. 막을 온수로 수화시키고 미세유동화 전에 30분동안 혼합했으며, 최종 제형 부피는 100mL였다. 이 실시예에서 연구된 제형은 아래 표에 요약되어 있다.
성분 | 제형 1 | 제형 2 | 제형 3 | 제형 4 | 제형 5 |
H100-3 PC | 5g | 5g | 5g | 5g | 5g |
콜레스테롤 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g |
MCT | 4.8g | 4.8g | 0.28g | 4.8g | 0.28g |
누펩트 | 0g | 1g | 1g | 2g | 2g |
비타민 E | 0.05g | 0.05g | 0.05g | 0.05g | 0.05g |
정제수 | QS 100mL | QS 100mL | QS 100mL | QS 100mL | QS 100mL |
제형 1 내지 5는 2 내지 8℃, 60% 상대 습도의 25℃ 및 75% 상대 습도의 40℃에서 90일 안정성 연구에 배치되었다. 초기 입자 크기 측정치 및 각 안정성 온도에서 90일 후 측정치가 아래 표에 나와 있다.
초기 측정치 | 2 내지 8℃에서 90일 | 25℃/60% RH에서 90일 | 40℃/75% RH에서 90일 | ||
제형 1 | Z-평균 | 95.2nm | 104.8nm | 95.7nm | 109.2nm |
PDI | 0.153 | 0.162 | 0.153 | 0.249 | |
D90 | 133.3nm | 164.7nm | 135.7nm | 277.5nm | |
제형 2 | Z-평균 | 104.0nm | 108.0nm | 104.9nm | 195.2nm |
PDI | 0.187 | 0.150 | 0.197 | 0.438 | |
D90 | 187.5nm | 166.7nm | 210.3nm | 774.3nm | |
제형 3 | Z-평균 | 141.3nm | 137.8nm | 136.6nm | 756.9nm |
PDI | 0.222 | 0.176 | 0.169 | 0.227 | |
D90 | 396.0nm | 291.0nm | 274.3nm | 1973.3nm | |
제형 4 | Z-평균 | 108.4nm | 111.6nm | 116.8nm | 140.8nm |
PDI | 0.177 | 0.165 | 0.278 | 0.513 | |
D90 | 188.7nm | 199.3nm | 189.7nm | 3840.0nm | |
제형 5 | Z-평균 | 146.9nm | 146.7nm | 150.0nm | 582.5nm |
PDI | 0.172 | 0.148 | 0.171 | 0.297 | |
D90 | 315.3nm | 297.3nm | 336.5nm | 8090.0nm |
누펩트 지질 제형을 분말로 건조시킴으로써, 실온 및 온도 변동(즉, 40℃ 이상)동안 제형의 장기 안정성을 개선했다. 5%(w/v)의 트레할로스를 제형에 용해시키고 실시예 4의 개요와 같이 건조된 케이크로 동결건조함으로써 이를 달성시켰다. 튀긴 제형을 주걱으로 부수고 밀링한 다음 75 내지 34㎛ 체를 통해 체질함으로써 미세한 분말을 얻었다. 분말을 바이알에 칭량해넣고 다시 질소로 채우고 장기 저장을 위해 뚜껑을 닫았다.
CBD, CBG, CBN, 또는 CBDa와 같은 칸나비노이드를 제형에 공동 혼입함으로써, 누펩트 지질 나노입자 제형을 추가로 개질시킬 수 있다. 실시예 4에 요약된 바와 같이 제형을 액체로 저장하거나 분말로 건조시킬 수 있다.
실시예 21. 멜라토닌 및 CBD 지질 나노입자 제형
용매계 제조 공정을 이용하여 멜라토닌 단독 및 멜라토닌과 CBD를 함유하는 지질 나노입자 제형을 제조하였다. 멜라토닌 단독 또는 멜라토닌과 CBD를 다른 지질 성분과 함께 에탄올에 부분적으로 내지 완전히 용해시킨 후 막으로 건조시켰다. 막을 질소 기체로 덮고 처리하기 전에 4℃에서 12 내지 24시간동안 저장했다. 고체 지질 막을 온수로 수화하고 30분동안 혼합하여 미세유동화되기 전에 지질 슬러리를 형성하였다. 모든 제형은 100mL 배치로 제조되었다. 아래 표는 이 실시예에서 만들어진 제형을 요약한 것이다.
제형 | H100-3 PC(g) | MCT(g) | CBD(g) | 멜라토닌 (g) |
비타민 E(g) | 콜레스테롤 (g) |
정제수(mL) |
1 | 10 | 9.5 | 0 | 0 | 0.05 | 1 | QS 100 |
2 | 10 | 9.5 | 0 | 0.1 | 0.05 | 1 | QS 100 |
3 | 10 | 9.5 | 0 | 1 | 0.05 | 1 | QS 100 |
4 | 10 | 9.5 | 0 | 2.5 | 0.05 | 1 | QS 100 |
5 | 10 | 9.5 | 0 | 0.5 | 0.05 | 1 | QS 100 |
6 | 10 | 9.5 | 2 | 0 | 0.05 | 1 | QS 100 |
7 | 10 | 9.5 | 2 | 0.1 | 0.05 | 1 | QS 100 |
8 | 10 | 9.5 | 2 | 1 | 0.05 | 1 | QS 100 |
9 | 10 | 9.5 | 2 | 2.5 | 0.05 | 1 | QS 100 |
10 | 10 | 9.5 | 2 | 0.5 | 0.05 | 1 | QS 100 |
액체 공급 용액에 트레할로스를 첨가한 후 CBD 및 멜라토닌 지질 나노입자를 분말로 분무 건조시켰다. 제형을 실시예 4에 요약된 대로 분무 건조시켰다. 분말을 형성하기 전에 제형 1 내지 5(멜라토닌만)에 대한 초기 입자 크기 분포를 측정하고 아래 표에 요약했다. 분말 제형을 75 내지 34마이크론으로 연속적으로 체질하였다. 분말의 잔류 수분은 모든 제형에서 6% 미만으로 측정되었다.
Z-평균 입자 크기 | 다분산 지수 | D90 입자 크기 | |
제형 1 | 100.6nm | 0.166 | 166.7nm |
제형 2 | 108.3nm | 0.186 | 197.3nm |
제형 3 | 201.8nm | 0.351 | 입수되지 않음 |
제형 4 | 156.2nm | 0.325 | 731.3nm |
제형 5 | 137.9nm | 0.235 | 310nm |
실시예 22. CBD, 멜라토닌 및 GABA의 지질 나노입자 분말 제형
다음 지질 나노입자 제형은 수면을 촉진하도록 설계되었다. 200mL 배치에서 용매계 제조 공정을 이용하여 제형을 제조하였다. 모든 지질, CBD 및 멜라토닌을 에탄올에 용해시키고 건조시켜 막으로 만들었다. 막을 각각 1.052mg/mL 이하의 벤조산나트륨 및 소르브산칼륨, 및 각각 최대 0.622mg/mL의 시트르산 일수화물 및 말산을 함유하는 따뜻한 매질로 수화시켰다. 처리 후, GABA(감마-아미노부티르산)를 지질 나노입자 현탁액에 용해시키고 2시간 동안 혼합한 후 특성화 및 분무 건조시켰다(상기 개략된 바와 같음).
성분 | 제형 1 | 제형 2 | 제형 3 | 제형 4 |
H100-3 PC | 20g | 20g | 20g | 20g |
콜레스테롤 | 2.0g | 2.0g | 2.0g | 2.0g |
MCT | 19.0g | 19.0g | 19.0g | 19.0g |
CBD | 4.0g | 4.0g | 4.0g | 4.0g |
멜라토닌 | 400mg | 400mg | 200mg | 200mg |
비타민 E | 0.1g | 0.1g | 0.1g | 0.1g |
GABA | 0g | 10g | 0g | 10g |
수화 매질 | QS 200mL | QS 200mL | QS 200mL | QS 200mL |
액체 형태의 4가지 제형의 초기 입자 크기 측정치가 아래 표에 요약되어 있다. 표시된 데이터는 세 가지 독립적인 측정치의 평균±표준 편차이다.
매개변수 | 제형 1 | 제형 2 | 제형 3 | 제형 4 |
Z-평균 입자 크기 | 113.9±1.74nm | 110.5±1.02nm | 103.2±4.68nm | 111.5±1.12nm |
다분산 지수 | 0.254±0.004 | 0.186±0.009 | 0.203±0.021 | 0.191±0.020 |
실시예 23. 모의 위액 및 장액에서 CBD 지질 나노입자의 안정성
소화 과정을 통한 CBD 지질 나노입자의 안정성은 모의 위액에서 2시간 후 입자 크기 분포를 측정한 다음 모의 장액에서 4시간 후에 희석 및 항온처리함으로써 모방하였다. 100mL 규모에서 용매계 제조 공정을 이용하여 CBD 지질 나노입자를 제조하였다. 염화나트륨(CAS 7647-14-5) 1g, 타우로콜산나트륨(CAS 345909-26-4) 21.5mg, 레시틴(CAS 8002-43-5) 6.5mg, 및 충분량의 염산(CAS 7647-01-0)을 정제수(QS 500mL)에 용해/분산시켜 1.6의 최종 pH를 달성함으로써, 모의 위액을 제조하였다. 염화나트륨(CAS 7647-14-5) 1g, 타우로콜산나트륨(CAS 345909-26-4) 806.5mg, 레시틴(CAS 8002-43-5) 64.4mg, 말레산(CAS 110-16-7) 1.1g 및 수산화나트륨(CAS 1310-73-2) 696mg을 정제수(QS 500mL)에 용해/분산시킴으로써 모의 장액을 제조하였다. 필요에 따라 pH를 6.5로 조정하였다. 모의 용액은 즉시 사용하거나 4℃에서 1개월 이하동안 저장하였다.
연구를 시작하기 전에 모의 위액과 장액을 37℃로 평형화했다. 스펙트럼 래보러토리즈 플로트-A-라이저(Spectrum Laboratories Float-A-Lyzer) G2 투석 장치(50kD MWCO, 1mL, 카탈로그 # G235034)를 사용 전에 37℃ 물에서 평형화시켰다. 실험을 시작하기 전에 초기 입자 크기 분포를 측정했다. CBD 지질 나노입자 1mL를 플로트-A-라이저 내부에 놓고 뚜껑을 부착하고 플로트-A-라이저를 50mL들이 원뿔형 튜브 내부의 모의 위액 20mL에 넣었다. 모의 유체와 샘플이 들어 있는 원뿔형 튜브를 2시간동안 37℃ 진탕 항온처리기 안에 넣었다. 첫 번째 항온처리가 끝나면 입자 크기 분석을 위해 샘플을 채취했다. 즉시, 플로트-A-라이저를 모의 장액 20mL가 들어 있는 새로운 원뿔형 튜브에 넣고 4시간동안 37℃ 진탕 항온처리기로 다시 보냈다. 두 번째 항온처리가 끝나면 입자 크기 분석을 위해 샘플을 채취했다. 실험의 총 시간은 6시간이었다. 상업적으로 입수가능한 세 가지 오일계 CBD 제품을 유사하게 분석했다. 모든 샘플을 삼중으로 측정하였다.
도 19a 및 19b에 나타낸 것은 모의 위액 및 장액에서 항온처리 기간에 걸친 입자 크기 및 다분산 지수의 변화를 나타낸다. CBD 지질 나노입자는 전체 항온처리 기간동안 입자 크기의 변화가 없었고 PDI가 약간 증가했다. 모든 상업용 오일계 CBD 제품은 모의 위액 및/또는 장액에서 항온처리하는 동안 입자 크기와 PDI의 변동을 경험했으며, 이는 소화 과정 중 제형의 불안정성을 나타낸다.
실시예 24. 덜 순수한 오일계 인지질을 갖는 CBD 지질 나노입자의 제조
용매계 제조 공정을 이용하여 0.1리터 배치로 CBD 함유 지질 나노입자를 제조하였다. 지질 나노입자는 오일계 인지질로 제조되었으며 99.0% 순수 포스파티딜콜린(H100-3)과 비교되었다. 오일계 인지질의 조성은 초기 입자 크기 분포 측정치와 함께 아래 표의 조성(제조업체 COA에서 가져온 정보) 아래에 제공된다.
모든 제형은 10% w/w 인지질(성분은 아래 표에 표시됨), 2% w/w CBD, 9.5% w/w 중쇄 트리글리세리드, 0.1% w/w 비타민 E, 및 77.4% w/w 내지 78.4% w/w 정제수로 제조하였다. H100-3 인지질로 제조된 샘플에는 또한 1% w/w의 콜레스테롤을 첨가하였다.
성분 | 조성 | 초기 Z-평균 입자 크기 | 초기 PDI | 초기 D90 입자 크기 |
알콜렉(Alcolec) E 20 O (어메리칸 레시틴 캄파니) |
포화 지방산: 약 35% 단일불포화 지방산: 약 36% 다중불포화 지방산(C18:2, C18:3): 약 19% 아라키돈산(C20:4): 약 2.5% 도코사헥사에노산(C22:6): 약 2% 콜레스테롤: 미량 |
187.1±1.31nm | 0.090±0.011 | 326.3±7.64nm |
알콜렉 E 80 O (어메리칸 레시틴 캄파니) |
포화 지방산: 26 내지 32% 단일불포화 지방산: 17 내지 19% 다중불포화 지방산(C18:2, C18:3): 8 내지 12% 아라키돈산(C20:4): 3 내지 5% 도코사헥사에노산(C22:6): 1.5 내지 2.5% 콜레스테롤: 1.9 내지 6.6% |
213.9±1.76nm | 0.100±0.016 | 396.3±17.90nm |
H100-3 (어메리칸 레시틴 캄파니) |
포화 지방산: 99.0% 단일불포화 및 다중불포화 지방산: 0.4% 콜레스테롤: 미검출 |
91.9±0.61nm | 0.119±0.018 | 143.3±11.85nm |
단기 2주 안정성 예비 실험을 위해 샘플을 4가지 저장 조건에 놓았다. 항온처리 기간이 끝나면 샘플의 입자 크기 분포를 측정하고 변화%를 조사했다. H100-3 인지질로 제조된 샘플의 경우, 어떠한 저장 조건에서도 초기 측정치와 20% 이상 변한 매개변수가 없어 안정적인 생성물을 나타낸다. 덜 순수한 오일계 인지질로 제조된 샘플은 하나 이상의 저장 조건에서 2주 항온처리 기간동안 입자 크기 매개변수에서 상당한 변화를 경험했으며, 이는 H100-3 인지질로 제조된 지질 나노입자와 비교하여 덜 안정적인 생성물을 나타낸다. 결과는 도 20에 나와 있다.
실시예 21. 감미제의 예
100mL 배치 크기에서 용매계 제조 공정을 이용하여 CBD 지질 나노입자를 제조하였다. 건조된 지질 막은 보존제로서 각각 최대 1.052mg/mL의 벤조산나트륨 및 소르브산칼륨, 및 각각 최대 0.622mg/mL의 시트르산 일수화물 및 말산을 함유하는 수화 매질로 수화시켰다. 감미제(0.09% w/w)를 하기 제형 표에 기초하여 건조된 막에 첨가하기 전에 수화 매질에 용해시켰으며, 추가 향미제는 제형에 첨가하지 않았다. 처리 하루 후 제형을 초기 입자 크기 분포에 대해 스크리닝하였다(하기 표 참조). 초기 입자 크기 측정치는 몽크프루트 코포레이션(Monkfruit Corporation), GLG 코포레이션(Corporation), 및 테이트 앤드 라일(Tate and Lyle)에서 평가한 모든 감미제가 CBD 지질 나노입자 제형과 호환됨을 나타낸다.
제형 | 감미제 | 초기 Z-평균 입자 크기 | 초기 다분산 지수 |
제형 1 | 몽크 프루트 코포레이션 카탈로그: MFC-J3.5 3.5% 모그로시드(Mogroside) |
106.0nm | 0.209 |
제형 2 | 몽크 프루트 코포레이션 카탈로그: MFC-E30P 30% 모그로시드, 탈단백 |
99.0nm | 0.158 |
제형 3 | 몽크 프루트 코포레이션 카탈로그: MFC-E50 50% 모그로시드 |
106.0nm | 0.208 |
제형 4 | 몽크 프루트 코포레이션 카탈로그: MFC-E55 |
108.0nm | 0.197 |
제형 5 | 몽크 프루트 코포레이션 카탈로그: MFC-E80 80% 모그로시드 |
106.0nm | 0.186 |
제형 6 | GLG 라이프 테크 코포레이션 카탈로그: GLG-MV55 55% 모그로시드 |
107.0nm | 0.214 |
제형 7 | GLG 라이프 테크 코포레이션 카탈로그: GLG-RA97 97% 레바우디오시드(Febaudioside) A |
97.0nm | 0.191 |
제형 8 | 테이트 앤드 라일 카탈로그: TL-Stevia 3.05 95% 스테비올 글리코시드 |
94.0nm | 0.183 |
제형 9 | 테이트 앤드 라일 카탈로그: TL-Stevia 3.10 95% 스테비올 글리코시드 |
100.0nm | 0.218 |
제형 10 | 감미제 없음 | 98.0nm | 0.148 |
실시예 22: 비교 제품
본원에 기재된 실시양태와 입자 크기 비교를 위해, 공통 성분 또는 라벨이 있는 CBD 비교 제품을 원 제조업체의 웹사이트에서 구입했다. 이 검색에 사용된 핵심 성분은 포스파티딜콜린, 인지질, 레시틴 또는 MCT였다. 라벨에 있는 키워드는 나노, 리포솜계 및 수용성을 포함한다. 제품을 입자 크기 측정에 적합한 계수를 산출하는 광학 밀도까지 여과된 초순수로 희석하였다. 아래 표는 비교 제품에서 측정된 입자 크기를 요약한 것이다. 측정된 모든 제품은 본원에 기술된 제형을 초과하는 입자 크기 및 다분산 지수를 가졌으며, 이는 추가로 성분 및 제조 공정의 선택이 안정한 나노입자를 생성하는 핵심임을 뒷받침한다.
비교 물질 |
라벨 성분 | 라벨 내용 | Z-평균 입자 크기 | 다분산 지수 | D90 입자 크기 |
1 | 전체 대마 추출물, 50% 포스파티딜콜린(유기 레시틴)을 갖는 인지질, 물, 자일리톨, 글리세롤, 소르브산, 비타민 E, 파인애플 향료 | 리포솜계 CBD | 1,050.0nm | 0.350 | 입수 불가능 |
2 | 정제수, 올리브유, 해바라기 레시틴, 무수 대마유, 소르브산칼륨, 비타민 E, 시트르산 | 나노CBD 물에 현탁됨 |
790.0nm | 0.310 | 입수 불가능 |
3 | 초순수 나노수, MCT유, 천연 검, 식물 글리세린, 시트르산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨 | CBD 수용성 액체 25nm 입자 크기 |
7,493.0nm | 1.000 | >10,000.0nm |
4 | 정제수, 대마 추출물, 사포닌 추출물, 아스코르브산 | 나노 CBD | 243.4nm | 0.428 | 4970.0nm |
5 | 식물 글리세린, CBD 추출물, 하이드로솜 전해질 블렌드, 폴리소르베이트 80 | 수용성 급속 방출 |
929.7nm | 0.583 | 8,970.0nm |
6 | 유기 식물 글리세린, 물, 퀼라야(Quillaja) 추출물, CBD 대마유, 모링가, 아세롤라 체리, 비타민 C++ | 신속 작용 수용성 |
7,140.0nm | 1.000 | >10,000.0nm |
7 | 대마씨유, CBD 추출물 | 바이오프라임 (BioPrime) 나노입자 전달 기술에 의한 착색 |
2,408.0nm | 1.000 | 9,930.0nm |
8 | 대마-유래된 CBD, 해바라기 레시틴, 셀룰로스, 인산칼슘 | 나노리포솜계 CBD 분말 | 884.5nm | 0.714 | >10,000.0nm |
실시예 23: CBD 지질 나노입자 국소 로션
표면 통증 완화를 위한 로션/크림에서 CBD에 대한 담체로서 CBD 지질 나노입자 시스템을 사용하는 국소 제형이 하기 표에 제시되어 있다. 제형의 베이스(상 A)는 리포이드의 스킨 리피드 매트릭스(Skin Lipid Matrix) 2026 기술을 이용하며 최종 제형에 50%로 존재한다. CBD(50mg/mL) 지질 나노입자(상 B) 조성물은 다른 실시양태에 기재되어 있지만, 여기서는 보존제 및 향미제가 없고 20%(1% CBD)로 최종 제형에 존재한다. 상기 조성물의 상 C는 지질/오일계 성분 또는 유용성 성분으로 구성되며, 피부 투과 증진제로서의 캡텍스 170 EP, 아르간 오일, 멘톨, 아르니카 오일, 장뇌 및 자몽씨유가 최종 제형에 총 19% 함유되어 있다. 멘톨, 아르니카 오일, 캠퍼 및 자몽씨유는 국소 진통 특성을 위해 제공된다. 마지막으로, 조성물의 상 D는 물이고 11%로 존재한다.
로션 성분을 냉간 혼합을 통해 합하였다. 먼저, 상 C의 모든 성분을 합하고 용해될 때까지 혼합하였다. 이전 실시양태에서 설명된 용매계 방법에 따라 상 B를 제조하였다. 상 A를 상 B와 합하고 고점도 혼합기(planetary mixer)로 2000RPM에서 2분동안 혼합하였다. 상 C를 한 번에 5mL씩 첨가한 다음, 주걱을 사용하여 손으로 혼합했다. 상 C를 모두 첨가한 후, 상기 조성물을 고점도 혼합기에서 2000RPM으로 2분간 더 혼합하였다. 상 B를 한 번에 5mL씩 첨가한 다음, 주걱을 사용하여 손으로 혼합했다. 상 B를 모두 첨가하였을 때, 조성물을 고점도 혼합기에서 2000RPM에서 2분동안 최종 혼합하였다. 로션의 배치는 100mL이고 1%의 CBD를 함유했다.
다른 투과 증진제로 추가 로션을 제조하였다. 예를 들어, 5% 캡텍스 170 EP는 5% 디메틸 설폭시드 또는 5% 디메틸 이소소르비드로 대체하였다. 리도카인, 윈터그린 오일 또는 테르펜(예: 구아이아콜)과 같은 추가 국소 진통제로 추가 로션을 제조하였다.
상 | 성분 | INCI | 기능 | 공급업체 | % w/w |
A | SLM2026 | 물, 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 수소화 포스파티딜콜린, 펜틸렌 글리콜, 글리세린, 부티로스퍼뭄 파킬 버터, 스쿠알렌, 세라미드 NP | 기본 제형 | 리포이드 | 50% |
B | CBD 지질 나노입자 | CBD(50mg/mL), 포스파티딜콜린, 중쇄 트리글리세리드, 콜레스테롤, 비타민 E | CBD 담체 | 20% | |
C | 캡텍스 170 EP 아르간오일 멘톨 아르니카오일 캠퍼 자몽유 |
포화 지방 알콜 C12-C18의카프릴산/카프르산 에스테르 아르가니아 스피노사(Argania Spinosa) 핵유 멘톨 아르니카 몬타나(Arnica Montana) 추출물 캠퍼 시트러스 파라디시(Citrus Paradisi) 씨유 |
투과 향상제 국소 진통제 |
애비텍 배리즈 |
5% 5% 5% 3% 0.5% 0.5% |
D | 탈이온수 | 물 | 희석제 | 11% |
실시예 24: 뜨겁고 차가운 커피 제품에서 CBD 지질 나노입자의 안정성
CBD 지질 나노입자를 8온스 커피 음료당 10mg CBD의 농도로 커피 음료에 분산시켰다. 푸어 오버(pour over) 기술을 이용하여 뜨거운 커피 음료를 제조했으며, CBD 지질 나노입자를 도입하였을 때 생성된 액체는 130℉였다. CBD 나노입자를 니트로 콜드브루 커피[팍스 커피(Parks Coffee)]에도 분산시켰으며, 나노입자를 도입한 시점의 커피 음료는 2 내지 8℃였다. 음료에 30분동안 저장한 후, 커피를 입자 크기 측정을 위해 희석했다. 각 용액의 초기 입자 크기 측정치를 두 가지 커피 음료에 30분 저장한 후의 입자 크기와 비교했다. 도 21에 나타난 바와 같이, 입자 크기는 30분 이상 차가운 커피 음료와 뜨거운 커피 음료에서 각각 11.3% 및 6.5% 증가하는데 그쳤으며, 이는 CBD 지질 나노입자가 커피 음료에서 안정함을 나타낸다.
실시예 25: 실시양태의 점도 측정
CBD 지질 나노입자(상기 실시예 1에서 제조됨)의 점도는 LV-DV-II+ 브룩필드(Brookfield) 점도계(브룩필드, 매사추세츠주 미들보로)에 부착된 저부피 어댑터를 사용하여 측정하였다. 26℃의 용액 16mL 및 3분에 걸쳐 측정된 60RPM의 스핀들 속도를 이용하여 점도를 결정하였다. CBD 지질 나노입자 용액의 점도는 5.096Cp인 것으로 측정되었다.
실시예 26: 치료 방법
본 발명자의 경험에 기초하여, 통제된 연구를 이용하여 다음과 같은 예측 결과를 도출한다.
45세에서 55세 사이의 세 군의 환자를, 불안 진단을 받은 후 치료한다. 첫 번째 군은 경구로 본원에 개시된 CBD 함유 지질계 입자 조성물로 치료한다. 두 번째 군의 환자는 CBD 오일계 조성물로 경구로 치료한다. 세 번째 군의 환자는 위약으로 경구로 치료한다. 첫 번째 군의 환자는 두 번째 군보다 더 빨리, 그리고 자가 평가에서 측정한 대로 더 높은 정도까지, 각 불안 증상에서 회복을 경험한다. 첫 번째 군의 환자들은 긴장하는 느낌, 안절부절한 느낌, 임박한 위험, 공황 또는 파멸에 대한 느낌이 덜하고, 집중하는데 어려움이 적고, 수면에 어려움이 덜함을 보고한다. 경구 섭취 후, 첫 번째 군의 환자는 두 번째 군의 환자보다 심장 박동수가 낮고 떨림이 적다. 결과는 두 번째 군이나 세 번째 군에 비해 첫 번째 군에서 통계적으로 유의한 개선을 보여준다.
두 번째 군의 환자는 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 나타내지만, 첫 번째 군에 의해 보고된 정도까지는 아니다. 두 번째 군의 환자는 첫 번째 또는 두 번째 군보다 치료와 관련된 부작용에 대한 보고가 통계적으로 더 높다.
실시예 27: 치료 방법
본 발명자의 경험에 기초하여, 통제된 연구를 이용하여 다음과 같은 예측 결과가 도출된다.
25세에서 40세 사이의 세 군의 여성 및 남성 환자가 운동 관련 부상으로 인한 통증 진단을 받은 후 치료를 받는다. 첫 번째 군은 본원에 개시된 CBD 함유 지질계 입자 조성물로 국소 치료된다. 두 번째 환자 군은 CBD 오일로 만든 경쟁 리포솜 CBD계 조성물로 국소 치료를 받는다. 환자의 세 번째 군은 국소적으로 위약으로 치료한다. 첫 번째 군의 환자는 두 번째 군보다 통증 회복이 빠르고 자가 평가에서 더 높은 수준으로 회복된다. 결과는 두 번째 군이나 세 번째 군에 비해 첫 번째 군에서 통계적으로 유의한 개선을 보여준다.
두 번째 군의 환자는 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 나타내지만, 첫 번째 군에 의해 보고된 정도까지는 아니다. 두 번째 군의 환자는 첫 번째 또는 두 번째 군보다 치료와 관련된 부작용에 대한 보고가 통계적으로 더 높다.
실시예 28: 치료 방법
본 발명자의 경험에 기초하여, 통제된 연구를 이용하여 다음과 같은 예측 결과가 도출된다.
35세에서 40세 사이의 세 군의 여성 환자가 월경전 증후군(PMS) 진단을 받은 후 치료를 받는다. 첫 번째 군은 경구로 본원에 개시된 GABㅁ 함유 지질계 입자 조성물로 치료받는다. 두 번째 군의 환자는 경쟁 리포솜 GABA계 조성물로 경구 치료를 받는다. 세 번째 군의 환자는 위약으로 경구로 치료받는다. 첫 번째 군의 환자는 두 번째 군보다 PMS의 각 증상에서 더 빨리 회복되고 자가 평가에서 측정한 대로 더 높은 수준으로 회복된다. 첫 번째 군의 환자는 경련이 덜하고 경련의 중증도가 더 낮음을 보고한다. 경구 섭취 후, 첫 번째 군의 환자는 기분이 개선되었음을 보고한다. 결과는 두 번째 군이나 세 번째 군에 비해 첫 번째 군에서 통계적으로 유의한 개선을 보여준다.
두 번째 군의 환자는 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 나타내지만, 첫 번째 군에 의해 보고된 정도까지는 아니다. 두 번째 군의 환자는 첫 번째 또는 두 번째 군보다 치료와 관련된 부작용에 대한 보고가 통계적으로 더 높다.
실시예 29: 치료 방법
본 발명자의 경험에 기초하여, 통제된 연구를 이용하여 다음과 같은 예측 결과가 도출된다.
35세에서 40세 사이의 세 군의 환자가 불면증에 대해 치료를 받는다. 첫 번째 군은 본원에 개시된 바와 같은 GABA/CBD 함유 지질계 입자 조성물로 경구 치료를 받는다. 두 번째 군의 환자는 경쟁 리포솜 GABA/CBD 오일계 조성물로 경구 치료를 받는다. 세 번째 군의 환자는 위약으로 경구 치료를 받는다. 첫 번째 환자 군은 통계적으로 유의한, 두 번째 군보다 더 빠른 수면 시간을 경험한다. 두 번째 군의 환자는 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 보이지만, 첫 번째 군에서 보고된 정도까지는 아니다. 두 번째 군의 환자는 첫 번째 또는 두 번째 군보다 치료와 관련된 부작용에 대한 보고가 통계적으로 더 높다.
Claims (23)
- 조성물 중 중량%로,
칸나비디올(CBD) 1% 내지 10%; 포스파티딜콜린 2.5% 내지 15%; 스테롤 0.5% 내지 5%; 및 중쇄 트리글리세리드 2.5% 내지 15%를 포함하는 나노입자; 및
물 60% 내지 약 80%
을 포함하는 지질계 입자 조성물로서, 이 때
상기 나노입자가 약 75nm 내지 약 200nm 범위의 평균 크기를 가지며;
1개월의 기간동안 저장시, 상기 나노입자의 평균 크기가 약 20% 미만으로 변화하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 리포솜 및/또는 수중유적형 나노유화액을 포함하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
실온에서 약 1개월 이상의 기간동안 정치시, 감지할 수 있는 양의 나노입자 조성물이 물로부터 침전 및/또는 분리되지 않는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물이, 건조될 때까지 농축되어 나노입자의 분말 제형을 제공할 때, 나노입자 분말이 재구성되어 나노입자 조성물을 제공할 수 있도록 구성되는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 4.5시간 미만의 CBD에 대한 Tmax를 갖는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
1개월의 기간동안 저장시, 나노입자의 평균 크기가 약 20% 미만으로 변화하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물중 나노입자의 다분산도가 0.20 이하인, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일 저장시, 나노입자의 다분산도가 100% 이하로 변화하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일 저장시, 나노입자의 다분산도가 0.1 이하로 변화하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 18개월보다 긴 저장 수명을 갖는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
25℃ 및 60% 상대 습도에서 90일 저장시, 나노입자의 D90이 10% 이하로 변화하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물이 15mg/kg의 경구 투여 후 80ng/ml의 최대 농도(Cmax)를 갖는, 지질계 입자 조성물. - 조성물 중 중량%로, 칸나비디올(CBD) 5% 내지 20%; 포스파티딜콜린 35% 내지 60%; 스테롤 2.5% 내지 10%; 및 중쇄 트리글리세리드 35% 내지 50%를 포함하는 입자를 포함하는 지질계 입자 조성물로서, 이 때
상기 조성물이 대상에게 15mg/kg의 경구 투여 후 80ng/ml의 Cmax를 갖는, 지질계 입자 조성물. - 제 13 항에 있어서,
상기 지질계 입자 조성물이 건조 분말로서 제공되는, 지질계 입자 조성물. - 제 15 항에 있어서,
상기 분말이 수용액을 제공하기 위해 물에서 재구성되도록 구성되고;
재구성시, 상기 수용액 내의 나노입자가 약 75nm 내지 약 200nm 범위의 평균 크기를 갖는, 지질계 입자. - 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서,
보존제를 추가로 포함하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항에 있어서,
보존제가 말산, 시트르산, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨 및 비타민 E중 하나 이상을 포함하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서,
스테롤이 콜레스테롤인, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항 또는 제 13 항에 있어서,
향미제를 추가로 포함하는, 지질계 입자 조성물. - 제 1 항 또는 제 13 항의 지질계 입자 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자를 치료하는 방법.
- 피토칸나비노이드를 제공하는 단계;
포스파티딜콜린을 제공하는 단계;
중쇄 트리글리세리드를 제공하는 단계;
중쇄 트리글리세리드, 포스파티딜콜린 및 피토칸나비노이드를 혼합하여 용액을 제공하는 단계; 및
용액을 미세유동화기에 통과시켜 지질계 입자 조성물을 제공하는 단계
를 포함하는, 피토칸나비노이드의 나노입자 조성물을 제조하는 방법. - 제 21 항에 있어서,
상기 용액에 하나 이상의 스테롤을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제 21 항에 있어서,
상기 용액에 물을 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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CA3133088A1 (en) * | 2019-03-13 | 2020-09-17 | Michael MILANE | Novel nano-formulation of cannabidiol (cbd) and other cannabinoids for treatment of skin diseases |
CA3151836A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Quicksilver Scientific, Inc. | Microemulsion delivery systems for cannabis extracts and terpenes |
CN116322732A (zh) * | 2020-06-17 | 2023-06-23 | 迪斯拉普申实验室公司 | 用治疗剂补充产品的组合物及其使用方法 |
CA3135067A1 (en) * | 2020-10-21 | 2022-04-21 | Corn Products Development, Inc. | Cannabinoid emulsions |
US20220266206A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Gaia Botanicals Llc Dba Bluebird Botanicals | Formulation and process for manufacturing a heat stable oil-in-water emulsion for cannabis beverages in plastic bottles |
WO2022174352A1 (en) * | 2021-02-22 | 2022-08-25 | Cardiol Therapeutics Inc. | Injectable cannabinoid formulations |
WO2022217103A1 (en) * | 2021-04-08 | 2022-10-13 | Disruption Labs, Inc. | Compositions for supplementing products with therapeutic agents and methods of use thereof |
WO2022232897A1 (en) * | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Panag Pharma Inc. | Topical liposome polyphenol compositions for treating and preventing various skin disorders and methods of preparation thereof |
IT202100023063A1 (it) * | 2021-09-07 | 2023-03-07 | Herbal Neurocare S R L | Composizione a base di cannabidiolo per il trattamento dei disturbi neuropsichici, infiammatori e da dolore, nell’uomo e negli animali |
WO2023067509A1 (en) * | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Disruption Labs, Inc. | Compositions for supplementing kombucha products with therapeutic agents and methods of making and use thereof |
WO2023194953A1 (en) * | 2022-04-08 | 2023-10-12 | Disruption Labs, Inc. | Compositions for supplementing products with therapeutic agents and methods of use thereof |
CN114681340A (zh) * | 2022-04-13 | 2022-07-01 | 肌赋萃生物科技(上海)有限公司 | 一种含有脂质包裹稳定技术的脂质屏障修复护肤品及其制备方法 |
WO2024031176A1 (en) * | 2022-08-11 | 2024-02-15 | Cardiol Therapeutics Inc. | Stable injectable cannabidiol formulations |
Family Cites Families (116)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5180713A (en) | 1985-09-27 | 1993-01-19 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotercin B composition and method |
AU680813B2 (en) | 1992-08-28 | 1997-08-14 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as ocular drug delivery vehicles |
US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
US6214388B1 (en) | 1994-11-09 | 2001-04-10 | The Regents Of The University Of California | Immunoliposomes that optimize internalization into target cells |
IL117773A (en) | 1996-04-02 | 2000-10-31 | Pharmos Ltd | Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability |
IT1289939B1 (it) * | 1997-02-20 | 1998-10-19 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica acquosa comprendente un principio attivo altamente insolubile in acqua |
AU766703B2 (en) | 1998-11-12 | 2003-10-23 | Frank G Pilkiewicz | An inhalation system |
AU5958200A (en) | 1999-07-08 | 2001-01-30 | Her Majesty The Queen As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government | Pulmonary delivery of liposome-encapsulated cannabinoids |
WO2001049268A1 (en) | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Imarx Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
US20040077604A1 (en) | 2001-12-19 | 2004-04-22 | Lenard Lichtenberger | Method and compositions employing formulations of lecithin oils and nsaids for protecting the gastrointestinal tract and providingenhanced therapeutic activity |
AU2002322024B2 (en) | 2001-05-31 | 2008-05-08 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres |
KR20040037062A (ko) | 2001-08-14 | 2004-05-04 | 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크날러지 디벨로프멘트 엘피 | 지질화된 글리코스아미노글리칸 입자 및 그의 진단 및치료용 약물 및 유전자 송달 용도 |
EP1443900B1 (en) | 2001-11-13 | 2012-05-23 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Lipid carrier compositions with enhanced blood stability |
IL148244A0 (en) | 2002-02-19 | 2002-09-12 | Yissum Res Dev Co | Anti-nausea and anti-vomiting activity of cannabidiol compounds |
FR2843023B1 (fr) | 2002-07-30 | 2004-09-24 | Sederma Sa | Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant du kombucha. |
US8980310B2 (en) | 2002-12-31 | 2015-03-17 | Bharat Serums and Vaccines, Ltd. | Non-pegylated long-circulating liposomes |
AU2005219413A1 (en) | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanocell drug delivery system |
WO2006073419A2 (en) | 2004-04-01 | 2006-07-13 | Gang Zheng | Lipoprotein nanoplatforms |
EP1789054A2 (en) | 2004-08-09 | 2007-05-30 | NovImmune SA | Cannabinoid compositions and methods of use thereof |
US20080020018A1 (en) | 2004-09-27 | 2008-01-24 | Joey Moodley | Combination Products |
DE602004017477D1 (de) | 2004-11-09 | 2008-12-11 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-Wasser-Emulsion mit niedriger Konzentration des kationischen Mittels und positivem Zetapotential |
CA2596131A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Bc Cancer Agency | Liposomal compositions for parenteral delivery of agents |
TWI366460B (en) | 2005-06-16 | 2012-06-21 | Euro Celtique Sa | Cannabinoid active pharmaceutical ingredient for improved dosage forms |
WO2008010788A2 (en) | 2005-07-18 | 2008-01-24 | University Of Massachusetts Lowell | Compositions and methods for making and using nanoemulsions |
US8898734B2 (en) | 2005-08-20 | 2014-11-25 | Riverbed Technology, Inc. | Analyzing security compliance within a network |
US8911751B2 (en) | 2005-10-11 | 2014-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Compositions for nasal delivery |
PL1933809T3 (pl) | 2005-10-11 | 2012-09-28 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew Univ Of Jerusalem | Kompozycje do dostarczania donosowego |
US20070116829A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-24 | The Coca-Cola Company | Pharmaceutical Composition with High-Potency Sweetener |
TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
EP1834635B1 (en) | 2006-03-13 | 2011-07-06 | Advanced in Vitro Cell Technologies, S.L. | Stable nanocapsule systems for the administration of active molecules |
US7506600B2 (en) | 2006-09-29 | 2009-03-24 | Honda Motor Co., Ltd. | Waterborne vehicle |
WO2008144747A2 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | The Regents Of The University Of California | Lipoproteins, lipopeptides and analogs, and methods for making and using them |
US20080296639A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Dalsa Corporation | Semiconductor image sensor array device, apparatus comprising such a device and method for operating such a device |
WO2009132277A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Inhibition of neovascularization by cerium oxide nanoparticles |
WO2010008762A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Robert Lawrence Comstock | Improved emulsifying system for nutraceutical composition |
WO2010068827A1 (en) | 2008-12-11 | 2010-06-17 | A.P. Pharma, Inc. | Methods for enhancing stability of polyorthoesters and their formulations |
DK2525782T3 (da) | 2010-01-18 | 2019-06-11 | Concept Medical Res Private Limited | Formuleringer af nanobærere og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
EP2531175A2 (en) | 2010-02-01 | 2012-12-12 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Liposomes comprising amphipathic drugs and method for their preparation |
CN103124592B (zh) | 2010-07-01 | 2015-05-27 | 科瓦里斯股份有限公司 | 使用聚焦声制备用于纳米递送之纳米制剂和系统的组合物和方法 |
GB201019434D0 (en) | 2010-11-17 | 2010-12-29 | Isis Innovation | Sonosensitive nanoparticles |
BR112013019734A2 (pt) | 2011-02-04 | 2016-10-25 | Biocopea Ltd | composições e métodos para tratar inflamação crônica e doenças inflamatórias |
EP2689199A2 (en) | 2011-03-25 | 2014-01-29 | 3M Innovative Properties Company | Fluorinated oxiranes as organic rankine cycle working fluids and methods of using same |
US8758826B2 (en) | 2011-07-05 | 2014-06-24 | Wet Inc. | Cannabinoid receptor binding agents, compositions, and methods |
US8808734B2 (en) | 2011-07-11 | 2014-08-19 | Full Spectrum Laboratories Limited | Cannabinoid formulations |
CN102929871A (zh) | 2011-08-08 | 2013-02-13 | 腾讯科技(深圳)有限公司 | 一种网页浏览方法、装置及移动终端 |
US20130138615A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-05-30 | International Business Machines Corporation | Synchronizing updates across cluster filesystems |
WO2013105101A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Department Of Biotechnology | Solid lipid nanoparticles entrapping hydrophilic/ amphiphilic drug and a process for preparing the same |
ES2739194T3 (es) | 2012-01-19 | 2020-01-29 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | Formulación y método para aumentar la biodisponibilidad oral de fármacos |
SG11201500096YA (en) | 2012-07-09 | 2015-02-27 | Genentech Inc | Immunoconjugates comprising anti - cd79b antibodies |
WO2014028796A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Smartek International Llc | Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems |
US20150313868A1 (en) | 2012-12-18 | 2015-11-05 | Kotzker Consulting Llc | Use of cannabinoids and terpenes for treatment of organophosphate and carbamate toxicity |
KR101951933B1 (ko) * | 2013-03-12 | 2019-02-25 | 주식회사 아리바이오 | 라이소포스파티딜콜린 또는 이의 유도체를 포함하는 지질나노물질 및 이의 제조방법 |
US10801622B2 (en) | 2013-04-18 | 2020-10-13 | Bal Seal Engineering, Llc | Interlocking face seal assemblies and related methods |
KR101543507B1 (ko) | 2013-05-15 | 2015-08-11 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 연속 공정의 미립구의 제조 방법 및 이로부터 제조된 미립구 |
US9326967B2 (en) | 2013-08-22 | 2016-05-03 | Stephen C. Perry | Vaporizable cannabinoid compositions |
US20150103850A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. | Communication Device Utilizing An Interrupting Alignment Pattern |
US9925149B2 (en) | 2013-10-14 | 2018-03-27 | Nanosphere Health Sciences, Llc | Nanoparticle compositions and methods as carriers of nutraceutical factors across cell membranes and biological barriers |
RU2016129536A (ru) | 2013-10-31 | 2018-01-31 | Фулл Спектрум Лабораториз, Лтд. | Препараты на основе терпенов и каннабиноидов |
ES2784229T3 (es) | 2013-11-20 | 2020-09-23 | Panag Pharma Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y el dolor ocular |
US10071053B2 (en) | 2014-01-31 | 2018-09-11 | Pocket Tea, Llc | Tea composition for oral administration |
US9766473B1 (en) | 2014-02-03 | 2017-09-19 | Automation Engineering, Inc. | Automated UV calibration, motorized optical target and automatic surface finder for optical alignment and assembly robot |
US20150258114A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Demerx, Inc. | Methods for acute and long-term treatment of substance abuse using ibogaine |
US20170224634A1 (en) | 2014-05-29 | 2017-08-10 | Insys Development Company, Inc. | Stable cannabinoid formulations |
US11331279B2 (en) | 2014-05-29 | 2022-05-17 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Stable cannabinoid formulations |
US20160367496A1 (en) | 2014-05-29 | 2016-12-22 | Insys Development Company, Inc. | Stable cannabinoid formulations |
US20160271252A1 (en) | 2014-05-29 | 2016-09-22 | Insys Development Company, Inc. | Stable cannabinoid formulations |
US11911361B2 (en) | 2014-05-29 | 2024-02-27 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Stable cannabinoid formulations |
IL302782A (en) | 2014-05-29 | 2023-07-01 | Radius Pharmaceuticals Inc | Stable cannabinoid formulations |
CA2953684C (en) | 2014-06-27 | 2023-01-03 | Kenton L. Crowley | Buccal and sublingual cannabinoid formulations and method of making the same |
US10307397B2 (en) | 2014-07-28 | 2019-06-04 | Concept Matrix Solutions | Oral dissolvable film that includes plant extract |
WO2016044805A1 (en) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Virun, Inc. | Soft gel compositions and pre-gel concentrates |
CA2961829C (en) | 2014-09-18 | 2023-09-12 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
US9861611B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-01-09 | Virun, Inc. | Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same |
US20160081975A1 (en) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Virun, Inc. | Soft gel compositions and pre-gel concentrates |
US10016363B2 (en) | 2014-09-18 | 2018-07-10 | Virun, Inc. | Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds |
EP3223804A4 (en) | 2014-11-26 | 2018-07-25 | One World Cannabis Ltd. | Synergistic use of cannabis for treating multiple myeloma |
WO2016092539A1 (en) | 2014-12-07 | 2016-06-16 | One World Cannabis Ltd | Use of cannabis to treat migraine |
CA3050535C (en) | 2014-12-15 | 2021-11-09 | Richard Clark Kaufman | Methods of treating inflammatory disorders and global inflammation with compositions comprising phospholipid nanoparticle encapsulations of anti-inflammatory nutraceuticals |
AU2015101908A4 (en) | 2014-12-21 | 2019-05-02 | One World Cannabis Ltd | Cannabis-based extracts and topical formulations for use in skin disorders |
US20160184228A1 (en) * | 2014-12-31 | 2016-06-30 | Eric Morrison | UNILAMELLAR NIOSOMES HAVING HIGH Kow PHARMACOLOGICAL COMPOUNDS SOLVATED THEREIN AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF |
WO2017054071A1 (en) | 2015-01-21 | 2017-04-06 | Willinsky Michael | Composition and methods to improve stability, dosing, pharmacodynamics and product shelf life of endocannabinoids, phytocannabinoids and synthetic cannabinoids delivered by nasal inhaler |
EP3268043A4 (en) | 2015-03-10 | 2018-12-19 | Nanosphere Health Sciences, LLC | Lipid nanoparticle compositions and methods as carriers of cannabinoids in standardized precision-metered dosage forms |
AU2016231788A1 (en) * | 2015-03-19 | 2017-10-12 | One World Cannabis Ltd | Preparations of cannabis emulsions and methods thereof |
US20160287152A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Verily Life Sciences Llc | Functionalized Nanoparticles, Methods and In Vivo Diagnostic System |
US9835558B2 (en) | 2015-04-20 | 2017-12-05 | Chunqiu Zhang | Aggregation-induced emission luminogen having an peptide sequence and its uses thereof |
EP3294289A4 (en) | 2015-05-13 | 2019-01-02 | One World Cannabis Ltd | Use of cannabis to treat fibromyalgia, methods and compositions thereof |
JP6899506B2 (ja) | 2015-05-28 | 2021-07-07 | フレッシュ・カット・ディベロップメント・エル・エル・シー | 安定なカンナビノイド製剤 |
US20200121616A1 (en) * | 2015-06-09 | 2020-04-23 | Bol Pharma Ltd. | Compositions comprising cannabidiol and hyaluronic acid for treating inflammatory joint diseases |
WO2016199148A1 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | One World Cannabis Ltd | Novel cannabinoid combination therapies for multiple myeloma (mm) |
KR20160149398A (ko) | 2015-06-18 | 2016-12-28 | 조셉 종을 정 | 비타민 c 전달 시스템 및 그 리포솜 조성물 |
CA2991911A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | University Of Vermont And State Agricultural College | Methods and compositions to treat drug-induced diseases and conditions |
US11622937B2 (en) | 2015-08-20 | 2023-04-11 | Mewa Singh | Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble |
CA3003120A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Cannabinoid formulations |
EP3442515A4 (en) | 2016-04-12 | 2019-12-04 | Little Green Pharma Ltd | Liposomal preparation and treatment methods |
EP3766488A1 (en) | 2016-04-12 | 2021-01-20 | Schaneville, Scott | Ingestible films having substances from hemp or cannabis |
EP3463304A4 (en) * | 2016-05-24 | 2020-01-08 | Bol Pharma Ltd. | COMPOSITIONS COMPRISING CANNABIDIOL AND HYALURONIC ACID FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY JOINT DISEASES |
US20180255801A1 (en) | 2016-05-27 | 2018-09-13 | Pocket Tea, Llc | Compositions containing tea, tea-like or other non-tobacco leaf-like material |
CA3025702C (en) | 2016-05-27 | 2022-12-20 | Insys Development Company, Inc. | Stable cannabinoid formulations |
US10765658B2 (en) | 2016-06-22 | 2020-09-08 | Mastix LLC | Oral compositions delivering therapeutically effective amounts of cannabinoids |
US10772885B2 (en) * | 2016-09-26 | 2020-09-15 | Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd. | Composition for treating ocular diseases and methods of usage and making |
IL248149B (en) | 2016-09-29 | 2020-03-31 | Garti Nissim | Formulations of dilutable cannabinoids and processes for their preparation |
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EP3644986A4 (en) | 2017-05-01 | 2021-01-06 | MJ Wooly Corporation | METHODOLOGY AND FORMULATION FOR CREATING A POWDER FROM AN ENCAPSULATED CANNABIS-BASED COMPONENT INCORPORATED IN A POLYMERIC MATRIX |
WO2018205038A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Tetra Bio-Pharma Inc. | Compositions comprising cannabinoids and terpenes useful in the treatment of cancer and vascular ocular disorders via inhibition of hedgehog signalling |
BR112019024911A2 (pt) * | 2017-05-26 | 2020-09-01 | Altum Pharmaceuticals Inc. | entrega de canabinoide biphasix |
EP3417846A1 (en) | 2017-06-19 | 2018-12-26 | Gifar Srl | Food and/or nutraceutical composition |
WO2018237109A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Yale University | NANOMATERIALS HAVING IMPROVED MEDICATION DELIVERY EFFICIENCY |
CN110996911B (zh) | 2017-06-26 | 2023-01-17 | 福多兹制药公司 | 阿瑞匹坦的纳米微脂囊配制品及其方法和应用 |
US20170348277A1 (en) * | 2017-08-02 | 2017-12-07 | Bryan Ray Ruiz | Cannabinoid formulation including a vasodilator and ocular delivery of the same |
US20210212946A1 (en) | 2018-01-03 | 2021-07-15 | Icdpharma Ltd. | Solid self-emulsifying cannabinoid compositions |
US20200330378A1 (en) | 2018-01-03 | 2020-10-22 | Icdpharma Ltd. | Taste-enhanced cannabinoid submicron emulsion syrup compositions |
WO2020037408A1 (en) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Hexo Operations Inc. | Cannabis-infused product with controlled cannabinoid profile user experience |
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