CN116322732A - 用治疗剂补充产品的组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
一些实施方案涉及基于纳米颗粒的组合物及其在用于向对象递送治疗成分的方法中的用途。在一些实施方案中,所述组合物在长时间段内是稳定的并提供增强的生物利用度。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年1月21日提交的美国临时申请第63/140124号和于2020年6月17日提交的美国临时申请第63/040272号的优先权权益,每个申请的公开内容通过引用整体并入本文。在37CFR 1.57规定下,与本申请一起提交的申请数据表中确定了优先权要求的任何和所有申请也通过引用整体并入本文。
领域
本公开内容一般涉及脂质、基于微米颗粒的组合物和/或基于纳米颗粒的组合物(例如脂质体、固体脂质颗粒、水包油乳液等)及其在用于向对象递送疏水性治疗剂和/或亲水性治疗剂(例如,用于递送的维生素、营养素、植物提取物、保健品、药物、或其它有益制剂)的方法中的用途。在一些实施方案中,脂质组合物包含作为治疗剂或治疗成分的汉麻提取物、大麻素、蘑菇提取物、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物和/或松叶菊提取物的单独组分和/或组合。在一些实施方案中,该组合物在长时间段内是稳定的(例如,在室温下)。
背景
相关技术的描述
治疗剂如CBD可以用于减轻疼痛(例如,多发性硬化症引起的疼痛)、治疗癫痫和治疗某些神经系统障碍。治疗剂可以通过多种不同的方式进入身体,包括通过吸入大麻的烟雾或蒸气,以气雾剂形式喷雾至脸颊,以及经口。治疗剂可以以油形式(例如,CBD为主的汉麻提取物油)、胶囊形式、经干燥的形式或处方液体溶液的形式供应。
发明内容
本文公开的一些实施方案涉及用于递送活性物质(例如,治疗剂)的颗粒组合物和/或基于脂质的颗粒组合物。在一些实施方案中,颗粒是脂质颗粒。在一些实施方案中,颗粒是纳米级颗粒。在一些实施方案中,颗粒是微米级颗粒。在一些实施方案中,颗粒是脂质体颗粒(例如,是脂质体)。在一些实施方案中,颗粒包含、组成为或基本上组成为磷脂组分、非磷脂脂质组分(例如,中链和/或长链甘油三酯组分)、甾醇组分和/或水中的一种或多于一种。在一些实施方案中,颗粒包含、组成为或基本上组成为磷脂组分、非磷脂脂质组分、甾醇组分、水和/或治疗成分(例如,治疗剂或治疗剂的组合)中的一种或多于一种。在一些实施方案中,颗粒是脂质体颗粒(例如,是脂质体)。在一些实施方案中,颗粒包含、组成为或基本上组成为磷脂组分、非磷脂脂质组分(例如,中链和/或长链甘油三酯组分)和/或甾醇组分中的一种或多于一种。在一些实施方案中,颗粒包含、组成为或基本上组成为磷脂组分、非磷脂脂质组分、甾醇组分、和/或治疗成分中的一种或多于一种。在一些实施方案中,颗粒包含活性成分(例如,治疗剂)和/或活性成分的组合(例如,多种治疗剂)。在一些实施方案中,颗粒包含含有真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物或其组合的治疗成分。
本文公开的一些实施方案涉及包含纳米颗粒或微米颗粒的颗粒组合物和/或基于脂质的颗粒组合物。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为1%至20%的治疗成分。在一些实施方案中,颗粒包含包括真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物或其组合的治疗成分。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为2.5%至15%的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为0.5%至5%的甾醇。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为2.5%至15%的脂质组分。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为60%至约95%的水。在一些实施方案中,颗粒包含、组成为或基本上组成为平均粒度为约20nm至约500nm的纳米颗粒。在一些实施方案中,当暴露于pH1.6的模拟胃液中至少1小时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于20%。
在一些实施方案中,组合物包含脂质体和/或水包油纳米乳液和/或固体脂质纳米颗粒。在一些实施方案中,可观量的纳米颗粒组合物在室温放置至少约一个月的时间段时不沉降和/或与水分离。在一些实施方案中,组合物被配置为当浓缩至干燥以提供纳米颗粒的粉末制剂时,可将所述纳米颗粒粉末重构以提供纳米颗粒组合物。在一些实施方案中,在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%。在一些实施方案中,组合物中纳米颗粒的多分散性小于或等于0.25。在一些实施方案中,在25℃与60%相对湿度储存90天后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于100%。在一些实施方案中,在25℃与60%相对湿度储存90天后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于0.1。在一些实施方案中,在25℃与60%相对湿度下储存3天、6天、9天、12天、15天、30天、45天、60天、90天或超过90天后,纳米颗粒的D90变化小于或等于20%。在一些实施方案中,当暴露于pH1.6的模拟胃液中至少1小时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于20%。在一些实施方案中,当暴露于pH为6.5的模拟肠液中至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于20%。
一些实施方案涉及基于脂质的颗粒组合物。在一些实施方案中,组合物包含颗粒。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为1%至20%的治疗成分。在一些实施方案中,治疗成分包括真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物或其组合。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为35%至60%的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为2.5%至10%的甾醇。在一些实施方案中,颗粒包含在组合物中的重量百分比为35%至50%的脂质组分(例如,非磷脂的脂质组分)。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物以干粉的形式提供。在一些实施方案中,粉末被配置为在水中重构以提供水溶液。在一些实施方案中,在重构时,水溶液中纳米颗粒的平均粒度为约20nm至约500nm。
在一些实施方案中,在重构时,水溶液中纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约200nm。在一些实施方案中,当重构并暴露于pH1.6的模拟胃液中至少1小时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%。在一些实施方案中,当重构并暴露于pH为6.5的模拟肠液中至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%。
在一些实施方案中,脂质组分为短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯或上述任意组合。
在一些实施方案中,当暴露于灭菌条件时,纳米颗粒的平均粒度变化小于2%。在一些实施方案中,灭菌条件选自臭氧化、UV处理和/或巴氏灭菌。
在一些实施方案中,组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中,防腐剂包括苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素E中的一种或多于一种。
在一些实施方案中,甾醇为胆固醇。在一些实施方案中,组合物还包含调味剂。
在一些实施方案中,治疗成分包括迷幻蘑菇的全谱提取物、迷幻蘑菇的广谱提取物、迷幻蘑菇的馏出物或迷幻蘑菇的分离物。在一些实施方案中,治疗成分包括卡痛的全谱提取物、卡痛的广谱提取物、卡痛的馏出物或卡痛的分离物。在一些实施方案中,治疗成分包括松叶菊的全谱提取物、松叶菊的广谱提取物、松叶菊的馏出物或松叶菊的分离物。在一些实施方案中,治疗成分包括卡瓦胡椒的全谱提取物、卡瓦胡椒的广谱提取物、卡瓦胡椒的馏出物或卡瓦胡椒的分离物。在一些实施方案中,治疗成分包括汉麻的全谱提取物、汉麻的广谱提取物、汉麻的馏出物或汉麻的分离物。在一些实施方案中,治疗成分包括大麻的全谱提取物、大麻的广谱提取物、大麻的馏出物或大麻的分离物。
在一些实施方案中,治疗成分组成为或基本上组成为迷幻蘑菇的全谱提取物、迷幻蘑菇的广谱提取物、迷幻蘑菇的馏出物或迷幻蘑菇的分离物。在一些实施方案中,治疗成分组成为或基本上组成为卡痛的全谱提取物、卡痛的广谱提取物、卡痛的馏出物或卡痛的分离物。在一些实施方案中,治疗成分组成为或基本上组成为卡瓦胡椒的全谱提取物、卡瓦胡椒的广谱提取物、卡瓦胡椒的馏出物或卡瓦胡椒的分离物。在一些实施方案中,治疗成分组成为或基本上组成为松叶菊的全谱提取物、松叶菊的广谱提取物、松叶菊的馏出物或松叶菊的分离物。
在一些实施方案中,治疗成分包含、组成为或基本上组成为生物碱(例如,来自蘑菇、卡痛、卡瓦胡椒、松叶菊或其组合的生物碱)、脱磷酸裸盖菇素(3-[2(二甲氨基)乙基]-4-吲哚醇)、裸盖菇素([3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]二氢磷酸)、baeocystin(裸盖菇素的N-去一个甲基化衍生物)、norbaeocystin(裸盖菇素的N-去两个甲基化衍生物)、蟾毒色胺、[3-[2-(三甲基氮杂戊基)乙基]-1H-吲哚-4-基]一氢磷酸(aeruginascin)、帽柱叶碱、7-OH-帽柱木碱、2-[(2S,3R,12bS)-3-乙烯基-8-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)-吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(paynantheine)、美艳帽柱木碱、帽柱木碱、9-甲氧基-19α-甲基-(3β)-18-氧杂-育亨宾-16-烯-16-羧酸甲酯(mitrajavine)、阿吗碱(ajmalicine)、阿吗碱(raubasine)、阿枯米精、ciliaphylline、柯楠碱、去氢钩藤碱、柯诺辛碱A和/或B、表儿茶素、7-羟基帽柱木碱、异帽柱叶碱、isomitrafoline、异翅果定碱、异钩藤碱、isospeciofoline、mitraciliatine、帽柱木碱、吲哚生物碱、帽柱木碱羟吲哚B、(Z)-2-(6’-乙基-4-羟基-2-氧代螺[1H-吲哚-3,1’-3,5,6,7,8,8,8a-六氢-2H-吲哚嗪]-7'-基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(mitrafoline)、帽柱叶碱、羟吲哚生物碱、异叶帽柱碱、钩藤碱、(αE,2S,3S,12bR)-3-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(speciociliatine)、美丽帽柱木碱、丽叶碱、(E)-2-[(3S,7'S,8'aS)-6'-乙基-4-羟基-2-氧代螺[1H-吲哚-3,1'-3,5,6,7,8,8a-六氢-2H-中氮茚]-7'-基]-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(stipulatine)、四氢鸭脚木碱、(4S)-4-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(4-羟基苯基)环己-2-烯-1-酮(joubertiamine)、4-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(4-羟基苯基)环己-2,5-二烯-1-酮(dehydrojoubertiamine)、4-2-(二甲氨基)乙基-4-(4-羟基苯基)-环己酮(dihydrojoubertiamine)、O-methyldehydrojoubertiamine、O-methyljouberiamine、O-methyldihydrojoubertiamine、3’甲氧基-4’甲基joubertiamine、4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[2-乙酰甲氨基]乙基]环己酮、4-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-4-[2(乙酰甲氨基)乙基]环己二酮、sceletium生物碱A4、2-(6S)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-喹啉-6-基]-N-甲基乙胺(touruosamine)、N-2-(6S)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-喹啉-6-基]乙基]-N-甲基甲酰胺(N-formyltouruosamine)、N-acetyltortuosamine、3a-芳基-顺式-八氢吲哚类化合物(例如,松叶菊碱)、C-seco松叶菊碱生物碱(例如,jouberiamine)、含有2,3-二取代吡啶部分和2个氮原子的生物碱(例如,sceletium A4)、环C-seco Sceletium生物碱A4类(例如,tortuosamine)、卡瓦内酯(例如,二氢醉椒素、醉椒素、4-甲氧基-6-[(E)-2-苯乙烯基]吡喃-2-酮、(2S)-2-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-4-甲氧基-2,3-二氢吡喃-6-酮、甲氧醉椒素、麻醉椒苦素、上述任意的组合(例如,上述2个、3个、4个、5个、6个或多于6个的组合)。在一些实施方案中,治疗成分还包括一种或多于一种其他治疗剂。
一些实施方案涉及包括用以上公开和/或本文别处公开的基于脂质的颗粒组合物包覆的生物质的经强化的生物质。在几个实施方案中,生物质为汉麻生物质、大麻(marijuana)生物质、月亮石(moonrock)、大麻浓缩物(hash)、蘑菇生物质、卡痛生物质、松叶菊生物质和/或卡瓦胡椒生物质。
一些实施方案涉及治疗需要治疗的患者的方法,其包括施用有效量的以上公开和/或本文别处公开的基于脂质的颗粒组合物或以上公开和/或本文别处公开的经强化的生物质。
一些实施方案涉及治疗成分的颗粒组合物的制备方法。在一些实施方案中,该方法包括提供磷脂酰胆碱。在一些实施方案中,该方法包括提供脂质组分。在一些实施方案中,该方法包括将中链甘油三酯和磷脂酰胆碱混合以提供溶液。在一些实施方案中,该方法包括使溶液通过微流化器以提供基于脂质的颗粒组合物。在一些实施方案中,该方法包括将治疗成分与基于脂质的颗粒组合物混合。在一些实施方案中,该方法还包括向溶液中添加一种多于一种甾醇。在一些实施方案中,该方法还包括向溶液中添加水。
在一些实施方案中,活性成分或活性成分的组合(例如,在本文别处公开的组合物中使用)包含从植物来源分离的治疗成分的混合物(例如,全谱混合物)。在一些实施方案中,活性成分或活性成分的组合包含一种或多于一种大麻素。在一些实施方案中,一种或多于一种大麻素包含一种或多于一种植物大麻素(例如,植物大麻素的组合)。在一些实施方案中,一种或多于一种植物大麻素包含CBD。在一些实施方案中,颗粒的脂质成分允许颗粒溶解高纯度的CBD(或其它植物大麻素或大麻素)。在一些实施方案中,颗粒中的CBD具有足够的纯度以提供晶体和/或固体(例如,无定形或结晶性粉末)。在一些实施方案中,CBD不是油。在一些实施方案中,活性成分或活性成分的组合包含一种或多于一种非大麻素治疗剂。在一些实施方案中,治疗剂包含、组成为或基本上组成为合成治疗剂、非合成治疗剂和/或其组合。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,治疗剂或治疗剂的组合(例如,一种或多于一种来自或发现自汉麻、大麻、真菌、卡痛、松叶菊或卡瓦胡椒的提取物或活性物质),共同或单独地,以大于或等于约:200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂(共同或单独地)以等于或至少约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、50%、60%、70%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂(共同或单独地)以等于或至少约:0.1%、0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。
在一些实施方案中,如本文公开的基于脂质的颗粒组合物的植物大麻素是单一的植物大麻素(例如,CBD)。在一些实施方案中,植物大麻素(例如,CBD)具有等于或大于约:70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、100%或包括和/或跨越上述数值范围的重量%的纯度。在一些实施方案中,植物大麻素(例如,CBD)以等于或大于约:5%、8%、10%、15%、20%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,植物大麻素不含或基本上不合THC。在一些实施方案中,植物大麻素(例如,CBD)具有等于或小于约:1%、0.5%、0.25%、0.1%、0%或包括和/或跨越上述数值范围的重量%的THC含量。在一些实施方案中,在存在的情况下,THC存在的量低于定量限(LOQ)(例如,当使用标准检测器,诸如UV/Vis、光电二极管阵列、折射率、荧光、光散射、电导率等,通过高压液相色谱(HPLC)分析时)。
在一些实施方案中,磷脂组分包含、组成为或基本上组成为磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯和磷脂酰肌醇三磷酸酯中的一种或多于一种。在一些实施方案中,磷脂组分包含磷脂酰胆碱。在一些实施方案中,磷脂组分包含单一的磷脂。在一些实施方案中,磷脂组分包含磷脂酰胆碱。在一些实施方案中,磷脂酰胆碱剂是高纯度的。在一些实施方案中,磷脂酰胆碱具有等于或大于约:97%、98%、99%、100%或包括和/或跨越上述数值范围的重量%的纯度。在一些实施方案中,磷脂酰胆碱以等于或大于约:10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,磷脂组分包含、组成为或基本上组成为合成磷脂、非合成磷脂和/或其组合。
在一些实施方案中,在存在的情况下,脂质组分(例如,非磷脂的脂质组分)包含、组成为或基本上组成为甘油三酯。在一些实施方案中,在存在的情况下,脂质组分(例如,非磷脂的脂质组分)包含、组成为或基本上组成为脂肪酸(或多种脂肪酸)。在一些实施方案中,脂质组分包含中链甘油三酯(MCT)。在一些实施方案中,中链甘油三酯包含选自己酸、辛酸、癸酸、辛酸和/或月桂酸中的一种或多于一种的脂肪酸(例如,由其形成)。在一些实施方案中,中链甘油三酯包含长度为6个至12个(例如,6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个)碳的脂肪酸尾。在一些实施方案中,脂质组分包含长链甘油三酯。在一些实施方案中,长链甘油三酯包含长度大于12个碳(例如,长度大于或等于13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个,或包括和/或跨越上述数值范围的碳)的脂肪酸尾。在一些实施方案中,脂质组分包含短链甘油三酯(SCT)。在一些实施方案中,短链甘油三酯包含长度小于6个碳(例如长度小于或等于5个、4个、3个、2个、1个,或包括和/或跨越上述数值范围的碳)的脂肪酸尾。在一些实施方案中,脂质组分是单一的脂质。在一些实施方案中,脂质组分是MCT。在一些实施方案中,MCT是高纯度的。在一些实施方案中,脂质组分(例如,SCT、MCT、LCT或其组合)具有等于或大于约:90%、95%、97%、98%、99%、100%或包括和/或跨越上述数值范围的重量%的纯度。在一些实施方案中,脂质组分(例如,MCT、SCT、LCT或其组合)以等于或大于约:10%、20%、30%、35%、40%、45%、50%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,非磷脂脂质组分包含、组成为或基本上组成为合成非磷脂脂质、非合成非磷脂脂质和/或其组合。
在一些实施方案中,在存在的情况下,甾醇组分包含、组成为或基本上组成为胆固醇。在一些实施方案中,在存在的情况下,甾醇组分包含、组成为或基本上组成为单一的甾醇。在一些实施方案中,甾醇组分是胆固醇。在一些实施方案中,使用多种甾醇。在一些实施方案中,胆固醇(或其它甾醇)是高纯度的。在一些实施方案中,胆固醇(或其它甾醇)具有等于或大于约:97%、98%、99%、100%或包括和/或跨越上述数值范围的重量%的纯度。在一些实施方案中,胆固醇(或其它甾醇)以等于或大于约:1%、2%、4%、5%、8%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,甾醇组分包含、组成为或基本上组成为合成甾醇、非合成甾醇和/或其组合。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物是含水的,而在其它实施方案中,组合物可以以干燥或基本上干的固体提供(例如,重量%的含水量小于或等于20%、15%、10%、5%、2%、1%、0.5%,或包括和/或跨越上述数值范围)。一些实施方案中,在基于脂质的颗粒组合物是含水的情况下,水可以以等于或小于约:70%、75%、77%、80%、85%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于其中。在含水组合物的一些实施方案中,植物大麻素(例如,CBD)以等于或大于约:1%、2%、5%、8%、10%、15%、20%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,磷脂酰胆碱以等于或大于约:5%、10%、15%、20%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于含水组合物中。在一些实施方案中,MCT以等于或大于约:5%、10%、15%、20%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于含水组合物中。在一些实施方案中,胆固醇以等于或大于约:0.5%、1.0%、2.0%、3.0%、5.0%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于含水组合物中。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,颗粒包含CBD、磷脂酰胆碱、胆固醇、除磷脂以外的脂质组分(例如,中链甘油三酯、长链甘油三酯和/或汉麻油中的一种或多于一种)和/或水。在一些实施方案中,CBD以小于或等于约25mg/ml的量存在。在一些实施方案中,磷脂酰胆碱以小于或等于约100mg/ml的量存在。在一些实施方案中,胆固醇以小于或等于约25mg/ml的量存在。在一些实施方案中,中链甘油三酯以小于或等于约100mg/ml的量存在。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中,防腐剂包含苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素E中的一种或多于一种。在一些实施方案中,苹果酸以小于或等于约0.85mg/ml的量存在。在一些实施方案中,柠檬酸以小于或等于约0.85mg/ml的量存在。在一些实施方案中,山梨酸钾以小于或等于约1mg/ml的量存在。在一些实施方案中,苯甲酸钠以小于或等于约1mg/ml的量存在。在一些实施方案中,组合物还包含调味剂。
一些实施方案涉及基于脂质的颗粒组合物,其包含:包含下列的纳米颗粒:具有足够纯度的大麻二酚(CBD),其在配制在纳米颗粒组合物中之前以固体和/或粉末状态存在,其在组合物中的重量百分比为1%至10%;磷脂酰胆碱,其在组合物中的重量百分比为2.5%至15%;甾醇,其在组合物中的重量百分比为0.5%至5%;以及中链甘油三酯,其在组合物中的重量百分比为2.5%至15%。在一些实施方案中,组合物包含在该组合物中重量百分比为60%至约80%的水。在一些实施方案中,纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约175nm。在一些实施方案中,在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物呈脂质体和/或水包油纳米乳液的形式。在一些实施方案中,可观量的纳米颗粒组合物在静置至少约12小时的时间段时不沉降和/或与水分离。在一些实施方案中,组合物被配置为当浓缩至干燥以提供纳米颗粒的粉末制剂时,可将所述纳米颗粒粉末重构以提供纳米颗粒组合物。在一些实施方案中,组合物的CBD的Tmax小于4.5小时。在一些实施方案中,在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%。在一些实施方案中,组合物中纳米颗粒的多分散性小于或等于0.15。在一些实施方案中,在25℃与60%相对湿度下储存90天后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于10%。在一些实施方案中,在25℃与60%相对湿度下储存90天后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于0.1。在一些实施方案中,组合物在25℃与60%相对湿度下的保质期大于18个月。在一些实施方案中,在25℃与60%相对湿度下储存90天后,纳米颗粒的D90变化小于或等于10%。在一些实施方案中,口服15mg/kg的剂量后,组合物的最大浓度(Cmax)为80ng/ml。
一些实施方案涉及基于脂质的颗粒组合物,其包含含有下列的颗粒:具有足够纯度的大麻二酚(CBD),其在配制在纳米颗粒组合物中之前以固体和/或粉末状态存在,其在组合物中的重量百分比为5%至15%;磷脂酰胆碱,其在组合物中的重量百分比为35%至60%;甾醇,其在组合物中的重量百分比为2.5%至10%;以及中链甘油三酯,其在组合物中的重量百分比为35%至50%。在一些实施方案中,组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中,防腐剂包括苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素E中的一种或多于一种。在一些实施方案中,组合物还包含调味剂。
在一些实施方案中,口服15mg/kg的剂量后,组合物的Cmax为80ng/ml。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物以干粉的形式提供。在一些实施方案中,粉末被配置为在水中重构以提供水溶液。在一些实施方案中,其中,在重构时,水溶液中纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约175nm。
在一些实施方案中,组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中,防腐剂包括苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素E中的一种或多于一种。在一些实施方案中,甾醇是胆固醇。在一些实施方案中,组合物还包含调味剂。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,基于脂质的颗粒组合物的形式为和/或包含脂质体、水包油纳米乳液(和/或微米颗粒乳液)和/或固体脂质颗粒中的一种或多于一种。在一些实施方案中,当悬浮在水中时,组合物中可观量的颗粒在静置至少约12小时的时间段时不沉降和/或不与水分离(例如,在目视检查时)。在一些实施方案中,当悬浮在水中时,颗粒在静置至少约12小时的时间段后基本上均匀地分布在水中。在一些实施方案中,纳米颗粒的平均粒度为约10nm至约500nm。在一些实施方案中,组合物包含平均粒度小于或等于约:10nm、50nm、100nm、250nm、500nm、1000nm或包括和/或跨越上述数值范围的纳米颗粒。在一些实施方案中,组合物包含平均粒度小于或等于约:1000nm、1.5μm、2μm、3μm、5μm、10μm或包括和/或跨越上述数值范围的微米颗粒。在一些实施方案中,经干燥的粉末组合物包含在重构时形成纳米颗粒(如本文公开的)的微米颗粒。在一些实施方案中,这些经干燥的粉末组合物包含平均粒度小于或等于约:250nm、500nm、1000nm、1.5μm、2μm、3μm、5μm、10μm、50μm或包括和/或跨越上述数值范围的颗粒。在一些实施方案中,在储存一个月后,纳米颗粒(或微米颗粒)的平均粒度增加小于约10%。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物被配置为当浓缩至干燥以提供粉末形式的干颗粒(例如,来自水包油乳液(例如,纳米乳液或微米乳液)、脂质体溶液和/或固体脂质颗粒中的任意一种),可将所述干纳米颗粒重构以提供基于经重构的颗粒的溶液(例如,纳米颗粒组合物)。在一些实施方案中,当重构时,纳米颗粒的平均粒度增加或减少小于约15%和/或小于约100%。在一些实施方案中,为了形成粉末,可将赋形剂(和/或本文别处公开的添加剂)添加至脂质体、水包油纳米乳液(和/或微米颗粒乳液)和/或固体脂质颗粒中。在一些实施方案中,赋形剂包括海藻糖。
如本文别处所公开的,一些实施方案涉及制备基于脂质的颗粒组合物的方法。在一些实施方案中,将一种或多于一种植物大麻素(例如,CBD)与组合物的一种或多于一种亲脂性组分混合以提供溶液。在一些实施方案中,加入一种或多于一种脂质组分(非磷脂)。在一些实施方案中,加入一种或多于一种甾醇。在一些实施方案中,加入一种或多于一种磷脂。在一些实施方案中,加入一种或多于一种调味剂和/或防腐剂。在一些实施方案中,加入水。在一些实施方案中,将亲脂性成分和亲水性成分各自组合。在一些实施方案中,随后将亲脂性成分添加至亲水性成分中。在一些实施方案中,溶液通过微流化器和/或高剪切均质机。在一些实施方案中,该方法提供了颗粒组合物。
在一些实施方案中,公开了制备植物大麻素颗粒组合物的方法。在一些实施方案中,将植物大麻素加到溶剂中。在一些实施方案中,将一种或多于一种磷脂加入溶剂中。在一些实施方案中,将一种或多于一种甾醇加入溶剂中。在一些实施方案中,将一种或多于一种脂质加入溶剂中。在一些实施方案中,除去溶剂以提供基本上固体的产物。在一些实施方案中,将产物与水混合以提供乳液。在一些实施方案中,乳液通过微流化器和/或高剪切均质机。在一些实施方案中,该方法提供了纳米颗粒组合物。
一些实施方案涉及治疗需要治疗的患者的方法,所述方法包括向患者施用有效量的如本文公开的以基于脂质的颗粒组合物形式提供的治疗剂。一些实施方案涉及治疗需要治疗的患者的方法,所述方法包括向患者施用有效量组合物。在一些实施方案中,需要治疗的患者患有疼痛、焦虑和压力、癫痫、不适、炎症、情绪障碍和失眠症中的一种或多于一种。在一些实施方案中,通过向患者施用有效量的如本文公开的组合物来治疗所述病症。
在一些实施方案中,Cmax相对于单独的CBD或比较实施方案(例如,基于CBD油的产品)增加等于或至少约:15%、20%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,Cmax增加(相对于基于CBD油的产品)等于或至少约:10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、70ng/mL、80ng/mL、90ng/mL,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,CBD的Tmax减少(相对于单独的CBD或油混合物中的CBD)等于或至少约:15%、20%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,公开的实施方案中的CBD的Tmax减少(相对于单独的CBD或油混合物中的CBD)等于或至少约:15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,使用本公开的实施方案的CBD的AUC增加(相对于单独的CBD或油混合物中的CBD)等于或至少约:100ng/mL*h、200ng/mL*h、300ng/mL*h、400ng/mL*h或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,AUC提高(相对于单独的CBD或油混合物中的CBD)等于或至少约:25%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。
附图的简要说明
图1是示出了本文公开的基于脂质的颗粒组合物的制备方法的实施方案流程图。
图2是示出了本文公开的基于脂质的颗粒组合物的制备方法的另一个实施方案的流程图。
图3描绘了在25℃/60%相对湿度下储存时,经公开的基于脂质的颗粒组合物的实施方案中的CBD浓度随时间的变化。
图4描绘了在25℃/60%相对湿度下储存时,经公开的基于脂质的颗粒组合物的实施方案中的粒径随时间的变化。
图5A至图5E描绘了本文公开的脂质纳米颗粒的一些实施方案的代表性图像。
图6描绘了使用无溶剂方法制备的实施方案在5次微流化通过后得到的一些实施方案的Z-平均粒径。
图7描绘了使用无溶剂方法制备的实施方案在5次微流化通过后得到的一些实施方案的D90粒径。
图8描绘了使用无溶剂方法制备的实施方案在5次微流化通过后得到的一些实施方案的多分散性。
图9A至图9D描述了CBD脂质纳米颗粒溶液、CBD脂质纳米颗粒粉末和基于CBD油的市售参比物的某些实施方案的药代动力学曲线。图9A示出了本文公开的实施方案的CBD血浆浓度数据,包括脂质纳米颗粒溶液和脂质纳米颗粒粉末的数据。图9B提供了图9A的脂质纳米颗粒粉末与包含CBD油的市售参比物的比较。图9C提供了图9A的脂质纳米颗粒溶液与包含CBD油的市售参比物的比较。图9D提供了图9C中数据的扩展视图。
图10描绘了本文公开的CBD脂质纳米颗粒与基于CBD油的市售参比物相比的Tmax。
图11描绘了CBD脂质纳米颗粒溶液、粉末和基于油的市售参比物的一些实施方案的半衰期(T1/2)。
图12描绘了CBD脂质纳米颗粒溶液、粉末和基于油的市售参比物的一些实施方案的曲线下面积(AUC)。
图13示出了在一些实施方案中CBD脂质纳米颗粒粒径在不同溶液pH下在大约6个月内变化的数据。
图14示出了脂质纳米颗粒的某些实施方案中的CBD浓度在不同储存条件下7个月后变化的数据。
图15示出了通过微流化器不同次数的数据,包括通过1次至10次后的初始粒径测量。
图16示出了通过微流化器不同次数的不同颗粒的数据,包括通过1次至10次后的颗粒在25℃、60%相对湿度下储存6个月后的颗粒的数据。
图17A至图17C示出了分别使用Z平均值、D90粒径和多分散性指数表示的由经测量的操作压力引起的粒径分布的变化情况。
图18示出了用植物甾醇替代胆固醇制备的CBD脂质纳米颗粒的各种实施方案的短期稳定性数据。
图19A和图19B示出了模拟胃液和模拟肠液中CBD脂质纳米颗粒的各种实施方案的稳定性数据。
图20示出了CBD脂质纳米颗粒的各种实施方案的稳定性数据。
图21示出了饮料中CBD纳米颗粒的实施方案和两个时间点的纳米颗粒粒度。
详细说明
本文公开的一些实施方案涉及用于向对象递送治疗剂的制剂和/或基于脂质的颗粒组合物。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物是纳米颗粒组合物。在一些实施方案中,纳米颗粒包含脂质体。一些实施方案涉及使用和制备组合物的方法。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含一种或多于一种治疗剂(例如,单一的治疗剂或其组合)。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂可以是大麻素、植物大麻素、非大麻素治疗剂和/或上述的任意组合。在一些实施方案中,植物大麻素是大麻二酚(CBD)。在一些实施方案中,组合物由高质量、纯的和/或高等级的成分(例如,高纯度)组成,其产生具有良好特性的、可重现的递送系统(例如,包含基于脂质的颗粒)。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物具有增强的稳定性(例如,在各种条件下长期稳定)。在一些实施方案中,组合物赋予疏水性治疗剂、疏水性治疗剂的组合和/或疏水性治疗剂和亲水性治疗剂的组合以水溶性。在一些实施方案中,组合物赋予被认为实际上不溶于水(例如,溶解1克CBD所需的水>10升)的化合物(多种化合物)和/或根据生物药剂学分类系统实际上不溶于水的的化合物(多种化合物)以表观溶解度。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含治疗剂的脂质体组合物和/或纳米乳液组合物。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物被配置为口服摄取。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒制剂以可饮用溶液,诸如饮料、酏剂、补剂等形式提供。虽然本文公开了一些关于CBD的实施方案,但应理解,可将其它治疗剂、营养素和/或其组合(例如,大麻素、植物大麻素、鱼油、维生素D和其它脂溶维生素)使用到本文公开的递送系统(例如,基于脂质的颗粒组合物)。在一些实施方案中,例如,还可以在本公开的基于脂类的颗粒组合物中提供亲水性治疗剂(例如,单独地,与其它亲水性治疗剂组合,和/或与疏水性治疗剂组合)。有利地,本文公开的基于脂质的颗粒组合物可增强亲水性治疗剂或疏水性治疗剂的递送和/或减缓或减轻亲水性治疗剂或疏水性治疗剂的降解。此外,虽然一些实施方案公开的内容是关于纳米颗粒方面的(例如,基于脂质的纳米颗粒),但是正如本文别处所公开的,也设想了微米颗粒情形。
除非另外限定,本文所使用的所有技术和科学术语都具有与该主题所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在本文主题的描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的,并不旨在限制主题。
如本文所用,“和/或”是指并涵盖一个或多于一个相关所列项目的任意和所有可能的组合,以及当以替代方式(“或”)解释时缺少组合。
如本文所用,术语“有效量”是指对患有障碍、疾病或病症的对象赋予例如,有益的调节作用,包括对象病症的改善(例如,一种或多于一种症状)、病症进展的延迟或减轻、障碍发作的预防或延迟,和/或临床参数、疾病或病症的变化等的所述化合物和/或组合物的量,这在本领域是众所周知的。例如,有效量可指将对象的病症改善至少5%,例如,至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%,至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少100%的组合物、化合物或剂的量。在一些实施方案中,病症的改善可以是疾病症状或表现(例如,疼痛、焦虑和压力、癫痫、不适、炎症、情绪障碍、失眠等)的减轻。可以改变本公开主题的活性组合物中活性成分的实际剂量水平,以便施用有效地实现特定主题和/或应用的期望响应的活性化合物的量。所选择的剂量水平将取决于多种因素,包括但不限于组合物的活性、组成、施用途径、与其它药物或治疗的组合、所治疗的病症的严重程度、以及所治疗的对象的身体状况和既往病史。在一些实施方案中,施用最小剂量,并且在没有剂量限制毒性的情况下将剂量增加至最小有效量。本文考虑有效剂量的确定和调整,以及何时和如何进行此类调整的评估。
“治疗”是指对患有障碍、疾病或病症的对象产生调节作用的任意类型的作用,例如,可以是有益的作用,包括对象病症(例如,一个或多于一个症状)的改善,病症进展的延迟或减轻,和/或临床参数、疾病或病症的改变,治愈疾病等。
在一些实施方案中,本文公开的“患者”或“对象”是人类患者,尽管可以理解,本公开主题的原理表明本公开主题对包括哺乳动物在内的所有脊椎动物物种有效,其包括在术语“对象”和“患者”中。合适的对象通常是哺乳动物对象。本文所描述的主题可用于研究及兽医和医学应用。本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人类、非人灵长类动物、牛、绵羊、山羊、猪、小型猪(小型猪是成年体重约35kg的小型猪)、马、猫、狗、兔子、啮齿类动物(例如,大鼠或小鼠)、猴子等。人类对象包括新生儿、婴儿、儿童、青少年,成人和老年对象。对象可以是“需要”本文公开方法的对象,可以是正在经历疾病状态和/或预期经历疾病状态的对象,并且将本发明的方法和组合物用于治疗和/或预防性治疗。
如本文所用,术语“重量百分比”(或重量%、按重量的百分比等)是指组分的重量除以包含组分的组合物的重量,再乘以100%。例如,当将5克组分A加入到95克组分B中时,组分A的重量百分比为5%(例如,5g A/(5g A+95g B)x100%)。如本文所用,成分的“干重量%”(例如,“干重量百分比”)是该成分在组合物中的重量百分比,其中水的重量不包含在成分的重量百分比的计算中。对于不含水的组合物或含水的组合物,可计算干重量%。如本文所用,成分的“湿重量%”(例如,“湿重量百分比”)是该成分在组合物中的重量百分比,其中水的重量包含在成分的重量百分比的计算中。例如,当将5克组分A加入到95克组分B中和100克水中时,组分A的干重量百分比为5%(例如,5g A/(5g A+95g B)×100%)。或者,当将5克组分A加入到95克组分B和100克水中时,组分A的湿重量百分比为2.5%(例如,5g A/(5gA+95g B+100g水)×100%)。
当指一种或多于一种成分的存在量时,术语“共同或单独地”(及其变体)是指该量意指组合的成分可按所公开的量提供,或每种单独的成分可按所公开的量提供。例如,如果剂A和剂B共同或单独地以5%的重量%存在于组合物中,则意味着A可在组合物中以5重量%存在,B可在组合物中以5重量%存在,或者A和B的组合可以以总计5重量%(A+B=5重量%)存在。或者,如果A和B都存在,A可以为5重量%,B可以为5重量%,总计10重量%。
当指一种或多于一种成分的存在量时,术语“包括和/或跨越前述值的范围”(及其变体)旨在包括包括或跨越前述值的任意范围。例如,当将成分的重量%表示为“1%、5%、10%、20%,或包括和/或跨越前述值的范围”时,这包括该成分的跨越1%至20%、1%至10%、1%至5%、5%至20%、5%至10%和10%至20%的重量%范围。
如本文所用,术语“提取物”指从提取源中提取的化合物或化合物组。例如,提取源可以是植物(例如,汉麻、大麻、卡痛、卡瓦胡椒、松叶菊)或真菌(例如,蘑菇、冬虫夏草、狮鬃菇、灵芝、白桦茸、迷幻蘑菇类等)。提取物可以作为全谱提取物、广谱提取物、馏出物或分离物从提取源中提取。全谱提取物可以用本领域已知的各种不同方法制备,包括通过加压(例如,使用压力机,如松香压力机)、溶剂提取(使用适当的溶剂,如乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、低链和中链烃溶剂等)、超临界CO2提取等。在使用溶剂提取的情况下,可以通过除去提取溶剂介质来收集提取物。广谱提取物比全谱提取物更精炼。广谱提取物可通过进一步提纯全谱提取物、从全谱提取物中除去特定的剂等方法来制备。可以使用本领域已知的方法制备馏出物,包括提取全谱或广谱提取物,任选地进行真空过滤以除去不溶物,和进行蒸馏。或者,可以通过将来源直接置于蒸馏条件来收集馏出物。分离物是以经纯化的形式(包括基本上纯的形式或纯的形式)分离出来的单一化合物。
如本文所用,“治疗成分”是在组合物中提供的或作为提供治疗益处的组合物的化合物或化合物组。特定组合物中的治疗成分可以是提取物、治疗剂或治疗剂组。
如本文所用,“治疗剂”(或“活性物质”或“活性剂”)是提供治疗益处的化合物。可以组合一种或多于一种治疗剂以在组合物中提供治疗成分。
如本文所用,“随行效应”是提取物或治疗成分中的治疗剂组合协同作用以调节或治疗疾病或障碍或发挥治疗益处的机制。
如本文所用,术语“大麻素”是指化学物质,无论其结构或来源如何,其连接身体和大脑的大麻素受体,并具有与大麻植物产生的效果类似的效果。如本文所用,术语“大麻素”包括但不限于大麻色烯类(例如,大麻色烯(CBC)、大麻色烯酸(CBCA)、次大麻色烯(CBCV)、次大麻色烯酸(CBCVA))、大麻环酚类(如大麻环酚(CBL)、大麻环酚酸(CBLA)、次大麻环酚(CBLV)等)、大麻二酚类(例如大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、大麻二酚-C1(CBD-C1)、次大麻二酚(CBDV)、次大麻二酚酸(CBDVA)等)、大麻呋喃二酚类(例如,大麻呋喃二酚酸(CBEA)、大麻呋喃二酚酸A(CBEA-A)、大麻呋喃二酚酸B(CBEA-B)、大麻呋喃二酚(CBE)等)、大麻萜酚类(例如大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、次大麻萜酚(CBGV)、次大麻萜酚酸(CBGVA)等)、大麻酚类和大麻联苯二酚类(例如大麻联苯二酚(CBND)、次大麻联苯二酚(CBVD)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C2(CBN-C2)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚-C1(CBN-C1)、次大麻酚(CBV)等)、大麻三酚类(如10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-61-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ6a(10a)-四氢大麻酚(8,9-Di-OH-CBT-C5)、大麻三酚(CBT)、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基-次大麻三酚(CBTVE)等)、四氢大麻酚类(例如,四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚-C4(THC-C4)、Δ-9-四氢大麻酚(Δ9-THC)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(Δ9-THC-C4)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、四氢大麻酚酸(THCA)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚酸-C4(THCA-C4)、四氢大麻酚-C4(THC-C4)、Δ-9-四氢大麻二酚(THC-C1)、Δ-9-四氢大麻二酚酸(THCA-C1)、Δ-9-次四氢大麻酚(THCV)、Δ-9-次四氢大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-顺式-四氢大麻酚(顺式-THC)、三羟基-Δ-9-四氢大麻酚(triOH-THC)等)、和/或其它大麻素(例如,10-氧代-Δ-6a-四氢大麻酚(OTHC)、大麻色酮(CBCF)、大麻呋喃(CBF)、大麻环醚萜酚、(6aR,9S,10S,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-7,8,10,10A-四氢-6aH-苯并[c]色烯-1,9,10-三酚(CBR)、大麻二吡喃环烷、脱氢大麻呋喃(DCBF)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-n-丙基-2,6-甲基-2H-1-苯并氧辛-5-甲醇(OH-iso-HHCV)、Δ7-顺-异-次四氢大麻素、Δ8-顺-异-四氢大麻酚酸(Δ8-THCA)、四氢大麻酚酸(THCA-C4)、次大麻联苯二酚酸(CBNDVA)、次大麻联苯二酚(CBNDV)、Δ8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、次大麻呋喃二酚(CBEV)、次大麻呋喃二酚酸(CBEVA)、次大麻环酚(CBLV)、次大麻环酚酸(CBLVA)、次大麻酚酸(CBNVA)、大麻酚-C1(CBN-C1)、大麻联苯二酚酸(CBNDA)和/或3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-n-丙基-2,6-亚甲基-2H-1-苯并氧辛-5-甲醇(OH-iso-HHCV)。大麻素还可以包括从汉麻或大麻以外的来源提取的大麻素,如橘类。大麻素还可以包括合成的(例如,不是天然存在的,如类似物,或天然存在但在实验室合成的)化学品。
如本文所用,术语“植物大麻素”是指天然存在于大麻植物中的一组大麻素,包括但不限于THC(四氢大麻酚)、THCA(四氢大麻酚酸)、CBD(大麻二酚)、CBDA(大麻二酚酸)、CBN(大麻酚)、CBG(大麻萜酚)、CBC(大麻色烯)、CBL(大麻环酚)、CBV(次大麻酚)、THCV(四氢次大麻酚)、CBDV(次大麻二酚)、CBCV(次大麻色烯)、CBGV(次大麻萜酚)、CBGM(大麻萜酚单甲醚)、CBE(大麻呋喃二酚)和CBT(大麻二吡喃环烷)。
如本文所用,术语“磷脂”是指具有两个疏水性脂肪酸尾和包含磷酸根基团的亲水性头的脂质。
如本文所用,术语“短链甘油三酯”是指具有1个至5个碳原子(1个、2个、3个、4个、5个)的脂肪族尾的脂肪酸的三取代甘油三酯及其混合物。
如本文所用,术语“中链甘油三酯”是指具有6个至12个碳原子(6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个)的脂肪族尾的脂肪酸的三取代甘油三酯及其混合物。
如本文所用,术语“长链甘油三酯”是指具有大于13个碳原子(13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个或多于20个)的脂肪族尾的脂肪酸的三取代甘油三酯及其混合物。
如本文所用,术语“甾醇”是指在A环的3位具有羟基的甾体亚类。
如本文所用,术语“Cmax”被给予其简单而普通的含义,指施用剂后,其最大(或峰)血浆浓度。
如本文所用,术语“Tmax”被给予其简单而普通的含义,指施用剂后,剂达到最大血浆浓度所需的时间长度。
如本文所用,术语“AUC”被给予其简单而普通的含义,指曲线下的计算面积,所述曲线是指血浆浓度-时间曲线(例如,血浆中药物浓度与时间曲线的定积分)。
如本文所用,“多分散性”或“PDI”被用于描述颗粒粒度分布的不均匀程度。PDI也被称为异质性指数,其是根据相关数据的两参数拟合(累积量分析)计算出来的数。该指数是无量纲和可缩放的,使得小于0.05的数值主要见于高度单分散的标准品。
如本文所用,“氨基酸”包括具有天然氨基酸侧链或非天然氨基酸侧链的氨基酸。如本文所用,“天然氨基酸侧链”是指天然存在的氨基酸的侧链取代基。天然存在的氨基酸具有连在α-碳上的取代基。天然存在的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。如本文所用,“非天然氨基酸侧链”是指非天然存在的氨基酸的侧链取代基。非天然氨基酸包括β-氨基酸(β3和β2)、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3-取代丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、线性核心氨基酸和N-甲基氨基酸。示例性的非天然氨基酸可从Sigma-Aldridge获得,列在“非天然氨基酸及衍生物”一栏下。另见,Travis S.Young和Peter G.Schultz,“Beyondthe Canonical 20Amino Acids:Expanding the Genetic Lexicon,”J.Biol.Chem.2010285:11039-11044,其通过引用整体并入本文。
引言
某些植物和真菌含有活性物质,能够为患有各种疾病和病症的患者提供广泛的治疗效果。例如,汉麻提取物、大麻提取物、真菌提取物(例如,蘑菇提取物)、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物和松叶菊提取物包含、组成为或基本上组成为活性物质。这些活性物质,单独或联合使用,可以用作治疗各种障碍。然而,这些提取物的递送系统和在这些提取物中发现的活性物质缺少质量和稳定性,因此提供了不一致的生物学结果。
大麻二酚(CBD)是一个代表性活性物质的实例。CBD是大麻(Cannabis sativa)中重要的植物大麻素成分,缺少Δ9-四氢大麻酚的精神作用。CBD于1940年首次从大麻中分离出来,于1963年进行了结构表征。CBD可能具有广泛的治疗性质,包括对焦虑、抑郁、炎症、疼痛和癫痫等多种障碍,无论是单独施用还是与THC合用。CBD治疗性质的证据主要局限于临床前研究。然而,2018年6月,FDA批准了Epidiolex,其为从大麻(marijuana)中分离出来的CBD,用于治疗儿童癫痫障碍,在对照临床试验中证明了CBD的益处。尽管以下关于更好的递送系统的未满足需求的细节与汉麻提取物、大麻提取物、真菌提取物(例如蘑菇提取物)、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物和松叶菊提取物相关,但为了简便起见,CBD被用作示例性治疗剂。应当理解,这里关于CBD的公开内容也适用于来自汉麻、大麻、真菌(例如,蘑菇)、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊的其它活性物质。
随着CBD越来越受欢迎,大量消费者正在探索其所谓的益处。2018年,大麻衍生CBD产品在美国的零售额超过3.5亿美元,预计在未来5年内将超过13亿美元。随着CBD市场的蓬勃发展,许多CBD生产商因未经证实声称其有益健康或报告不准确的实验室测试结果而受到政府的审查。由于CBD(和其它来自汉麻、大麻、真菌、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊的活性物质)目前可作为不受管制的补充剂,消费者CBD(和其它来自汉麻、大麻、真菌、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊的活性物质)产品的质量和安全性缺少足够的表征和实验室测试。在2017年的调查中,发现69%的类别为油、酊剂和蒸发液体的消费者CBD产品(n=84)报告不准确(超过标示量的±10%),这一情况强调了监管机构需采取措施,以确保汉麻、大麻、真菌、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊产品得到充分的表征和测试。此外,用于制备这些产品的成分纯度的变化使其具有分散的功效和杂质谱。
例如,用于向对象递送CBD的可用组合物是以油提取物的形式使用CBD(和其它来自汉麻、大麻、真菌、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊的活性物质)。由于各种原因,这些CBD油是不利的。首先,CBD油通常是以油状态存在的,因为其含有杂质(例如,这些杂质阻止了CBD固化)。其次,这些杂质因批次而已,使得治疗成分的质量可变。此外,由于迄今为止CBD补充剂(和来自汉麻、大麻、真菌、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊的其它活性物质的补充剂)基本上不受监管,浓度及其杂质谱的变化基本上没有得到检查。为了说明,一些CBD油可以包括THC或其它成分。THC是大麻中的精神活性剂。在一些情况下,最好使用纯度较高的植物或真菌提取物(例如,汉麻、大麻、真菌(例如,蘑菇)、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊)以避免此类杂质(如精神活性物质或其它不促进提取物治疗效果的成分)。例如,这些杂质(特别是精神活性成分)的存在可能会引起消费者的不信任,导致患者完全避免这些治疗。
使问题加重的是,用于制备目前的递送制剂使用的成分缺少足够的质量,无法有效分散植物或真菌提取物和活性物质以形成颗粒和/或允许递送。进一步使问题复杂化的是,用于形成提取物递送的基于脂质的颗粒的组成成分可能有各种各样的杂质和不同批次的变化。此外,使用油的亲脂性组合物通常至少部分地依赖于每个脂质体成分中的亲脂性杂质的分布和/或种类,来帮助分散植物或真菌提取物。由于目前的递送系统必须使用油和具有一定分布的化合物的亲油成分,以便充分溶解活性物质,而且由于用于溶解活性物质的亲油成分含有杂质,因此这些混合物的递送和稳定性是不可预测和高度可变的。这些杂质也可以导致副作用。因此,需要能够溶解并可以重复递送提取物和高纯度化合物形式的新的递送系统。如本文别处所公开的,这些问题涉及本文公开的多种治疗剂,包括大麻素和非大麻素治疗剂、疏水性或亲水性治疗剂及其组合。
与CBD类似,许多汉麻、大麻、真菌(例如,蘑菇)、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊活性物质由于吸收差以及其可变的纯度谱和不溶性等原因而生物利用度低。从制剂和药代动力学的观点来看,从汉麻、大麻、真菌(例如,蘑菇)、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊中分离的高纯度活性物质可能表现不佳,因为在目前可获得的递送系统中,它们的生物利用度差。例如,由于在含水系统(例如,在肠道等)中的溶解度低,因此CBD分离物形式的口服生物利用度低。高度纯化的CBD以固体分离物的形式存在(例如,粉末或晶体形式)。迄今为止,这些高度纯化的粉末由于其水不溶性(例如,疏水性)高得让人望而却步,因此还没有将其配制用于口服递送。事实上,据信,在本公开内容中公开的基于脂质的颗粒组合物和方法之前,固体CBD分离物粉末未曾在促进溶解度和吸收的任意递送系统中提供。这从市售CBD产品的杂质谱中可以明显看出。如上所述,可用的CBD递送系统使用CBD油。这些系统已显示对高纯度CBD(例如,CBD晶体组合物或粉末)无效。如本文别处所公开的,几个实施方案提供了使高度不溶的活性物质增溶的组合物,从而提供了将这些有价值的化合物递送给需要治疗的患者的能力。在几个实施方案中,本文公开的组合物促进提取物的溶解、吸收和稳定性,突出了本文提供的基于脂质的颗粒组合物的有益性质。
本文公开的一些实施方案通过提供可以递送治疗成分(包括提取物、治疗剂以及治疗剂的组合)的基于脂质的颗粒组合物来解决这些问题或其它问题。在几个实施方案中,治疗成分在增溶颗粒递送系统中(例如,脂质纳米颗粒、脂质体系统、水包油乳液、干脂质体颗粒等)提供。例如,在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物包含提取物、治疗剂或治疗剂的组合。在一些实施方案中,公开的基于脂质的颗粒组合物实现一个或多于一个以下的益处(或其它益处):它们包含较少的杂质,它们具有较少的批次间变化(例如,稳定性、降解曲线、功效),它们具有更好的递送可预测性,它们在治疗患者时具有较少的副作用,它们具有较高的生物利用度,它们具有较快的活性起效,它们具有较好的功效、它们具有较好的保质期、它们在肠道中具有较好的稳定性等。
治疗成分或治疗剂
本文公开了含有治疗性成分的治疗性基于脂质的颗粒产品,其使用从药物开发到消费品的彻底性和勤奋性。在一些实施方案中,利用纳米脂质递送系统将表观的水溶解度和递送能力赋予其它实际上不溶于水的分子(例如,汉麻、大麻、真菌(例如,蘑菇)、卡痛、卡瓦胡椒和松叶菊衍生的疏水性植物大麻素和治疗分子)。一些实施方案中,如本文所公开的,本文公开的一些实施方案的属性已经被确定为高质量和可重现的。这种重现性和低的变化可以允许产品为不同批次产生可重现的分析证书。
在一些实施方案中,本文公开的系统(例如,基于脂质的颗粒组合物和/或包含其的制剂)提高了治疗成分(例如,CBD、大麻素、汉麻提取物、大麻提取物、真菌提取物、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物、其它治疗剂和/或上述任意的组合)的生物利用度,减少了那些治疗成分的吸收时间,增加了治疗成分或包含治疗成分的颗粒的稳定性,提高了递送的一致性(例如,通过限制批次间的变化),和/或提高了治疗成分的功效(更高剂量和/或活性起效更快)。令人惊讶的是,本文公开的组合物可以递送广谱或全谱提取物和/或馏出物以实现随行效应,从而在治疗成分内的活性物质之间提供协同效应。
如本文别处所公开的,在一些实施方案中,本文公开的载体(基于脂质的颗粒组合物)能够递送高纯度的治疗成分。在一些实施方案中,治疗剂(例如,一种或多于一种大麻素如CBD、非大麻素、汉麻分离物、大麻分离物、真菌分离物、卡痛分离物、卡瓦胡椒分离物、松叶菊分离物及其组合)的纯度大于或等于约:90%、95%、98%、99%、99.5%、99.9%、99.99%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,例如,本文公开的基于脂质的颗粒组合物利用具有足够纯度的CBD或其它治疗剂,使得其以固体形式存在(例如,粉末、晶体化合物等)。在一些实施方案中,固体治疗剂因其高纯度而为固体,并且不含在不纯时会导致其形成油的其它物质。例如,在一些实施方案中,CBD粉末(或其它治疗剂)缺少固化剂,如麦芽糊精或导致CBD(或其它治疗剂)固化的其它添加剂。
如本文别处所公开的,一些实施方案涉及改善治疗剂(例如,汉麻分离物、大麻分离物、真菌分离物、卡痛分离物、卡瓦胡椒分离物、松叶菊分离物等)或治疗剂组合的高度不溶形式的吸收的递送系统(例如,基于脂质的颗粒组合物和/或包含其的制剂)。如本文别处所公开的,在几个实施方案中,治疗成分为汉麻提取物、大麻提取物、真菌提取物、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物或其组合。如本文别处所公开的,提取物可以是全谱提取物、广谱提取物、来源的馏出物、植物或真菌来源的分离物和/或其组合。因此,治疗成分可以包含作为提取物提供的不同物质的混合物。或者,治疗成分可以来自提取物的分离物,包括混合在一起(例如,以不同的比例)以提供递送系统的治疗剂的单一的化合物(例如,纯的或基本纯的单一的活性物质)或单独的化合物的组合(例如,单独服用的纯的或基本纯的不同活性物质)。
在一些实施方案中,用于制备本文公开的基于脂质的颗粒组合物的治疗成分(例如,汉麻提取物、大麻提取物、真菌提取物、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物等)或治疗剂的水溶解度小于或等于约:0.05mg/ml、0.01mg/ml、0.012mg/ml、0.001mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在使用治疗剂的组合来制备本文公开的基于脂质的颗粒组合物的情况下,组合物中的一种或多于一种或所有治疗剂的水溶解度小于或等于约:0.05mg/ml、0.01mg/ml、0.012mg/ml、0.001mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,治疗剂或物质的水溶解度(和/或可在水溶液中提供的治疗剂或物质的量)可提高至等于或大于约:1mg/ml、5mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、100mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物(和/或基于脂质的颗粒组合物中提供的治疗剂的组合)中的至少一种治疗剂是疏水的。在一些实施方案中,用于制备本文公开的基于脂质的颗粒组合物的至少一种疏水性治疗剂(例如,大麻素、植物大麻素、维生素或其它治疗剂等)的水溶解度小于或等于约:0.05mg/ml、0.01mg/ml、0.012mg/ml、0.001mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,用于制备本文公开的组合物(例如,大麻素等)的至少一种疏水性治疗剂的溶解度(和/或可在水溶液中提供的治疗剂的量)可提高至等于或大于约:1mg/ml、5mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、100mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,至少一种疏水性治疗剂(包括CBD)的溶解度可以提高至至少约:50%、100%、150%、200%、500%、1000%、10000%或包括和或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,溶解度被测量为可以悬浮超过30天的量,或者可以在浓度为至少20mg/ml的水溶液中溶解的量。
在几个实施方案中,如本文别处所公开的,治疗剂是合成的或可以是合成的。在几个实施方案中,如本文别处所公开的,治疗剂是非合成的或可以是非合成的。在几个实施方案中,如本文别处所公开的,治疗剂是半合成的或可以是半合成的(例如,通过发酵制备等)。
在几个实施方案中,治疗剂是合成与非合成治疗剂的组合或可以是合成与非合成治疗剂的组合。在几个实施方案中,如本文别处所公开的,治疗剂是单一的化合物(或基本上纯的单一的化合物)。在几个实施方案中,治疗剂包含不同化合物的混合物(例如,包含来自提取物的全谱化合物、分离物的混合物等)。在几个实施方案中,治疗成分是来自治疗剂来源的提取物(例如,大麻素、生物碱、萜烯、或其它从来源如植物或蘑菇提取的治疗剂)。在几个实施方案中,治疗成分是来自一种或多于一种治疗剂来源的提取物或提取物的混合物。在几个实施方案中,治疗成分是来自一种或多于一种治疗剂来源的馏出物或馏出物的混合物。例如,在几个实施方案中,治疗成分包含汉麻提取物、真菌提取物、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物或其组合。在几个实施方案中,治疗成分是来自大麻素来源的大麻素馏出物。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,提供基于脂质的颗粒组合物(例如,脂质体、固体脂类颗粒、水包油乳液、纳米颗粒等)来帮助递送治疗剂。在一些实施方案中,当配制时,存在于组合物中的一种或多于一种治疗剂的干重量%等于或至少为约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、50%、60%、70%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,治疗剂在含水组合物中提供。在一些实施方案中,存在于组合物(包括水)中的一种或多于一种治疗剂(例如,CBD)的湿重量%等于或至少为约:0.1%、0.5%、0.75%、1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂可以在湿组合物中以大于或等于约:1mg/ml、5mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度提供。
在一些实施方案中,当配制时,存在于组合物中的治疗成分的干重量%等于或至少为约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、50%、60%、70%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,治疗成分在含水组合物中提供。在一些实施方案中,存在于组合物(包括水)中的治疗成分的湿重量%等于或至少为约:0.1%、0.5%、0.75%、1%、1.5%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,治疗成分可以在湿组合物中以大于或等于约:1mg/ml、5mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml、200mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度提供。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,在本文公开的基于脂质的颗粒组合物中使用的一种或多于一种治疗剂具有高纯度,如其在加工(例如,配制成本文公开的组合物)之前以固体形式(例如,粉末)存在所示。在一些实施方案中,使用本文公开的组合,提供在水中包含一种或多于一种治疗剂(例如,大麻素如CBD、非大麻素及其组合)的组合物。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,递送系统可以是基于脂质的,并形成水包油乳液(例如,纳米乳液)、脂质体和/或固体脂质颗粒(例如,纳米颗粒)。在一些实施方案中,基于脂质的递送系统提供纳米测量范围内的颗粒(如本文别处所公开的)。在一些实施方案中,固体脂质纳米颗粒是球形或基本上球形的纳米颗粒。在一些实施方案中,固体脂质纳米颗粒具有可溶解亲脂性分子的固体脂质核的基质。在一些实施方案中,脂质的核通过如本文别处所公开的表面活性剂和/或乳化剂稳定,而在其它实施方案中,不存在表面活性剂。在一些实施方案中,粒径以平均直径来测量。在一些实施方案中,通过动态光散射测量颗粒的粒度。在一些实施方案中,使用zeta粒度仪测量粒径。在一些实施方案中,可以使用扫描电子显微镜(SEM)测量粒径。在一些实施方案中,使用冷冻SEM(cryo-SEM)测量粒径。在本文别处公开了纳米颗粒的粒度的情况下,可以使用这些仪器或方法中的任意一种或多于一种来测量该粒度。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,基于脂质颗粒和/或纳米颗粒的组合物(例如,如本文公开的脂质体组合物、如本文公开的固体脂质颗粒组合物、如本文公开的水包油乳液组合物等),或仅为简洁起见,所述组合物包含治疗剂或治疗剂的组合(例如,一种或多于一种大麻素、植物大麻素、非大麻素治疗剂)和磷脂的一种或多于一种、磷脂以外的脂质(例如,非磷脂的脂质)和甾醇。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物包含、组成为或基本上组成为治疗剂或治疗剂的组合(例如,一种或多于一种大麻素、植物大麻素、非大麻素治疗剂、汉麻提取物、大麻提取物、真菌提取物、卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物等)、磷脂、磷脂以外的脂质(例如,非磷脂的脂质)和甾醇。在一些实施方案中,组合物是含水的(例如,含有水),而在其它实施方案中,组合物是干燥的(不含水或基本上不含水)。在一些实施方案中,组合物已被干燥(例如,已经经历了除去大部分或基本上全部水的过程)。在一些实施方案中,组合物包含水中的纳米颗粒(例如,以溶液、混悬液或乳液形式)。在其它实施方案中,组合物以粉末形式提供(例如,可在水中配制或重构)。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物中的含水量(重量%)小于或等于约:10%、5%、2.5%、1%、0.5%、0.1%或包括和/或跨越上述数值范围。
如本文别处所公开的,在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物可以包含一种或多于一种作为治疗成分的治疗剂(例如,单一的治疗剂或治疗剂的组合)。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物可以包含单一的治疗剂或多种治疗剂(例如1种、2种、3种、4种或多于4种)。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物可以包含单一的治疗提取物或多种治疗提取物(例如1种、2种、3种、4种或多于4种)。例如,基于脂质的颗粒组合物可以包含大麻素和非大麻素治疗剂(例如,大麻素和萜烯);基于脂质的颗粒可以包含两种大麻素和非大麻素治疗剂;基于脂质的颗粒可以包含两种非大麻素治疗剂;基于脂质的颗粒可以包含非大麻素、亲水性治疗剂和疏水性活性物质(例如,大麻素或非大麻素)等;基于脂质的颗粒可以包含汉麻提取物或卡瓦胡椒提取物;基于脂质的颗粒可以包含卡瓦胡椒提取物和松叶菊提取物;基于脂质的颗粒可以包含蘑菇提取物和卡痛提取物;基于脂质的颗粒可以包含卡痛提取物和汉麻提取物;基于脂质的颗粒可以包含卡痛提取物和松叶菊提取物等。
在一些实施方案中,治疗剂,共同或单独地,以小于或等于约:200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水的基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂,共同或单独地,以大于或等于约:200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂,共同或单独地,以等于或至少约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、50%、60%、70%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂,共同或单独地,以等于或至少约:0.1%、0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末(即不含水或基本上不含水)。在一些实施方案中,在组合物已经干燥的情况下,其包含小于或等于20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%、1%或包括和/或跨越前述值的范围的含水量。
在一些实施方案中,治疗成分以小于或等于约:200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,治疗成分以大于或等于约:200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,治疗成分以等于或至少约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、50%、60%、70%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,治疗成分以等于或至少约:0.1%、0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末(即不含水或基本上不含水)。在一些实施方案中,在组合物已经干燥的情况下,其包含小于或等于20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%、1%或包括和/或跨越前述值的范围的含水量。
在一些实施方案中,如实施例示出的,治疗成分可以包含、组成为或基本上组成为全谱或广谱提取物(例如,汉麻、真菌、卡痛、松叶菊和卡瓦胡椒提取物)。在一些实施方案中,治疗成分包含松香。在一些实施方案中,松香是使用高压压力机压榨大麻或汉麻花或任意含有油状治疗剂的植物后产生的提取物。在一些实施方案中,松香是全谱提取物。在一些实施方案中,如实施例示出的,治疗剂可以包含全谱提取物、广谱提取物、粗制物、馏出物、油和分离物及其组合。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,基于脂质的颗粒组合物可以包含一种或多于一种大麻素(例如,单一的大麻素或不同大麻素的组合)。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物可以包含一种或多于一种植物大麻素(例如,单一的植物大麻素或不同植物大麻素的组合)。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,基于脂质的颗粒组合物包含CBD和至少一种其它大麻素和/或治疗剂。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含大麻色烯、大麻环酚、大麻二酚、大麻呋喃二酚、大麻萜酚、大麻酚、大麻联苯二酚、大麻三酚、Δ-9-四氢大麻酚、另一种大麻素、合成的大麻素和/或上述任意的组合。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含两种或多于两种大麻色烯、大麻环酚、大麻二酚、大麻呋喃二酚、大麻萜酚、大麻酚、大麻联苯二酚、大麻三酚、Δ-9-四氢大麻酚、庚基四氢大麻酚、5-庚基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-基]-1,3-苯二酚、其它大麻素、合成的大麻素和/或上述任意的组合。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含CBC、CBCA、CBCV、CBCVA、CBL、CBLA、CBLV、CBD、CBDM、CBDA、CBD-C1、CBDV、CBDVA、CBEA-B、CBE、CBEA-A、CBG、CBGM、CBGA、CBGAM、CBGV、CBGVA、CBND、CBVD、CBN、CBNM、CBN-C2、CBN-C4、CBNA、CBN-C1、CBV、CBDP、THCP、10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-61-四氢大麻酚、CBT、CBTV、THC、THC-C4、THCA-A、THCA-B、THCA-、C4、THC-C1、THCA-C1、THCV、THCVA、OTHC、CBCF、CBF、大麻环酚、CBR、大麻二吡喃环烷、DCBF、顺式-THC、triOH-THC、OH-iso-HHCV、合成大麻素和/或上述任意的组合。例如,在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含CBN、CBD和CBG。在一些实施方案中,大麻素或大麻素类,共同或单独地,以小于或等于约:200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,大麻素或大麻素类,共同或单独地,以大于或等于约:100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,大麻素或大麻素类,共同或单独地,以等于或至少约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、50%、60%、70%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,大麻素或大麻素类,共同或单独地,以等于或至少约:0.1%、0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。
在一些实施方案中,对于非THC组合物(例如,包括不含Δ-9-四氢大麻酚的大麻素)、总潜在THC不超过植物大麻素的0.3重量%,其中总潜在THC定义为THCa×0.877+Δ9-THC+Δ8-THC。在一些实施方案中,对于非THC组合物(例如,包括不含THC的大麻素)、总潜在THC不超过植物大麻素的0.3重量%,其中总潜在THC定义为THCa+Δ9-THC。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,代替大麻素(例如,植物大麻素)或除了大麻素(例如,CBD)之外,基于脂质的颗粒组合物可以包含非大麻素治疗剂或非大麻素活性物质(例如,不是大麻素的物质)。在一些实施方案中,治疗剂(例如,非大麻素治疗剂)是维生素、营养素、植物提取物、保健品、药物、或其它有益制剂中的一种或多于一种。在一些实施方案中,治疗剂(例如,非大麻素治疗剂)是亲水性的。在一些实施方案中,治疗剂是疏水性的。在一些实施方案中,治疗剂(例如,非大麻素治疗剂)是两亲性的。
在一些实施方案中,非大麻素治疗剂选自Noopept(N-苯基乙酰基-L-脯氨酰甘氨酸乙酯)、褪黑素、谷胱甘肽、γ-谷氨酰半胱氨酸(GGC)、γ-氨基丁酸(GABA)、缬草、镁、茶氨酸、5-HTP、酪氨酸、牛磺酸、锌、α-茴香酮、α-萜品烯、α-萜品醇、β-石竹烯、α-蒎烯、β-蒎烯、红没药烯、红没药醇、冰片、桉树脑、γ-萜品烯、愈创木酚、蛇麻烯、芳樟醇、月桂烯、对伞花烃、植醇、萜品油烯、柠檬烯、其它和/或其组合。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,这些非大麻素治疗剂可以与本文公开的浓度的大麻素结合提供。在一些实施方案中,当使用亲水性组合物时,在与脂质成分混合之前,将其与水可溶成分混合。
在几个实施方案中,脂质颗粒包含蘑菇(例如,冬虫夏草、狮鬃菇、灵芝、白桦茸、裸盖菇素(包括裸盖菇素的化合物本身、天然提取物形式、合成形式、衍生物和上述任意一种的前药)、其它和/或上述任意的组合)的提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物或上述任意一种或多于一种的组合。这类提取物的组合也可以包括如本文公开的上述的任意和汉麻和大麻提取物。例如,在几个实施方案中,治疗成分是本文公开的提取物。
在几个实施方案中,脂质颗粒组成为或包含来自本文公开的任意提取物(例如,蘑菇、卡痛、松叶菊、卡瓦胡椒、汉麻、大麻及其组合等)的单独的化合物(例如,治疗剂)。在几个实施方案中,治疗剂是衍生自蘑菇、卡痛、松叶菊、卡瓦胡椒、汉麻、大麻或上述任意的组合的高纯的分离物。这些化合物(例如,治疗剂)也可以来自其他来源,例如,提供这些治疗化合物却为其它天然来源的来源(除蘑菇、卡痛、松叶菊、卡瓦胡椒、汉麻、大麻等以外的)。在一些实施方案中,化合物(例如,治疗剂)衍生自或为广谱提取物(例如,油等)、全谱提取物(例如,油等)、馏出物(例如,油等)和/或其组合。在一些实施方案中,脂质颗粒组成为或包含来自粗制提取物(没有被进一步纯化的提取物)的化合物(例如,治疗剂)。在一些实施方案中,脂质颗粒组成为或包含来自来源的组合的化合物(例如,治疗剂)。
在几个实施方案中,脂质颗粒组成为或包含蘑菇提取物(例如,冬虫夏草、狮鬃菇、灵芝、白桦茸、裸盖菇素(包括裸盖菇素的化合物本身、天然提取物形式、合成形式、衍生物和上述任意一种的前药)、其它和/或上述任意的组合。在一些实施方案中,例如,治疗成分包含、组成为或基本上组成为真菌提取物。
在一些实施方案中,本文公开的脂质颗粒组成为或包含包括来自真菌的单独的化合物(例如,治疗化合物)的真菌提取物(例如,蘑菇提取物)、来自真菌的分离物、来自真菌的馏出物、来自真菌的广谱提取物和/或来自真菌的全谱提取物。在几个实施方案中,治疗成分包含、组成为或基本上组成为蘑菇提取物或真菌提取物。在几个实施方案中,治疗成分是来自蘑菇或蘑菇提取物的活性物质或活性物质的组合。在一些实施方案中,脂质颗粒组成为和/或包含蘑菇提取物(例如,蘑菇粉末或蘑菇油的提取物)。在几个实施方案中,蘑菇提取物包括产生裸盖菇素的蘑菇种类的提取物(例如,迷幻蘑菇)。在几个实施方案中,蘑菇种类选自Mitragynas peciosa、Mitragyna Hirsuta、Mitragyna Javanica、Psilocybeazurescens、Psilocybe semilanceata、Psilocybe cyanescens或其组合。在几个实施方案中,蘑菇提取物是生物碱。在几个实施方案中,蘑菇提取物和/或治疗剂是脱磷酸裸盖菇素(3-[2(二甲氨基)乙基]-4-吲哚醇)、裸盖菇素([3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]二氢磷酸)、baeocystin(裸盖菇素的N-去一个甲基化衍生物)、norbaeocystin(裸盖菇素的N-去两个甲基化衍生物)、蟾毒色胺、[3-[2-(三甲基氮杂戊基)乙基]-1H-吲哚-4-基]一氢磷酸(aeruginascin)或上述任意的组合。在几个实施方案中,蘑菇提取物是从蘑菇中提取的(例如,天然提取物)。在其它实施方案中,蘑菇提取物可以是合成生产的(例如,在实验室中)。在几个实施方案中,合成提取物可以与天然存在的提取物共享结构。在几个实施方案中,蘑菇提取物是蘑菇天然提取物的类似物(例如,合成生产的)。
在一些实施方案中,本文公开的脂质颗粒组成为或包含包括来自卡痛的单独的化合物(例如,治疗化合物)的卡痛提取物、来自卡痛的分离物、来自卡痛的馏出物、来自卡痛的广谱提取物和或来自卡痛的全谱提取物。在几个实施方案中,治疗成分包含、组成为或基本上组成为卡痛提取物。在几个实施方案中,治疗成分是来自卡痛或卡痛提取物的活性物质或活性物质的组合。在一些实施方案中,脂质颗粒组成为和/或包含卡痛粉末、卡痛油和/或卡痛活性成分。在几个实施方案中,卡痛提取物来自一种或多于一种卡痛品系。在几个实施方案中,一种或多于一种卡痛品系选自Maeng da、Indo、Bali/red vein、Green Malay、Super Green Malaysian、Red Kali卡痛、Green Vein Kali、White Vein Kali、Red Indo卡痛、Green Indo卡痛、White Vein Indo卡痛、White Vein Thai卡痛、Gold Reserve卡痛提取物、Ultra Enhanced Indo提取物、ISOL-8提取物、天然增强型True Thai、天然增强型White Sumatra、其它卡痛或上述任意的组合。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,脂质颗粒由卡痛提取物(例如,一种或多于一种卡痛提取物)组成。在几个实施方案中,卡痛提取物选自生物碱、帽柱叶碱、7-OH-帽柱木碱、2-[(2S,3R,12bS)-3-乙烯基-8-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)-吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(paynantheine)、美艳帽柱木碱、帽柱木碱、9-甲氧基-19α-甲基-(3β)-18-氧杂-育亨宾-16-烯-16-羧酸甲酯(mitrajavine)、其它卡痛活性物质和/或上述任意的组合。在几个实施方案中,卡痛提取物是生物碱。在几个实施方案中,卡痛提取物选自阿吗碱(ajmalicine)或阿吗碱(raubasine)(例如,脑循环素、抗凝集剂、抗α-1肾上腺素能药、镇静剂、抗惊厥药、平滑肌松弛剂)、阿枯米精、纤毛茶碱(例如,镇咳药、止痛剂)、柯楠碱(μ-阿片拮抗剂,也见于育亨宾)、去氢钩藤碱(例如,钙通道阻滞剂)、柯诺辛碱A和/或B(多巴胺介导的抗运动剂)、表儿茶素(例如,抗氧化剂、抗凝集剂、抗菌剂、抗糖尿病药、抗肝炎药、抗炎药、抗白血病药、抗突变药、抗过氧化剂、抗病毒剂、潜在的癌症预防药、α-淀粉酶抑制剂)、9-羟基柯楠碱(例如,部分阿片激动剂)、7-羟基帽柱木碱(例如,镇痛药、镇咳药、止泻药)、异帽叶碱(例如,免疫刺激剂、抗白血病药)、isomitrafoline、异翅果定碱(例如,免疫刺激剂)、异钩藤碱(例如,免疫刺激剂)、isospeciofoline、mitraciliatine、帽柱木碱(例如,镇痛药、镇咳药、止泻药、拟肾上腺素药、抗疟药、可能的迷幻剂(5-HT2A)拮抗剂)、吲哚生物碱、帽柱木碱羟吲哚B、(Z)-2-(6’-乙基-4-羟基-2-氧代螺[1H-吲哚-3,1’-3,5,6,7,8,8,8a-六氢-2H-吲哚嗪]-7'-基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(mitrafoline)、帽柱叶碱(例如,血管扩张药、抗高血压药、肌肉松弛剂、利尿剂、抗健忘药、抗白血病药、可能的免疫刺激剂)、羟吲哚生物碱、异叶帽柱碱、2-[(2S,3R,12bS)-3-乙烯基-8-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)-吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(paynantheine)(例如,平滑肌松弛剂)、钩藤碱(例如,血管扩张剂、抗高血压药、钙通道阻滞剂、抗凝集剂、抗炎药、解热药、抗心律失常药、驱肠虫药)、(αE,2S,3S,12bR)-3-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(speciociliatine)、美丽帽柱木碱、丽叶碱(例如,平滑肌松弛剂)、(E)-2-[(3S,7'S,8'aS)-6'-乙基-4-羟基-2-氧代螺[1H-吲哚-3,1'-3,5,6,7,8,8a-六氢-2H-中氮茚]-7'-基]-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(stipulatine)、四氢鸭脚木碱(例如,降血糖药、抗肾上腺素(α2)药)或上述任意的组合。在几个实施方案中,卡痛提取物是从卡痛中提取的(例如,天然提取物)。在其它实施方案中,卡痛提取物可以是合成生产的(例如,在实验室中)。在几个实施方案中,合成提取物可以与天然存在的提取物共享结构。在几个实施方案中,卡痛提取物是卡痛天然提取物的类似物(例如,合成生产的)。
在一些实施方案中,本文公开的脂质颗粒组成为或包含包括来自Sceletium的单独的化合物(例如,治疗化合物)的Sceletium提取物、来自Sceletium的分离物、来自Sceletium的馏出物、来自Sceletium的广谱提取物和或来自Sceletium的全谱提取物。在几个实施方案中,治疗成分为Sceletium提取物。在几个实施方案中,治疗成分是来自Sceletium或Sceletium提取物的活性物质或活性物质的组合。Sceletium是常见于南非的肉质植物,也被称为Kanna,Channa,Kougoed。在一些实施方案中,脂质颗粒组成为和/或包含Sceletium粉末、Sceletium油和/或Sceletium活性成分。在几个实施方案中,治疗成分包含、组成为或基本上组成为Sceletium提取物。在几个实施方案中,治疗成分是来自Sceletium提取物的活性物质或活性物质的组合。在几个实施方案中,Sceletium提取物来自一个或多于一个Sceletium种类。在几个实施方案中,一个或多于一个种类选自Tortuosum家族(松叶菊、Sceletium crassicaule、Sceletium strictum、Sceletiumexpansum、Sceletium变体等)或Emarcidum家族(Sceletium emarcidum、Sceletiumexalatum、Sceletium rigidum等)。在几个实施方案中,使用Sceletium种类的组合、其它Sceletium种类、或上述任意的组合。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,脂质颗粒组成为和/或包含Sceletium提取物(例如,一种或多于一种Sceletium提取物)。在一些实施方案中,脂质颗粒组成为和/或包含Sceletium粉末和/或Sceletium活性成分(例如,包括但不限于生物碱)。在几个实施方案中,Sceletium提取物是生物碱。在几个实施方案中,Sceletium提取物选自(4S)-4-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(4-羟基苯基)环己-2-烯-1-酮(joubertiamine)、4-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(4-羟基苯基)环己-2,5-二烯-1-酮(dehydrojoubertiamine)、4-2-(二甲氨基)乙基-4-(4-羟基苯基)-环己酮(dihydrojoubertiamine)、O-methyldehydrojoubertiamine、O-methyljouberiamine、O-methyldihydrojoubertiamine、3’甲氧基-4’甲基joubertiamine、4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[2-乙酰甲氨基]乙基]环己酮、4-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-4-[2(乙酰甲氨基)乙基]环己二酮、sceletium生物碱A4、2-(6S)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-喹啉-6-基]-N-甲基乙胺(touruosamine)、N-2-(6S)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-喹啉-6-基]乙基]-N-甲基甲酰胺(N-formyltouruosamine)、N-acetyltortuosamine或上述任意的组合。在几个实施方案中,Sceletium提取物为a-芳基-顺式-八氢吲哚类(例如松叶菊碱)、C-seco松叶菊碱生物碱(例如joubertiamine)、含有2,3-二取代吡啶部分和2个氮原子的生物碱(例如sceletium A4)、环状C-seco Sceletium生物碱A4组(例如tortuosamine)或上述的组合。在几个实施方案中,Sceletium提取物是从Sceletium中提取的(例如,天然提取物)。在其它实施方案中,Sceletium提取物可以是合成生产的(例如,在实验室中)。在几个实施方案中,合成提取物可以与天然存在的提取物共享结构。在几个实施方案中,Sceletium提取物是Sceletium天然提取物的类似物(例如,合成生产的)。
在一些实施方案中,本文公开的脂质颗粒组成为或包含包括来自卡瓦胡椒的单独的化合物(例如,治疗化合物)的卡瓦胡椒提取物、来自卡瓦胡椒的分离物、来自卡瓦胡椒的馏出物、来自卡瓦胡椒的广谱提取物和或来自卡瓦胡椒的全谱提取物。在几个实施方案中,治疗成分包含、组成为或基本上组成为卡瓦胡椒提取物。在几个实施方案中,治疗成分是来自卡瓦胡椒或卡瓦胡椒提取物的活性物质或活性物质的组合。在一些实施方案中,脂质颗粒组成为和/或包含卡瓦胡椒粉末和/或卡瓦胡椒活性成分(例如,包括但不限于生物碱)。卡瓦胡椒(Piper methysticum)是在南太平洋发现的植物。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,脂质颗粒由卡瓦胡椒提取物(例如,一种或多于一种卡瓦胡椒提取物)组成。在几个实施方案中,卡瓦胡椒提取物是生物碱(麻醉椒碱等)、卡瓦内酯(例如,二氢醉椒素、醉椒素、4-甲氧基-6-[(E)-2-苯乙烯基]吡喃-2-酮、(2S)-2-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-4-甲氧基-2,3-二氢吡喃-6-酮、甲氧醉椒素、麻醉椒苦素等)或上述任意的组合。在几个实施方案中,卡瓦胡椒提取物是从卡瓦胡椒植物中提取的(例如,天然提取物)。在其它实施方案中,卡瓦胡椒提取物可以是合成生产的(例如,在实验室中)。在几个实施方案中,合成提取物可以与天然存在的提取物共享结构。在几个实施方案中,卡瓦胡椒提取物是卡瓦胡椒天然提取物的类似物(例如,合成生产的)。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,治疗剂或治疗剂的组合(例如,一种或多于一种来自或发现自汉麻、大麻、真菌、卡痛、松叶菊或卡瓦胡椒的提取物或活性物质),共同或单独地,以大于或等于约:200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂(共同或单独地)以等于或至少约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、50%、60%、70%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种治疗剂(共同或单独地)以等于或至少约:0.1%、0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。
如本文别处所公开的,在一些实施方案中,提供了组合产品。在一些实施方案中,组合产品可以包括一种或多于一种大麻素、一种或多于一种非大麻素治疗剂或上述任意的混合物。下面提供了一些示例性组合物。
在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物可以被配置为用作助眠制剂、用于诱导睡眠的方法和/或用于治疗睡眠障碍的方法。在一些实施方案中,用作助眠制剂的基于脂质的颗粒组合物包含CBN、CBD和/或CBG中的一种或多于一种。在一些实施方案中,含水助眠基于脂质的颗粒组合物包含等于或小于约:100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的量的CBN。在一些实施方案中,含水助眠基于脂质的颗粒组合物包含等于或小于约:100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2mg/ml、1mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的量的CBD。在一些实施方案中,含水助眠基于脂质的颗粒组合物包含等于或小于约:100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、2mg/ml、1mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的量的CBG。在一些实施方案中,含水助眠基于脂质的颗粒组合物包含等于或小于约20mg/ml的量的CBN、等于或小于约2mg/ml的量的CBD和等于或小于约1mg/ml的量的CBG。在一些实施方案中,含水助眠基于脂质的颗粒组合物包含等于或小于约10mg/ml的量的CBN、等于或小于约2mg/ml的量的CBD和等于或小于约1mg/ml的量的CBG。
在一些实施方案中,助眠制剂包含一种或多于一种缬草、镁、GABA、加兰他敏、褪黑素、茶氨酸、5-HTP、酪氨酸、牛磺酸、锌(例如,如本文别处所公开的量的非大麻素治疗剂)。这些成分可作为除了CBN、CBD和/或CBG外或作为这些大麻素中任意一种的替代品提供。在一些实施方案中,助眠制剂包含THC(如本文别处所公开的量)。在助眠制剂的一些实施方案中,除一种或多于一种大麻素外,还可以提供任意一种或多于一种缬草、镁、GABA、加兰他敏、褪黑素、茶氨酸、5-HTP、酪氨酸、锌和/或牛磺酸。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含缬草、镁、GABA、加兰他敏、褪黑素、茶氨酸、5-HTP、酪氨酸、牛磺酸、锌和/或一种或多于一种大麻素中的一种或多于一种,其被配置为用作治疗失眠或不寐的方法的用途。
在一些实施方案中,助眠制剂包含柠檬烯、月桂烯、GABA、α-萜品烯、γ-萜品烯、芳樟醇和/或可能包括的萜品油烯中的一种或多于一种(例如,如本文别处所公开的量的非大麻素治疗剂)。在一些实施方案中,一种或多于一种大麻素(例如,CBN、CBD、CBG等)可以加入柠檬烯、月桂烯、GABA、α-萜品烯、γ-萜品烯、芳樟醇和/或萜品油烯中的任意一种或多于一种以提供助眠制剂。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含柠檬烯、月桂烯、GABA、α-萜品烯、γ-萜品烯、芳樟醇、萜品油烯和/或一种或多于一种大麻素中的一种或多于一种,其被配置为用作治疗失眠或不寐的方法的用途。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-茴香酮、愈创木酚、对伞花烃和/或β-石竹烯中的一种或多于一种(例如,如本文别处所公开的量的非大麻素治疗剂)。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-茴香酮、愈创木酚、对伞花烃和/或β-石竹烯中的一种或多于一种,其被配置为用作止痛制剂和/或用于治疗疼痛的方法中。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-茴香酮、愈创木酚、对伞花烃和/或β-石竹烯,其被配置为用于口服或局部使用以缓解疼痛(例如,治疗疼痛)。在一些实施方案中,α-茴香酮、愈创木酚、对伞花烃和/或β-石竹烯可以与CBD或其它大麻素(例如,本文别处公开的量)一起提供或不与大麻素一起提供。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-萜品醇和/或植醇中的一种或多于一种(例如,如本文别处所公开的量的非大麻素治疗剂)。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-萜品醇和/或植醇,其被配置为用作抗焦虑制剂(例如,治疗焦虑)和/或用于治疗焦虑的方法中。在一些实施方案中,α-萜品醇和/或植醇可以与CBD或其它大麻素(例如,如本文别处所公开的量)一起提供或不与大麻素一起提供。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-茴香酮、α-萜品醇和/或红没药醇(例如,本文别处公开的量)。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-茴香酮、α-萜品醇和/或红没药醇,其被配置为用作抗炎制剂和/或用于减轻和/或治疗炎症的方法中。在一些实施方案中,α-茴香酮、α-萜品醇和/或红没药醇可以与CBD或其它大麻素(例如,本文别处公开的量)一起提供或不与大麻素一起提供。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-萜品醇和/或樟脑萜中的一种或多于一种。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含α-萜品醇和/或樟脑萜,其被配置为用作抗氧化和/或用于降低对象体内的氧化损伤的方法中。在一些实施方案中,α-萜品醇和/或樟脑萜可以与CBD或其它大麻素(例如,如本文别处所公开的量)一起提供或不与大麻素一起提供。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,CBD或其它治疗剂是经纯化的形式。如本文别处所公开的,在一些实施方案中,用于制备基于脂质的颗粒组合物的CBD或其它治疗剂是固体且不是油状的(例如,是纯度足够高以固体形式存在的CBD)。在一些实施方案中,CBD(或其它非THC大麻素)是具有小于或等于约:0.01%、0.1%、0.3%、0.5%、1.0%、3.0%、4.0%、5.0%或包括和/或跨越上述数值范围的THC(包括所有THC异构体和立体异构体)含量(重量%)的分离物。在一些实施方案中,CBD(或其它非THC大麻素)是具有小于或等于约:0.01%、0.1%、0.3%、0.5%、1.0%、3.0%、4.0%、5.0%或包括和/或跨越上述数值范围的总潜在THC含量(重量%)。在一些实施方案中,CBD(或其它非THC大麻素)基本上不含THC、缺少THC或缺少可检测量的THC。在一些实施方案中,CBD(或其它非THC大麻素)是从汉麻和/或大麻中分离出来的。在一些实施方案中,CBD(或其它非THC大麻素)是从汉麻而非大麻中分离出来的。在一些实施方案中,CBD(或其它非THC大麻素)是从大麻而非汉麻中分离出来的。在一些实施方案中,CBD(或其它大麻素)具有小于或等于约:0.01%、0.1%、0.3%、0.5%、1.0%、2.0%、5.0%或包括和或跨越上述数值范围的萜烯杂质含量(以重量百分比计)。
在几个实施方案中,如本文别处所公开的,脂质颗粒的液体溶液或基本上固体的组合物由大麻素组成,其是从汉麻或大麻植物中获得的高纯的分离物。大麻素也可以来自其它来源,例如,衍生自萜烯和不包括大麻的天然来源。实例包括“柑橘CBD”“萜烯CBD”和药物“合成”CBD。在一些实施方案中,大麻素衍生自广谱汉麻和/或大麻油、全谱汉麻和/或大麻油、来自汉麻和/或大麻油的馏出物及其组合。在一些实施方案中,脂质颗粒由衍生自树脂或松香的大麻素组成(通过压榨生物质获得的无溶剂提取的大麻素)。在一些实施方案中,脂质颗粒由来自汉麻或大麻粗制提取物(没有被进一步纯化的提取物)的大麻素组成。在一些实施方案中,脂质颗粒溶液由来自组合来源的大麻素组成,如用大麻素分离物强化的汉麻油。
磷脂
如本文别处所公开的,在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含一种或多于一种磷脂。在一些实施方案中,一种或多于一种磷脂包含磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯和磷脂酰肌醇三磷酸酯中的一种或多于一种。在一些实施方案中,磷脂是磷脂酰胆碱。在一些实施方案中,存在的唯一磷脂是磷脂酰胆碱(例如,磷脂不含磷脂酰胆碱以外的磷脂或基本上不含其它磷脂)。在一些实施方案中,一种或多于一种磷脂组分(例如,磷脂酰胆碱和/或其它),共同或单独地,以小于或等于约:400mg/ml、300mg/ml、200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。例如,如本文别处所公开的,在存在两种磷脂(例如,磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺)的情况下,这两种磷脂可以整体以50mg/ml的浓度存在(例如,30mg/ml磷脂酰胆碱和20mg/ml磷脂酰乙醇胺=50mg/ml总量)或单独以50mg/ml的浓度存在(例如,50mg/ml磷脂酰胆碱和50mg/ml磷脂酰乙醇胺)。在一些实施方案中,一种或多于一种磷脂(共同或单独地)以等于或小于约:5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种磷脂(共同或单独地)以等于或小于约:2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、25%、30%、40%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末。在一些实施方案中,磷脂酰胆碱是合成的,衍生自向日葵、大豆、鸡蛋或其混合物。在一些实施方案中,一种或多于一种磷脂(和/或脂质)可以是氢化或非氢化的。
在一些实施方案中,在使用磷脂(例如,磷脂酰胆碱)的情况下,该磷脂(例如,磷脂酰胆碱)可以是高纯度的。例如,在一些实施方案中,磷脂酰胆碱为H100-3级(来自类脂),包含超过96.3%的磷脂酰胆碱(氢化)或超过99%的磷脂酰胆碱(氢化)。在一些实施方案中,磷脂(例如,磷脂酰胆碱)的纯度大于或等于约:92.5%、95%、96%、96.3%、98%、99%、100%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,磷脂(例如,磷脂酰胆碱)的总杂质含量(重量%)小于或等于约:8.5%、5%、4%、3.7%、2%、1%、0%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,磷脂(例如,磷脂酰胆碱)包含饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸(C 18)、花生四烯酸(ARA)(C 20:4)、二十二碳六烯酸DHA(C 22:6)、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺和/或溶血磷脂酰胆碱中的任意一种或多于一种,其含量小于或等于8.5重量%、5重量%、4重量%、3.7重量%、2重量%、1重量%或0.1重量%(或范围包括和/或跨越上述数值)。在一些实施方案中,磷脂酰胆碱具有小于约1.1重量%的溶血磷脂酰胆碱和小于约2.0重量%甘油三酯。
甾醇
如本文别处所公开的,在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含一种或多于一种甾醇。在一些实施方案中,一种或多于一种甾醇包括一种或多于一种胆固醇、麦角甾醇、霍烷类化合物、羟基固醇、植物甾醇(例如,植物甾酯)、蜕皮类固醇和/或类固醇。在一些实施方案中,甾醇包括胆固醇。在一些实施方案中,甾醇是胆固醇。在一些实施方案中,存在的唯一的甾醇是胆固醇(例如,该甾醇缺少或实质上缺少除胆固醇以外的甾醇)。在一些实施方案中,一种或多于一种甾醇(例如,胆固醇和/或其它甾醇),共同或单独地,以小于或等于约:50mg/ml、40mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种甾醇以等于或小于约:0.25%、0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、30%、40%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种甾醇(共同或单独地)以等于或小于约:0.1%、0.25%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、7.5%、10%、15%、20%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末。在一些实施方案中,组合物中使用的胆固醇包含来自绵羊羊毛、合成胆固醇或来自植物的半合成胆固醇的一种或多于一种胆固醇。在一些实施方案中,甾醇或甾醇的组合的纯度大于或等于约:92.5%、95%、96%、98%、99%、99.9%、100.0%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,甾醇的总杂质含量小于或等于约:8.5重量%、5重量%、4重量%、3.7重量%、2重量%、1重量%、0重量%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,甾醇是胆固醇。在一些实施方案中,甾醇不是胆固醇。在一些实施方案中,甾醇是植物甾醇。
脂质组分
如本文别处所公开的,在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含脂质组分(例如,非磷脂的脂质)。在一些实施方案中,组合物中使用的脂质(或脂质混合物)在室温下是液体。在一些实施方案中,脂质是治疗剂(例如,CBD)在其中可溶的脂质。在一些实施方案中,脂质包含甘油三酯和/或一种或多于一种油中的一种或多于一种。在一些实施方案中,在脂质是油的情况下,油可以是汉麻油和/或大麻油。在一些实施方案中,脂质(例如,甘油三酯)包含一种或多于一种中链甘油三酯(MCT)。在一些实施方案中,脂质包含一种或多于一种中链甘油三酯,其可以是甘油和任意一种或多于一种中链脂肪酸的酯。例如,在一些实施方案中,中链甘油三酯包含长度为6个至12个(例如,6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个)碳的脂族尾的脂肪酸或不同链长脂肪酸的组合。因此,在一些实施方案中,MCT可包含甘油和一种脂肪链长度为8的脂肪酸、一种脂肪链长度为9的脂肪酸和一种脂肪链长度为10的脂肪酸的三酯。在一些实施方案中,MCT可以包含甘油和具有相同长度的脂肪族链(例如,每种具有8的长度)的三种脂肪酸的三酯。在一些实施方案中,MCT的中链脂肪酸包括己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸和/或月桂酸中的一种或多于一种,或其任意组合。在一些实施方案中,脂质包含硬脂酸甘油酯。在一些实施方案中,脂质组分包含一种或多于一种长链甘油三酯。在一些实施方案中,长链甘油三酯包含长度大于12个碳(例如,长度大于或等于13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳,或包括和/或跨越上述数值范围)的尾的脂肪酸和甘油。在一些实施方案中,脂质组分包含短链甘油三酯(SCT)。在一些实施方案中,短链甘油三酯包含长度小于6个碳(例如长度小于或等于5个、4个、3个、2个、1个碳,或包括和/或跨越上述数值范围)的脂肪酸尾。在一些实施方案中,脂质是甘油三酯,其是脂肪链长度为6个至20个碳的脂肪酸的三酯。在一些实施方案中,组合物缺少长链甘油三酯。在一些实施方案中,脂质包含癸酸甘油酯、月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、棕榈酸甘油酯和硬脂酸甘油酯中的一种或多于一种。在一些实施方案中,脂质是甘油三酯,其是脂肪链长度为1个至20个碳的脂肪酸的三酯。在一些实施方案中,组合物缺少长链甘油三酯。
在一些实施方案中,脂质(例如,非磷脂)包含一种或多于一种短链、中链、长链脂肪酸或其组合(例如,不是甘油酯的非甘油三酯)。在一些实施方案中,短链脂肪酸包含长度小于6个碳(例如,长度小于或等于5个、4个、3个、2个、1个碳,或包括和/或跨越上述数值范围)的脂肪酸尾。在几个实施方案中,中链脂肪酸包含长度为6个至12个(例如,6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个)碳的脂肪尾。在一些实施方案中,长链脂肪酸包含长度大于12个碳(例如,长度大于或等于13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳,或包括和/或跨越上述数值范围)的尾。在一些实施方案中,脂质包含一种或多于一种不同链长的脂肪酸(短链、中链、长链或其组合)。在一些实施方案中,脂质包含一种或多于一种不同链长的脂肪酸(短链、中链、长链或其组合)和一种或多于一种不同链长的甘油三酯(如本文别处所公开的)。
在一些实施方案中,一种或多于一种脂质(例如,不是磷脂的脂质,如SCT、MCT、LCT、其组合等),共同或单独地,以小于或等于约:400mg/ml、300mg/ml、200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、93mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种脂质(共同或单独地)以等于或小于约:2.5%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种脂质(共同或单独地)以等于或小于约:2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、30%、40%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末。在一些实施方案中,磷脂的纯度大于或等于约:92.5%、95%、96%、98%、99%、99.9%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,磷脂的总杂质含量小于或等于约:8.5重量%、5重量%、4重量%、3.7重量%、2重量%、1重量%、0重量%或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,非磷脂的脂质不是MCT或LCT,而是MCT替代品。在一些实施方案中,MCT替代脂质(例如,非磷脂脂质)选自油酸、癸酸、辛酸和其甘油三酯中的一种或多于一种(Captex 8000、Captex GTO、Captex 1000),单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯(GeleolTM单甘油酯和双甘油酯NF),ω-3脂肪酸(α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、共轭亚油酸、Pronova46:38,游离脂肪酸Tonalin FFA 80)、共轭亚油酸、α-甘油磷酸胆碱(α-GPC)、棕榈酰乙醇酰胺(PEA)、十六醇或乳化蜡。在一些实施方案中,一种或多于一种MCT替代脂质(共同或单独地)以等于或小于约:0.5%、1.0%、2.5%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、80%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种MCT替代脂质(共同或单独地)以等于或小于约:0.5%、1.0%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、30%、40%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,MCT替代脂质的纯度大于或等于约:70%、80%、85%、92.5%、95%、96%、98%、99%、99.9%、100%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,MCT替代脂质的总杂质含量(重量%)小于或等于约:8.5%、5%、4%、3.7%、2%、1%、0%或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,当脂质与治疗剂(例如,CBD)以等于或小于约:1%、2.5%、5%、7.5%、10%、15%、18%、20%、25%(或包括和/或跨越上述数值范围)的湿重量%混合时,治疗剂(例如,CBD分离物)是可溶的并在少于30天的时间内稳定(例如,降解小于或等于约:0.5%、1%、2%、10%、15%、或包括和或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,如本文别处公开的,非磷脂脂质为MCT。
防腐剂
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含防腐剂。在一些实施方案中,防腐剂包括一种或多于一种苯甲酸盐(诸如苯甲酸钠或苯甲酸钾)、亚硝酸盐(诸如亚硝酸钠)、亚硫酸盐(诸如二氧化硫、亚硫酸钠或亚硫酸钾、或亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钾、或偏亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钾)、山梨酸盐(诸如山梨酸钠、山梨酸钾),乙二胺四乙酸(EDTA)(和/或其二钠盐)、多磷酸盐、有机酸(例如,柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、乳酸和丙酸)和/或抗氧化剂(例如,维生素如维生素E和/或维生素C、丁基羟基甲苯)。在一些实施方案中,一种或多于一种防腐剂共同或单独地以小于或等于约:10mg/ml、5mg/ml、1mg/ml、0.85mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种防腐剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.01%、0.1%、0.25%、0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种防腐剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.001%、0.01%、0.025%、0.05%、0.1%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、5%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末。在一些实施方案中,含水组合物包含约0.85mg/ml的苹果酸、约0.85mg/ml的柠檬酸、约1mg/ml的山梨酸钾和约1mg/ml的苯甲酸钠中的一种或多于一种。在一些实施方案中,防腐剂抑制或防止霉菌、细菌和真菌的生长。在一些实施方案中,以0.5mg/ml加入维生素E,以在油相中充当抗氧化剂。在一些实施方案中,可根据所使用的矫味油改变防腐剂的浓度。
调味剂
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含一种或多于一种调味剂。在一些实施方案中,一种或多于一种调味剂共同或单独地以小于或等于约:10mg/ml、5mg/ml、1.5mg/ml、1.2mg/ml、1mg/ml、0.9mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种调味剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.01%、0.1%、0.25%、0.5%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种调味剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.001%、0.01%、0.025%、0.05%、0.1%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、5.0%、10%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末。在一些实施方案中,组合物的一种或多于一种调味剂包含罗汉果提取物(例如,MonkGold50)、甜菊糖、薄荷油、柠檬油、香草等或其组合。在一些实施方案中,组合物含有0.9mg/ml的MonkGold50和作为调味剂的矫味油。矫味油的实例为浓度为1.2mg/ml薄荷和柠檬。非油类化学品也可用于香料,例如,复制香草等香料的干粉。
含水量
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物是含水的,而在其它实施方案中,组合物可以以干燥或基本上干燥的固体提供(例如,重量%的含水量小于或等于50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%、2%、1%、0.5%,或包括和/或跨越上述数值范围)。在一些实施方案中,其中基于脂质的颗粒组合物是含水的,水可以以等于或小于约:60%、70%、75%、77%、80%、85%、90%、95%、97.5%、99%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量百分比存在。
碳水化合物和其它添加剂
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含一种或多于一种碳水化合物(和/或碳水化合物来源)。在几个实施方案中,碳水化合物来源选自海藻糖、蔗糖、右旋糖、葡萄糖、异麦芽酮糖、塔格糖、阿拉伯糖、麦芽糖、果糖、糊精、乳糖、岩藻糖、半乳糖、肌醇、麦芽糊精、麦芽酚、甘露糖、粗糖、核糖、鼠李糖、[食品]蔗糖、三氯蔗糖、木糖、卵磷脂、鳄梨纤维、阿拉伯胶、洋车前草纤维、β-葡聚糖、瓜尔豆胶、黄原胶、果胶、壳多糖、纤维素、半纤维素、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸钙、海藻酸丙二醇酯、琼脂、卡拉胶、棉籽糖、聚葡萄糖、环糊精、富勒烯、菊粉、明胶、戊糖及其组合。在一些实施方案中,一种或多于一种碳水化合物(或碳水化合物来源)共同或单独地以小于或等于约:100mg/ml、90mg/ml、80mg/ml、70mg/ml、60mg/ml、50mg/ml、40mg/ml、30mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、1.5mg/ml、1.2mg/ml、1mg/ml、0.9mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、0.001mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种碳水化合物(共同或单独地)以等于或小于约:0.001%、0.01%、0.1%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种碳水化合物(共同或单独地)以等于或小于约:0.001%、0.01%、0.1%、0.1%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、5.0%、10%、15%、20%、30%、40%、50%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末。在一些实施方案中,令人惊讶的是,一种或多于一种碳水化合物在粉末形式(例如,干燥或基本上干燥形式)时能稳定脂质组合物。在一些实施方案中,令人惊讶的是,一种或多于一种碳水化合物帮助脂质组合物在重构时回到颗粒形式(例如,纳米颗粒或微米颗粒形式)。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含一种或多于一种或多于一种其它添加剂,如氨基酸、聚乙二醇等。在一些实施方案中,一种或多于一种添加剂(或碳水化合物来源),共同或单独地以小于或等于约:100mg/ml、90mg/ml、80mg/ml、70mg/ml、60mg/ml、50mg/ml、40mg/ml、30mg/ml、20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、1.5mg/ml、1.2mg/ml、1mg/ml、0.9mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml、0.01mg/ml、0.001mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种添加剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.001%、0.01%、0.1%、1%、5%、7.5%、10%、15%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种添加剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.001%、0.01%、0.1%、0.1%、0.5%、0.75%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、5.0%、10%、15%、20%、30%、40%、50%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,组合物是含水的,而在其它情况下,其已被干燥成粉末。在一些实施方案中,令人惊讶的是,一种或多于一种添加剂在粉末形式(例如,干燥或基本上干燥形式)时能稳定脂质组合物。在一些实施方案中,令人惊讶的是,一种或多于一种添加剂帮助脂质组合物在重构时回到颗粒形式(例如,纳米颗粒或微米颗粒形式)。
示例性其它治疗剂、组合物和方法
在一些实施方案中,含水基于脂质的颗粒组合物包含约8%至约12%的磷脂酰胆碱、约8%至约12%的MCT、约1%至约5%的一种或多于一种治疗剂(例如,CBD和/或其它)、约0.5%至约4%的胆固醇以及约60%至约90%的水。在一些实施方案中,含水组合物还包含约0.01%至约1.0%的维生素E、约0.01%至约1.0%的苹果酸、约0.01%至约1.0%的柠檬酸、约0.01%至约2.0%的山梨酸钾、约0.01%至约2.0%的苯甲酸钠和/或约0.01%至约2.0%的罗汉果提取物中的一种或多于一种。在一些实施方案中,如本文别处公开的,组合物是含水的并且包含约20mg/ml的一种或多于一种治疗剂(例如,CBD和/或其它)、约100mg/ml的磷脂酰胆碱、约10mg/ml的胆固醇以及约93mg/ml的MCT。
在一些实施方案中,含水基于脂质的颗粒组合物包含约9%至约11%的磷脂酰胆碱、约8%至约10%的MCT、约1%至约3%的一种或多于一种治疗剂(例如,CBD和/或其它)、约0.5%至约2%的胆固醇以及约70%至约80%的水。在一些实施方案中,含水组合物还包含约0.01%至约1.0%的维生素E、约0.01%至约1.0%的苹果酸、约0.01%至约1.0%的柠檬酸、约0.01%至约2.0%的山梨酸钾、约0.01%至约2.0%的苯甲酸钠和/或约0.01%至约2.0%的罗汉果提取物中的一种或多于一种。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含(干重量%)约40%至约50%的磷脂酰胆碱、约35%至约45%的MCT、约5%至约25%的一种或多于一种治疗剂(例如,CBD和/或其它)以及约2.5%至约10%的胆固醇。在一些实施方案中,组合物还包含(干重量)约0.01%至约2.0%的维生素E、约0.01%至约2.0%的苹果酸、约0.01%至约2.0%的柠檬酸、约0.01%至约2.0%的山梨酸钾、约0.01%至约2.0%的苯甲酸钠和/或约0.01%至约2.0%的罗汉果提取物中的一种或多于一种。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含(干重量%)约42%至约46%的磷脂酰胆碱、约39%至约43%的MCT、约5%至约15%的一种或多于一种治疗剂(例如,CBD和/或其它)以及约2.5%至约7%的胆固醇。在一些实施方案中,组合物还包含(干重量)约0.01%至约2.0%的维生素E、约0.01%至约2.0%的苹果酸、约0.01%至约2.0%的柠檬酸、约0.01%至约2.0%的山梨酸钾、约0.01%至约2.0%的苯甲酸钠和/或约0.01%至约2.0%的罗汉果提取物中的一种或多于一种。如本文别处所公开的,组合物可以变化,使得不同比例的组分产生包含一种或多于一种稳定的治疗剂(例如,CBD和/或其它)的纳米颗粒。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物的固体脂质纳米颗粒包含脂质核的基质。在一些实施方案中,脂质核的基质为固体。在一些实施方案中,固体脂质包含如本文别处公开的一种或多于一种成分。在一些实施方案中,固体脂质的核包含一种或多于一种甘油三酯(例如,硬脂酸甘油酯)、甘油二酯(例如,山嵛酸甘油酯)、单甘油酯(例如,单硬脂酸甘油酯)、脂肪酸(例如,硬脂酸)、类固醇(例如,胆固醇)和蜡(例如,棕榈酸十六酯)。在一些实施方案中,乳化剂可用于稳定脂质的分散(关于电荷和分子量)。在一些实施方案中,核的成分和/或乳化剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.5%、1.0%、2.5%、5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、80%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,核的成分和/或乳化剂(共同或单独地)以等于或小于约:0.5%、1.0%、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、30%、40%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,核的成分和/或乳化剂的纯度大于或等于约:70%、80%、85%、92.5%、95%、96%、98%、99%、99.9%、100%或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物(例如,当在水中或干燥时)包括多层纳米颗粒囊泡、单层纳米颗粒囊泡、多囊泡纳米颗粒、乳液颗粒、具有层状结构和桥的不规则颗粒、部分乳液颗粒、组合的层状和乳液颗粒、和/或其组合。在一些实施方案中,组合物的特性在于具有多种类型的颗粒(例如,层状、乳液、不规则等)。在其它实施方案中,存在的大多数颗粒是乳液颗粒。在几个实施方案中,存在的大多数颗粒为层状(多层和/或单层)。在其它实施方案中,存在的大多数颗粒为不规则颗粒。在其它实施方案中,存在的少数颗粒为乳液颗粒。在一些实施方案中,存在的少数颗粒为层状(多层和/或单层)。在几个实施方案中,存在的少数颗粒为不规则颗粒。
在一些实施方案中,等于或至少约5%、8%、9%、10%、15%、25%、50%、75%、85%、95%或100%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为多层纳米颗粒囊泡。在一些实施方案中,等于或至少约5%、8%、9%、10%或15%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为多层纳米颗粒囊泡。例如,在一些实施方案中,约5%至约10%的存在的颗粒为多层。在其它实施方案中,约8.6%的存在的颗粒为多层。
在一些实施方案中,等于或至少约5%、8%、9%、10%、15%、25%、50%、75%、85%、95%或100%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为单层纳米颗粒囊泡。在一些实施方案中,等于或至少约5%、8%、9%、10%、15%或20%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为单层纳米颗粒囊泡。例如,在一些实施方案中,约10%至约15%的存在的颗粒为单层。在一些实施方案中,约12.88%的存在的颗粒为单层。
在一些实施方案中,等于或至少约5%、8%、9%、10%、15%、25%、50%、75%、85%、95%或100%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为乳液颗粒。在一些实施方案中,等于或至少约60%、65%、70%、75%、85%、95%或100%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为乳液颗粒。例如,在一些实施方案中,约60%至约75%的存在的颗粒为乳液颗粒。在一些实施方案中,约69.7%的存在的颗粒为乳液颗粒。
在一些实施方案中,等于或至少约1%、2%,3%,5%、8%、9%、10%、15%、25%、50%、75%、85%、95%或100%(或跨越和/或包括上述数值范围)存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为不规则颗粒(例如,具有层状结构和/或桥)。在一些实施方案中,等于或至少约1%、2%、3%、5%、8%、9%、或10%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为不规则颗粒。例如,在一些实施方案中,约1%至约5%的存在的颗粒为不规则颗粒。在一些实施方案中,2.73%为不规则颗粒。
在一些实施方案中,等于或至少约5%、8%、9%、10%、15%、25%、50%、75%、85%、95%或100%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为组合的层状和乳液颗粒。在一些实施方案中,等于或至少约5%、8%或9%(或跨越和/或包括上述数值范围)的存在于组合物(例如,含水组合物)中的颗粒为组合的层状和乳液颗粒。例如,在一些实施方案中,约5%至约6%的存在的颗粒为组合的层状和乳液颗粒。在一些实施方案中,约6.06%的存在的颗粒为组合的层状和乳液颗粒。
在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含60%至80%的乳液颗粒。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含7.5%至20%的小单层囊泡。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含5%至15%的多层囊泡。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含3%至10%的组合的层状和乳液颗粒。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含1%至6%的不规则颗粒。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含65%至75%的乳液颗粒。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含10%至15%的小单层囊泡。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含5%至12%的多层囊泡。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含4%至8%的组合的层状和乳液颗粒。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含1%至4%的不规则颗粒。
在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含60%至80%的乳液颗粒、7.5%至20%的小单层囊泡、5%至15%的多层囊泡、3%至10%的组合的层状和乳液颗粒以及1%至6%的不规则颗粒。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含65%至75%的乳液颗粒、10%至15%的小单层囊泡、5%至12%的多层囊泡、4%至8%的组合的层状和乳液颗粒以及1%至4%的不规则颗粒。在一些实施方案中,组合物(例如,含水组合物)包含69.7%的乳液颗粒、12.88%的小单层囊泡、8.64%的多层囊泡、6.06%的组合的层状和乳液颗粒以及2.73%的不规则颗粒。
在几个实施方案中,颗粒溶液由非脂质成分如聚合物组成。在几个实施方案中,溶液为大麻素、蘑菇、蘑菇提取物或粉末、卡痛提取物或粉末、松叶菊提取物或粉末、卡瓦胡椒根提取物或粉末,制备时不含磷脂、甾醇、脂质组分(如除磷脂以外的成分)、防腐剂、调味剂和/或碳水化合物和其它添加剂中的一种或多于一种。
在一些实施方案中,在环境温度,如本文公开的基于脂质的含水组合物的黏度(厘泊(cP))等于或小于约:1.0、1.05、1.1、1.2、1.5、2.0、5.0、10.0、20、30、50、100,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在约25℃或26℃和水中20mg/ml活性物质(例如,CBD)的浓度(例如,总的基于脂质的颗粒组合物的浓度可为229.4mg/mL至235.6mg/mL)下,基于脂质的颗粒组合物的黏度(厘泊(cP))等于或小于约:1.0、1.05、1.1、1.2、1.5、2.0、5.0、10.0、20、30、50、100,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在约25℃或26℃和229.4mg/mL至235.6mg/mL的浓度下,基于脂质的颗粒组合物的黏度(cP)等于或小于约:1.0、1.05、1.1、1.2、1.5、2.0、5.0、10.0、20、30、50、100,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,CBD脂质纳米颗粒水溶液的黏度等于或小于5.0Cp。
在一些实施方案中,对包含本文公开的纳米颗粒的脂质体和/或液体(例如,含水的)组合物进行冷冻干燥。在一些实施方案中,使用冷冻干燥法制备脂质体和/或基于纳米颗粒的粉末时,可加入一种或多于一种冻干保护剂。在一些实施方案中,单独的冻干保护剂可以以等于或小于亲脂性成分干重量的干重量%存在。在一些实施方案中,冻干保护剂(共同或单独地)以等于或小于约:5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在。在一些实施方案中,冻干保护剂(共同或单独地)以等于或小于约:2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在。在一些实施方案中,冻干保护剂选自乳糖、葡萄糖、海藻糖、精氨酸、甘氨酸、组氨酸和/或其组合。
如本文别处公开的,一些实施方案涉及制备包含纳米颗粒和/或脂质体的基于脂质的颗粒组合物的方法。在一些实施方案中,通过形成油包脂质乳液来制备组合物。在一些实施方案中,如图1所示(例如,在不含有机溶剂的方法中),可不使用有机溶剂制备水包油乳液。在一些实施方案中,加入固体成分101并将其溶解至液体成分102中。在一些实施方案中,例如,一种或多于一种甾醇(例如,胆固醇)和/或治疗剂(例如,植物大麻素、CBD等)可溶解在脂质油(例如,中链甘油三酯)和/或维生素E中。在一些实施方案中,磷脂(例如,磷脂酰胆碱)可以混合加入。在一些实施方案中,当在混合后形成良好分散的脂质相时,加入水103(例如,温度等于或至少为约:10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、80℃、或包括和/或跨越上述数值范围)和另外混合104获得水包油乳液105。在一些实施方案中,然后对水包油乳液进行高剪切混合以形成纳米颗粒(例如,治疗剂和/或CBD脂质体)。在一些实施方案中,使用高剪切分散单元执行高剪切混合106,或者可以使用在线混合器来制备该乳液。在一些实施方案中,可通过溶剂蒸发和/或溶剂沉淀制备颗粒。
在一些实施方案中,如图2所示,油包脂质乳液通过溶解成分201形成,如将磷脂(例如,磷脂酰胆碱)、甾醇(例如,胆固醇)、一种或多于一种治疗剂(例如,植物大麻素、CBD等)、脂质(例如,中链甘油三酯)和/或防腐剂(例如,维生素E)中的一种或多于一种溶解在溶剂202中形成。在一些实施方案中,溶剂可包括一种或多于一种有机溶剂,包括但不限于乙醇、氯仿和/或乙酸乙酯。在一些实施方案中,溶剂为II类溶剂、III类溶剂(例如,按照ICHQ3C标准至少II类和/或III类溶剂)或其混合物。在一些实施方案中,干燥203成分和溶剂的溶液。在一些实施方案中,干燥后,成分以脂质和/或作为薄膜的脂质体提供。在一些实施方案中,通过使溶液在真空下加热以促进蒸发,从组合物中除去该溶剂。在一些实施方案中,该膜还可以在氮气下干燥。在一些实施方案中,用温的水溶液使脂质膜水合205以形成水包油乳液。在一些实施方案中,使用高剪切分散单元执行高剪切混合206,或者可以使用在线混合器来制备该乳液。
在一些实施方案中,如本文别处所公开的,使用微流化器对水包脂质乳液进行高压均质。在一些实施方案中,高剪切混合可用于降低颗粒粒度。在一些实施方案中,使用微流化器或其它高剪切工艺将水包油乳液加工成纳米颗粒(例如,约20nm至约500nm等)。在一些实施方案中,将水包油乳液加工成粒度为约80nm至180nm直径或约100nm至约150nm直径的纳米颗粒。
在一些实施方案中,水包脂质乳液多次(例如,等于或至少1次、2次、3次、4次、5次、10次或包括和/或跨越上述数值范围)通过微流化器。在一些实施方案中,乳液在等于或小于约:5000PSI、15000PSI、20000PSI、25000PSI、30000PSI或包括和/或跨越上述数值范围的压力下通过微流化器。在一些实施方案中,乳液在等于或小于约:30℃、40℃、50℃、65℃、80℃、或包括和/或跨越上述数值范围的温度下通过微流化器。在一些实施方案中,乳液在至少约室温(例如,约20℃或约25℃)和/或无任意加热和/或温度控制下通过微流化器。在一些实施方案中,乳液在等于或低于约80℃的温度下通过微流化器。在一些实施方案中,微流化器包括由75μm至200μm孔径组成的相互作用室,且乳液通过该室。在一些实施方案中,微流化器的孔径小于或等于约:75μm、100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,纳米颗粒组合物通过高剪切混合、超声处理或挤出进行制备。
在一些实施方案中,制备后,基于脂质的颗粒组合物的特征在于能够通过0.2μm过滤器,同时保留纳米颗粒结构(例如,平均纳米颗粒粒度的变化不大于10nm、20nm或30nm)。在一些实施方案中,在通过0.2μm后颗粒平均直径的变化等于或小于约:1%、5%、10%、20%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在通过0.2μm后颗粒的PDI的变化等于或小于约:1%、5%、10%、20%或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,如本文别处公开的,基于脂质的颗粒组合物由高纯度成分组成。这些可以包括GMP制备的CBD分离物或其它治疗剂。在一些实施方案中,对具有浓度可忽略的THC或其它杂质的CBD或其它治疗剂的效力和纯度进行三次检查。在一些实施方案中,制备的组合物(和/或构成组合物的一种或多于一种成分)具有与医药产品相同标准的高纯度、多组分成分。在一些实施方案中,使用制药设备和文件来制备组合物,以确保产品具有高质量并且批次间一致。
在一些实施方案中,如本文别处公开的,治疗性纳米颗粒组合物使疏水性治疗剂(例如,CBD、其它植物大麻素等)在易分散于水溶液的递送系统中具有溶解性。例如,CBD油在水溶液中分散不好,且口服吸收差。使用本文公开方法以外的方法制备的CBD颗粒制剂具有不一致的粒径,并且随时间变化储存可能不稳定。
在一些实施方案中,有利的是,本文公开的纳米颗粒递送系统(包含例如,大麻素如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)可重复制备。在一些实施方案中,组合物的制备方法避免引入污染物(如金属污染)。在一些实施方案中,通过本文公开的方法制备的超过50%、75%、95%(或跨越和/或包括上述数值范围)的纳米颗粒具有约20nm至约500nm的粒径(如通过zeta粒度测量(例如,折射率)。在一些实施方案中,通过本文公开的方法制备的超过50%、75%、95%(或跨越和/或包括上述数值范围)的纳米颗粒具有约50nm至约200nm的粒径(如通过zeta粒度测量(例如,折射率)。在一些实施方案中,通过本文公开的方法制备的超过50%、75%、95%(或跨越和/或包括上述数值范围)的纳米颗粒具有约90nm至约150nm的粒径(如通过zeta粒度测量(例如,折射率)。在一些实施方案中,这种粒度的一致性允许对对象进行可预测的递送。在一些实施方案中,D90粒径测量在150nm至500nm变化。
在一些实施方案中,本文所述的基于脂质的递送系统为治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)提供保护,防止其在含水环境中长期储存的降解。在一些实施方案中,CBD组合物被良好地表征以确保批次间的一致产品且具有长期稳定性。在一些实施方案中,产品稳定性常规测试外观、粒径和分布、zeta电位、残留溶剂、重金属、治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)浓度以及微生物检查,并且使用这些测试方法测量的值变化(在至少约1个月或约6个月的期间内,在25℃与60%相对湿度下)小于或等于约:1%、5%、10%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,粒径和/或PDI在至少约1个月或约6个月的期间内(在25℃与60%相对湿度)变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围。如本文别处所述,PDI和粒度可以使用本文公开的常规技术来测量。在一些实施方案中,治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)浓度在至少约1个月或约6个月的期间内变化(在25℃与60%相对湿度)小于或等于约:1%、5%、10%、15%或包括和/或跨越上述数值范围。如本文别处所述,PDI和粒度可以使用本文公开的常规技术来测量。
在一些实施方案中,本文公开的制剂和/或组合物在灭菌期间是稳定的。在一些实施方案中,灭菌可以包括臭氧处理、UV处理和/或热处理中的一种或多于一种。在一些实施方案中,灭菌(例如,暴露于允许组合物灭菌的技术)之后的粒径和/或PDI的变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,灭菌(例如,暴露于允许组合物灭菌的技术)之后的治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)浓度变化(例如,下降)小于或等于约:1%、5%、10%、15%或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物(包括灭菌后)的保质期等于或大于6个月、12个月、14个月、16个月、18个月、19个月,或包括和/或跨越上述数值范围。保质期可确定为至少有50%的响应(治疗剂浓度或粒径)在规格限值内的95%置信度的时间段。这是指95%的置信区间,在线性回归预测至少50%的响应在设定的规格限值内时。例如,在图3中,稳定性曲线上的虚线是95%置信区间,实线是线性回归。点是响应。在图3和图4中响应变量为Z-平均粒径或治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)浓度。在一些实施方案中,粒径的规格为100nm至200nm,治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)浓度的规格为18mg/mL至22mg/mL。这些数值在稳定性曲线上显示为规格下限(LS)和规格上限(US)。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物含有防腐剂以防止细菌、霉菌和真菌生长。产品的规格为不超过100cfu/克。在一些实施方案中,在约1个月、约6个月或约12个月的期间内,组合物等于或不超过:50cfu/克、10cfu/克、5cfu/克、1cfu/克、0.1cfu/克或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在20℃至25℃下1周用金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌和巴西曲霉中的任意一种进行105CFU/mL至107CFU/mL的攻击后,组合物等于或不超过:100cfu/克、50cfu/克、25cfu/克、10cfu/克、5cfu/克、1cfu/克、0.1cfu/克或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在20℃至25℃下1周用金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、白色念珠菌和巴西曲霉中的任意一种进行105至107CFU/mL的攻击后,组合物的细菌对数减少值等于或大于:1、2、3、4、5、10或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,与其它递送系统不同,本文提供的基于脂质的颗粒组合物成分提供成分的适当比例和/或组合,使其能够维持本文别处公开的稳定性和功效(例如,在长期储存期间)。
在一些实施方案中,有利地,公开的基于脂质的颗粒组合物内的单个颗粒可以不明显地沉降或沉淀。在一些实施方案中,可观量的组合物(例如,通过肉眼观察)在静置时不会沉降和/或与含水液体分离。在一些实施方案中,在静置等于或至少约1天、至少约1个月、约3个月、约6个月、约9个月、约1年或包括和/或跨越上述数值范围时,组合物不会明显沉降和/或与含水液体分离。在一些实施方案中,在静置时,组合物在含水液体中保持分散至少约1天、至少约1个月、约3个月、约6个月、约9个月、约1年或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,公开的组合物在一周或一个月的时间段后的均匀性变化等于或小于约:0.5%、1%、5%、7.5%、10%或15%(或包括和/或跨越上述数值范围)。在这种情况下,通过SEM或cyro-SEM的图像(例如,颗粒的平均粒度和/或颗粒类型)观察均匀性。在一些实施方案中,组合物在含水液体中保持分散并且在离心机中以至少约100m/s、至少约1000m/s或至少约10000m/s的向心加速度离心至少约:1分钟、5分钟、30分钟或1小时后不明显沉降或与含水液体分离。在一些实施方案中,组合物在含水液体中保持分散并且在离心机中以5000RPM、10000RPM或15000RPM的离心速度离心至少约:1分钟、5分钟、30分钟或1小时后不明显地沉降或与含水液体分离。
在一些实施方案中,如本文别处公开的,纳米颗粒递送系统在口服摄入时有助于治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)分子的吸收。在一些实施方案中,本文公开的组合物允许治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)被递送到肠道和/或通过肠道被吸收。如本文别处公开的,一些实施方案涉及基于脂质的纳米递送系统的使用,以保护治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)分子免于在其存储的含水液体中(例如,在施用给对象的含水组合物中)降解和/或沉淀。在一些实施方案中,使用本文公开的递送系统导致提高的生物利用度和/或吸收率。例如,在一些实施方案中,使用公开的实施方案增加了治疗剂的Cmax,使用如本文公开的实施方案减少了Tmax,和/或使用公开的实施方案增加了AUC。
在一些实施方案中,本文别处公开的药代动力学结果(Cmax、Tmax、AUC、t1/2等)可使用含水基于脂质的颗粒组合物或粉末的基于脂质的颗粒组合物(例如,粉末以其本身、在明胶胶囊中、作为食品添加剂等方式提供)来实现。
在一些实施方案中,使用所公开的实施方案相对于其它递送载剂(例如,给对象施用后)增加了治疗剂或治疗成分(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物)的Cmax。在一些实施方案中,Cmax相对于单独的治疗剂或治疗成分(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)或参比实施方案(例如,基于油的产品)增加了等于或至少约:15%、20%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)Cmax增加了(相对于参比物基于油的产品)等于或至少约:5%、10%、20%、30%、50%、100%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)Cmax增加了(相对于参比物基于油的产品)等于或至少约:10ng/mL、20ng/mL、30ng/mL、40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、70ng/mL、80ng/mL、90ng/mL,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象(例如,小型猪、人等)提供15mgCBD剂量后,CBD的Cmax等于或至少约:0.5μg/L、1μg/L、2μg/L、3μg/L、4μg/L、5μg/L、6μg/L,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象提供15mgCBD剂量后,CBD的Cmax等于或至少约:40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、70ng/mL、80ng/mL、90ng/mL、100ng/mL、150ng/mL、200ng/mL,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象(例如,小型猪、人等)提供15mg治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的剂量后,治疗剂的Cmax等于或至少约:0.5μg/L、1μg/L、2μg/L、3μg/L、4μg/L、5μg/L、6μg/L或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象提供15mg/kg治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合),Cmax等于或至少约:40ng/mL、50ng/mL、60ng/mL、70ng/mL、80ng/mL、90ng/mL、100ng/mL、150ng/mL、200ng/mL或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,公开的实施方案的Cmax相对于基于油的参比载剂中等剂量的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、大麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)增加。在一些实施方案中,公开的实施方案的Cmax相对于基于油的参比载剂增加等于或至少约:15%、20%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,这些药代动力学结果可使用含水组合物或粉末组合物(粉末以其本身、在明胶胶囊中、作为食品添加剂等方式提供)来实现。在一些情况中,使用公开的实施方案的Cmax比使用参比递送系统时的Cmax高1.25倍(例如,参比的Cmax×1.25)。在一些情况中,使用公开的实施方案的Cmax比使用参比递送系统时的Cmax高等于或至少约1.25倍、高1.5倍、高2倍、高3倍(或包括或跨越上述数值范围)。
有利地,在一些实施方案中,本文公开的组合物可以实现治疗剂更稳定的释放。在与一些参比组合物对比时,其可以通过较低的Cmax反映出来。在一些实施方案中,公开的实施方案的Cmax相对于参比载剂中等剂量的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)减小。在一些实施方案中,公开的实施方案的Cmax相对于等剂量的参比载剂减小等于或至少约:15%、20%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,这些药代动力学结果可使用含水组合物或粉末组合物(粉末以其本身、在明胶胶囊中、作为食品添加剂等方式提供)来实现。在一些情况中,使用公开的实施方案的Cmax比使用参比递送系统时的Cmax低1.25倍。在一些情况中,使用公开的实施方案的Cmax比使用参比递送系统时的Cmax低等于或至少约1.25倍、低1.5倍、低2倍、低3倍(或包括或跨越上述数值范围)。
在一些实施方案中,使用公开的实施方案的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的Tmax相对于其它载剂缩短。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象提供治疗剂(例如如真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的剂量后,Tmax等于或小于约:30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、4.5小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、8小时或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象提供治疗剂(例如如真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的剂量(例如,15mg/kg)后,Tmax等于或小于约:30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时、7小时、8小时,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象提供治疗剂(例如如真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的剂量后,Tmax为约4小时至约6.5小时或约3小时至约7小时。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向人对象提供15mg/kg治疗剂(例如如真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的剂量后,Tmax等于或小于约:3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,使用公开的实施方案的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的Tmax相对于基于油的载剂提高(例如,到Tmax的持续时间较短)。在一些实施方案中,使用本文公开的实施方案,相对于参比的递送载剂(例如,基于油的载剂)Tmax缩短等于或至少约:5%、10%、15%、20%、25%、50%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,相对于单独的治疗剂Tmax缩短等于或至少约:5%、10%、15%、20%、25%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,公开的实施方案的Tmax相对于基于油的参比载剂减少等于或至少约:15%、20%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,公开的实施方案的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的Tmax相对于基于油的参比载剂减小等于或至少约:15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些情况下,Tmax是使用参比递送系统获得的Tmax的一部分。在一些情况下,使用公开的实施方案的Tmax时间是参比递送系统Tmax的0.5倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍或0.95倍(或包括或跨越上述数值范围)。
在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象(例如,小型猪、人等)提供治疗剂或治疗成分(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)剂量(例如,15mg/kg剂量)后,AUC等于或至少约:50ng/mL*h、100ng/mL*h、200ng/mL*h、300ng/mL*h、400ng/mL*h、450ng/mL*h、500ng/mL*h、550ng/mL*h、600ng/mL*h、650ng/mL*h、700ng/mL*h、800ng/mL*h、1000ng/mL*h,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,使用公开的实施方案的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的AUC增加(相对于治疗剂本身或参比递送载剂)等于或至少约:50ng/mL*h、100ng/mL*h、200ng/mL*h、300ng/mL*h、400ng/mL*h或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,使用公开的实施方案的AUC增加(相对于治疗剂本身或参比递送载剂)等于或至少约:5%、10%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,AUC相对于单独的治疗剂或油混合物中的治疗剂增加等于或至少约:5%、25%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些情况下,使用公开的实施方案的AUC比使用参比递送系统时的AUC高1.25倍。在一些情况下,使用公开的实施方案的AUC比使用参比递送系统时的AUC高等于或至少约1.25倍、高1.5倍、高2倍、高3倍(或包括或跨越上述数值范围)。
在一些实施方案中,在向本文公开的对象施用15mg/kg治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,使用公开的实施方案从施用到施用后4小时的时间段的AUC等于或至少约:40ng/mL*h、50ng/mL*h、75ng/mL*h、100ng/mL*h、200ng/mL*h、300ng/mL*h、400ng/mL*h、450ng/mL*h,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在向对象施用15mg/kg的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,使用公开的实施方案从施用到施用后4小时的时间段的AUC增加(相对于单独的治疗剂或参比递送载剂)等于或至少约:15ng/mL*h、25ng/mL*h、50ng/mL*h、75ng/mL*h或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在向对象施用15mg/kg的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,使用公开的实施方案从施用到施用后4小时的时间段的AUC增加(相对于单独的治疗剂或参比递送载剂)等于或至少约:5%、10%、20%、25%、30%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,使用公开的实施方案从施用到施用后4小时的时间段的AUC是参比递送系统的两倍、参比递送系统的三倍、参比递送系统的四倍或参比递送系统的高于四倍。
在一些实施方案中,在向本文公开的对象施用15mg/kg治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,使用公开的实施方案从施用后4小时到施用后6小时的时间段的AUC等于或至少约:40ng/mL*h、50ng/mL*h、75ng/mL*h、100ng/mL*h、200ng/mL*h、300ng/mL*h、400ng/mL*h、450ng/mL*h,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在向对象施用15mg/kg的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,使用公开的实施方案从施用后4小时到施用后6小时的时间段的AUC增加(例如,相对于单独的治疗剂或参比递送载剂)等于或至少约:15ng/mL*h、25ng/mL*h、50ng/mL*h、75ng/mL*h或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在向对象施用15mg/kg的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,使用公开的实施方案从施用后4小时到施用后6小时的时间段的AUC增加(例如,相对于单独的治疗剂或参比递送载剂)等于或至少约:5%、10%、20%、25%、30%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,使用公开的实施方案从施用后4小时到施用后6小时的时间段的AUC是参比递送系统的两倍、参比递送系统的三倍、参比递送系统的四倍或参比递送系统的高于四倍。
在一些实施方案中,使用公开的实施方案的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的体内半衰期(t1/2)相对于其它载剂更短。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向本文公开的对象提供治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的t1/2等于或小于约:4小时、5小时、5.5小时、6小时、6.5小时,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在本文公开的实施方案中向对象提供治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)剂量后,治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的t1/2为约4小时至约6.5小时或约3小时至约7小时。在一些实施方案中,公开的实施方案的t1/2相对于单独的治疗剂或基于油的参比载剂缩短等于或至少约:15%、20%、50%、100%、150%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,公开的实施方案的治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的t1/2相对于单独的治疗剂或基于油的参比载剂缩短等于或至少约:15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些情况下,t1/2是使用参比递送系统获得的t1/2的一部分。在一些情况下,使用公开的实施方案到达t1/2的时间是参比递送系统t1/2的0.5倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍或0.95倍(或包括或跨越上述数值范围)。
为简洁起见,在一些地方,公开的所提供的Cmax、Tmax、AUC和t1/2结果是在具体参考CBD作为活性物质的情况下公开的。对于本文别处公开的其它植物大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或其它治疗剂,也预期上述药代动力学结果(包括Cmax、Tmax、AUC和t1/2)。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含平均粒度小于或等于约:10nm、50nm、100nm、250nm、500nm、1000nm或包括和/或跨越上述数值范围的纳米颗粒。在一些实施方案中,组合物包含平均粒度为约50nm至150nm或约50nm至约250nm的纳米颗粒。在一些实施方案中,至少50%、75%、80%、90%(或包括和/或跨越上述百分比的范围)存在颗粒的纳米颗粒的粒度分布等于或小于约:20nm、40nm、60nm、80nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、160nm、180nm、200nm、300nm、400nm、500nm,或包括和/或跨越上述nm值的范围。在一些实施方案中,组合物包含平均粒度小于或等于约:10nm、50nm、100nm、250nm、500nm、1000nm或包括和/或跨越上述数值范围的纳米颗粒。在一些实施方案中,至少90%存在颗粒的纳米颗粒的粒度分布等于或小于约:20nm、40nm、60nm、80nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、160nm、180nm、200nm、300nm、400nm、500nm,或包括和/或跨越上述nm值的范围。在一些实施方案中,至少90%存在颗粒的纳米颗粒的粒度分布等于或小于约:100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、160nm、180nm、200nm,或包括和/或跨越上述nm值的范围。在一些实施方案中,存在颗粒的D90等于或小于约:80nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、160nm、180nm、200nm、300nm、400nm、500nm,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,纳米颗粒的粒度是使用本文别处公开的任意技术测量的纳米颗粒的直径。例如,在一些实施方案中,使用动态光散射测量纳米颗粒的粒度。在一些实施方案中,使用zeta粒度仪测量纳米颗粒的粒度。
在一些实施方案中,如本文公开的组合物的纳米颗粒的平均粒度基本恒定和/或不随时间显著改变(例如,其是稳定的纳米颗粒)。在一些实施方案中,在配制和储存至少约1个月(30天)、约3个月(90天)或约6个月(180天)(例如,在环境条件下,在25℃与60%相对湿度,或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,如本文公开的组合物的纳米颗粒的多分散性指数(PDI)小于或等于约:0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,纳米颗粒的粒度分布是高度单分散的,其多分散性指数小于或等于约:0.05、0.10、0.15、0.20、0.25,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,如本文公开的组合物的纳米颗粒的zeta电位小于或等于约:1mV、3mV、4mV、5mV、6mV、7mV、8mV、10mV、20mV,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,纳米颗粒的zeta电位大于或等于约:-3mV、-1mV、0mV、1mV、3mV、4mV、5mV、6mV、7mV、8mV、4mV、10mV、20mV,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,使用zetasizer(例如,MalvernZS90或类似仪器)获得颗粒的zeta电位和/或直径(例如,使用动态光散射测量)。
在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物的pH小于或等于约:2、3、4、5、6、6.5、7、8、9,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,组合物的pH大于或等于约:2、3、4、5、6、6.5、7、8、9,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,如本文别处公开的,基于脂质的颗粒组合物是稳定的。在一些实施方案中,例如,在配制(例如,在本文别处公开的浓度的水中)并且储存至少约1个月、2个月(例如,等于或约90天)、3个月或约6个月的时间段后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,例如,在配制(例如,在本文别处公开的浓度的水中)并且储存至少约1个月、2个月(例如,等于或约90天)、3个月或约6个月的时间段后,制剂中治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)的可溶部分变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制和储存至少约1个月、2个月(例如,等于或约90天)或约6个月(例如,在环境条件下,在25℃与60%相对湿度,或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的PDI变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制和储存至少约1个月、2个月(例如,等于或约90天)或约6个月(例如,在环境条件下,在25℃与60%相对湿度,或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的PDI变化小于或等于约:0.05、0.1、0.2、0.3、0.4,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制和储存至少约1个月、2个月(例如,等于或约90天)或约6个月(例如,在环境条件下,在25℃与60%相对湿度,或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于约:10%、20%、30%、40%、50%、100%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制和储存至少约1个月、2个月(例如,等于或约90天)或约6个月(例如,在环境条件下,在25℃与60%相对湿度,或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的D90变化小于或等于约:10%、20%、30%、40%、50%、100%或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,当暴露于模拟胃液(例如,浓度为20mg/mL)时,本文公开的组合物的纳米颗粒的粒径在大于或等于约:1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、10小时,或包括和/或跨越上述数值范围的期间内不改变和/或改变小于5%。在一些实施方案中,当暴露于模拟肠液(例如,浓度为20mg/mL)时,本文公开的组合物的纳米颗粒的粒径在大于或等于约:1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、10小时,或包括和/或跨越上述数值范围的期间内不改变和/或改变小于5%。在一些实施方案中,在配制后(例如,浓度为20mg/mL)并在模拟胃液中储存至少约1小时或约2小时(例如,在37℃、或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的平均粒径变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、50%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制后(例如,浓度为20mg/mL)并在模拟胃液中储存至少约1小时、约2小时、约3小时或约4小时(例如,在37℃、或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的PDI变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制后(例如,浓度为20mg/mL)并在模拟胃液中储存至少约1小时或约2小时(例如,在37℃、或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的PDI变化小于或等于约:0.01、0.05、0.1、0.2、0.3,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制后(例如,浓度为20mg/mL)并在模拟肠液中储存至少约1小时或约2小时(例如,在37℃、或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的平均粒径变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、50%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制后(例如,浓度为20mg/mL)并在模拟肠液中储存至少约1小时、约2小时、约3小时或约4小时(例如,在37℃、或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的PDI变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、100%、150%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在配制后(例如,浓度为20mg/mL)并在模拟肠液中储存至少约1小时、约2小时(例如,在37℃、或在本文别处公开的其它试验条件下),包含组合物的纳米颗粒的PDI变化小于或等于约:0.01、0.05、0.1、0.2、0.3,或包括和/或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,当在室温、冷藏和最高40℃下储存至少约30天时,组合物粒径保持恒定(粒度变化小于或等约:0%、0.5%、1%、2%、3%、5%或包括和/或跨越上述数值范围)。在一些实施方案中,当在室温、冷藏和最高40℃下储存至少约30天、60天、90天或120天时,组合物中的治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)浓度保持恒定(损失小于或等于约:0.5%、1%、2%、3%、5%或包括和/或跨越上述数值范围)。在一些实施方案中,当在室温、冷藏和最高40℃下储存至少约:2周、30天、2个月、3个月、6个月、9个月、1年的时间或包括和/或跨越上述时间范围时,组合物是稳定的(例如,纳米颗粒中的粒径或治疗剂浓度保持恒定和/或变化小于或等于约:0.5%、1%、2%、5%或包括和/或跨越上述数值范围)。
在一些实施方案中,使用基于脂质颗粒组合物和/或使用基于脂质颗粒组合物治疗对象的方法包括向需要治疗的对象(例如,口服、局部等)施用有效量的组合物。在一些实施方案中,在组合物在pH条件苛刻的含水环境中暴露于胃和/或肠中的摄入后,组合物(例如,递送系统)提高了CBD(或其它大麻素、其它治疗剂、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或其组合)的稳定性。在一些实施方案中,相对于初始施用剂量,治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的生物利用度大于或等于约:10%、20%、50%、75%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,使用公开的组合物,使本文别处公开的实施方案所递送的治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)的口服生物利用度(如使用AUC测量)相对于单独的治疗剂的口服递送更高。在一些实施方案中,口服生物利用度比单独的治疗剂提高了大于或等于约:10%、50%、75%、100%、200%或包括和/或跨越上述数值范围。
如本文别处公开的,一些实施方案涉及治疗对象的方法。在一些实施方案中,治疗方法包括选择患者进行治疗。在一些实施方案中,治疗方法包括给患者施用有效量的制剂,该制剂包含含有治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素治疗剂及其组合)的基于脂质的颗粒组合物。
在一些实施方案中,可以使用本文所述的组合物来诱导至少一种效果,例如治疗效果,该效果可能与至少一种治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)相关,其能够通过治疗或预防对象不想要的病症或疾病来诱导、增强、阻止或减少至少一种效果。如本文别处公开的,至少一种活性物质可选自治疗剂,即当以治疗有效量施用时能够诱导或调节治疗效果的药物。在一些实施方案中,磷脂、非磷脂质、甾醇等本身不诱导或调节治疗效果,但是其赋予组合物(例如,药物组合物)以所选的期望特征。
在一些实施方案中,本文公开的组合物(例如,包含真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物、其它治疗剂和/或上述任意的组合的基于脂质的颗粒组合物)可以用于治疗方法,并且可被施用于患有待治疗病症的对象。在一些实施方案中,通过向对象施用有效量的如本文公开的组合物(例如,包含真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物、其它治疗剂和/或上述任意的组合的基于脂质的颗粒组合物)来治疗对象。
在一些实施方案中,通过施用本文公开的组合物(例如,包含汉麻提取物、大麻提取物、蘑菇提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、上述的组合等中的一种或多于一种的组合物)来治疗的疾病或病症可包括阿片类药物戒断、注意缺陷障碍(ADHD)、疼痛、焦虑、抑郁、发作、乏力、恶心、失眠、轮班工作睡眠障碍、睡眠紊乱、炎症、免疫、癫痫、糖尿病、癌症(乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胶质瘤等)等中的一种或多于一种。
在几个实施方案中,组合物(例如,包含汉麻提取物、大麻提取物、蘑菇提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、上述的组合等中的一种或多于一种的组合物)用作脑循环素、抗凝集剂、抗α-1肾上腺素药、镇静剂、抗惊厥药、平滑肌松弛剂、镇咳药、镇痛药、μ-阿片拮抗剂、钙通道阻滞剂、多巴胺介导的抗运动剂、抗氧化剂、抗菌剂、抗糖尿病药、抗肝炎药、抗炎药、抗白血病药、抗突变药、抗过氧化剂、抗病毒剂、癌症预防药、α淀粉酶抑制剂、9-羟基柯楠碱、阿片激动剂、止泻药、免疫刺激剂、拟肾上腺素药、抗疟药、血管扩张药、抗高血压药、肌肉松弛剂、利尿剂、抗健忘药、解热药、抗心律不整药、驱肠虫药、降血糖药或上述的组合。
在几个实施方案中,组合物(例如,包含汉麻提取物、大麻提取物、蘑菇提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、上述的组合等中的一种或多于一种的组合物)用于治疗需要下列任意一种或多于一种的疾病或障碍:脑循环素、抗凝集剂、抗α-1肾上腺素药、镇静剂、抗惊厥药、平滑肌松弛剂、镇咳药、镇痛药、μ-阿片拮抗剂、钙通道阻滞剂、多巴胺介导的抗运动剂、抗氧化剂、抗菌剂、抗糖尿病药、抗肝炎药、抗炎药、抗白血病药、抗突变药、抗过氧化剂、抗病毒剂、癌症预防药、α淀粉酶抑制剂、9-羟基柯楠碱、阿片激动剂、止泻药、免疫刺激剂、拟肾上腺素药、抗疟药、血管扩张药、抗高血压药、肌肉松弛剂、利尿剂、抗健忘药、解热药、抗心律不整药、驱肠虫药、降血糖药或上述的组合。
在几个实施方案中,提供了基于脂质的颗粒组合物(例如,包含汉麻提取物、大麻提取物、蘑菇提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、其它治疗剂或上述任意的组合等的那些),用于治疗选自以下的病症:疼痛相关障碍(作为镇痛药)、炎性障碍和病症(作为抗炎药)、食欲抑制或刺激(作为食欲抑制药或食欲刺激药)、呕吐和恶心症状(作为镇吐药)、肠道和腹部障碍、焦虑相关的障碍和病症(作为抗焦虑药)、精神病相关的障碍和病症(作为抗精神病药)、发作和/或惊厥相关的障碍和病症(作为抗癫痫药或抗痉挛药)、睡眠障碍和病症(作为抗失眠药)、需要通过免疫抑制治疗的障碍和病症、血糖水平升高相关的障碍和病症(作为抗糖尿病药)、神经系统退化相关的障碍和病症(作为神经保护剂)、炎性皮肤障碍和病症(如银屑病)、动脉阻塞相关的障碍和病症(作为抗局部缺血药)、细菌感染相关的障碍和病症、真菌感染相关的障碍和病症、增殖性障碍和病症、骨骼生长受抑制相关的障碍和病症、创伤后障碍和其它疾病。
在几个实施方案中,提供了基于脂质的颗粒组合物(例如,包含汉麻提取物、大麻提取物、蘑菇提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、其它治疗剂或上述任意的组合等的那些),用于治疗患有选自以下病症的对象的方法:疼痛相关障碍、炎性障碍和病症、呕吐和恶心症状、肠道和腹部障碍、焦虑相关的障碍和病症、精神病相关的障碍和病症、发作和/或惊厥相关的障碍和病症、睡眠障碍和病症、需要通过免疫抑制治疗的障碍和病症、血糖水平升高相关的障碍和病症、神经系统退化相关的障碍和病症、炎性皮肤障碍和病症、动脉阻塞相关的障碍和病症、细菌感染相关的障碍和病症、真菌感染相关的障碍和病症、增殖性障碍和病症、骨骼生长受抑制相关的障碍和病症、创伤后障碍和其它、需要食欲抑制或刺激的患者。在一些实施方案中,该方法包括向对象施用有效量的本公开内容的组合物。
在一些实施方案中,本文所述的基于脂质的颗粒组合物(例如,包含汉麻提取物、大麻提取物、蘑菇提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、其它治疗剂或上述任意的组合等的那些)可用于通过治疗或预防对象中不想要的病症或疾病来诱导、增强、阻止或减弱至少一种效果。治疗剂(物质、分子、元素、化合物、实体或其组合)可以在治疗剂和非治疗剂中选择,治疗剂即当以治疗有效量施用时能够诱导或调节治疗效果的药物,非治疗剂即其本身不诱导或调节治疗效果,但可赋予药物组合物所选择的期望特性。
在一些实施方案中,可以选择本文公开的基于脂质的颗粒组合物(例如,包含真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物、其它治疗剂和/或上述任意的组合的药物组合物)来治疗、预防或改善任意病理学或病症。在一些实施方案中,施用治疗量的本文所述的组合物或系统,无论是以浓缩物形式还是以稀释的制剂形式,都有效地改善与疾病相关的不期望的症状,以在这些症状发生之前防止这些症状的表现、减缓疾病的进展、减缓症状的恶化、改善缓解期的开始、减缓疾病进行性慢性阶段所造成的不可逆损害、延缓所述进行性阶段的开始、减轻严重程度或治愈疾病、提高生存率或更快的恢复、或防止疾病的发生或以上两种或多于两种情况的结合。
令人惊讶且有利的是,本文公开的几个实施方案不需要通常用于制备脂质体和/或纳米颗粒制剂的一种或多于一种成分。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有少于2%和/或少于约0.5%的下列中的一种或多于一种:卵磷脂表面活性剂、透明质酸、Alcolec S、Alcolec BS、Alcolec XTRA-A、聚山梨酯(如聚山梨酯80和聚山梨酯20)、单甘油酯、二甘油酯、油酸甘油酯、泊洛沙姆、萜烯、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、L-海藻酸钠、软骨素、聚γ-谷氨酸、明胶、壳聚糖、玉米淀粉、聚羟基40-羟基蓖麻油、吐温20、司盘80或其任意的盐。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有少于2%和/或少于约0.5%的表面活性剂。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物(或这些组合物中的活性成分,例如,大麻素),共同或单独地地缺少、含有小于3%、含有小于2%和/或小于约0.5%的THCa、Δ9-THC、Δ8-THC、CBDa、CBC、CBG、CBN、THCV和/或CBGa中的一种或多于一种。在一些实施方案中,本文公开的基于CBD脂质的颗粒组合物缺少、含有小于2%和/或小于约0.5%的THCa、Δ9-THC、Δ8-THC、CBDa、CBC、CBG、CBN、THCV和/或CBGa中的一种或多于一种。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物缺少未经氢化的磷脂。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物缺少经氢化的磷脂。在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物包含一种或多于一种未经氢化的磷脂或经氢化的磷脂。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有小于2%和/或小于约0.5%的缓冲剂、聚合物稳定剂或氢氧化钠中的一种或多于一种。
在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少纳米颗粒结构,其中该结构包含包封液体脂质和大麻素的必需磷脂的外层单层膜。如本文所用,必需磷脂是磷脂的特征性脂肪酸基于脂质的颗粒组合物的提取物,其特征在于其含量特别高的主要为亚油酸(约70%)、亚麻酸和油酸的多不饱和脂肪酸,具有超过75%的高含量的(3-sn-磷脂酰)胆碱。除了磷脂酰胆碱分子外,必需磷脂组分还包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和其它脂质。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少非天然成分。在一些实施方案中,公开的基于脂质的颗粒组合物是合成的且在自然界中未发现。
在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有少于2%和/或少于约0.5%的一种或多于一种有机碱(其可包括但不限于:丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和抗坏血酸钠)。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有少于2%和/或少于约0.5%的乳清蛋白分离物。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有少于2%和/或少于约0.5%的ticamulsion 3020、纯胶、阿拉伯胶和/或改性阿拉伯胶。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有少于2%和/或少于约0.5%的下列中的一种或多于一种:脂肪酸、甘油三酯、三酰甘油、脂肪、蜡、鞘脂、甘油酯、甾体、脂蜡、糖脂、硫脂、脂蛋白、乳糜微米颗粒和这些脂质的衍生物。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有少于2%和/或少于约0.5%的表面活性剂。在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物缺少、含有小于2%和/或小于约0.5%的中长链单甘油三酯、双甘油三酯和甘油三酯的聚乙二醇化甘油酯和聚氧乙烯甘油酯中的一种或多于一种,诸如:扁桃油PEG-6酯、扁桃PEG-60酯、杏仁油PEG-6酯(M1944CS)、辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4酯(/>Hydro WL 1219)、辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4复合物(/>Hydrophile)、辛酸/癸酸甘油酯PEG-6酯(767)、辛酸/癸酸甘油酯PEG-8酯/>蓖麻油PEG-50酯、氢化蓖麻油PEG-5酯、氢化蓖麻油PEG-7酯、9氢化蓖麻油PEG-9酯、玉米油PEG-6酯(/>M 2125CS)、玉米油PEG-8酯(/>WL 2609BS)、玉米甘油酯PEG-60酯、橄榄油PEG-6酯(/>M1980CS)、氢化棕榈油/棕榈仁油PEG-6酯(/>M 2130BS)、氢化棕榈油/棕榈仁油PEG-6酯与棕榈仁油、PEG-6、棕榈油(/>M 2130CS)、棕榈仁油PEG-40酯、花生油PEG-6酯(M 1969CS)、月桂酸甘油酯/PEG-32月桂酸酯(/>44/14)、月桂酸甘油酯/PEG20月桂酸酯、月桂酸甘油酯/PEG32月桂酸酯、甘油酯、月桂酸甘油酯/PEG40月桂酸酯、油酸甘油酯/PEG20甘油酯、油酸甘油酯/PEG30油酸酯、棕榈硬脂酸甘油酯/PEG32棕榈硬脂酸酯(/>50/13)、硬脂酸甘油酯/PEG硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯/PEG-32硬脂酸酯(53/10)、饱和聚乙二醇化甘油酯(/>37/02和/>50/02)、三异硬脂酸PEG-6酯(即/>Isostearique)、三油酸PEG-6酯、三油酸PEG-25酯、聚氧基35蓖麻油(/>EL或/>EL)、聚氧基40氢化蓖麻油(/>RH40或/>RH40)、聚氧基60氢化蓖麻油(/>RH60)、中长链脂肪酸的聚乙二醇化衍生物和聚氧乙烯酯或醚衍生物、中长链脂肪酸的丙二醇酯,可使用包括辛酸/癸酸二甘油酯、单油酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二油酸甘油酯、甘油单/二油酸酯、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10单二油酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯(/>PC)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(/>840)、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯、蔗糖酯表面活性剂,诸如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖油酸酯及其组合。
一些实施方案还包括制备(如本文别处所公开的)和施用所公开组合物的方法。存在多种施用本文公开的基于脂质的颗粒组合物的技术,包括但不限于口服、直肠、局部、气雾剂、注射和肠外递送,包括肌肉、皮下、静脉、骨髓内注射、鞘内、直接脑室内、腹腔内、鼻内和眼内注射。在一些实施方案中,通过口服途径施用,该施用包括以乳液、胶囊、片剂、膜、口香糖、栓剂、颗粒、小丸、喷雾剂、糖浆或其它此类形式的施用。作为此类施用模式的进一步实例和施用模式的进一步公开,本文公开了用于施用所公开组合物的各种方法,包括通过眼内、鼻内和耳内途径的施用模式。
在一些实施方案中,在提供局部施用的情况下,可包括但不限于选自以下的局部渗透促进剂:二甲基亚砜、二甲基砜、乙醇、丙二醇、二甲基异山梨酯、聚乙烯醇、CapryolTM90、Labrafil M1944 CS、Labrasol、Labrasol ALF、月桂醇T M90、TranscutolHP、Capmul S12L、Campul PG-23EP/NF、Campul PG-8NF。局部施用可包括Lipoid的SkinLipid Matrix2026技术、基于脂质/油的成分或油溶性成分中的一种或多于一种,并包括作为皮肤渗透促进剂的Captex 170EP、摩洛哥阿甘油、薄荷醇、山金车油、樟脑、葡萄籽油,例如,二甲基亚砜、二甲基异山梨酯、局部镇痛剂如利多卡因、冬青油,萜烯类如愈创木酚。在一些实施方案中,这些成分中的任意一种或多于一种以等于或小于约:5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于局部组合物中。在一些实施方案中,这些成分中的任意一种或多于一种以等于或小于约:2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于局部组合物中。
在一些实施方案中,本文公开的基于脂质的颗粒组合物可以与适当的载体、稀释剂或赋形剂,诸如无菌水、生理盐水、葡萄糖等混合,并且可以包含辅助物质,诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、胶凝或增黏添加剂、防腐剂、调味剂、着色剂等,取决于施用途径和所需制剂。例如,参见“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,LippincottWilliams&Wilkins;第20版(2003年6月1日)和“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,Mack Pub.Co;第18版和第19版(分别为1985年12月和1990年6月)。在一些实施方案中,不添加这些其它的剂。此类制剂可包括脂质体、微乳、胶束和/或单层或多层囊泡。
对于口服施用,基于脂质的颗粒组合物可以片剂、含水混悬剂或油混悬剂、分散性粉剂或颗粒(作为食品添加剂、饮料添加剂等)、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂的形式提供。拟用于口服的组合物可包含以下一种或多于一种剂:甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。在一些实施方案中,组合物以即饮配方形式提供,如蛋白质饮料、能量饮料、苏打水、果汁、咖啡等。
在一些实施方案中,如本文别处提到的,当在即饮饮料中提供时,本文公开的组合物在饮料制备和包装期间的臭氧化灭菌、UV灭菌、热灭菌(例如巴氏灭菌)、过滤灭菌和/或γ辐照期间是稳定的。在一些实施方案中,灭菌(例如,暴露于允许组合物灭菌的技术)之后的粒径和/或PDI的变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,灭菌(例如,暴露于允许组合物灭菌的技术)之后的治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素和/或上述任意的组合)浓度下降小于或等于约:0.05%、0.1%、0.5%、1%、5%、10%、15%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,稳定后,含有基于脂质的颗粒组合物的饮料的保质期等于或大于6个月、12个月、14个月、16个月、18个月、19个月,或包括和/或跨越上述数值范围(例如,标准储存条件)。
在一些实施方案中,在使用巴氏灭菌进行灭菌的情况下,巴氏灭菌可在水中最终的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物等)浓度为0.1mg/mL时进行。在几个实施方案中,执行巴氏灭菌使用的巴氏灭菌时间等于或至少约:1秒、15秒、30秒、1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30小时、1小时,或包括和/或跨越上述数值范围。在几个实施方案中,执行巴氏灭菌使用的巴氏灭菌温度等于或至少约:89℃、72℃、63℃、50℃,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,巴氏灭菌之后(例如,灭菌后直接测量)的粒径和/或PDI的变化小于或等于约:0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2.5%、5%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,巴氏灭菌之后的粒径和/或PDI相对于未灭菌对照(例如,在灭菌一周后测量)的变化小于或等于约:0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2.5%、5%、8%、10%或包括和/或跨越上述数值范围。在几个实施方案中,粒径和/或PDI测量直接在(例如,基本上立即)灭菌之后和/或在灭菌后一周或超过灭菌后一周(例如,1周、2周等)进行。
在一些实施方案中,在使用臭氧化进行灭菌的情况下,臭氧化可在水中最终的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物等)浓度为0.2mg/mL时进行。在几个实施方案中,执行臭氧化使用的臭氧化时间(例如,使用市售的臭氧空气净化器和净水器)等于或至少约:1分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30小时、1小时,或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,臭氧化灭菌之后(例如,灭菌后直接测量)的粒径和/或PDI的变化小于或等于约:0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2.5%、5%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,臭氧化之后的粒径和/或PDI相对于未灭菌对照(例如,在灭菌一周后测量)的变化小于或等于约:0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2.5%、5%、8%、10%或包括和/或跨越上述数值范围。在几个实施方案中,粒径和/或PDI测量直接在(例如,基本上立即)灭菌之后和/或在灭菌后一周或超过灭菌后一周(例如,1周、2周等)进行。
在一些实施方案中,在使用UV处理进行灭菌的情况下,UV处理可在水中最终的治疗剂(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物等)浓度为0.2mg/mL时进行。在几个实施方案中,使用至少1个、2个、5个、10个,或包括和/或跨越上述数值范围的UV循环来执行UV处理。在一些实施方案中,UV处理之后(例如,灭菌后直接测量)的粒径和/或PDI的变化小于或等于约:0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2.5%、5%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,UV处理之后的粒径和/或PDI相对于未灭菌对照(例如,在灭菌一周后测量)的变化小于或等于约:0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、2.5%、5%、8%、10%或包括和/或跨越上述数值范围。在几个实施方案中,可以使用UVA、UVB、UVC、全谱UV光和/或上述的组合来进行UV处理。在几个实施方案中,粒径和/或PDI测量直接在(例如,基本上立即)灭菌之后和/或在灭菌后一周或超过灭菌后一周(例如,1周、2周等)进行。
保质期可确定为至少有50%的响应(治疗剂浓度或粒径)在规格限值内的95%置信度的时间段。规格限值是测量值的范围,质量参数应在该范围内,以便产品在最初释放时被视为具有相同的质量。例如,在CBD目标浓度为20mg/mL的情况下,规格限值可定义为18mg/mL至22mg/mL。在稳定性研究期间,由于化学不稳定,CBD浓度可能会降至低于18mg/mL,此时产品可能被认为不符合规格。
在一些实施方案中,保质期是指活性成分的浓度变化(例如,减少)小于或等于15%、10%、5%、2.5%或包括和/或跨越上述范围的时间。
在一些实施方案中,灭菌的饮料可以是冷饮(例如,果汁、运动饮料、能量饮料、蛋白质饮料、营养饮料、苏打水等)。在一些实施方案中,冷饮可以是碳酸饮料。在一些实施方案中,冷饮可以是酒精饮料。
在一些实施方案中,组合物可以在热饮(例如,咖啡、茶等)中提供。在一些实施方案中,在热饮中30分钟后,粒径和/或PDI的变化小于或等于约:1%、5%、10%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围。在一些实施方案中,在热饮中30分钟后,治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合)浓度下降小于或等于约:1%、5%、10%、15%、或包括和或跨越上述数值范围。
在一些实施方案中,令人惊讶的是,可以使用雾化器施用本文公开的包含治疗剂(例如,大麻素,如CBD、非大麻素、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物及其组合)的含水基于脂质的颗粒组合物。在一些实施方案中,喷雾器喷嘴用于口腔喷雾剂,如比纳卡喷雾剂。在一些实施方案中,喷雾器喷嘴用于鼻腔喷雾剂。该结果令人惊讶,因为通常认为大麻素制剂会堵塞雾化器喷嘴。
口服制剂也可以作为明胶胶囊提供。在一些实施方案中,将本文公开的粉末组合物添加到明胶胶囊中。在一些实施方案中,本文公开的纳米颗粒组合物中的活性成分与惰性固体稀释剂混合,诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土,或作为软明胶胶囊。在软胶囊中,活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体中,如水。也可以使用为口服施用配制的稳定剂和微球。胶囊可以包括由明胶制成的推装胶囊,以及由明胶和增塑剂,如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。
在胶囊制剂中,可以添加海藻糖。在一些实施方案中,海藻糖以等于或小于约:5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于基于脂质的颗粒组合物中。在一些实施方案中,海藻糖以等于或至少约:2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、30%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。
如本文别处所述,在一些实施方案中,基于脂质的颗粒组合物缺少萜烯(例如,以杂质或添加剂形式)。然而,在其它实施方案中,可加入一种或多于一种萜烯以制备纳米颗粒组合物。在一些实施方案中,一种或多于一种萜烯包括α-茴香酮、α-萜品烯、α-萜品醇、β-石竹烯、α-蒎烯、β-蒎烯、红没药烯、红没药醇、冰片、桉叶脑、γ-萜品烯、愈创木酚、蛇麻烯、芳樟醇、月桂烯、对伞花烯、植物醇和/或萜品油烯中的一种或多于一种。在一些实施方案中,一种或多于一种萜烯包括7,8-二氢-α-紫罗兰酮、7,8-二氢-β-紫罗兰酮、对甲氧基苯乙酮、乙酸、乙酰基柏木烯、对丙烯基茴香醚、苯甲醚、苯甲醛、佛手柑油烯(α-顺式-佛手柑油烯)(α-反式-佛手柑油烯)、红没药醇(β-红没药醇)、α-红没药醇、冰片、乙酸龙脑酯、丁酸、杜松烯(α-杜松烯)(γ-杜松烯)、咖啡醇、咖啡酸、樟脑萜、樟脑、辣椒素、蒈烯(Δ-3-蒈烯)、胡萝卜素、香芹酚、右旋-香芹酮、左旋-香芹酮、α-石竹烯、β-石竹烯、石竹烯氧化物、雪松烯(α-雪松烯)(β-雪松烯)、环氧雪松烯(α-环氧雪松烯)、雪松醇、西松烯、绿原酸、肉桂醛、α-戊基-肉桂醛、α-己基-肉桂醛、肉桂酸、肉桂醇、香茅醛、香茅醇、隐酮、姜黄烯(α-姜黄烯)(γ-姜黄烯)、癸醛、去氢吐叶醇、二烯丙基二硫、二氢猕猴桃内酯、二甲基二硫醚、二十烷、榄香烯(β-榄香烯)、草蒿脑、乙酸乙酯、肉桂酸乙酯、乙基麦芽酚、桉油精/1,8-桉叶油醇、桉叶醇(α-桉叶醇)(β-桉叶醇)(γ桉叶醇)、丁子香酚、紫杉醇、合金欢烯、法尼醇、葑醇(β-葑醇)、葑酮、香叶醇、乙酸香叶醇、大根香叶烯、大根香叶烯B、1(10),11愈创木二烯、愈创木酚、愈创木烯(α-愈创木烯)、古云烯(α-古云烯)、7-甲氧基香豆素、己醛、己酸、蛇麻烯(α-蛇麻烯)(β-蛇麻烯)、紫罗兰醇(3-氧-α-紫罗兰醇)(β-紫罗兰醇)、紫罗兰酮(α-紫罗兰酮)(β-紫罗兰酮)、齿小蠹二烯醇、乙酸异戊酯、乙酸异戊醇、甲酸异戊酯、异龙脑、异月桂烯醇、异胡薄荷醇、异戊酸、异戊二烯、咖啡豆醇、薰衣草醇、柠檬烯、γ-亚麻酸、芳樟醇、长叶烯α-长叶蒎烯、番茄红素、薄荷醇、丁酸甲酯、3-巯基-2-甲基戊醛、硫醇、β-巯基乙醇、巯基乙酸、丙烯硫醇、苄硫醇、丁基硫醇、乙基硫醇、甲基硫醇、糠硫醇、乙二硫醇、丙基硫醇、噻吩硫醇、水杨酸甲酯、甲基丁烯醇、2-甲基戊酸甲酯、硫代丁酸甲酯、月桂烯(β-月桂烯)、γ-衣兰油烯、荆芥内酯、橙花醇、橙花叔醇、乙酸橙花酯、壬醛、壬酸、罗勒烯、辛醛、辛酸、对伞花烃、丁酸戊酯、水芹烯、苯乙醛、苯乙硫醇、苯乙酸、叶绿醇、蒎烯、β-蒎烯、丙硫醇、扁塑藤素、胡薄荷酮、槲皮素、视黄醇、芦丁、桧烯、水合桧烯、顺式-水合桧烯、反式-水合桧烯、藏花醛、α-芹子烯、α-甜橙醛、β-甜橙醛、β-谷甾醇、鲨烯、紫衫二烯、水合萜二醇、萜品醇、4-萜烯醇、α-萜品烯、γ-萜品烯、萜品油烯、苯硫酚、侧柏酮、百里香酚α-生育酚、汤卡十一酮、十一醛、戊醛、Verdoxan、α-衣兰烯、伞形酮、香兰素或以下任意实施例中提供的任意萜烯中的一种或多于一种。
在一些实施方案中,一种或多于一种萜烯,共同或单独地,以小于或等于约:400mg/ml、300mg/ml、200mg/ml、150mg/ml、100mg/ml、75mg/ml、50mg/ml、25mg/ml,或包括和/或跨越上述数值范围的浓度存在于含水组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种萜烯(共同或单独地)以等于或小于约:5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%或包括和/或跨越上述数值范围的干重量%存在于组合物中。在一些实施方案中,一种或多于一种萜烯(共同或单独地)以等于或小于约:2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%、30%、40%或包括和/或跨越上述数值范围的湿重量%存在于组合物中。
干粉制剂或液体实施方案也可用于各种消费品中。例如,在一些实施方案中,可以将干粉加入(例如,从袋中舀出、从分配器喷出等)到任意消费品中。
在一些实施方案中,液体溶液或粉末状脂质颗粒制剂可以包覆和/或加入在消费品中(例如,通过浸渍、浸泡、滚动、喷撒等从分配器喷洒和/或喷射)。在一些实施方案中,消费品可以是食品(例如,糖果、棒棒糖、可食用物、粮食、可消化食品、口腔黏结片或其它)。在一些实施方案中,消费品是生物质。在一些实施方案中,生物质是汉麻生物质(例如,汉麻植物的芽和/或块)、大麻生物质(例如,大麻植物的芽和/或块)、蘑菇生物质(植物或粉末状植物、冬虫夏草、狮鬃菇、灵芝、白桦茸、裸盖菇素或其组合)和/或卡痛生物质(植物或粉末状植物、Maengda、Indo、Bali/redvien、GreenMalay或其组合)。在一些实施方案中,生物质是月亮石(例如,浸在浓缩物中或喷有浓缩物(例如,溶剂萃取的大麻)的大麻块和/或大麻浓缩物(hash)油;月亮石还可以卷入Kief和/或用Kief包覆)。在一些实施方案中,生物质为松香。在一些实施方案中,生物质为大麻浓缩物。在一些实施方案中,生物质为泡沫大麻浓缩物(bubble hash)。泡沫大麻浓缩物是大麻浓缩物,其包含从植物中分离出来的毛状体或树脂腺体(例如,使用冰水、搅拌和筛子)。
在一些实施方案中,脂质颗粒用来自脂质颗粒的治疗剂补充和/或强化消费品(例如,生物质)。在一些实施方案中,治疗剂比单独使用(例如,消耗)生物质或不存在于单独的生物质中递送给使用者所获得的的量更大。在几个实施方案中,脂质颗粒可以用于向生物质递送其它大麻素、萜烯和/或其组合(如本文别处所公开的)。因此,生物质可以用其它大麻素、萜烯和/或其组合(如本文别处所公开的)强化。在一些实施方案中,例如,可以通过在生物质(或其它消费品)上喷洒液体溶液,向生物质补充CBD、其它大麻素、非大麻素治疗物质、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合。在一些实施方案中,通过干燥至完全,提供了用CBD、其它大麻素、非大麻素治疗物质、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物和/或上述任意的组合强化的产品。在一些实施方案中,这些强化的治疗剂可以用于增强消费品(例如,生物质)的健康益处、改变消费品(例如,生物质)的风味、改变消费品(例如,生物质)的生理效应和/或提供其它益处。
在一些实施方案中,用脂质颗粒的水溶液或溶剂溶液进行包覆。例如,可以喷洒该溶液(例如,通过喷嘴、雾化器等)或以其他方式包覆(例如,浸涂等)汉麻生物质或大麻生物质或蘑菇生物质或卡痛生物质、卡瓦胡椒生物质或其组合。在一些实施方案中,使用药物包覆设备(例如,用于包覆片剂、珠、药物分层/包覆膜的设备)来包覆生物质。在一些实施方案中,使用流体床技术、膜床技术、干粉铺设技术和/或其组合来包覆生物质。在一些实施方案中,使用膜包覆。
在一些实施方案中,在用液体溶液包覆脂质颗粒之前,生物质干燥完全。然后,在包覆后,经干燥的经强化的生物质。在其它实施中,用溶液包覆新鲜收获的生物质(例如,在干燥之前)。在包覆和/或喷洒脂质颗粒之后,生物质可以与脂质颗粒一起干燥,以提供经强化的生物质。在几个实施方案中,如本文别处所公开的,可以使用粉末包覆生物质。在一些实施方案中,将粉末脂质颗粒制剂喷撒或包覆在干燥的或新鲜收获的生物质上。可以进行额外的干燥以提供可消耗的强化的产品。在一些实施方案中,如果生物质在用粉末脂质颗粒包覆之前被干燥,可以任选地执行额外的干燥步骤(尽管可能不是必需的)。在一些实施方案中,经干燥的经强化的生物质是适合使用者使用的。在一些实施方案中,一种植物的粉末状的生物质可以用于包覆另一种植物的生物质。
在几个实施方案中,经强化的生物质在使用之前被进一步加工(例如以经干燥或未经干燥的形式)。在一些实施方案中,研磨用于减小经包覆的生物质颗粒的粒度。在一些实施方案中,研磨是首先粗磨然后细磨的两阶段过程。在一些实施方案中,研磨(干燥或湿润)后,经强化的生物质的平均粒径使得大于50%的经强化的生物质通过筛孔径小于或等于100、150、200或跨越和/或包括上述数值范围的筛网。在一些实施方案中,研磨后(干燥或湿润),经强化的生物质的平均粒径小于或等于约:1000μm、500μm、200μm,或包括和/或跨越上述数值范围。在几个实施方案中,干燥和/或研磨后,经强化的生物质适合于向使用者递送。
在一些实施方案中,将生物质烟雾化或气化并吸入,生物质中的活性物质(包括强化剂)以烟雾或蒸气的形式递送至肺部。在几个实施方案中,经强化的生物质适合于通过胃肠道递送给使用者(例如,作为可食用物、食品成分、软糖、经包覆的糖果等)。在一些实施方案中,如本文别处所公开的,包覆可应用于糖果、棒棒糖、可食用物、粮食、可消化食品、口腔黏结片或其它。
在一些实施方案中,在经补充的生物质和/或消费品的制备中使用的脂质颗粒可以缺少一种或多于一种脂质成分,包括缺少磷脂酰胆碱、甾醇、中链甘油三酯和/或其组合中的一种或多于一种。在一些实施方案中,调整脂质类型、共溶剂甘油三酯大小、水类型、渗透压以提供合适的包覆组合物。
在一些实施方案中,脂质颗粒制剂可以远程负载治疗剂(大麻素、非大麻素、萜烯、真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物等)。在一些实施方案中,向治疗剂中添加脂质颗粒的液体制剂。在一些实施方案中,治疗剂通过疏水/亲水相互作用、静电相互作用等方式结合至颗粒中。在一些实施方案中,可以将远程负载的产品包覆在生物质上(如上所述)、干燥和/或研磨以提供经强化的成品。在几个实施方案中,在远程负载之前,在脂质颗粒内部可以提供或不提供治疗剂。然后,其它治疗剂(大麻素、非大麻素治疗剂等)可以通过远程负载负载至其它颗粒中。在一些实施方案中,远程负载治疗剂是THC。有利的是,这使得脂质颗粒可以运输(例如,跨越州界或通过领土),甚至可以通过一些大麻素(例如,d9-THC)不合法的司法管辖区。一旦脂质颗粒达到治疗剂合法的状态,治疗剂可以远程负载并用于,例如,经强化的生物质(或以其它方式递送给使用者)。
在一些实施方案中,液体制剂可以定量加入或倒入任意消费品中。在一些实施方案中,消费品可以包括一种或多于一种酒精饮料、牛奶(乳制品,但也包括坚果“牛奶”,如杏仁汁等)、咖啡、苏打水、茶、发酵饮料、葡萄酒、营养补充剂、果汁、简单的水、运动饮料、起泡水等。在一些实施方案中,消费品可以包括一种或多于一种滴眼液、漱口液、润肤乳/面霜/精华素、唇膏、护发产品、除臭剂、鼻用溶液、灌肠溶液、液体肥皂、固体肥皂等。在一些实施方案中,消费品可以包括一种或多于一种食品。在一些实施方案中,消费品可以包括甜点。在一些实施方案中,消费品可以包括多服务产品(例如,家庭规格)的单一服务产品。在一些实施方案中,消费品可以包括一种或多于一种经干燥的产品(例如,面粉、咖啡奶油、蛋白质奶昔、营养补充剂等)。在一些实施方案中,这些经干燥的产品可被配置为重构使用。在一些实施方案中,消费品可以包括一种或多于一种经干燥的产品,可将该经干燥的产品添加至其它膳食补充剂中(例如,复合维生素、软糖等)。
已经公开了组合物和方法的几个说明性实施方案。尽管已经就某些说明性实施方案和用途描述了这种公开内容,但是其它实施方案和其它用途,包括未提供本文阐述的所有特征和优点的实施方案和用途,也在本公开内容的范围内。组件、要素、特征、动作或步骤可以不同于所描述的布置或执行,并且组件、要素、特征、动作或步骤可以在各种实施方案中组合、合并、加入或省略。本文所述的要素和组件的所有可能的组合和子组合旨在包括在本公开内容中。没有单个特征或一组特征是必须或必不可少的。
在单独的实施的上下文中的本公开内容中描述的某些特征也可以在单个实施中组合实施。反过来,在单独的实施的上下文中的本公开内容中描述的各种特征也可以在多个实施中单独实施或在任意合适的子组合中实施。此外,尽管特征可以如述描述为以某些组合起作用,但是在一些情况下,要求保护的组合中的一个或多于一个特征可以从该组合中剔除,并且可以将所述组合作为子组合或子组合的变体予以保护。
在本公开内容的一个实施方案、流程图或实例中公开或说明的任意步骤、过程、结构和/或装置的任意部分可与在不同实施方案、流程图或实例中公开或说明的任意步骤、过程、结构和/或装置的任意其它部分组合或一起使用或将其替代。本文所述的实施方案和实例并不旨在与彼此离散和分离。所公开的特征的组合、变体和其它实施都在本公开内容的范围内。
本文中使用的术语“大约”、“约”和“基本上”表示接近所述量的量,该量仍然执行期望的功能或实现期望的结果。例如,在一些实施方案中,如上下文所述,术语“大约”、“约”和“基本上”可指偏差小于或等于所述量的10%的量。本文中使用的术语“通常”表示主要包括或倾向于特定值、量或特征的值、量或特征。
除非另有特别说明或在所使用的上下文中以其它方式理解,否则本文中使用的条件语言,例如“可以”、“可能”、“例如”等,通常是旨在传达某些实施方案包括而其它实施方案不包括某些特征、要素和/或步骤。因此,这样的条件语言通常并不意味着一个或多于一个实施方案以任意方式需要这些特征、要素和/或步骤,或者任意特定实施方案包括或将执行这些特征、要素和/或步骤。术语“包含”、“包括”、“具有”是同义词,并且以开放式方式包容性地使用,并且不排除附加要素、特征、动作、操作等。此外,术语“或”以其包容式的意义(而不是排他的意义)使用,使得,例如,当用于连接要素清单时,术语“或”表示清单中的一个、一些或所有要素。
此外,短语“基本上组成为”将被理解为包括具体叙述的那些要素和那些不实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的附加要素。短语“组成为”不包括任意未指定的要素。
除非另外特别说明,否则连词语言诸如短语“X、Y和Z中的至少一个”理解为一般在使用的上下文,以传达项目、术语等可以是X、Y、或Z。因此,这种连词语言一般不旨在暗示某些实施方案要求存在X中的至少一个、Y中的至少一个和Z中的至少一个。
此外,虽然已经描述了说明性实施方案,但具有等效要素、修改、省略和/或组合的任意实施方案也在本公开内容的范围内。此外,尽管本文描述了某些方面、优点和新颖特征,但不一定可以根据任意特定实施方案实现所有这些优点。例如,本公开内容范围内的一些实施方案实现了如本文所教导的一个优点或一组优点,而不必实现本文所教导或建议的其它优点。此外,一些实施方案可以实现与本文所教或建议的那些不同的优点。
本文使用的章节标题仅用于组织目的,不得解释为以任意方式限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文献和类似材料,包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文和互联网网页,为了任意目的,都明确地通过引用整体并入本文。当引用的参考文献中的术语定义与本教导中提供的定义不同时,应以本教导中提供的定义为准。应当理解,在本教导中讨论的温度、浓度、时间等之前有一个隐含的“约”,使得轻微的和非实质性的偏差都在本发明的偏差范围内。在本申请中,除非特别说明,否则单数的使用包括复数。
列举的实施方案
为说明本发明的某些实施方案提供了以下内容。
1.一种基于脂质的颗粒组合物,其包含:
包含以下成分的纳米颗粒:
治疗成分(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物或其组合);
包含以下成分的磷脂;
胆固醇;和
中链甘油三酯;和
水。
2.实施方案1的基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合物呈脂质体和/或水包油纳米乳液的形式;和/或其中纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约500nm;和/或其中,在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%;和/或其中当在pH为1.6的模拟胃液中暴露至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%;和/或其中当在pH为6.5的模拟肠液中暴露至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%;和/或其中当暴露在灭菌条件下时,纳米颗粒的平均粒度变化小于2%。
3.实施方案1或2的基于脂质的颗粒组合物,其中可观量的纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物在静置至少约12小时后不沉降和/或与水分离。
4.实施方案1至3中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合物被配置为当浓缩至干燥以提供纳米颗粒的粉末制剂时,可将所述纳米颗粒粉末重构以提供纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物。
5.实施方案1至4中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中第一治疗剂以小于或等于约25mg/ml的量存在。
6.实施方案1至5中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中磷脂酰胆碱以小于或等于约100mg/ml的量存在。
7.实施方案1至6中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中胆固醇以小于或等于约25mg/ml的量存在。
8.实施方案1至7中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中脂质以小于或等于约100mg/ml的量存在。
9.实施方案1至8中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中脂质包含汉麻油。
10.实施方案1至9中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其还包含防腐剂。
11.实施方案10的基于脂质的颗粒组合物,其中防腐剂包括苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素E中的一种或多于一种。
12.实施方案11的基于脂质的颗粒组合物,其中苹果酸以小于或等于约0.85mg/ml的量存在。
13.实施方案11的基于脂质的颗粒组合物,其中柠檬酸以小于或等于约0.85mg/ml的量存在。
14.实施方案11的基于脂质的颗粒组合物,其中山梨酸钾以小于或等于约1mg/ml的量存在。
15.实施方案11的基于脂质的颗粒组合物,其中苯甲酸钠以小于或等于约1mg/ml的量存在。
16.实施方案1至15中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其还包含调味剂。
17.一种纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物,其包含:
包含以下成分的纳米颗粒:
磷脂;
甘油三酯;
甾醇;和
治疗成分(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物或其组合);
水;
其中适用以下任意一项或多于一项(或无一项):可观量的纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物在静置至少约12小时后不沉降和/或与水分离;基于脂质的颗粒组合物呈脂质体和/或水包油纳米乳液的形式;纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约500nm;在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%;当在pH为1.6的模拟胃液中暴露至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%;当在pH为6.5的模拟肠液中暴露至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%;和/或其中当暴露在灭菌条件下时,纳米颗粒的平均粒度变化小于2%。
18.实施方案17的基于脂质的颗粒组合物,其中磷脂选自磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸酯、磷脂酰肌醇二磷酸酯和磷脂酰肌醇三磷酸酯。
19.实施方案17或18的基于脂质的颗粒组合物,其中甘油三酯为中链甘油三酯。
20.实施方案19的基于脂质的颗粒组合物,其中中链甘油三酯包含己酸、辛酸、癸酸和/或月桂酸中的一种或多于一种。
21.实施方案17至20中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中甾醇为胆固醇。
22.实施方案1至21中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其中第一治疗剂包含大麻素或非大麻素。
23.实施方案1至22中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其还包含第二治疗剂。
24.实施方案23的基于脂质的颗粒组合物,其中第二治疗剂为大麻素或非大麻素。
25.实施方案23的基于脂质的颗粒组合物,其中第一治疗剂为CBD,第二治疗剂为非CBD的大麻素。
26.实施方案23的基于脂质的颗粒组合物,其中第一治疗剂为CBD,第二治疗剂为非大麻素。
27.实施方案23至26中任一项的基于脂质的颗粒组合物,其还包含其它治疗剂。
28.一种治疗需要治疗的患者的方法,其包括向患者施用有效量的实施方案1至27中任一项的基于脂质的颗粒组合物。
29.一种制备治疗剂的纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物的方法,其包括:
将治疗剂与一种或多于一种磷脂混合以提供溶液;和
使溶液通过微流化器。
30.实施方案29的方法,其还包括向溶液中加入一种或多于一种甾醇。
31.实施方案29或30的方法,其还包括向溶液中加入一种或多于一种脂质。
32.一种制备治疗剂的纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物的方法,其包括:
将治疗剂与一种或多于一种磷脂混合以提供溶液;
干燥溶液以提供基本上固体的产物;
在水中配制产品以提供经重构的溶液;和
使经重构的溶液通过微流化器。
33.实施方案32的方法,其还包括向溶液中加入一种或多于一种甾醇。
34.实施方案32或33的方法,其还包括向溶液中加入一种或多于一种脂质。
35.一种基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其包含:
包含以下成分的纳米颗粒:
治疗剂,其纯度足以使其在纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物中的配制前以固体和/或粉末状态存在,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为1%至10%;
磷脂酰胆碱,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为2.5%至15%;
甾醇,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为0.5%至5%;
中链甘油三酯,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为2.5%至15%;和
水,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为60%至80%;
其中纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约175nm;和
其中,在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%
36.实施方案35的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合呈脂质体和/或水包油纳米乳液的形式。
37.实施方案35或36的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中可观量的纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物在静置至少约12小时后不沉降和/或与水分离。
38.实施方案35至37中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合物被配置为当浓缩至干燥以提供纳米颗粒的粉末制剂时,所述纳米颗粒粉末能够被重构以提供纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物。
39.实施方案35至38中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合物的CBD的Tmax小于4.5小时。
40.实施方案35至39中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%。
41.实施方案35至40中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合物中纳米颗粒的多分散性小于或等于0.15。
42.实施方案35至41中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中在25℃与60%相对湿度下储存90天后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于10%。
43.实施方案35至42中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中在25℃与60%相对湿度储存90天下后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于0.1。
44.实施方案35至43中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中在25℃与60%相对湿度下,基于脂质的颗粒组合物的保质期大于18个月。
45.实施方案35至44中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中在25℃与60%相对湿度储存下90天后,纳米颗粒的D90变化小于或等于10%。
46.实施方案35至45中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合物在口服15mg/kg的剂量后的最大浓度(Cmax)为80ng/ml。
47.一种基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其包含:
包含以下成分的纳米颗粒:
大麻二酚(CBD),其纯度足以使其在纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物中配制前以固体和/或粉末状态存在,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为5%至15%;
磷脂酰胆碱,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为35%至60%;
甾醇,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为2.5%至10%;
中链甘油三酯,其在基于脂质的颗粒组合物中的重量百分比为35%至50%;
其中基于脂质的颗粒组合物在口服15mg/kg的剂量后的Cmax为80ng/ml。
48.实施方案47的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中基于脂质的颗粒组合物以干粉形式提供。
49.实施方案48的基于脂质的颗粒,其中粉末被配置为在水中重构以提供水溶液。
50.实施方案48或49的基于脂质的颗粒,其中在重构时,水溶液中纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约175nm。
51.实施方案35至50中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其还包含防腐剂。
52.实施方案51的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中防腐剂包括苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素E中的一种或多于一种。
53.实施方案35至52中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其中甾醇为胆固醇。
54.实施方案35至53中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物,其还包含调味剂。
55.一种治疗需要治疗的患者的方法,其包括向患者施用有效量的实施方案35至54中任一项的基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物。
56.一种制备治疗成分的纳米颗粒基于脂质的颗粒组合物的方法,其包括:
提供治疗成分(例如,真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物、汉麻提取物、大麻提取物或其组合);
提供磷脂酰胆碱;
提供中链甘油三酯;
将中链甘油三酯、磷脂酰胆碱和治疗剂混合以提供溶液;和
使溶液通过微流化器以提供基于脂质的颗粒基于脂质的颗粒组合物。
57.实施方案56的方法,其还包括向溶液中加入一种或多于一种甾醇。
58.实施方案56或57的方法,其还包括向溶液中加入水。
实施例
以下实施例旨在说明本公开内容的各种实施方案,并不意味着以任意方式限制本公开内容。本领域技术人员将容易地理解,本公开内容很适合于实现目标并获得所提及的目的和优点,以及其中固有的那些目标、目的和优点。本领域技术人员将会想到在如权利要求的范围所限定的本公开内容的精神内包含的变化和其它用途。使用本文公开的成分特性和技术制备制剂。确定了所述制剂的几种质量属性对粒度、CBD浓度和产品稳定性的影响。这些产品属性包括CBD与脂质的比例、防腐剂体系和pH的总体影响。在模拟胃液和肠液中测定产品的溶出和稳定性。此外,在小型猪模型中测量本文公开的实施方案的口服药代动力学,并将其与两种基于油的市售产品进行比较。本文公开的实施方案的物理和化学稳定性是在几种储存条件下确定的。
实施例1:组合物的实施方案的制备
材料和方法
除非另有说明,否则本文使用的成分来自以下供应商:向日葵衍生的磷脂酰胆碱和中链甘油三酯购自美国卵磷脂公司和(列为“MCT”的类脂公司)、山梨酸钾、薄荷油、维生素E、苹果酸、胆固醇购自Spectrum Chemicals、CBD分离物购自Botanical&BioscienceLaboratories、罗汉果提取物购自GLG Life Tech Corporation、注射用水购自RockyMountain Biologicals、一水柠檬酸和苯甲酸钠购自JT贝克公司。所用的CBD分离物包含的THC不超过0.3%(重量/重量)。磷脂酰胆碱为H100-3级,含有超过96.3%或99.9%的磷脂酰胆碱(氢化的)。磷脂酰胆碱和小于1.1%的溶血磷脂酰胆碱和小于2.0%的甘油三酯。这是高纯度磷脂酰胆碱(超过96%的纯磷脂酰胆碱(氢化的)),据发明人所知,目前的CBD产品中未使用这种磷脂酰胆碱。
在Malvern ZS90 Zetasizer(Malvern,英国)上测量液体的粒径和zeta电位。将液体产物在纯化水中稀释至少50倍,并将粉末形式的相当于1mg的CBD溶解在1mL纯化水中进行测量。产品在小容量、一次性比色皿和zeta盒中测量。在374实验室(雷诺市,内华达州)用高压液相色谱法(HPLC)测量了大麻素和萜烯的浓度、有关物质和一致性(保留时间)。在374实验室用气相色谱法(GC)测量了残留的溶剂和农药并用电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-oES)测量了残留的重金属。快速防腐剂有效性测试是通过在Microchem Laboratory(圆岩市,德克萨斯州)测试微生物菌落形成单位(CFU)的减少来确定的。通过测量给定时间内每体积的菌落形成单位(CFU),试验证实了该组合物对细菌生长具有抗性。
制备方法:本实施例中的CBD脂质纳米颗粒是使用高压均质的基于溶剂的方法制备的。为了制备纳米颗粒组合物,将亲脂性成分(含有不超过0.3%THC的固体CBD、中链甘油三酯、胆固醇、磷脂酰胆碱、维生素E、油溶性调味剂等)在称量皿上精确称重,然后转移至20升玻璃圆底烧瓶中。向亲脂性成分中加入约为亲脂性成分重量的1.3倍至1.5倍的100%(200标准酒精度)乙醇。在加工前将亲脂性成分溶解在乙醇中。将20升圆底烧瓶转移至Hei-VAP工业旋转蒸发器(Heidolph公司)中,在减压、升温和容器旋转下蒸发除去乙醇。当除去乙醇时,脂质的膜残留在玻璃容器壁上。用氮气玻璃覆盖脂质膜,并在室温下放置过夜。
将所有水溶性制剂成分(水溶性调味剂、苯甲酸钠、山梨酸钾、一水柠檬酸、苹果酸等)以规定浓度(下文)溶解于注射用水中。在进一步使用前将水溶液加热并过滤。将适量的水溶液转移至含有经干燥的脂质成分的玻璃容器中。将玻璃容器转移至加热套上,并通过顶部混合器持续搅拌进行加热。继续混合,直至在水中形成均匀的脂质浆液。在10000PSI至30000PSI的加工压力下,通过微流化器(Microfluidics Corporation)将全部体积的脂质浆液加工0次至10次。或者,可以在10000PSI至30000PSI的压力下加工该体积的脂质浆液,使得材料在一段时间内再循环回到未处理的体积中,直至达到所需的粒径特性。在表征和灌装完成之前,通过连续搅拌12小时至24小时将所得脂质纳米颗粒溶液冷却。在引入水溶液之前,将油形式的调味剂引入至经干燥的脂质膜中。将水溶性调味剂先溶解在注射用水中然后再引入到脂质膜中。
根据上述的制备方法,在cGMP设备中制备了四批各约10升的含有CBD分离物的脂质纳米颗粒。每批的成分组成如下表所示。
表1.
成分 | 第1批和第3批 | 第2批和第4批 |
油溶性调味剂 | 0.12%(重量/重量) | 0.00%(重量/重量) |
维生素E油 | 0.05%(重量/重量) | 0.05%(重量/重量) |
苯甲酸钠 | 0.10%(重量/重量) | 0.10%(重量/重量) |
山梨酸钾 | 0.10%(重量/重量) | 0.10%(重量/重量) |
柠檬酸一水合物 | 0.10%(重量/重量) | 0.10%(重量/重量) |
苹果酸 | 0.01%(重量/重量) | 0.01%(重量/重量) |
水溶性调味剂 | 0.09%(重量/重量) | 0.09%(重量/重量) |
向日葵磷脂酰胆碱 | 10.08%(重量/重量) | 10.08%(重量/重量) |
中链甘油三酯 | 9.67%(体积/重量) | 9.67%(体积/重量) |
CBD分离物 | 2.01%(重量/重量) | 2.01%(重量/重量) |
胆固醇 | 1.01%(重量/重量) | 1.01%(重量/重量) |
乙醇 | <0.10%(重量/重量) | <0.10%(重量/重量) |
注射用水 | 76.65%(体积/重量) | 76.79%(体积/重量) |
实施例2:稳定性试验
本实施例公开了实施例1中制备的一些实施方案的稳定性试验和保质期数据。冷却后,将实施例1中制备的批次装入20mL带有儿童防护盖的琥珀色小瓶中,拆卸瓶盖所需扭矩为7.0磅力英寸至9.0磅力英寸。经密封的瓶子储存在2℃至8℃、25℃/60%相对湿度、40℃/75%相对湿度、或50℃且未控制湿度的环境中。至少在第0个月、1个月、2个月、3个月、6个月和11个月取样进行表征。表征包括通过动态光散射进行粒径分析和通过UPLC测定CBD浓度。结果如图3和图4所示。
保质期曲线是在MiniTab 17.0版中仅使用实时数据创建的(25℃/60%相对湿度)。保质期是指至少有50%的响应(CBD浓度或粒径)在规格限值内的95%置信度的时间段。图3所示为4批产品的保质期与CBD浓度的关系曲线。在测定CBD浓度的11个月中,回归线的响应斜率与零没有显著差异,在数据集中出现负斜率(即降解)之前,不能预测保质期。图4显示了4批产品的保质期与纳米级的脂质纳米颗粒Z-平均粒度(单位:纳米)的关系曲线。选择了200nm的规格上限,估算保质期为565.5天或大约19个月。综上所述,CBD浓度和粒径的制剂质量属性在产品规格内保持估计19个月,表明产品具有19个月的保质期。
实施例3:纳米颗粒成像
本实施例公开了如前所述的实施例1制备的脂质纳米颗粒的代表性图像。将与第1批和第3批中概述的成分组成一致的样品用水稀释10倍。将三微升置于之前是辉光放电的薄铜网上(Cu-200CN,Pacific Grid-Tech)。为了制备该网,在湿度控制(100%)下将样品装入低温(0℃至5℃)下的冷冻室。用滤纸吸干2秒后,样品用冷冻剂快速冷冻,液态乙烷用液氮冷却。将制备的干燥样品安装在200kV FEI Talos C200C电子显微镜上。45K倍放大收集显微图像。实施例图像如图5所示。
使用实施例1的方法制备的脂质纳米颗粒提供了几种亚型的颗粒。如图5所示,A组为典型的乳液型颗粒,图5的B组为含单层囊泡的脂质纳米颗粒,也称作小单层囊泡,图5的C组为多层囊泡颗粒,图5的D组为复合乳液和单层囊泡,图5的D组显示了具有层状结构和桥的不规则颗粒,以及部分乳液颗粒。
据信这些亚型的颗粒可以通过改变成分和加工工艺参数或改变两者的组合来控制。当MCT浓度降低至0%时,乳液脂质纳米颗粒的比例减小,颗粒的囊泡亚型增多。这不仅适用于MCT,还可能包括在室温下为液体、或在室温下与其它脂质混合时为液体的其它油。将室温的液体油替换为室温的固体油和蜡质油,可以得到固体脂质纳米颗粒产品。这类颗粒将表现类似于乳液脂质颗粒,因为两者都有致密的核。减少液体油和/或增加磷脂酰胆碱可能会增加混合的颗粒或不规则颗粒的比例。降低液体油和降低加工压力会增加形成多层囊泡的倾向。减少液体油和使用更大的孔径相互作用室进行加工,无论是否降低加工压力都会增加多层囊泡的比例。
实施例4:组合物的实施方案的制备
以下描述通过喷雾干燥和冷冻干燥制备的脂质纳米颗粒粉末的一些实施方案。根据实施例1的制备方法中描述的方法制备含有CBD分离物的脂质纳米颗粒。为了喷雾干燥含有CBD的脂质纳米颗粒,将成品与用作干冻干保护剂的附加的赋形剂混合,如0%、5%、10%、15%或20%的下列单独或组合的冻干保护剂:乳糖、葡萄糖、海藻糖、精氨酸、甘氨酸和/或组氨酸。将赋形剂加入到成品溶液中并混合(200RPM)直至溶解。允许在室温进行另外的孵育以达到物料平衡。
为了将CBD脂质纳米颗粒喷雾干燥成粉末,使用BuchiB290小型台式喷雾干燥机。喷雾干燥机的入口温度设定为60℃至100℃。吹气恒定在35m3/h,进料泵速是变化的,最高5mL/分钟。喷雾干燥参数是变化的,使得出口温度保持在低于65℃并产生可流动的粉末。
为了将CBD脂质纳米颗粒冷冻干燥成粉末,使用VirTis AdVantage Pro冷冻干燥机。将样品置于20mL玻璃小瓶中,瓶塞半密封。将小瓶置于冻干机架上,并在4℃平衡6小时,然后在-50℃快速冷冻12小时。样品以0.5℃/分钟的速率变温至冻干温度。再平衡30分钟后,开始一次干燥,冷凝器设置为-80℃、室压力设置为100豪托至200豪托。冻干机架温度和一次干燥的持续时间取决于所使用的辅料,但一般分别为-20℃和24小时至36小时。在25℃和100豪托至200豪托下开始二次干燥,持续6小时。干燥后,用塞子塞住小瓶以便继续使用。为了制备细粉,研磨样品并依次通过75微米至34微米的筛子。
表2.
将CBD脂质纳米颗粒粉末在25℃/60%相对湿度下储存在透明玻璃小瓶中7个月。将粉末重构,测量粒径分析并与原始制剂进行比较。原始纳米颗粒制剂的Z-平均粒径为125.1nm(三次测量的平均值),重构的粉末的Z-平均粒径为127.6nm。两个样品之间的统计比较得出p值为0.115。CBD纳米颗粒溶液的多分散性指数为0.133(三次测量的平均值),经重构的粉末的多分散性指数为0.163。两个样品之间的统计比较得出p值为0.285。结果表明,含有CBD的脂质纳米颗粒可被重构,并在干燥过程中保持着相同的粒径特性。此外,由于是7个月后,因此颗粒有利地以粉末形式稳定。
实施例5:组合物的实施方案的制备
以下描述制备CBD分离物脂质纳米颗粒组合物实施方案的无溶剂方法的实施方案。CBD脂质纳米颗粒是使用无溶剂法,采用高剪切在线混合器,然后高压均质制备的。将所有水溶性制剂成分,包括水溶性调味剂,以规定浓度溶解于注射用水中。将水溶液加热并过滤后进一步使用。将温的水溶液转移至混合容器中,容器底部有出口,用于向高剪切在线混合器(Silverson-Verso混合器)的入口进料。高剪切混合器的出口采用管子将液体返回到混合容器顶部。当温的水溶液被转移至混合容器时,激活在线混合器,混合器的自泵作用使液体通过系统。
方法1.将亲脂性成分精确称重至玻璃混合容器中并充分分散。加热亲脂性成分并混合,以帮助材料分散形成均匀的脂质浆液。将脂质浆液,包括任意基于油的调味剂,缓慢地转移至在线混合容器中,激活混合器并乳化最长60分钟(在高剪切混合器中)。
方法2.将亲脂性成分在称重皿上精确称重,然后在混合器激活的情况下,一次转移一种成分至高剪切混合容器中。当引入每种成分时,混合5分钟至10分钟至均匀分散后,再加入后续成分。一旦加入了所有亲脂性成分,脂质浆液乳化最长60分钟,同时保持加工温度(在高剪切混合器中)。
在10000PSI至30000PSI的加工压力下,通过微流化器(MicrofluidicsCorporation)将全部体积的经乳化的脂质浆液(如方法1或方法2中制备的)加工0次至10次。在表征和灌装完成之前,通过连续搅拌12小时至24小时将所得脂质纳米颗粒溶液冷却。图6至图8中的数据表明,在60分钟的高剪切混合和3次完全通过高剪切均质机后,获得具有适当粒径分布的CBD脂质纳米颗粒,其通过Z-平均粒径、D90粒径和多分散性指数进行表征(分别在图6、图7和图8中)。
在脂质浆液乳化60分钟后,将分散液通过微流化器5次,并在每次通过后测量得到的Z-平均粒径(每次通过测量3次)。通过0次代表仅高剪切混合后的粒径,粒径为385.8nm±53.1nm。通过微流化器1次后,得到的粒径降低至127.2nm±1.1nm(n=3)。在通过微流化器2次和3次后,得到的粒径为106.2nm±1.0nm和109.7nm±1.0nm。在通过4次和5次后,粒径略有增加,分别为118.0nm±0.3nm和126.2nm±0.5nm。
在脂质浆液乳化60分钟后,将分散液通过微流化器5次,并在每次通过后测量得到的D90粒径(每次通过测量3次)。D90粒径描述了其中90%的分布具有更小的粒径而10%的分布具有更大的粒径的直径。通过0次代表仅高剪切混合后的粒径,粒径为2266.7nm±1152.4nm。通过微流化器1次后,得到的粒径降低至1610.0nm±2364.5nm(n=3)。通过微流化器2次后,得到的粒径降低至830.3nm±1083.2nm(2nm)。
在通过微流化器3次、4次和5次后,得到的粒径分别为185.0nm±2.0nm、191.3nm±8.4nm和238.7nm±28.0nm。
在脂质浆液乳化60分钟后,将分散液通过微流化器5次,并在每次通过后测量得到的多分散性指数(每次通过测量3次)。通过0次代表仅高剪切混合后的多分散性指数仅为0.754±0.297。通过微流化器1次后,得到的多分散性指数降低至0.201±0.026(n=3)。在通过微流化器2次和3次后,得到的多分散性指数为0.205±0.006和0.172±0.002nm。在通过4次和5次后,多分散性指数分别为0.132±0.013和0.151±0.022。
实施例6:脂质和CBD浓度对纳米颗粒粒度和稳定性的影响
使用基于溶剂的制备方法,以100ml批量制备含有CBD的脂质纳米颗粒,使用不同的脂质浓度,以确定其对纳米颗粒粒度分布和短期稳定性的影响。纳米颗粒在透明玻璃容器中等分成20mL或大于20mL的等分,并储存在2℃至8℃、25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下。每隔一定时间间隔测定粒径分布,并记录Z-平均值、多分散性指数和D90粒径。下表总结了所研究制剂中成分的重量百分比。
表3.
HSPC是经氢化的向日葵磷脂酰胆碱,MCT是中链甘油三酯,CBD是大麻二酚。
下表总结了每种制剂在标示温度下储存90天后各粒径分布参数的百分比变化。负数表示该参数小于起始测量值,正数表示该参数大于起始测量值。所有数都是三次测量的平均值。NA表示数据未获得。
表4.
通常,总脂质与CBD比例越高,包含的油相组成越大,含有CBD的脂质纳米颗粒越小。PDI也观察到相似的趋势,总脂质与CBD比例越高,含油量越高,粒径分布越均匀。在规定的储存条件下储存90天后,高脂质和高油含量的制剂粒径和PDI百分变化较小。
实施例7:CBD脂质纳米颗粒溶液和粉末的药代动力学
使用实施例1中第2批和第4批中概述的制剂成分,按照基于溶剂的制备方法制备含有CBD的脂质纳米颗粒。根据实施例4中概述的方法制备了含有CBD的脂质纳米颗粒的粉末。
以15mg/kg剂量在雄性哥廷根小型猪中测定CBD胶囊脂质制剂中液体和粉末的药代动力学。小型猪(20kg至24kg)通过口服灌胃管将产品经口施用至胃中。通过可取的静脉将血液样本采集到含有EDTA钾的血液管中。血液样本采集时间为0(给药前)、0.25小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14和16小时、或24小时。通过HPLC测量血浆中CBD浓度和代谢产物。药代动力学参数由血浆浓度使用PK Solver(Microsoft Excel插件)或使用线性梯形规则手动确定。为进行比较,在经口施用后还对主要的市售、基于油的CBD产品进行了评估。
图9A至图9D是溶液中含有CBD的脂质纳米颗粒以及填充在明胶胶囊中的粉末制剂的药代动力学曲线。图9A示出了本文公开的两个实施方案。结果表明,纳米颗粒粉末的Cmax增加,溶液的Tmax增加。图9B显示明胶胶囊中的粉末制剂的Cmax比CBD油参比物的Cmax高约63%。如图9C和9D所示,与CBD油参比物相比,溶液制剂的Tmax(约4小时)更快,而在一些样品中CBD油参比物的Tmax大于6小时并且接近8小时。图9C和9D显示CBD脂质纳米颗粒溶液比基于油的参比物(在研究的第一小时内)更早具有可检测的CBD浓度,以及比基于油的参比物3早大约2小时、比基于油的参比物1早4小时和比基于油的参比物2早6小时达到表观Tmax。CBD脂质纳米颗粒到达的血浆浓度比参比物1和参比物2的更高。
图10所示是CBD脂质纳米颗粒溶液在研究的前4小时与三个主要的基于油的CBD市售参比物的吸收的对比。对于CBD脂质纳米颗粒,30分钟内检测血浆中CBD的可测量水平。吸收速率是取回归方程的斜率。与基于CBD油的参比物相比,CBD脂质纳米颗粒溶液的吸收速率的统计学差异是显著的(ANOVA,p=0.0417)。
CBD脂质纳米颗粒溶液制剂半衰期最短为5.5小时±5.2小时,CBD脂质纳米颗粒粉末制剂半衰期为6.6小时±2.4小时(图11)。基于CBD油参比物的半衰期一般大于液体制剂,为6.4小时±3.0小时、11.2小时±9.1小时和7.3小时±3.8小时。
图12显示了AUC或曲线下面积信息(0至无穷大)。AUC是反映分子总暴露量的药代动力学参数。CBD脂质纳米颗粒溶液的AUC为557.8ng/mL*h±297.5ng/mL*h,其中CBD脂质纳米颗粒粉末的AUC为575.9ng/mL*h±211.5ng/mL*h。尽管具有明显更大的Cmax(如图9所示),但液体和粉末制剂的AUC相当。两种基于油的CBD参比物的AUC均低于脂质纳米颗粒制剂的。参比物3的AUC为352.1ng/mL*h±216.9ng/mL*h,参比物1的AUC为393.8ng/mL*h±133.0ng/mL*h。表明基于油的CBD产品的总暴露量小于脂质纳米颗粒制剂。
表5所示为0小时至4小时和0小时至无限小时的AUC(使用PKSolver计算0至无穷大,其余使用线性梯形方程计算)。CBD脂质纳米颗粒和粉末的AUC0-4分别为98.4ng/mL*h±45.2ng/mL*h和65.8ng/mL*h±25.5ng/mL*h。CBD油参比物在同一时间段的AUC为21.9ng/mL*h±20.2ng/mL*h、33.7ng/mL*h±26.9ng/mL*h和24.7ng/mL*h±16.1ng/mL*h。CBD脂质纳米颗粒和粉末的AUC4-6分别为84.0ng/mL*h±64.3ng/mL*h和119.0ng/mL*h±12.9ng/mL*h。基于油的参比物在同一时间段的AUC为28.2ng/mL*h±20.9ng/mL*h、49.2ng/mL*h±21.2ng/mL*h和84.0ng/mL*h±64.3ng/mL*h。CBD脂质纳米颗粒和粉末的AUC6-10分别为129.4ng/mL*h±31.5ng/mL*h和191.0ng/mL*h±58.1ng/mL*h。基于CBD油的参比物在同一时间段内的AUC为70.7ng/mL*h±36.0ng/mL*h、141.2ng/mL*h±45.3ng/mL*h和141.9ng/mL*h±64.5ng/mL*h。在研究的第4小时内,CBD脂质纳米颗粒与基于油的参比物相比AUC较高,表明CBD脂质纳米颗粒的吸收快。
表5.
*使用线性梯形法则用手工/Excel计算
**由PKSolver for Excel计算
实施例8:含有CBD脂质纳米颗粒的防腐剂体系
使用基于溶剂的制备方法制备含有CBD的脂质纳米颗粒,将不同浓度的防腐剂溶解在水溶液中,然后进行脂质膜的水合和混合。分别将6.10mM和5.73mM的柠檬酸一水合物和苹果酸加入至制剂1中。在制剂2中,加入4.88mM的柠檬酸且不加入苹果酸。在制剂3中,加入0.16mM的柠檬酸且不加入苹果酸。在制剂4中,不加入柠檬酸或苹果酸。所有制剂均含有8.53mM山梨酸钾和8.90mM苯甲酸钠。在2℃至8℃、25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度和防腐剂效果挑战储存6个月至7个月后,对制剂的pH、粒径分布、zeta电位、CBD浓度和粒径进行表征。下表总结了制剂的初始表征数据。
表6.
图13显示了在不同溶液pH值下,CBD脂质纳米颗粒粒度在超过大约6个月内的变化。图14显示了在不同储存条件下,脂质纳米颗粒的CBD浓度在超过大约7个月内的变化。当在25℃/60%相对湿度下储存超过大约6个月后定期测量时,溶液pH不影响粒径的稳定性(图13)。在2℃至8℃、25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下储存7个月后,与制剂组相比,pH4.072下的剩余CBD百分比明显更低。
为了测定防腐剂体系的有效性,用107CFU/mL的5种微生物(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、巴西曲霉和白色念珠菌)对制剂进行攻击,计算孵育7天后菌落形成单位的对数减少。
表7.
制剂pH | 大肠杆菌 | 铜绿假单胞菌 | 金黄色葡萄球菌 | 巴西曲霉 | 白色念珠菌 |
制剂1 | >4.18 | >4.30 | >4.08 | >1.75 | >1.00 |
制剂2 | >4.18 | >4.30 | >4.08 | 1.63 | 1.00 |
制剂3 | 0.37 | >4.30 | >4.08 | 0.12 | 无 |
制剂4 | 1.03 | 无 | 0.74 | 无 | 0.07 |
有效的防腐剂体系的最低要求是在孵育7天后评估的每个生物体的菌落形成单位至少减少1.0log。pH为4.459和4.07s的防腐剂体系符合防腐剂体系的最低要求,但pH为5.093和6.250的溶液则不符合最低要求。在本研究中评估的防腐剂体系在防止细菌生长方面比酵母菌和霉菌更有效,尤其是在更低的pH下。
实施例9:脂质纳米颗粒制剂中更高浓度的CBD
使用上述基于溶剂的制备方法制备含有CBD的脂质纳米颗粒。在本实施例中,脂质比是彼此固定的,而CBD浓度是变化的。制剂组分如下表所示。制剂在2℃至8℃、25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下储存100天,并测定粒径分布。报告的结果是与第0天记录的初始条件相比的平均百分比变化(n=每个时间点每个样品测量3次)。正数表示粒径参数相对于第0天增加,而负数表示参数相对于第0天减少。
表8.
CBD重量百分数 | 脂质重量百分数 | 水重量百分数 | |
29号制剂 | 3.00 | 20.67 | 76.32 |
30号制剂 | 4.00 | 20.67 | 75.32 |
31号制剂 | 5.00 | 20.67 | 74.32 |
32号制剂 | 2.00 | 12.42 | 85.58 |
33号制剂 | 3.50 | 12.42 | 84.07 |
34号制剂 | 6.00 | 12.42 | 81.57 |
36号制剂 | 4.00 | 12.42 | 83.57 |
下表总结了在所述储存温度下储存100天后Z-平均粒径和多分散性指数的百分比变化。即使在任意储存温度下,粒径参数的百分比变化都在产品规格范围内,表明制剂中可以加入超过2%的CBD。
表9.
实施例10:可过滤含有CBD的脂质纳米颗粒
使用基于溶剂的方法以10升批量制备含有CBD的脂质纳米颗粒。在进一步研究之前,对纳米颗粒的粒径分布和CBD浓度进行表征。为了过滤该材料,将纳米颗粒溶液转移至含有不锈钢侧臂的压力容器中。在侧臂上,使用Pharmed BPT管将压力容器连接至具有在线3M betafine过滤器的接收容器。为了过滤纳米颗粒溶液,向加压容器中注入氮气以置换溶液,使其通过过滤器并进入接收容器。在本研究中评估了两个3M betafine过滤器,即0.2微米和0.65微米聚丙烯过滤器。过滤后,再次测量粒径分布和CBD浓度,并与初始测量值进行比较。所有测量均重复三次。
表10.
过滤前后的粒径参数和CBD浓度没有变化,表明该产品可以在0.2微米截止点过滤而无任意材料损失。进一步表明该产品可通过0.22微米无菌过滤器进行无菌过滤。
实施例11:由操作压力和通过次数产生的粒径分布
通过基于溶剂的制备方法制备批量为100mL的含有CBD的脂质纳米颗粒。本研究第一部分的目的是确定通过次数对初始粒径分布的影响,以及其在25℃/60%相对湿度下储存6个月后的任意变化。将全部体积的脂质浆液微流化10次,并在每个体积后收集样品用于分析。下图15所示为Z-平均粒径和D90粒径。通过微流化器1次后,Z-平均粒径低于200nm,但D90粒径为1.0微米。通过微流化器2次后,Z-平均粒径和D90均低于200nm。粒径之间的差异随着通过最多5次而减小。从通过6次开始,两种粒径的差异增大。有趣的是,在25℃/60%相对湿度下储存6个月后,通过1次至5次的粒径参数的百分比变化略有减小(图16)。然而,在相同的储存条件和时间内通过6次至10次,观察到D90和PDI显著增加。通过6次至10次的D90粒径增加至少300%。
在本研究的第二部分中,在不同的微流化器操作压力下制备了含有CBD的脂质纳米颗粒批次,并测量了在25℃/60%相对湿度下储存超过90天操作压力其对粒径分布的影响。图17A至图17C中所示分别为操作压力对Z-平均粒径、D90粒径和多分散性指数的影响。Z-平均粒径随着操作压力的增加而减小,最大的差异在10000PSI和20000PSI之间。在90天的储存期内,Z-平均粒径未随着任意操作压力显著变化。D90粒径也观察到类似的趋势。然而,与20000PSI和30000PSI的操作压力相比,10000PSI下制备的批次在第90天的粒径显著增大。多分散性指数的差异不像粒径那么显著,在90天内也没有变化(在20000PSI、70天时的测量值是个例外)。
实施例12:用几种CBD分离物制备的含有CBD的脂质纳米颗粒
使用基于溶剂的制备方法或无溶剂、高剪切混合方法以100mL批量制备含有CBD的脂质纳米颗粒。用不同生产商的CBD分离物制备脂质纳米颗粒,所有CBD纯度均大于99%,且未检出THC。制备20mg/mL的纳米颗粒,并用UHPLC验证最终浓度。所有制剂的Z-平均粒为85.4nm至105.6nm,D90粒径为113.0nm至153.2nm,多分散性指数为0.105至0.169。用GenCanna、Global Canabinoids和Mile High Labs CBD分离物制备的脂质纳米颗粒与用Boulder Botanicals的CBD分离物制备的脂质纳米颗粒没有显著差异,表明无论CBD分离物的来源如何,都可以获得类似的纳米颗粒属性。下表汇总了本实施例的结果。
表11.
实施例13:用全谱或广谱CBD材料制备的含有CBD的脂质纳米颗粒
通过基于溶剂和/或无溶剂制备方法,以0.1升批量制备含有CBD的脂质纳米颗粒。在本实施例中,CBD来源于全谱或广谱汉麻提取物,其中CBD含量变化为44.25%至86.6%。THC含量低于0.3%或检测不到。制备最终浓度为20mg/mL CBD的所有制剂,并经UHPLC确认。对制剂中的剩余脂质进行了修改,以适应全谱/广谱汉麻提取物中CBD的较低浓度。所有制剂的Z-平均粒径为94.88nm至178.0nm,D90粒径为132.0nm至265.0nm,多分散性指数为0.100至0.221。所得粒径属性与用CBD分离物制备的粒径属性没有差别,表明在脂质纳米颗粒制剂中,广谱或全谱CBD可以与CBD分离物互换。下表汇总了本研究的结果。
表12.
实施例14:用CBG分离物、CBN馏出物和CBDa油制备的脂质纳米颗粒
用其它市售大麻素使用基于溶剂的制备方法制备脂质纳米颗粒,并对其粒径分布进行表征。全球大麻素CBG分离物的CBG为93.34重量%,未检测到其它大麻素(基于生产商的COA)。Z-平均粒径为105.6nm,D90粒径为241.0nm,多分散性指数为0.206。用来自全球大麻素的CBN馏出物制备脂质纳米颗粒。CBN馏出物的CBN为80.5重量%,含有的CBC为3.1重量%,未检测到其它大麻素(基于生产商的COA)。Z-平均粒径为99.59nm,D90粒径为139.0nm,多分散性指数为0.138。脂质纳米颗粒也使用了稀释的CBDa油(Myriam’s Hope,Nevada)进行制备,不改变制剂中的脂质比例(结果未显示)。下表汇总了CBG纳米颗粒和CBN纳米颗粒的结果。
表13.
实施例15:用于制备含有CBD的脂质纳米颗粒的胆固醇的植物甾醇替代品
使用基于溶剂的制备方法,以0.1升批量制备CBD脂质纳米颗粒制剂。在本实施例中,用不同的植物甾醇作为胆固醇的替代品来制备制剂。植物甾醇从BASF公司购买,名称为Vegapure 867GN、Vegapure FS和Vegapure 95DS。植物甾醇以相同的重量百分比代替了制剂中的胆固醇,没有对制剂进行额外的修改,也没有添加胆固醇。下表总结了使用胆固醇的三种植物甾醇替代品的初始粒径测量值。Vegapure 867GN的Z-平均粒径为85.1nm,PDI为0.152,Vegapure FS的Z-平均粒径为87.6nm,PDI为0.168,Vegapure 95DS的粒径为130.7nm,PDI为0.400。
表14.
在初步的短期稳定性研究中,用BASF Vegapure植物甾醇制备的制剂在2℃至8℃、25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度下放置14天。用Vegapure 867GN和Vegapure FS制备的制剂在所有储存温度下的Z-平均粒径为130.0nm或小于130.0nm。用Vegapure 95DS制备的制剂在2℃至8℃和25℃/60%相对湿度下储存时粒径大于150.0nm,但当在40℃/75%相对湿度下储存时,粒度增大至超过250nm。结果如图18所示。
实施例16:用中链甘油三酯的替代品制备CBD脂质纳米颗粒
第1部分:使用基于溶剂的制备方法,以0.1升批量制备CBD脂质纳米颗粒。中链甘油三酯(MCT)用ABITEC公司提供的替代品替换。Captex 8000NF是辛酸的甘油三酯,CaptexGTO是油酸的甘油三酯,Captex 1000是癸酸的甘油三酯。Captex甘油三酯替代MCT的重量百分比如下表所示。该表还总结了初始粒径和多分散性指数。
表15a.
制剂 | 初始Z-平均粒径 | 初始多分散性指数 |
5%的ABITEC Captex 8000NF | 111.3±0.61 | 0.216±0.005 |
10%的ABITEC Captex 8000NF | 102.8±2.05 | 0.194±0.011 |
10%的ABITEC Captex GTO | 92.0±0.98 | 0.117±0.016 |
5%的ABITEC Captex GTO | 110.4±0.51 | 0.280±0.018 |
5%的ABITEC Captex 1000 | 105.3nm | 0.180 |
使用基于溶剂的制备方法,以0.1升批量制备CBD脂质纳米颗粒。中链甘油三酯(MCT)用替代的非含水液体替换,包括ω-3脂肪酸(Tonalin and Pronova46:38)、单油酸甘油酯、共轭亚油酸和α-甘油磷脂酰胆碱(α-GPC)。原制剂中存在的成分用同等重量(10%)的MCT替换。下表总结了制剂和初始粒径测量值结果。
表15b.
制剂 | 初始Z-平均粒径 | 初始多分散性指数 | 初始D90粒径 |
Tonalin | 89.8nm | 0.097 | 120.0nm |
Pronova Pure 46:38 | 81.8nm | 0.084 | 106.0nm |
单油酸甘油酯 | 104.8nm | 0.114 | 152.0nm |
共轭亚油酸 | 244.2nm | 0.159 | 410.0nm |
α-GPC | 85.6nm | 0.08 | 117.0nm |
下表显示了在40℃/75%相对湿度下储存30天时Z-平均粒径和多分散性指数的百分比变化。负数表示粒径或PDI测量值相对于上表所示的初始测量值减小。
表16.
实施例17:组合物的实施方案的制备
使用以下方法制备用于递送CBD的组合物。为了制备该组合物,将CBD(2.0g)混合溶解于中链甘油三酯(9.3g)中。向该溶液中加入胆固醇(1.0g)和磷脂酰胆碱(10.0g)。在搅拌下加入维生素E(0.05g),其在油相中作为抗氧化剂。此时,将苹果酸(0.085g)、柠檬酸(0.085mg)、山梨酸钾(0.1g)、苯甲酸钠(0.1g)和罗汉果提取物(0.09g)混合加入水(76.07g)中。将水相混合加入油相中。
接下来,通过在至少65℃的温度下使溶液连续通过微流化器(30000PSI,5次),将水包油乳液加工成纳米颗粒(约20nm至500nm)。微流化器包含由50μm至70μm孔径组成的相互作用室。
实施例18:组合物的实施方案的制备
使用以下方法制备用于递送CBD的组合物。向100ml乙醇中加入CBD分离物(2.0g),其包含不超过0.3%(重量/重量)的THC。此时,混合下加入中链甘油三酯(9.3g)。向该溶液中加入胆固醇(1.0g)、磷脂酰胆碱(10.0g)和维生素E(0.05g)。
接着,除去溶剂以制备经干燥的组合物。将经干燥的组合物混悬在76.07g温水中制备水包油乳液,温水中含有苹果酸(0.085g)、柠檬酸(0.085mg)、山梨酸钾(0.1g)、苯甲酸钠(0.1g)和罗汉果提取物(0.09g)。通过在至少75℃的温度、30000PSI下使溶液连续通过微流化器5次,将水包油乳液加工成纳米颗粒(20nm至500nm)。微流化器包含由50μm至70μm孔径组成的相互作用室。
实施例19:组合物的实施方案的试验
使用高压液相色谱法(HPLC)对5升制备批次进行分析,以测量样品中存在的大麻素。结果如下表所示:
表17.
大麻素 | LOQ(%) | 质量(%) | 质量(mg/g) |
THCa | 0.01 | ND | ND |
Δ9-THC | 0.01 | ND | ND |
Δ8-THC | 0.01 | ND | ND |
CBD | 0.01 | 2.12 | 21.2 |
CBDa | 0.01 | ND | ND |
CBC | 0.01 | ND | ND |
CBG | 0.01 | ND | ND |
CBN | 0.01 | ND | ND |
THCV | 0.1 | ND | ND |
CBGa | 0.1 | ND | ND |
总计 | 2.12 | 21.2 |
使用高压液相色谱法(HPLC)对5升制备批次进行分析,以测量样品中存在的萜烯。结果如下表所示:
表18.
ND指未检出,低于LOQ
实施例20:Noopept和CBD脂质纳米颗粒制剂
使用基于溶剂的脂质纳米颗粒制备方法来制备Noopept(N-苯基乙酰基-L-脯氨酰甘氨酸乙酯)的制剂。Noopept和脂质在乙醇中升温溶解并干燥形成膜。膜回充干燥氮气,并在4℃储存12小时至24小时后进行加工。膜用温水水合,混合30分钟后再进行微流化,最终制剂体积为100mL。下表汇总了本实施例中研究的制剂。
表19.
成分 | 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 | 制剂5 |
H100-3PC | 5g | 5g | 5g | 5g | 5g |
胆固醇 | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 0.5g | 5g |
MCT | 4.8g | 4.8g | 0.28g | 4.8g | 0.28g |
Noopept | 0g | 1g | 1g | 2g | 2g |
维生素E | 0.05g | 0.05g | 0.05g | 0.05g | 0.05g |
纯化水 | QS 100mL | QS 100mL | QS 100mL | QS 100mL | QS 100mL |
将制剂1至制剂5置于2℃至8℃、25℃/60%相对湿度和40℃/75%相对湿度进行90天的稳定性研究。在每个稳定温度下的初始粒径测量结果和90天后的测量结果如下表所示。
表20.
通过将Noopept脂质制剂干燥成粉末来提高制剂在室温和温度漂移期间(即40℃或高于40℃)的长期稳定性。这是通过将5%(重量/体积)海藻糖溶解到制剂中并将其冷冻干燥成如实施例4概述的经干燥的饼来实现的。用称量勺将经干燥的制剂粉碎,研磨,然后通过75微米至34微米的筛子筛分以获得细粉。将粉末称重至小瓶中,回充氮气并加盖用于长期储存。
可以通过将大麻素如CBD、CBG、CBN或CBDa共同引入制剂中来进一步改良Noopept脂质纳米颗粒制剂。如实施例4所述,该制剂可以以液体形式或干燥成粉末储存。
实施例21.褪黑素和CBD脂质纳米颗粒制剂
使用基于溶剂的制备方法制备含有单独的褪黑素以及含有褪黑素和CBD的脂质纳米颗粒制剂。将单独的褪黑素或褪黑素和CBD,连同其它脂质成分部分溶解至完全溶解于乙醇中,然后干燥成膜。用氮气覆盖膜中并在4℃储存12小时至24小时后进行处理。固体脂质膜先用温水水合并混合30分钟以形成脂质浆液,然后再进行微流化。所有制剂均以100ml批量制备。下表总结了本实施例中的制剂。
表21.
向液体进料溶液中加入海藻糖后,将CBD和褪黑素脂质纳米颗粒喷雾干燥成粉末。如实施例4所述将制剂喷雾干燥。在形成粉末之前,测量制剂1至制剂5(仅褪黑素)的初始粒径分布,并汇总在下表中。依次通过75微米至34微米将粉末制剂筛分。所有制剂的粉末残留水分经测量均小于6%。
表22.
Z-平均粒径 | 多分散性指数 | D90粒径 | |
制剂1 | 100.6nm | 0.166 | 166.7nm |
制剂2 | 108.3nm | 0.186 | 197.3nm |
制剂3 | 201.8nm | 0.351 | 未获得 |
制剂4 | 156.2nm | 0.325 | 731.3nm |
制剂5 | 137.9nm | 0.235 | 310nm |
实施例22.CBD、褪黑素以及GABA的脂质纳米颗粒粉末制剂
设计以下脂质纳米颗粒制剂以促进睡眠。使用基于溶剂的制备方法以200mL批量制备制剂。所有脂质、CBD和褪黑素均溶解在乙醇中并干燥成膜。用含有最高1.052mg/mL苯甲酸钠和最高1.052mg/mL山梨酸钾、最高0.622mg/mL柠檬酸一水合物和最高0.622mg/mL苹果酸的温热介质水合膜。加工后,将GABA(γ-氨基丁酸)溶解于脂质纳米颗粒混悬液中,混合2小时后进行表征和喷雾干燥(如上所述)。
表23.
下表汇总了四种液体形式制剂的初始粒径测量结果。所示数据为三次独立测量的平均值±标准偏差。
表24.
参数 | 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | 制剂4 |
Z-平均粒径 | 113.9±1.74 | 110.5±1.02 | 103.2±4.68 | 111.5±1.12 |
多分散性指数 | 0.254±0.004 | 0.186±0.009 | 0.203±0.021 | 0.191±0.020 |
实施例23.CBD脂质纳米颗粒在模拟胃液和模拟肠液中的稳定性
通过测量在模拟胃液中2小时,然后在模拟肠液中稀释和孵育4小时后的粒径分布,模拟CBD脂质纳米颗粒在消化过程中的稳定性。使用基于溶剂的制备方法以100ml规模制备CBD脂质纳米颗粒。通过将1克氯化钠(CAS7647-14-5)、21.5mg牛磺胆酸钠(CAS345909-26-4)、6.5mg卵磷脂(CAS8002-43-5)和足够的盐酸(CAS7647-01-0)溶解/分散于纯化水(QS500mL)中,以达到1.6的最终pH,来制备模拟胃液。通过将1克氯化钠(CAS 7647-14-5)、806.5mg牛磺胆酸钠(CAS 345909-26-4)、64.4mg卵磷脂(CAS 8002-43-5)、1.1克马来酸(CAS 110-16-7)和696mg氢氧化钠(CAS 1310-73-2)溶解/分散于纯化水(QS 500mL)中,来制备模拟肠液。根据需要将pH调节至6.5。模拟溶液立即使用或在4℃下储存不超过1个月。
在开始研究之前,将模拟胃液和模拟肠液平衡至37℃。Spectrum LaboratoriesFloat-A-Lyzer G2透析装置(50kD MWCO,1mL,货号为G235034)在37℃水中平衡之后使用。在开始试验前测量初始的粒径分布。将1ml的CBD脂质纳米颗粒置于Float-A-Lyzer内部,加盖,将Float-A-Lyzer置于内部装有20ml模拟胃液的50ml锥形管中。将装有模拟流体和样品的锥形管放置在37℃摇床培养箱中孵育2小时。在第一次孵育结束时,取样进行粒径分析。立即,将Float-A-Lyzer放入装有20mL模拟肠液的新锥形管中,并放回至37℃摇床培养箱孵育4小时。在第二次孵育结束时,取样进行粒径分析。试验的总时间为6小时。对三种市售的、基于油的CBD产品进行了类似的分析。所有样品测量三次。
图19A和图19B所示为在模拟胃液和模拟肠液中孵育期间的粒径和多分散性指数变化。在整个孵育期间,CBD脂质纳米颗粒的粒径没有变化,PDI略有增加。所有市售的基于油的CBD产品在模拟胃液和/或模拟肠液中孵育期间均出现粒径和PDI波动,表明在消化过程中该制剂不稳定。
实施例24.用基于油的、纯度更低的磷脂制备CBD脂质纳米颗粒
使用基于溶剂的制备方法,以0.1升批量制备含有CBD的脂质纳米颗粒。用基于油的磷脂制备脂质纳米颗粒,并与99.0%纯的磷脂酰胆碱(H100-3)进行比较。基于油的磷脂的组分见下表中的组成(信息来自生产商的COA),同时提供了初始粒径分布测量结果。
所有制剂均使用10%重量/重量磷脂(成分如下表所示)、2%重量/重量CBD、9.5%重量/重量中链甘油三酯、0.1%重量/重量维生素E和77.4%重量/重量至78.4%重量/重量纯化水制备。用H100-3磷脂制备的样品还加入了1%重量/重量的胆固醇。
表25.
将样品置于四种储存条件进行初步的短期的2周稳定性试验。在孵育期结束时,测量样品的粒径分布并检验百分比变化。对于用H100-3磷脂制备的样品,在任意储存条件下,其参数变化均不超过初始测量值的20%,表明该产品稳定。在一个或多于一个储存条件下,用较低纯度的基于油的磷脂制备的样品在2周的孵育期内粒径参数发生了显著变化,表明与用H100-3磷脂制备的脂质纳米颗粒相比,该产品稳定性较差。结果如图20所示。
实施例25.甜味剂的实施例
使用基于溶剂的制备方法以100mL批量制备CBD脂质纳米颗粒。用含有作为防腐剂的最高1.052mg/mL苯甲酸钠和最高1.052mg/mL山梨酸钾、最高0.622mg/mL柠檬酸一水合物和最高0.622mg/mL的水合介质水合经干燥的脂质膜。将甜味剂(0.09%重量/重量)溶解在水合介质中,然后根据下表的制剂加入至经干燥的膜中,不向制剂中添加另外的调味剂。加工后一天,将制剂过筛用于初始粒径分布(如下表所示)。初始粒径测量结果表明,来自罗汉果公司、GLG公司、Tate and Lyle公司的所有甜味剂均与CBD脂质纳米颗粒制剂相容。
表26.
实施例26:参比产品
从原生产商网站购买具有共同成分或标签的CBD参比产品,用于与本文所述的实施方案进行粒径比较。本研究中使用的关键成分是磷脂酰胆碱、磷脂、卵磷脂或MCT。标签上的关键词包括纳米、脂质体和水溶性。将产品稀释到过滤后的超纯水中,使其达到一定的光学密度,以产生适合粒径测量的计数。下表汇总了参比产品测量的粒径。测量的所有产品的粒径和多分散性指数均超过本文所述的制剂,进一步支持成分和制备方法的选择是生产稳定的纳米颗粒的关键。
表27.
实施例27.CBD脂质纳米颗粒局部洗剂
在下表中所示的是利用CBD脂质纳米颗粒系统作为CBD在洗剂/乳膏中的载体用于表面疼痛缓解的局部用制剂。制剂的基质(A相)利用Lipoid的Skin Lipid Matrix 2026技术,并以50%的含量存在于最终制剂中。其它实施方案中描述了CBD(50mg/mL)脂质纳米颗粒(B相)组合物,但此处不含防腐剂和调味剂,并且以20%(1%CBD)的含量存在于最终制剂中。组合物的C相由基于脂质/油的成分或油溶性成分组成,并包括作为皮肤渗透促进剂的Captex 170EP、摩洛哥阿甘油、薄荷醇、山金车油、樟脑和葡萄籽油,以总共19%的含量存在于最终制剂中。其中薄荷醇、摩洛哥阿甘油、樟脑和葡萄籽油因其局部镇痛特性而存在。最后,组合物的D相是水,含量为11%。
通过冷混合将洗剂成分合并。首先,将C相的所有成分合并并混合直至溶解。根据先前实施方案中描述的基于溶剂的方法制备B相。将A相与A相合并,并用行星混合器在2000RPM下混合2分钟。每次加入5mLC相,然后用称量勺手动混合。当加入全部C相时,将组合物在行星混合器中在2000RPM下进一步混合2分钟。每次加入5mLB相,然后用称量勺手动混合。当加入全部B相时,将组合物在行星混合器中在2000RPM下最后混合2分钟。该批洗剂为100mL,含有1%的CBD。
用其他渗透促进剂制备另外的洗剂。例如,用5%的二甲基亚砜或5%的二甲基异山梨酯代替5%的Captex 170EP。用其它局部镇痛剂如利多卡因、冬青油或萜烯类如愈创木酚制备另外的洗剂。
表28.
实施例28:CBD脂质纳米颗粒在热咖啡和冷咖啡产品中的稳定性
CBD脂质纳米颗粒以每8盎司咖啡饮料10mgCBD的浓度分散在咖啡饮料中。使用手冲技术制备热咖啡饮料,在引入CBD脂质纳米颗粒时,所得液体为130°F。CBD纳米颗粒也分散在充氮冷萃咖啡(ParksCoffee)中,在引入纳米颗粒时,该咖啡饮料为2℃至8℃。在饮料中储存30分钟后,将咖啡稀释以用于粒径测量。将每种溶液中的初始粒径测量值与在两种咖啡饮料中储存30分钟后的粒径进行比较。如图21所示,30分钟后冷咖啡和热咖啡饮料的粒径分别仅增加了11.3%和6.5%,表明CBD脂质纳米颗粒在咖啡饮料中是稳定的。
实施例29:实施方案的黏度测定
使用低容量适配器与LV-DV-II+Brookfield黏度计(Brookfield,马萨诸塞州米德尔博罗市)连接,测量CBD脂质纳米颗粒(如上述实施例1中制备的)的黏度。使用16mL溶液在26℃和60RPM的主轴速度下测定黏度,测量超过3分钟。测定CBD脂质纳米颗粒溶液的黏度为5.096Cp。
实施例30:制备含有合成CBD的脂质纳米颗粒
使用与实施例1中公开的方法类似的方法制备用于递送合成CBD的组合物。在Malvern ZS90 Zetasizer(Malvern,英国)上测量液体的粒径和zeta电位。将液体产物在纯化水中稀释至少50倍,并将粉末形式的相当于1mg的CBD溶解在1mL纯化水中进行测量。用超高压液相色谱法(UHPLC)测量大麻素的浓度。平均粒径为97.4nm,D90为146.7nm。PDI为0.168,纳米颗粒的zeta电位为+4.2mV。合成CBD浓度经测量为1.96%。结果汇总于下表中。
表29:
实施例31:制备含有合成CBDV的脂质纳米颗粒
使用与实施例1中公开的方法类似的方法制备用于递送合成CBDV的组合物。使用Malvern ZetaSizer测定所得的粒径和Zeta电位,使用UPLC测定CBDV浓度。平均粒径为92.4=1nm,D90为127.7nm。PDI为0.140,纳米颗粒的zeta电位为+5.04mV。合成CBDV浓度经测量为1.801%。结果汇总于下表中。
表30.
参数 | 规格 | 合成CBDV纳米颗粒 |
Z-平均粒径 | 20-500nm | 92.1nm |
多分散性指数 | 仅报告 | 0.140 |
D90粒径 | 仅报告 | 127.7nm |
Zeta电位 | 仅报告 | +5.04mV |
CBDV浓度 | 1.62%-1.98% | 1.801% |
实施例32:制备含有合成CBG的脂质纳米颗粒
使用与实施例1中公开的方法类似的方法制备用于递送合成CBG的组合物。使用Malvern ZetaSizer测定所得的粒径和Zeta电位,使用UPLC测定CBG浓度。平均粒径为95.7nm,D90为132.0nm。PDI为0.103,纳米颗粒的zeta电位为+5.08mV。合成CBG浓度经测量为1.664%。结果汇总于下表中。
表31.
参数 | 规格 | 合成CBG纳米颗粒 |
Z-平均粒径 | 20-500nm | 95.7nm |
多分散性指数 | 仅报告 | 0.103 |
D90粒径 | 仅报告 | 132.0nm |
Zeta电位 | 仅报告 | +5.08mV |
CBG浓度 | 1.44%-1.76% | 1.664% |
实施例33:制备含有CBT馏出物的脂质纳米颗粒
使用与实施例1的方法类似的方法制备用于递送CBT馏出物的组合物。使用Malvern ZetaSizer测定所得到的粒径和Zeta电位,未测定CBT浓度。平均粒径为80.4nm,D90为104.3nm。PDI为0.144,纳米颗粒的zeta电位为+6.81mV。结果汇总于下表中。
表32.
参数 | 规格 | 合成CBT纳米颗粒 |
Z-平均粒径 | 20-500nm | 80.4nm |
多分散性指数 | 仅报告 | 0.144 |
D90粒径 | 仅报告 | 104.3nm |
Zeta电位 | 仅报告 | +6.81mV |
实施例34:用经微囊化的CBD强化汉麻花
如前所述,通过由经干燥的脂质组合物和含有柠檬酸、苯甲酸钠、山梨酸钾和罗汉果提取物的水合介质形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。通过高压均质获得可接受的粒径。
将CBD纳米颗粒溶液灌装至装有细雾泵喷雾器的7mL小瓶中。将大约1.6克的CBD纳米颗粒均匀地喷洒在约2克经细磨的汉麻花上,以用CBD强化汉麻。在用液体包覆汉麻之后,汉麻在循环干燥中固化。通过UPLC分析用CBD纳米颗粒强化前后汉麻花的大麻素含量。
下面显示的是用CBD纳米颗粒强化前后的大麻素分布结果。用CBD纳米颗粒强化后,汉麻花中的CBD浓度从2.148%增加至4.138%。CBD浓度随着强化增加而增加,剩余大麻素的浓度随之降低。值得注意的是,汉麻花中的Δ9-THC在强化前超过了被认为是汉麻的限值;然而,强化后Δ9-THC的浓度下降至低于0.3%的限值。证明用CBD纳米颗粒强化汉麻花是修复汉麻超过Δ9-THC允许限值的可行方法。
表33.
实施例35:制备含有大麻素和α-蒎烯的脂质纳米颗粒
使用与实施例1类似的步骤制备用于递送添加α-蒎烯萜烯的汉麻馏出物的组合物。汉麻馏出物经测定含有CBD、CBG、CBN、CBC和CBDV。当所有成分溶解后,除去溶剂以形成经干燥的组合物。使用Malvern ZetaSizer测定所得的粒径和Zeta电位,使用UPLC测定大麻素浓度。通过GC-FID法测定萜烯浓度。
将制剂稀释至CBD的理论浓度12mg/mL后,通过UPLC测量大麻素的分布,结果如下表所示。发现CBD浓度为1.229%,还检测到CBG、CBN、CBBC和CBDV中的少量大麻素。作为汉麻馏出物,在制剂中检测到萜烯;然而,主要的萜烯是α-蒎烯,该萜烯是有意加入到制剂中的。发现制剂的平均粒径为86.5nm,D90为114.0nm。PDI为0.082,纳米颗粒的zeta电位为+4.02mV。
表34.
表35.
表36.
参数 | 规格 | 大麻馏出物纳米颗粒 |
Z-平均粒径 | 20-500nm | 86.5nm |
多分散性指数 | 仅报告 | 0.082 |
D90粒径 | 仅报告 | 114.0nm |
Zeta电位 | 仅报告 | +4.02mV |
实施例36:制备经CBD强化的蘑菇食品粉末
如前所述,通过由经干燥的脂质组合物和含有柠檬酸、苯甲酸钠、山梨酸钾和罗汉果提取物的水合介质形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。通过高压均质获得可接受的粒径。
向200mL的水的溶液中,加入1mg/mL的氯化钠,搅拌直至溶解。将40mL4%CBD纳米颗粒分散到溶液中,然后加入18克蘑菇食品粉末。蘑菇粉末由15%冬虫夏草、15%灵芝、15%白桦茸、15%狮鬃菇、15%云芝、10%舞茸、10%香菇和5%平菇粉末组成。将蘑菇粉末在溶液中混合直至形成均匀的溶液。
为了制备经CBD强化的蘑菇食品粉末,将混悬液喷雾干燥以产生经干燥的组合物。使用Buchi B290小型台式喷雾干燥机。喷雾干燥机的入口温度设定为80℃至125℃。抽气机恒定在约38m3/h,进料泵速是变化的,最高5mL/分钟。在干燥过程中对蘑菇粉末混悬液进行机械搅拌以防止沉降。改变喷雾干燥参数,使出口温度保持在65℃或低于65℃,并产生可流动的棕色粉末,与用作原料的蘑菇食品粉末共混物一致。
使用UPLC分析经CBD强化的蘑菇食品粉末中的大麻素。发现该组合物含有5.533%的CBD且不含其它大麻素。
实施例37:制备经CBD强化的有机日本抹茶粉
如前所述,通过由经干燥的脂质组合物和含有柠檬酸、苯甲酸钠、山梨酸钾和罗汉果提取物的水合介质形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。通过高压均质获得可接受的粒径。
向200mL的水的溶液中,加入1mg/mL的氯化钠,搅拌直至溶解。将40mL4%CBD纳米颗粒分散到溶液中,然后加入15克礼仪级有机日本抹茶粉(100%经研磨的绿茶粉)。将抹茶粉在溶液中混合直至形成均匀的溶液。
为了制备经CBD强化的抹茶粉,将混悬液喷雾干燥以产生经干燥的组合物。使用Buchi B290小型台式喷雾干燥机。喷雾干燥机的入口温度设定为80℃至125℃。抽气机恒定在约38m3/h,进料泵速是变化的,最高5mL/分钟。改变喷雾干燥参数,使出口温度保持在65℃或低于65℃,并产生可流动的绿色粉末,与用作原料的抹茶粉一致。
使用UPLC分析经CBD强化的抹茶粉中的大麻素。发现该组合物含有5.030%的CBD、可检测水平的CBDV,但不含其它大麻素。
实施例38:制备经CBD强化的蓝色螺旋藻粉末
如前所述,通过由经干燥的脂质组合物和含有柠檬酸、苯甲酸钠、山梨酸钾和罗汉果提取物的水合介质形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。通过高压均质获得可接受的粒径。
向200mL的水的溶液中,加入2mg/mL的氯化钠,搅拌直至溶解。将40mL4%CBD纳米颗粒分散到溶液中,然后加入16克蓝色螺旋藻粉末(藻蓝蛋白)。将蓝色螺旋藻粉末在溶液中混合直至形成均匀的溶液。
为了制备经CBD强化的蓝色螺旋藻粉末,将混悬液喷雾干燥以产生经干燥的组合物。使用Buchi B290小型台式喷雾干燥机。喷雾干燥机的入口温度设定为80℃至125℃。抽气机恒定在约38m3/h,进料泵速是变化的,最高5mL/分钟。在干燥过程中对蓝色螺旋藻混悬液进行机械混合以防止沉降。改变喷雾干燥参数,使出口温度保持在65℃或低于65℃,并产生可流动的蓝色粉末,与用作原料的螺旋藻粉末一致。
使用UPLC分析经CBD强化的蓝色螺旋藻粉末中的大麻素。发现该组合物含有4.932%的CBD且不含其它大麻素。通过动态光散射法来测定经重构的经CBD强化的螺旋藻粉末中纳米颗粒的粒径。测量的Z-平均粒径为244.8nm。
实施例39:制备经CBD强化的火龙果粉末
如前所述,通过由经干燥的脂质组合物和含有柠檬酸、苯甲酸钠、山梨酸钾和罗汉果提取物的水合介质形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。通过高压均质获得可接受的粒径。
向200mL的水的溶液中,加入1mg/mL的氯化钠,搅拌直至溶解。将40mL4%CBD纳米颗粒分散到溶液中,然后加入18克火龙果粉末。将火龙果粉末在溶液中混合直至形成均匀的溶液,然后过滤以除去大的粉末团块。
为了制备经CBD强化的火龙果粉末,将混悬液喷雾干燥以产生经干燥的组合物。使用Buchi B290小型台式喷雾干燥机。喷雾干燥机的入口温度设定为80℃至125℃。抽气机恒定在约38m3/h,进料泵速是变化的,最高5mL/分钟。在干燥过程中对火龙果混悬液进行机械混合以防止沉降。改变喷雾干燥参数,使出口温度保持在65℃或低于65℃,并产生可流动的粉色粉末,与用作原料的火龙果粉末一致。
使用UPLC分析经CBD强化的火龙果粉末中的大麻素。发现该组合物含有3.311%的CBD且不含其它大麻素。通过动态光散射来测定经重构的经CBD强化的螺旋藻粉末中纳米颗粒的粒径。测量的Z-平均粒径为150.4nm。
实施例40:制备经CBD强化的卡痛叶粉末
如前所述,通过由经干燥的脂质组合物和含有柠檬酸、苯甲酸钠、山梨酸钾和罗汉果提取物的水合介质形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。通过高压均质获得可接受的粒径。
将卡痛叶粉末(25克)悬浮在200mL去离子水中,然后添加40mL4%CBD纳米颗粒。将溶液用高剪切高架混合器(Silverson)混合30分钟以形成均匀的混悬液。过滤卡痛叶粉末混悬液以除去大的粉末团块。
为了制备经CBD强化的卡痛叶粉末,将混悬液喷雾干燥以产生经干燥的组合物。使用Buchi B290小型台式喷雾干燥机。喷雾干燥机的入口温度设定为80℃至125℃。吹气恒定在约38m3/h,进料泵速是变化的,最高5mL/分钟。在干燥过程中对卡痛叶粉末混悬液进行机械混合以防止沉降。改变喷雾干燥参数,使出口温度保持在65℃或低于65℃,并产生可流动的绿棕色粉末,与用作原料的卡痛叶粉末一致。
通过UPLC测量卡痛生物碱和大麻素。测得的经干燥的组合物中的卡痛生物碱和大麻素如下表所示。可检测的卡痛生物碱为帽柱木碱、2-[(2S,3R,12bS)-3-乙烯基-8-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)-吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(paynantheine)、美艳帽柱木碱和(αE,2S,3S,12bR)-3-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(speciociliatine)。唯一可检测到的大麻素为CBD和CBDV(痕量水平)。通过动态光散射法测定粒径,Z-平均粒径为289.8nm。
表37.
表38.
实施例41:经受住巴氏灭菌的组合物
通过由经干燥的脂质组合物和水合介质(得到与实施例1中制备的组合物类似的组合物)形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。为了在制造环境(即饮料制造)中重复巴氏灭菌,将200mL去离子水加热至临界温度并使其稳定。稳定后,将经包封的CBD引入水中,使得CBD的最终浓度为0.1mg/mL。根据温度,将经稀释的经包封的CBD保持特定的时间以实现巴氏灭菌。经过所需的时间后,将溶液冷却至室温(20℃至25℃)。对以下巴氏灭菌条件进行评估。
1.89℃的临界温度,持续1秒。
2.72℃的临界温度,持续15秒。
3.63℃的临界温度,持续30分钟。
制备未经巴氏灭菌的溶液作为对照。使溶液样品在每个条件下冷却至室温后收集,并在室温储存1周后再次收集。通过UPLC评价样品的CBD浓度并通过动态光散射法(Z-平均值)进行粒径分析。在巴氏灭菌条件下与巴氏灭菌1周后的CBD浓度之间未检测到显著差异,巴氏灭菌后粒径略有增加。
表39.
实施例42:经受住臭氧化的组合物
通过由经干燥的脂质组合物和水合介质(得到与实施例1中制备的组合物类似的组合物)形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。为了在制造环境(即饮料制造)中重复臭氧化过程,将经包封的CBD在500mL去离子水中稀释至最终CBD浓度为0.2mg/mL。臭氧空气净化器和水净化器用于臭氧化经包封的CBD溶液最长30分钟。每隔10分钟(最长30分钟)收集溶液样品,通过UPLC测定CBD浓度,并通过动态光散射进行粒度分析(Z-平均值)。经臭氧化的溶液在室温储存1周,并再次分析CBD浓度和进行粒径分析。制备未经臭氧化的溶液作为对照。在臭氧化条件下与臭氧化1周后的CBD浓度之间未检测到显著差异,臭氧化后粒径略有增加。
表40.
实施例43:经受住紫外线(UV)处理的组合物
通过由经干燥的脂质组合物和水合介质(得到与实施例1中制备的组合物类似的组合物)形成水包油乳液,制备含有4%CBD(40mg/mL)的脂质纳米颗粒。为了在制造环境(即饮料制造)中重复UV处理过程,将经包封的CBD在500mL去离子水中稀释至最终CBD浓度为0.2mg/mL。在机械搅拌下,使用UV光源对0.5L经包封的CBD溶液进行1个循环或10个循环的UV处理。在每个处理循环后,通过UPLC收集溶液样品以测定CBD浓度。经UV处理的溶液在室温储存1周,并再次分析CBD浓度。收集未经UV处理的样品作为对照。在UV处理循环与UV处理后1周的CBD浓度之间未检测到显著差异。
表41.
实施例44:制备用于免疫支持的二盎司即饮(RTD)饮料
通过使用与实施例1中公开的那些类似的方法形成水包油乳液,制备含有2%CBD(20mg/mL)的脂质纳米颗粒。通过将125mcg维生素D3(作为胆钙化醇)、25mg镁(作为氯化镁)和20mg锌(作为葡萄糖酸锌)溶解在58mL去离子水中来构建用于免疫支持的2盎司RTD饮料。加入1mL2%经包封的CBD溶液,使总体积达到59mL,CBD浓度达到0.339mg/mL。根据需要添加罗汉果提取物和香料。
实施例45:制备二盎司即饮(RTD)饮料以促进平静感觉
通过使用与实施例1中公开的那些类似的方法形成水包油乳液,制备含有2%CBD(20mg/mL)的脂质纳米颗粒。将200mg L-茶氨酸溶解在57.5mL去离子水中来构建用于平静感觉的2盎司RTD饮料。加入0.5mL2%经包封的CBD溶液,使总体积达到59mL,CBD浓度达到0.508mg/mL。根据需要添加罗汉果提取物和香料。
实施例46:制备用于睡眠支持的二盎司即饮(RTD)饮料
通过使用与实施例1中公开的那些类似的方法形成水包油乳液,制备含有2%CBN(20mg/mL)的脂质纳米颗粒。将150mgγ-氨基丁酸(GABA)和100mg5-羟基色氨酸溶解在58mL去离子水中来构建用于睡眠支持的2盎司RTD饮料。加入1mL2%经包封的CBD溶液,使总体积达到59mL,CBD浓度达到0.339mg/mL。根据需要添加罗汉果提取物和香料。
实施例47:制备用于能量支持的二盎司即饮(RTD)饮料
通过使用与实施例1中公开的那些类似的方法形成水包油乳液,制备含有2%CBC(20mg/mL)和0.5%THCV(5mg/mL)的脂质纳米颗粒。将40mg烟酸、4mg维生素B6、6mcg维生素B12和100mg L-酪氨酸溶解在58mL去离子水中来构建用于能量支持的2盎司RTD饮料。加入1mL2%经包封的CBC/0.5%THCV溶液,使总体积达到59mL,CBD浓度达到0.339mg/mL和THCV浓度达到0.085mg/mL。根据需要添加罗汉果提取物和香料。
实施例49:制备卡瓦胡椒提取物脂质纳米颗粒
根据发明人的经验,使用实验对照设计预测以下预测实施例是。
使用以下方法制备用于递送卡瓦胡椒提取物的组合物。预期该提取物组成为生物碱和卡瓦内酯,如麻醉椒碱、二氢醉椒素、醉椒素、4-甲氧基-6-[(E)-2-苯乙烯基]吡喃-2-酮、(2S)-2-[2-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-4-甲氧基-2,3-二氢吡喃-6-酮、甲氧醉椒素和麻醉椒苦素。向最少量的乙醇中加入卡瓦胡椒提取物以及中链甘油三酯、Vegapure 867GN、磷脂酰胆碱和维生素E。当所有成分溶解时,除去溶剂以形成经干燥的组合物。
通过将柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和罗汉果提取物溶解在若干克温水中来形成水相。将水相加入至经干燥的脂质组合物中混合以形成水包油乳液。通过在30000PSI和至少55℃的温度下进行高压均质将粒径减小到20nm至500nm。高压均质机包含由50μm至70μm孔径组成的相互作用室。
实施例50:制备Sceletium提取物脂质纳米颗粒
根据发明人的经验,使用实验对照设计预测以下预测实施例。
使用以下方法制备用于递送Sceletium(松叶菊)提取物的组合物。该提取物预期组成为生物碱,诸如但不限于,(4S)-4-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(4-羟基苯基)环己-2-烯-1-酮(joubertiamine)、4-[2-(二甲氨基)乙基]-4-(4-羟基苯基)环己-2,5-二烯-1-酮(dehydrojoubertiamine)、4-2-(二甲氨基)乙基-4-(4-羟基苯基)-环己酮(dihydrojoubertiamine)、O-methyldehydrojoubertiamine、O-methyljouberiamine、O-methyldihydrojoubertiamine、3’甲氧基-4’甲基joubertiamine、4-(3,4-二甲氧基苯基)-4-[2-乙酰甲氨基]乙基]环己酮、4-(3-甲氧基-4-羟基-苯基)-4-[2(乙酰甲氨基)乙基]环己二酮、sceletium生物碱A4、2-(6S)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-喹啉-6-基]-N-甲基乙胺(touruosamine)、N-2-(6S)-6-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-5H-喹啉-6-基]乙基]-N-甲基甲酰胺(N-formyltouruosamine)、N-acetyltortuosamine。向最少量的乙醇中加入Sceletium提取物以及中链甘油三酯、Vegapure867GN、磷脂酰胆碱和维生素E。当所有成分溶解时,除去溶剂以形成经干燥的组合物。
通过将柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和罗汉果提取物溶解在若干克温水中来形成水相。将水相加入至经干燥的脂质组合物中混合以形成水包油乳液。通过高压均质将粒径减小到20nm至500nm。
实施例51:通过远程负载制备CBN脂质纳米颗粒
根据发明人的经验,使用实验对照设计预测以下预测实施例。
使用以下方法制备用于递送CBN分离物的组合物。向最少量的乙醇中加入中链甘油三酯、Vegapure 867GN、磷脂酰胆碱和维生素E混合至溶解。当溶解时,除去溶剂以形成经干燥的组合物。通过将柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和罗汉果提取物溶解在若干克温水中来形成水相。将水相加入至经干燥的脂质组合物中混合以形成水包油乳液。通过高压均质将粒径减小到20nm至500nm。结果为得到没有经包封的成分的空的脂质纳米颗粒。
为了获得经远程负载的CBN脂质纳米颗粒,将CBN分离物添加到空的脂质纳米颗粒组合物中并混合,以允许疏水的CBN成分嵌入到纳米颗粒的亲脂内部中。当将CBN分离物引入空的脂质纳米颗粒时,可以使用加热和高剪切混合来促进嵌入。结果为得到粒径为20nm至500nm的经CBN负载的脂质纳米颗粒。储存时,颗粒或CBN分离物不会沉降。
实施例52:通过雾化吸入脂质纳米颗粒的方法
根据发明人的经验,使用实验对照设计预测以下预测实施例。
使用实施例1中的那些相当的制备方法和成分制备含有治疗剂的脂质纳米颗粒。将含有治疗剂的纳米颗粒制剂负载到雾化器室中以供呼吸递送。当雾化器被激活时,含有治疗剂的脂质纳米颗粒将从液体变成包封在纳米颗粒中含有治疗剂的蒸气。当个体使用雾化器来递送治疗剂时,个体可以期望体验到与治疗相关的治疗剂的血清浓度。
实施例53:制备含有帽柱木碱的脂质纳米颗粒
使用实施例1中的那些相当的制备方法和成分制备含有卡痛提取物的脂质纳米颗粒。发现用于制备脂质纳米颗粒的卡痛提取物含有大于70%的总生物碱,其中可检测到帽柱木碱、2-[(2S,3R,12bS)-3-乙烯基-8-甲氧基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)-吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(paynantheine)、美艳帽柱木碱和(αE,2S,3S,12bR)-3-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12,12b-八氢-8-甲氧基-α-(甲氧基亚甲基)吲哚并[2,3-a]喹啉-2-乙酸甲酯(speciociliatine)。该制剂靶向帽柱木碱浓度为11.0mg/mL。
使用UPLC测量卡痛生物碱,并在Malven Zetasizer ZS90上使用动态光散射法测量粒径。相同的卡痛生物碱存在于卡痛提取物中也存在于脂质纳米颗粒制剂中。测得的存在于制剂中的生物碱浓度如下表所示。测得Z-平均粒径为98.93nm、PDI为0.227。粒径数据如下表所示。
表42.
表43.
参数 | 规格 | 帽柱木碱纳米颗粒 |
Z-平均粒径 | 20-500nm | 98.93nm |
多分散性指数 | 仅报告 | 0.227 |
D90粒径 | 仅报告 | 142.0nm |
Zeta电位 | 仅报告 | -0.54mV |
实施例54:治疗焦虑的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为45岁至55岁的九组患者在被诊断出焦虑症后接受治疗。第一组用本文公开的含有蘑菇提取物(裸盖菇素)的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有卡痛提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第五组至第八组分别用卡痛生物质、卡瓦胡椒生物质、松叶菊生物质和蘑菇生物质的胶囊治疗。第九组患者用安慰剂口服治疗。第一组至第四组患者比第五组至第八组从每个焦虑症状中恢复的更快,并且通过自我评估测量的程度更高。第一组至第四组患者报告较少的紧张感、较少的不安感、较少的危险感、恐慌感或厄运感、较少的注意力不集中与较少的睡眠困难。口服摄入后,第一组至第四组患者的心率和颤抖程度低于第五组至第八组。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。
实施例55:治疗疼痛的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至40岁的九组女性和男性患者在被诊断出因运动相关损伤而疼痛后接受治疗。第一组用本文公开的含有卡痛的基于脂质的颗粒组合物进行局部治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物进行局部治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物进行局部治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物进行局部治疗。第五组至第八组分别用卡痛生物质、卡瓦胡椒生物质、松叶菊生物质和蘑菇生物质进行局部治疗。第九组患者用安慰剂进行局部治疗。第一组至第四组患者比第五组至第八组从疼痛中恢复的更快,并且通过自我评估测量的程度更高。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。
第五组至第八组的患者比安慰剂组表现出改善,但没有达到第一组至第四组报告的程度。与第一组至第四组或第九组相比,第五组至第八组的患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例56:治疗经前期综合征的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为35岁至40岁的九组女性患者在被诊断出经前期综合征(PMS)后接受治疗。第一组用本文公开的含有卡痛的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第五组至第八组分别用卡痛生物质、卡瓦胡椒生物质、松叶菊生物质和蘑菇生物质的胶囊治疗。第九组患者用安慰剂口服治疗。第一组至第四组患者比第五组至第八组从每个PMS症状中恢复的更快,并且通过自我评估测量的程度更高。第一组至第四组患者报告较少的痉挛且痉挛的严重程度较轻。口服摄入后,第一组至第四组患者报告的情绪有所改善。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。
第五组至第八组的患者比安慰剂组表现出改善,但没有达到第一组至第四组报告的程度。与第一组至第四组或第九组相比,第五组至第八组的患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例57:治疗失眠的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为35岁至40岁的三组患者接受失眠治疗。第一组用本文公开的含有卡痛/CBN的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组患者用竞争性脂质体基于卡痛/CBD油混悬剂的组合物口服治疗。第三组患者用安慰剂口服治疗。第一组患者的睡眠时间比第二组患者的睡眠时间更快,在统计学上显著。第二组的患者比安慰剂组表现出统计学上的显著改善,但没有达到第一组报告的程度。与第一组或第二组相比,第三组患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例58:治疗焦虑的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为45岁至55岁的三组患者在被诊断出焦虑症后接受治疗。第一组用本文公开的含有卡瓦胡椒和蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组患者用卡瓦胡椒和蘑菇混悬液组合物口服治疗。第三组患者用安慰剂口服治疗。第一组患者比第二组从每个焦虑症状中恢复的更快,并且通过自我评估测量的程度更高。第一组和第二组患者报告较少的紧张感、较少的不安感、较少的危险感、恐慌感或厄运感、较少的注意力不集中与较少的睡眠困难。第一组患者比第二组报告更少的症状。口服摄入后,第一组患者的心率和颤抖程度低于第三组。与口服治疗前的测量结果相比,并与第二组和第三组患者相比,第一组患者的全身皮质醇激素水平较低。结果显示,第一组相对于第二组或第三组在统计学上有显著改善。
第二组的患者比安慰剂组表现出统计学上的显著改善,但没有达到第一组报告的程度。与第一组和第二组相比,第三组患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例59:治疗疼痛的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至40岁的四组女性和男性患者在被诊断出因运动相关损伤而疼痛后接受治疗。第一组用本文公开的含有卡痛提取物、α-茴香酮和愈创木酚的基于脂质的颗粒组合物进行局部治疗。第二组用本文公开的含有α-茴香酮、愈创木酚、对伞花烃和/或β-石竹烯的基于脂质的颗粒组合物进行局部治疗。第三组患者用由卡痛叶粉末制成的竞争性脂质体基于卡痛的组合物进行局部治疗。第四组患者用安慰剂进行局部治疗。第一组和第二组患者比第三组从疼痛中恢复的更快,并且通过自我评估测量的程度更高。结果显示,第一组和第二组相对于第三组或第四组在统计学上有显著改善。
第三组的患者比安慰剂组表现出改善,但没有达到第一组或第二组报告的程度。与第一组和第二组相比,第三组和第四组患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例60:治疗失眠的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为35岁至40岁的三组患者接受失眠治疗。第一组用本文公开的含有卡痛、CBN、CBD和CBG的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组用本文公开的含有卡痛、CBN、CBD、CBG、缬草、镁、GABA、褪黑素、茶氨酚、5-HTP、酪氨酸、锌和牛磺酸的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组患者用竞争性基于CBD油的组合物口服治疗。第四组患者用安慰剂口服治疗。第一组和第二组患者的睡眠潜伏期比第三组短,在统计学上显著。第二组也比第一组的睡眠潜伏期短。第三组的患者比安慰剂组表现出改善,但没有达到第一组或第二组报告的程度。与第一组、第二组或第四组相比,第三组患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例61:治疗炎症的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至55岁的三组患者接受炎症治疗。第一组用本文公开的含有α-茴香酮、α-萜品醇和红没药醇的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组用本文公开的含有卡痛、α-茴香酮、α-萜品醇和红没药醇的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组患者用卡瓦胡椒生物质胶囊组合物口服治疗。第四组患者用安慰剂口服治疗。在每天两次施用制剂两周后,测量关节炎症。两周后,第一组和第二组患者比第三组患者的炎症少,差异有统计学意义。第二组也比第一组的炎症少。第三组的患者比安慰剂组表现出统计学上的改善,但没有达到第一组或第二组报告的程度。与第一组、第二组或第四组相比,第三组患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例62:提高成年男性性功能和性欲的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至55岁的三组男性患者接受了提高性功能和性欲的治疗。第一组用本文公开的含有松叶菊和卡瓦胡椒的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组患者用含有竞争性松叶菊生物质的胶囊口服治疗。第三组患者用安慰剂口服治疗。在研究开始之前,通过自我评估所有患者均被测量了性功能和性欲的基础水平。在每天两次施用制剂四周后,再次评估水平。四周后,与第二组和第三组患者相比,第一组患者的性功能和性欲水平与他们各自的研究前测量结果相比在统计学上有显著改善。与他们各自的基线测量结果相比,第二组和第三组患者的性功能和性欲水平的增加不显著。
实施例63:治疗癫痫的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至40岁的九组女性和男性患者在被诊断出癫痫后接受治疗。第一组按每日计划用本文公开的含有卡痛提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第五组至第八组分别用卡痛生物质、卡瓦胡椒生物质、松叶菊生物质和蘑菇生物质的胶囊治疗。第九组患者按每日计划用安慰剂口服治疗。与第五组至第八组相比,第一组至第四组患者的癫痫发作和癫痫症状较少。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组表现出在统计学上有显著改善。与第一组至第四组或第九组相比,第五组至第八组的患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。与第五组至第八组或第九组相比,第一组至第四组患者的脑电活动更类似于非癫痫患者。电活动是使用脑电图测量的。
还发现,经历癫痫发作的患者可以用本文公开的含有卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物和蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物进行治疗,以减轻癫痫的严重程度和/或缩短持续时间,或脂质颗粒组合物中提取物的组合(与含有每种提取物的生物质的参比产品不同)。
实施例64:治疗糖尿病的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至40岁的九组女性和男性患者在被诊断出糖尿病后接受治疗。第一组按每日计划用本文公开的含有卡痛提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第五组至第八组分别用卡痛生物质、卡瓦胡椒生物质、松叶菊生物质和蘑菇生物质的胶囊治疗。第九组患者按每日计划用安慰剂口服治疗。与第五组至第八组或第九组相比,第一组至第四组患者的血糖水平更稳定。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组表现出在统计学上有显著改善。与第一组至第四组或第九组相比,第五组至第八组的患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。与第五组至第八组和第九组相比,第一组至第四组由于提取物的抗氧化特性而降低了动脉炎症,减少了糖尿病的并发症神经性疼痛,增加了血管的开放(这可能随着时间的推移降低血压并改善血液循环),肌肉痉挛的缓解,以及胃肠道疼痛和痉挛的缓解。
实施例65:治疗癌症的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至55岁的九组女性和男性患者在被诊断出患有某种形式的癌症(乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、神经胶质瘤等)后接受治疗。第一组按每日计划用本文公开的含有卡痛提取物的基于脂质的颗粒组合物静脉注射治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物静脉注射治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物静脉注射治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物静脉注射治疗。第五组至第八组分别用卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物和蘑菇提取物静脉注射治疗。第九组患者按每日计划用安慰剂静脉注射治疗。第一组至第四组患者的肿瘤生长较慢,在一些情况下,癌症缓解。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。与第一组至第四组或第九组相比,第五组至第八组的患者报告的与治疗相关的副作用在统计学上更高。
实施例66:治疗阿片类药物戒断的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为25岁至55岁的九组女性和男性患者在被诊断出阿片类药物戒断后接受治疗。第一组按每日计划用本文公开的含有卡痛提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第五组至第八组分别用卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物和蘑菇提取物口服治疗。第九组患者按每日计划用安慰剂口服治疗。第一组至第四组患者与阿片类药物戒断相关的疼痛和焦虑较少。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。第一组至第四组患者报告由阿片类药物戒断引起的较少的紧张感、较少的不安感、较少的危险感、恐慌感或厄运感、较少的注意力不集中与较少的睡眠困难。口服摄入后,第一组至第四组患者的心率和颤抖程度低于第五组至第八组。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。
实施例67:治疗注意缺陷障碍(ADHD)的方法
根据发明人的经验,使用对照研究预测以下预测结果。
年龄为5岁至21岁的九组女性和男性患者在被诊断出ADHD后接受治疗。第一组按每日计划用本文公开的含有卡痛提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第二组按每日计划用本文公开的含有卡瓦胡椒提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第三组按每日计划用本文公开的含有松叶菊提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第四组按每日计划用本文公开的含有蘑菇提取物的基于脂质的颗粒组合物口服治疗。第五组至第八组分别用卡痛提取物、卡瓦胡椒提取物、松叶菊提取物和蘑菇提取物口服治疗。第九组患者按每日计划用安慰剂口服治疗。第一组至第四组患者在集中注意力、静坐和聚焦方面的困难较少。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。第一组至第四组患者报告较少的紧张感、较少的不安感。结果显示,相对于第五组至第八组或第九组,第一组至第四组在统计学上有显著改善。
Claims (36)
1.一种基于脂质的颗粒组合物,其包含:
包含以下成分的纳米颗粒:
治疗成分,其在组合物中的重量百分比为1%至20%,其中治疗成分包括真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物或其组合;
磷脂酰胆碱,其在组合物中的重量百分比为2.5%至15%;
甾醇,其在组合物中的重量百分比为0.5%至5%;和
脂质组分,其在组合物中的重量百分比为2.5%至15%;和
水,其在组合物中的重量百分比为60%至约95%;
其中纳米颗粒的平均粒度为约20nm至约500nm;和
其中,当暴露于pH为1.6的模拟胃液中至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于20%。
2.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中组合物包含脂质体和/或水包油纳米乳液和/或固体脂质纳米颗粒。
3.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中可观量的纳米颗粒组合物在室温下放置至少约一个月的时间段后不沉降和/或与水分离。
4.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中组合物被配置为当浓缩至干燥以提供纳米颗粒的粉末制剂时,纳米颗粒粉末能够被重构以提供纳米颗粒组合物。
5.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中在储存一个月后,纳米颗粒的平均粒度变化小于约20%。
6.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中组合物中纳米颗粒的多分散性小于或等于0.25。
7.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中在25℃与60%相对湿度下储存90天后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于100%。
8.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中在25℃与60%相对湿度下储存90天后,纳米颗粒的多分散性变化小于或等于0.1。
9.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中在25℃与60%相对湿度下储存30天后,纳米颗粒的D90变化小于或等于20%。
10.根据权利要求1所述的基于脂质的颗粒组合物,其中当暴露于pH为1.6的模拟胃液中至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于20%;和/或其中当暴露于pH为6.5的模拟肠液中至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于20%。
11.一种基于脂质的颗粒组合物,其包含:
包含以下成分的颗粒:
治疗成分,其在组合物中的重量百分比为1%至20%,其中所述治疗成分包含真菌提取物、卡痛提取物、松叶菊提取物、卡瓦胡椒提取物或其组合;
磷脂酰胆碱,其在组合物中的重量百分比为35%至60%;
甾醇,其在组合物中的重量百分比为2.5%至10%;和
脂质组分,其在组合物中的重量百分比为35%至50%;
所述基于脂质的颗粒组合物以干粉的形式提供;
其中粉末被配置为在水中重构以提供水溶液;
其中,在重构后,水溶液中纳米颗粒的平均粒度为约20nm至约500nm。
12.根据权利要求11所述的基于脂质的颗粒,其中,在重构后,水溶液中纳米颗粒的平均粒度为约75nm至约200nm;和/或
其中,当重构并暴露于pH为1.6的模拟胃液中至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%;和/或
其中,当重构并暴露于pH为6.5的模拟肠液中至少1小时时,纳米颗粒的平均粒度变化小于或等于10%。
13.根据权利要求1或11所述的基于脂质的颗粒组合物,其中脂质组分为短链甘油三酯、中链甘油三酯、长链甘油三酯或上述任意组合。
14.根据权利要求1或11所述的基于脂质的颗粒组合物,其中当暴露于灭菌条件时,纳米颗粒的平均粒度变化小于2%。
15.根据权利要求13所述的基于脂质的颗粒组合物,其中灭菌条件选自臭氧化、UV处理和/或巴氏灭菌。
16.根据权利要求1或11所述的基于脂质的颗粒组合物,其还包含防腐剂。
17.根据权利要求16所述的基于脂质的颗粒组合物,其中防腐剂包含苹果酸、柠檬酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和维生素E中的一种或多于一种。
18.根据权利要求1或11所述的基于脂质的颗粒组合物,其中甾醇为胆固醇。
19.根据权利要求1或11所述的基于脂质的颗粒组合物,其还包含调味剂。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分包含迷幻蘑菇的全谱提取物、迷幻蘑菇的广谱提取物、迷幻蘑菇的馏出物或迷幻蘑菇的分离物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分包含卡痛的全谱提取物、卡痛的广谱提取物、卡痛的馏出物或卡痛的分离物。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分包含松叶菊的全谱提取物、松叶菊的广谱提取物、松叶菊的馏出物或松叶菊的分离物。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分包含卡瓦胡椒的全谱提取物、卡瓦胡椒的广谱提取物、卡瓦胡椒的馏出物或卡瓦胡椒的分离物。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分还包含汉麻的全谱提取物、汉麻的广谱提取物、汉麻的馏出物或汉麻的分离物。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分还包含大麻的全谱提取物、大麻的广谱提取物、大麻的馏出物或大麻的分离物。
26.根据权利要求20所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分组成为或基本上组成为迷幻蘑菇的全谱提取物、迷幻蘑菇的广谱提取物、迷幻蘑菇的馏出物或迷幻蘑菇的分离物。
27.根据权利要求21所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分组成为或基本上组成为卡痛的全谱提取物、卡痛的广谱提取物、卡痛的馏出物或卡痛的分离物。
28.根据权利要求22所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分组成为或基本上组成为卡瓦胡椒的全谱提取物、卡瓦胡椒的广谱提取物、卡瓦胡椒的馏出物或卡瓦胡椒的分离物。
29.根据权利要求23所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分组成为或基本上组成为松叶菊的全谱提取物、松叶菊的广谱提取物、松叶菊的馏出物或松叶菊的分离物。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物,其中治疗成分还包含一种或多于一种其它治疗剂。
31.一种经强化的生物质,其包含用权利要求1至30中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物包覆的生物质。
32.根据权利要求31所述的经强化的生物质,其中生物质为汉麻生物质、大麻生物质、月亮石、大麻浓缩物、蘑菇生物质、卡痛生物质、松叶菊生物质和/或卡瓦胡椒生物质。
33.一种治疗需要治疗的患者的方法,其包括向患者施用有效量的权利要求1至30中任一项所述的基于脂质的颗粒组合物或权利要求31至32中任一项所述的经强化的生物质。
34.一种制备用于治疗成分的颗粒组合物的方法,其包括:
提供磷脂酰胆碱;
提供脂质组分;
将中链甘油三酯和磷脂酰胆碱混合以提供溶液;
使溶液通过微流化器以提供基于脂质的颗粒组合物;和
将治疗成分与基于脂质的颗粒组合物混合。
35.根据权利要求34所述的方法,其还包括向溶液中添加一种多于一种甾醇。
36.根据权利要求34所述的方法,其还包括向溶液中添加水。
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230248795A1 (en) * | 2022-02-04 | 2023-08-10 | Botanic Tonics, LLC | Kava compositions and methods of making same |
WO2023220366A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Reset Pharmaceuticals, Inc. | Dministration of a psychedelic compound by subcutaneous injection |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020123407A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Disruption Labs Inc. | Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2843023B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-09-24 | Sederma Sa | Compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques contenant du kombucha. |
WO2016160822A1 (en) * | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Verily Life Sciences Llc | Functionalized nanoparticles, methods and in vivo diagnostic system |
WO2017011356A2 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | University Of Vermont And State Agricultural College | Methods and compositions to treat drug-induced diseases and conditions |
US11622937B2 (en) * | 2015-08-20 | 2023-04-11 | Mewa Singh | Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble |
WO2018237109A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Yale University | NANOMATERIALS HAVING IMPROVED MEDICATION DELIVERY EFFICIENCY |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020123407A1 (en) * | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Disruption Labs Inc. | Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN117379323B (zh) * | 2023-12-12 | 2024-02-23 | 中科华启(北京)生物技术研究院有限公司 | 一种双金属纳米粒子负载球状富勒烯衍生物及其制备方法 |
Also Published As
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