JP2003514842A - 中耳炎を処置する組成物及び方法 - Google Patents

中耳炎を処置する組成物及び方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 哺乳動物のエウスタキオ管の管腔の開放及び圧力平準化作用を強化及び増強する方法を提供すること。 【解決手段】 本方法を、コレステリルエステル、リン脂質、炭化水素、及びタンパク質から成る群から選択する粉末形態にある一又は複数の脂質界面活性剤及び一又は複数の延展剤及び一又は複数のフルオロカーボン噴射剤を含む脂質結晶のエーロゾル化した混合物を、哺乳動物の鼻口を通して投与することによって実施する。投与により、噴射剤が混合物から蒸発し、脂質結晶が哺乳動物のエウスタキオ管に沈積し、そこで管の管腔と接触してその上に非晶質の延展フィルムを形成し、管腔の開放圧力を実質的に減少させる。第２に好ましい態様では、中耳炎の処置に有効な治療活性剤を脂質結晶に加え、該エーロゾル混合物を投与すると、形成された非晶質の延展フィルムが治療活性剤をエウスタキオ管全体に移送しかつ中耳の組織に移送する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、製薬組成物の分野に関し、かつ該組成物を使用して哺乳動物のエウ
スタキオ管を通る天然に生じる体液と薬剤の両者の流れを改良する方法に関する
。
【０００２】
【従来の技術】
中耳炎は、哺乳動物種に一般的な、かつ子供に最も一般的な病状である。中耳
炎の病状が発現すると、中耳又は鼓室としても知られている場所に体液が蓄積す
る。 急性中耳炎は、中耳に体液が蓄積する病気であり、耳の感染症（ウィルス性及
び細菌性病原の両者を含む）の兆候又は症候が伴っている。これらの病状は、苦
痛を伴い、ある場合には鼓膜の穿孔を伴う鼓膜のふくらみを示すことがある。こ
のような穿孔は化膿した物質の排液を伴うこともある。これに対して、滲出を伴
う中耳炎は、感染の兆候を示すことなく鼓室内で体液が蓄積するという特徴があ
る。 急性中耳炎と滲出を伴う中耳炎は共に、鼓室領域内での圧力の増加又は減少に
従って、実質的に苦痛を起こす可能性がある。抗生物質、ステロイド、及びステ
ロイドと組み合わせた抗生物質を使用して、中耳炎を治療してきた。抗ヒスタミ
ン剤／うっ血除去剤も滲出を伴う中耳炎の治療に使用されてきた。 中耳の解剖学的な構造は、密閉された室として記述可能なものを規定している
。その側部端において、中耳は鼓膜によって外耳道から有効に分離されている（
鼓膜が穿孔されていない場合）。中間において、中耳は骨質の壁によって内耳か
ら有効に分離されている。鼓室の後部の壁は大きいが有効に密閉された乳突洞に
つながっている。中耳の前部の壁のみが鼓室の外部との有効な連絡のための経路
を含んでいる。これは、耳管によって提供された自然の通路であり、エウスタキ
オ管としても知られており、鼻咽頭との連結を提供している。
【０００３】 上記したように、急性中耳炎の症状が発現すると、苦痛を伴う増加した中耳の
圧力が、鼓膜の穿孔及びそれを通る排液の結果、自然に解決されることもある。
しかしながら、滲出を伴う中耳炎に伴う増加した体液の圧力は、このメカニズム
では解決されない。実際上、長期間にわたって中耳炎に罹患している患者にとっ
て、特に顕著な聴力喪失が伴うことを示している患者にとって、鼓室開口管の設
置を伴う鼓膜切開術を中耳の圧力の平準化手段として、また正常な聴力を回復す
るために示すことができる。中耳にたまった体液を排出することができる鼓膜に
開けた孔を提供するために、最近レーザー手術も利用されている。感染症（急性
中耳炎）によって提供された鼓膜の穿孔、鼓膜切開術及びレーザー手術以外に、
上記した自然の中耳排液経路であるエウスタキオ管が哺乳動物の解剖学によって
提供されている。残念ながら、滲出を伴う中耳炎（ＯＭＥ）の症状が発現すると
、エウスタキオ管の自然の経路及び圧力軽減作用が最も有用であろう時に、管腔
を開くのに必要な圧力の増加（より詳細に上記で又は以下に説明するように）が
、中耳の与圧を軽減するこの手段を有効に除去してしまう。エウスタキオ管の解
放性が減少することは、小児患者におけるＯＭＥの第１の原因の一つであると考
えられている。実際上、ＯＭＥはエウスタキオ管に影響を与える他の症状とは独
立に、この導管の解放圧力を上昇させることが公知である。本開示及び特許請求
の範囲に使用される“解放圧力”という用語は、典型的には水銀のミリメートル
で測定する、耳管の管腔を解放し、かつ鼻咽頭と鼓室の間に解放経路を提供する
のに必要な圧力を意味する。
【０００４】 抗炎症剤、抗生物質、うっ血除去剤及び／又は抗ヒスタミン剤、又はこれらの
組み合わせを投与する中耳炎の治療は有効性が限られており、それは穿孔がない
ために、エウスタキオ管及び／又は中耳の目標とする組織に直接的にこれらの医
薬を直接適用する方法がないからである。非経口経路又は経口経路による医薬の
全身適用は、確かにエウスタキオ管及び中耳に到達する一方、有害作用も全身に
現れる可能性があり、さらに重要なことはこのような適用によって、適用可能な
医薬の濃縮した投与量が、医薬品が真に必要な部位へ、すなわち目標とする組織
へ直接的に有効に送達されないことである。簡単に述べれば、今日まで、中耳の
解剖学的に密閉された室が医薬の直接適用の障壁を構成してきたのである。
【０００５】 エウスタキオ管の中央の管腔は鼓室への経路を提供してはいるものの、以下に
述べるように、通常それは閉じており、その本来の解剖学的な構造によって体液
の通過に抵抗している。中耳炎の症状が発現すると、管腔の上皮内層上に位置し
た空気／液体界面に存在する相対的に高い表面張力が、この経路を解放するのに
必要な解放圧力をさらに増加させる。中耳炎の治療に有効な治療活性剤をエウス
タキオ管の管腔に直接適用すること、及び管腔を経由して中耳に適用することは
、中耳炎を治療するのに極めて有利であるが、表面張力を克服して管の解放を容
易にし、これらの医薬を管腔を通して内耳の組織まで輸送することが可能な方法
又は組成物は開示されたことがなかった。必要なものは、耳管の表面張力を減少
させてその解放圧力を低下させるように特に配合されかつ適合させた組成物及び
その適用方法であり、これによって中耳炎の治療に有効な治療剤のための開放導
管が提供され、治療剤が該管を通って移動し、症状を有効に治療する。
【０００６】 哺乳動物の解剖学上の他の器官における空気／液体界面の表面張力値から症状
が生起する可能性があり、また症状がこの値の変化の原因となる可能性がある。
Ｒ．Ｄ．Ｓ．の症例における欠損症である肺の上皮内層に分泌される自然に生じ
る“界面活性剤系”は、脂質、タンパク質及び炭化水素の複合混合物から成るこ
とが知られている（最近の総説に記載されている：Surfactants and the Lining
of the Lung, The John Hopkinds University Press, Baltimore, 1988）。界
面活性剤系の第１の機能は、空気／液体界面における表面張力の減少による崩壊
に対して肺胞及び付随する小気道を安定化することである。界面活性剤系のリン
脂質成分の作用が、肺の自然に生じる界面活性剤系の強力な表面張力減少作用の
主要な原因であると、現在考えられている。特に、完全に飽和したジアシルリン
脂質、主としてジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）が肺の上皮内
層に脂質バランスと抗−崩壊特性を提供することが公知である。ＤＰＰＣに加え
て、自然に生じる界面活性剤系において、延展剤がＤＰＰＣを助けて肺の空気／
液体表面上に均一な延展フィルムを急速に形成することも見出されている。これ
らの延展剤は以下を含む：コレステリルエステル、例えばコレステリルパルミテ
ート（ＣＰ）；リン脂質、例えばジアシロホスファチジルグリセリン（ＰＧ）、
ジアシルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ジアシルホスファチジルセ
リン（ＰＳ）、ジアシルホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴミエ
リン（Ｓｐｈ）及びカルジオリピン（Ｃａｒｄ）；及び実際上他のリン脂質、及
びリゾリン脂質；又はいずれのプラスマロゲン、ジアルキルリン脂質、ホスホノ
リピド、炭化水素及びタンパク質、例えばアルブミン、肺の界面活性剤タンパク
質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ。自然に生じる界面活性剤系は、さらに米国特許第５，３０
６，４８３号に記載されている。
【０００７】 ＤＰＰＣを、呼吸性窮迫症候群の乳児に治療剤として投与してきた。この目的
のために、ＤＰＰＣを水性エーロゾル発生器（治療中に乳児を入れておく保育器
を使用する）の手段で投与してきた。気管内投与も使用されてきた。ＤＰＰＣ治
療は典型的には天然の界面活性剤（ブタ又はウシの肺から採取したもの）を使用
したが、人工の市販されている合成化合物も使用された。
【０００８】 界面活性剤／延展剤を組み合わせて、肺の上皮内層全体に均一に医薬治療を有
効に投与する、治療剤の使用が現在までに開示されている。米国特許第５，３０
６，４８３号（“'４８３号特許”）は、肺の空気／液体界面に送達されると非
晶質の流体を形成しかつ有効な医薬送達系として使用可能な、治療活性物質を送
達するフルオロカーボン噴射剤中の脂質結晶形を製造する方法を開示している。
さらに詳細には、該特許は、（ａ）ホスファチジルコリンとして知られているリ
ン脂質の群の一又は複数の脂質と一又は複数の粉末形態にある延展剤及び治療活
性物質及び一又は複数のフルオロカーボン噴射剤の混合物を製造し、この場合、
脂質、延展剤及び治療活性物質は噴射剤に不溶性であり；かつ（ｂ）混合物から
噴射剤を蒸発させることを含む方法を開示している。'４８３号特許は以下の組
み合わせを教示している：ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）又
は他のいずれかの完全に飽和したアシル鎖リン脂質、８０．０〜９９．５質量％
、及び他の延展剤、例えばリン脂質、例えばＰＧ、ＰＥ、ＰＳ、ＰＩ、リゾリン
脂質、プラスマロゲン、ジアルキルリン脂質、ジエーテルホスホノリピド、カル
ジオリピン、スフィンゴミエリン、であるがこれに限定されないもの０．５〜２
０．０質量％、コレステロールエステルのような中性脂質、例えばコレステリル
パルミテート、コレステリルオレエート、コレステリルステアレート、であるが
これに限定されないもの０．５〜１０質量％、炭化水素、例えばグルコース、フ
ルクトース、ガラクトース、ニューモガラクトース、デキストロース、であるが
これに限定されないもの０．５〜１０質量％、及びタンパク質、例えばアルブミ
ン、肺の界面活性剤に特異的なタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ、であるがこれに限
定されないもの０．５〜１０質量％、フルオロカーボン（クロロフルオロカーボ
ンとヒドロフルオロカーボンの両者）噴射剤中で脂質−結晶構造にある化合物、
ここで、治療活性物質、医薬及び他の材料を、ネブライザーから計量した投与量
を放出した後肺に輸送することができる。'４８３号特許で挙げられた延展剤は
、上記したような化合物、すなわちリン脂質、リゾリン脂質、プラスマロゲン、
ジアルキルリン脂質、ホスホノリピド、炭化水素及びタンパク質である。延展剤
の作用は、ＤＰＰＣ又は他のリン脂質、例えばＤＰＰＧを助けて急速に吸収し、
かつ肺の空気／液体表面上に延展フィルムを形成することである。さらに、'４
８３号特許は、涙として使用する（目に関して）治療活性物質なしで、フルオロ
カーボン噴射剤中で脂質結晶形を製造する方法も開示している。
【０００９】 '４８３号特許は肺の上皮内層に治療剤を均一に適用するのに特に適した医薬
送達系を製造する方法を開示してはいるものの、現在まで、過去において、エウ
スタキオ管の目標とする組織又はエウスタキオ管を介して中耳に治療剤を送達す
るのに特に適合させ、構成しかつ配合した方法又は組成物は開示されたことがな
かった。 体液が蓄積するため、先に述べた中耳の領域で陽圧及び陰圧の両者の顕著な圧
力が生じる可能性がある。このような体液の蓄積が原因であっても、大気圧の減
少又は増加が原因であっても、中耳と周囲の間の圧力差は大きな苦痛と不快感を
起こす可能性がある。これらの圧力の状況が鼓膜及び付随する苦痛受容器を隆起
させかつ引き延ばす。さらに、体液の蓄積、及びその結果生じる鼓膜に加わった
静的な張力が、聴力を大きく低下させる。 上記したように、鼓室と鼻咽頭の間の経路を提供することによって、中耳（密
閉された室）と大気圧との間に連絡を提供するのに、エウスタキオ管は特に適し
ている。このように、耳管は中耳の圧力を平準化する手段として役立つ。しかし
ながら、この平準化機能を提供し、同時に中耳の適切な音響伝導を可能にするた
めには、エウスタキオ管及びそれが中耳と鼻咽頭の間に提供する経路は、通常密
閉されていなければならない。以下に述べるように、管の管腔は、えん下作用及
び付随する筋肉組織の収縮を生じる他の動きの間に限って通常開かれている。
【００１０】 人間では、エウスタキオ管の長さは平均で３．５cmである。管の後方１／３は
骨質の壁から成り、管状構造の前方２／３の組成は軟骨である。耳管は中央管腔
によって鼻咽頭と中耳の間に流体の経路を提供する。しかしながら、いくらか平
らになった管の中央の内壁は通常直接接触して、そこを通る液体及び気体の通過
を妨げかつ効果的に制限し、かつ密閉した室が必要な中耳の最適な音響伝導機能
を可能にしている。えん下している間、管の軟骨部分の側面に挿入する口蓋帆張
筋が管の壁を側面に収縮させかつ引っ張って中央の管腔を開き、これによって中
耳と鼻咽頭の間を体液が流れるのに必要な連絡経路が提供される。管に対する筋
肉の作用は、中央の管腔の平らになった中央の内壁を一緒に引きつける表面張力
及び管腔を密閉する傾向にもある管の軟骨の弾性反跳に打ち勝つのに必要である
。表面張力は、管腔の上皮内層に見られる漿粘液性の分泌によるものである。
【００１１】 生理学的な機能が正常である場合は、耳管の漿粘液性分泌及びそれらが管腔の
中央の内壁で生じる相対的に低い表面張力は、耳管の正常な開放及び圧力の平準
化作用に干渉しない。しかしながら、中耳、管及び上部呼吸器感染症及び／又は
炎症症状、例えばアレルギー症状は、管腔の表面に見られる分泌の性質に大きな
影響を与え、量を大きく増加させる可能性がある。一般にこのような症状は、粘
液性分泌物の相対的な量を増加させることによって管腔壁の表面張力を大きく増
加させ、管の開口に有意に影響を与え、又は完全に開口を阻止する。さらに、エ
ウスタキオ管の組織は体液によって過度に刺激を受けかつ助長されて、さらに開
口圧力を増加させる可能性がある。 分泌物の性質及び量並びに管組織の炎症における上記の別の症状は、中耳炎の
病状の発現では一般的なものである。従って、中耳のエウスタキオ管排液が非常
に望ましい場合には、このような症状に付随することが多い苦痛を伴う圧力を除
去する一般に有効な生理学的なこの手段は、妨害されるか又は完全に排除されて
いる。感冒、インフルエンザ、花粉症及び他のアレルギー性疾患も、同様の理由
によりエウスタキオ管不全になる可能性がある。しかしながら、管組織における
炎症の変化及び管腔の分泌物は、これらの耳管不全の排他的な理由ではない。
【００１２】 大気圧の急激な変化も、耳管の正常な平準化作用を抑制し又は完全に阻止する
可能性がある。大気圧の変化が急激すぎた場合、大気と鼓室の間の圧力の勾配が
大きくなりすぎて、管腔を開放することができない。例えば、エウスタキオ管の
動作（えん下する、あごを小刻みに動かす又は付随した筋肉組織を収縮させる他
の手段を使用しることにより）を通して中耳を有効かつ継続的に平準化すること
をせずに、相対的に深い潜水から上昇するダイバーの鼓室内の圧力は、スクイー
ズ（squeese）として知られている強烈な苦痛を経験させ、これは克服するのが
非常に困難である。このような状況は、ダイバーが、アレルギー又は感冒にかか
っているときに知ってか知らずに（先に述べた理由により）このような動作を行
っている場合により似通っている。頻繁かつ有効にエウスタキオ管を動かすこと
なく深い所から上昇することによって、ダイバーの周囲の相対的に低い大気圧が
、エウスタキオ管と相対的に高く与圧された中耳との連結を有効に密閉する。こ
のような場合にダイバーは、圧力勾配がないか最小である数フィート深い所へ簡
単に下降して戻ることができ、これによって耳管の開放圧力を低下させ、それを
開放させ鼓室を平準化させることができる。しかしながら、飛行機の乗客は、高
度を変化させて平準化するための“第２の機会”を得ることはできない。このよ
うな乗客が、例えば感冒の結果管内の分泌物が増加したために、高度が変化する
際に中耳を頻繁にかつ有効に平準化できない場合には、乗客は大きな苦痛を負わ
ざるを得なくなる。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
以下に記載するように、肺における表面張力を減少するために配合し使用して
きた天然及び人工の両方の界面活性剤組成物は従来公知であるが、エウスタキオ
管の管腔内の表面張力を減少させることに関するいかなる組成物も該組成物を投
与するいかなる方法も、従来示唆され、教示され又は開示されたことがなかった
。同様に、エウスタキオ管の圧力平準化作用を強化するのと同時にエウスタキオ
管の開放抵抗を有効に低下させるいかなる方法も、従来公知ではなかった。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明に従うと、哺乳動物のエウスタキオ管の管腔の開放及び圧力の平準化動
作を増強しかつ強化する方法が開示される。 本発明の第１の好ましい態様では、一又は複数の脂質並びにコレステリルエス
テル、リン脂質、炭化水素及びタンパク質から成る群から選択する全て粉末形態
にある一又は複数の延展剤、並びに一又は複数のフルオロカーボン噴射剤の混合
物を製造する。脂質と延展剤を有利には噴射剤に不溶性であるように選択する。
本発明の方法を実施するのに、いずれも混合物の全質量に対して、使用する脂質
は約８０〜９９．５質量％の量で存在し、延展剤は約０．５〜２０質量％の量で
存在する。一又は複数の脂質、一又は複数の延展剤及び一又は複数のフルオロカ
ーボン噴射剤を組み合わせると、以下に詳細に説明する脂質結晶が得られる。次
いで、計量した投与量の脂質結晶を、本発明の方法を実施する哺乳動物に外鼻口
を介して投与する。
【００１５】 投与すると、混合物から噴射剤が蒸発し、脂質結晶が鼻咽頭に沈積し、又は脂
質が管の管腔表面と接触することになる対象哺乳動物のエウスタキオ管の前方末
端に沈積する（これについては後で記載する）。エウスタキオ管の管腔組織及び
管腔の空気／液体界面に接触すると、脂質結晶の混合物は空気／液体界面上に非
晶質の延展フィルムを形成して、その開放圧力を有効に減少させる。 管腔の表面及びその空気／液体界面上に沈積した脂質結晶は、強力な界面活性
作用を示すように有利に選択した一又は複数の脂質を含む。さらに、これらと組
み合わせた延展剤は、管腔の空気／液体表面上に界面活性剤を完全かつ均一に分
散させ、その結果、管腔の開放圧力を低下させる。順次、管腔の開放圧力が減少
するとエウスタキオ管の開放度が大きくなり、これによってこの解剖学的構造の
体液伝導／平準化作用が増大するという結果が得られる。 エーロゾル化した脂質結晶を鼻口を介して投与すると、副鼻腔通路及び副鼻腔
気道の粘膜表面上に該結晶の沈積が生じる。これらの副鼻腔及び気道の粘膜表面
は、これらの上に分泌された粘液及び粘液漿液性の分泌物によって形成された空
気／液体界面も示す。これらの粘液性表面に脂質結晶が沈積すると、該結晶は均
一で非晶質の延展フィルムを形成し、これらの表面張力を有効に減少させる。従
って、本発明は、哺乳動物の副鼻腔及び副鼻腔気道の粘膜表面上に存在する空気
／液体表面の表面張力を減少させる方法をも意図する。
【００１６】 本発明の第２の好ましい態様において、中耳炎の治療に有効な治療活性剤を、
哺乳動物のエウスタキオ管及び中耳の目的とする組織に直接投与する方法が開示
される。本発明の第２の態様に従う方法において、一又は複数の脂質、一又は複
数の延展剤、一又は複数の中耳炎の処置に有効な治療活性剤、及び一又は複数の
フルオロカーボン噴射剤の混合物が製造される。一又は複数の脂質及び延展剤を
、全て粉末の形態にあるコレステリルエステル、リン脂質、炭化水素、及びタン
パク質から成る群から有利に選択する。一又は複数の脂質、延展剤及び中耳炎の
処置に有効な治療活性剤も有利には、噴射剤に不溶性であるように選択する。本
発明の第２の態様に従う方法を実施する場合、いずれも混合物の全質量に基づい
て、脂質は約８０〜９９．５質量％の量で存在し、延展剤は約０．５〜約２０質
量％の量で存在する。脂質、延展剤及び治療活性剤及び噴射剤を組み合わせて得
られた混合物は、該治療活性剤の担体として作用する脂質結晶を形成する。次い
で、脂質結晶の計量した投与量の混合物を、外鼻口を介して該方法を実施する哺
乳動物へ投与する。この目的のために、目盛りを付けた投与量バルブと鼻への投
与のためのアダプターを設けた適切なビンを使用することが有利である。
【００１７】 脂質結晶混合物を投与すると、噴射剤は脂質結晶を中耳炎の処置に有効な治療
活性剤と共に、エウスタキオ管の鼻咽頭の末端に輸送し、そこで噴射剤は蒸発す
る。次いで、脂質結晶と治療活性剤は、上皮で覆われた管腔を含むエウスタキオ
管の組織上に沈着し、この上で混合物は非晶質の延展したフィルムを形成して、
中耳炎の処置に有効な治療活性剤をエウスタキオ管全体に均一に有効に輸送しか
つ中耳の目標とする組織に有効に輸送する。以下でさらに詳細に述べるように、
中耳炎の処置に有効であるように治療活性剤を有利に選択する。従って、本発明
の第２の好ましい方法は、治療活性剤を哺乳動物のエウスタキオ管の管腔表面、
さらには該エウスタキオ管の管腔によって該治療活性剤が中耳炎に有効な処置を
提供する中耳の目標とする組織に直接投与する方法を提供し、一方さらに、第１
の態様と同様の増強されたエウスタキオ管の開放及び動きを提供する。
【００１８】 管腔表面及びその空気／液体界面上に沈積した脂質結晶は、強力な界面活性作
用を示し、かつ選択した治療剤を輸送するのに役立つように有利に選択した一又
は複数の脂質を含む。さらに、共に沈積する延展剤は、管腔の空気／液体表面全
体に界面活性剤と治療剤の完全かつ均一な分散を提供し、その結果管腔の開放圧
力を実質的に低下させる。順次、管腔の開放圧力が減少するとエウスタキオ管の
開放が大きくなり、その結果この解剖学的な構造の体液伝導／平準化作用の増加
が得られ、一方同時に耳管及び中耳の目標とする組織に治療活性剤を直接適用す
ることができる。 エーロゾル化した脂質結晶を治療活性剤と共に鼻口を通じて投与しても、副鼻
腔通路及び副鼻腔気道の粘液性表面上に、該結晶と治療剤の沈積を得ることがで
きる。従って、本発明は、哺乳動物の副鼻腔及び副鼻腔気道の粘液性表面上に存
在する空気／液体表面の表面張力を低下させる一方、同時にこれらに治療剤を送
達する方法も意図している。
【００１９】 本発明の方法を実施するのに使用する脂質を、リン脂質、中性脂質又はこれら
の混合物であるように有利に選択することができる。使用するリン脂質を、以下
のものであるようにさらに有利に選択することができる：１，２ジパルミトイル
ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）を含むいずれかの完全に飽和したジアシルホ
スファチジルコリンを含むホスファチジルコリンとして知られているクラスのい
ずれかのリン脂質；ジアシルホスファチジルグリセリン；ジアシルホスファチジ
ルエタノールアミン；ジアシルホスファチジルセリン；ジアシルホスファチジル
イノシトール；スフィンゴミエリン、カルジオリピン、リゾリン脂質；プラスマ
ロゲン；ジエーテルホスホノリピド；又はジアルキルリン脂質。 本発明の方法を実施するのに使用するコレステリルエステルを、コレステリル
パルミテート、コレステリルオレエート又はコレステリルステアレートであるよ
うに有利に選択することができる。本発明で使用する炭化水素を、グルコース、
フルクトース、ガラクトース、ニューモガラクトース、又はデキストロースであ
るように有利に選択することができる。本発明で使用するのに特に適しておりか
つ有利に選択されるタンパク質は、アルブミン、肺の界面活性剤に特異的なタン
パク質Ａ又はＢ又はＣ又はＤ、これらの合成類似体、及びこれらの混合物を含む
。 フルオロカーボン噴射剤を、クロロフルオロカーボン噴射剤、ヒドロフルオロ
カーボン又はこれらの混合物であるように有利に選択することができる。さらに
、本発明は二酸化炭素を適切な噴射剤として意図している。混合物を製造して１
６μｍ以下の粒径を示す結晶を得ることが有利である。結晶粒紙が小さいという
性質は、以下に詳細に述べるように、エーロゾル化した混合物を分散可能としか
つ適用可能とするために、非常に有利である。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、“治療活性剤”という語句は、
生物学的、生理学的及び／又は免疫学的作用を本質的に又はある程度変更するこ
とが可能ないずれかの物質を含み、かつ一般に薬剤又は医薬と称される物質を含
み；“フルオロカーボン”という用語は、クロロフルオロカーボン及びヒドロフ
ルオロカーボンの両者のクラスを含み；“脂質”という用語は、ＰＣ、ＰＧ、Ｐ
Ｅ、ＰＩ及びカルジオリピンを含むリン脂質のクラスを含むがこれらに限定され
ない；かつ“延展剤”という語句は、ＰＧ、ＰＥ、ＰＳ、ＰＩ、Ｓｐｈ．、Ｃａ
ｒｄ．、イソホスホノリピド、プラスマロゲン、ジアルキルリン脂質、及びリン
脂質のクラスにおける他の全てのもの及びコレステリルエステル（例えばＣＰ）
、タンパク質及び炭化水素を意味しかつ含む。 本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、“延展剤”という語句は、先に
列挙したように、一又は複数の脂質、例えばＤＰＰＣが急速に吸着しかつ耳管の
上皮で覆われた管腔上に見出されるような空気／液体界面上に非晶質の延展した
フィルムを形成するのを補助する化合物を指す。さらに、“延展剤”として言及
した化合物は一又は複数の脂質と共に、生物物理学的性質を取得しかつ維持する
ための原因となり、この性質は分子間吸引力、表面張力及びこの結果生じた吸引
力の減少を含むがこれに限定されることはなく、この吸引力は対向する表面、例
えば耳管の上皮で覆われた管腔の側壁及び中央壁を相互に接着させる傾向がある
。
【００２１】 本発明の好ましい態様を実施するのに使用する主要な脂質成分を、リン脂質１
，２ジパルミトイル、ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）になるように有利に選
択する。ＤＰＰＣはリン脂質又は完全に飽和したアシル鎖リン脂質のサブクラス
のいずれのうちで最も界面活性である。すなわち、ＤＰＰＣは、本明細書に開示
したいずれかの延展剤と組み合わせた場合、空気／液体界面における表面張力の
減少において最大の効果を有する。 主要成分に対して延展剤としても作用する副次成分を、ジアシルホスファチジ
ルグリセリン（ＰＧ）であるように有利に選択する。アシル鎖のＲ及びＲ'（以
下のＰＧの式を参照）の炭素原子の数は８〜２２の間で変化することができ、完
全に飽和していてもしていなくてもよい。ＤＰＰＣ及びＰＧを合成することがで
きる。しかしながら、ＤＰＰＣ及びＰＧは細胞の主要なリン脂質構成成分であり
、これらを非極性溶媒、すなわちクロロホルム、エーテル、アセトンで細胞から
直ちに抽出することもできる。ＤＰＰＣの構造式は以下のとおりであり：
【００２２】 ＰＧの構造式は以下のとおりである：
【００２３】 リン脂質、例えばＤＰＰＣ及びＰＧは市場から高純度の形態で入手可能であり
、フルカ ケミカル社（Fluka Chemical Co.）、ロンコンコマ、ニューヨーク州
；シグマ ケミカル社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、ミズーリ州；ア
ヴァンティ ポーラー リピド（Avanti Polar Lipids）、バーミンガム、アラバ
マ州；及びプリメディカ（Primedica）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州か
ら入手できる。 ＤＰＰＣ及びＰＧは、中耳及び耳管に治療活性剤を投与する本発明の方法で有
利に使用される好ましい成分である。さらにこれらの脂質は、その界面活性剤と
しての性質の直接的な結果によって、耳管の圧力を平準化する性質を増大させる
。ＤＰＰＣを、組成物中にかなり広い範囲でそれが存在するように選択すること
ができる。ＤＰＰＣの百分率は脂質の少なくても７０質量％〜多くても９９．５
質量％であることができ、この場合試験管内の性質及び本方法の効果における変
化は小さい。しかしながら、好ましい態様では、９９．５質量％を選択する。
【００２４】 本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、“耳管の圧力を平準化する性質を
増大させる”及び“エウスタキオ管の圧力を平準化する性質を増大させる”とい
う二つの語句は、本方法が実施される哺乳動物の、エウスタキオ管の管腔によっ
て提供された経路を使用して中耳の圧力と哺乳動物を取り巻く大気圧とを平準化
させる、増大した容易さ及び能力を指す。増大した容易さ及び能力は、本発明に
よって提供された哺乳動物のエウスタキオ管の管腔の開放圧力を減少させた結果
である。 本発明の方法を実施するのに使用することができるほかの脂質はコレステリル
パルミテート（ＣＰ）であり、これも延展剤として役立つ。コレステリルエステ
ルは細胞構成物でもある有機化合物のクラスに属する天然脂質であり、非極性溶
媒、例えばクロロホルム、メタノール、エーテル等で抽出可能である。ＣＰの構
造式は以下のものである：
【００２５】 ＣＰは高純度の形態でフルカ ケミカル社及びシグマ ケミカル社から市場を通
じて入手可能である。ＣＰ成分は組成物の副次部分を構成し、それは０．５質量
％〜１０質量％の範囲で存在するように選択するからである。さらに、ＣＰに対
するＤＰＰＣの好ましい比率は、質量で０．５ＣＰに対して９９．５ＤＰＰＣで
ある。しかしながら、医薬の送達及び界面活性作用に必要な所望の性質に過度の
干渉を起こさない範囲内においてこの百分率を変更することができる。 本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用する“治療活性剤”及び“中
耳炎の処置に有効な治療活性剤”という語句は、以下を含む中耳炎の治療に有効
な医薬を指すがこれらに限定されない：例えばベタメタゾンジプロピオネート及
びベタメタゾンバレレート及びその他の全ての有効な製剤を含む例えばベタメタ
ゾンを含む抗炎症剤；例えばフェニレフリン（phenylephrine）ＨＣｌ及びフェ
ニレフリンビタータレート及びその他の全てのこれらの有効な製剤を含むフェニ
レフリンのようなうっ血除去剤；及び抗生物質、例えばそれらの有効な製剤の形
態にあるエリスロマイシン、アモキシリン、ザイスロマックス（zythromax）及
びオーグメンチン（augmentin）（アモキシリン及びクラブリン酸）を含むもの
。本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて使用する“それらの有効な製剤”
という語句は、中耳炎の治療に有効な特定の治療剤の特定の種類のものを指す。
【００２６】 本明細書に開示する脂質成分と延展剤成分との組合せを治療活性剤と混合して
その担体として作用させる場合には、この組合せをまとめて“担体”ということ
がある。治療活性剤を哺乳動物のエウスタキオ管及び中耳組織に直接投与して本
発明の方法を実施する場合、一又は複数の脂質と一又は複数の延展剤との混合物
である上記の担体は、ＤＰＰＣとＣＰが２００：１の比率（質量で）である混合
物から成ることが好ましい。しかしながら、この態様では、５：１〜３００：１
（ＤＰＰＣ／ＣＰ）の範囲の比率でも有効な担体の製造が可能であることが見出
された。例えば、治療剤をベタメタゾンであるように選択する場合、担体（ＤＰ
ＰＣ／ＣＰ）に対するベタメタゾンの質量比率を、有利には５ミリグラムの担体
に対して１マイクログラムのベタメタゾンとなるように選択する。しかしながら
、質量比率の範囲が０．５〜１０００マイクログラムのベタメタゾン／５ミリグ
ラムの担体である場合に、有効かつ機能的な混合物が得られることが見出された
。
【００２７】 治療活性剤をフェニレフリンであるように選択して本発明の方法を実施する場
合、担体に対するフェニレフリンの質量比率を１６０マクログラム／９９５ミリ
グラムとなるように選択することが好ましい。しかしながら、質量比率の範囲が
それぞれ５０〜５０００マイクログラム（フェニレフリン）：９９５〜９００ミ
リグラム担体である場合に、有効な混合物かつ機能的な混合物が得られることも
見出された。本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、“有効かつ機能的な
混合物”という語句は、本明細書で開示した組合せから得られた、治療活性剤と
組み合わせた脂質結晶の混合物の有効性を指しており：すなわち（ａ）エウスタ
キオ管及び中耳の目標とする組織に到達すること；（ｂ）そこでの表面張力を減
少すること；及び（ｃ）該組織に直接治療剤の均一な投与量を送達しかつ該組織
上に均一に延展して、中耳炎を含む前記の症状を有効に緩和し及び／又は消散さ
せることを指す。 治療活性剤が抗生物質のエリスロマイシンであるように選択した本発明の方法
を実施する場合、担体に対するエリスロマイシンの比率は、質量で８００mgの担
体（ＤＰＰＣ／ＣＰ）に対して２００mgの抗生物質であるように選択することが
有利である。しかしながら、質量範囲がそれぞれ５０〜２００mgのエリスロマイ
シン：９５０〜８００mgの担体である場合に、本方法を実施すると完全に有効で
あることが見出された。
【００２８】 本発明の方法の実施で使用するフルオロカーボン噴射剤、すなわちトリクロロ
ジフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、及びテトラフルオロメタン又は
これらの混合物は、ユニオン カーバイド社（Union Carbide Corp.）、ダンバリ
ー、コネチカット州及びアームストロング ラボラトリース（Armstrong Laborat
ories）、ウェストロキシバリー、マサチューセッツ州から市場を通じて入手可
能であり、本発明の脂質結晶形の製造に有利に選択される。フルオロカーボン噴
射剤は質量で脂質の２〜３０倍の範囲の量を越えて存在するが、脂質とフルオロ
カーボンの成分は両者とも必要とする脂質結晶形を得るのに必要である。 治療活性剤を中耳炎の処置のために中耳に直接投与する本発明の方法を実施す
る場合、ＤＰＰＣを主要な脂質成分として選択することが有利であり、それはこ
の脂質の性質が両性であるために分子がいかなる医薬又は治療剤の担体としても
作用可能となるからである。しかしながら、他の脂質成分における荷電の存在（
例えばＰＧの負の荷電）は、特定の治療剤に対する脂質結晶の担持能力を変化さ
せ、かつさらに改良するであろう。 エリスロマイシン及びアモキシリンに加えて、本発明の方法は抗生物質治療剤
として、ザイスロマックス及びオーグメンチン（アモキシリン＋クラブリン酸）
を選択することも意図する。しかしながら、本明細書で使用する担体の両性の性
質が高いために、中耳及びエウスタキオ管の感染症に有効な処置を提供すること
が可能な現在公知で利用可能なもの、及び将来開発される抗生物質のいずれも、
使用することを意図しており、かつ本明細書の方法及び組成物と共に使用すると
完全に機能を果たす。
【００２９】
【実施例】実施例Ｉ 本発明のエーロゾル化した医薬の送達システムを、クロマトグラフ上で純粋な
（９９％より高い）ＤＰＰＣ及びＣＰから製造した。これらの製品を数社の化学
品供給業者から入手可能である市場の供給業者から両者の材料を購入した。特に
、ＤＰＰＣとＣＰをシグマ ケミカル社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス
、ミズーリ州から購入した。購入した全ての材料の純度を標準的なクロマトグラ
フ分析で調べた。本実施例で使用したベタメタゾンもシグマ ケミカル社から購
入した。ＤＰＰＣとＣＰを乾燥粉末の状態でかつ２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）
の質量比で混合した。得られた担体５ミリグラムに１マイクログラムのベタメタ
ゾンを加えて質量比５０００：１（担体：ベタメタゾン）とした。次いで、この
混合物５グラムを５５グラムの第１の噴射剤、トリクロロモノフルオロメタン（
Ｐ１１）に懸濁させ、口が２０mmのウィートン（Wheaton）製のプラスチック被
覆した３０mlのガラスビンに小分けした。ついでバロワ（Valois）製の目盛りを
付けた投与量バルブを各ビンに取り付け、それを通して４０グラムの第２の噴射
剤、ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）を導入した。次いで充填したビンを軽
く振って噴射剤に不溶性である固形物を分散させた。その後ビンを水浴に漬けて
漏出の試験を行い、次いで鼻投与アダプターを取り付けた。懸濁物は均一であっ
た。室温に約３日置いた後、噴射剤の上部に薄膜が形成されるが軽く振ると容易
に再懸濁する。計測バルブの大きさを変化させて１mgから５．４mgまでのＤＰＰ
Ｃ：ＣＰ：ベタメタゾンのエーロゾル化混合物を送達することができる。しかし
ながら、さらに大きな投与範囲を有する目盛りを付けた投与量バルブも意図して
おり、本発明の他の態様で使用することができる。
【００３０】実施例II 本発明のエーロゾル化した医薬送達システムを、クロマトグラフ上で純粋な（
９９％より高い）ＤＰＰＣ及びＣＰから製造した。これらの製品を数社の化学品
供給業者から入手可能である市場の供給業者から両者の材料を購入した。特に、
ＤＰＰＣとＣＰをシグマ ケミカル社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、
ミズーリ州から購入した。本実施例で使用したフェニレフリンもシグマ ケミカ
ル社、セントルイス、ミズーリ州から購入購入することができる。購入した全て
の材料の純度を標準的なクロマトグラフ分析で調べた。ＤＰＰＣとＣＰを乾燥粉
末の状態でかつ２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）の質量比で混合した。その後、得
られた担体９９５ミリグラムに１６０マイクログラムのフェニレフリンを加えて
フェニレフリンに対する担体の質量比を約６２００：１とした。次いで、得られ
た混合物（ＤＰＰＣ／ＣＰ／フェニレフリン）５グラムを５５グラムの第１の噴
射剤、トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）に懸濁させ、口が２０mmのウィ
ートン（Wheaton）製のプラスチック被覆した３０mlのガラスビンに小分けした
。ついでバロワ（Valois）製の目盛りを付けた投与量バルブを各ビンに取り付け
、それを通して４０グラムの第２の噴射剤、ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２
）を導入した。次いで充填したビンを軽く振って噴射剤に不溶性である固形物を
分散させた。ビンを水浴に漬けて漏出の試験を行い、次いで鼻投与アダプターを
取り付けた。懸濁物は均一であった。室温に約３日置いた後、噴射剤の上部に薄
膜が形成されるが軽く振ると容易に再懸濁する。計測バルブの大きさを変化させ
て１mgから５．４mgまでのＤＰＰＣ：ＣＰ：フェニレフリンのエーロゾル化した
混合物を送達することができる。しかしながら、さらに大きな投与範囲を有する
目盛りを付けた投与量バルブも意図しており、本発明の他の態様で使用すること
ができる。
【００３１】実施例III 本発明のエーロゾル化した医薬送達システムを、クロマトグラフ上で純粋な（
９９％より高い）ＤＰＰＣ及びＣＰから製造した。これらの製品を数社の化学品
供給業者から入手可能である市場の供給業者から両者の材料を購入した。特に、
ＤＰＰＣとＣＰをシグマ ケミカル社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、
ミズーリ州から購入した。本実施例で使用したエリスロマイシンもシグマ ケミ
カル社、セントルイス、ミズーリ州から購入した。購入した全ての材料の純度を
標準的なクロマトグラフ分析で調べた。ＤＰＰＣとＣＰを乾燥粉末の状態でかつ
２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）の質量比で混合した。その後、得られた担体８０
０ミリグラムに２００ミリグラムのエリスロマイシンを加えてエリスロマイシン
に対する担体の質量比を約４：１とした。次いで、得られた混合物（ＤＰＰＣ／
ＣＰ／エリスロマイシン）５グラムを５５グラムの第１の噴射剤、トリクロロモ
ノフルオロメタン（Ｐ１１）に懸濁させ、口が２０mmのウィートン（Wheaton）
製のプラスチック被覆した３０mlのガラスビンに小分けした。ついでバロワ（Va
lois）製の目盛りを付けた投与量バルブを各ビンに取り付け、それを通して４０
グラムの第２の噴射剤、ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２）を導入した。次い
で充填したビンを軽く振って噴射剤に不溶性である固形物を分散させた。ビンを
水浴に漬けて漏出の試験を行い、次いで鼻投与アダプターを取り付けた。懸濁物
は均一であった。室温に約３日置いた後、噴射剤の上部に薄膜が形成されるが軽
く振ると容易に再懸濁する。計測バルブの大きさを変化させて１mgから５．４mg
までのＤＰＰＣ：ＣＰ：エリスロマイシンのエーロゾル化した混合物を送達する
ことができる。しかしながら、さらに大きな投与範囲を有する目盛りを付けた投
与量バルブも意図しており、本発明の他の態様で使用することができる。
【００３２】実施例IV 本発明のエーロゾル化した医薬送達システムを、クロマトグラフ上で純粋な（
９９％より高い）ＤＰＰＣ、ＰＧ及びＣＰから製造した。これらの製品を数社の
化学品供給業者から入手可能である市場の供給業者から両者の材料を購入した。
特に、ＤＰＰＣ、ＣＰ及びＰＧをシグマ ケミカル社（Sigma Chemical Co.）、
セントルイス、ミズーリ州から購入した。本実施例で使用したエリスロマイシン
もシグマ ケミカル社から購入した。購入した全ての材料の純度を標準的なクロ
マトグラフ分析で調べた。ＤＰＰＣ、ＰＧ及びＣＰを乾燥粉末の状態でかつ７：
１：０．３５（ＤＰＰＣ：ＰＧ：ＣＰ）の質量比で混合した。その後、得られた
担体８００ミリグラムに２００ミリグラムのエリスロマイシンを加えてエリスロ
マイシンに対する担体の質量比を約４：１とした。次いで、この混合物５グラム
を５５グラムの第１の噴射剤、トリクロロモノフルオロメタン（Ｐ１１）に懸濁
させ、口が２０mmのウィートン（Wheaton）製のプラスチック被覆した３０mlの
ガラスビンに小分けした。バロワ（Valois）製の計量バルブを各ビンに取り付け
、それを通して４０グラムの第２の噴射剤、ジクロロジフルオロメタン（Ｐ１２
）を導入した。次いで充填したビンを軽く振って噴射剤に不溶性である固形物を
分散させた。その後ビンを水浴に漬けて漏出の試験を行い、次いで鼻投与アダプ
ターを取り付けた。懸濁物は均一であった。室温に約３日置いた後、噴射剤の上
部に薄膜が形成されるが軽く振ると容易に再懸濁した。計測バルブの大きさを変
化させて１mgから５．４mgまでのＤＰＰＣ：ＰＧ：ＣＰ：エリスロマイシンのエ
ーロゾル化した混合物を送達することができる。
【００３３】実施例Ｖ クロマトグラフ上で純粋な（９９％より高い）ＤＰＰＣ及びＣＰをアヴァンテ
ィ ポーラー リピド（Avanti Polar Lipids）社、バーミンガム、アラバマ州及
びシグマ ケミカル社（Sigma Chemical Co.）、セントルイス、ミズーリ州から
入手した。 ＤＰＰＣとＣＰを２００：１（ＤＰＰＣ：ＣＰ）の質量比率で混合した。次い
で、この混合物５グラムを５５グラムの第１の噴射剤、トリクロロモノフルオロ
メタン（Ｐ１１）に懸濁させ、口が２０mmのウィートン（Wheaton）製のプラス
チック被覆した３０mlのガラスビンに小分けした。バロワ（Valois）製の計量バ
ルブを各ビンに取り付け、それを通して４０グラムの第２の噴射剤、ジクロロジ
フルオロメタン（Ｐ１２）を導入した。次いで充填したビンを軽く振って噴射剤
に不溶性である固形物を分散させた。その後ビンを水浴に漬けて漏出の試験を行
い、次いで鼻投与アダプターを取り付けた。懸濁物は均一であった。室温に約３
日置いた後、噴射剤の上部に薄膜が形成されるが軽く振ると容易に再懸濁した。
計測バルブの大きさを変化させて１mgから５．４mgまでのＤＰＰＣ：ＣＰのエー
ロゾル化した混合物を送達することができる。
【００３４】 先に述べた実施例ＩないしIVは、本発明の方法の実施で使用するエーロゾル化
した医薬送達システムの特定の態様である。先に述べた実施例ＩないしIVのそれ
ぞれは、鼻を通じて鼻投与アプリケーターにより、混合物の計量した投与量を放
出して投与される。前記の噴射剤で噴出されるエーロゾル化した混合物は、次い
で鼻咽頭と連絡するエウスタキオ管の前部末端近くに沈積する。その後、脂質結
晶形は哺乳動物の耳管組織と接触して、上皮が覆う管腔上に存在する空気／液体
界面上に非晶質の延展したフィルム層を形成する。延展したフィルムは、順次、
界面活性剤とそれが担持した治療剤の両者が管の管腔全体に均一に広がり、かつ
耳管及び中耳の両者の組織に広がる。 上記の実施例Ｉでは、治療活性剤は抗炎症剤のベタメタゾンであり、該薬剤は
耳管自体に直接作用し、ＯＭＥにかかっている耳管の特徴である過剰の粘液分泌
及び腫脹を減少させる。管における過剰の粘液分泌と炎症による腫脹の両者は耳
管の開放圧力を増加させ、又は換言すると、粘液の分泌と組織の腫脹の両者は管
腔を解放するのに必要な圧力を増加させ、かつ中耳と鼻咽頭の間に開放導管を形
成する傾向がある。しかしながら、ＤＰＰＣ及び／又はＤＰＰＣ／ＰＧ脂質は、
選択した治療剤とは独立して、分泌物が覆った管腔の空気／液体界面においてみ
られる分子間及び表面荷電を減少させることにより、管腔の表面張力を減少させ
るように作用する。
【００３５】 本発明は、抗生物質、例えばエリスロマイシン（実施例II及びIV）、アモキシ
リン、ザイスロマックス及びオーグメンチン（アモキシリン＋クラブリン酸）の
使用も意図している。これらの態様では、ＤＰＰＣ及び／又はＤＰＰＣ／ＰＧは
、直前に抗炎症剤について記載したのと同じ方法で、耳管及び中耳にこれらの医
薬を導入するように作用する。しかしながら、ＤＰＰＣ及びＤＰＰＣ／ＰＧのエ
ーロゾル化した混合物はこれらの医薬の担体として作用する一方、これらはエウ
スタキオ管の表面張力及び開放圧力を持続的に減少させる。従って、中耳の細菌
感染を処置するのに本発明の方法を使用する場合には、鼓室／エウスタキオ管の
細菌源に抗生物質治療剤が直接適用され、かつ耳管の開放が増強される。
【００３６】 上記の実施例Ｖでは、本発明の方法を実施するのに使用する脂質結晶のエーロ
ゾル化した混合物の製造が開示され、これは治療活性剤を使用しない哺乳動物の
エウスタキオ管の圧力平準化作用を増強するのに有利な製剤である。本発明の第
２の好ましい態様を実施する場合、上記の噴射剤で噴射されたエーロゾル化した
混合物は、鼻咽頭と連絡するエウスタキオ管の前部末端に沈積する。その後、脂
質の結晶形は耳管と接触して上皮が覆った管腔の空気／液体界面上に非晶質の延
展フィルムを形成し、順次、該脂質混合物が管の管腔全体に均一に広がり、かつ
中耳に広がる。同時に、エウスタキオ管の上皮が覆った管腔上に存在する空気／
液体界面の表面張力が減少して上記の増強した作用を提供する。この実施例では
、哺乳動物のエウスタキオ管の圧力平準化作用を増強する方法が開示されており
、該方法では、エウスタキオ管の上皮が覆った管腔上に存在する空気／液体界面
の表面張力が低下して、該増強された作用が提供される。しかしながら、この実
施例ではエーロゾル化した混合物中に治療活性剤は全く含まれておらず、意図さ
れていない。増強された耳道の開放は、界面活性剤／延展剤の組合せの相互作用
によってのみ提供される。しかしながら、多くの場合、特に感染症及び／又は炎
症疾患が存在しない場合は、抗炎症剤及び抗生物質の使用は必要ない可能性があ
る。上記したように、ＯＭＥの主要な原因はエウスタキオ管の開放が減少したこ
とであると考えられている。急性中耳炎とは異なり、ＯＭＥは感染症がない状態
で生じるので、これらの症状の処置において抗生物質の使用にはわずかの価値し
かなく又は全く価値がないであろう。さらに、平準化が困難であることを経験し
ている人々（単に飛行又はダイビングをしている場合）の耳管の作用を増強する
ことを特に目的とする本発明の態様及び適用にとって、不必要な医薬を排除する
ことは極めて望ましいであろう。
【００３７】実験動物におけるエウスタキオ管の受動開放圧力に対するエーロゾル化した脂質 結晶の効果 上記の実施例Ｖに記載したエーロゾル化した脂質結晶混合物を鼻を通してスナ
ネズミ（Mongolian gerbils）とウィスターマウスに投与した。混合物を投与し
た結果、スナネズミにおいて３６．８２±２．０３mmHgの当初開放圧力が２９．
１６±２．６７に減少し、また４３．１±１．４３mmHgの当初開放圧力が３２．
１±２．２１に減少した。従って、本発明の組成物及び方法は、外部からの鼻を
経由して投与した界面活性剤により、エウスタキオ管の開放を有効に増強した。
【００３８】治療活性剤を有するか又は有しないエーロゾル化した脂質結晶のＯＭＥに対する 効果 肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）から誘導したリポ多糖類の溶液１００−u
g／mlを７５匹のスナネズミに鼓室内注射して、滲出を伴う中耳炎（ＯＭＥ）を
発病させた。動物をグループ分けして以下の医薬をエーロゾル化した計量した投
与量の吸入器中で製造して鼻中にスプレーした：１）プラセーボ（通常の生理食
塩水）；２）界面活性剤のみ（ＤＰＰＣ：ＣＰ（２００：１））；３）ベタメタ
ゾンを有する界面活性剤（１０マイクログラムのベタメタゾンジプロピオネート
に対して５mgの担体）；４）フェニレフリンを有する界面活性剤（１６０マイク
ログラムのフェニレフリンＨＣｌに対して９９５mgの担体）。ＯＭＥの発病後、
３日目、５日目、７日目、９日目、１０日目、１２日目、１５日目、１６日目、
２２日目及び３０日目に、生体内鼓室計測（Tympanometry）及び微小耳鏡検査（
Micro-otoscopy）を行った。ＯＭＥの消散が微小耳鏡検査によって、ベタメタゾ
ンを有する界面活性剤の群では６日目に、界面活性剤のみの群では１０日目に、
他の全ての群では１６日目に見られた。実験結果は、抗炎症剤を使用する本発明
の方法が、開示したエーロゾル化した脂質結晶のみを使用する方法と同様、中耳
炎を有効に処置する点において、効果があることを示している。
【００３９】構造的な特徴 粒子径及び全体的構造 本発明を実施するのに製造し使用した、霧状にした結晶の粒子径は、以下に述
べるように、有効な投与にとって臨界的である。従って、脂質結晶の大きさ（直
径）を、カスケードインパクター（cascade impactor）を使用して測定した。イ
ンパクターを通るフローを、開示した方法を実施するのに使用したネブライザー
からのフローと実質的に同一であるように調整した。脂質結晶の全ての直径が１
６μｍ以下であることが見出された。約９５％の粒子の直径が４μｍ以下である
ことが見出された。４μｍ以下であることが見出された粒子のうち、半数は実際
上直径１μｍであった。本発明の方法で使用した脂質結晶によって示された平均
直径は１．７５±０．２５μｍであった。 粒子径の減少を確実にするために、ミクロ化を有利に使用することができる。
従って、本発明の方法も、エーロゾル化した混合物を製造する場合に、ミクロ化
ミル、例えばグレン ミルズ社（Glen Mills Inc.）、ニュージャージー州が製造
する“ＤＹＮＯ”ミル、型ＫＤＬを使用することを意図している。例えば、約８
３グラムのＣＰと１３．３３グラムのＤＰＰＣ粉末を秤量してＤＹＮＯミルの粉
砕室内のビーズミル（約４８０mlのガラスビーズを有する）に移す。次いで室を
密閉する。その後、１リットルのＨＦＣ−１３４ａを加え、システムを約４４８
２hPa（６５psi）の圧力下に約−１０℃まで冷却する。約１時間粉砕を行った。
その後、得られたスラリーを使用して１５ミルのエポキシフェノールを内張した
アルミニウムカン（Safet Embamet, St. Florantine、フランス）を充填し、Mic
ron−４アキュエーター（バロワ製）を有するバロワ製の計量バルブ（DFI/ACT/k
ematal, Valois, Le Neuborg、フランス）を取り付けた。その後、レーザー粒径
計量器、モデル２６００ｃ、マルヴァーン インスツルメンツ社（Malvern Instr
uments, Inc.）を使用して得られた粒子の大きさを測定し、結果を以下の表１に
示す。このデータは、バルブとアキュエーターから放出された粒子の約９０％が
直径７μｍ以下であることを示している。平均粒径（算術平均）は約５μｍであ
り、マスメジアン空力学的直径（mass median aerodynamic diameter）（ＭＭＡ
Ｄ）は約３．４μｍであり、約０．５の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を有する。
物理学的に不安定である分散剤の粒子径は、静かに数日間保存すると劇的に変化
する。
【００４０】表１ 本発明を実施するのに使用する脂質結晶混合物の構造的な特徴を、２２℃（乾
燥）においてガラススライドに固定した標準的な走査電子顕微鏡格子上にエーロ
ゾル化した粒子を捕捉することによってさらに評価した。脂質は乾燥した粒子及
び合体した小滴の両者としてガラス上に沈積した。後者は直ちに蒸発して乾燥脂
質となった。乾燥した脂質はオスミウム蒸気（ＯｓＯ4）中で固定され、被覆さ
れて走査電子顕微鏡で観察される。約１００Åの厚さを有する結晶形は、乾燥表
面上で集団にグループ化された。これは特異的な構造である。
【００４１】 結晶構造 本発明で開示した一又は複数の脂質、一又は複数の延展剤及び一又は複数のフ
ルオロカーボン噴射剤の混合物を特に配合しかつ組み合わせて、全ての態様に極
めて有利な物理学的寸法を有する特異的な結晶構造を形成する。例えば結晶構造
は先に述べたように、１．７５μmの平均粒子径となる。個々の霧状にした粒子
の物理学的寸法が微小であることによって、本発明を実施するのに使用する噴射
剤が開示した混合物を所望の目標とする組織へ、またその全体へ容易かつ効果的
に移送することが可能となる。より大きな物理学的構造物、例えばリポソームは
このような小さな粒子径になることはできず、かつ噴射剤による有効な物理学的
移送が可能にならない。
【００４２】機能的な性質 本発明のエーロゾル化した混合物は結晶性である。混合物が結晶性であること
によって、計量した投与量のネブライザーで適用されたエーロゾルの霧中の粒子
分散物の効率が増強される。適用すると、クロロフルオロカーボン又はヒドロフ
ルオロカーボンのいずれかであるフルオロカーボン媒体が急速に蒸発し、ＤＰＰ
Ｃ／ＣＰ、ＤＰＰＣ／ＣＰ医薬、ＤＰＰＣ／ＰＧ医薬又はＤＰＰＣ／ＰＧ／ＣＰ
医薬分散物が、当初は結晶形態で３７℃において水性表面に沈積し、次いで直ち
に表面全体に非晶質表面フィルムとして広がる。治療剤を担体と組み合わせた態
様では、医薬は同様に水性表面に均一に広がる。 本発明の方法及び組成物における界面活性剤／延展剤の機能及び性質を以下の
ように試験した。３７℃、湿度１００％で表面秤（surface balance）において
本発明のエーロゾル化した結晶形を液体表面（通常の生理食塩水、ＮＳＳ）上に
置いたところ、ほぼ非晶質のフィルムが急速に広がり、全表面（１８．１cm2）
を覆った。３７℃、湿度１００％において、膨張及び圧縮時の表面張力を測定し
た。１１０．４cm2までフィルムが広がると表面張力は７２ダイン／cmとなり、
１８．１cm2まで縮まると表面張力は１ダイン／cmより小さくなった。 先の明細書で使用してきた用語及び表現は、そこで説明の用語として使用され
ており限定のためには使用されておらず、これらの用語及び表現を使用する場合
に、示されかつ記載された特徴又はその一部との均等物を排除する意図はなく、
本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ規定されかつ制限されることを理解
すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｐ 27/16 Ａ６１Ｐ 27/16 // Ａ６１Ｋ 31/137 Ａ６１Ｋ 31/137 31/573 31/573 31/7048 31/7048 (72)発明者 モートン アラン ジョセフ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07960 モリス タウンシップ アレクサ ンドリア ロード 55 Ｆターム(参考） 4C076 AA26 BB26 DD35A DD63H DD67H DD70H EE41H FF21 FF68 4C086 AA01 AA02 DA10 EA13 MA03 MA05 MA10 MA13 MA59 NA05 NA10 NA13 ZA34 4C206 AA01 AA02 FA10 MA03 MA05 MA21 MA28 MA33 MA79 NA05 NA10 NA13 ZA34

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の過程を含む哺乳動物のエウスタキオ管の管腔の開放及
    び圧力平準化作用を増大及び強化する方法： 一又は複数の脂質及び一又は複数の延展剤であって、該脂質と該延展剤を全て
    粉末の形態にあるコレステリルエステル、リン脂質、炭化水素、及びタンパク質
    から成る群から選択するもの、中耳炎の処置に有効な治療活性剤、及び該脂質、
    該延展剤及び該治療活性剤の全てが不溶性である一又は複数のフルオロカーボン
    噴射剤の混合物であって、該混合物の全質量に基づいて、該脂質が約８０〜９９
    ．５質量％の量で存在し、かつ該延展剤が約０．５〜約２０質量％の量で存在し
    、ここで、治療活性剤と組み合わせた脂質結晶の混合物が形成される、混合物を
    製造する過程； 該脂質結晶の混合物の投与量を、哺乳動物の外部鼻口を通してエーロゾルとし
    て投与する過程； この場合、該混合物から噴射剤が蒸発し、該脂質結晶がエウスタキオ管の管腔
    組織と接触してその上に沈積し、その上に非晶質の延展したフィルムを形成して
    、該管の開放圧力を有効に減少させる。
  2. 【請求項２】 計量した投与量の吸入器を脂質結晶の混合物で充填し、その
    後該吸入器を使用して哺乳動物の外部鼻口を通して計量した投与量の該混合物を
    投与する、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 脂質がリン脂質、中性脂質又はこれらの混合物である、請求
    項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 リン脂質がホスファチジルコリンとして知られているクラス
    のいずれかである、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ホスファチジルコリンが完全に飽和したジアシルホスファチ
    ジルコリンのいずれかである、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 リン脂質がジアシルホスファチジルグリセリンである、請求
    項３に記載の方法。
  7. 【請求項７】 リン脂質がジアシルホスファチジルエタノールアミンである
    、請求項３に記載の方法。
  8. 【請求項８】 リン脂質がジアシルホスファチジルセリンである、請求項３
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】 リン脂質がジアシルホスファチジルイノシトールである、請
    求項３に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 リン脂質がスフィンゴミエリンである、請求項３に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 リン脂質がカルジオリピンである、請求項３に記載の方法
    。
  12. 【請求項１２】 リン脂質がリゾリン脂質ある、請求項３に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 リン脂質がプラスマロゲンである、請求項３に記載の方法
    。
  14. 【請求項１４】 リン脂質がジエーテルホスホノリピドである、請求項３に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 リン脂質がジアルキルリン脂質である、請求項３に記載の
    方法。
  16. 【請求項１６】 炭化水素がグルコース、フルクトース、ガラクトース、ニ
    ューモガラクトース又はデキストロースである、請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 タンパク質をアルブミン及び肺の界面活性剤に特異的なタ
    ンパク質Ａ又はＢ又はＣ又はＤ又はこれらの混合物から選択する、請求項１に記
    載の方法。
  18. 【請求項１８】 コレステリルエステルがコレステリルパルミテート、コレ
    ステリルオレエート又はコレステリルステアレートである、請求項１に記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 フルオロカーボン噴射剤がクロロフルオロカーボン、ヒド
    ロフルオロカーボン又はこれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 結晶形の直径が１６μｍより大きくない、請求項１に記載
    の方法。
  21. 【請求項２１】 以下の過程を含む、哺乳動物のエウスタキオ管及び中耳組
    織に直接中耳炎の処置に有効な治療活性剤を投与する方法： 全て粉末の形態にあり、コレステリルエステル、リン脂質、炭化水素、及びタ
    ンパク質から成る群から選択する一又は複数の脂質及び一又は複数の延展剤；中
    耳炎の処置に有効な治療活性剤；及び該脂質、該延展剤及び該治療活性剤の全て
    が不溶性である一又は複数のフルオロカーボン噴射剤の混合物であって、該混合
    物の全質量に基づいて、該脂質が約８０〜９９．５質量％の量で存在し、かつ該
    延展剤が約０．５〜約２０質量％の量で存在し、ここで、治療活性剤と組み合わ
    せた脂質結晶の混合物が形成される、混合物を製造する過程； 該脂質結晶の混合物の投与量を該治療活性剤と組み合わせて、哺乳動物の外部
    鼻口を通してエーロゾルとして投与する過程； この場合、該混合物から噴射剤が蒸発し、該脂質結晶がエウスタキオ管の管腔
    組織に送達されてその上に沈積し、その上に非晶質の延展したフィルムを形成し
    て、中耳炎の処置に有効な該治療活性剤をエウスタキオ管全体に均一に移送しか
    つ該哺乳動物の中耳の組織に移送する。
  22. 【請求項２２】 計量した投与量の吸入器を治療活性剤と組み合わせた脂質
    結晶の混合物で充填し、その後該吸入器を使用して哺乳動物の外部鼻口を通して
    計量した投与量の該エーロゾル混合物を投与する、請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 脂質がリン脂質、中性脂質又はこれらの混合物である、請
    求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 リン脂質がホスファチジルコリンとして知られているクラ
    スのいずれかである、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 ホスファチジルコリンが完全に飽和したジアシルホスファ
    チジルコリンのいずれかである、請求項２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 リン脂質がジアシルホスファチジルグリセリンである、請
    求項２３に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 リン脂質がジアシルホスファチジルエタノールアミンであ
    る、請求項２３に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 リン脂質がジアシルホスファチジルセリンである、請求項
    ２３に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 リン脂質がジアシルホスファチジルイノシトールである、
    請求項２３に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 リン脂質がスフィンゴミエリンである、請求項２３に記載
    の方法。
  31. 【請求項３１】 リン脂質がカルジオリピンである、請求項２３に記載の方
    法。
  32. 【請求項３２】 リン脂質がリゾリン脂質ある、請求項２３に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 リン脂質がプラスマロゲンである、請求項２３に記載の方
    法。
  34. 【請求項３４】 リン脂質がジエーテルホスホノリピドである、請求項２３
    に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 リン脂質がジアルキルリン脂質である、請求項２３に記載
    の方法。
  36. 【請求項３６】 炭化水素がグルコース、フルクトース、ガラクトース、ニ
    ューモガラクトース又はデキストロースである、請求項２１に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 タンパク質をアルブミン及び肺の界面活性剤に特異的なタ
    ンパク質Ａ又はＢ又はＣ又はＤ又はこれらの混合物から選択する、請求項２１に
    記載の方法。
  38. 【請求項３８】 コレステリルエステルがコレステリルパルミテート、コレ
    ステリルオレエート又はコレステリルステアレートである、請求項２１に記載の
    方法。
  39. 【請求項３９】 フルオロカーボン噴射剤がクロロフルオロカーボン、ヒド
    ロフルオロカーボン又はこれらの混合物である、請求項２１に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 治療活性剤が抗炎症剤である、請求項２１に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 抗炎症剤がベタメタゾンである、請求項４０に記載の方法
    。
  42. 【請求項４２】 治療活性剤が抗生物質である、請求項２１に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 抗生物質がエリスロマイシン、アモキシリン、ザイスロマ
    ックス（zythromax）及びオーグメンチン（augmentin）である、請求項４２に記
    載の方法。
  44. 【請求項４４】 治療活性剤がうっ血除去剤である、請求項２１に記載の方
    法。
  45. 【請求項４５】 うっ血除去剤がフェニレフリンである、請求項４４に記載
    の方法。
  46. 【請求項４６】 結晶形の直径が１６μｍより大きくない、請求項２１に記
    載の方法。
  47. 【請求項４７】 以下の混合物を含む、哺乳動物のエウスタキオ管及び中耳
    組織に中耳炎の処置に有効な治療活性剤を直接投与するために特に配合しかつ構
    成した組成物： 全て粉末の形態にあり、コレステリルエステル、リン脂質、炭化水素、及びタ
    ンパク質から成る群から選択する一又は複数の脂質及び一又は複数の延展剤；治
    療活性剤；及び該脂質、該延展剤及び該治療活性剤の全てが不溶性である一又は
    複数のフルオロカーボン噴射剤の混合物であって、該混合物の全質量に基づいて
    、該脂質が約８０〜９９．５質量％の量で存在し、かつ該延展剤が約０．５〜約
    ２０質量％の量で存在し、ここで、治療活性剤と組み合わせた脂質結晶の混合物
    が形成される、混合物。
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