KR20060032604A - 멘톨 함유 제제 - Google Patents

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Abstract

L-멘톨에 평활근 연동 억제 작용이 있는 것은 알려져 있지만, 이것을 소화관 내시경 검사시의 소화관 연동 억제제로서 실용에 사용하게 하기 위해서는, L-멘톨 함유액이 조제후 장시간 안정적이고, 명징하거나 또는 거의 흐려짐이 없고, 투여시 거품 발생이 적은 제제가 되도록 연구할 필요가 있다. 본 발명에서는, 평균 입자 지름이 100 nm 미만인 비교적 명징한 L-멘톨 유제를 함유하는 평활근 연동 억제제 또는 소화관 연동 억제제에, 소포제를 더욱 첨가함으로써, 장시간 안정적이고 광 투과율이 높으며, 제제를 용기에 충전할 때나 소화관 등의 내시경 검사시에 국소에 투여할 때에도 거품 발생이 일어나지 않아, 환부를 진찰하기 쉬운 제제를 얻을 수 있었다.

Description

멘톨 함유 제제{MENTHOL-CONTAINING PREPARATION}
본 발명은 장기간 안정적이며, 광 투과성이 높고, 소화관 등의 내시경 검사시에 연동 억제를 목적으로 국부에 분무했을 때에 거품 발생이 없어 국부를 진찰하기 쉬운 L-멘톨 함유 평활근 연동 억제제, 특히 소화관 연동 억제제에 관한 것이다.
위나 대장 등의 소화관 내시경 검사시에 있어서의 소화관의 지나친 연동은 정확한 진단의 방해가 되어, 미소암 등의 미세한 병변을 놓치는 원인으로도 되고 있다.
종래, 소화관 내시경 검사시의 항연동약으로서 항콜린제인 브롬화부틸스코폴라민(상품명 ; 부스코판 주사액, 니혼베링거인겔하임 주식회사 제조)나 글루카곤이 이용되어 왔다. 그러나 브롬화부틸스코폴라민은 녹내장, 전립선 비대, 부정맥을 갖는 환자에게는 사용 금기이며, 글루카곤은 소화관 연동 억제 효과가 매우 약한 등의 문제가 있었다. 더욱이 브롬화부틸스코폴라민은 정맥 투여용 또는 근육내 투여용이기 때문에, 검사 직전 또는 검사 중에 이루어져야만 한다.
또한, 이들 제제 중에는 투여에 의해 눈의 조절 장해, 현량 등을 일으킬 가능성이 우려되는 것도 있어, 내시경 검사시에 이들 제제를 투여한 사람은 검사 종 료 후에도 잠시 동안은 자동차 등의 운전을 피해야만 하는 등의 문제도 있었다.
그래서, 최근 상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 페파민트 오일을 사용한 소화관 연동 억제제의 검토가 이루어지고 있다(Gastrointestinal Endoscopy, Vol. 53, No. 2, 172-177(2001)). 이 종래의 방법에 의한 제법에서는, 페파민트 오일과 물을 교반, 혼합한 후, 실온에서 24시간 방치하여, 물의 표면에 뜬 기름 성분을 피하여 명징한 부분만을 채취한 후 사용하는 방법이나, 교반, 혼합한 후, 실온에서 24시간 방치하고, 수층을 여과하여 기름 성분을 제외한 부분을 채취하여 사용하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이들 방법으로 얻어지는 제제는 휘발성이 높은 페파민트 오일이 장시간 실온 하에서 방치되는 사이에 승화되어 버릴 우려가 있어, 환자에게 사용할 때의 페파민트 오일의 함량이 불균일하거나 또는 불명확하다는 문제가 있다. 그 때문에, 종래의 방법으로 조제된 제제의 일정량을 예컨대 위 연동 억제제로서 위벽에 분무하더라도 효과가 일정하지 않고, 연동을 충분히는 억제할 수 없다고 하는 문제도 있었다. 더욱이, 이들 제제에서는, 장기간 보존을 할 수 없어 그 때마다 용시 조제할 필요가 있는데, 개개의 의료 현장에서의 조제에서는 품질이 일정하지 않는 등의 문제도 있었다.
<발명이 해결하고자 하는 과제>
본 발명자들은, L-멘톨을 유지와 함께 계면활성제로 유화함으로써, 장기간 안정적이며 투명성이 높은 L-멘톨 함유 평활근 연동 억제제 또는 소화관 연동 억제제를 개발하는 데에 성공하여, 특허 출원했다. 그러나, 이 제제도, 투명성을 얻기 위해서 계면활성제를 비교적 많이 포함할 필요가 있어, 제제를 용기에 충전할 때나, 관 등에 의해 내시경 검사시에 환부에 분무했을 때에 거품 발생이 일어나, 국부를 보기 어렵다고 하는 문제가 있었다. 이러한 상황 하에, 투명도, 즉 광 투과율이 양호하고, 또 거품 발생이 적은 장기간 안정적인 L-멘톨 함유 소화관 연동 억제제의 개발이 강하게 요망되고 있었다.
<과제를 해결하기 위한 수단>
본 발명자들은, 장기간 안정적이며 광 투과율이 높고, 용기에 충전할 때나 국소에 사용할 때에 거품 발생이 일어나기 어려운 L-멘톨 함유 평활근 연동 억제제, 특히 소화관 연동 억제제를 얻기 위해서 여러 가지 연구를 거듭한 결과, L-멘톨, 계면활성제 및 물을 혼합한 것에, 소포제 소량을 첨가하고, 유제 입자의 평균 입자 지름을 100 nm 미만으로 함으로써, 제제 충전시나 사용시에 거품 발생이 적고, 광 투과율이 양호하며 또한 장기간에 걸쳐 안정적인 L-멘톨 함유 제제를 얻을 수 있음을 알아내고, 또한 검토를 거듭하여 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은,
(1) L-멘톨, 계면활성제 및 소포제를 함유하며, 평균 입자 지름이 100 nm 미만인 유제로 이루어지는 L-멘톨 함유 평활근 연동 억제제,
(2) 또한 유지를 함유하여 이루어지는 (1)에 기재한 평활근 연동 억제제,
(3) 광 투과율이 50% 이상인 (1) 또는 (2)에 기재한 평활근 연동 억제제,
(4) 제제 전체에 대해, L-멘톨을 0.01~5.0 중량%, 계면활성제를 0.1~10 중량% 및 소포제를 0.0001~0.01 중량% 함유하는 (1)~(3) 중 어느 것에 기재한 평활근 연동 억제제,
(5) 유지의 함유량이 0.1~10 중량%인 (4)에 기재한 평활근 연동 억제제,
(6) 소포제가, 실리콘계 소포제에서 선택된 1종 이상인 (1)~(5) 중 어느 것에 기재한 평활근 연동 억제제,
(7) 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 자당 지방산 에스테르에서 선택된 1종 이상인 (1)~(6) 중 어느 것에 기재한 평활근 연동 억제제이다.
본 발명에 사용되는 L-멘톨의 유래에 특별히 제한은 없지만, 일반적으로 서양 박하 또는 일본 박하의 식물을 수증기 증류함으로써 얻어지는 페파민트 오일의 주성분으로, 그 속에 30 중량% 이상 포함되어 있다. L-멘톨 함유 원료로서는, 페파민트 오일 또는 박하유 등을 이용하는 것도 가능하지만, 바람직하게는 이들 페파민트 오일 등으로부터 분별 증류 등에 의해 고도 정제된 L-멘톨을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하게는 순도 90 중량% 이상인 것을 사용하는 것이 좋다. 또한, 최근에는 합성에 의해서도 제조되고 있다. 어떻든 간에 일본약국방에 기재된 L-멘톨의 규격에 맞는 것이 적합하다.
또한, 본 발명에서 L-멘톨은, 제제 전체에 대하여 0.01~5.0 중량% 사용하고, 바람직하게는 0.1~3.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3~1.5 중량% 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 소포제는, 의약품에서 사용하는 것이 가능한 소포제라면 특별히 규정은 없으며, 복수의 소포제의 혼합물을 사용할 수 있다. 그 중에서도 실리콘계의 소포제를 사용하는 것이 바람직하며, 특히 디메틸폴리실록산계가 바람직하고, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 소포제의 사용량은 제제 전체에 대하여 통상 0.0001~0.01 중량%, 바람직하게는 0.0005~0.007 중량%, 더욱 바람직하게는 0.0007~0.005이다.
본 발명에서 사용하는 계면활성제는, 의약품에서 사용하는 것이 가능한 계면활성제라면 특별히 규정은 없으며, 복수의 계면활성제의 혼합물을 사용할 수 있다. 계면활성제의 사용량은 제제 전체에 대하여, 통상 0.1~10 중량%, 바람직하게는 0.5~5 중량%이다. 본 발명의 계면활성제는, 적어도 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 함유하고 있는 것이 바람직하다. 또한, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 함유하는 경우의 그 농도는 제제 전체에 대하여 통상 1~3 중량%, 바람직하게는 1.5~2.5 중량%이다. 또한, 자당 지방산 에스테르나 폴리솔베이트 등도 바람직하게 사용할 수 있으며, 특히, 폴리솔베이트 80 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유에 더하여, 다른 의약품에서 사용하는 것이 가능한 계면활성제, 예컨대 가식성의 비이온 계면활성제, 이온 계면활성제 등을 들 수 있으며, 이들을 조합시켜 사용하더라도 좋다.
본 발명의 제제는, 이 L-멘톨, 계면활성제 및 소포제, 필요에 따라 또 유지를 포함하는 물을 교반할 때에 가열 처리하거나, 교반 혼합한 후, 가열 처리를 함으로써 얻을 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 평활근 연동 억제제인 유제의 소포 효과에 대해서는 직경 33 mm, 내용 30 mL의 유리병에 시료 20 mL을 넣어, 이 병을 진탕기(170 회/분, 스트로크 40 mm)로 1분간 진탕한 후, 거품이 소실될 때까지의 시간을 측정함으로써 평가했다. 본 발명의 제제는 거품 소실까지의 시간이 3분 이내인 것이 바람직하며, 30초 이내인 것이 보다 바람직하고, 20초 이내인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 평활근 연동 억제제인 유제의 평균 입자 지름은 100 nm 미만으로, 바람직하게는 70 nm 이하, 더욱 바람직하게는 50 nm 이하, 특히 바람직하게는 30 nm 이하이다.
한편, 유제의 평균 입자 지름의 측정은 10 mm 셀에 시료를 2, 3 방울 넣고, 증류수를 가하여 시료 용액으로 하여, 이 액을 광산란 광도계(ELS8000, 오오쓰카덴시 주식회사)를 이용하여 했다.
평균 입자 지름이 크면 제제가 백탁되어, 소화관 등의 내시경 검사시에 환부에 분무했을 때에 환부를 확인하기 어려운 등의 문제가 있지만, 본 발명에서 얻어지는 제제는 명징하거나 혹은 근소한 흐려짐이 있는 액체이며, 거품 발생도 억제되기 때문에, 상기와 같은 문제는 생기지 않는다.
또한, 본 발명의 제제는, 광 투과율이 50% 이상인 것이 바람직하고, 특히 70% 이상인 것이 바람직하다.
광 투과율의 측정은 10 mm 셀에 시료 용액을 넣어, U-2001형 더블빔 분광 광도계(주식회사 히타치세이사쿠쇼)에 의해 측정 파장 900 nm로 행했다.
본 제제를 조제함에 있어서는, 이미 알려진 유화, 가용화의 어느 방법도 사용할 수 있다. 바람직한 방법으로서 다음의 방법을 예시하지만 이것에 한정되는 것은 아니다.
i) 우선, L-멘톨을 유지에 용해시킨다. 용해는 실온 또는 가온 하에서 하더라도 좋다. 이어서, 물에 계면활성제를 가하여 호모믹서 등의 교반기로 잘 분산시킨 것에, 얻어진 L-멘톨과 유지의 균일한 혼합물을 가하고, 호모믹서 등의 교반기를 이용하여 잘 교반한다. 필요에 따라, 또 초음파 처리를 하거나, 고압 유화기를 이용하는 등으로 제제의 입자가 되도록이면 균질하고 또 미세한 것으로 되도록 한다. 그 후, 이 조제된 제제를 115℃, 30분간 오토크레이브 멸균한다.
ii) 그 밖의 방법으로서는, 상기한 방법으로 제제를 조제하여, 오토크레이브에 의한 가열 멸균을 하지 않고서, 60℃ 이상의 온도에서 일주일 정도 보존한다.
iii) 또, 그 밖의 방법으로서는, 물에 계면활성제를 가하여, 호모믹서 등의 교반기로 분산시킨 후, 멘톨과 유지를 가하여 호모믹서로 약 80℃, 약 10분간 정도 교반한다.
본 발명의 연동 억제제를 조제함에 있어서, 유지를 사용할 수 있다. 사용되는 유지는 의약품에서 사용하는 것이 가능한 유지라면 특별히 규정은 없지만, 바람직하게는 중쇄 지방산 트리글리세라이드(MCT)나 대두유, 올리브유, 야자유 등의 장쇄 지방산 트리글리세라이드(LCT)를 사용할 수 있다.
MCT로서는, 지방산 부분의 탄소수가 C6~C12인 것을 사용할 수 있으며, 탄소수가 다른 것을 혼합하여 사용할 수 있다(예컨대, 「파나세트 800」 니혼유시사 제조, 「코코나드 RK」 가오 주식회사 제조).
또한, 이 유지는 L-멘톨의 용제로서 사용할 수 있으며, L-멘톨에 대하여 0.5~10 중량배, 바람직하게는 1~5 중량배 사용할 수 있다. 한편, 유지는 유제 전체에 대해서는 통상 0.1~5 중량%, 바람직하게는 0.5~3 중량% 정도 사용된다.
또한 유지를 이용하는 경우의 연동 억제제는 L-멘톨, 유지 및 계면활성제, 소포제를 포함하는 물을 교반하면 되지만, 교반시 가열 처리하거나, 교반 혼합한 후 가열 처리를 함으로써, 보다 안정적인 제제로 할 수 있다.
가열 처리는 제조 공정 중의 어느 한 시점에서, L-멘톨과 유지, 계면활성제, 소포제를 포함하는 L-멘톨 함유 유제를 가열하면 되며, 특별히 그 방법은 한정되지 않는다. 가열 처리의 일례로서는, 예컨대 호모믹서로 혼합물의 유화를 가열 조건 하에서 실시하고, 고압 유화기로 혼합물의 유화를 가열 조건 하에서 실시하고, 유제를 용기에 충전한 후에 가열 멸균하고, 유제를 용기에 충전하여 가열 하에서 보존하거나, 또는 유화할 때에 가열 처리한 후 더욱 가열 멸균을 하는 등 어느 방법이라도 실시할 수 있다. 가열 시간은 교반 조건에 따라서도 다르지만, 1분에서부터 14일간, 바람직하게는 5분~6시간 가열 처리된 상태로 하는 것이 바람직하다.
또한, 가열 온도는 60℃ 이상이면 되며, 바람직하게는 70℃~130℃, 특히 바람직하게는 80℃~121℃이다. 가열 멸균을 통상의 지방 유제 등의 가열 조건(110~121℃)으로 행함으로써 만족한 결과를 얻을 수 있다.
또한 필요에 따라, 다른 유효 성분이나, 증점제, 안정화제, 보존제 등을 적절하게 첨가할 수 있다.
증점제로서는, 카라기난, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 구아검, 펙틴 등을 들 수 있다. 이들 증점제를 첨가함으로써, 제제가 소화관 내부에 살포되었을 때의 수직 하강 속도를 적당한 것으로 조절할 수 있다.
증점제의 첨가량은 증점제의 종류에 따라 다르지만, 통상 0.01~5 중량%의 범위에서 선택된다.
안정화제로서는, 예컨대 에데트산나트륨 등을, 보존제로서는, 예컨대 소르브산, 염화벤잘코늄, 파라벤 등을 들 수 있으며, 각각의 적량을 첨가할 수 있다.
본 발명의 L-멘톨 함유 제제는, 예컨대 개복에 의한 소화관 수술시나 내시경에 의한 수술시, 내시경에 의한 소화관 검사시, 그 밖의 소화관 연동을 억제할 필요가 있는 의료 행위에 있어서, 분무기나 내시경 겸자 구멍 등을 통하여, 소화관 내부 등의 국소에 직접 살포된다. 분무기나 내시경 선단의 겸자 구멍으로부터 일정량의 유제를 직접 투여할 수 있게 하기 위해서, 상기 조제한 제제를 프리필드 실린지 등의 압출 가능한 용기에 1회 투여분을 충전하는 것이 바람직하다. 물론 본 발명의 제품은 바이알, 앰플 등의 용기에 충전하여 보존할 수도 있다.
본 발명의 제제는 장기간 보존한 후에도 안정적으로, 예를 들면 25℃, 1개월 보존한 후에도 유제의 평균 입자 지름은 100 nm 이상으로는 증대하지 않고, 또한 광 투과율도 50% 미만으로 저하되는 일은 없다.
<발명의 효과>
본 발명의 유제로 이루어지는 평활근 연동 억제제는 장기간 안정적이며, 광 투과율이 높고, 용기에 충전할 때나 사용할 때, 즉 투여할 때에도 거품 발생이 일어나기 어렵다. 따라서, 특히 소화관 내시경 검사시의 연동 억제제로서 유용하다.
도 1은 시험예 2에 있어서의, 개의 위체부의 연동 파형 면적 변화율를 도시 한다.
도 2는 시험예 2에 있어서의, 개의 유문부의 연동 파형 면적 변화율를 도시한다.
<도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명>
실선과 ● 표시는 실시예 7의 조성물의 그래프를 나타내고, 점선과 × 표시는 무처치 예의 그래프를 나타낸다.
이하에 실시예, 비교예 및 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다.
<실시예 1>
Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 4.0 g, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물(KS-69, 신에츠가가쿠고교 주식회사) 0.02 g을 물 200 mL에 첨가하고, 호모믹서(액온 60℃)로 유화하여, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액으로 했다. 자당 지방산 에스테르(서프호프 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 20.0 g, HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 36.0 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 30.0 g을 물 1600 mL에 첨가하여, 호모믹서로 분산했다. 이 액에, 일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 16.0 g 및 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액을 첨가하여, 액온 80℃에서 호모믹서로 유화했다. 이 액에 물을 가하여 전량을 2000 mL로 하여, 원하는 유제로 했다. 이 유제의 평균 입자 지름은 28.5 nm, 광 투과율은 96.09%였다.
<실시예 2>
Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 4.0 g, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물(KS-69, 신에츠가가쿠고교 주식회사) 0.06 g을 물 200 mL에 첨가하고, 호모믹서(액온 60℃)로 유화하여, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액으로 했다. 자당 지방산 에스테르(서프호프 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 20.0 g, HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 36.0 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 30.0 g을 물 1600 mL에 첨가하여, 호모믹서로 분산했다. 이 액에, 일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 16.0 g 및 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액을 첨가하여, 액온 80℃에서 호모믹서로 유화했다. 이 액에 물을 가하여 전량을 2000 mL로 하여, 원하는 유제로 했다. 이 유제의 평균 입자 지름은 28.8 nm, 광 투과율은 94.68%였다.
<실시예 3>
Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 4.0 g, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물(KS-69, 신에츠가가쿠고교 주식회사) 0.10 g을 물 200 mL에 첨가하여, 호모믹서(액온 60℃)로 유화하여, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액으로 했다. 자당 지방산 에스테르(서프호프 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 20.0 g, HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 36.0 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 30.0 g을 물 1600 mL에 첨가하여, 호모믹서로 분산했다. 이 액에, 일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 16.0 g 및 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액을 첨가하여, 액온 80℃에서 호모믹서로 유화했다. 이 액에 물을 가하여 전량을 2000 mL로 하여, 원하는 유제로 했다. 이 유제의 평균 입자 지름은 27.7 nm, 광 투과율은 93.72%였다.
<실시예 4>
Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 4.0 g, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물(KS-66, 신에츠가가쿠고교 주식회사) 0.02 g을 물 200 mL에 첨가하고, 호모믹서(액온 60℃)로 유화하여, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액으로 했다. 자당 지방산 에스테르(서프호프 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 20.0 g, HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 36.0 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 30.0 g을 물 1600 mL에 첨가하여, 호모믹서로 분산했다. 이 액에, 일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 16.0 g 및 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액을 첨가하여, 액온 80℃에서 호모믹서로 유화했다. 이 액에 물을 가하여 전량을 2000 mL로 하여, 원하는 유제로 했다. 이 유제의 평균 입자 지름은 27.6 nm, 광 투과율은 95.75%였다.
<실시예 5>
Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 4.0 g, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물(KS-66, 신에츠가가쿠고교 주식회사) 0.06 g을 물 200 mL에 첨가하고, 호모믹서(액온 60℃)로 유화하여, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액으로 했다. 자당 지방산 에스테르(서프호프 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 20.0 g, HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 36.0 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 30.0 g을 물 1600 mL에 첨가하여, 호모믹서로 분산했다. 이 액에, 일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 16.0 g 및 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액을 첨가하여, 액온 80℃에서 호모믹서로 유화했다. 이 액에 물을 가하여 전량을 2000 mL로 하여, 원하는 유제로 했다. 이 유제의 평균 입자 지름은 26.3 nm, 광 투과율은 94.16%였다.
<실시예 6>
Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 4.0 g, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물(KS-66, 신에츠가가쿠고교 주식회사) 0.10 g을 물 200 mL에 첨가하고, 호모믹서(액온 60℃)로 유화하여, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액으로 했다. 자당 지방산 에스테르(서프호프 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 20.0 g, HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 36.0 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 30.0 g을 물 1600 mL에 첨가하여, 호모믹서로 분산했다. 이 액에, 일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 16.0 g 및 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액을 첨가하여, 액온 80℃에서 호모믹서로 유화했다. 이 액에 물을 가하여 전량을 2000 mL로 하여, 원하는 유제로 했다. 이 유제의 평균 입자 지름은 27.2 nm, 광 투과율은 92.58%였다.
<실시예 7>
Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 4.0 g, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물(KS-66, 신에츠가가쿠고교 주식회사) 0.02 g을 물 200 mL에 첨가하고, 호모믹서(액온 60℃)로 유화하여, 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액으로 했다. 자당 지방산 에스테르(서프호프 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 20.0 g, HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 36.0 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 24.0 g을 물 1600 mL에 첨가하여, 호모믹서로 분산했다. 이 액에, 일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 16.0 g 및 디메틸폴리실록산·이산화규소 혼합물 용액을 첨가하여, 액온 80℃에서 호모믹서로 유화했다. 이 액에 물을 가하여 전량을 2000 mL로 하여, 원하는 유제로 했다. 이 유제의 평균 입자 지름은 23.2 nm, 광 투과율은 97.34%였다.
<비교예 1>
일본약국방에 맞는 L-멘톨(L-멘톨(박하뇌), 스즈키핫까 주식회사) 1.12 g 및 MCT(코코나드 RK, 가오 주식회사) 2.8 g을 혼합하고, 60℃의 수욕(水浴) 속에서 용해시켜, L-멘톨 용액으로 했다. Tween 80(Rheodol TW-O120V, 가오 주식회사) 0.28 g, 자당 지방산 에스테르(서프호드 J1616, 미쓰비시가가쿠푸즈 주식회사) 1.68 g 및 HCO-60(NIKKOL HCO-60, 닛코케미칼즈 주식회사) 2.8 g에 물 60 mL을 첨가하여, 호모믹서로 분산했다(수욕 : 60℃). 이 액에, L-멘톨 용액을 가하여, 호모믹서로 유화했다(수욕 : 60℃). 이어서, 이 액에 물을 가하여 전량을 140 mL로 하고, 또한 이 액을 10분간 초음파 유화를 하여, 유제로 했다. 그 후, 이 유제를 115℃ 20분간 오토크레이브 멸균을 함으로써 원하는 유제를 얻었다. 이 유제의 평균 입자 지름은 30.3 nm, 광 투과율은 97.48%였다.
<시험예 1>
30 mL 병에 시료 20 mL을 넣고, 이 병을 진탕기 SR-IIW(다이요리가쿠고교 주식회사, 170회/분, 40 nm 스트로크)로 1분간 진탕했다.
1분간 진탕한 후, 거품이 소실될 때까지의 시간을 측정했다. 그 결과를 평균 입자 지름, 광 투과율과 함께 표 1에 나타냈다.
Figure 112005078203975-PCT00001
표 1로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 실시예의 제제는 모두, 조제 직후에는 물론, 25℃, 1개월 보존한 후에도 평균 입자 지름은 원래의 입자 지름의 1.2배 정도이며, 광 투과율도 원래의 값에 비교하여 95% 이상이고, 거품의 소실 시간은 6초 이하로 매우 단시간에 거품이 꺼졌다. 한편, 비교예 1에서는, 평균 입자 지름, 초기 투과율은 실시예의 것과 그다지 변함 없는 것을 얻을 수 있었지만, 거품의 소실에 이를 때까지 6시간 30분이 필요했다.
<시험예 2>
마취하 개의 위 연동 운동에 대한 억제 효과
시험 재료 및 시험 방법
하루 밤낮 절식한 개(약 10 Kg)에게, 마취전 투약으로서 황산아트로핀을 정맥내 투여한 후, 티오펜탄올나트륨을 정맥내 투여하여, 마취 도입했다. 기관내 튜브를 삽입·고정했다. 아산화질소와 산소의 혼합 가스를 불어 넣었다. 이소풀루란 기화기로부터 이소풀루란을 보냈다. 이소풀루란의 농도는 0.5%에서 서서히 상승시키고 유지하여 마취로 했다.
이 마취하의 개의 복부를 정중선 절개하여, 위체부 및 유문부에 스트레인 게이지 포스 트랜스듀서(SGT)를, 통상의 방법에 따라서 고정했다.
IMC(식간 전파성 수축 운동) 종료 10분 후에, 에리트로마이신 6 mg/마리를 정맥내 투여하여, 위 연동 운동을 유발시켰다. 그 10분 후에 25℃, 1개월 보존해 둔 실시예 7의 조성물 10 mL을, 위 카테터를 통하여 위체부 또는 유문부에 투여하여, 연동을 그래프에 기록했다. 그리고, 조성물 투여후 10분마다의 파형 면적의 변화율로부터 연동 억제 효과를 봤다. 그 결과를 도 1 및 2에 도시했다. 대상으로서, 무처치인 경우의 파형 변화율도 구했다.
도 1 및 도 2로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 연동 억제제는 에리스토마이신 투여에 의해 유발시킨 위의 위체부 및 유문부에 분무하여, 무처치인 것에 비하여 의미 있게 연동을 억제했다. 또한, 내시경 검사시에도 연동 억제제의 분무에 의해 거품 발생이 없고, 국소 관찰에 전혀 지장이 없었다.
본 발명의 L-멘톨 함유 평활근 연동 억제제는, 조제한 후에도 장기간 안정적이며, 광 투과율이 높고, 또한 소화관에 투여한 경우도 거품 발생이 일어나기 어렵기 때문에, 내시경에 의한 식도, 위, 소장, 대장, 직장 등의 소화관 검사에 적합하게 이용할 수 있다.

Claims (7)

  1. L-멘톨, 계면활성제 및 소포제를 함유하며, 평균 입자 지름이 100 nm 미만인 유제로 이루어지는 L-멘톨 함유 평활근 연동 억제제.
  2. 제1항에 있어서, 유지를 더 포함하는 평활근 연동 억제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 광 투과율이 50% 이상인 평활근 연동 억제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 제제 전체에 대하여, L-멘톨을 0.01~5.0 중량%, 계면활성제를 0.1~10 중량% 및 소포제를 0.0001~0.01 중량% 함유하는 평활근 연동 억제제.
  5. 제4항에 있어서, 유지의 함유율이 0.1~10 중량%인 평활근 연동 억제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 소포제가, 실리콘계 소포제에서 선택된 1종 이상인 평활근 연동 억제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 자당 지방산 에스테르에서 선택된 1종 이상인 평활근 연동 억 제제.
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