CN1893982A - 含有薄荷醇的制剂 - Google Patents
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Abstract
已知L－薄荷醇减轻平滑肌能动性。为了在实践中使用L－薄荷醇作为消化道内镜检查中的消化道能动性减轻剂，需要设计产生一种制剂方法，该制剂中L－薄荷醇的溶液在生产后长时间保持稳定并且透明或很少浑浊，并且它显示在施用时很少泡沫。向含有相对透明的具有小于100纳米的平均粒径的L－薄荷醇乳剂的平滑肌能动性减轻剂或消化道能动性减轻剂中，还添加消泡剂。因此，获得一种这样的制剂是可能的，该制剂长时间保持稳定、具有高的透光率和在填充到容器中或局部施用例如消化道内镜检查术中不产生泡沫，由此有利于疾病部位的观察。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于抑制平滑肌收缩或蠕动的含L-薄荷醇的制剂，尤其涉及一种用于抑制消化道收缩的制剂，该制剂在长时间内保持稳定，表现出高的透光率，并且在消化道等的内镜检查中，当在靶部位喷射以抑制收缩，有利于所述部位的观察时，几乎不产生泡沫。
背景技术
在消化道例如胃和大肠的内镜检查过程中，消化道的过度收缩阻止正确的诊断并且会使微小的损伤例如小尺寸的癌漏掉。
一直常规处方使用抗胆碱能药丁溴东莨菪碱(商品名：BuscopanInjection，Nippon Boehringer Ingelheim Co.，Ltd.)或胰高血糖素，作为用于消化道内镜检查的收缩抑制剂。但是丁溴东莨菪碱禁用于患有青光眼、前列腺肥大或心律失常的患者，并且胰高血糖素具有一些问题，包括其在抑制消化道收缩中的作用非常弱。因为丁溴东莨菪碱要静脉内或肌内注射，所以它必须在检查之前立即注射或检查的过程中注射。
另外，一些制剂在给药后可能引起调节障碍或眩晕，使得为检查而接受这类制剂给药的人在检查结束后一段时间内，应该避免例如驾车。
因此，为了解决上面提到的问题，最近进行了研究，以生产一种使用薄荷油的消化道收缩抑制剂制剂(Gastrointestinal Endoscopy，Vol.53，No.2，172-177(2001))。
为了生产这类抑制剂的制剂，公开的常规方法包括这样一种方法，在该方法中通过搅拌将薄荷油和水混合，让它在室温下放置24小时，并且仅使用在清除漂浮在水表面上的油性组分后的透明部分，以及这样一种方法，在该方法中通过搅拌混合并让它在室温下放置24小时后，在使用前过滤水层以除去油性组分。但是，通过这些方法生产的制剂，当在室温下放置长时间时，有通过蒸发丢失挥发性薄荷油的风险，因此具有这样的问题，即在向患者给药的时候，薄荷油的含量可能不恒定或不确定。因此当例如作为胃收缩抑制剂通过喷射施用到胃壁上时，恒量的常规配制的产品可能不能产生恒定的作用，它导致对收缩不充分的抑制作用。此外，这些产品因为它们在长期贮藏中的困难，需要就在使用前配制，并且制剂的质量可能随医疗实践的地点不同而发生变化。
发明内容
本发明解决的问题
本发明人在开发含有L-薄荷醇的平滑肌收缩抑制剂制剂或消化道收缩抑制剂制剂方面获得了成功，并提交了专利申请，通过用表面活性剂乳化L-薄荷醇和脂肪或油，该制剂长时间保持稳定并透明。然而，为实现透明该抑制剂制剂需要相对高含量的表面活性剂，所以在将制剂填充到容器中的过程中或在通过管喷射到受感染的部位用于内镜检查的过程中，发生起泡，并且该泡沫使得受感染部位的观察变得困难。在这些情况下，强烈需要开发一种含L-薄荷醇的消化道收缩抑制剂制剂，该制剂具有良好的透明度，即高的透光率，较少起泡以及长时间保持稳定。
解决问题的手段
本发明人深入研究以获得用于抑制平滑肌收缩，尤其用于抑制消化道收缩的含L-薄荷醇的制剂，该制剂长时间保持稳定、表现出高的透光率，并且在填充到容器或对目标部位施用的过程中几乎不产生起泡，结果本发明人发现，通过向L-薄荷醇、表面活性剂和水的混合物中添加少量的消泡剂，并使乳剂颗粒的平均粒径小于100纳米，可获得含L-薄荷醇的制剂，该制剂在填充或使用该制剂的过程中几乎不产生起泡、具有好的透光率，并且长时间保持稳定，最后完成了本发明。
即本发明涉及：
(1)用于抑制平滑肌收缩的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含L-薄荷醇、表面活性剂和消泡剂，并且该制剂是平均粒径小于100纳米的乳剂；
(2)根据(1)的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂还包含脂肪或油；
(3)根据(1)或(2)的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂具有50％或更大的透光率；
(4)根据(1)至(3)任一项的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含按重量计0.01至5.0％的L-薄荷醇、按重量计0.1至10％的表面活性剂和按重量计0.0001至0.01％的消泡剂，基于整个制剂的重量；
(5)根据(4)的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述脂肪或油的含量按重量计为0.1至10％；
(6)根据(1)至(5)任一项的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述消泡剂是选自硅氧烷消泡剂类的至少一种物质；以及
(7)根据(1)至(6)任一项的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述表面活性剂是选自由聚氧乙烯氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯组成的组的至少一个成员。
至于它的来源，本发明中使用的L-薄荷醇不受特别限制通常是薄荷油的主要成分。薄荷油通过蒸汽蒸馏植物例如欧薄荷或Menthaarvensis并且含有按重量计30％或更多的L-薄荷醇。使用的含有L-薄荷醇的物质可以是薄荷油(peppermint oil)或照原来的薄荷油(mentha oil)，但也可以优先使用例如通过分级蒸馏获得的非常纯的L-薄荷醇。更优选使用按重量计90％或更大纯度的L-薄荷醇。最近也通过合成来生产L-薄荷醇。无论如何，符合日本药典标准的L-薄荷醇是优选的。
在本发明中，L-薄荷醇以按重量计0.01至5.0％，优选按重量计0.1至3.0％，以及更优选按重量计0.3至1.5％的量存在，基于制剂的整个重量。
本发明中使用的消泡剂不特别受限制，只要它是一种可被用于药物产品中的消泡剂，并且可以使用两种或更多种消泡剂的混合物。硅氧烷消泡剂为优选，聚二甲基硅氧烷系列的物质特别优选，聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物更优选。
本发明中使用的消泡剂的量通常是按重量计0.0001至0.01％，优选按重量计0.0005至0.07％，以及更优选按重量计0.0007至0.005％，基于整个制剂。
本发明中使用的表面活性剂不受特别地限制，只要它是一种可被用于药物产品中的表面活性剂，并且可以使用两种或多种表面活性剂的混合物。表面活性剂的量通常是按重量计0.1至10％，优选按重量计0.5至5％，基于整个制剂。本发明的表面活性剂优选至少含有聚氧乙烯氢化蓖麻油。聚氧乙烯氢化蓖麻油，当含有时，通常是按重量计1至3％，优选按重量计1.5至2.5％，基于整个制剂。可以优选使用蔗糖脂肪酸酯和聚山梨酯，并且可以特别优选使用聚山梨酯80等。
除了聚氧乙烯氢化蓖麻油以外，其它可被用于药物产品中的表面活性剂，例如可食的非离子型表面活性剂和离子型表面活性剂，可以单独或组合使用。
本发明的制剂可以通过边加热边搅拌含有上面提到的L-薄荷醇、表面活性剂和小消泡剂，如果需要，还可以含有脂肪或油的水来获得，或者通过再搅拌混合后加热所得混合物来获得。
基于在振荡器(170振荡/分钟，冲程：40毫米)1分钟振荡在直径为33毫米的30毫升玻璃瓶中的20毫升样品后泡沫消失的时间，评价本发明因此获得的作为平滑肌收缩抑制剂制剂的乳剂的消泡作用。本发明制剂的泡沫消失的时间优选不大于3分钟，更优选不大于30秒，以及特别优选不大于20秒。
本发明的作为平滑肌收缩抑制剂制剂的乳剂的平均粒径小于100纳米，优选不大于70纳米，更优选不大于50纳米，以及特别优选不大于30纳米。
通过将几滴样品置于10毫升槽中并且添加蒸馏水以获得样品溶液，接着使用光散射光度计(ELS8000，OTSUKA ELECTRONICS CO.，LTD)测量，测定乳剂的平均粒径。
具有大的平均粒径的乳剂生成白色浑浊的制剂，并且当将这样的制剂喷到消化道等供内镜检查的受感染的部位时，所述部位的观察可能是困难的。相比之下，本发明中获得的乳剂是一种泡沫被抑制的澄清或稍微浑浊的液体，因此没有上面提到的问题。
本发明制剂的透光率优选为50％或更大以及特别优选70％或更大。
通过将样品置于10毫米槽中，使用U-2001型双光束分光光度计(HITACHI，LTD.)以900纳米为测量波长测量透光率。
可以用已知的乳化或溶液化法获得本发明的制剂。优选的方法是下面所列出的那些方法之一，但并不限于这些方法。
i)首先，将L-薄荷醇溶解在脂肪或油中。溶解可以在室温下进行或在温热下进行。然后将得到的L-薄荷醇和脂肪或油的均一混合物添加到含有表面活性剂的水中，该表面活性剂例如通过用搅拌器例如均质混合机搅拌，已被分散好。如果需要，可以另外使用进一步的超声处理或是用高压乳化机，以确保乳剂的均一和细的颗粒。此后，将因此制备的乳剂在115℃高压灭菌30分钟。
ii)在另一种方法中，通过上述方法制备乳剂，在60℃或更高温度下贮藏约1周，而不是高压灭菌。
iii)还在另一种方法中，将表面活性剂添加到水中并用搅拌器例如均质混合机分散，此后添加L-薄荷醇和脂肪或油，并在约80℃用均质混合机搅拌混合物约10分钟。
对于本发明用于抑制平滑肌收缩的制剂，可以使用脂肪或油。使用的脂肪或油不受特别限制，只要它是一种药物上可接受的脂肪或油，但是优选中链脂肪酸三甘油酯(MCT)或长链脂肪酸三甘油酯(LCT)例如可以使用大豆油、橄榄油和椰子油。
可被使用的MCT包括具有C6-到C12-脂肪酸部分的那些并且可以使用那些具有不同碳数目的MCT的混合物(例如，由NOF公司制造的‘Panasate 8000’，由KAO公司制造的‘Coconad RK’)。
可被用作L-薄荷醇的溶剂的脂肪或油，其中每重量L-薄荷醇可使用0.5倍至10倍重量，优选1倍至5倍重量的脂肪或油。通常按重量计以0.1至5％，优选按重量计0.5至3％的量使用脂肪或油，基于整个乳剂的重量。
含有脂肪或油的收缩抑制制剂可通过搅拌L-薄荷醇、脂肪或油、表面活性剂和含有消泡剂的水，并搅拌的同时加热进行制备，或者搅拌后加热可制备更稳定的制剂。
热处理可以通过不受特别限制的方法完成，在制备过程中的任何阶段，加热含有L-薄荷醇的乳剂是可接受的，该乳剂含有L-薄荷醇、脂肪或油、表面活性剂和消泡剂。热处理的例子可以是其中例如用均质混合机在加热条件下使混合物乳化的方法，其中所述使混合物乳化是使用高压乳化仪在加热条件下进行的，其中乳剂被填充在容器中，然后将容器加热灭菌，其中乳剂被填充在容器中，然后将容器在高温下贮藏，或者其中在加热条件下，接着还在加热条件下灭菌进行乳化。加热时间可以变化，取决于搅拌条件，维持加热条件1分钟至14天，优选5分钟至6小时是理想的。
加热温度可以是60℃或更高，优选70℃至130℃，尤其优选80℃至121℃。当在通常用于常规脂肪乳剂的加热条件下(110至121℃)进行加热灭菌时，获得令人满意的结果。
需要时，可以适合地添加另一种成分，增稠剂、稳定剂、防腐剂等。
增稠剂可以是角叉菜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、瓜尔胶、果胶等。添加增稠剂可以调节喷在消化道内的制剂流下速率至理想的速率。
添加的增稠剂的量可以根据增稠剂的类型进行变化，并且通常选自按重量计0.01至5％的范围。
稳定剂可以是依地酸钠，防腐剂可以是山梨酸、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯类等，以适合的量。
在消化道的剖腹外科手术或内镜外科手术、消化道的内镜检查或在需要抑制消化道收缩的任何医学护理中，通过喷雾器或内镜钳向导，直接将本发明的含有L-薄荷醇的制剂喷到目标部位，例如消化道的内侧。至于通过喷雾器或内镜钳向导直接施用恒定量的乳剂，理想的是将单位剂量的已如上所述制备的乳剂填充到挤压性容器如预填充的注射器中。当然本发明的产品可被填充并贮藏在容器如小瓶或安瓿中。
本发明的制剂即使在贮藏长时间后也保持稳定。例如，所述乳剂的平均粒径不超过100纳米，并且在25℃贮藏1个月后透光率不低于50％。
本发明的效果
用于抑制平滑肌收缩的制剂，本发明的乳剂长时间保持稳定，表现出高的透光率，并且在填充到容器中或在使用，即在施用的过程中几乎不产生泡沫。因此，该制剂适用作收缩抑制剂，尤其被用于消化道的内镜检查。
附图的简要说明
图1显示实验实施例2中狗的胃体的蠕动收缩波面积的百分比变化。
图2显示实验实施例2中狗的胃幽门部位的蠕动收缩波面积的百分比变化。
引用数字的说明
用●标记的实线表示实施例7中组合物的图，用×标记的虚线表示未处理情况的图
实施本发明的最佳方式
在下面的实施例、对比实施例和实验实施例中更详细地描述了本发明。
实施例1
向200毫升水中加入4.0克聚山梨酯80(吐温80，Rheodol TW-O120V，KAO Corporation)和0.02克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-69，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)、36.0克聚氧乙烯氢化蓖麻油60，(NIKKOL HCO-60，Nikko Chemicals Co.，Ltd.)和加入30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，TheSUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。该乳剂的平均粒径为28.5纳米，具有96.09％的透光率。
实施例2
向200毫升水中加入4.0克吐温80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.06克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-69，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)、36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。该乳剂的平均粒径为28.8纳米，具有94.68％的透光率。
实施例3
向200毫升水中加入4.0克吐温80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.10克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-69，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)、36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。该乳剂的平均粒径为27.7纳米，具有93.72％的透光率。
实施例4
向200毫升水中加入4.0克吐温80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.02克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。该乳剂的平均粒径为27.6纳米，具有95.75％的透光率。
实施例5
向200毫升水中加入4.0克吐温80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.06克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。该乳剂的平均粒径为26.3纳米，具有94.16％的透光率。
实施例6
向200毫升水中加入4.0克吐温80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.10克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅的混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和30.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。该乳剂的平均粒径为27.2纳米，具有92.58％的透光率。
实施例7
向200毫升水中加入4.0克吐温80(Rheodol TW-O120V，KAOCorporation)和0.02克聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物(KS-66，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)，接着用均质混合机乳化(液体温度：60℃)，得到聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体。向1600毫升水中加入20.0克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-KagakuFoods Corporation)，36.0克HCO-60(NIKKOL HCO-60，NikkoChemicals Co.，Ltd.)和24.0克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)并用均质混合机分散。向该液体中加入16.0克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKI Menthol CO.，LTD.)和聚二甲基硅氧烷-二氧化硅混合物流体，接着在80℃的液体温度下用均质混合机乳化。向该液体中加入水使整个体积为2000毫升以得到想要的乳剂。该乳剂的平均粒径为23.2纳米，具有97.34％的透光率。
对比实施例1
将1.12克符合日本药典标准的L-薄荷醇(L-薄荷醇，The SUZUKIMenthol CO.，LTD.)和2.8克MCT(Coconad RK，Kao Corporation)混合并在60℃的水浴中溶解，得到L-薄荷醇溶液。向0.28克吐温80(Rheodol TW-O120V，KAO Corporation)、1.68克蔗糖脂肪酸酯(Surfhope J1616，Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)和2.8克HCO-60(NIKKOL HCO-60，Nikko Chemicals Co.，Ltd.)中加入水60毫升，接着用均质混合机分散(60℃在水浴中)。向该液体中加入L-薄荷醇溶液，接着用均质混合机入乳化(60℃在水浴中)。向该液体中加入水使整个体积为140毫升，接着超声乳化10分钟，得到乳剂。然后在115℃热压处理该乳剂20分钟得到想要的乳剂。本发明乳剂的平均粒径为30.3纳米，具有97.48％的透光率。
实验实施例1
向30毫升瓶中，放置20毫升样品并且在振荡器SR-IIW(TaiyoKogyo Co.，Ltd.，170振荡/分钟，40纳米冲程)上振荡瓶1分钟。
1分钟振荡后，测量泡沫消失的时间。测量的结果和平均粒径和透光率一起显示在表1中。
[表1]
| 实施例或对比实施例 | 初始的平均粒径(纳米) | 初始的透光度(％) | 在25℃贮藏1个月后的平均粒径(纳米) | 在25℃贮藏1个月后的透光率(％) | 泡沫消失的时间 |
| 实施例1 | 28.5 | 96.09 | 33.7 | 93.80 | 4秒 |
| 实施例2 | 28.8 | 94.68 | 33.4 | 92.46 | 4秒 |
| 实施例3 | 27.7 | 93.72 | 37.6 | 90.11 | 4秒 |
| 实施例4 | 27.6 | 95.75 | 31.0 | 94.11 | 3秒 |
| 实施例5 | 26.3 | 94.16 | 30.7 | 91.82 | 3秒 |
| 实施例6 | 27.2 | 92.58 | 32.5 | 98.62 | 3秒 |
| 实施例7 | 23.2 | 97.34 | 25.9 | 96.16 | 6秒 |
| 对比实施例1 | 30.3 | 97.48 | - | - | 6.5小时 |
从表1中显而易见的是，本发明实施例中获得的全部制剂具有初始粒径的约1.2倍大的平均粒径，不仅在配制后即刻，而且甚至在25℃贮藏1个月后，具有初始值的95％或更大的透光率，泡沫在很短的时间内消失，消失的时间是6秒或更短。形成对比的是，对比实施例1中获得的乳剂的平均粒径和初始透光率与实施例中获得的乳剂的平均粒径和初始透光率很不相同，泡沫消失需要6小时30分钟。
实验实施例2
对麻醉狗的胃收缩的抑制作用
材料和方法
向已经禁食一天一夜的狗(大约10千克)，静脉内注射作为预麻醉药的硫酸阿托品，接着静脉内注射硫喷妥钠用于诱导麻醉。插入气管内管并固定。吹入一氧化氮和氧气的混合物气体。通过异氟烷蒸发器输送异氟烷。从0.5％逐步升高异氟烷的浓度用于维持麻醉。将麻醉的狗进行中线切腹术，并且按照常规方法将应变仪力转换器固定在胃体和胃的幽门部位。
完成IMC(消化间期迁移收缩)后10分钟，以每只动物6毫克静脉内给予红霉素以诱导胃的蠕动。再10分钟后，通过胃导管将10毫升已经在25贮藏1个月的实施例7的制剂施用到胃体或胃的幽门部位，并且记录收缩。由施用所述制剂后每10分钟的波面积的百分比变化评价收缩-抑制效应。结果显示在图1和图2中。作为对照，还测定没有处理的波面积的百分比变化。
如图1和图2中所示，本发明的收缩抑制剂制剂，当在通过施用红霉素诱导收缩后，喷射到胃体或胃的幽门部位上时，与未处理的胃相比，更强地显著抑制了收缩。在喷射收缩抑制剂制剂后，在内镜检查中没有出现泡沫。对所述部位的观察没有干扰。
工业实用性
本发明的用于抑制平滑肌收缩的含有薄荷醇的制剂在制备后长时间保持稳定，表现出高的透光率，并且当被施用到消化道时几乎不产生泡沫，因此可被有利地用于消化道例如食管、胃、小肠、大肠和直肠的内镜检查。
Claims (7)
1.用于抑制平滑肌收缩的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含L-薄荷醇、表面活性剂和消泡剂并且该制剂是平均粒径小于100纳米的乳剂。
2.根据权利要求1的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂还包含脂肪或油。
3.根据权利要求1或2的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂具有50％或更大的透光率。
4.根据权利要求1至3任一项的含有L-薄荷醇的制剂，该制剂包含按重量计0.01至5.0％的L-薄荷醇、按重量计0.1至10％的表面活性剂和按重量计0.0001至0.01％的消泡剂，基于整个制剂的重量。
5.根据权利要求4的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述脂肪或油的含量是按重量计0.1至10％。
6.根据权利要求1至5任一项的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述消泡剂是选自硅氧烷消泡剂的至少一种物质。
7.根据权利要求1至6任一项的含有L-薄荷醇的制剂，其中所述表面活性剂是选自由聚氧乙烯氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯组成的组的至少一个成员。
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