CN111278435A - 药物组合物、药物组合物的稳定化方法、以及评价药物组合物的保存稳定性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供即使在以高浓度配合有l‑薄荷醇的情况下保存稳定性也优异的药物组合物。所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)、以及下述成分(E)，且浊点为30～75℃。成分(A)为L‑薄荷醇，成分(B)为选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，成分(C)为HLB为10以上的非离子型表面活性剂，成分(D)为分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，成分(E)为水。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物、药物组合物的稳定化方法、以及评价药物组合物的保存稳定性的方法。本申请主张2017年11月1日在日本提出申请的日本特愿2017-212266号、以及2017年11月27日在日本提出申请的日本特愿2017-227259号的优先权，并将其内容援引于此。
背景技术
作为消化道平滑肌蠕动抑制剂，以往研究了配合有l-薄荷醇的药物组合物(在本说明书中，有时称为“制剂”)。由于l-薄荷醇具有极难溶于水的性质，因此公开了例如使用表面活性剂脱水山梨糖醇单脂肪酸酯等进行乳化的技术(参照专利文献1)。
另外，已知有例如通过将乳剂中的平均粒径调节至小于100nm的技术(参照专利文献2)、将聚氧乙烯氢化蓖麻油或蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂与苯甲酸类组合配合的技术(参照专利文献3)，来得到具有稳定性和高透明性的消化道平滑肌蠕动抑制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2003-292450号公报
专利文献2：国际公开第2003/097026号小册子
专利文献3：日本特开2005-179292号公报
发明内容
发明要解决的课题
上述药物组合物对于具有青光眼、前列腺增生、心律不齐等基础疾病的患者也可以使用，是非常有用的，因此已被广泛用于胃镜检查时和/或治疗时(在本说明书中，有时称为“胃镜时”)的蠕动运动抑制。
要求尽管配合有高浓度(例如，超过0.8重量％)的l-薄荷醇但保存稳定性优异的药物组合物。
本发明的目的在于提供在以高浓度配合有l-薄荷醇的情况下保存稳定性也优异的药物组合物。
另外，本发明的其它目的在于提供能够得到乳化稳定性优异的药物组合物的药物组合物的稳定化方法。
另外，本发明的其它目的在于提供能够设计出经时稳定性优异的药物组合物的评价药物组合物的保存稳定性的方法。
另外，本发明的其它目的在于提供即使在配合有高浓度的l-薄荷醇的情况下在低温下的稳定性也优异的消化道平滑肌蠕动抑制剂。
解决课题的方法
本发明人等为了实现上述目的而进行了深入研究，结果发现，通过制成含有成分(A)、成分(B)、成分(C)、成分(D)及成分(E)、且浊点为30～75℃的药物组合物，可以使保存稳定性优异，所述成分(A)为l-薄荷醇，所述成分(B)为选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，所述成分(C)是HLB为10以上的非离子型表面活性剂，所述成分(D)为分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，所述成分(E)为水。
另外，本发明人等为了实现上述目的而进行了深入研究，结果发现，通过制成以下的消化道平滑肌蠕动抑制剂，可以使低温下的稳定性优异，所述消化道平滑肌蠕动抑制剂含有：成分(A)l-薄荷醇、成分(b1)中链脂肪酸甘油三酯、成分(b2)中链脂肪酸和/或其盐、成分(F)选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种、以及成分(G)选自苯甲酸、对羟基苯甲酸及它们的盐或烷基酯中的至少1种，所述成分(A)、所述成分(b1)、所述成分(b2)、所述成分(F)及所述成分(G)的含量分别为特定的范围，且所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为给定比例。本发明是基于以上见解而完成的。
即，本发明提供含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)及下述成分(E)、且浊点为30～75℃的药物组合物(以下，有时称为“第1实施方式的药物组合物”)。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂
成分(D)：分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇
成分(E)：水
优选上述成分(C)的含量相对于上述成分(D)的含量的重量比例[成分(C)/成分(D)]为0.2～5.0。
优选上述成分(C)为选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种。
优选上述成分(C)中的蔗糖脂肪酸酯的比例为0.1重量％以下。
优选上述成分(D)为选自甘油、D-山梨糖醇、D-甘露醇、及聚乙二醇400中的至少1种。
优选上述药物组合物的pH为3～8。
优选上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，优选上述成分(B)的含量为0.1～10重量％，优选上述成分(C)的含量在3～15重量％，优选上述成分(D)的含量为3～20重量％。
优选上述药物组合物为乳剂，且上述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm。
优选上述药物组合物的透光率为50％以上。
优选上述药物组合物为消化道平滑肌蠕动抑制剂。
另外，本发明提供一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，其特征在于对哺乳动物给药上述药物组合物。
另外，本发明提供上述药物组合物的用于控制消化道平滑肌的蠕动运动的用途。
另外，本发明提供一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物包含l-薄荷醇、选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐中的至少1种、HLB为10以上的非离子型表面活性剂、以及水，其中，该稳定化方法包括：配合分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，调整各成分的配合量，使浊点为30～75℃，以使乳化状态稳定。
另外，本发明提供评价药物组合物的保存稳定性的方法，该方法包括：测定含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)及水的药物组合物的浊点，将上述浊点与上述药物组合物的保管温度之差作为指标来评价上述药物组合物的保存稳定性。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂
另外，本发明提供一种消化道平滑肌蠕动抑制剂(以下，有时称为“第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂”)，其含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，其中，
所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
所述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
所述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种
优选上述成分(A)的含量大于0.8重量％且为3重量％以下。
作为上述成分(F)，优选包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、以及聚山梨酯。
作为上述成分(F)，优选包含蔗糖脂肪酸酯，且全部蔗糖脂肪酸酯中的蔗糖脂肪酸单酯体的比例为55重量％以上。
优选上述成分(b1)是碳原子数为6～12的脂肪酸的甘油三酯。
优选上述成分(b2)是碳原子数为6～12的脂肪酸和/或其盐。
优选上述平滑肌蠕动抑制剂为乳剂，且上述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm。
优选上述消化道平滑肌蠕动抑制剂的透光率为50％以上。
另外，本发明提供一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药药物组合物，所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种
另外，本发明提供药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)、以及上述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种
选自成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种
需要说明的是，在本说明书中，“～”以包含其前后记载的数值作为下限值及上限值的含义而使用。
需要说明的是，在本说明书中，在没有特别说明的情况下，“重量％”是指相对于本发明的第1实施方式的药物组合物、或第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的总重量(100重量％)的比例。
发明的效果
本发明的第1实施方式的药物组合物即使在以高浓度配合有l-薄荷醇的情况下保存稳定性也优异。另外，根据本发明的第1实施方式的药物组合物的稳定化方法，可以得到乳化稳定性优异的制剂。另外，根据本发明的第1实施方式的药物组合物的保存稳定性的评价方法，可以容易地设计出经时稳定性优异的药物组合物。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂在配合有高浓度的l-薄荷醇的情况下，低温下的稳定性也优异。
附图说明
图1是示出了将本发明的第1实施方式中的实施例1-6～9和比较例1-4的药物组合物在4℃下保存1个月后的外观的照片。
具体实施方式
[第1实施方式]
本发明的第1实施方式的药物组合物优选用作主要在胃、大肠等消化道内窥镜检查时和/或治疗时(在本说明书中，有时称为“消化道内窥镜时”)使用的消化道平滑肌蠕动抑制剂。本发明的第1实施方式的药物组合物至少包含：l-薄荷醇；选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种；HLB为10以上的非离子型表面活性剂；分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇；以及水。
本发明的第1实施方式的药物组合物的浊点为30～75℃，更优选为35～70℃，进一步优选为35～65℃。通过将上述浊点控制为上述温度范围，特别是在低温下的保管条件下，乳化稳定性及保存稳定性优异。
另外，作为本发明的第1实施方式的其它方面，提供一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药药物组合物，所述药物组合物至少包含：l-薄荷醇；选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐中的至少1种；HLB为10以上的非离子型表面活性剂；分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇；以及水。
另外，作为本发明的第1实施方式的另一个方面，提供一种药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，所述药物组合物至少包含：l-薄荷醇；选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐中的至少1种；HLB为10以上的非离子型表面活性剂；分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇；以及水，其浊点为30～75℃。
需要说明的是，在本说明书中，有时将l-薄荷醇称为“成分(A)”，将上述选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐中的至少1种称为“成分(B)”，将HLB为10以上的非离子型表面活性剂称为“成分(C)”，将分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇称为“成分(D)”，将上述水称为“成分(E)”。
本发明的第1实施方式的药物组合物中可以包含的各成分、即上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)、上述成分(D)、上述成分(E)及除上述成分(A)～(E)以外的成分等各成分分别既可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
需要说明的是，在本说明书中，“浊点”是指：使本发明的第1实施方式的药物组合物的温度升高时，制剂整体变得白浊而失去透射性的温度。
上述浊点的测定条件如下所述。将本发明的第1实施方式的药物组合物放入密闭容器(例如，直径20～40mm的圆筒形透明容器、优选为直径30mm的圆筒形透明容器)，一边在水浴中搅拌一边缓慢对上述药物组合物进行加热，通过肉眼观察制剂的状态。将肉眼观察时制剂整体变得白浊而失去透射性的温度作为浊点进行测定。需要说明的是，加温时的升温速度没有特别限定。另外，搅拌条件没有特别限定，从形成均匀的热分布、得到均质的组合物的观点考虑，优选进行基于高速旋转的搅拌。
(成分(A)：l-薄荷醇)
上述成分(A)为l-薄荷醇。可以认为，l-薄荷醇通过与位于平滑肌细胞膜上的L型电压依赖性钙通道结合，会阻断钙离子向细胞内的流入，使膜电位的产生消失，使平滑肌松弛。通过将本发明的第1实施方式的药物组合物散布于消化道壁，l-薄荷醇会渗透至粘膜下并直接发生作用而使平滑肌松弛，从而可以抑制蠕动运动。
l-薄荷醇在通过将辣薄荷(Mentha piperita)或日本薄荷(Mentha avensis)进行水蒸汽蒸馏而得到的胡椒薄荷油(peppermint oil)的主成分中，其中含有30重量％以上。作为含l-薄荷醇的原料，也可以使用胡椒薄荷油或薄荷油(mentha oil)等，但可优选使用通过分馏等由这些胡椒薄荷油等高度纯化的原料。进一步优选使用纯度90重量％以上的原料。另外，最近也通过合成来制造。作为本发明中使用的l-薄荷醇，优选为符合日本药局方记载的l-薄荷醇标准的薄荷醇。
作为上述成分(A)的市售品，可以举出例如商品名“薄荷脑”(铃木薄荷株式会社制)等。
在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，上述成分(A)的含量优选为0.01～5重量％，更优选为0.1～4重量％，进一步优选为大于0.8重量％且3重量％以下，最优选为1～2重量％。上述含量为0.01重量％以上时，可以使消化道的平滑肌充分松弛。上述含量为5重量％以下时，可以得到在低温下也不会析出的长时间更稳定的制剂。
(成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种)
上述成分(B)为选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种。上述成分(B)具有使上述成分(A)溶解于溶剂中的效果。上述成分(B)可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
作为上述中链脂肪酸甘油三酯，只要是能够用作药物添加剂的中链脂肪酸甘油三酯即可，没有特别限定，从稳定性优异的观点考虑，优选为由己酸(碳原子数6)、辛酸(碳原子数8)、癸酸(碳原子数10)或月桂酸(碳原子数12)等碳原子数6～12的脂肪酸单独或其中的2种以上的混合物构成的甘油三酯。其中，从稳定性优异的观点考虑，可以优选使用仅由碳原子数8的脂肪酸构成的三辛酸甘油酯(甘油三辛酸酯)。
作为上述的中链脂肪酸、中链脂肪酸的盐，只要是可以用作药物添加剂的那些即可，没有特别限定，从稳定性优异的观点考虑，优选为己酸(碳原子数6)、辛酸(碳原子数8)、癸酸(碳原子数10)或月桂酸(碳原子数12)等碳原子数6～12的脂肪酸和/或其盐。另外，作为上述的中链脂肪酸的盐，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限制，优选为钠盐、钾盐等碱金属盐。其中，可以优选使用碳原子数8的辛酸和/或辛酸的碱金属盐(例如，辛酸钠、辛酸钾等)。
上述成分(B)可以使用市售品。作为中链脂肪酸甘油三酯的市售品，可以列举例如：商品名“COCONARD RK”、商品名“COCONARD MT”、商品名“COCONARD ML”(以上为花王株式会社制)、商品名“PANACET800”(日油株式会社制)等。作为上述中链脂肪酸，可以列举例如：商品名“Hexanoic Acid”(和光纯药工业株式会社制)、商品名“Caprylic acid”(MerckMillipore公司制)、商品名“Decanoic Acid”(和光纯药工业株式会社制)、商品名“Lauric Acid”(东京化成工业株式会社制)、商品名“Lauric Acid”(和光纯药工业株式会社制)等。作为上述的中链脂肪酸的盐，可以举出例如商品名“n-Caprylic Acid SodiumSalt”(东京化成工业株式会社制)。
对于作为上述成分(B)的选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐中的至少1种的组合，没有特别限制，但在(i)至少1种中链脂肪酸甘油三酯、(ii)至少1种中链脂肪酸、以及(iii)至少1种中链脂肪酸的盐当中，优选包含(i)、(ii)及(iii)的2种以上，特别是更优选包含(i)及(ii)、或者包含(i)及(iii)。另外，也优选包含(i)、(ii)及(iii)的全部。通过使上述成分(B)为上述的任意组合，使上述成分(A)溶解于溶剂中的效果更加优异，可得到稳定性更优异的药物组合物。
在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，上述成分(B)的含量优选为0.1～10重量％，更优选为0.4～8重量％，进一步优选为0.5～7重量％。通过使上述含量为0.1重量％以上，可以进一步发挥出作为上述成分(A)的溶剂的功能。通过使上述含量为10重量％以下，可以进一步提高低温下制剂的稳定性。上述成分(B)的含量是本发明的第1实施方式的药物组合物中全部成分(B)的总含量。
(成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂)
上述成分(C)是HLB为10以上的非离子型表面活性剂，在本发明中，成分(C)具有抑制使用上述成分(B)溶解的上述成分(A)与溶剂分离从而提高制剂的乳化稳定性及保存稳定性的效果。即，具有调整乳化时的粒子的粒径、控制粒子聚结的作用。上述成分(C)可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
这里，HLB(Hydrophile-Lipophile Balance，亲水亲油平衡值)通常是在表面活性剂领域使用的亲水性-疏水性的平衡，可以使用由计算式得到的理论值、实验求得的值、目录等记载的HLB的数值。
作为上述HLB为10以上的非离子型表面活性剂，只要是可以用作药物添加剂的表面活性剂即可，没有特别限制，可以根据目的而适当选择。可以列举例如：蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(有时也称为聚山梨酯)、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯甾醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚乙二醇聚氧乙烯脂肪酸酯等。
其中，从提高乳化稳定性及保存稳定性的观点考虑，上述成分(C)优选为选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种。
另外，从抑制析出物产生的观点考虑，上述成分(C)优选不包含HLB为10以上的蔗糖脂肪酸酯、或者即使在包含的情况下也为少量。在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，上述蔗糖脂肪酸酯的含量例如为0.1重量％以下(即，0～0.1重量％)，优选为0.01重量％以下，更优选为0.001重量％以下。
通常，蔗糖脂肪酸酯中除单酯体以外，可包含二酯体、三酯体、多酯体等，是以混合物的形式使用的，由于在低温下蔗糖脂肪酸酯中的二酯体、三酯体、多酯体对水的溶解度低，因此具有易于发生析出的倾向。另外，低温下析出的风险低的高纯度蔗糖脂肪酸单酯在作为药物添加剂使用时，存在成本方面不切实际的问题。关于这一点，本发明的第1实施方式的药物组合物即使不包含HLB为10以上的蔗糖脂肪酸酯，也由于乳化稳定性及保存稳定性优异而能够进一步减少产生析出物的风险。
上述成分(C)可以使用市售品。作为蔗糖脂肪酸酯的市售品，可以列举例如：商品名“DKESTER SS”(HLB：约19)、商品名“DK ESTER F-160”(HLB：15)、商品名“DK ESTER F-140”(HLB：13)、商品名“DK ESTER F-110”(HLB：11)(以上为第一工业制药株式会社制)、商品名“SURFHOPE J1616”(HLB：16)(三菱化学食品株式会社制)等。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的市售品，可以列举例如：商品名“NIKKOL HCO-40(聚氧乙烯氢化蓖麻油40)”(HLB：12.5)、商品名“NIKKOL HCO-50(聚氧乙烯氢化蓖麻油50)”(HLB：13.5)、商品名“NIKKOL HCO-60(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)”(HLB：14)、(以上为日光化学株式会社制)。作为聚山梨酯的市售品，可以举出例如商品名“聚山梨酯80”(HLB：15)(三洋化成工业株式会社制)。
在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，上述成分(C)的含量优选为3～15重量％，更优选为4～13重量％，进一步优选为5～12重量％。为3重量％以上时，可抑制本发明的第1实施方式的药物组合物的上述成分(A)的分离，保存稳定性更加优异。为15重量％以下时，在填充于容器时、消化道内窥镜时散布于消化道壁的情况下，可以在不过度起泡的情况下使用。上述成分(C)的含量是本发明的第1实施方式的药物组合物的全部成分(C)的总含量。
(成分(D)：分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇)
上述成分(D)是分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇。上述成分(D)具有使本发明的第1实施方式的药物组合物的浊点降低、使HLB为10以上的非离子型表面活性剂与水的亲和力降低的效果。通过以特定的重量比例配合上述成分(C)和上述成分(D)，能够将本发明的第1实施方式的药物组合物的浊点控制为特定范围，有助于低温条件下的乳化稳定性及保存稳定性的提高。上述成分(D)可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
作为上述成分(D)，只要能够用作药物添加剂即可，没有特别限制，可以根据目的适当选择。作为上述分子中具有3个以上羟基的多元醇，可以列举：甘油、麦芽糖、D-山梨糖醇、麦芽糖醇、D-甘露醇、木糖醇等糖醇等。其中，从兼具浊点降低作用和适度调整制剂粘度的作用的观点考虑，优选为甘油、D-山梨糖醇、D-甘露醇。
作为上述聚(氧亚烷基)二醇，可以列举：二乙二醇、三乙二醇、聚乙二醇(有时也称为Macrogol)、聚丙二醇等。其中，从兼具浊点降低作用和适度调整制剂粘度的作用的观点考虑，优选为聚乙二醇400。
作为上述成分(D)，从进一步降低浊点、宽范围温度下的保存稳定性优异的观点考虑，特别优选为糖醇，更优选为D-山梨糖醇、D-甘露醇，进一步优选为D-甘露醇。
上述成分(D)可以使用市售品。作为甘油的市售品，可以举出例如商品名“浓甘油”(花王株式会社制)。作为D-山梨糖醇的市售品，可以举出例如商品名“D-Sorbitol(日本药局方)”(纯正化学株式会社制)。作为D-甘露醇的市售品，可以举出例如商品名“D-Mannitol”(东和化学工业株式会社制)。作为聚乙二醇400的市售品，可以举出例如商品名“Macrogol 400”(三洋化成工业株式会社制)。
在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，上述成分(D)的含量优选为3～20重量％，更优选为5～18重量％，进一步优选为8～15重量％。为3重量％以上时，可更有效地发挥出制剂的浊点降低作用。另外，为20重量％以下时，不仅可以有效地发挥出浊点降低作用，而且能够适度调整制剂的粘度。上述成分(D)的含量是本发明的第1实施方式的药物组合物的全部成分(D)的总含量。
上述成分(C)的含量相对于上述成分(D)的含量的重量比例[成分(C)/成分(D)]优选为0.2～5.0，更优选为0.4～4.0，进一步优选为0.6～3.0。上述重量比例为上述范围内时，能够更容易地将本发明的第1实施方式的药物组合物的浊点控制为30～75℃。
(成分(E)：水)
上述成分(E)是水。作为上述成分(E)，没有特别限定，优选为纯化水。在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，从提高乳化稳定性的观点考虑，上述水的含量优选为60.0重量％以上，更优选为70.0重量％以上，进一步优选为75.0重量％以上。
(其它成分)
在不损害本发明效果的范围内，本发明的第1实施方式的药物组合物可以包含除上述成分(A)～(E)以外的成分(其它成分)。作为上述其它成分，没有特别限定，可以举出药物组合物所通常使用的成分等。具体可以列举例如：稳定剂、pH调节剂、消泡剂、增稠剂、保存剂、缓冲剂、防腐剂等。
作为上述稳定剂，优选为选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。另外，上述稳定剂也同时具有作为缓冲剂、pH调节剂、防腐剂的效果。
作为上述稳定剂，可以列举：苯甲酸、对羟基苯甲酸、苯甲酸的盐、对羟基苯甲酸的盐、苯甲酸烷基酯、对羟基苯甲酸烷基酯等。另外，作为苯甲酸盐或对羟基苯甲酸的盐，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限制，优选为钠盐、钾盐等碱金属盐。另外，作为苯甲酸烷基酯或对羟基苯甲酸烷基酯，只要是苯甲酸或对羟基苯甲酸与醇形成的药学上可接受的酯即可，没有特别限制，优选为苯甲酸或对羟基苯甲酸与烷基碳原子数为1～4的醇形成的药学上可接受的酯。上述稳定剂只要能够在药物中使用，就可以没有特别限制地使用。作为其它稳定剂，可以举出例如依地酸钠等。特别优选使用苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯。上述稳定剂可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，上述稳定剂的含量以苯甲酸计优选为0.01～2.0重量％，更优选为0.05～1.5重量％，进一步优选为0.3～0.9重量％。上述含量为0.01重量％以上时，制剂的保存稳定性进一步提高。上述含量为2.0重量％以下时，在低温下也不容易发生上述成分(A)的析出，可以更好地保持澄清的外观。上述稳定剂的含量是本发明的第1实施方式的药物组合物的全部稳定剂的总含量。
上述pH调节剂只要是能够在药物中使用的pH调节剂即可，没有特别限定，可以优选使用柠檬酸类缓冲剂、磷酸类缓冲剂、盐酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸氢钠等。其中，优选使用柠檬酸类缓冲剂。
上述消泡剂只要是能够在药物中使用的消泡剂即可，没有特别限定，可以使用多种消泡剂的混合物。其中，从抑制起泡、确保良好的视野的观点考虑，作为消泡剂，优选使用聚硅氧烷，更优选使用二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷/二氧化硅混合物等二甲基聚硅氧烷类，特别优选为二甲基聚硅氧烷。
上述消泡剂的含量没有特别限定，从抑制起泡、确保良好的视野的观点考虑，在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，优选为0.0001～0.01重量％，更优选为0.0005～0.007重量％，进一步优选为0.0007～0.005重量％。上述消泡剂的含量是本发明的第1实施方式的药物组合物中的全部消泡剂的总含量。
作为上述增稠剂，只要是能够在药物中使用的增稠剂即可，没有特别限定，可以优选使用卡拉胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、瓜尔胶、果胶等。上述增稠剂的含量没有特别限定，从将散布于消化道壁时的垂落速度调节为希望的速度的观点考虑，在本发明的第1实施方式的药物组合物100重量％中，可以在0.01～5重量％的范围选择。
作为上述保存剂，可以列举例如：山梨酸、苯扎氯铵等，可以分别将适量的上述成分添加于本发明的第1实施方式的药物组合物。
本发明的第1实施方式的药物组合物优选为乳剂。通过制成均匀分散有上述成分(A)的乳剂，在散布于消化道壁时，抑制平滑肌的蠕动运动的效果优异。
在本发明的第1实施方式的药物组合物为乳剂的情况下，乳剂中的粒子的平均粒径优选小于100nm，更优选为70nm以下，进一步优选为50nm以下。通过使上述平均粒径小于100nm，本发明的第1实施方式的药物组合物呈现澄清或稍带白色的外观，因此，例如即使在消化道内窥镜时散布于消化道壁，也可以确保观察部位的良好视野而不会产生遮蔽。另外，4℃下保管3个月后的乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm时，可以评价为低温的保管条件下的乳化稳定性及保存稳定性优异的制剂。
在上述平均粒径(nm)的测定中，可以将试样溶液加入10mm池中，使用光散射光度计(商品名“Zetasizer Nano ZSP”、Malvern Instruments公司制)来进行。
本发明的第1实施方式的药物组合物的乳化形态可以是水包油型、油包水型等任意形态，优选为水包油型。通过制成水包油型的乳剂，在散布于消化道壁时即使与胃肠内流体等的水性介质接触，也不会在观察部位发生白浊。另外，由于预先将乳剂中的粒子的平均粒径控制为小于100nm、且使其均匀地分散，因此澄清性高，可以确保观察部位的良好视野。
本发明的第1实施方式的药物组合物的透光率优选为50％以上，更优选为70％以上。通过使上述透光率为50％以上，本发明的第1实施方式的药物组合物的澄清性高，因此，例如即使在消化道内窥镜时散布于消化道壁，也可以确保观察部位的良好视野而不会产生遮蔽。另外，4℃下保管3个月后的本发明的第1实施方式的药物组合物的透光率为50％以上时，可以评价为低温的保管条件下的乳化稳定性及保存稳定性优异的制剂。
在上述透光率(％)的测定中，可以将试样溶液加入10mm池中，使用紫外可见分光光度计(商品名“JASCO V-630”、日本分光株式会社制)在测定波长550nm下进行。
从将制剂的浊点控制为希望的温度、且保存稳定性优异的观点考虑，本发明的第1实施方式的药物组合物的pH优选为3.0～8.0，更优选为3.0～7.0。使含有上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)及水的药物组合物的pH降低时，浊点也会降低，使pH升高时，浊点也会升高。
(本发明的第1实施方式的药物组合物的稳定化方法)
对于本发明的第1实施方式的药物组合物而言，如上所述，通过使包含上述成分(A)～(E)的上述浊点为30～75℃，乳化稳定性优异。即，在包含上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)及上述成分(E)的药物组合物中，通过配合上述成分(D)、调整各成分的配合量、使上述浊点为30～75℃，可以使乳化状态稳定化。需要说明的是，在本说明书中，有时将上述的使药物组合物的乳化状态稳定化的方法称为“本发明的第1实施方式的药物组合物的稳定化方法”。
(评价本发明的第1实施方式的药物组合物的保存稳定性的方法)
本发明的第1实施方式的药物组合物的浊点为30～75℃，由此，在宽范围温度下的保存稳定性优异。即，对于含有上述成分(A)、上述成分(B)、上述成分(C)及水的第1实施方式的药物组合物而言，可以测定该药物组合物的浊点，以上述浊点与上述药物组合物的保管温度之差作为指标来评价上述药物组合物的保存稳定性。需要说明的是，在本说明书中，有时将上述评价药物组合物的保存稳定性的方法称为“本发明的第1实施方式的药物组合物的保存稳定性的评价方法”。
即，在本发明的第1实施方式的药物组合物的保存稳定性的评价方法中，可以求出浊点相对于保管温度的上限值和/或下限值的温度差，基于该温度差来评价保存稳定性。浊点与保管温度的上限值的温度差[浊点－保管温度的上限值]优选为±0～+45℃，更优选为+10～+40℃，进一步优选为+15～+30℃。上述温度差在上述温度范围内时，可以评价为在设定的保管温度下乳化稳定性及保存稳定性优异。另外，在上述温度差小于±0℃的情况下，有时在设定的保管温度的上限附近(例如25℃)的乳化稳定性及保存稳定性降低、制剂发生白浊。另外，在上述温度差大至超过+45℃的情况下，保存稳定性优异的保管温度的下限值增高，有时低温附近(例如，4℃)的乳化稳定性及保存稳定性也降低，发生乳析(creaming)、分离。需要说明的是，在本说明书中，“乳析”是指，由于油相与水相的密度差，导致乳化粒子漂浮或沉淀，乳化粒子部分地发生浓缩的现象。
浊点与保管温度的下限值的温度差“浊点－保管温度的下限值”优选为+30～+75℃，更优选为+40～+70℃，进一步优选为+50～+65℃。上述温度差为上述温度范围内时，可以评价为在设定的保管温度下的乳化稳定性及保存稳定性优异。另外，在上述温度差小于+30℃的情况下，保存稳定性优异的保管温度的上限值降低，有时在高温附近(例如25℃)的乳化稳定性及保存稳定性降低、制剂发生白浊。另外，在上述温度差大至超过+75℃的情况下，有时在设定的保管温度的下限附近(例如，4℃)的乳化稳定性及保存稳定性也降低，发生乳析、分离。
特别是对于浊点为30～75℃(优选为35～70℃、更优选为35～65℃)的药物组合物，可优选进行评价。在保管温度为1～30℃的情况下，通过将上述浊点控制为上述温度范围，在保管温度条件下的乳化稳定性及保存稳定性优异。其中，对于上述包含成分(A)、成分(B)、成分(C)及成分(E)的药物组合物，可以适当地进行评价。
根据本发明的第1实施方式的药物组合物的保存稳定性的评价方法，通过基于预先设定的保管温度来调整浊点，能够设计出可预测在该保管温度下保管稳定性及乳化稳定性优异的药物组合物，因此，能够容易地设计出经时稳定性优异的药物组合物。
以下，对本发明的第1实施方式的药物组合物的制造方法进行说明。
本发明的第1实施方式的药物组合物优选通过至少包括下述工序(I)及(II)的方法来制造。
工序(I)：将上述成分(B)、上述成分(C)、上述成分(D)混合，使其分散于上述成分(E)而进行乳化的工序
工序(II)：将上述成分(A)添加至在上述工序(I)中得到的乳化物，在加热下使其分散而进行乳化的工序
(工序I)
是将上述成分(B)、上述成分(C)、上述成分(D)及上述成分(E)混合，用均质混合器等搅拌机使其分散并进行乳化的工序。从得到包含均质且微细的粒子的乳化物的观点考虑，可以进一步施加超声波处理、或使用高压乳化机。另外，在上述工序I中，可以根据需要添加稳定剂等其它成分。通过预先使上述成分(B)、上述成分(C)及上述成分(D)分散于上述成分(E)而进行乳化，可以得到保存稳定性更优异的制剂。
(工序II)
是以上述的重量比率向上述工序I中得到的乳化物中添加上述成分(A)，并在加热下使其分散而进行乳化的工序。在加热下使用均质混合器等搅拌机充分进行搅拌。加热温度可以为50℃以上，优选为60～130℃，更优选为70～121℃。另外，在上述工序II中，可以根据需要添加消泡剂等其它成分。从得到包含均质且微细的粒子的乳化物的观点考虑，可以进一步施加超声波处理、或使用高压乳化机。
(其它工序)
也可以经过除上述工序I及II以外的工序(其它工序)。作为上述其它工序，例如，可以在上述工序II之后进行冷却、添加pH调节剂而将pH调节为3～8。另外，可以进一步在通常的脂肪乳剂等的加热条件(110～121℃)下进行加热灭菌。
对于通过上述制造方法得到的制剂而言，即使在以高浓度配合有l-薄荷醇的情况下，乳化稳定性及保存稳定性也优异。而且，由于是包含将平均粒径控制为小于特定范围的微细粒子的制剂，因此透光率(％)高，澄清性高。
另外，本发明的第1实施方式的药物组合物的制造可以通过以下方法进行。
将上述成分(B)、上述成分(C)及稳定剂(例如，苯甲酸和/或其盐)添加于上述成分(E)，利用均质混合器等搅拌机使其充分分散。接着，将上述成分(A)加入导上述成分(B)、上述成分(C)、稳定剂及上述成分(E)的均匀混合物中，在加热下利用均质混合器等搅拌机充分搅拌。根据需要，进一步进行超声波处理、或使用高压乳化机等而使制剂的粒子尽可能均质且微细。然后，根据需要添加其它成分(pH调整剂等)。在冷却后，添加上述成分(D)和上述成分(E)进行制备。另外，随后也可以将该制备的制剂进行115℃、30分钟的高压釜灭菌来制备。需要说明的是，在本说明书中，室温是指1～30℃的温度。
本发明的第1实施方式的药物组合物为低毒性，能够对可在消化道内给药的各种哺乳动物、特别是人安全地进行给药。
本发明的第1实施方式的药物组合物的适用部位例如为食道、胃、十二指肠、胆管、小肠、大肠、结肠、直肠等的消化道平滑肌。例如，在通过剖腹进行的消化道手术时、通过内窥镜进行的手术时、通过内窥镜进行消化道检查时和/或治疗时、内窥镜下的逆行胰胆管造影(ERCP)检查时和/或治疗时(例如，在ERCP检查后继续进行的内窥镜下的乳头括约肌切开术(EST)、利用内窥镜下的乳头球囊扩张术(EPBD)进行的胆道结石的取石或胰腺结石的取石、经内窥镜的胆道引流(EBD或ERBD)、通过胰管引流改善胆汁流动的治疗等)、利用胶囊内窥镜进行检查时和/或治疗时、其它需要抑制消化道平滑肌蠕动的医疗行为(例如，将十二指肠的乳头开口部松弛而使套管的插管变得容易的行为等)中，通过喷雾器、内窥镜钳口等而直接散布于消化道壁。在本说明书中，“检查时”以包含检查前、检查中或检查后的至少1种的含义使用。另外，在本说明书中，“治疗时”以包含治疗前、治疗中或治疗后的至少1种的含义使用。另外，在本说明书中，“手术时”以包含手术前、手术中或手术后的至少1种的含义使用。
本发明的第1实施方式的药物组合物的给药量根据给药对象及给药部位而不同，例如，对于成人的例如胃或大肠，通常优选为10～200mL，更优选为20～100mL。
本发明的第1实施方式的药物组合物可以由上述喷雾器、上述内窥镜前端的钳口以一定量直接给药，因此优选将单次剂量填充于预灌封注射器(prefilled syringe)等可挤出的容器。本发明的产品也可以填充并保存于瓶、管形瓶(vial)、安瓿等容器。作为保存容器，优选使用聚烯烃类树脂容器、环状聚烯烃类树脂容器、或聚酯类树脂容器。
本发明的第1实施方式的药物组合物含有：l-薄荷醇(上述成分(A))、中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐(上述成分(B))、HLB为10以上的非离子型表面活性剂(上述成分(C))、分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇(上述成分(D))、以及水(上述成分(E))。HLB为10以上的非离子型表面活性剂(上述成分(C))具有亲水性高的性质，分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇(上述成分(D))与非离子型表面活性剂的亲和性比水更强，因此具有亲油性的性质，使非离子型表面活性剂与水的亲和力降低。基于上述性质，会向着使制剂的浊点降低的方向发挥作用。对于本发明的第1实施方式的药物组合物而言，通过在包含上述成分(A)～(C)及(E)的组成中添加上述成分(D)，可以调节非离子型表面活性剂的亲水性与亲油性的平衡，从而形成为更适于提高乳化稳定性及保存稳定性的构成。另外，在本发明的第1实施方式的药物组合物中，通过将浊点控制为30～75℃，不会发生l-薄荷醇、表面活性剂等的析出、乳化状态的破坏，因此可以保持制剂的乳化稳定性及保存稳定性。因此，可以提供即使在以高浓度含有上述成分(A)时乳化稳定性及保存稳定性也优异的药物组合物。
[第2实施方式]
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂主要在胃、大肠等消化道内窥镜检查时和/或治疗时(在本说明书中，有时称为“消化道内窥镜时”)使用。本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂至少包含：l-薄荷醇；中链脂肪酸甘油三酯；中链脂肪酸和/或其盐；选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种；选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。
另外，作为本发明的第2实施方式的其它方面，提供一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药下述药物组合物，所述药物组合物至少包含：l-薄荷醇；中链脂肪酸甘油三酯；中链脂肪酸和/或其盐；选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种；选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。
另外，作为本发明的第2实施方式的另一个方面，提供一种药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，所述药物组合物至少包含：l-薄荷醇；中链脂肪酸甘油三酯；中链脂肪酸和/或其盐；选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种；选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。
需要说明的是，在本说明书中，有时将l-薄荷醇称为“成分(A)”，将上述中链脂肪酸甘油三酯称为“成分(b1)”，将上述中链脂肪酸和/或其盐称为“成分(b2)”，将选自上述蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种称为“成分(F)”，将选自上述苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种称为“成分(G)”。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂中可包含的各成分、即上述成分(A)、上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)、上述成分(G)及除上述成分(A)～(G)以外的成分等各成分分别既可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
(成分(A)：l-薄荷醇)
上述成分(A)为l-薄荷醇。可以认为，l-薄荷醇通过与位于平滑肌细胞膜上的L型电压依赖性钙通道结合，会阻断钙离子向细胞内的流入，使膜电位的产生消失，使平滑肌松弛。通过将本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂散布于消化道壁，l-薄荷醇渗透至粘膜下并直接发生作用而使平滑肌松弛，从而可以抑制蠕动运动。
l-薄荷醇在通过将辣薄荷(Mentha piperita)或日本薄荷(Mentha avensis)进行水蒸汽蒸馏而得到的胡椒薄荷油(peppermint oil)的主成分中，其中含有30重量％以上。作为含l-薄荷醇的原料，也可以使用胡椒薄荷油或薄荷油(mentha oil)等，但可优选使用通过分馏等由这些胡椒薄荷油等高度纯化的原料。进一步优选使用纯度90重量％以上的原料。另外，最近也通过合成来制造。作为本发明中使用的l-薄荷醇，优选为符合日本药局方记载的l-薄荷醇标准的薄荷醇。
作为上述成分(A)的市售品，可以举出例如商品名“薄荷脑”(铃木薄荷株式会社制)等。
在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中，上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，优选为0.1～4重量％，更优选大于0.8重量％且为3重量％以下，最优选为1～2重量％。通过使上述含量为0.01重量％以上，可以使消化道的平滑肌充分松弛。通过使上述含量为5重量％以下，可以得到在低温下也不析出的长时间稳定的制剂。
(成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯)
上述成分(b1)为中链脂肪酸甘油三酯。上述成分(b1)具有使上述成分(A)溶解在溶剂中的效果。另外，通过使上述成分(b1)与上述成分(b2)及上述成分(G)共存，可提高低温下的制剂的稳定性，在以高浓度配合上述成分(A)的情况下，也具有抑制析出的效果。作为上述成分(b1)，没有特别限定，优选为由己酸(碳原子数6)、辛酸(碳原子数8)、癸酸(碳原子数10)或月桂酸(碳原子数12)等碳原子数6～12的脂肪酸单独或其中的2种以上的混合物构成的甘油三酯。其中，可以优选使用仅由碳原子数8的脂肪酸构成的三辛酸甘油酯(甘油三辛酸酯)。上述成分(b1)可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
作为上述成分(b1)的市售品，可以列举例如：商品名“COCONARD RK”、商品名“COCONARD MT”、商品名“COCONARD ML”(以上为花王株式会社制)、商品名“PANACET 800”(日本油脂株式会社制)等。
相对于上述成分(A)，上述成分(b1)可以使用0.1～10重量倍，优选使用0.2～5重量倍。通过使上述含量为0.1重量倍以上，会发挥出作为上述成分(A)的溶剂的功能。通过使上述含量为10重量倍以下，可以抑制上述成分(b2)的配合量，进一步提高低温下的制剂的稳定性。另外，在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中，上述成分(b1)的含量例如为0.3～1重量％，优选为0.4～0.9重量％，更优选为0.5～0.7重量％。上述成分(b1)的含量是本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂中的全部成分(b1)的总含量。
(成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐)
上述成分(b2)是中链脂肪酸和/或其盐。上述成分(b2)具有使上述成分(A)连同上述成分(b1)一起溶解于溶剂中的效果。另外，上述成分(b2)通过使上述成分(b1)及上述成分(G)共存而提高低温下的制剂的稳定性，即使在以高浓度配合上述成分(A)的情况下，也具有抑制析出的效果。作为上述成分(b2)，没有特别限定，优选为己酸(碳原子数6)、辛酸(碳原子数8)、癸酸(碳原子数10)或月桂酸(碳原子数12)等碳原子数6～12的脂肪酸和/或其盐。另外，作为上述中链脂肪酸的盐，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限制，优选为钠盐、钾盐等碱金属盐。其中，可以优选使用碳原子数8的辛酸和/或辛酸的碱金属盐(例如，辛酸钠、辛酸钾等)。上述成分(b2)可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
作为上述成分(b2)的市售品，可以列举例如：商品名“Hexanoic Acid”(和光纯药工业株式会社制)、商品名“Caprylic acid”(Merck Millipore公司制)、商品名“DecanoicAcid”(和光纯药工业株式会社制)、商品名“Lauric Acid”(东京化成工业株式会社制)、商品名“Lauric Acid”(和光纯药工业株式会社制)、商品名“n-Caprylic Acid Sodium Salt”(东京化成工业株式会社制)等。
相对于上述成分(A)，上述成分(b2)可以使用0.1～10重量倍，优选使用0.2～5重量倍。通过使上述含量为0.1重量倍以上，会发挥出作为上述成分(A)的溶剂的功能。通过使上述含量为10重量倍以下，会进一步提高低温下的制剂的稳定性。另外，在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中，上述成分(b2)的含量例如为0.2～1重量％，优选为0.4～0.9重量％，更优选为0.5～0.7重量％。上述成分(b2)的含量是本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂中的全部成分(b2)的总含量。
(成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种)
上述成分(F)是选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种。上述成分(F)为非离子(non-ion)型表面活性剂。在本发明中，成分(F)具有抑制使用上述成分(b1)及上述成分(b2)溶解的上述成分(A)与溶剂分离从而提高制剂的保存稳定性的效果。即，具有调整乳化时的粒子的粒径、控制粒子聚结的作用。上述成分(F)可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
其中，从进一步提高本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂在低温保存时的稳定性的观点考虑，优选包含蔗糖脂肪酸酯作为上述成分(F)。
通常，蔗糖脂肪酸酯中除单酯体以外，还包含二酯体、三酯体、多酯体等，多数情况下以混合物的形式使用。在本发明中，全部蔗糖脂肪酸酯中的蔗糖脂肪酸单酯的比例优选为55重量％以上，更优选为60重量％以上，进一步优选为65重量％以上。通过使单酯体的比例为55重量％以上，HLB(Hydrophile-Lipophile Balance)值也增高，因此，上述成分(A)的分散性进一步提高，制剂的保存稳定性进一步提高。另外，一般而言，在低温下蔗糖脂肪酸酯中的二酯体、三酯体、多酯体对水的溶解度低，因此具有容易发生析出的倾向，但通过制成将上述成分(G)与上述成分(b2)的重量比例[成分(b2)/成分(G)]控制为特定范围的制剂，上述酯体易于吸附在油界面，可推测制剂的保存稳定性会进一步提高。
蔗糖脂肪酸酯的单酯体的含量例如可以通过使用HPLC对蔗糖脂肪酸酯进行分析来求出。具体而言，可以在利用HPLC分析蔗糖脂肪酸酯后，对于通过数据处理装置记录在色谱图上的与被测试样的各成分相对应的峰，使用积分器测定峰面积，基于测得的峰面积，以面积百分率的形式求出单酯体的含量。
作为上述成分(F)，特别是从保存时的稳定性更优异的观点考虑，优选包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、以及聚山梨酯的全部。
上述成分(F)可以使用市售品。作为蔗糖脂肪酸酯的市售品，可以列举例如：商品名“DK ESTER SS”(单酯体的含量约100重量％)、商品名“DK ESTER F-10”(单酯体的含量约0重量％)(以上为第一工业制药株式会社制)、商品名“SURFHOPE J1616”(单酯体的含量约70重量％、三菱化学食品株式会社制)等。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的市售品，可以举出例如商品名“NIKKOL HCO-60(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)”(日光化学株式会社制)。作为聚山梨酯的市售品，可以举出例如商品名“聚山梨酯80”(三洋化成工业株式会社制)。
相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量，上述成分(F)的含量为0.1～10重量倍，优选为0.5～5.0重量倍。上述含量为0.1重量倍以上时，会抑制本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂中的上述成分(A)的分离，保存稳定性优异。通过使上述含量为10重量倍以下，在填充于容器时、消化道内窥镜时散布于消化道壁的情况下，可以在不过度起泡的情况下使用。另外，本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中的上述成分(F)的含量没有特别限定，例如优选为0.1～20重量％，更优选为0.5～15重量％。上述成分(F)的含量是本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的全部成分(F)的总含量。
另外，本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂中的蔗糖脂肪酸酯的含量优选为15～40重量％，更优选为20～30重量％。另外，聚氧乙烯氢化蓖麻油的含量优选为40～80重量％，更优选为50～70重量％。另外，聚山梨酯的含量优选为3～20重量％，更优选为5～15重量％。需要说明的是，上述蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、以及聚山梨酯的量是相对于本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的全部成分(F)的总含量的含量。从获得更稳定的乳化状态的观点考虑，优选为上述范围内。
(成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种)
上述成分(G)是选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。上述成分(G)为稳定剂，在本发明中，通过与上述成分(b2)组合、并以特定的配合比例使用，具有抑制上述成分(A)的分离而提高制剂的保存稳定性的效果。另外，上述成分(G)是稳定剂的同时也具有作为缓冲剂、pH调节剂、防腐剂的效果。
作为上述成分(G)，可以列举：苯甲酸、对羟基苯甲酸、苯甲酸的盐、对羟基苯甲酸的盐、苯甲酸烷基酯、对羟基苯甲酸烷基酯等。另外，作为苯甲酸盐或对羟基苯甲酸的盐，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限制，优选为钠盐、钾盐等碱金属盐。另外，作为苯甲酸烷基酯或对羟基苯甲酸烷基酯，只要是苯甲酸或对羟基苯甲酸与醇形成的药学上可接受的酯即可，没有特别限制，优选为苯甲酸或对羟基苯甲酸与烷基碳原子数为1～4的醇形成的药学上可接受的酯。上述成分(G)只要能够在药物中使用，就可以没有特别限制地使用。特别优选使用苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯。上述成分(G)可以仅使用1种，也可以使用2种以上。
在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中，上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，更优选为0.05～1.5重量％，进一步优选为0.3～0.9重量％。在上述含量为0.01重量％以上时，可使制剂的稳定性进一步提高。在上述含量为2.0重量％以下时，在低温下也不容易发生上述成分(A)的析出，可以保持澄清的外观。上述成分(G)的含量是本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的全部成分(G)的总含量。
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1，优选为1/5～5/1，更优选为1/3～3/1，进一步优选为1/2～2/1。上述重量比例为上述范围内时，可提高制剂的保存稳定性，在低温下也不容易产生析出物。可以认为这是由于，通过以特定的配合比含有上述成分(b2)和上述成分(G)并进行乳化，会产生与上述成分(F)的协同效果，从而即使在以高浓度含有上述成分(A)的情况下也可保持稳定的乳化状态。
(其它成分)
在不损害本发明效果的范围内，本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂可以包含除上述成分(A)～(G)以外的成分(其它成分)。作为上述其它成分，没有特别限定，可以列举例如：水、pH调节剂、消泡剂、增稠剂、除上述成分(G)以外的稳定剂、保存剂。
作为上述水，没有特别限定，优选为纯化水。在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中，从提高乳化稳定性的观点考虑，上述水的含量优选为60.0重量％以上，更优选为70.0重量％以上，进一步优选为80.0重量％以上。
上述pH调节剂只要是能够在药物中使用的pH调节剂即可，没有特别限定，可以优选使用柠檬酸类缓冲剂、磷酸类缓冲剂、盐酸、乳酸、氢氧化钠、碳酸氢钠等。其中，优选使用柠檬酸类缓冲剂。
上述消泡剂只要是能够在药物中使用的消泡剂即可，没有特别限定，可以使用多种消泡剂的混合物。其中，从抑制起泡、确保良好的视野的观点考虑，作为消泡剂，优选使用聚硅氧烷，更优选使用二甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷/二氧化硅混合物等二甲基聚硅氧烷类，特别优选为二甲基聚硅氧烷。
上述消泡剂的含量没有特别限定，从抑制起泡、确保良好的视野的观点考虑，在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中，优选为0.0001～0.01重量％，更优选为0.0005～0.007重量％，进一步优选为0.0007～0.005重量％。上述消泡剂的含量是本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂中的全部消泡剂的总含量。
作为上述增稠剂，只要是能够在药物中使用的增稠剂即可，没有特别限定，可以优选使用卡拉胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、瓜尔胶、果胶等。上述增稠剂的含量没有特别限定，从将散布于消化道壁时的垂落速度调节为希望的速度的观点考虑，在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂100重量％中，可以在0.01～5重量％的范围选择。
作为上述稳定剂(即，上述成分(G)以外的稳定剂)，可列举例如依地酸钠等，作为上述保存剂，可以列举例如：山梨酸、苯扎氯铵等，可以分别将适量的上述成分添加于本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂优选为乳剂。通过制成均匀分散有上述成分(A)的乳剂，在散布于消化道壁时，抑制平滑肌的蠕动运动的效果优异。
在本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂为乳剂的情况下，乳剂中的粒子的平均粒径优选小于100nm，更优选为70nm以下，进一步优选为50nm以下。通过使上述平均粒径小于100nm，本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂呈现澄清或稍微白浊的外观，因此，例如即使在消化道内窥镜时散布于消化道壁，也可以确保观察部位的良好视野而不会发生遮蔽。
在上述平均粒径(nm)的测定中，可以将试样溶液加入10mm池中，使用光散射光度计(商品名“Zetasizer Nano ZSP”、Malvern Instruments公司制)来进行。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的乳化形态可以是水包油型、油包水型等任意形态，优选为水包油型。通过制成水包油型的乳剂，在散布于消化道壁时即使与胃肠内流体等的水性介质接触，也不会在观察部位发生白浊。另外，由于预先将乳剂中的粒子的平均粒径控制为小于100nm、且使其均匀地分散，因此澄清性高，可以确保观察部位的良好视野。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的透光率优选为50％以上，更优选为70％以上。通过使上述透光率为50％以上，本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的澄清性高，因此，例如即使在消化道内窥镜时散布于消化道壁，也可以确保观察部位的良好视野而不会发生遮蔽。
在上述透光率(％)的测定中，可以将试样溶液加入10mm池中，使用紫外可见分光光度计(商品名“JASCO V-630”、日本分光株式会社制)在测定波长550nm下进行。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的pH没有特别限定，从避免对消化道的刺激的观点考虑，优选为3.0～8.0，更优选为4.0～7.0。
以下，对本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的制造方法进行说明。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂优选通过至少包括下述工序(III)及(IV)的方法来制造。
工序(III)：将上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)及上述成分(G)混合，使其分散于纯化水中而进行乳化的工序
工序(IV)：将上述成分(A)添加至在上述工序(III)中得到的乳化物，在加热下使其分散而进行乳化的工序
(工序III)
是将上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)及上述成分(G)与纯化水混合，用均质混合器等搅拌机使其分散并进行乳化的工序。从得到包含均质且微细的粒子的乳化物的观点考虑，可以进一步施加超声波处理、或使用高压乳化机。另外，在上述工序III中，可以根据需要添加消泡剂。通过预先使上述成分(b1)、上述成分(b2)、上述成分(F)及上述成分(G)分散于纯化水而进行乳化，可以得到保存稳定性更优异的制剂。
(工序IV)
是以上述的重量比率在上述工序III中得到的乳化物中添加上述成分(A)，并在加热下使其分散而进行乳化的工序。在加热下使用均质混合器等搅拌机充分进行搅拌。加热温度可以为50℃以上，优选为60～130℃，更优选为70～121℃。从得到包含均质且微细的粒子的乳化物的观点考虑，可以进一步施加超声波处理、或使用高压乳化机。
(其它工序)
在上述工序IV之后进行冷却，添加pH调节剂而将pH调节为3～8，得到作为本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的乳剂。其中，通过添加pH调整剂进行的pH调节也可以在冷却之前实施。还可以进一步在通常的脂肪乳剂等的加热条件(110～121℃)下进行加热灭菌。
通过上述制造方法得到的制剂在配合了高浓度的l-薄荷醇的情况下，低温下的稳定性也优异。由于是包含将平均粒径控制为小于特定范围的微细粒子的制剂，因此透光率(％)高，澄清性高。
另外，本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的制造也可以通过以下方法来进行。
使上述成分(A)溶解于上述成分(b1)、上述成分(b2)及上述成分(G)。溶解可以在室温下或加热下进行。接着，将上述成分(F)加入到纯化水中，利用均质混合器等搅拌机使其充分分散，并向其中加入得到的上述成分(A)、上述成分(b1)、上述成分(b2)及上述成分(G)的均匀混合物，使用均质混合器等搅拌机进行充分搅拌。根据需要，进一步进行超声波处理、或使用高压乳化机等使制剂的粒子尽可能均质且微细。然后，对该制备的制剂进行115℃、30分钟的高压釜灭菌。需要说明的是，在本说明书中，室温是指1～30℃的温度。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂为低毒性，能够对可在消化道内给药的各种哺乳动物、特别是人安全地进行给药。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的适用部位例如为食道、胃、十二指肠、胆管、小肠、大肠、结肠、直肠等的消化道平滑肌。例如，在通过剖腹进行的消化道手术时、通过内窥镜进行的手术时、通过内窥镜进行消化道检查时和/或治疗时、内窥镜下的逆行胰胆管造影(ERCP)检查时和/或治疗时(例如，在ERCP检查后继续进行的内窥镜下的乳头括约肌切开术(EST)、利用内窥镜下的乳头球囊扩张术(EPBD)进行的胆道结石的取石或胰腺结石的取石、经内窥镜的胆道引流(EBD或ERBD)、通过胰管引流改善胆汁流动的治疗等)、利用胶囊内窥镜进行检查时和/或治疗时、其它需要抑制消化道平滑肌蠕动的医疗行为(例如，将十二指肠的乳头开口部松弛而使套管的插管变得容易的行为等)中，通过喷雾器、内窥镜钳口等而直接散布于消化道壁。在本说明书中，“检查时”以包含检查前、检查中或检查后的至少1种的含义使用。另外，在本说明书中，“治疗时”以包含治疗前、治疗中或治疗后的至少1种的含义使用。另外，在本说明书中，“手术时”以包含手术前、手术中或手术后的至少1种的含义使用。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的给药量根据给药对象及给药部位而不同，例如，对于成人的例如胃或大肠，通常优选为10～200mL，更优选为20～100mL。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂可以由上述喷雾器、上述内窥镜前端的钳口以一定量直接给药，因此优选将单次剂量填充于预灌封注射器(prefilledsyringe)等可挤出的容器。本发明的产品也可以填充并保存于瓶、管形瓶(vial)、安瓿等容器。作为保存容器，优选使用聚烯烃类树脂容器、环状聚烯烃类树脂容器、或聚酯类树脂容器。
本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂含有：l-薄荷醇(上述成分(A))、中链脂肪酸甘油三酯(上述成分(b1))、中链脂肪酸和/或其盐(上述成分(b2))、选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种(上述成分(F))、以及选自苯甲酸、对羟基苯甲酸及它们的盐或烷基酯中的至少1种(上述成分(G))。另外，通过将上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]控制为特定范围，可抑制l-薄荷醇、表面活性剂等的析出，在低温下也能够保持制剂的稳定性。因此，可以提供即使在以高浓度含有上述成分(A)时低温下的稳定性也优异的消化道平滑肌蠕动抑制剂。
实施例
以下，基于本发明的实施例进一步详细地进行说明，但本发明并不仅限定于这些实施例。需要说明的是，在没有特别说明的情况下，表中记载的配合量以“重量％”表示。需要说明的是，表中的“－”在成分中表示未配合，在测定值中表示“未测定”。
[第1实施方式]
实施例1-1
将聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、日本药局方、三洋化成工业株式会社制)10.0g、二甲基聚硅氧烷(商品名“Q7-9120”、药物添加物规格、DOW CORNING公司制)0.2g添加于水1500mL中，利用均质混合器(液温80℃)进行乳化。向该液体加入水，使总量为2000mL，制成了二甲基聚硅氧烷溶液。将D-山梨糖醇(商品名“D-Sorbitol”、日本药局方、纯正化学株式会社制)200g、苯甲酸(商品名“苯甲酸”、日本药局方、株式会社伏见制药所制)12.0g、三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、日本药局方外药物规格、花王株式会社制)24.0g、辛酸(商品名“Caprylic acid”、Ph Eur、Merck Millipore公司制)4.0g、聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、日本药局方、三洋化成工业株式会社制)14.0g及聚氧乙烯氢化蓖麻油60(商品名“NIKKOL HCO-60”、药物添加物规格、日光化学株式会社制)160.0g添加于水1000mL中，利用均质混合器进行分散。向该液体中添加l-薄荷醇(商品名“薄荷脑”、日本药局方、铃木薄荷株式会社制)32.6g，在液温80℃下利用均质混合器乳化10分钟。然后，添加二甲基聚硅氧烷溶液200mL，利用均质混合器进行乳化。在冷却后，加入水，使总量为2000mL，得到了药物组合物。
实施例1-2
将苯甲酸(商品名“苯甲酸”、日本药局方、株式会社伏见制药所制)的配合量变更为6.0g，并且配合苯甲酸钠(商品名“苯甲酸钠”、日本药局方、株式会社伏见制药所制)6.0g，添加柠檬酸水合物(商品名“柠檬酸水合物”、小松屋株式会社制)调整了pH，除此以外，按照与实施例1-1相同的配方得到了药物组合物。
实施例1-3
除了将聚氧乙烯氢化蓖麻油60(商品名“NIKKOL HCO-60”、药物添加物规格、日光化学株式会社制)的配合量变更为140.0g以外，按照与实施例1-2相同的配方得到了药物组合物。
实施例1-4
将苯甲酸钠(商品名“苯甲酸钠”、日本药局方、株式会社伏见制药所制)6.0g、苯甲酸(商品名“苯甲酸”、日本药局方、株式会社伏见制药所制)6.0g、三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、日本药局方外药物规格、花王株式会社制)24.0g、辛酸(商品名“Caprylicacid”、欧洲药典(Ph Eur)、Merck Millipore公司制)4.0g、聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、日本药局方、三洋化成工业株式会社制)15.0g、以及聚氧乙烯氢化蓖麻油60(商品名“NIKKOL HCO-60”、药物添加物规格、日光化学株式会社制)160.0g添加于水1000mL中，用均质混合器进行分散。向该液体中添加l-薄荷醇(商品名“薄荷脑”、日本药局方、铃木薄荷株式会社制)32.6g，在液温80℃下，用均质混合器乳化10分钟。在冷却后，向该液体中添加柠檬酸水合物(商品名“柠檬酸水合物”、小松屋株式会社制)调整pH，加入水，使总量为1800mL。向该液体225mL中加入D-甘露醇(商品名“D-Mannitol”、日本药局方、东和化学株式会社制)12.5g，在溶解后加入水，使总量为250mL，得到了药物组合物。
实施例1-5
除了将D-甘露醇(商品名“D-Mannitol”、日本药局方、东和化学株式会社制)的配合量变更为25.0g以外，按照与实施例1-4相同的配方得到了药物组合物。
比较例1-1
除了没有配合D-甘露醇(商品名“D-Mannitol”、日本药局方、东和化学株式会社制)以外，按照与实施例1-4相同的配方得到了药物组合物。
比较例1-2
除了将D-甘露醇(商品名“D-Mannitol”、日本药局方、东和化学株式会社制)的配合量变更为2.5g以外，按照与实施例1-4相同的配方得到了药物组合物。
比较例1-3
没有配合D-甘露醇(商品名“D-Mannitol”、日本药局方、东和化学株式会社制)，配合了丙二醇(商品名“丙二醇”、比重(20℃)：1.0375、试药特级、和光纯药工业株式会社制)24mL，除此以外，按照与实施例1-4相同的配方得到了药物组合物。
(评价)
在20mL容量的透明玻璃制管形瓶中容纳实施例1-1～5及比较例1-1～3中得到的各药物组合物各20mL，在密闭状态下、4℃及25℃的条件下保管3个月。对于各药物组合物实施下述5个项目的试验，将结果记载于表1。
试验1-1：浊点
测定了实施例及比较例中得到的各药物组合物在试验开始时的浊点。向预先在管形瓶底部粘贴有作为标记的封条的20mL容量透明玻璃制管形瓶(直径30mm)加入实施例及比较例中得到的各药物组合物20mL、搅拌子及温度传感器(商品名“SK-1250MCII”、佐藤计量器制作所制)并将其密闭，使用搅拌机(商品名“ATLAS-30G”、小池精密机器制作所制)在水浴(商品名“STW-181”、SANYO公司制)中一边搅拌(搅拌条件：速度范围High/4)，一边逐渐加热。通过肉眼观察试样溶液，测定由于浑浊而无法观察到管形瓶底部的标记的时刻的温度作为浊点。
试验1-2：透光率(％)
将实施例及比较例中得到的各药物组合物加入10mm池中，制成试样溶液。使用紫外可见分光光度计(商品名“JASCO V-630”、日本分光株式会社制)在测定波长550nm下测定了该试样溶液。
试验1-3：pH
按照日本药局方的一般试验法中记载的pH测定法实施。在使用中性磷酸盐pH标准液及邻苯二甲酸盐pH标准液对pH计(商品名“F-21”、株式会社堀场制作所制)进行校准后，将实施例及比较例中得到的各药物组合物各约5mL加入试管，一边搅拌一边进行了测定(测定时间：3分钟)。
试验1-4：平均粒径(nm)
将实施例及比较例中得到的各药物组合物加入10mm池中，制成试样溶液。利用光散射光度计(商品名“Zetasizer Nano ZSP”、Malvern Instruments公司制)测定了试样溶液。
试验1-5：外观
通过容纳有实施例及比较例中得到的各药物组合物的20mL容量透明玻璃制管形瓶进行肉眼观察，基于下述评价基准对外观进行了评价。
(外观的评价基准)
○：澄清的液体。
△：虽然是稍带白色～带有白色的澄清的液体，但能够实际使用。
×：白浊的液体、发生了乳析或分离、或者确认到了析出物。
根据表1的结果，实施例1-2～3及5的第1实施方式的药物组合物在4℃及25℃的条件下保管3个月也显示出澄清的外观(评价：○)，未确认到透光率(％)、pH、以及平均粒径(nm)的显著变化。另外，pH约为3的实施例1-1的第1实施方式的药物组合物在4℃下保管3个月后的外观稍带白色(评价：△)，但透光率为76.6％，为不妨碍实际使用的程度。另外，D-甘露醇添加量为5重量％的实施例1-4的第1实施方式的药物组合物在4℃下保管3个月后的外观也稍带白色(评价：△)，但透光率为55.0％，是在实际使用中没有问题的程度。需要说明的是，实施例的浊点为50～70℃，保管温度(上限值)与浊点的温度差为+20～+40℃。另一方面，比较例1-1是欠缺上述成分(D)的配方，比较例1-2是上述成分(D)的添加量为1重量％的配方，比较例1-3是使用分子内具有2个羟基的丙二醇代替了上述成分(D)的配方。其结果是，对于比较例1-1～3而言，在4℃下保管3个月后发生乳析，透光率(％)大幅降低，由此失去透射性，由于乳化粒子的凝聚、聚结而导致平均粒径增大。需要说明的是，比较例的浊点为77～85℃，全部超过75℃，保管温度(上限值)与浊点的温度差为+47～+55℃。根据这些事实可知，通过将第1实施方式的药物组合物的浊点控制为30～75℃，特别是低温环境下的乳化稳定性及保存稳定性提高。另外明确了，通过将上述成分(C)的含量相对于上述成分(D)的含量的重量比例[成分(C)/成分(D)]控制为特定范围，可以将浊点调整为30～75℃。
实施例1-6～9、比较例1-4
按照表2中记载的组成制备了各药物组合物，在4℃下保存1个月后，透过容纳有各药物组合物的20mL容量的透明玻璃制管形瓶进行了肉眼观察，并基于下述评价基准对外观进行了评价。将评价结果示于表2及图1。
(外观的评价基准)
○：澄清的液体。
△：虽然是稍带白色～带有白色的澄清的液体，但可以实际使用。
×：白浊的液体、发生了乳析或分离、或者确认到了析出物。
[表2]
(表2)
将结果示于表2及图1。欠缺上述成分(D)的配方的比较例1-4显示出白浊的外观，完全没有确认到透光性。另一方面，添加了D-山梨糖醇的实施例1-6和添加了D-甘露醇的实施例1-7显示出澄清的外观。另外，添加了聚乙二醇400的实施例1-8和添加了浓甘油的实施例1-9尽管显示出稍带白色的澄清外观，但具有足够的透光性，是不妨碍实际使用的水平。由此，通过与比较例1-4(未添加上述成分(D)的配方)的对比可知，上述成分(D)的添加使得乳化稳定性及保存稳定性提高。
需要说明的是，表2中记载的成分如下所述。
聚乙二醇400：商品名“Macrogol 400”、日本药局方、三洋化成工业株式会社制
浓甘油：商品名“浓甘油”、日本药局方、花王株式会社制
试验1-6：长期保存稳定性
对于上述的实施例、比较例的各药物组合物，进行了长期保存稳定性的评价。对于从试验开始时起保管了6个月、9个月及12个月后的各药物组合物实施了上述5个项目的试验。将结果记载于表3及表4。需要说明的是，对于实施例1-2～4，仅在25℃的条件下评价了长期保存稳定性。需要说明的是，在本说明书中，“长期”是指从试验开始时起6个月以上的期间。
根据表3的结果，实施例1-2～5的药物组合物在25℃的条件下保管12个月也是稳定的。这些结果显示出长期保存稳定性优异的结果。另外，实施例1-5在4℃的条件下保管12个月也呈现澄清的外观，与试验开始时相比，透光率(％)、pH均基本上没有变化，是稳定的。该结果表明，实施例1-5为低温下的长期保存稳定性也优异的结果。
另一方面，表4中示出的比较例1-1～2的药物组合物尽管在25℃的条件下保管3个月时呈现澄清的外观，但在保管12个月后确认到白浊，透光率(％)大幅变差，稳定性不良。另外，在4℃下保管了12个月的情况下，全部比较例中透光率(％)均降低至0.2％附近。以上表明，比较例1-1～3的药物组合物为长期保存稳定性差的结果。
[第2实施方式]
实施例2-1
将聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、三洋化成工业株式会社制)10.0g、二甲基聚硅氧烷(商品名“Q7-9120”、DOW CORNING公司制)0.2g添加于水1500mL中，用均质混合器(液温80℃)进行乳化。向该液体加入水，使总量为2000mL，制成了二甲基聚硅氧烷溶液。将蔗糖脂肪酸酯(商品名“SURFHOPE J1616”、单酯体的含量约70重量％、三菱化学食品株式会社制)30.0g、辛酸钠(商品名“n-Caprylic Acid Sodium Salt”、东京化成工业株式会社制)10.0g、苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)8.0g、辛酸(商品名“Caprylicacid”、Merck Millipore公司制)4.0g、三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、花王株式会社制)10.0g、聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、三洋化成工业株式会社制)14.0g、以及聚氧乙烯氢化蓖麻油60(商品名“NIKKOL HCO-60”、日光化学株式会社制)60.0g添加于水1000mL中，利用均质混合器进行了分散。向该液体中添加l-薄荷醇(商品名“薄荷脑”、铃木薄荷株式会社制)32.0g，在液温80℃下用均质混合器乳化10分钟。然后，添加二甲基聚硅氧烷溶液200mL，用均质混合器进行乳化。在冷却后，向该液体添加柠檬酸水合物，将pH调整为5，加入水，使总量为2000mL，得到了乳剂组合物。
实施例2-2
除了使苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)的配合量为10.0g以外，按照与实施例2-1相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-3
将蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER SS”、单酯体的含量约100重量％、第一工业制药株式会社制)22.5g、蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER F-10”、单酯体的含量约0重量％、第一工业制药株式会社制)7.5g、辛酸钠(商品名“n-Caprylic Acid Sodium Salt”、东京化成工业株式会社制)10.0g、苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)8.0g、辛酸(商品名“Caprylic acid”、Merck Millipore公司制)4.0g、三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、花王株式会社制)10.0g、聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、三洋化成工业株式会社制)15.0g、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(商品名“NIKKOL HCO-60”、日光化学株式会社制)60.0g添加于水1000mL中，利用均质混合器进行了分散。向该液体中添加l-薄荷醇(商品名“薄荷脑”、铃木薄荷株式会社制)32.6g，用均质混合器在液温80℃下乳化10分钟。在冷却后，向该液体中添加柠檬酸水合物，将pH调整为5，加入水，使总量为2000mL，得到了乳剂组合物。
实施例2-4
使蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER SS”、单酯体的含量约100重量％、第一工业制药株式会社制)的配合量为24.0g，并且使蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER F-10”、单酯体的含量约0重量％、第一工业制药株式会社制)的配合量为6.0g，除此以外，按照与实施例2-3相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-5
使蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER SS”、单酯体的含量约100重量％、第一工业制药株式会社制)的配合量为25.5g，并且使蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER F-10”、单酯体的含量约0重量％、第一工业制药株式会社制)的配合量为4.5g，除此以外，按照与实施例2-3相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-6
作为蔗糖脂肪酸酯，使用了蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER SS”、单酯体的含量约100重量％、第一工业制药株式会社制)、l-薄荷醇(商品名“薄荷脑”、铃木薄荷株式会社制)32.6g，除此以外，按照与实施例2-1相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-7
将三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、花王株式会社制)的配合量变更为12.0g，将辛酸钠(商品名“n-Caprylic Acid Sodium Salt”、东京化成工业株式会社制)的配合量变更为6.0g，并且未配合柠檬酸水合物，除此以外，按照与实施例2-6相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-8
将三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、花王株式会社制)的配合量变更为14.0g，将辛酸钠(商品名“n-Caprylic Acid Sodium Salt”、东京化成工业株式会社制)的配合量变更为6.0g，并且未配合柠檬酸水合物，除此以外，按照与实施例2-6相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-9
将蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER SS”、单酯体的含量约100重量％、第一工业制药株式会社制)的配合量变更为24.0g，将苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)的配合量变更为10.0g，除此以外，按照与实施例2-6相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-10
除了将蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER SS”、单酯体的含量约100重量％、第一工业制药株式会社制)的配合量变更为26.0g以外，按照与实施例2-9相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-11
除了将蔗糖脂肪酸酯(商品名“DK ESTER SS”、单酯体的含量约100重量％、第一工业制药株式会社制)的配合量变更为30.0g以外，按照与实施例2-9相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-12
除了将苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)的配合量变更为10.0g以外，按照与实施例2-7相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-13
除了将苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)的配合量变更为10.0g以外，按照与实施例2-8相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-14
将苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)的配合量变更为12.0g，并且未配合柠檬酸水合物，除此以外，按照与实施例2-11相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-15
将苯甲酸(商品名“苯甲酸”、株式会社伏见制药所制)的配合量变更为6.0g，并且配合了苯甲酸钠(商品名“苯甲酸钠”、株式会社伏见制药所制)6.0g，添加柠檬酸水合物将pH调整为5，除此以外，按照与实施例2-14相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-16
除了未配合柠檬酸水合物以外，按照与实施例2-15相同的配方得到了乳剂组合物。
实施例2-17
配合了月桂酸(商品名“Lauric Acid”、和光纯药工业株式会社制)10.0g，未配合辛酸钠、辛酸及苯甲酸，并且配合了苯甲酸钠(商品名“苯甲酸钠”、株式会社伏见制药所制)8.0g，除此以外，按照与实施例2-6相同的配方得到了乳剂组合物。
比较例2-1
将聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、三洋化成工业株式会社制)10.0g、二甲基聚硅氧烷(商品名“Q7-9120”、DOW CORNING公司制)0.2g添加于水1500mL中，用均质混合器(液温80℃)进行乳化。向该液体中加入水，使总量为2000mL，制成了二甲基聚硅氧烷溶液。将蔗糖脂肪酸酯(商品名“SURFHOPE J1616”、单酯体的含量约70重量％、三菱化学食品株式会社制)30.0g、辛酸钠(商品名“n-Caprylic Acid Sodium Salt”、东京化成工业株式会社制)6.0g、苯甲酸钠(商品名“苯甲酸钠”、株式会社伏见制药所制)40.0g、三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、花王株式会社制)14.0g、聚山梨酯80(商品名“聚山梨酯80”、三洋化成工业株式会社制)14.0g、以及聚氧乙烯氢化蓖麻油60(商品名“NIKKOL HCO-60”、日光化学株式会社制)60.0g添加于水1000mL中，用均质混合器分散。向该液体中添加l-薄荷醇(商品名“薄荷脑”、铃木薄荷株式会社制)32.0g，用均质混合器在液温80℃下乳化10分钟。然后，添加二甲基聚硅氧烷溶液200mL，用均质混合器进行乳化。在冷却后，向该液体中添加柠檬酸水合物，将pH调整为4.8，加入水，使总量为2000mL，得到了乳剂组合物。
比较例2-2
将辛酸钠(商品名“n-Caprylic Acid Sodium Salt”、东京化成工业株式会社制)的配合量变更为10.0g、将三辛酸甘油酯(商品名“COCONARD RK”、花王株式会社制)的配合量变更为10.0g，未配合苯甲酸钠(商品名“苯甲酸钠”、株式会社伏见制药所制)，并且添加柠檬酸水合物将pH调整为5，除此以外，按照与比较例2-1相同的配方得到了乳剂组合物。
(评价)
将实施例2-1～17及比较例2-1～2中得到的各乳剂组合物各20mL容纳于20mL容量透明玻璃制管形瓶，在密闭状态下、4℃及25℃的条件下保管3个月。对于试验开始时(初期值)及保管3个月后的各乳剂组合物实施下述5个项目的试验，将结果示于表5及6。
试验2-1：l-薄荷醇残留率(％)
对实施例及比较例中得到的各乳剂组合物的l-薄荷醇残留率进行了测定。需要说明的是，l-薄荷醇残留率按照日本药局方中记载的薄荷油的薄荷醇定量法，使用气相色谱法(气相色谱仪、商品名“GC-2010”、株式会社岛津制作所制)进行测定。
试验2-2：透光率(％)
将实施例及比较例中得到的各乳剂组合物加入10mm池中，制成试样溶液。使用紫外可见分光光度计(商品名“JASCO V-630”、日本分光株式会社制)在测定波长550nm下测定了该试样溶液。
试验2-3：pH
按照日本药局方的一般试验法中记载的pH测定法实施。在使用中性磷酸盐pH标准液及邻苯二甲酸盐pH标准液对pH计(商品名“F-21”、株式会社堀场制作所制)进行校准后，将实施例及比较例中得到的各乳剂组合物各约5mL加入试管，一边搅拌一边进行了测定(测定时间：3分钟)。
试验2-4：平均粒径(nm)
将实施例及比较例中得到的各乳剂组合物加入10mm池中，制成试样溶液。使用光散射光度计(商品名“Zetasizer Nano ZSP”、Malvern Instruments公司制)测定了试样溶液。
试验2-5：外观
透过容纳有实施例及比较例中得到的各乳剂组合物的20mL容量的透明玻璃制管形瓶进行肉眼观察，对外观进行了评价。
根据表5及6的结果，实施例的乳剂组合物在4℃及25℃的条件下保管3个月也呈现澄清的外观，在整个期间，l-薄荷醇的残留率(％)为97％以上，透光率(％)为90％以上，pH约为5～6，没有确认到明显变化，平均粒径(nm)也稳定在约20nm附近。另一方面，比较例2-1是中链脂肪酸和/或其盐(上述成分(b2))的含量相对于苯甲酸类(上述成分(G))的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]低于下限值的配方，虽然试验开始时呈现出了澄清的外观，但在4℃下保管3个月后确认到沉淀物(白色异物)，保存稳定性变差。通过质谱分析法(MS)对上述沉淀物(白色异物)进行了定性分析，结果表明是由来自蔗糖脂肪酸酯的二酯体及三酯体的混合物构成的。另外，比较例2-2是欠缺上述成分(G)的配方，虽然在试验开始时呈现出了澄清的外观，但在4℃下保管3个月后确认到结晶，保存稳定性变差。通过这些事实可以认为，通过将中链脂肪酸和/或其盐(上述成分(b2))的含量相对于苯甲酸类(上述成分(G))的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]控制为特定范围，可使制剂的稳定性保持良好。
试验2-6：长期保存稳定性
对于上述的实施例、比较例的各乳剂组合物进行了长期保存稳定性的评价。对于从试验开始时起保管6个月、9个月及12个月后的各乳剂组合物实施了上述5个项目的试验。将结果记载于表7～10。
[表10]
(表10)
表中的“-”在成分中表示未配合，在测定值中表示“未测定”。
表中的“※”表示“析出细小的白色沉淀。液体本身是澄清的。”。
根据表7～10的结果，实施例2-1～2、2-6～16的各乳剂组合物在4℃及25℃下保管12个月也是稳定的。这些结果显示出了长期保存稳定性优异的结果。需要说明的是，在实施例2-1～2中，尽管在4℃及25℃下保管6个月后确认到了非常细的白色析出物，但液体本身的外观是澄清的。考虑到本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂的给药部位为肠道等消化道平滑肌，可以评价为没有在散布时遮挡患处的隐患、不会妨碍实际使用的抑制剂。
另一方面，对于比较例2-2而言，在25℃下6个月后，尽管液体本身是澄清的，但析出了细小的白色沉淀。另外，在4℃下保管3个月保管以后，确认到结晶，得到了保存稳定性差的结果。需要说明的是，在4℃下保管3个月以后产生的结晶可推测是l-薄荷醇(成分(A))的针状结晶。
作为以上的总结，将本发明的构成及其变形(其它实施方式)记载如下。
[1]一种药物组合物，其含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)、以及下述成分(E)，所述药物组合物的浊点为30～75℃(更优选为35～70℃、进一步优选为35～65℃)。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂
成分(D)：分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇
成分(E)：水
[2]根据[1]所述的药物组合物，其中，上述成分(C)的含量相对于上述成分(D)的含量的重量比例[成分(C)/成分(D)]为0.2～5.0(更优选为0.4～4.0、进一步优选为0.6～3.0)。
[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其中，上述成分(C)为选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(C)中的蔗糖脂肪酸酯的比例为0～0.1重量％以下(优选为0.01重量％以下、更优选为0.001重量％以下)。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(D)为选自甘油、D-山梨糖醇、D-甘露醇、及聚乙二醇400中的至少1种。
[6]根据[5]所述的药物组合物，其中，上述成分(D)为D-山梨糖醇和/或D-甘露醇。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的药物组合物，其pH为3～8。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的药物组合物，其中，
上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
上述成分(B)的含量为0.1～10重量％，
上述成分(C)的含量为3～15重量％，
上述成分(D)的含量为3～20重量％。
[9]根据[8]所述的药物组合物，其中，上述成分(A)的含量为0.1～4重量％(优选大于0.8重量％且为3重量％以下、更优选为1～2重量％)。
[10]根据[8]或[9]所述的药物组合物，其中，上述成分(B)的含量为0.4～8重量％(优选为0.5～7重量％)。
[11]根据[8]～[10]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(C)的含量为4～13重量％(优选为5～12重量％)。
[12]根据[8]～[11]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(D)的含量为5～18重量％(优选为8～15重量％)。
[13]根据[1]～[12]中任一项所述的药物组合物，其中，上述药物组合物为乳剂，上述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm(优选为70nm以下、更优选为50nm以下)。
[14]根据[1]～[13]中任一项所述的药物组合物，其透光率为50％以上(优选为70％以上)。
[15]根据[1]～[14]中任一项所述的药物组合物，其为消化道平滑肌蠕动抑制剂。
[16]一种药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物包含：l-薄荷醇、选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸及中链脂肪酸的盐中的至少1种、HLB为10以上的非离子型表面活性剂、以及水，该方法包括：配合分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，调整各成分的配合量，使浊点为30～75℃，从而使乳化状态稳定。
[17]一种评价药物组合物的保存稳定性的方法，所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)及水，该方法包括：测定所述药物组合物的浊点，将所述浊点与所述药物组合物的保管温度之差作为指标来评价所述药物组合物的保存稳定性。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂
[18]一种消化道平滑肌蠕动抑制剂，其含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，其中，
上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种
[19]根据[18]所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(A)的含量大于0.8重量％且为3重量％以下(优选为1～2重量％以下)。
[20]根据[18]或[19]所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.2～5重量倍。
[21]根据[18]～[20]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(b1)的含量为0.3～1重量％(优选为0.4～0.9重量％、更优选为0.5～0.7重量％)。
[22]根据[18]～[21]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.2～5重量倍。
[23]根据[18]～[22]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(b2)的含量为0.2～1重量％(优选为0.4～0.9重量％、更优选为0.5～0.7重量％)。
[24]根据[18]～[23]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.5～5重量倍。
[25]根据[18]～[24]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(F)的含量为0.1～20重量％(优选为0.5～15重量％)。
[26]根据[18]～[25]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.05～1.5重量％(优选为0.3～0.9重量％)。
[27]根据[18]～[26]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～5/1(优选为1/3～3/1、更优选为1/2～2/1)。
[28]根据[18]～[27]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯作为上述成分(F)。
[29]根据[18]～[28]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其包含蔗糖脂肪酸酯作为上述成分(F)，全部蔗糖脂肪酸酯中的蔗糖脂肪酸单酯体的比例为55重量％以上(优选为60重量％以上、更优选为65重量％以上)。
[30]根据[18]～[29]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，所述成分(b1)是碳原子数为6～12的脂肪酸的甘油三酯。
[31]根据[18]～[30]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(b1)为三辛酸甘油酯。
[32]根据[18]～[31]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述成分(b2)是碳原子数为6～12的脂肪酸和/或其盐。
[33]根据[18]～[32]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其包含月桂酸、辛酸及辛酸钠作为上述成分(b2)。
[34]根据[18]～[33]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，上述平滑肌蠕动抑制剂为乳剂，且上述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm(优选为70nm以下、更优选为50nm以下)。
[35]根据[18]～[34]中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其透光率为50％以上(优选为70％以上)。
[36]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[1]～[14]中任一项所述的药物组合物。
[37]上述[1]～[14]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途。
[38]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药药物组合物，其中，
所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种
[39]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]所述的药物组合物，其中，上述成分(A)的含量大于0.8重量％且为3重量％以下(优选为1～2重量％以下)。
[40]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]或[39]所述的药物组合物，其中，上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.2～5重量倍。
[41]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[40]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(b1)的含量为0.3～1重量％(优选为0.4～0.9重量％、更优选为0.5～0.7重量％)。
[42]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[41]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.2～5重量倍。
[43]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[42]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(b2)的含量为0.2～1重量％(优选为0.4～0.9重量％、更优选为0.5～0.7重量％)。
[44]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[43]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.5～5重量倍。
[45]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[44]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(F)的含量为0.1～20重量％(优选为0.5～15重量％)。
[46]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[45]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.05～1.5重量％(优选为0.3～0.9重量％)。
[47]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[46]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～5/1(优选为1/3～3/1、更优选为1/2～2/1)。
[48]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[47]中任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯作为上述成分(F)。
[49]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[48]中任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物包含蔗糖脂肪酸酯作为上述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中的蔗糖脂肪酸单酯体的比例为55重量％以上(优选为60重量％以上、更优选为65重量％以上)。
[50]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[49]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(b1)是碳原子数为6～12的脂肪酸的甘油三酯。
[51]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[50]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(b1)为三辛酸甘油酯。
[52]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[51]中任一项所述的药物组合物，其中，上述成分(b2)是碳原子数为6～12的脂肪酸和/或其盐。
[53]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[52]中任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物包含月桂酸、辛酸及辛酸钠作为上述成分(b2)。
[54]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[53]中任一项所述的药物组合物，其中，上述药物组合物为乳剂，上述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm(优选为70nm以下、更优选为50nm以下)。
[55]一种抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药[38]～[54]中任一项所述的药物组合物，其中，该药物组合物的透光率为50％以上(优选为70％以上)。
[56]一种药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
上述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.1～10重量倍，
上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)、以及上述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1。
成分(A)：l-薄荷醇
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种
[57]根据[56]所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(A)的含量大于0.8重量％且为3重量％以下(优选为1～2重量％以下)。
[58]根据[56]或[57]所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b1)的含量相对于上述成分(A)为0.2～5重量倍。
[59]根据[56]～[58]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b1)的含量为0.3～1重量％(优选为0.4～0.9重量％、更优选为0.5～0.7重量％)。
[60]根据[56]～[59]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b2)的含量相对于上述成分(A)为0.2～5重量倍。
[61]根据[56]～[60]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b2)的含量为0.2～1重量％(优选为0.4～0.9重量％、更优选为0.5～0.7重量％)。
[62]根据[56]～[61]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(F)的含量相对于上述成分(A)、上述成分(b1)及上述成分(b2)的总重量为0.5～5重量倍。
[63]根据[56]～[62]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(F)的含量为0.1～20重量％(优选为0.5～15重量％)。
[64]根据[56]～[63]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.05～1.5重量％(优选为0.3～0.9重量％)。
[65]根据[56]～[64]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b2)的含量相对于上述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～5/1(优选为1/3～3/1、更优选为1/2～2/1)。
[66]根据[56]～[65]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，所述药物组合物包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯作为上述成分(F)。
[67]根据[56]～[66]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，所述药物组合物包含蔗糖脂肪酸酯作为上述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中的蔗糖脂肪酸单酯体的比例为55重量％以上(优选为60重量％以上、更优选为65重量％以上)。
[68]根据[56]～[67]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b1)是碳原子数为6～12的脂肪酸的甘油三酯。
[69]根据[56]～[68]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b1)为三辛酸甘油酯。
[70]根据[56]～[69]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述成分(b2)是碳原子数为6～12的脂肪酸和/或其盐。
[71]根据[56]～[70]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述药物组合物包含月桂酸、辛酸及辛酸钠作为上述成分(b2)。
[72]根据[56]～[71]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述药物组合物为乳剂，且上述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm(优选为70nm以下、更优选为50nm以下)。
[73]根据[56]～[72]中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，其中，上述药物组合物的透光率为50％以上(优选为70％以上)。
工业实用性
本发明的第1实施方式的药物组合物即使在以高浓度配合有l-薄荷醇的情况下，保存稳定性也优异。另外，根据本发明的第1实施方式的药物组合物的稳定化方法，可以得到乳化稳定性优异的制剂。另外，根据本发明的第1实施方式的药物组合物的保存稳定性的评价方法，可以容易地设计出经时稳定性优异的药物组合物。本发明的第2实施方式的消化道平滑肌蠕动抑制剂即使在配合有高浓度的l-薄荷醇的情况下，低温下的稳定性也优异。
Claims (24)
1.药物组合物，其含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)、下述成分(D)、以及下述成分(E)，且该药物组合物的浊点为30～75℃，其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂
成分(D)：分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，
成分(E)：水。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，
所述成分(C)的含量相对于所述成分(D)的含量的重量比例[成分(C)/成分(D)]为0.2～5.0。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，
所述成分(C)为选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、及聚山梨酯中的至少1种。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其中，
所述成分(C)中的蔗糖脂肪酸酯的比例为0.1重量％以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其中，
所述成分(D)为选自甘油、D-山梨糖醇、D-甘露醇、及聚乙二醇400中的至少1种。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其pH为3～8。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其中，
所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
所述成分(B)的含量为0.1～10重量％，
所述成分(C)的含量为3～15重量％，
所述成分(D)的含量为3～20重量％。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的药物组合物，其中，
所述药物组合物为乳剂，所述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的药物组合物，其透光率为50％以上。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其是消化道平滑肌蠕动抑制剂。
11.药物组合物的稳定化方法，所述药物组合物包含：
l-薄荷醇、
选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种、
HLB为10以上的非离子型表面活性剂、以及
水，
其中，该稳定化方法包括：配合分子中具有3个以上羟基的多元醇和/或聚(氧亚烷基)二醇，调整各成分的配合量，使浊点为30～75℃，以使乳化状态稳定。
12.评价药物组合物的保存稳定性的方法，所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(B)、下述成分(C)，及水，该方法包括：测定所述药物组合物的浊点，将所述浊点与所述药物组合物的保管温度之差作为指标来评价所述药物组合物的保存稳定性，其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(B)：选自中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸、及中链脂肪酸的盐中的至少1种，
成分(C)：HLB为10以上的非离子型表面活性剂。
13.消化道平滑肌蠕动抑制剂，其含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
所述成分(b1)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(F)的含量相对于所述成分(A)、所述成分(b1)及所述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
所述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1，
其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯，
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐，
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种，
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。
14.根据权利要求13所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，
所述成分(A)的含量大于0.8重量％且为3重量％以下。
15.根据权利要求13或14所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯作为所述成分(F)。
16.根据权利要求13～15中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其包含蔗糖脂肪酸酯作为所述成分(F)，且全部蔗糖脂肪酸酯中的蔗糖脂肪酸单酯体的比例为55重量％以上。
17.根据权利要求13～16中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，
所述成分(b1)是碳原子数为6～12的脂肪酸的甘油三酯。
18.根据权利要求13～17中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，
所述成分(b2)是碳原子数为6～12的脂肪酸和/或其盐。
19.根据权利要求13～18中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其中，
所述平滑肌蠕动抑制剂为乳剂，所述乳剂中的粒子的平均粒径小于100nm。
20.根据权利要求13～19中任一项所述的消化道平滑肌蠕动抑制剂，其透光率为50％以上。
21.抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药权利要求1～9中任一项所述的药物组合物。
22.权利要求1～9中任一项所述的药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途。
23.抑制消化道平滑肌的蠕动运动的方法，该方法包括：对哺乳动物给药药物组合物，
所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
所述成分(b1)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(F)的含量相对于所述成分(A)、所述成分(b1)及所述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
所述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1，
其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯，
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐，
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种，
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。
24.药物组合物的用于抑制消化道平滑肌的蠕动运动的用途，所述药物组合物含有下述成分(A)、下述成分(b1)、下述成分(b2)、下述成分(F)、以及下述成分(G)，
所述成分(A)的含量为0.01～5重量％，
所述成分(b1)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(A)为0.1～10重量倍，
所述成分(F)的含量相对于所述成分(A)、所述成分(b1)及所述成分(b2)的总重量为0.1～10重量倍，
所述成分(G)的含量以苯甲酸计为0.01～2.0重量％，
所述成分(b2)的含量相对于所述成分(G)的含量的重量比例[成分(b2)/成分(G)]为1/5～10/1，
其中，
成分(A)：l-薄荷醇，
成分(b1)：中链脂肪酸甘油三酯，
成分(b2)：中链脂肪酸和/或其盐，
成分(F)：选自蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油及聚山梨酯中的至少1种，
成分(G)：选自苯甲酸、对羟基苯甲酸、以及它们的盐或烷基酯中的至少1种。
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