CN210683189U - Ast-3424注射液的配制灌注加塞压盖系统 - Google Patents

Abstract

AST‑3424注射液的配制灌注加塞压盖系统，属于于药品配制包装机械领域，具有药液配制装置、过滤器以及灌注加塞压盖装置，药液配制装置包括：配制容器；搅拌器，配制容器、搅拌器均为316牌号不锈钢部件或接触药液的内层均为聚偏氟乙烯层，灌注加塞压盖装置包括：输送机构；灌液机构，包括灌液针头和药液定量开关；送料机构；覆着层预压机构，包括驱动器件以及与该驱动器件连接的预压模，用于将放置在处于预压工位的西林瓶瓶口上的覆着层预压成向下具有弧形突起的形状；加塞机构；以及压盖机构。其一体化的完成药液的灌注、加塞以及压盖问题，能解决验证气密性、验证包装是否被破坏以及快速的使得注射液中蒸发的溶剂滴落到瓶体中的效果，同时药液稳定。

Description

AST-3424注射液的配制灌注加塞压盖系统

技术领域

本发明涉及对专利申请PCT/US2016/021581，公开号WO2016145092A1，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A所公开的化合物TH-2870 以及PCT/US2016/062114，公开号WO2017087428A1，对应中国申请号 2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物的注射液制剂的研发，特别是专为该注射液制剂研发的专属配制及灌注装置，，属于特别为AST-3424注射液设计的配制及包装机械领域。

背景技术

我公司开发的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物AST-3424(参见专利申请：DNA烷化剂，对应PCT申请号 PCT/US2016/021581,公开号WO2016/145092，对应中国申请号2016800150788，公开号CN107530556A中公开化合物TH2870；(R)-及(S)-1-(3-(3-N,N-二甲基胺基羰基)苯氧基-4-硝苯基)-1-乙基-N,N’-双(伸乙基)胺基磷酸酯、组合物及其使用及制备方法，对应PCT申请号PCT/US2016/062114,公开号WO2017087428A1，对应中国申请号2016800446081，公开号CN108290911A中的S构型化合物)，中文名为(S)-1-(3-(3-N,N-二甲氨基羰基)苯氧基-4-硝基苯基)-1-乙基-N,N'-双(亚乙基) 氨基磷酸酯，也称为OBI-3424、TH-2870的S构型化合物)，CAS号为2097713-69-2，其结构如下：

AST-3424的化学结构式

已有行业权威文献(Kathryn Evans, JianXinDuan, Tara Pritchard,etal.OBI-3424, a novel AKR1C3-activated prodrug, exhibits potent efficacyagainst preclinical models of T-ALL[J], Clinical Cancer Research, 2019, DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0551；Richard B. Lock, Kathryn Evans, Raymond Yung,Tara Pritchard, Beverly A. Teicher, JianXinDuan, YuelongGuo, Stephen W.Erickson and Malcolm A. Smith，Abstract LB-B16: The AKR1C3-Activated ProdrugOBI-3424 Exerts Profound In Vivo Efficacy Against Preclinical Models of T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia(T-ALL)；a Pediatric Preclinical TestingConsortium Study[C]，A ACR-NCI-EORTC International Conference: MolecularTargets and Cancer Therapeutics；October26-30,2017；Philadelphia, PA，DOI:10.1158/1535-7163.)证实该化合物为一种广谱的小分子抗癌前药，对多种实体肿瘤和血液肿瘤具有疗效。

为了进行后续的临床试验，需要制备合适的剂型进行人体给药：通常是口服或是注射给药。

在合成制备过程中发现该物质为淡黄色油状物，在储运、制剂方面存在着多种困难：由于酰胺、磷酸酯结构使得口服给药剂型的片剂和口服液剂型开发不便，然而研发团队初步试验发现常规的以水作为溶剂的注射液稳定性不够，无法满足后续多中心、多样本的长期临床试验和商业生产销售的要求。

经过实验研究发现该化合物能较好的溶解在乙醇等类似溶剂体系中，因此乙醇和丙二醇等溶剂所制备的浓缩注射液制剂具有较高含量的乙醇：AST-3424注射液为实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的 AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药组成的注射剂。

在实验室阶段研究人员可以使用玻璃容器、部件进行配制、装运，实际上 AST-3424注射液的包装容器就是中硼硅玻璃西林瓶，但后期的大量临床研究用药和生产销售用药使用玻璃容器进行配制和转运就不现实了。

另外，由于AST-3424是细胞毒性药物，而且是前药，性质比较活泼，对光比较敏感，因此整个配制装置的设计所考虑的因素就比较多了。

总之，需要开发设计一个适合上述AST-3424注射液的大规模配制装置来解决配制过程中药液稳定性的问题。

如图5所示，典型的西林瓶(参见中国发明公开文件CN201445645U，公开日2010.05.05)包括瓶体1、胶塞2以及封盖3，有时也会在封盖设置保护盖4。

行业上对于药液，无论是用于注射给药的注射剂或是口服给药的口服液都是使用上述的结构进行包装。

然而上述的包装存在一个问题，无法通过外观快速的知道是否被使用：对于注射剂或口服液，虽然取下保护盖后即意味着包装被拆封，但是否有被注射器针头刺入吸取过药液或是注入过其他物质，都是不容易、快速察觉的。当然通过仔细观察胶塞2上的针眼可以发现，但耗时而且麻烦。

另外，对于该种结构的包装瓶的密封效果，由于是将胶塞塞在瓶体的瓶口上，然后加上封盖3进行固定压合，但在长时间的储存中，如果发生泄漏导致药液变质，通过肉眼的观察也是无法快速、直观的判断的。

发明内容

本发明提供一种配制灌注加塞压盖系统，其包装后的AST-3424注射剂西林瓶的覆着层具有突起，其一体化的完成药液的灌注、加塞以及压盖问题，得到的包装瓶能解决上述问题。

传统的覆膜胶塞是直接塞入到瓶口的，本发明的包装瓶的胶塞使用“变形压合”的工艺，使用或不使用任何粘合剂或其他助剂：在压盖胶塞时，将弹性的覆着层(膜材)置于胶塞的下方，然后将覆着层(膜材)先进行预压后得到突起的结构，再压上胶塞，利用压合过程中膜材的变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封，利用压合过程中覆着层(膜材)的再次变形(塑性变形和/或弹性变形)来与胶塞贴合并密封完成胶塞的压盖。在这个过程中，由于胶塞的凹陷结构与覆着层之间具有空腔，而在快速的压合过程中，会将气体 (在保护气体气氛下压合)压合密封在这个空腔与上述覆着层形成的突起结构内使得内部压强较外界大而形成更加明显的突起或鼓包。

设计突起或鼓包是出于两个目的：

验证气密性、验证包装是否被破坏。由于这个突起的鼓包内封存了压缩气体，根据压盖操作中的操作压力可以预先测定或标记(在瓶体上标记)这个鼓包向外鼓起的高度，一旦气密性不合格或是被使用而刺破鼓包(无论是恶意还是正常被使用)都会使得这个突起的鼓包因压缩气体泄出而塌陷。因此通过观察这个突起的鼓包是否塌陷，是否塌陷超过预先设置在瓶体上的标记可以验证气密性，验证包装是否被破坏，验证是否已经被使用过。

快速的使得注射液中蒸发的溶剂滴落到瓶体中。由于这个突起的鼓包的形状是近乎“V”形，这样从瓶体的注射液中蒸发而凝结的溶剂(比如挥发性的乙醇或其他含有挥发性成分的药液)可以通过这个这个鼓包被汇集到中心的最低点处，从而更快的滴落，使得瓶体中药液的浓度的改变可能性减小。

本发明中的灌注加塞压盖装置通过先将覆着层预压在西林瓶瓶口上形成突起，然后再加塞、压盖完成灌封工作，通过预压可以使得形成的突起更明显，从而更好的达到上述效果，肉眼观察的对比也更方便、快捷。

前期试验发现，常规的配制药液的容器：不锈钢配制釜在配制过程中，如果时间过长(超过8小时)会导致配制的药液中杂质增多！公司研究人员推测可能与容器材质有关，为此设计了以下的针对性试验。

根据确定的制造流程使用中性硼硅玻璃容器制备了100ml的10mg/mL规格的AST-3424注射液的。制造完成后，将100mLAST-3424注射液转移到不同牌号的不锈钢金属容器中。此外，将相同体积的溶液储存在玻璃容量瓶中以作为对照。

转移后立即取出样品，将其作为初始时间点样品。在取出初始样品后，将两个容器在室温下在机械振荡器中摇动长达72小时。随后的样品(5mL)将在取出并分析外观，药物含量和降解物杂质。对于每个采样时间点，将拉出两个采样。将测试一个样本，另一个样本为备份样本。

通过调查，市面上具有的能够达到医药材料级别的材质比较多，考虑到配制容器多为反应釜，因此设计的实验中使用的材料都是不锈钢，具体见下表1：

表1：不同牌号的不锈钢参数表

注：不锈钢牌号，为市面上通用的美国ANSI牌号；中国牌号为中国GB1220 规定的牌号；大致成分，摘录自相关产品标准；样品块，是尽量使用相同表面积的不锈钢金属片或金属块并浸没在中性硼硅玻璃容器中。

分别将上述的不同牌号的不锈钢过滤膜得到的0，6，24，48和72小时进行 HPLC分析，并记录。

使用HPLC法测定含量：以AST-3424作为外标进行定量。

UVDAD检测器波长230nm，C18柱，柱温25℃。

流动相：

A：乙酸铵溶于95％水和5％乙腈体积比的混合溶剂的10mmol/L乙酸铵溶液；

B：乙酸铵溶于95％乙腈和5％水体积比的混合溶剂的8mmol/L乙酸铵溶液；

进行梯度洗脱。

测试结果如下表2所示，每个样品均进行两次测试后取均值。

表2.AST-3424注射液(10mg:1mL)对各种不锈钢的稳定性研究结果

显然，经过实验发现了杂质的多少与所使用的不锈钢的牌号有关系：

经过以上的实验可以明确，对照组和实验组的测定结果和杂质显示，无论储存条件如何，316牌号不锈钢容器储存的注射液中测原料药含量和杂质在72小时内没有显着变化。因此，316牌号的不锈钢金属容器适用于AST-3424注射液的生产。为此，配制装置中凡是直接与注射液接触的部件均应当使用316牌号的不锈钢材质。

一般而言，在注射液的配制过程中，必定具有过滤工序，将溶液进行过滤，滤除一定颗粒大小范围内的不溶物，一般使用膜过滤器，然而膜过滤器的过滤膜一般是有机高分子的超滤膜，显然这个超滤膜的材质会影响到注射液的稳定性。

通过调查，市面上具有的过滤膜材料比较多，经过前期医药用材料筛选，得出最常用、易得的几种医药用过滤材料：聚醚砜树脂PES、聚四氟乙烯PTFE、聚偏二氟乙烯PVDF的不同牌号的膜材进行实验。

实验使用的是以下商业可购买的膜材，具体情况如下表：

表3：不同材质、不同牌号的过滤膜材参数表

经过实验证明，实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg 的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药组成注射剂是稳定的，本实验即用该注射剂来进行实验验证。

制备未经过滤的AST-3424注射液：由75ml的无水乙醇和25ml的无水丙二醇以及1g的AST-3424原料药这样比例的溶剂、原料药溶解制备100ml的AST-3424注射液。

分别通过固定在玻璃滤器支架上的不同材质、牌号的过滤膜过滤AST-3424 注射液：收集通过膜过滤得到的第一个10mlAST-3424滤液作为初始滤液，收集剩余部分作为最终滤液。未过滤的AST-3424注射液用作空白对照液。

目视检查滤液的外观并分析样品中AST-3424的含量和杂质含量。

分别将上述的不同材质、不同牌号的过滤膜得到的过滤液、空白对照液进行 HPLC分析。

测试结果如下表4所示，每个样品均进行两次测试后取均值。

表4：不同样品的AST-3424含量以及杂质含量表

实验结论

在三种过滤膜材中，除了通过PTFE过滤的样品之外，所有样品在过滤之前和之后的含量测定水平保持不变。通过PTFE过滤的样品的测定值略有增加。原因可能是由于乙醇的一些蒸发。所有样品的杂质在试验过滤过程中没有显着变化，但考虑到注射液的长期存储，相比较而言，与其他两种膜材相比，PVDF 的滤液杂质最少。因此，根据实验推荐将最优异的PVDF膜材用于AST-3424 注射液的过滤。

显然，既然PVDF材质的过滤膜与AST-3424注射液接触是稳定的，那么同样的道理，为此，配制装置中凡是直接与注射液接触的部件设计为上涂层，作为涂层的内层均为聚偏氟乙烯层这样的结构也能满足上述注射液配制的要求。

通过以上两个系列实验，本申请提出以下的AST-3424注射液的配制灌注加塞压盖系统的方案。

AST-3424注射液的配制灌注加塞压盖系统，具有药液配制装置、过滤器以及灌注加塞压盖装置，

药液配制装置包括：

配制容器，用于进行AST-3424原料药的配制；

搅拌器，设置在所述配制容器内，用于进行搅拌，

所述配制容器、所述搅拌器均为316牌号不锈钢部件或接触药液的内层均为聚偏氟乙烯层，

灌注加塞压盖装置，与所述药液配制装置连接，包括：

输送机构，用于夹持固定西林瓶并移动到不同工位；

灌液机构，包括灌液针头和药液定量开关，储液箱连接，用于定量将药液注入到处于灌液工位的空西林瓶中；

送料机构，用于输送并将覆着层放置在预压工位的灌注有药液的西林瓶的瓶口上；

覆着层预压机构，包括驱动器件以及与该驱动器件连接的预压模，用于将放置在处于预压工位的西林瓶瓶口上的覆着层预压成向下具有弧形突起的形状；

加塞机构，用于将胶塞压入到预压了覆着层的处于加塞工位的西林瓶的瓶口上；以及

压盖机构，用于将铝盖轧到加塞了的处于压盖工位的西林瓶的瓶口上。

输送机构的目的就是将空的西林瓶一个一个有序的输送到预定的工位上。

通常的，输送机构有两类：圆盘式旋转输送机构或直线式输送机构。

圆盘式输送机构，基本原理就是设置主转盘，并在主转盘的四周设置与西林瓶相匹配的卡盘，通过匹配的理瓶机将一个个西林瓶卡入卡盘的卡口中，在旋转中将西林瓶输送到预定的工位上。这类机构比较常用，比如中国专利文献CN206544899U中公开的一种双工位西林瓶灌装机、CN206172956U中公开的液体灌装加塞机、CN203558514U中公开的灌装加塞机理瓶装置、CN207015615U 中公开的灌装封口机、CN1431141A中公开的高速液体灌装加塞机均使用这种圆盘式输送机构进行西林瓶的输送。

直线式输送机构，与上述的圆盘式类似，只是在传送带上设置了具有卡口的结构，通过输送带的运动(间歇或连续运动)将西林瓶输送到预定的工位。

灌液机构，为常用的注入式灌注结构，通过气缸、电动缸等驱动灌液针头插入到瓶口中，进行灌注。在灌液针头的管路上连接有定量的开关，保证每次灌注的量都是预定的量。

送料机构，用于输送并将覆着层放置在预压工位的灌注有药液的西林瓶的瓶口上。一般而言，在制剂包装机械中，送料的方式比较多，可以通过气缸、电动缸、电磁铁、机械手等进行送料。而本发明中，由于要输送的是覆着层，因此考虑的方案是在简单的机械手上安装吸盘，通过吸盘吸取覆着层后依靠机械手将覆着层转运到西林瓶的瓶口上。

加塞机构、压盖机构使用的是现有的结构，CN206172956U中公开的液体灌装加塞机、CN207015615U中公开的灌装封口机、CN1431141A中公开的高速液体灌装加塞机均公开了相应的结构和方案。一般而言，加塞机构就是将理好塞(可以通过螺旋振动理塞机将橡胶塞统一整理为小头朝下)的橡胶塞塞入到西林瓶的瓶口中，驱动结构一般为气缸。压盖机构是将铝盖直接压到塞了胶塞的瓶口上，然后收紧铝盖的下端使得下端缩小变形而将胶塞牢固固定在瓶口。

覆着层预压机构，就是通过预压模将覆着层进行预压，得到初步的突起形状。

配制容器可以是单层的搅拌釜，也可以是具有夹层的搅拌釜，通过夹层中通入液体来保温。当然，搅拌容器也可以是其他的医药生产中的容器，比如罐。

这些容器的内壁的外层涂覆聚偏氟乙烯层，而容器的主体采用的材料可以不做要求，只需符合医药生产一般要求即可。搅拌器的桨叶、搅拌杆因为要和药液接触，因此外表面必须涂覆聚偏氟乙烯层进行隔离。聚偏氟乙烯层的厚度推荐为40-150微米。

进一步的，其中所述灌注加塞压盖装置还具有高压气体吹入机构，其包括：

支撑杆，固定在加塞工位上；

吹气环，为空心的圆环，其内壁具有出气孔，通过管路和高压气源连通，内径大于或等于所述西林瓶的瓶口而位于瓶口上，

当预压了覆着层的西林瓶被所述输送机构输送到处于加塞工位时，所述吹气环即刚好处于瓶口上并进行吹气，

在所述吹气环朝具有弧形突起形状的所述覆着层吹送高压气体时，所述加塞机构将所述加塞压入瓶口。

进一步，所述支撑杆是中空的管状，起到管路的作用，一端与所述高压气源连通，另一端与具有斜向下出气孔的所述吹气环连通。

进一步，所述预压模包括压环以及套装在该压环内的阳模，

所述阳模上端与第一驱动器件连接，所述压环与第二驱动器件连接，

所述阳模可在所述压环内上下滑动，其下端为凸起的弧面，

当西林瓶被输送到处于预压工位时，所述第二驱动器件驱动所述压环将放置在瓶口上的所述覆着层的边缘压紧固定下瓶口上，所述第一驱动器件驱动所阳模穿过所述压环下压将所述覆着层预压成向下具有弧形突起的形状。

优选的，所述压环的地面设置有缓冲用的橡胶垫圈。增加橡胶垫圈可以将覆着层压紧同时也不会因为预压模的下压力过大、过快而将覆着层拉破或是撕裂。

优选的，所述配制容器具有密封的封盖，在该封盖上设置有两个三个进液管：

原料药进液管，用于通入AST-3424原料药的乙醇溶液，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器中且位于所述搅拌器的桨叶所在的位置与所述配制容器底部之间；

乙醇进液管，用于通入乙醇，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器中且位于所述搅拌器的桨叶所在的位置与所述配制容器底部之间且低于所述原料药进液管的出口；

丙二醇进液管，用于通入丙二醇，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器中且位于所述搅拌器的桨叶所在的位置与所述配制容器底部之间且高于所述原料药进液管的出口。

由于AST-3424原料药是细胞毒性前药，而且为了防止与空气和光接触，因此将容器通过加盖密封设计为密封的不透光的状态。

配制时需要投入原料药、乙醇、丙二醇三种物料，而且绝对不能弄混弄错，因此需要分别设置三根不同的进液管。

又由于三种物料的用量和密度性质不同：乙醇最多，丙二醇为乙醇提体积的三分之一，而原料药则少很多；乙醇的密度最小，而原料药是溶解在乙醇溶液中的溶液，丙二醇密度较大，为了充分快速的均匀混合，经过实验比较发现三个进液管需要伸入到配制容器中，且其出口的高度为丙二醇进液管＞原料药进液管＞乙醇进液管这样的设置比较好。

推荐的，所述原料药进液管、所述乙醇进液管、所述丙二醇进液管均匀分布在圆筒状的所述配制容器上。

这样设计是为了便于区分这三个进液管，不至于弄混。另外，由于这三个伸入到配制容器中的进液管是均匀分布的，这样在搅拌时能因为阻挡而更好的破坏层流，使得流动的药液处于紊流状态。

优选的，所述封盖上设置有电机和与电机连接的减速器，在该减速器的输出轴上设置有驱动磁性块，

对应的，所述搅拌器上与桨叶连接的搅拌杆上设置有搅拌磁性块，该搅拌磁性块与所述驱动磁性块相对设置，且相对面为不同磁极而相吸，

当所述电机驱动所述减速器的输出轴上的所述驱动磁性块旋转时，在磁场的作用下，带动所述搅拌磁性块和所述桨叶转动进行搅拌。

常规的搅拌一般使用机械传动，但由于设计的配制容器是密封的，因此需要使用机械密封，机械密封结构中使用的填料、润滑油脂在旋转中极有可能会污染药液，因此常规的机械密封是无法使用的。

考虑到配制注射液的三种物料都是液体或半液体状态，搅拌的功率和转速不会太高，因此设计了利用磁场传动的磁力搅拌方式。由于采用了磁力传动，不使用机械密封的结构，自然就杜绝了污染的可能。

进一步，所述封盖上对应所述驱动磁性块的位置设置有棕色玻璃窗。

由于金属的配制容器有一定的磁阻，因此在驱动磁性块的位置使用棕色玻璃窗：既能减小磁阻，增大传动的动力，又能通过玻璃观察搅拌器的工作状态，选用棕色玻璃，避光，减少光照对原料药稳定性的影响。

进一步，所述搅拌器还包括支撑架和轴承，

所述支撑架为十字形，为316牌号不锈钢部件，四端分别通过316牌号不锈钢螺栓与所述配制容器的内壁连接，中心设置有安装孔，

所述轴承为聚偏氟乙烯材质的滚动轴承或滑动轴承，安装在所述安装孔中，

所述搅拌器的搅拌杆穿过所述轴承中被固定。

由于搅拌器的搅拌杆比较长，因此需要设置支撑结构进行支撑，由于常规的钢铁材质的轴承，即使是316牌号的不锈钢轴承也可能因为旋转摩擦而将污染物带入到药液中，因此本发明建议使用聚偏氟乙烯材质的滚动轴承或滑动轴承。聚偏氟乙烯材质的滚动轴承或滑动轴承是自润滑的，无需添加润滑油脂。

进一步，本发明提供的配制灌注加塞压盖系统，还具有：

过滤器，用于对配制搅拌后的AST-3424注射液进行过滤，通过过滤连接管道与所述配制容器连通并通过灌液连接管道将滤液输送到所述储液箱中，

其中，所述过滤器和所述过滤连接管道、所述灌液连接管道以及所述储液箱、所述灌液管路、所述灌液针头均为316牌号不锈钢部件或接触药液的内层均为聚偏氟乙烯层，所述过滤器的滤膜为聚偏氟乙烯滤膜。

一般而言，注射剂的配制灌注装置，都会配备过滤器以及灌液机。过滤器的目的一般为过滤除菌、过滤除杂，因此可以根据不同的情况选用不同的过滤器或是过滤膜。

之所以特别要求适用于AST-3424注射液的灌注加塞压盖装置的一些直接接触或有可能接触药液的部件使用316牌号不锈钢或聚偏氟乙烯层是因为经过实验对比验证了AST-3424药液与这两种材料接触(8小时甚至24小时)不会发生反应使得杂质变得，即实验证实了这两种材质对于AST-3424药液而言是稳定的。

附图说明

图1为本发明的某些实施例中药液包装瓶的具体结构示意图；

图2为本发明的某些实施例中药液包装瓶的具体结构示意图；

图3为本发明的某些实施例中药液包装瓶的胶塞组件具体结构示意图；

图4为本发明的某些实施例中配制灌注加塞压盖系统组成示意图；

图5为本发明的某些实施例中配制装置的具体结构示意图；

图6为图5的俯视图；

图7为图5中的搅拌轴承的结构示意图；

图8为本发明的某些实施例中灌液机构的结构示意图；

图9为本发明的某些实施例中高压气体吹入机构的结构示意图；

图10为本发明的某些实施例中覆着层预压机构的结构示意图；

图11为本发明的某些实施例中西林瓶的灌注加塞压盖方法步骤示意图；

图12为本发明的某些实施例中出瓶机构的结构示意图；

图13为使用本实施例提供的灌注加塞压盖装置进行西林瓶的灌注加塞压盖的动作示意图；以及

图14为AST-3424药物制剂的生产工艺流程图。

具体实施方式

如图1、2、3所示，药液包装瓶包括瓶体101、胶塞组件201、封盖301。

如图2所示，瓶体101，用于容纳药液，包括瓶身1011与瓶身1011连接的瓶颈1012，在瓶颈的开口设置有瓶口1013。

根据实际，瓶体101的形状是可选的，通常为圆柱形或长方形。而且，通常瓶颈1012要小于瓶身1011，具体形状如图2所示。

胶塞组件201，用于塞入瓶体101的瓶口1013中，包括胶塞2011以及直接附着在该胶塞的朝向瓶口的暴露面上的覆着层2012，在该覆着层与胶塞之间无粘附剂层或使用惰性的粘附剂层。

覆着层2012为医药用的弹性高分子材料层，优选使用聚醚砜树脂PES、聚四氟乙烯PTFE、聚偏二氟乙烯PVDF、四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物FEP膜材制备得到覆着层2012。胶塞2011为弹性材质制作。

如图1所示，封盖301，用于设置在胶塞组件201上卡合固定瓶口1013和胶塞组件201。

如图2所示，就是一个环形的圈上端套在胶塞组件201上，同时下端卡住瓶颈1012，瓶颈1012上有一圈凹陷122，用于封盖301的下端卡合勾住固定，使得胶塞组件201能够牢固的塞入固定在瓶口1013中。

封盖301一般为铝材制作。封盖301顶部形成缺口31(圆形的洞子)而使得胶塞2011露出，便于穿刺。

如图3所示，胶塞2011包括基体211和连接在该基体上的塞体212，塞体 212的外端面具有凹陷结构213。

对应的，覆着层2012至少结合在塞体212表面，但不与凹陷结构213形成的内壁贴合，如此将使得凹陷结构213与覆着层2012之间形成封闭空腔214。

如图1所示，覆着层2012因凹陷结构213与覆着层2012之间形成的封闭空腔214内具有的压缩气体的作用而形成向外的突起。

具体实施例2

如图1所示，包装瓶还具有保护盖401，保护盖401具有圆柱形盖部分4011 和与圆柱形盖部分连接的圈形的收颈部分4012，圆柱形盖部分4011用于包覆基体211，收颈部分4012用于套住瓶口1013。

保护盖401扣合且覆盖在封盖301顶部形成的缺口31(圆形的洞子)而使得露出的胶塞2011被覆盖。

具体实施例3

如同发明内容所启发的，进为了使得上述鼓包或突起的位置变化更加直观，在瓶体(西林瓶)的瓶身11或瓶颈1012部分上设置刻度线来标记突起或鼓包的设计位置。如图1所示，该刻度线121就是一个宽为1.5mm的磨砂环带，且该环带是间隔磨砂的，这样便于观察比对突起或鼓包的位置。

以上实施例给出了具有突起的药液包装瓶的结构，以下实施例具体说明本发明提供的AST-3424药液包装瓶的配制灌注加塞压盖系统的具体组成。

具体实施例4

如图4所示，AST-3424药液的配制以及西林瓶灌注加塞压盖系统1，具有药液配制装置100、过滤器200以及灌注加塞压盖装置。

如图4、5所示，用于AST-3424注射液的配制装置100，AST-3424注射液为实质由0.75ml的无水乙醇和0.25ml的无水丙二醇以及10mg的AST-3424 原料药这样比例的溶剂、原料药组成的注射剂，包括配制容器10、搅拌器20。

配制容器10，用于进行AST-3424原料药的配制。一般的，配制容器可以为简单的桶状容器或是搅拌釜。本实施例中，配制容器10就是封口的圆形搅拌釜，被支架Z支撑固定在地面上。

搅拌器20，设置在所述配制容器内，用于进行搅拌，包括搅拌杆21以及和搅拌杆21连接的桨叶22以及电机23和与电机连接的减速器24，减速器的输出轴与搅拌杆21通过联轴器连接。

搅拌用的桨叶22可以是锚式、桨式、涡轮式、推进式、框式等各种形式。

配制容器10、所述搅拌器20均为316牌号不锈钢部件或所述配制容器、所述搅拌器的接触药液的内层均为聚偏氟乙烯层。

如图7所示，灌注加塞压盖装置具有包括输送机构、灌液机构300、送料机构400、覆着层预压机构500、加塞机构600、压盖机构700。

输送机构，用于夹持固定西林瓶并移动到不同工位。本实施例选用结构比较紧凑的圆盘式输送机构，基本原理就是设置主转盘，并在主转盘的四周设置与西林瓶相匹配的卡盘，通过匹配的理瓶机LB将一个个西林瓶卡入卡盘的卡口中，在旋转中将西林瓶输送到预定的工位上。对应的，这里的预定工位也是依照圆周设置的。当然，根据每个工位上设置的对应动作机构的不同，输送机构对应的驱动机(步进电机)所驱动转过的卡口数也不同，简单的，比如一个卡盘上设置有 60个卡口，则每个对应的卡口对应的角度为6度，如果一个工位上设置10个灌液机构300、送料机构400、覆着层预压机构500、加塞机构600、压盖机构700 同时进行对应的操作，那么每次驱动机驱动转盘旋转60度；如果一个工位设置5 个上述的各种机构，则每次驱动机驱动转盘210旋转30度，以此类推。本实施例中一个卡盘上设置有30个卡口，则每个对应的卡口对应的角度为12度，一个工位上设置1个灌液机300、送料机构400、覆着层预压机构500、加塞机构600、压盖机构700同时进行对应的操作，那么每次驱动机驱动转盘旋转12度。

灌液机构300，包括灌液针头310和药液定量开关320，与储液箱C连接，用于定量将药液注入到处于灌液工位的空西林瓶中。本实施例中使用的就是常规的结构方案。

送料机构400，用于输送并将覆着层放置在预压工位的灌注有药液的西林瓶的瓶口上。本实施例送料机构由于要输送的是覆着层，因此考虑的方案是在简单的机械手上安装吸盘，通过吸盘吸取覆着层后依靠机械手将覆着层转运到西林瓶的瓶口上。

覆着层预压机构500，包括驱动器件510以及与该驱动器件连接的预压模520，用于将放置在处于预压工位的西林瓶瓶口上的覆着层预压成向下具有弧形突起的形状。

加塞机构600，用于将胶塞压入到预压了覆着层的处于加塞工位的西林瓶的瓶口上。

压盖机构700，用于将铝盖轧到加塞了的处于压盖工位的西林瓶的瓶口上。

加塞机构、压盖机构使用的是现有市面上供应的结构，CN206172956U中公开的液体灌装加塞机、CN207015615U中公开的灌装封口机、CN1431141A 中公开的高速液体灌装加塞机均公开了相应的结构和方案。一般而言，加塞机构就是将理好塞(可以通过螺旋振动理塞机将橡胶塞统一整理为小头朝下)的橡胶塞塞入到西林瓶的瓶口中，驱动结构一般为气缸。压盖机构是将铝盖直接压到塞了胶塞的瓶口上，然后收紧铝盖的下端使得下端缩小变形而将胶塞牢固固定在瓶口。

具体实施例5

如图6所示，在实施例4的基础上，所述配制容器10除了具有桶状的主体11外还具有密封的封盖12，在该封盖12上设置有两个三个进液管原料药进液管13、乙醇进液管14、丙二醇进液管15。

原料药进液管13，用于通入AST-3424原料药的乙醇溶液，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器的主体11中且位于所述搅拌器20的桨叶 22所在的位置与所述配制容器的主体11底部之间。

乙醇进液管14，用于通入乙醇，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器的主体11中且位于所述搅拌器20的桨叶22所在的位置与所述配制容器的主体11底部之间且低于所述原料药进液管13的出口。

丙二醇进液管15，用于通入丙二醇，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器的主体11中且位于所述搅拌器20的桨叶22所在的位置与所述配制容器的主体11底部之间且高于所述原料药进液管14的出口。

具体实施例6

如图7所示，在实施例4和/或5的基础上，所述原料药进液管13、所述乙醇进液管14、所述丙二醇进液管15均匀分布在圆筒状的所述配制容器上。

或者，如图7所示，三根进液管分别直线排列设置在配制容器上。

具体实施例7

在实施例4和/或5和/或6的基础上，所述配制容器的主体11的底部为中心低的弧状，在中心位置设置有出液口111。

具体实施例8

在实施例4和/或5和/或6和/或7的基础上，所述封盖12上设置有电机 23和与电机连接的减速器24，在该减速器24的输出轴上设置有驱动磁性块25，对应的，所述搅拌器20上与桨叶22连接的搅拌杆21上设置有搅拌磁性块26，该搅拌磁性块26与所述驱动磁性块25相对设置，且相对面为不同磁极而相吸，

当所述电机驱动所述减速器的输出轴上的所述驱动磁性块旋转时，在磁场的作用下，带动所述搅拌磁性块和所述桨叶转动进行搅拌。

具体实施例9

在实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8的基础上，所述封盖12上对应所述驱动磁性块的位置设置有棕色玻璃窗121。

具体而言，就是在封盖12的对应位置开设圆形的孔，然后通过密封垫圈和螺栓将棕色玻璃窗121固定。

具体实施例10

在实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9的基础上，如图6所示，所述搅拌器20还包括支撑架27和轴承28。

所述支撑架27为十字形，为316牌号不锈钢部件，四端分别通过316牌号不锈钢螺栓与所述配制容器的内壁连接，中心设置有安装孔271。

所述轴承28为聚偏氟乙烯材质的滚动轴承或滑动轴承，安装在所述安装孔271中。所述搅拌器20的搅拌杆21穿过所述轴承28而被固定。

具体实施例11

在上述实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9和/或10的基础上，如图9所示，灌注加塞压盖装置还包括高压气体吹入机构800，其包括：

支撑杆810，固定在加塞工位上。

吹气环820，为空心的圆环，其内壁具有出气孔821，通过管路和高压气源连通，内径大于或等于所述西林瓶的瓶口而位于瓶口上。

当预压了覆着层的西林瓶被所述输送机构输送到处于加塞工位时，所述吹气环即刚好处于瓶口上并进行吹气，在所述吹气环820朝具有弧形突起形状的所述覆着层吹送高压气体时，所述加塞机构700将所述胶塞压入瓶口。

具体实施例12

在上述实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9和/或10和/或11的基础上，所述出气孔是斜向下设置的，具体就是在吹气环的内壁上设置孔，然后焊接短管，将短管设置为斜向下。

具体实施13

在上述实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9和/或10和/或11和/ 或12的基础上，所述支撑杆810是中空的管状，起到管路的作用，一端与所述高压气源连通，另一端与所述吹气环连通。

具体实施例14

在上述实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9和/或10和/或11和/ 或12和/或13的基础上，如图10所示，其中，所述预压模520包括压环521以及套装在该压环内的阳模522，

所述阳模522上端与第一驱动器件511连接，所述压环521与第二驱动器件 512连接，

所述阳模522可在所述压环521内上下滑动，其下端为凸起的弧面，

当西林瓶被输送到处于预压工位时，所述第二驱动器件512驱动所述压环 521将放置在瓶口上的所述覆着层的边缘压紧固定下瓶口上，所述第一驱动器件 511驱动所阳模522穿过所述压环521下压将所述覆着层预压成向下具有弧形突起的形状。

具体实施例15

在上述实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9和/或10和/或11和/ 或12和/或13和/或14的基础上，所述压环521的底面设置有缓冲用的橡胶垫圈。

具体实施例16

在上述实施例4和/或5和/或6和/或7和/或8和/或9和/或10和/或11和/ 或12和/或13和/或14和/或15的基础上，所述第一驱动器件511、所述第二驱动器件512为气缸或电动缸或电磁铁或电动推杆。

由于第一驱动器件511是用于驱动阳模522进行压膜的，而压膜过程中阳模运动的快慢和力量大小将直接影响覆着层被压成的形状，过快或力量过大都将导致拉裂或拉断，因此优选推荐第一驱动器件511使用能精确控制力量大小和动作快慢的电动缸，而且最好是伺服电动缸。

过滤器通过过滤连接管道A与所述配制容器10的出液口111连通，用于对配制搅拌后的AST-3424注射液进行过滤；灌注加塞压盖装置的灌注加塞压盖装置C通过灌液连接管道B与所述过滤器连通；储液箱C通过所述灌液管路 G、所述灌液针头310将药液灌注到西林瓶中。

如图11所示，本实施例提供西林瓶的灌注加塞压盖方法，依次包括灌液步骤S1、覆着层预压步骤S2、加塞步骤S3以及压盖步骤S4。

灌液步骤S1，通过灌液机构将预定体积的药液灌注到西林瓶中。

覆着层预压步骤S2，在药液灌注到西林瓶后，对覆着层进行预压成型使得覆着层贴敷在西林瓶瓶口并形成向瓶口内的突起的结构。

优选的，在进行覆着层预压时，将放置在瓶口上的覆着层固定后使用阳模预压。

加塞步骤S3，将胶塞快速的压入贴敷了覆着层的瓶口。快速是在0.1秒内或更快的速度。

压盖步骤S4，将铝盖直接压到塞了胶塞的瓶口上，然后收紧铝盖的下端使得下端缩小变形而将胶塞牢固固定在瓶口。

以下结合附图4以及附图11、13对整个装置的工作过程进行介绍。

整理洗净的西林瓶在理瓶机L的料斗LD中被理瓶机的推杆慢慢的推送到卡盘的卡口中。然后被输送机构的卡盘输送，在输送到对应的灌液机构300对应的灌液工位时被灌液机构灌液(a图)；

卡盘继续旋转，将灌液后的西林瓶输送打击预压工位，送料机构400动作，将覆着层2012放置在西林瓶口(b图)；

待放置后覆着层后，覆着层预压机构500的压环521被驱动将覆着层的周边固定在西林瓶口上(c图)，然后阳模522被驱动将覆着层预压成型(d图)；

卡盘继续旋转，将西林瓶运送到加塞工位，高压气体吹入机构800动作吹气 (e图)，在高压气体吹入机构离开后加塞机构600将胶塞压入(f图)；

当卡盘旋转将压塞后的西林瓶输送到压盖工位后，压盖机构700动作完成压盖(g图)，保护盖压合机构BH随即将保护盖压合(h图)，最后得到图2所示的包装瓶。

输送机构的卡盘继续旋转，将压盖后的西林瓶输送至出瓶机构900。

如图9所示，在料斗LD的边沿设置有拨瓶板，该拨瓶板910呈朝向卡盘的折线状或弧状，且其尖端伸入卡盘的卡口中，对应的该卡口的朝向该拨瓶板的一个边缘设置有倒角(圆倒角或直角倒角)，倒角的设计便于拨瓶板插入到卡口中将西林瓶拨出。

当卡盘继续旋转至出瓶机构900对应的工位时，拨瓶板910会将卡入卡口的西林瓶一个一个的拨出而进入到出瓶通道920中，如此即完成了出瓶过程。

AST-3424注射制剂的生产工艺流程图见图14。

步骤1：溶解与混合

步骤1-1：加乙醇溶液

用烧杯称取处方量的AST-3424原料药(已除热原)，投入配料罐中。加入处方量50％的药用无水乙醇(已除热原)搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度 50HZ即50转每分钟)。

步骤1-2：加丙二醇

加入处方量丙二醇(已除热原)，搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度 50HZ即50转每分钟)。

步骤1-3：混合

加入处方量50％的药用无水乙醇(已除热原)，搅拌至溶解(溶解时间15min，搅拌速度50HZ即50转每分钟)。

步骤2：除菌

对步骤2中得到的溶液进行除菌操作。

步骤3：无菌灌装

进行无菌灌装，装量为1.0-1.2ml(0.860-1.032g)。

步骤4：轧盖和外观检查

灌装好的药瓶经输送网带传至轧盖间进行轧盖。进行外观检查。

步骤5：放行检验

取样AST-3424注射液供QC检验，QA放行后的供临床使用期间在-20℃贮藏。

以上步骤1在配制装置中进行，步骤3/4在灌注加塞压盖装置中进行。

Claims (10)

1.AST-3424注射液的配制灌注加塞压盖系统，具有药液配制装置、过滤器以及灌注加塞压盖装置，

药液配制装置包括：

配制容器，用于进行AST-3424原料药的配制；

搅拌器，设置在所述配制容器内，用于进行搅拌，

所述配制容器、所述搅拌器均为316牌号不锈钢部件或接触药液的内层均为聚偏氟乙烯层，

灌注加塞压盖装置，与所述药液配制装置连接，包括：

输送机构，用于夹持固定西林瓶并移动到不同工位；

灌液机构，包括灌液针头和药液定量开关，储液箱连接，用于定量将药液注入到处于灌液工位的空西林瓶中；

送料机构，用于输送并将覆着层放置在预压工位的灌注有药液的西林瓶的瓶口上；

覆着层预压机构，包括驱动器件以及与该驱动器件连接的预压模，用于将放置在处于预压工位的西林瓶瓶口上的覆着层预压成向下具有弧形突起的形状；

加塞机构，用于将胶塞压入到预压了覆着层的处于加塞工位的西林瓶的瓶口上；以及

压盖机构，用于将铝盖轧到加塞了的处于压盖工位的西林瓶的瓶口上。

2.根据权利要求1所述的配制灌注加塞压盖系统，其中所述灌注加塞压盖装置还具有高压气体吹入机构，其包括：

支撑杆，固定在加塞工位上；

吹气环，为空心的圆环，其内壁具有出气孔，通过管路和高压气源连通，内径大于或等于所述西林瓶的瓶口而位于瓶口上，

当预压了覆着层的西林瓶被所述输送机构输送到处于加塞工位时，所述吹气环即刚好处于瓶口上并进行吹气，

在所述吹气环朝具有弧形突起形状的所述覆着层吹送高压气体时，所述加塞机构将所述加塞压入瓶口。

3.根据权利要求2所述的配制灌注加塞压盖系统，所述支撑杆是中空的管状，起到管路的作用，一端与所述高压气源连通，另一端与具有斜向下出气孔的所述吹气环连通。

4.根据权利要求1所述的配制灌注加塞压盖系统，其中，所述预压模包括压环以及套装在该压环内的阳模，

所述阳模上端与第一驱动器件连接，所述压环与第二驱动器件连接，

所述阳模可在所述压环内上下滑动，其下端为凸起的弧面，

当西林瓶被输送到处于预压工位时，所述第二驱动器件驱动所述压环将放置在瓶口上的所述覆着层的边缘压紧固定下瓶口上，所述第一驱动器件驱动所阳模穿过所述压环下压将所述覆着层预压成向下具有弧形突起的形状。

5.根据权利要求4所述的配制灌注加塞压盖系统，其中，所述压环的地面设置有缓冲用的橡胶垫圈。

6.根据权利要求1所述的配制灌注加塞压盖系统，所述配制容器具有密封的封盖，在该封盖上设置有两个三个进液管：

原料药进液管，用于通入AST-3424原料药的乙醇溶液，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器中且位于所述搅拌器的桨叶所在的位置与所述配制容器底部之间；

乙醇进液管，用于通入乙醇，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器中且位于所述搅拌器的桨叶所在的位置与所述配制容器底部之间且低于所述原料药进液管的出口；

丙二醇进液管，用于通入丙二醇，为316牌号不锈钢管，其出口伸入到所述配制容器中且位于所述搅拌器的桨叶所在的位置与所述配制容器底部之间且高于所述原料药进液管的出口。

7.根据权利要求6所述的配制灌注加塞压盖系统，其中，所述封盖上设置有电机和与电机连接的减速器，在该减速器的输出轴上设置有驱动磁性块，

对应的，所述搅拌器上与桨叶连接的搅拌杆上设置有搅拌磁性块，该搅拌磁性块与所述驱动磁性块相对设置，且相对面为不同磁极而相吸，

当所述电机驱动所述减速器的输出轴上的所述驱动磁性块旋转时，在磁场的作用下，带动所述搅拌磁性块和所述桨叶转动进行搅拌。

8.根据权利要求7所述的配制灌注加塞压盖系统，其中，所述封盖上对应所述驱动磁性块的位置设置有棕色玻璃窗。

9.根据权利要求7所述的配制灌注加塞压盖系统，其中，所述搅拌器还包括支撑架和轴承，

所述支撑架为十字形，为316牌号不锈钢部件，四端分别通过316牌号不锈钢螺栓与所述配制容器的内壁连接，中心设置有安装孔，

所述轴承为聚偏氟乙烯材质的滚动轴承或滑动轴承，安装在所述安装孔中，

所述搅拌器的搅拌杆穿过所述轴承中被固定。

10.根据权利要求7所述的配制灌注加塞压盖系统，还具有：

过滤器，用于对配制搅拌后的AST-3424注射液进行过滤，通过过滤连接管道与所述配制容器连通并通过灌液连接管道将滤液输送到所述储液箱中，

其中，所述过滤器和所述过滤连接管道、所述灌液连接管道以及所述储液箱、所述灌液管路、所述灌液针头均为316牌号不锈钢部件或接触药液的内层均为聚偏氟乙烯层，

所述过滤器的滤膜为聚偏氟乙烯滤膜。

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