BR112013009524B1 - recipiente de armazenamento e/ou administração de uma composição de vacina contendo um adjuvante de óxi hidróxi de alumínio e uso do mesmo - Google Patents

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Abstract

MÉTODO DE ARMAZENAMENTO DE UMA VACINA CONTENDO UM ADJUVANTE DE ALUMÍNIO. A presente invenção refere-se a um método para o carregamento e o armazenamento de uma composição de vacina, que contém o antígeno adsorvido no adjuvante de alumínio, que (a) compreende (i) o carrega-mento da composição em um recipiente, e (ii) o fechamento do recipiente com um dispositivo de atuação especial como uma tampa, a superfície do dispositivo ficando em contato com a composição a ser revestida com um. polímero fluorado, como Teflon R, e/ou (b) o carregamento da composição dentro de um recipiente em que a superfície interior a qual é revestida com silicone polimerizado. O uso de polímero fluorado ou silicone polimerizado optimiza a estabilidade do antígeno adsorvido durante a armazenagem. Em uma modalidade particular, o antígeno é o antígeno de superfície da hepatite B e o adjuvante de alumínio é hidróxido de óxi alumínio.

Description

RECIPIENTE DE ARMAZENAMENTO E/OU ADMINISTRAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO DE VACINA CONTENDO UM ADJUVANTE DE ÓXI HIDRÓXI DE ALUMÍNIO E USO DO MESMO
[0001] A presente invenção refere-se a um método para reduzir e/ou desacelerar a dessorção de um antígeno que foi adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, assim como para o produto do mesmo - ou seja, a combinação de uma composição de vacina compreendendo o antígeno adsorvido no adjuvante de alumínio e um recipiente para a composição, o referido recipiente tendo caraterísticas particulares.
[0002] Um grande número de antígenos é capaz de adsorver sobre um adjuvante de alumínio, em particular, a um pH neutro ou a um pH próximo da neutralidade, que é o pH natural necessário para as composições que têm de ser administradas a mamíferos, incluindo os seres humanos.
[0003] Desde que a quantidade de adjuvante seja de tal forma que o antígeno pode eficazmente absorver no adjuvante em uma quantidade ótima quando os dois compostos são misturados em conjunto, o grau máximo de adsorção é muito frequentemente alcançado. No entanto, ao longo do tempo, dependendo das condições ambientais, a porcentagem de antígeno adsorvido (taxa de adsorção) pode diminuir, e este dessorção pode constituir um fator de instabilidade.
[0004] As condições ambientais conhecidas que podem afetar a porcentagem de antígeno adsorvido (taxa de adsorção) incluem, por exemplo, as variações de pH (variações mesmo pequenas), e a adição de um ou mais componente (s) médio (s) ou um ou mais antígeno (s) adicional (is) que podem competir com o primeiro antígeno para os locais de adsorção no adjuvante.
[0005] De uma maneira convencional, a multidose da composição de vacina pronto para usar é carregada em frascos, por exemplo, frascos de vidro fechados com uma tampa de plástico. De modo semelhante, uma dose única de uma composição de vacina pode ser carregada em um frasco de uma dose única ou uma seringa pronta para a injeção, que consiste em uma maneira padrão, em um reservatório contendo a vacina, um êmbolo que fecha o reservatório na sua extremidade distal, e um dispositivo para a administração, tal como uma agulha acoplada, na sua extremidade proximal. De acordo com um modo alternativo de enchimento padrão, a dose de vacina pode também ser carregada em uma seringa sem agulha para que o praticante adicione uma agulha embalada separadamente no momento da injeção. O reservatório da seringa é geralmente feito de vidro ou de plástico e o êmbolo ou a a tampa é simplesmente feito de plástico, tal como um polímero de clorobutila ou bromobutila, sem laminação particular. As seringas de plástico ou de vidro padrão são vendidas, por exemplo, por Becton-Dickinson; Gerresheimer AG, Schott AG, Alemanha ; Nuova Ompi srl, Itália, e Oeste Pharma/Daykio. A fim de facilitar o deslizamento, o êmbolo ou a tampa pode ter sido imersa em uma emulsão de silicone-em-água de modo que uma película de silicone seja formada na sua superfície. Os êmbolos/tampa-padrão são vendidos por Helvoet, Stelmi e Pharma Ocidente, por exemplo, alguns deles já estão sendo vendidos revestidos com uma película de silicone (B2 ref. de West Pharma).
[0006] Qualquer que seja o recipiente utilizado para o armazenamento e o dispositivo usado para fechar o recipiente, a administração no momento da injeção consiste na utilização de uma seringa e deslizamento do êmbolo ou a combinação tampa/êmbolo, de modo que a vacina seja entregue.
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO
[0007] Descobriu-se agora que o material do próprio recipiente, bem como o material do dispositivo para o fechamento do recipiente podem afetar a taxa de adsorção.
[0008] Observou-se que uma composição de vacina contendo o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) adjuvado com adjuvante de alumínio e carregada como uma dose única em seringa-padrão fechada com uma tampa-padrão foi submetida a diferentes taxas de adsorção quando armazenadas sob condições idênticas e para o mesmo período de tempo (de alguns dias a vários meses), dependendo se a seringa foi armazenada na posição vertical ou horizontal. O mesmo fenômeno também foi visto com frascos. A consequência prática das posições de armazenamento diferentes foi que a vacina contida nos reservatórios armazenados de uma maneira vertical não estava em contato com a tampa, ao passo que houve contato entre a composição e a tampa nos reservatórios armazenados de uma maneira horizontal.
[0009] Depois de um certo período de tempo, o nível de adsorção de HBsAg foi medido, e observou-se que o nível de adsorção foi muito menor para o HBsAg contido nos reservatórios armazenados de uma maneira horizontal. Isto indica aos presentes requerentes que o material da tampa-padrão (polímero de clorobutila ou bromobutila) foi responsável pela redução de adsorção.
[00010] A solução para este problema consiste em impedir o contato entre a composição de vacina com adjuvante e uma tampa feita de um material que contribui para a diminuição da absorção ou para usar uma tampa feita de um material que não contribui para a diminuição da adsorção. Em uma modalidade, a presente invenção compreende um método e um aparelho com uma tampa revestida com uma película de um polímero fluorado, tal como um ou TeflonTM TeflonTM - substância semelhante (tal como Omniflex TM da Helvoet Pharma ou TM Fluorotec de West Pharma), que diminuem ou eliminam a dessorção causada por meio da tampa.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
[00011] Em um aspecto, a presente invenção compreende um primeiro método para reduzir e/ou retardar a dessorção de um antígeno inicialmente adsorvido sobre um adjuvante de alumínio durante o armazenamento, o método que compreende (i) o carregamento de um recipiente com uma composição de vacina contendo o antígeno inicialmente adsorvido em do adjuvante de alumínio, e (ii) fechar o recipiente com um dispositivo que atua como um terminador, a superfície do dispositivo com a composição contactável sendo revestida com um fluoropolímero.
[00012] Em outras palavras, a presente invenção refere-se a um primeiro método para o enchimento e o armazenamento de uma composição contendo o antígeno adsorvido no adjuvante de alumínio, que compreende: (i) encher um recipiente com a composição de vacina, e (ii) fechar o recipiente com um dispositivo que atua como uma tampa, a superfície do dispositivo com a composição contactável sendo revestida com um fluoropolímero.
[00013] De um modo semelhante, a presente invenção também se relaciona com a utilização de um dispositivo que atua como uma tampa para fechar um recipiente contendo uma composição de vacina compreendendo o antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, a superfície do dispositivo contactável com a composição a ser revestida com um polímero fluorado.
[00014] O recipiente pode ser, por exemplo, um frasco ou um reservatório de uma seringa. Isto também se aplica a todos os outros aspectos da presente invenção descritos a seguir.
[00015] A composição de vacina pode ser líquida ou sólida, por exemplo, liofilizada. A composição liofilizada pode ter a aparência de um pó. No momento da injeção a um paciente, a composição liofilizada é reconstituída com uma solução farmacêutica apropriada. Isto também se aplica a todos os outros aspectos da presente invenção descritos a seguir.
[00016] De acordo com a prática convencional na técnica e para os fins da presente invenção, entende-se que o termo "o antígeno adsorvido" ou o termo "inicialmente adsorvido" não se destina a significar que 100% da quantidade de antígeno na verdade é adsorvida. Estes termos significam simplesmente que uma quantidade substancial de antígeno é adsorvida. Isto também se aplica a todos os outros aspectos da presente invenção descritos a seguir.
[00017] Como mencionado acima, o dispositivo pode ser um dispositivo de plástico feito a partir de, por exemplo, um polímero de clorobutila ou bromobutila. Este dispositivo padrão é tratado com um polímero fluorado, em particular, este pode ser submetido a um tratamento de fluxo laminar com um polímero fluorado, este tratamento de fluxo laminar a ser realizado em todo o dispositivo, ou, pelo menos, sobre a superfície do dispositivo contactável com a composição. O tratamento de fluxo laminar faz com que seja possível depositar uma camada muito fina (por exemplo, película) de polímero fluorado. Como será apreciado, a área da superfície revestida pode exceder a superfície contactável com a composição. De fato, em uma modalidade, toda a superfície do dispositivo é revestida com o polímero fluorado.
[00018] Para uso na presente invenção, o fluoropolímero pode ser, por exemplo, politetrafluoroetileno (PTFE), politetrafluoropropileno (PTFP), etileno propileno fluorado (FEP, um copolímero de tetrafluoroetileno e hexafluoropropileno), policlorotrifluoroetileno (PCTFE), copolímero de perfluoroalcóxi (PFA ), poli (etileno-co-tetrafluoroetileno) (ETFE), poli (etilenoclorotrifluoroetileno) (ECTFE), fluoreto de polivinila (PVF), ou fluoreto de polivinilideno (PVPF).
[00019] O método/uso descrito na presente invenção torna possível reduzir a velocidade de dessorção do antígeno adsorvido sobre o adjuvante de alumínio e/ou a porcentagem de dessorção (ou taxa de dessorção), após um período de armazenamento definido a uma dada temperatura. A taxa de desadsorção pode ser expressa como se segue: (quantidade de antígeno não adsorvido)/(quantidade total de antígeno presente na composição). Normalmente, a taxa de desadsorção pode ser avaliada através da centrifugação da composição de vacina (amostras em T (tempo) = 0 e no final da experiência); recuperando-se os sobrenadantes que contêm o antígeno desabsorvido e, em seguida, a quantificação da fração dessorvida por meio do ensaio do antígeno nos sobrenadantes e na vacina inteira, utilizando um método apropriado escolhido em função da natureza do antígeno. A porcentagem de dessorção (ou taxa de dessorção) pode variar de um para o outro antígeno de acordo com a força/fraqueza da interação antígenoadjuvante. No entanto, considera-se que a porcentagem de dessorção (ou taxa de dessorção) pode ser reduzida em 10 a 15 ou 20% em comparação com um método de carregamento padrão, utilizando as tampas normais - a referida redução pode ser medida de 1 ou 2 meses após a data de carregamento. Durante este período de tempo, o armazenamento é realizado a uma temperatura de + 5 a 25°C. Como pode ser facilmente apreciado, a porcentagem de adsorção (taxa de adsorção) pode ser facilmente deduzida a partir da porcentagem de dessorção (ou taxa de dessorção).
[00020] Quando o dispositivo é utilizado, não só para fechar o recipiente, mas também para proporcionar a composição contida no recipiente, como por exemplo, fazendo deslizar o êmbolo de uma seringa, é recomendado siliconizar a superfície interna do recipiente.
[00021] No entanto, observou-se que o silicone pode em alguns casos ser prejudicial para a adsorção. Com efeito, a taxa de dessadsorção observada nas composições armazenadas em seringas siliconizadas convencionalmente por meio do simples tratamento de superfície com uma emulsão de silicone-em-água pode ser mais elevada do que a taxa de desadsorção observada em composições armazenadas em recipientes não siliconizados. Postula-se que apesar de o silicone aderir à superfície interna do recipiente, o mesmo mantém-se sob a forma livre e, depois de agitação, pode fluir para fora da superfície interior e passa para o conteúdo do recipiente (a composição de vacina).
[00022] Descobriu-se agora que este último problema pode ser resolvido através da utilização de um recipiente em que as superfícies internas são revestidas com silicone polimerizado. Um tal recipiente pode ser obtido por meio do tratamento da superfície interior do recipiente com uma emulsão de silicone-em-água, seguindo-se o aquecimento do recipiente, por exemplo a uma temperatura de 270 a 330°C durante 30 min. Por aquecimento, o silicone polimeriza sobre a superfície interna do recipiente e, por conseguinte, já não é capaz de se misturar com a composição. Polimerizar o silicone torna possível reduzir a energia de superfície do silicone a que a composição de vacina pode ser sensível.
[00023] Além disso, a operação de siliconização compreendendo uma etapa de polimerização (i) é mais precisa e mais homogênea que a operação padrão simples de siliconização, e (ii) faz com que seja possível reduzir a quantidade de silicone que é utilizada (isto é, carregado na superfície interna do recipiente) por cerca de um fator de 10, sem perda de efeito de lubrificação. Por exemplo, de acordo com um processo padrão de siliconização, 400 a 1000 ug de silicone que são depositadas em uma seringa destina-se a conter doses de 0,5 a 1 ml (a superfície interior total do reservatório de seringa de 0,5 a 1 ml é de cerca de 8 cm 2 ; neste exemplo desta superfície corresponde a uma quantidade de silicone de cerca de 50 a 125 ug/cm 2), enquanto 40 a 100 ug de silicone são suficientes para a mesma seringa (cerca de 5 a 12 ug/cm 2) se o silicone for depositado sobre as superfícies interiores do recipiente e, em seguida, polimerizada, por exemplo por meio do aquecimento. O fato de a superfície interna da seringa ser revestida com uma quantidade baixa de silicone polimerizado de uma forma mais homogênea do que com uma quantidade menor de silicone livre permite os êmbolos não siliconizados deslizar suavemente, ao passo que tais êmbolos estão inoperantes com as seringas revestidas com baixa quantidade de silicone livre.
[00024] Esta é a razão por que a presente invenção também compreende um segundo método para reduzir e/ou retardar a dessorção de um antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, compreendendo o método de enchimento de um recipiente com uma composição de vacina compreendendo o antígeno adsorvido no adjuvante de alumínio, em que a superfície interior do recipiente é revestida com silicone polimerizado.
[00025] Em outras palavras, a presente invenção também compreende um segundo método para carregar e armazenar uma composição de vacina que contém um antígeno adsorvido sobre o adjuvante de alumínio, compreendendo o método de enchimento de um recipiente com a composição, em que a superfície interior do recipiente é revestida com silicone polimerizado.
[00026] De um modo semelhante, a presente invenção também compreende a utilização de um recipiente tendo uma superfície interior revestida com silicone polimerizado para armazenar uma composição de vacina compreendendo um antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio.
[00027] Vantajosamente, o recipiente que tem as superfícies internas revestidas com polímero de silicone é feito de plástico ou de vidro. Vantajosamente, o recipiente é o reservatório de uma seringa.
[00028] A quantidade de silicone polimerizado revestido na superfície interna do recipiente é de 3 a 25 ug/cm 2; vantajosamente de 5 a 20 ug/cm 2, de preferência de 5 a 15 2 ug/cm.
[00029] Como pode ser facilmente entendido, o recipiente usado nos primeiros métodos da presente invenção podem ser vantajosamente revestidos com silicone polimerizado como descrito acima.
[00030] Em outro aspecto, a presente invenção compreende:
  • A - Um recipiente (i) que contém uma composição de vacina compreendendo um antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, e (ii) o qual é fechado por um dispositivo que atua como uma tampa, em que a superfície do dispositivo contactável com a composição é revestida com um fluoropolímero;
  • B - Um recipiente (i) tendo superfícies internas revestidas com polímero de silicone, e (ii) que contém uma composição de vacina compreendendo um antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, e
  • C - Um recipiente (i) tendo as superfícies internas revestidas com polímero de silicone, (ii) que contém uma composição de vacina compreendendo um antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, e (iii) o qual é fechado por um dispositivo que atua como um terminador, em que a superfície do dispositivo contactável com a composição é revestida com um polímero fluorado.
[00031] Em outras palavras, a presente invenção refere-se a uma composição de vacina compreendendo um antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, que é carregado para dentro e armazenado em um recipiente (i) com a superfície interior revestida com polímero de silicone, e/ou (ii) que é fechada por meio de um dispositivo que atua como um terminador, em que pelo menos a superfície do dispositivo contactável com a composição é revestida com um polímero fluorado.
[00032] As composições de vacina armazenadas em recipientes de acordo com a presente invenção incluem:
- Uma composição de vacina compreendendo um antígeno, em que a quantidade de antígeno mínimo exigida para o uso pretendido (por exemplo, como uma dose para a administração a um ser humano) é adsorvida sobre um adjuvante de alumínio;
- Uma composição de vacina compreendendo um antígeno adsorvido sobre um adjuvante de alumínio, em que a composição de vacina, quando carregada em um recipiente para uso na presente invenção, apresenta uma porcentagem de adsorção de pelo menos:
  • (A) 65 a 70% da quantidade total de antígeno presente na composição, em que, imediatamente após o carregamento, a composição é armazenada em (i) 5 + 3°C durante 2 a 3 anos, ou (ii) 25 + 3°C durante 2 a 3 meses, ou
  • (B) 80 a 90%, da quantidade total de antígeno presente na composição, em que, imediatamente após o carregamento, a composição é armazenada a 5 + 3°C durante 18 meses, e
- Uma composição de vacina compreendendo um adjuvante de alumínio e um antígeno capaz de adsorver o adjuvante de alumínio, em que a porcentagem de antígeno adsorvida sobre o adjuvante de alumínio é de pelo menos 5 ou 10% maior do que a porcentagem observada quando a composição da vacina está contida em um recipiente padrão sem revestimento tendo as superfícies internas e superfícies interiores revestidas com silicone não polimerizado, a comparação entre a porcentagem de adsorção do antígeno a ser realizada após o armazenamento dos recipientes de vacina contendo a 25°C durante 2 meses, a partir da data de enchimento dos recipientes.
[00033] Para os fins da presente invenção, o recipiente pode ser qualquer tipo de reservatório, tal como frascos ou seringas, e podem conter doses múltiplas (recipiente multidose) ou uma dose única (recipiente de dose única). Como exemplo, o recipiente pode ser uma seringa ou uma parte de uma seringa compreendendo o reservatório que contém a vacina fechada por um dispositivo que atua como um terminador e como um sistema para a liberação da vacina no momento da administração (por exemplo, usando um êmbolo). O dispositivo atuando como uma tampa pode ser um êmbolo.
[00034] As tampas e/ou êmbolos para utilização na presente invenção são vendidas, por exemplo, por Helvoet Pharma (OmniflexTM tecnologia) e por West Pharma (FluorotecTM tecnologia). Os reservatórios de seringas de vidro revestidos com polímero de silicone para uso na presente invenção são vendidos, por exemplo, pela Nuova Ompi srl, Becton-Dickinson e Gerresheimer (tecnologia Cozida).
[00035] O antígeno e o adjuvante de alumínio pode ser qualquer antígeno de qualquer adjuvante de alumínio e desde que, evidentemente, que estes sejam capazes de interagir uns com os outros. Além disso, pode ser facilmente entendido que a presente invenção é de particular interesse para um par de adjuvante de antígeno e alumínio com uma força de interação relativamente fraca, a força de interação, possivelmente em função do ambiente. Esta força de interação pode ser avaliada de acordo com uma variedade de testes. Por exemplo, um adjuvante de alumínio pode ser utilizado para formar vários pares de antígeno adjuvantes (o antígeno varia de um par para o outro, o adjuvante permanecendo o mesmo). Em seguida, uma grande quantidade de um composto capaz de competir com o antígeno para a interação com o adjuvante é adicionado. As diversas preparações foram centrifugadas e os sobrenadantes recuperados. Finalmente, a quantidade de antígeno dessorvida é testada nos sobrenadantes, e, como resultado, os antígenos podem ser comparados para a sua força de interação com o adjuvante.
[00036] Uma força de interação relativamente fraca é uma força de interação que leva a uma adsorção que pode ser prejudicialmente afetada por um padrão de enchimento com a composição que contém o complexo de adjuvante antígeno-alumínio. Vários elementos envolvidos na fabricação de um recipiente, tais como, por exemplo, látex, silicone, antioxidantes, e os íons de metal (por exemplo, zinco e tungstênio), podem desestabilizar o complexo antígeno-adjuvante.
[00037] Por "adsorção" é geralmente entendido qualquer fenômeno destinado a formar um complexo antígeno-adjuvante, isto é, envolvendo as forças eletrostáticas de interação, as interações hidrofóbicas ou a troca de ligantes. Deste modo, o antígeno pode ser ligado à superfície de rede do adjuvante de alumínio ou incorporado dentro de, após a coprecipitação com o adjuvante de alumínio.
[00038] Para uso na presente invenção, um adjuvante de alumínio pode ser hidróxido de óxi alumínio (AlOOH), tais como o produto vendido pela Brenntag AG (Superfos) ou Corp Reheis, e fosfato de hidróxi alumínio (AlOHPO4), tais como o produto vendido pela Alphos.
[00039] Para fazer com que uma composição de vacina venha a ser eficaz, a quantidade de antígeno necessária para o mínimo de adsorção para o adjuvante de alumínio depende essencialmente do próprio antígeno, e é facilmente determinável por aqueles que são versados na técnica.
[00040] Em uma modalidade particular, o antígeno pode ser o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg). É particularmente vantajoso adsorver o HBsAg em AlOOH como HBsAg apresenta um ponto iso elétrico (IEP) inferior a 7 (de cerca de 4 a 5) e AlOOH exibe um ponto de carga zero (PZC) superior a 7 (cerca de 9 a 11).
[00041] A composição de vacina para utilização na presente invenção pode conter um ou mais antígeno (s), pelo menos um deles sendo adsorvidos no adjuvante de alumínio e sendo possível para os outros para serem bem adsorvidos ou não.
[00042] De acordo com uma modalidade, a composição para utilização na presente invenção compreende HBsAg adsorvido em AlOOH (complexo AlOOH - HbsAg) e um segundo antígeno, que é o fosfato de poliribosilribitol (PRP) de Haemophilus influenzae (valência Hib), de preferência sob uma forma conjugada com uma proteína transportadora (C) que pode ser i.a. DT ou TT.
[00043] De acordo com outra modalidade particular, quando o antígeno adsorvido no adjuvante de alumínio é HBsAg, a composição de vacina pode também conter, como antígenos adicionais, um ou mais dos seguintes: toxoide da difteria (DT) (valência de difteria); toxoide tetânico (TT) (valência de tétano); toxina Bordetella pertussis destoxificada (Ptdx), fímbrias, hemaglutinina filamentosa (FHA) e/ou pertatina (69 kD de antígeno) (valência de pertussis), poliovírus inativado de serotipo 1, 2, ou 3 (valência de poliomielite) e poliribosilribitol fosfato (PRP) de Haemophilus influenzae (valência de Hib), de preferência sob uma forma conjugada a uma proteína transportadora (C) que pode ser i.a. DT ou TT.
[00044] Por uma questão de exemplo, a composição pode compreender o HBsAg, DT, TT, PT e FHA adsorvida em AlOOH (o complexo AlOOH a HbsAg-Dt-Tt-Pt-FHA), a valência da pólio, e PRP-C substancialmente não adsorvido em AlOOH.
[00045] De uma maneira geral, a presente invenção é também particularmente vantajosa quando a composição de vacina compreende várias valências, por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6 ou mais, cada uma representada por meio de um ou mais antígenos (2, 3, 4 ou 5), vários antígenos sendo adsorvidos no adjuvante de alumínio. Com efeito, segundo o modo padrão de enchimento, quanto maior for o número de antígenos/valências adsorvidas em adjuvante de alumínio, o mais crítico é o fenômeno da dessestabilização do recipiente. A força de interação antígeno-adjuvante frequentemente diferente de um para outro antígeno e, de uma composição contendo vários antígenos, o antígeno com a força mais fraca de interação apresenta a maior tendência para desadsorver sob condições adversas.
Exemplos e resultados experimentais
A - A maior parte de uma composição de vacina contendo o antígeno de superfície da hepatite B, o toxoide da difteria, o toxoide do tétano, a valência de pertussis, cada uma adsorvida em hidróxido de óxi alumínio, bem como as valências de poliomielite e Haemophilus influenzae não adsorvida B (HiB) foram distribuídas em três categorias de seringas de dose única, as caraterísticas dos quais foram como se segue:
  • (1) seringas de vidro siliconizadas padrão com tampa/êmbolo padrão feitas de plástico não-laminado ;
  • (2) seringas de vidro siliconizadas padrão com tampa/êmbolo revestido com fluoropolímero (West Pharma; FluorotechTM tecnologia); e
  • (3) seringas, a superfície interior da qual é revestida com polímero de silicone (sistema LuerconeTM de seringa Baked a partir de Gerresheimer) com tampa/êmbolo revestido com fluoropolímero (West Pharma; FluorotechTM tecnologia).
[00046] O volume foi distribuído em 0,5 ml de doses unitárias, contendo cada dose de 10 ug de HBsAg, 30 Lf de Dt, 10 Lf de TT, 25 mcg de Pt, 25 ug de FHA, 40 DU (Unidade de antígeno D) de IPV1, 8 DU de IPV2, 32 de DU IPV3, 12 ug de PRP (em PRP-Tt forma de conjugado), 0,6 mg de Al, 55 mM de íons de fosfato, 20 mM de íons de carbonato, e tampão Tris sacarose, 2,5 mM, 2,125%, em pH 6,8 a 7,2.
[00047] Todas as seringas de três categorias foram armazenadas de uma maneira horizontal a 25°C durante dois meses (envelhecimento acelerado). A dessorção HBsAg foi medida em cada uma das três categorias em T = 0 (só depois de carregar as seringas) e, em seguida, depois de dois meses.
[00048] A dessorção foi avaliada por meio da centrifugação do conteúdo das seringas e, em seguida, mediu-se a quantidade de HBsAg dessorvida presente no sobrenadante por meio de ELISA (sanduíche ELISA, envolvendo um anticorpo de camundongo anti-HBsAg monoclonal (IgM) e para o revestimento de captura, um segundo anticorpo de camundongo anti-HBsAg monoclonal (IgG) e um terceiro anticorpo anti-camundongo IgG policlonal ligado a peroxidase (Sigma, Ref. A3673), que é descrito por meio da adição de tetrametilbenzidina).
[00049] Em T (tempo) = 0, o nível de adsorção de HbsAg foi idêntico nas três categorias (98% do total de HBsAg foi adsorvido). Em t = 2 meses, a dessorção foi observada em todas as categorias, mas a porcentagem de dessorção difeririu dependendo da categoria. A porcentagem mais elevada de dessorção foi encontrada na categoria (1) (At T = 1 e 2 meses, 55 e 50% do total de HBsAg foi adsorvido, respectivamente), ao passo que a porcentagem mais baixa foi encontrada na categoria (3) (At T = 1 e 2 meses, 72 e 69% do total de HBsAg foi adsorvido, respectivamente).
B - A maior parte da composição de vacina descrita em A - foi distribuída em duas categorias de seringas de dose única de 1 ml, cujas caraterísticas foram as seguintes:
  • (1) seringas de vidro siliconizadas padrão (sem silicone), e
  • (2) seringas não-siliconizadas.
[00050] O volume foi distribuído em 0,5 ml de doses unitárias, contendo cada dose de 10 ug de HBsAg, 30 Lf de Dt, 10 Lf de TT, 25 mcg de Pt, 25 ug de FHA, 40 DU (Unidade de antígeno D) de IPV1, 8 DU de IPV2, 32 de DU IPV3, 12 ug de PRP (em PRP-Tt forma de conjugado), 0,6 mg de Al, 55 mM de íons de fosfato, 20 mM de íons de carbonato, e tampão Tris sacarose, 2,5 mM, 2,125%, em pH 6,8-7,2.
[00051] Todas as seringas de duas categorias foram armazenadas na vertical a 25°C durante dois meses (envelhecimento acelerado). A dessorção HBsAg foi medida em cada uma das duas categorias em t = 0 (imediatamente após o enchimento de seringas) e, em seguida, depois de dois meses, tal como descrito em A - acima.
[00052] Em T (tempo) = 0, o nível de adsorção de HBsAg foi idêntico em ambas as categorias (98% do total de HBsAg foi adsorvido). Em t = 2 meses, a dessorção foi observada em todas as categorias, mas a porcentagem de dessorção diferiu dependendo da categoria. A porcentagem mais elevada de dessorção foi encontrada na categoria (1) (A T = 1 e 2 meses, 69 e 68% do total de HBsAg foi adsorvido, respectivamente), enquanto que a porcentagem de dessorção mais baixa foi encontrada na categoria (2) (A T = 1 e 2 meses, 73% do total de HBsAg foi adsorvido). Isto indica claramente que a adsorção do antígeno de um adjuvante de alumínio é sensível ao livre de silicone.
C - A maior parte da composição de vacina descrita em A - foi distribuída em três tipos de seringas de dose única de 1 mL, cujas caraterísticas foram as seguintes:
  • (1) seringas de vidro pouco siliconizadas (50 a 100 mg livre de silicone/seringa);
  • (2) seringas de vidro altamente siliconizadas padrão ((seringa RTF LuerconeTM de Gerresheimer): 800 mcg a 1mg livre de silicone/seringa) e
  • (3) seringas tendo a superfície interior revestida com polímero de silicone (50a 100 ug/seringa).
[00053] As seringas da categoria (1) são operativas somente se o êmbolo usado para injeção também for siliconizado, porque a quantidade de revestimento de silicone na superfície interior da seringa é demasiadamente baixa para permitir deslizamento sobre si próprio.
[00054] Todos os tipos de seringas (1 a 3) foram fechados com o mesmo tipo de tampa não-siliconizada.
[00055] A vacina a granel foi distribuída em 0,5 ml de doses únicas, cada dose a ser como descrita em A e B.
[00056] Todas as seringas de três tipos foram armazenadas na vertical a 25°C durante dois meses (envelhecimento acelerado). A dessorção HBsAg foi medida em cada um dos três tipos de T = 0 (imediatamente após o enchimento de seringas) e, em seguida, depois de dois meses, tal como descrito em A - acima.
[00057] Em T (tempo) = 0, o nível de adsorção de HbsAg foi idêntico nos três tipos (94% do total de HBsAg foi adsorvido). Em t = 2 meses, a dessorção foi observada em todas as seringas, mas a porcentagem de dessorção diferiu dependendo do tipo. A porcentagem mais elevada foi encontrada na dessorção de tipo (2) (A T = 1 e 2 meses, 60 e 58% do total de HBsAg foi adsorvido, respectivamente), enquanto que a porcentagem de dessorção foi encontrada em tipos semelhantes (1) e (3) e definitivamente muito mais baixa do que no tipo (2): No tipo (1), a T = 1 e 2 meses, 73% e 68% do total de HBsAg foi adsorvido, respectivamente. No tipo (3), a T = 1 e 2 meses, 69% e 66% do total de HBsAg foi adsorvido, respectivamente.
[00058] Mais uma vez, isso indica claramente que (i) o antígeno de adsorção em adjuvante de alumínio é sensível ao livre de silicone carregado em uma quantidade necessária para o deslizamento e (ii) a polimerização de silicone permite ultrapassar este problema.
D - Um estudo de estabilidade foi realizado em 5 + 3°C, durante 18 meses, com as seringas cheias descritas em A - (3). Pelo menos 80 a 90% do total de HBsAg foi adsorvido ainda, no final do período de 18 meses.

Claims (9)

  1. Recipiente de armazenamento e/ou administração de uma composição de vacina, caracterizado pelo fato de que contém uma composição de vacina compreendendo um antígeno adsorvido de Hepatites B sobre um adjuvante de óxi hidróxi de alumínio; e é fechado por meio de um dispositivo que atua como uma tampa, em que a superfície do dispositivo contactável com a composição é revestida com um polímero fluorado.
  2. Recipiente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição da vacina está na forma líquida ou liofilizada.
  3. Recipiente de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o polímero fluorado é selecionado dentre o grupo que consiste em politetrafluoroetileno (PTFE), politetrafluoropropileno (PTFP), etileno propileno fluorado (FEP, um copolímero de tetrafluoroetileno e hexafluoropropileno), policlorotrifluoroetileno (PCTFE), co-polímero de perfluoroalcoxi (PFA), poli (etileno-cotetrafluoroetileno) (ETFE), poli (etilenoclorotrifluoroetileno) (ECTFE), fluoreto de polivinila (PVF) e fluoreto de polivinilideno (PVPF).
  4. Recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que as superfícies internas são revestidas com silicone polimerizado.
  5. Recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o recipiente é o reservatório de uma seringa que é fechado por meio de um êmbolo.
  6. Recipiente de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a composição de vacina compreende ainda uma ou mais das seguintes valências: valência de difteria, valência de tétano, valência de pertussis, valência de poliomielite e valência de Hib.
  7. Uso de um recipiente que é fechado por meio de um dispositivo que atua como uma tampa, em que a superfície do dispositivo contactável com a composição é revestida com um polímero fluorado, como definido na reivindicação 1, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de ser para o armazenamento de uma composição de vacina que compreende um antígeno da Hepatite B adsorvido no adjuvante de óxi hidróxi de alumínio.
  8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que as superfícies internas são revestidas com silicone polimerizado.
  9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição de vacina compreende ainda uma ou mais das seguintes valências: valência de difteria, valência de tétano, valência de pertussis, valência de poliomielite e valência de Hib.
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