JPH03500855A - 製剤および薬剤用容器の密封手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、少なくとも一種のエラストマー材料から製造される密封手段に関し、 該手段は、製剤または薬剤の収納目的の容器を静的および／または動的シールす ることを意図し、この密封手段の少なくともエラストマ一部分は、少なくとも部 分的に、元素状ハロゲンまたは反応性ハロゲン原子含有化合物での処理に付され ており、これにより該密封手段は、少なくとも以下の特性を有する：少なくとも 、容器に対し静的な気液密封シールを形成する特性；容器中の製剤や薬剤に対す る、ごく少量の異物の放出；製剤や薬剤との適合性； 現在慣行されている表面の浄化および滅菌処理技術を支持する特性； 現在の工業用の容器の充填用および密封用装置により取扱いが可能な特性。

また本発明は、少なくとも一種のエラストマー材料から製造され製剤または薬剤 の収納目的の容器を静的および／または動的シールするための密封手段の処理法 を提供するもので、この処理法は、密封手段の少なくともエラストマ一部分を、 少なくとも部分的に、元素状ハロゲンまたは活性ハロゲン含有化合物で処理する ことからなる。

先行技術 製剤や薬剤として使用される物質の調製には、最深の注意が必要である。これら の物質は、ヒトや動物の治療や、これらのもの変調の診断など、種々の関連目的 に使用することができる。

かかる物質は、必要な品質標準からはずれると、処置されるものに対し悪影響や 致死的な影響を与えたり、例えば診断に際し、はぼ危険で誤った結論をもたらし たりする。

かかる物質の調製は、資格ある薬剤師に任せられている。彼らは、適切な装置と 方法を用い、注意深くつくられた基準に従い、必要な該物質の品質を得ている。

かかる物質は、一旦製造されれば、適用部位への輸送のために容器中に保存せね ばならない。調製から適用までに、著しい時間が経過しうる。したがってかかる 容器は、物質の著しい劣化を生じさせないようなものとすべきことは、明白であ る。

物質を貯蔵する目的の容器システムは、過去３０〜４０年の間、非常に多くの用 途について詳細に論じられてきた。多くの場合、容器システムは、充填物質の品 質を良好に保持するだけでなく、さらに、その実際的な適用を促進したり、また 可能にさえする。

多数のシステムでは、エラストマー（ゴム）成分が使用されており、これは、容 器の中味と環境の間のシール手段として常に機能し、多くの場合付加的に、容易 で安全な適用のための手段として機能する。

非常に多数の具体例のうち、２つの代表例はつぎのとおりである。

（１）非経口投与用の流体を含有するガラスバイアルは、ソフトエラストマー・ ストッパーで密封されている。ストッパーは、皮下注射用針またはスパイクによ って浸透が可能になる。

滅菌流体は、バイアルを事実上開封することなく、該ノ（イアルから抜き取るこ とができ、これにより、微生物や他の望ましくない物質による汚染の危険を回避 することができる。

（２）ガラスチューブは、プランジャー形のエラストマーストツノ（−を用いて 一端を閉じることにより、非経口流体用のカートリッジとして使用されている。

他端は、皮下注射用針に連結される。力−トリヅジ中の流体含量は、適当なプラ ンジャーロッドによりエラストマープランジャーを押すことによって、針を通っ て押し出すことができる。この適用では、かかるエラストマ一部分は、カートリ ッジの貯蔵期間の間には静的シールを形成せねばならず、また、実際の適用の間 には動的シールを形成しなければならない。後者の段階では、正確な薬理効果が 得られるように、それは非常に滑らかにスライドせねばならない。

以上の説明から明らかなように、この分野におけるエラストマーシールは、非常 に広範な形態と寸法を有しうる。以下、これらを、簡略のために、「エラストマ ーシール」と呼ぶ。

最近の３０年の間、この分野ではエラストマーシールに適した材料の開発に多大 の研究が注がれている。シール製造用のエラストマー材料は、それ自体多数の出 発物質から構成されているので、かかる研究は複雑である。これら出発物質は、 投与に必要な複雑な特性を有するシールが得られるよう、正確にバランスのとれ た比率で、注意深く選択・配合せねばならない。

該シールは以下の特性または能力を有する；（１）製剤または薬剤含有容器に対 し、静的および要すれば動的な気液密封シールを形成する能力； （２）製剤または薬剤に対する、ごく少量で実質的に医薬上許容される異物の放 出： （３）製剤または薬剤含有容器の貯蔵期間の間に必要な特性である耐久性または 持続性。

さらに、該シールは充填用または密閉用の装置の適用に適切なように、以下の特 性を備えねばならない：（４）現在慣行されている表面清浄化および滅菌処理技 術を支持する特性、および （５）現時点での容器充填用および容器密閉用の装置で操作しうる能力。

適当なエラストマーベース材料や付加的な成分の選択により、上記特性（１）、 （２）および（３）を良好なバランスで備えるコンパウンドを、適切な成形処理 による硬化ののちに、得ることができる。かかるコンパウンドは、製薬用ゴム工 業での特許品である。

コンパウンドの最終加工処理、とくに高速運転の近代的な機械による大規模での 処理には、その表面状態はある種の適性が要求されることに、注目すべきである 。エラストマー材料は、その特性により、例えば２．４もの比較的高い摩擦係数 を有する。これは、充填装置や同様な装置により充填する能力を妨げ、その結果 、このような装置は、複雑で非常に高価な方法で使用せねばならない。

この問題の解決には、エラストマーシールは、しばしばある種の潤滑剤、例えば シリコーンオイルを塗布せねばならない。かかる処理は、シール相互の固着を防 止するのに、非常に好ましい。なお、かかる固着は、非被覆シールにおいて、と くに清浄化、浄化、滅菌および乾燥用の装置での処理後に、しばしば見られる現 象である。

しかしながら、シリコーンオイルや他の潤滑剤は、シールにとって望ましいある 種の特性を損なう。即ちそれらは、異物として、容器中に保存された製剤や薬剤 を汚染する。シリコーンオイルの場合例えば水ベースの医薬は、シリコーンオイ ル処理エラストマーシールとの接触ののち、エマルション状態のシリコーンオイ ルの滴を比較的多量に含む。

種々の材料での被覆が提案されているが、一般的にこれらは、前記した欠点や他 の欠点、例えばシール能力の低下、高価な処理コストを伴う。

本発明の目的は、注意深くコントロールした方法により所定量のハロゲン原子を シール表面に導入することからなる、比較的簡単でかつ低コストの処理を行うこ とにより、前記した問題点を解決することである。処理したシールは、激しい清 浄化、浄化、滅菌および乾燥処理によっても、必要な低い摩擦係数を獲得する一 方、凝集性ｊ　が消失する。該シールは、処理萌にすでに有する望ましい特性は 、喪失せず、ごく少量の異物を製剤または薬剤に対し放出するだけである。

発明の該説 本発明は、少なくとも一種のエラストマー材料から製造される密封手段を提供す るもので、該手段は、製剤または薬剤の収納目的の容器を静的および／または動 的シールすることを意図し、この密封手段の少なくともエラストマ一部分は、少 なくとも部分的に、元素状ハロゲンまたは反応性ハロゲン原子含有化合物での処 理に付されており、したがって該密封手段は、少なくと以下の特性を有する：少 なくとも、容器に対し静的な気液密封シールを形成する特性；製剤や薬剤に対す る、ごく少量の異物の放出；製剤や薬剤との適合性； 現在慣行されている表面の浄化および滅菌処理技術を支持する特性； 現在の工業用の容器の充填用および密封用装置により取扱いが可能な特性。

本発明の密封手段は、好ましくはフッ素で処理される。

本発明の密封手段の一興体例によれば、そのエラストマ一部分は、洗浄後、少な くとも部分的にフッ素ガスで処理される。

本発明の好ましい密封手段は、エラストマ一部分を、少なくとも１０’Ｐａの圧 力、好ましくは１０’〜５ＸＩＯ’Ｐａの圧力下に、少なくとも６０秒間、好ま しくは６０〜９００秒間、１５〜２５℃にてフッ素ガスにより処理することで得 られる。

フッ素ガスは、有利には不活性ガス、好ましくは窒素と混合される。かかる混合 物は、例えば１〜１０％のフッ素ガスと９０〜９９％の窒素ガスを含む。

また、本発明は、 本発明の密封手段を備える、製剤用または薬剤用の容器、およびストッパーとし て作用するスライド自在な本発明の密封手段を備える、製剤用または薬剤用のシ リンジ を提供する。

また本発明は、製剤または薬剤用の容器の静的または動的シールを目的とし少な くとも１種のエラストマー材料からなる密封手段を処理する方法を提供する。該 方法によれば、密封手段の少なくともエラストマ一部分を、ハロゲンまたは反応 性ハロゲン含有化合物での処理に付して、本発明の密封手段を得る。

次ぎに、本発明の密封手段の具体例を示す添付の図面を参照しながら、本発明の ゴム密封手段および本発明の詳細な説明する。

図面の簡単な説明 第１図は、本発明の加硫処理した密封手段の断面図、第２図は、加硫処理密封手 段を備えるバイアルの部分的断面図、第３図は、シリンジのスライド自在なスト ッパーと該シリンジ自体の断面図である。

発明の詳細 な説明の密封手段は、少なくとも１種のエラストマー材料から製造される。本発 明の密封手段は、例えば、製剤または薬剤含有容器用のエラストマー・ストッパ ー、または製剤または薬剤注入用シリンジ用の、スライド自在なエラストマー・ ストツノく−である。

ゴムは、ポリイソプレン、イソブチンとイソプレンのコポリマー、ブタジェンと アクリロニトリルのコポリマーなどのような、ｌまたはそれ以上のエラストマー 材料を必須成分として含む、１群の物質の総称名である。該エラストマー材料に は、重合の前後に導入した官能原子または分子基が包含される。非−エラストマ ー物質を該エラストマー材料に、該材料の特性を特別な要求に適合させるべく、 添加することができる。かかる物質、例えば微粉末・精製鉱物（例えばベントナ イトクレイ）、該材料の架橋化学反応を生じさせてそれを所望の形態に変換させ るような反応性化学物質などである。

製造工程の間、所定の材料の種々の成分を混合して、展性のコンパウンドを得た 　〔例えば、ラバー・チクノロシイ・アンド・マニュ７Ｔクチｒ（Ｒｕｂｂｅｒ 　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）、編者シイ・エム ・プロー（Ｃ，Ｍ、ＢＬＯＹ）、発行ザ・インステイチヱート・オブ・ラバー・ インダストシイ（Ｔｈｅ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒｕｂｂｅ ｒ　ＩｎｄｕｓｔｒｙＸブ１ターワ−スズ・ロンドン）、１９７１年参照〕。次 いで、このコンノくランドを所望の形状に変換させた。最終生成物の材料は、該 材料りく、急速で強制的でかつ大幅な変形から回復可能である事実により特徴付 けられる。該材料は、室温（１８〜２９℃）でその長さの２倍に引きのばし次い で１分間保持した後ゆるめると、１分以内に、当初の長さの１．５倍以下に収縮 する。

以下の表は、ゴムの組成の例示を示す。

重量％ クロロブチルゴム　５０〜５５ 加硫剤　０，５〜２ 充填剤（シリケート）　４０〜４５ 酸化亜鉛　１〜３ ステアリン酸　０．５〜２ パラフインオイル　０．５〜２ 着色剤（酸化鉄、酸化チタン）０〜２ ポリエチレンワツクス　０．５〜３ 発明の方法は、以下の実施例（ただし、単なる例ポである。）において示すよう に、少なくともゴムまたはエラストマー材料からなる密封手段に適用することが できる。

実施例１ 本発明の方法は、以下の工程からなる。

（１）密封手段を、回転ドラムにより、まず温水および中性洗剤、次いでろ過水 、最後はパイロジエン非含有水で洗浄した。

（２）密封手段を、次いで熱ろ過空気によって乾燥した。

（３）密封手段を、窒素を混合したフッ素と、回転ドラムにより接触させた。ガ ス混合物は、１％のフッ素および９９容量％の窒素を含む。

密封手段のフッ素との接触時間は、９００秒であった。

密封手段は、２５℃の温度および５Ｘ１０５Ｐａの圧力下にプＩス混合物と接触 させた。

（４）密封手段を、水で洗浄し、次いで熱ろ過空気で乾燥させた。

実施例２ 該方法は、以下の工程からなる。

（１）密封手段を、回転ドラムにより、まず温水および中性洗剤、次いでろ過水 、最後はパイロジエン非含有水で洗浄した。

（２）密封手段を、次いで熱ろ過空気によって乾燥した。

（３）密封手段を、窒素を混合したフッ素と、回転ドラムにより接触させた。ガ ス混合物は、１０％のフッ素および９０容量％の窒素を含む。

密封手段のフッ素との接触時間は、６０秒であった。

密封手段は、１５℃の温度および］ＸＩＯ’Ｐａの圧力下にガス混合物と接触さ せた。

（４）密封手段を、水で洗浄し、次いで熱ろ過空気で乾燥させた。

本発明によれば、加硫処理ゴム生成物、例えばストッパｌのフッ素化により、少 なくとも部分的に所定の深さまで化学変性された少なくとも１つの表面２を有す る生成物を得ることができた。かかる深さは、少なくとも１０ｎｎ＋（Ｉ　Ｘ　 １０−＠ＩＩ）であって、低い摩擦係数および低い凝集傾向を示し、多くとも、 少量の粒子による、該粒子と接触する製剤または薬剤の汚染を引き起こしうるの みである。

以下の表は、具体的な実験結果から得られた代表値および観察結果を掲げたもの で、本発明による処理の有効性を証明するものであ」 付加的な洗浄および　℃）下にシールを水と接触ｃｓｔ（２０μ９／　１．１　 凝集の 本発明　凝集の　容易 ａ殴莢ν一−−一−一−一一一−一一−−−−＊　ゴム表面１ｃｘ″と粒子非含 有水２ｘＱを接触＊＊　匹敵する環境で測定 該表に示すように、本発明の方法で処理した加硫ゴム（こよる汚染は、シリコー ン層被覆ゴムによる汚染よりも１００倍も低し）こと力く証明された。

以下の特性を有する密封手段が得られることは、当業者（こ【よ予浸１）するこ とができない。

少なくとも静的、好ましくは静的および動的・気液密封シールを形成する特性： 該表に示すような、異物の、製剤または薬剤へのごく少量の放出；製剤または薬 剤に対する適性： 現在慣行されている工業的な表面洗浄および滅菌処理を支持する特性；および 現在の技術である容器充填用および容器密封用の装置により操作しうるる特性。

これらの特性は、本発明の密封手段の適用によってのみ得ることができる。

当業者は、密封手段の粒子による製剤または薬剤の汚染を回避しようと試みた結 果、該密封手段の被覆により該密封手段と製剤または薬剤との間にバリヤーを形 成せねばならなという、先入感を有していた（例えば、ヨーＵ１パ特許出願０２ ６４２７３号または米国特許４８０８４５３号参照）。

第２図は、バイアル３を示し、これは、本発明の方法により処理したゴム製のス トッパー５でシールした開口部４を備える。該バイアルは、薬剤、例えばセファ ロスポリンを含むのに適している。

フッ素化処理表面２は、開口部４のような形態をとっており、また該表面２は、 ストッパーに強力に結合する均質で規則的な層からなるため、開口部４のシーリ ングは、完全である。

第３図は、注射器７のシーリング用のゴム栓を示す。注射器７には、薬剤を患者 に注射するために、薬剤を予め充填しておくか、またはバイアルから薬剤を抜き 取るのに使用することができる。

該ストッパ６のフッ素化処理表面は、注入工程の間、ストツ７＜−に与えねばな らぬ摩擦力を、はんの僅かなものにすることができる。

この摩擦力は、例えば、使用前に３年間、シリンジに充填・保存したのちでも、 増加しない。

ストッパーのスライドを保証するのに、これまで必要であったシリコーンが存在 しないため、該粒子による薬剤の汚染がない。

本発明の方法で処理したゴム生成物の表面は、疎水性がより高いという事実のた め、ゴムと薬剤の間での接触による相互作用は、少ない。これにより、ゴム成分 の薬剤への移動が減少し、その結果、本発明のゴム生成物は、良好な適性を有す る。

処理したゴム生成物の表面２は、ダストに対し反発力を示すので、ダストは、該 表面２に沈積することはなく、従って、該ストッパーを、該粒子によりわずかに 汚染された環境に長期間保存した場合でも、ストッパー５は、ダストによって汚 染されることはない。

本発明の密封手段の一部は、元素状ハロゲンまたは反応性ハロゲン原子含有化合 物による処理に付さなくてもよく、したがって、該手段は、製剤または薬剤と接 触することを意図しない未処理表面を備えることができる。

ＦＩＧ、３ ．．、、、、、、、、、、Ａ−＝、−、、ＰＣＴ／ＢＥ　８９１０００４０国際 調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも一種のエラストマー材料から製造され、製剤または薬剤の収納目 的の容器を静的および／または動的シールするための密封手段であって、 該密封手段の少なくともエラストマー部分が、少なくとも部分的に、元素状ハロ ゲンまたは反応性ハロゲン原子含有化合物での処理に付されており、これにより 、少なくとも以下の特性を有することを特徴とする密封手段： 少なくとも、容器に対し静的な気液密封シールを形成する特性；容器中の内容物 に対する、製薬上許容される程のごく少量の異物の放出； 製剤または薬剤との適合性； 現在実施されている表面の浄化および滅菌処理技術を支持する特性； および 理在の工業用の容器充填用および容器密封用の装置により取扱いが可能な特性。
2. ２．ハロゲンがフッ素である請求項１記載の密封手段。
3. ３．該密封手段のエラストマー部分を、少なくとも部分的に、フッ素ガスで処理 する請求項１または２記載の密封手段。
4. ４．エラストマー部分を、ハロゲンでの処理の前に、少なくとも部分的に洗浄す る前記請求項の１つに記載の密封手段。
5. ５．エラストマー部分を、フッ素ガスにより、少なくとも１×１０５Ｐａ（１気 圧）の圧力下に少なくとも６０秒間処理する前記請求項の１つに記載の密封手段 。
6. ６．エラストマー部分を、フッ素ガスにより、１×１０５〜５×０５Ｐａ（１〜 ５気圧）の圧力下に６０〜９００秒間、１５〜２５℃の温度で処理する前記請求 項の１つに記載の密封手段。
7. ７．エラストマー部分を、少なくもと部分的に、フッ素ガスと不活性ガスの混合 物で処理する前記請求項の１つに記載の密封手段。
8. ８．エラストマー部分を、少なくもと部分的に、１〜１０％のフッ素ガスと９０ 〜９９％の窒素ガスの混合物で処理する請求項７記載の密封手段。
9. ９．少なくとも１つの表面（２）が、少なくとも部分的に、所定の深さまで化学 変性されており、 かかる深さが、少なくとも１×１０−６ｍである前記請求項の１つに記載の密封 手段。
10. １０．前記請求項の１つに記載の密封手段を備える製剤または薬剤用の容器。
11. １１．製剤または薬剤注入用のシリンジであって、該シリンジが、請求項１〜９ の１つに記載のスライド自在な密封手段を有し、かつ該密封手段がストッパーと して作用することを特徴とするシリンジ。
12. １２．少なくとも一種のエラストマー材料からつくられ製剤または薬剤の収納目 的の容器を静的および／または動的シールするための密封手段を処理するにあた り、 該密封手段の少なくともエラストマー部分を、少なくとも部分的に、元素状ハロ ゲンまたは活性ハロゲン含有化合物での処理に付して、請求項１〜９の１つに記 載の密封手段を得ることを特徴とする処理法。
13. １３．ハロゲンがフッ素である請求項１２記載の方法。
14. １４．密封手段のエラストマー部分を、少なくとも部分的に、フッ素ガスで処理 し、これにより、流体（水）中において温度１２１℃で３０分間の間に遊離する 粒子の数（寸法２ミクロンまたはそれ以上、該接触流体１ｍｌ当たり）が、約５ ００以下となる（該ゴム表面は、接触流体２ｍｌについて１ｃｍ２である）請求 項１２または１３記載の方法。
15. １５．フッ素ガスと不活性ガスの混合物を、密封手段の少なくともエラストマー 部分の処理に使用する請求項１２〜１４の１つに記載の方法。