JP2002505177A - 低摩擦及び低タンパク質吸着力を示す被覆表層を有する医療製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は少なくとも第一の部材及び第二の部材を含んで成る医薬タンパク質調製品を含むための医療製品に関連し、ここでこれらの部材はそれらの間での摩擦を低下し、且つタンパク質吸着を抑制するための被膜でその少なくとも一の表層が被覆されている。この被膜は親水性被膜であり、従ってその被膜の表層の親水性は水接触角による測定に従い９０°未満であり、そしてこの第一及び第二部材間の長期静摩擦力は１４Ｎ未満である。本発明に係る被膜は液体タンパク質調製品、例えばインスリン調製品の保管及び投与のためのストッパーの付いた容器の内面を恒久的に被覆するのに極めて適切である。この被膜は好ましくはケイ素含有被膜、例えばポリ（ジアルキルシロキサン）油又はコポリマーである。本発明は更に上記の通りにして被覆した医療製品の部材の製造方法に関連し、それは被膜材料を部材材料にその成形前に添加し、しかる後にその部材をその混合物から成形するか、又は部材材料から部材で成形し、しかる後に被膜材料をその部材の少なくとも一の表層に適用し、そしてその被膜材料を成形の前又は後に親水性処理することを含んで成る。また、本発明は少なくとも第一の部材及び第二の部材を有す製品のための上記の被膜に関連する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は少なくとも第一の部材と第二の部材とを含んで成る医薬タンパク質調
製品を含むための医療製品であって、この２つの部材間の摩擦を低め、且つタン
パク質の吸着を抑制するための被膜で被覆された少なくとも一の表層を有する製
品に関連する。

【０００２】 記載の被膜は液体タンパク質溶液、例えばインスリン製剤の保管及び投与のた
めの容器を被覆するために極めて有用である。

【０００３】 背景 タンパク質製剤は通常５mlまでの比較的小さな容器から投与され、そして多く
の容器は多重投与のために設計されており、各々の投与は往々にして０．１ml又
はそれより少ない程度の量である。

【０００４】 ストッパーの付いたかかる容器は、別の部材、例えば容器の壁と接触している
ストッパーの如き一の部材の滑らかな滑り運動を、信頼性のある用量を高精度を
もって供するため、必要とする。往々にして、部材の表層はある時間接触してい
た後に運動に対する初期抵抗を展開することが示され、そして運動は所定の適用
力（以降、静摩擦力と呼ぶ）がかけられるまで始まらない。この現象は２枚の表
層の突発的に迅速な相対運動の原因となる。往々にして、この運動は止まり、そ
して更なる抵抗が構築される。この種の運動は一般に「滑り−付着」（ｓｌｉｐ
−ｓｔｉｃｋ）現象として知られ、そして部材間の接着力の程度により生ずる。
被覆された部材により「滑り−付着」現象が生ずるとき、最も往々にしてそれは
被膜がずれ、二部材が互いと接触したままとなることに基づく。この「滑り−付
着」はそれが不規則且つ不正確な投与量に招くという問題の原因となる。この現
象はタンパク質溶液、例えばインスリン製剤の極めて少量の液滴を要する分注装
置において極めて問題となる。静摩擦力をかけてから表層が滑り始めるときにも
し「滑り−付着」現象が生じないなら、それらの表層はいわゆる動摩擦力の適用
により滑らかな速度で滑る。

【０００５】 今日、大量のインスリンが分注デバイスの中に入れられて販売されている。イ
ンスリンはゴム栓の付いたガラス容器の中に充填され、そしてこれらの容器は分
注デバイスの中に装填される。通常、ガラス容器及びストッパーはシリコーン油
、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）で被覆され、容器の壁とストッパー
との間での摩擦が低められている。ガラス容器をシリコーン油で被覆する一の一
般的な方法はＰＤＭＳの水中エマルションを適用し、次いで水をオーブン内でエ
バポレーションすることにある。

【０００６】 例えば、米国特許第４，７６７，４１４号は部材間の摩擦力が低下した医療容
器の被膜を提案し、それにおいては表層はプラズマ処理され、そしてその部材の
少なくとも一つは容器の内容物への潤滑剤の移動を防ぐためにプラズマ処理され
ている。この潤滑剤は未処理の容器及びストッパーと比べて容器の壁とストッパ
ーとの間の摩擦力を下げるものと開示されている。この文献はタンパク質の付着
については論じていない。

【０００７】 別の文献、米国特許第５，３３８，３１２号は異なる運動速度において低摩擦
力を確保する２枚以上の潤滑層により被覆された製品を開示し、それにおいては
一の層は低速度で低摩擦力を確保し、そして他の層は別の速度で低摩擦力を確保
する。被膜へのタンパク質分子の付着は開示していない。

【０００８】 タンパク質製剤を分注するときに考慮せねばならない点は生物学的材料の総合
的な性能に重要な役割を果たすタンパク質溶液と容器材料との間の表面にて生ず
る現象である。特に、薬剤が包装材料と保管の間長期間接触していると（これは
容器を成形してから直ちにタンパク質製剤をその容器に充填するときに認められ
る状況である）、この薬剤の安定性及び寿命に影響が及ぼされる。このことの主
たる理由はタンパク質が容器の表層に吸着し、そこで不活性化又は変性しうるこ
とにある。このようにして、不活性化且つアクセス不能となったタンパク質の層
が容器の表層に構築されてしまう。これはタンパク質活性の損失につながり、そ
して不溶性タンパク質の濃度の低下により不正確な投与量の危険性を高めてしま
う。

【０００９】 特にインスリンに関し、吸着されたインスリンは脱離することがあり、そして
一部の分子は他の失活分子と会合し、そして凝集物を形成しうる。凝集物、例え
ばフィブリル又はゲル様粒子は変性後の水溶性又は凝集の程度の低さの結果とし
て形成される。インスリンの凝集は自己触媒過程と考えられ、そしてインスリン
製剤の総合的な不安定化につながる。このような凝集物が十分に大きくなると、
それらは目で見えはじめるようになりうる。容器の表層でのインスリンの吸着を
阻止することにより、インスリン分子がそのコンホメーションを変える傾向がな
くなる。その結果は薬剤安定性の有意義な改善である。更に、タンパク質の凝集
物の存在は患者における許容できない免疫反応へと結びつきうる。

【００１０】 従来技術において、吸着問題の解決は、タンパク質製剤に安定化剤を添加する
ことにより種々のインスリン製剤の安定性を図ることにあった。

【００１１】 グリセロール及び一定の多糖類の添加がよく知られた安定性の向上を図る方法
である。更に、亜鉛及びカルシウムイオンの添加はより安定な物質、即ち、二量
体及び六量体の形成を促進することによりインスリンを有意に安定化させる。低
濃度のレシチン又は合成ディタージェントもインスリンの安定性にめざましい陽
性の効果を及ぼすことがわかっている。この効果はインスリン分子により露出さ
れる疎水性ドメインをカバーするその能力に結びついていると考えられる。この
ような疎水性ドメインはインスリンの失活に関わるものと考えられている。

【００１２】 インスリンに関し、様々な種類の非イオン性界面活性剤、例えばエトキシル化
脂肪酸及びＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）がインスリン製剤の安定化に利用さ
れている。Ｃｈａｗｌａら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｖｏｌ ３４、１９８５年５月
、ｐｐ ４２０−４２４）はＰＥＯ含有の非イオン性界面活性剤、Ｐｌｕｒｏｎ
ｉｃ（登録商標）Ｆ６８の添加によりＰＳ及びＰＰ容器内のインスリンの安定化
を図ることができた。しかしながら、このタイプの分子は表層にゆるくしか吸着
できず、そしておそらくはインスリン溶液の中に存在しており、タンパク質製剤
を注射するとポリマーの注射につながってしまう。従って、この界面活性剤がイ
ンスリンの疎水性ドメインをカバーしているのか、又は疎水性プラスチック表層
をカバーしているかは不明である。Ｃｈａｗｌａらはその他のタイプのＰｌｕｒ
ｏｎｉｃｓ（登録）、１７Ｒ８及び２５Ｒ５がインスリン製剤を安定化しないこ
とも示した。

【００１３】 前述の通り、米国特許第４，７６７，４１４号及び同５，３３８，３１２号（
前掲）は被膜への内容物の吸着については何も触れておらず、従ってこの問題の
解決について何ら示唆していない。

【００１４】 従って、本発明の目的は被膜により被覆された医療製品の提供にあり、ここで
この被膜の露出表層は親水性となっており、かくしてタンパク質、特にインスリ
ンの吸着が抑制され、そして当該表層は更に互いと摩擦結合している表層での摩
擦の低下をもたらす潤滑性を示す。

【００１５】 更に、この製品の表層の被膜が製品の内容物の中へと泳動しないことが重要で
ある。

【００１６】 発明の概要 本発明の目的は少なくとも第一部材と、この第一部材と摩擦結合した第二部材
とを含んで成る医薬タンパク質調製品を含むための医療製品により達成され、こ
こでこの第一もしくは第二部材のいずれか一方又はその両者の少なくとも一の表
層を親水性被膜が別々に被覆しており、これにより この被膜の表層の親水性は、水接触角による測定に従い、９０°未満であり、
そして この第一及び第二部材間の長期静摩擦力は１４Ｎ未満である。

【００１７】 本発明に係る被膜は液体タンパク質調製品、例えばインスリン調製品の保管及
び投与のためのストッパーの付いた容器の内面を恒久的に被覆するために極めて
適する。

【００１８】 「摩擦結合」はその通常の意味で用いている。

【００１９】 更に、本明細書において、「長期静摩擦力」とは、２つの部材を互いと摩擦結
合状態にしてから少なくとも１４日間の放置期間を経て測定したときの部材が互
いと相対的に動くのに必要な摩擦力を意味する。更に、本被膜により、「滑り−
付着」現象は実質的に排除される。

【００２０】 ２つの部材、例えば容器の壁及びゴム栓の間に低摩擦力を供すると、高精度の
投与量がもたらされる。更に、これらはタンパク質の容器の表層への吸着を効率
的に防ぎ、かくしてタンパク質の安定性を向上させ、そして保管期間を長期化す
る。

【００２１】 本発明の別の目的は上記の通りに被覆された医療製品の部材の製造方法にあり
、この方法は 被膜材料を部材材料に成形の前に添加しておき、しかる後にこの混合物から部
材を成形し、又は この部材材料から部材を成形し、しかる後にこの被膜材料をこの部材の少なく
とも一の表層に適用し、そして この被膜材料を成形の前又は後に親水性処理する、 ことを含んで成る。

【００２２】 本発明の第三の目的は、少なくとも第一部材及び第二部材を有する製品のため
の上記に規定の被膜にあり、ここでこの第二部材はこの第一部材と摩擦結合して
おり、ここでこの第一もしくは第二部材のいずれか又はその両者は親水性被膜と
は独立に被覆されている。

【００２３】 発明の詳細な説明 本発明は少なくとも第一部材及び第二部材、例えば容器とストッパーとを含ん
で成る医薬タンパク質調製品を含むための医療製品に関連し、ここでこの部材同
志は互いと摩擦結合しており、ここでこの容器もしくはストッパーのいずれか又
はその両者の少なくとも一の表層は親水性被膜により個別に被覆されており、こ
れにより この被膜の表層は、水接触角による測定に従い、９０°未満の親水性であり、
そして この第一及び第二部材間の長期静摩擦力は１４Ｎ未満である。

【００２４】 本発明に係る被膜は親水性であるか、又は少なくとも内容物に晒されている被
膜の表層部分が親水性となっている。理論に拘束されるわけではないが、このタ
ンパク質分子上の疎水性ドメインがタンパク質の吸着を司り、それ故この被膜の
所定の親水性表層は吸着の傾向を抑制する。

【００２５】 従って、本発明は被膜により被覆された医療製品に関連し、その被膜はタンパ
ク質吸着、特にインスリン吸着が有意に低下、又は実質的に失われる程度に親水
性となっている。本発明の被膜に関し、水接触角による測定に従う親水性は９０
°未満である。

【００２６】 水接触角は低タンパク質吸着量を確保するため、好ましくは６０°未満、より
好ましくは２０°未満、最も好ましくは１０°未満である。

【００２７】 被膜に吸着されるタンパク質の量はタンパク質溶液の濃度及びこのタンパク質
溶液と接触する被膜の表面積に依存する。

【００２８】 本明細書において、タンパク質吸着の測定値は実施例２に記載の手順により、
３．５mlの標準容量及び１４．１cm² の内部表面積を有する容器内でのインスリ
ンの吸着を測定することにより得られる。

【００２９】 このような条件下で測定されるタンパク質吸着量は好ましくはもとのタンパク
質溶液の０．５％未満、例えば０．４％未満、最も好ましくは０．３％未満であ
る。

【００３０】 インスリンの安定性は容器とプランジャ−とを集成し、次いでこの容器にＰｅ
ｎｍｉｘ ３０／７０（登録商標）を充填することにより測定できうる。この容
器をブロモブチルプレート及びアルミニウムキャップで閉じたら、この容器を３
７℃で保存し、そして２４ｈ毎に４ｈ、１分間に３０回転で垂直に回転させる。
実験を特定の時間にて止め、そしてインスリンを水性ＨＣｌ溶液により酸性処理
する。もとの量と比較してのモノインスリンの残留％はＧＰＣ（ゲル浸透クロマ
トグラフィー）により検出でき、そして残留インスリン活性を述べるためのパラ
メーターとして用いる。

【００３１】 本発明に従うと、低いタンパク質吸着、特にインスリン吸着を示す任意の親水
性被膜を医療製品の表層を被覆するために用いてよく、但し第一及び第二部材間
の長期静摩擦力が１４Ｎ未満となることを条件とする。

【００３２】 本発明に係る被膜は泳動能が抑制され、なぜならそれは好ましくは本質的に固
体材料であり、油又は液体ではないからである。更に、この被膜は好ましくは部
材に固定化されている。

【００３３】 泳動能を抑制することにより、この被膜は保管の際に２つの部材間の界面から
泳動せず、それ故滑り−付着現象は有意に抑制されるか又は消失し、これにより
高精度な投与量が、特に小容量を投与するとき、例えばインスリンを投与すると
き、可能となる。

【００３４】 また、この泳動能の抑制はタンパク質製剤中に溶解又は懸濁した被膜の粒子の
出現の危険性を低める。

【００３５】 本発明の好適な態様において、この被膜材料はタンパク質製剤の溶媒、例えば
水とエマルションを形成できず、そして水溶性ではない。

【００３６】 この被膜は好ましくはケイ素含有被膜、例えばポリ（ジアルキルシロキサン）
油又はコポリマーである。好適な態様において、このポリ（ジアルキルシロキサ
ン）はポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）、ポリ（ジプロピルシロキサン
）又はポリ（ジヘキシルシロキサン）から選ばれる。

【００３７】 油の粘度は部材に適用されるとき、特に滑り−付着現象の排除のために重要で
ある。粘度が高くなるほど、滑り−付着現象の危険性は小さくなる。本発明の一
の態様において、この被膜は線形又は枝分れした親水性化ポリ（ジアルキル）シ
ロキサン油を含んで成る。この油の粘度は部材に適用したとき、好ましくは２０
０，０００センチストーク超、例えば５００，０００センチストーク超である。

【００３８】 本発明の好適な態様において、この被膜は架橋化又はゲル化シリコーン油、例
えば親水性化ポリ（ジアルキルシロキサン）油又は架橋化及び非架橋化油の混合
物を含んで成る。架橋化又はゲル化油を利用することにより、この油の泳動能は
著しく抑制され、そしてその粘度は無限に高く上昇し、即ち油は大雑把に固体物
質として見えうるようになる。

【００３９】 架橋化又は硬化シリコーン油は典型的には線形又は枝分れしたシリコーン油に
、以降の工程において被膜を架橋させるのに利用される反応性官能基を施すこと
により得られる。多種多様な有用な架橋方法、例えばＵＶ光による照射による硬
化、オーブン内での高温での硬化、及び水の存在下での硬化がある。好ましくは
、可架橋性シリコーン油は医療級のものとする。例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎ
ｇにより供給のＭＤＸ（登録商標）（ＭＤＸ４−４１５９ Ｆｌｕｉｄ）。架橋
化シリコーン油はまた、シリコーン油に線形又は枝分れを施し、次いでその油に
高エネルギ−放射線ソース、例えば電子又はＸ線ソースにより照射にかけること
により得られうる。

【００４０】 本発明のより好適な態様において、この被膜は親水性化ポリ（ジアルキルシロ
キサン）ブロック及びグラフトコポリマーを含んで成る。

【００４１】 このポリマーはポリ（ジアルキルシロキサン）、例えばＰＤＭＳのポリマーセ
グメントを含んで成る任意のブロック及びグラフトコポリマーであってよい。こ
のポリマーセグメントは、所望のコポリマーを形成するためにポリスチレン、ポ
リオレフィン、ポリアミド又はポリウレタンのポリマーセグメントと組合せてよ
い。このコポリマーは任意の有用な方法、例えば連続アニオン性重合又は異なる
グラフティング手順により調製できうる。

【００４２】 本発明に係る被膜の親水性は任意の適当な方法により得られうる。本発明の好
適な態様において、この被膜は部材に施してから酸化処理、例えばプラズマ処理
又はコロナ処理にかける。

【００４３】 別の好適な態様において、この被膜はコポリマーを含んで成り、このコポリマ
ーは親水性基又は鎖セグメントによりエンドキャッピングされていることにより
親水性にされている。

【００４４】 この親水性基は例えば負に帯電した化学基又はホスホリルコリン（ＰＣ）基で
あり、そしてこの鎖セグメントは例えばポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）又
はポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（ｐＨＥＭＡ）であってよい。

【００４５】 プラズマ処理された表層は、親水性のポリマーセグメント又は官能基の結合に
より、タンパク質吸着を更に抑制するために修飾してよい。このようなポリマー
セグメント又は官能基は上記のものと同種のものであってよく、そして更にプラ
ズマ処理の間に構築される官能基にカップリングされていてよい。

【００４６】 被膜の泳動能に依存して、被膜にある親水性基は被膜の中に入る傾向にあり、
周囲の大気の疎水性に基づきその表層に親水性を残してしまう。従って、医療製
品をタンパク質溶液で充填するまで、保管の間被膜が親水性であり続けることが
非常に重要である。これは被覆製品を親水性環境に入れておくこと、例えば被覆
工程のすぐ後に医療製品にタンパク質製剤を充填することにより確保される。

【００４７】 被膜の厚みは特定の被膜に依存し、そして好ましくは０．００５〜１０μｍ、
より好ましくは０．０１〜１μｍである。最適な厚みは部材の寸法及び形状に依
存し、そしてそれは当業者により容易に決定できる。被膜が薄すぎると、被膜は
使用中に破れ、２つの部材間の摩擦が高まる。被膜の厚みが所定のプラトー値に
達すると、摩擦力はその厚みが更に上昇してもほぼ一定となる。任意の被膜組成
物に関し、この被膜は価格を抑えるために可能な限り薄くするのが好ましい。こ
の薄膜は好ましくは０．００５〜０．４μｍ、例えば０．０１５〜０．２５μｍ
、より好ましくは約０．２μｍとする。

【００４８】 この医療製品は２つの部材が互いと摩擦結合している任意の製品、例えばシリ
ンジとプランジャー、特にカートリッジとストッパーであってよい。この製品の
部材の特定の形状又は形態は、その用途の基準、例えば容器と流体密閉ストッパ
ーとの摩擦結合が満たされる限り、本発明の本質ではない。

【００４９】 この第一部材は好ましくは容器、例えばガラス、セラミック、金属、及び好ま
しくはプラスチックから選ばれる材料から成るカートリッジである。プラスチッ
ク製の容器の場合、このプラスチックは無機又は有機充填材であってよい。好ま
しくは、この第一部材はタンパク質溶液の内容物、例えば水及び保存剤に対する
優れたバリヤーであるプラスチック材料から成る。いくつかの異なるかかるプラ
スチック材料、例えばポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリエステル樹脂
が商業的に入手できる。

【００５０】 第二の部材は好ましくは少なくとも部分的にフレキシブルな材料から成るスト
ッパーであり、例えば接触面だけがフレキシブルな材料、例えばゴムから成る任
意の適当な材料から成るストッパーとする。その例はＯ−リングの付いたストッ
パーである。このストッパーは更に全体がフレキシブルな材料、例えばゴムから
成っていてもよい。いくつかの適当なゴム材料、例えばブロモブチル、Ｓａｎｔ
ｏｐｒｅｎｅ（登録商標）及びＴｒｅｆｓｉｎ（登録商標）が市場で入手できる
。

【００５１】 この製品は更に混合手段を含んで成ってよい。この混合手段の表層は上記の被
膜で少なくとも部分的に被覆されているのが好ましい。これは特に混合手段に対
するタンパク質吸着量を抑えるが、混合手段と他の部材との間での摩擦を低める
ことも重要である。

【００５２】 本発明に係る医療製品は好ましくは図１Ａ及び図１Ｂに示す容器１及びストッ
パー４である。それはシリンダー壁２と、そのシリンダー壁２の内面上の被膜３
を含んで成る。

【００５３】 図１において、ストッパー４はゴムの先端５が注射シリンダー１の中に挿入さ
れて示す。ストッパーの直径Ｄは十分な液密滑り結合が得られるよう注射シリン
ダーの内径よりも若干大きい。

【００５４】 この医療製品は好ましくは液体タンパク質製剤の漏れを回避するため、特にス
トッパーと容器壁との間での漏れがないように構築する。これは特に製剤の保管
及び投与（注射）のための容器が遭遇する問題であり、なぜならこの容器は製剤
で満たされ、そして使用するまで長期間保管されるからである。従って、容器の
壁に対するストッパーの圧力を漏れに耐えるために調整する。

【００５５】 この被膜は任意の組合せの部材の双方に、又は上記の表層の一方のみに適用し
てよい。また、本発明に係る被膜を一の表層に適用し、そして他の表層は未処理
、即ち、親水性化していない線形又は枝分れしたシリコーン油で被覆してよい。
好ましくは、少なくともタンパク質と接触している最大の表面積を有する部材を
本発明に従って被覆する。

【００５６】 好ましくは、この被膜はタンパク質溶液の不安定化の危険性を低めるため、タ
ンパク質溶液と接触する実質的に全ての表層に適用する。更に、２つの部材間で
の摩擦結合の任意の段階での低摩擦を維持し、且つ滑り−付着現象を抑制するた
め、この被膜は他の部材と摩擦結合させるべき少なくとも一の部材の表層全体に
適用すべきである。

【００５７】 好適な態様において、この第一部材の被膜は第二部材の被膜とは、少なくとも
互いと摩擦結合する表層において、別なものとする。

【００５８】 この第一部材及び第二部材上の被膜は例えば親水性化ポリ（ジアルキルシロキ
サン）油及び親水性化架橋化ポリ（ジアルキルシロキサン）油を各々含んで成る
か、又は親水性化ブロックコポリマー及び親水性化ポリ（ジアルキルシロキサン
）油を含んで成る。

【００５９】 本発明の目的はまた、一の部材が親水性被膜で被覆され、そして他の部材が低
摩擦力を司る又は実質的に司る被膜で被覆された本発明に係る医療製品により達
成される。

【００６０】 第一部材と第二部材との間での静摩擦力は、２つの部材間の摩擦結合の瞬間か
ら部材を集成して約１４日経過後のプラトー値に達するまで、保管時間に従い上
昇する。その後、静摩擦力はほぼ一定となる。従って、２つの部材を集成してか
ら、例えば容器の中にストッパーを入れてから１４日後に測定した静摩擦力を長
期静摩擦力の測定値としてとってよい。

【００６１】 本発明に係る医療製品において、第一部材と第二部材との間の長期静摩擦力は
１０Ｎ未満、より好ましくは８Ｎ未満、より好ましくは６Ｎ未満である。

【００６２】 ２つの部材の互いに対する運動が止まる度に、静摩擦力は再び構築され、プラ
トー値に達する。薬剤溶液を注射するための医療多重投与製品の場合、これは薬
剤の投与毎に静摩擦力が再度構築されることを意味する。

【００６３】 動摩擦力は好ましくは、注射の際の第一部材に対する第二部材の均等な運動を
確保するため、可能な限り静摩擦力に近づけるべきである。好適な態様において
、第一及び第二部材間の動摩擦力は８Ｎ未満、例えば６Ｎ未満、より好ましくは
４Ｎ未満とする。

【００６４】 長期静摩擦力及び動摩擦力は２つの部材の寸法に依存する。本明細書において
、長期静摩擦力は実施例に記載の容器で測定される。

【００６５】 本発明の別の観点は上記の方法で被覆された部材の製造方法にあり、それは被
膜材料を成形の前に部材材料に添加し、しかる後にこの混合物からこの部材を成
形するか、又はこの部材材料から部材を成形し、しかる後にこの被膜材料をこの
部材の少なくとも一の表層に適用し、そして成形の前又は後にこの被膜材料を親
水性化することを含んで成る。

【００６６】 この医療製品の部材は任意の適当なプロセス、例えば射出成形により成形され
うる。

【００６７】 一の態様において、被膜をこの部材の成形の後にこの部材に適用する。この被
膜は任意の適当な方法、例えばディップコーティング、スプレーコーティング又
はプラズマ重合により適用できうる。この被膜材料は好ましくは溶液として適用
し、そして適用後に例えばエバポレーションにより溶媒を除去する。

【００６８】 被膜の特定のタイプに依存して、親水性処理工程は成形の前又は後に行ってよ
い。被膜がエンドキャッピングにより親水性化すべきコポリマーを含んで成ると
き、親水性化工程は好ましくは被覆工程の前に実施する。

【００６９】 いずれにせよ、親水性化は上記の通りに実施されうる。

【００７０】 別の態様において、この部材材料及び被膜材料を成形の前に混合し、そして混
合物として成形する。このような場合、この被膜材料は好ましくはコポリマー、
例えば親水性のセグメント又は基でエンドキャッピングされたポリオレフィン−
ＰＤＭＳブロックコポリマーを含んで成る。成形プロセスの間、被覆材料はこの
部材に固定された被膜を形成する部材の表層を担う。

【００７１】 本発明を以下の限定でない実施例で更に説明する。

【００７２】実施例 ３．５mlの容量及び１４．１cm² の内部表面積、並びに９．４４mmの内径を有
する図１Ａに示すポリプロピレン（ＰＰ）容器を様々な被膜の評価に使用した。
ストッパーの直径Ｄは９．６mmであった。ポリプロピレン（ＰＰ）及びブロモブ
チルゴムは実施例における容器及びストッパーについてのモデル材料である。使
用したシリコーン油はＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ＤＣ３６０ ｆｌｕｉｄ（登録
商標）（ＤＣ３６０）及びＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ＭＤＸ４−４１５９ ｆｌ
ｕｉｄ（登録商標）（ＭＤＸ）とした。使用したポリスチレン−ポリジメチルシ
ロキサン（ＰＳＰＤＭＳ）の分子データーを以下の表１に示す。これらのタイプ
のコポリマーは当業者に周知の方法により調製できる。

【００７３】 表１ ─────────────────────────────────── ブロコポリマー名 ＰＤＭＳブロ ＰＳブロック コポリマー ックの分子量 の分子量 のＰＤＭＳ （kg／mol) （kg／mol) 含量（重量％） ─────────────────────────────────── ＢＣＰ５ ２５０ ２５０ ５０ ───────────────────────────────────

【００７４】 被覆手順 ＰＰ容器及びゴムプランジャーにシリコーン油（ＭＤＸ及びＤＣ３６０）をデ
ィップコーティング法により塗布した。この容器はシリコーン油のヘプタン溶液
の中でディップコーティングし、そしてゴムプランジャーはシリコーン油のＤｏ
ｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ＯＳ１０（登録商標）Ｆｌｕｉｄ溶液の中でディップコー
ティングした。濃度はＤＣ３６０については１％（ｗ／ｖ）、そしてＤＣ３６０
及びＭＤＸの混合物については１＋１％（ｗ／ｖ）とした。ＰＰ容器はポリスチ
レン−ポリジメチルシロキサン（ＰＳＰＤＭＳ）ブロックコポリマーのクロロホ
ルム溶液（１％ｗ／ｖ）中でもディップコーティングした。ディップコーティン
グしたサンプルを周囲温度で放置して乾燥させた。

【００７５】 硬化手順 ＭＤＸ含有被膜は被膜を施した容器をオーブンの中で４０℃で１０日間保管す
ることにより硬化させた。硬化の間に相対湿度を３０％以上に保つために一杯の
水をオーブンの中に入れておいた。

【００７６】 プラズマ処理 ブラズマ処理は実験室設備の中で実施した。処理に使用したガスは８０％のア
ルゴン及び２０％の酸素から成る混合物とした。この設備を４０ｗ、０．５bar
の圧力で１．５min 運転した。

【００７７】 例１ 摩擦の測定 ２個の医療製品を本発明に従って被覆し、その被膜は下記の表２に特定する通
りであり、そして１個の製品を比較として親水性処理抜きで被覆した。摩擦の測
定は下記の通りに実施した：被覆、乾燥、そして場合により硬化の後、プランジ
ャー及び容器を集成した。その容器は市販の液体インスリン溶液（Ａｃｔｒａｐ
ｉｄ（登録商標）；Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ，Ｐｅｎｍｉｘ ３０／
７０）を充填し、アルミニウムキャップでシールし、そして３７℃で保存した。
保存期間経過後、アルミニウムキャップを外し、そしてプランジャーと容器との
間での動及び静摩擦力をＬｌｏｙｄｓ引張テスターを用い、１００mm／min の定
常移動速度で評価した。プランジャーを引張テスターにより容器に押し込み、そ
してそれを行うための力を移動距離の関数として記録した。最大静摩擦力をプラ
ンジャーが動き始めて直後に達するピーク摩擦力としてとり、そして最大動摩擦
力は最大静摩擦力が記録されてから達せられる最大摩擦力としてとった。これら
の摩擦力は集成の直後、及び摩擦力に対する保管期間の影響を検討するために１
４日後に測定した。その結果を図２及び図３に示す。

【００７８】 接触角測定はＬｅｉｔｚ ｓｅｓｓｉｌｅ液滴接触測定器により周囲温度で実
施した。Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水の５μｌの液滴をマイクロシリンジを介して表層の上
に汲み出し、そして前進角を記録した。後退接触角は液滴を表層に６０秒接触さ
せてから測定した。各プレート上で異なる位置において少なくとも４回の測定を
行った。

【００７９】 １４日間の保管の後に測定した最大摩擦力及び被膜の容器においての水接触角
を表２に示す。

【００８０】

【表１】

【００８１】 ご覧の通り、本医療製品は全て許容の摩擦測定値を示したが、比較製品は許容
されない水接触角値を示した。

【００８２】 例２タンパク質吸着 例１に特定した通りに被覆した２個の医療製品を下記の通りに実施したインス
リン吸着として代表されるタンパク質吸着研究に利用した。インスリン吸着は被
膜を施した容器に１００Ｕ／mlのタンパク質活性及び３．９μＣｉ／mlの放射能
を有する ¹²⁵Ｉ−ラベル化Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ｐｅｎｍｉｘ ３０／７
０（登録商標）インスリンを充填することにより測定した。３７℃で１４日間保
管後、容器中のタンパク質溶液のγ−カウント／min （ＣＰＭ）を測定した。次
いでこれらの容器を空にし、そしてＭｉｌｌｉ−Ｑ水で５回洗った。洗浄した容
器のＣＰＭを測定し、そしてインスリン吸着を洗浄後のアンプル上に検出される
もののインスリン溶液の％として報告する。所定の吸着値各々について５個の容
器の測定値の平均を報告する。水接触角は例１に示す通りに測定した。 その結果を以下に示す。

【００８３】

【表２】

【００８４】 表３からわかる通り、親水性被膜に対するインスリン吸着は１０５°の水接触
角を示す被膜と比べ、有意に減した。減少は３０％超である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明に係る第一部材（図１Ａ、注射シリンダー）及び第二部材（図１Ｂ、プ
ランジャー）の例を示す。これらの部材は縦方向断面で示す。第一部材の内径は
９．２３mmであり、そして外径は１１．０mmである。第二部材の外径Ｄは９．６
mmである。

【図２】 実施例に記載の２種類の被膜で被覆した医療製品についての摩擦力の記録結果
。ここで最大静摩擦力はＳで、そして最大動摩擦力はＤで示す。

【図３】 実施例に記載の２種類の被膜で被覆した医療製品についての摩擦力の記録結果
。ここで最大静摩擦力はＳで、そして最大動摩擦力はＤで示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年２月８日（２０００．２．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ボンネ イェルゲンセン，エルリン デンマーク国，デーコー−3670 ベクセ ー，セースム，スコッバンスバイ 24 (72)発明者 ヨハネセン，イブ デンマーク国，デーコー−3500 ベルレー セ，ムンケバイ 24 (72)発明者 ンドーニ，ソコル デンマーク国，デーコー−2300 コペンハ ーゲン エス，３テーホー，フリンテレン デン ６ Ｆターム(参考） 4D075 CA37 DB01 DB13 DB14 DB31 DB36 DB48 DC30 DC41 EB43 EB52 4J038 CP001 CQ011 DL031 DL131 KA15 MA14 MA15 NA11 PA17 PB01 PC02 PC03 PC08 【要約の続き】 んで成る。また、本発明は少なくとも第一の部材及び第 二の部材を有す製品のための上記の被膜に関連する。

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも第一の部材と当該第一の部材と摩擦結合した第二
   の部材とを含んで成る医薬タンパク質調製品を含むための医療製品であって、こ
   こで当該第一もしくは第二部材又はその両者上の少なくとも一の表層が親水性被
   膜により個別に被覆されており、これにより 当該被膜の表層の親水性は、水接触角による測定に従い、９０°未満であり；
   そして 前記第一及び第二部材間の長期静摩擦力が１４Ｎ未満である； 医療製品。
2. 【請求項２】 前記親水性が、水接触角による測定に従い、６０°未満であ
   る、請求項１記載の医療製品。
3. 【請求項３】 前記被膜が親水性化油又は親水性化コポリマーである、請求
   項１又は２記載の医療製品。
4. 【請求項４】 前記被膜が親水性化ポリ（ジアルキルシロキサン）油又はコ
   ポリマーを含んで成る、請求項３記載の医療製品。
5. 【請求項５】 前記被膜が架橋化又はゲル化親水性化ポリ（ジアルキルシロ
   キサン）油を含んで成る、請求項４記載の医療製品。
6. 【請求項６】 前記被膜が２００，０００センチポアズ超の粘度を有する親
   水性化ポリ（ジアルキルシロキサン）油を含んで成る、請求項４又は５記載の医
   療製品。
7. 【請求項７】 前記第一部材上の被膜が親水性化ポリ（ジアルキルシロキサ
   ン）油を含んで成り、そして前記第二部材上の被膜が親水性化架橋化ポリ（ジア
   ルキルシロキサン）油を含んで成る、先の請求項のいずれか１項記載の医療製品
   。
8. 【請求項８】 前記被膜が親水性化ポリ（ジアルキルシロキサン）ブロック
   及びグラフトコポリマーを含んで成る、請求項４記載の医療製品。
9. 【請求項９】 前記ポリ（ジアルキルシロキサン）がポリ（ジメチルシロキ
   サン）、ポリ（ジプロピルシロキサン）又はポリ（ジヘキシルシロキサン）から
   選ばれる、請求項４〜８のいずれか１項記載の医療製品。
10. 【請求項１０】 前記被膜が酸化処理、例えばプラズマ処理又はコロナ処理
    により親水性化されている、先の請求項のいずれか１項記載の医療製品。
11. 【請求項１１】 前記被膜がコポリマーを含んで成り、ここで当該コポリマ
    ーは親水性基又は鎖セグメントによりエンドキャッピングされている、請求項１
    〜９のいずれか１項記載の医療製品。
12. 【請求項１２】 前記酸化処理被膜が更にその被膜への親水性ポリマーセグ
    メント又は官能基のカップリングにより修飾されている、先の請求項のいずれか
    １項記載の医療製品。
13. 【請求項１３】 前記被膜の厚みが０．００５〜１０μｍ、好ましくは０．
    ０１〜１μｍである、先の請求項のいずれか１項記載の医療製品。
14. 【請求項１４】 前記第一部材がガラス、セラミック、金属、プラスチック
    、及び無機又は有機充填材で充填されたプラスチックから選ばれる材質の容器で
    ある、先の請求項のいずれか１項記載の医療製品。
15. 【請求項１５】 前記第一部材がプラスチック、又は無機もしくは有機充填
    材で充填されたプラスチック製である、請求項１４記載の医療製品。
16. 【請求項１６】 前記第二部材が少なくとも部分的にフレキシブルな材料か
    ら成るストッパーである、先の請求項のいずれか１項記載の医療製品。
17. 【請求項１７】 前記製品が混合手段を更に含んで成る、先の請求項のいず
    れか１項記載の医療製品。
18. 【請求項１８】 前記混合手段の表層が請求項１〜１２のいずれか１項にお
    いて規定する被膜により少なくとも部分的に被覆されている、請求項１６記載の
    医療製品。
19. 【請求項１９】 前記第一及び第二部材間の最大静摩擦力が１４日間経過後
    に１２Ｎ未満である、先の請求項のいずれか１項記載の医療製品。
20. 【請求項２０】 前記第一及び第二部材間の最大静摩擦力が１４日間経過し
    た後に１０Ｎ未満である、先の請求項のいずれか１項記載の医療製品。
21. 【請求項２１】 請求項１〜１３のいずれか１項において規定する被膜によ
    り被覆された少なくとも一の表層を有する医療製品の部材を製造する方法であっ
    て、 当該被覆膜材料を当該部材に成形前に加えておき、しかる後にこの混合物から
    当該部材を成形し、又は 当該部材を部材材料から成形し、しかる後に当該被覆材料を当該部材の少なく
    とも一の表層に適用し、そして 当該成形の前又は後に当該被覆材料を親水性処理する、 ことを含んで成る方法。
22. 【請求項２２】 前記被膜をディップコーティング、スプレーコーティング
    又はブラズマ重合により適用する、請求項２１記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記被膜を適用前に溶解し、そして適用後に溶媒を除去す
    る、請求項２１又は２２記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記被膜を硬化させる、請求項２１〜２３のいずれか１項
    記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記油又はコポリマーは酸化処理により親水性化する、請
    求項２１〜２４のいずれか１項記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記コポリマーが親水性基又は鎖セグメントによりそのコ
    ポリマーをエンドキャッピングすることにより親水性化する、請求項２１〜２５
    のいずれか１項記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記被膜の厚みが０．００５〜１０μｍである、請求項２
    １〜２６のいずれか１項記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記部材がガラス、セラミック、金属及びプラスチック製
    の容器である、請求項２１〜２７のいずれか１項記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記部材が少なくとも部分的にフレキシブルな材料から成
    るストッパーである、請求項２１〜２７のいずれか１項記載の方法。
30. 【請求項３０】 摩擦結合した少なくとも第一の部材及び第二の部材を有す
    る製品のための被膜システムであって、ここで当該第一もしくは第二部材のいず
    れか一方又はその両者の少なくとも一の表面を請求項１〜２０のいずれか１項に
    おいて規定する親水性被膜により個別に被覆する、被膜システム。