KR101875828B1 - 알루미늄 항원보강제를 함유하는 백신 보관 방법 - Google Patents

알루미늄 항원보강제를 함유하는 백신 보관 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) (i) 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 함유하는 백신 조성물을 용기에 부하하고; (ii) 상기 용기를 특히 마개로서 작용하는 기구로 폐쇄시킴(상기 조성물과 접촉하게 되는 상기 기구의 표면은 테플론(상표)과 같은 플루오로중합체로 코팅된다)을 포함하고/포함하거나; (b) 상기 조성물을 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖는 용기 내에 부하함을 포함하는, 상기 조성물의 부하 및 보관 방법에 관한 것이다. 상기 플루오로중합체 또는 중합된 실리콘의 사용은 보관 시 흡착된 항원 안정성을 최적화한다. 특정한 실시태양에서, 상기 항원은 B형 간염 표면 항원이며 상기 알루미늄 항원보강제는 알루미늄 옥시하이드록사이드이다.

Description

알루미늄 항원보강제를 함유하는 백신 보관 방법{METHOD OF STORING A VACCINE CONTAINING AN ALUMINUM ADJUVANT}
본 발명은 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원뿐만 아니라 그의 생성물, 즉 상기 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물의 조합의 탈착을 감소 및/또는 감퇴시키는 방법 및 상기 조성물을 위한 용기(상기 용기는 특별한 특성을 갖는다)에 관한 것이다.
다수의 항원은 특히 중성 pH 또는 중성에 가까운 pH(인간을 포함한 포유동물에게 투여되어야 하는 조성물에 당연히 요구되는 pH)에서 알루미늄 항원보강제 상에 흡착될 수 있다.
항원보강제와 항원을 함께 혼합할 때 상기 항원보강제의 양이 상기 항원이 상기 항원보강제 상에 최적량으로 실제로 흡착될 수 있도록 제공되는 한, 최대 흡착도는 매우 흔하게 성취된다. 그러나, 시간이 지남에 따라, 환경 조건에 따라, 흡착된 항원의 백분율(흡착률)이 감소할 수 있으며, 이러한 탈착은 불안정성 인자를 구성할 수 있다.
상기 흡착된 항원의 백분율(흡착률)에 영향을 미칠 수 있는 공지된 환경 조건으로는 예를 들어 pH 변화(심지어 약간의 변화조차), 및 상기 항원보강제 상의 흡착 부위에 대해 상기 제 1 항원과 경쟁할 수 있는 하나 이상의 배지 성분(들) 또는 하나 이상의 추가적인 항원(들)의 첨가가 있다.
통상적으로, 바로 사용이 가능한 수회-용량 백신 조성물은 바이알, 예를 들어 플라스틱 마개로 폐쇄된 유리 바이알 내에 부하된다. 유사하게, 단일 용량의 백신 조성물을 표준 방식으로, 상기 백신을 함유하는 저장소, 상기 저장소를 그의 원위 단부에서 폐쇄시키는 플런저, 및 투여 기구, 예를 들어 상기 저장소의 근위 단부에 부착된 바늘로 이루어진 1회-용량 바이알 또는 바로 주사 가능한 주사기 중에 부하할 수도 있다. 또 다른 표준 충전 방식에 따라, 상기 백신 용량을 의사가 주사 시에 별도로 포장된 바늘을 가하는 무바늘 주사기 중에 또한 부하할 수도 있다. 상기 주사기의 수용조는 일반적으로 유리 또는 플라스틱으로 제조되며 상기 플런저 또는 마개는 특별한 적층 없이, 단순히 플라스틱, 예를 들어 클로로부틸 또는 브로모부틸 중합체로 제조된다. 표준 유리 또는 플라스틱 주사기는 예를 들어 벡톤 디킨슨(Becton-Dickinson); 게레샤이머 아게(Gerresheimer AG), 쇼트 아게(Schott AG)(독일 소재); 누오바 옴피 에스알엘(Nuova Ompi srl)(이탈리아 소재); 및 웨스트 파마(West Pharma)/다이키오(Daykio)에 의해 판매된다. 활주를 용이하게 하기 위해서, 상기 플런저 또는 마개를 실리콘 필름이 그의 표면에 형성되도록 수중 실리콘 유화액 중에 침지시켰을 수도 있다. 표준 플런저/마개는 예를 들어 헬보에트(Helvoet), 스텔미(Stelmi) 및 웨스트 파마에 의해 판매되며; 이들 중 일부는 이미 실리콘 필름으로 코팅되어 판매 중이다(웨스트 파마로부터 B2 참조).
상기 보관에 사용되는 용기 및 상기 용기를 폐쇄하기 위해 사용되는 기구가 무엇이든 간에, 주사 시 투여는 상기 백신을 전달하기 위한 주사기 사용 및 상기 플런저 또는 마개/플런저 조합의 활주로 이루어진다.
우리는 알루미늄 항원보강제에 의해 보강된 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 함유하고 표준 마개로 폐쇄된 표준 주사기 중에 단일 용량으로서 부하된 백신 조성물이 동일한 조건 하에서 동일한 기간(수일 내지 수 개월) 동안 보관될 때 상기 주사기가 수직 위치로 보관되었는지 또는 수평 위치로 보관되었는지에 따라 상이한 흡착률을 경험함을 관찰하였다. 같은 현상이 또한 바이알에 대해서도 관찰되었다. 상기 상이한 보관 위치의 실제적인 결과는 수직으로 보관된 수용조 중에 함유된 백신은 마개와 접촉하지 않은 반면, 수평으로 보관된 수용조에서는 상기 조성물과 마개 사이에 접촉이 있었다.
일정 기간 후에, 상기 HBsAg의 흡착 수준을 측정하였고, 우리는 상기 흡착 수준이 수평으로 보관된 수용조 중에 함유된 HBsAg의 경우 훨씬 더 낮음을 관찰하였다. 이는 우리에게 상기 표준 마개의 물질(클로로부틸 또는 브로모부틸 중합체)이 상기 흡착 감소에 원인일 수 있음을 지적하였다.
본 발명은 백신 조성물의 보관 및/또는 투여를 위한 용기로, (i) 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 B형 간염 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하고; (ii) 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 가지며; (iii) 마개로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄되고, 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅되는 용기를 제공한다.
또한 본 발명은 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 B형 간염 항원을 포함하는 백신 조성물을 보관 및/또는 투여하기 위한, 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖고 마개로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄되며 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅된 용기의 용도를 제공한다.
발명의 요약
우리는 본 발명에 이르러 상기 용기 자체의 물질뿐만 아니라 상기 용기를 폐쇄하기 위한 기구의 물질이 상기 흡착률에 영향을 미칠 수 있음을 발견하였다.
우리는 알루미늄 항원보강제에 의해 보강된 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 함유하고 표준 마개로 폐쇄된 표준 주사기 중에 단일 용량으로서 부하된 백신 조성물이 동일한 조건 하에서 동일한 기간(수일 내지 수 개월) 동안 보관될 때 상기 주사기가 수직 위치로 보관되었는지 또는 수평 위치로 보관되었는지에 따라 상이한 흡착률을 경험함을 관찰하였다. 같은 현상이 또한 바이알에 대해서도 관찰되었다. 상기 상이한 보관 위치의 실제적인 결과는 수직으로 보관된 수용조 중에 함유된 백신은 마개와 접촉하지 않은 반면, 수평으로 보관된 수용조에서는 상기 조성물과 마개 사이에 접촉이 있었다.
일정 기간 후에, 상기 HBsAg의 흡착 수준을 측정하였고, 우리는 상기 흡착 수준이 수평으로 보관된 수용조 중에 함유된 HBsAg의 경우 훨씬 더 낮음을 관찰하였다. 이는 우리에게 상기 표준 마개의 물질(클로로부틸 또는 브로모부틸 중합체)이 상기 흡착 감소에 원인일 수 있음을 지적하였다.
이 문제에 대한 해법은 상기 항원보강된 백신 조성물과 감소된 흡착에 원인이 되는 물질로 제조된 마개 간의 접촉을 방지하거나, 또는 감소된 흡착에 원인이 되지 않는 물질로 제조된 마개를 사용하는 것이다. 하나의 실시태양에서, 본 발명은 플루오로중합체의 필름, 예를 들어 테플론(Teflon)(상표) 또는 테플론(상표) 유사 물질(예를 들어 헬보에트 파마로부터의 옴니플렉스(Omniflex)(상표) 또는 웨스트 파마로부터의 플루오로텍(Fluorotec)(상표))(상기 마개에 의해 야기된 탈착을 감소시키거나 제거한다)로 코팅된 마개를 사용하는 방법 및 장치를 포함한다.
본 발명은 (a) (i) 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 함유하는 백신 조성물을 용기에 부하하고; (ii) 상기 용기를 특히 마개로서 작용하는 기구로 폐쇄시킴(상기 조성물과 접촉하게 되는 상기 기구의 표면은 테플론(상표)과 같은 플루오로중합체로 코팅된다)을 포함하고/포함하거나; (b) 상기 조성물을 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖는 용기 내에 부하함을 포함하는, 상기 조성물의 부하 및 보관 방법에 관한 것이다. 상기 플루오로중합체 또는 중합된 실리콘의 사용은 보관 시 흡착된 항원 안정성을 최적화한다.
하나의 태양에서, 본 발명은 보관 중 알루미늄 항원보강제 상에 초기 흡착된 항원의 탈착을 감소시키고/시키거나 늦추기 위한 제 1 방법을 포함하며, 상기 방법은 (i) 용기에 상기 알루미늄 항원보강제 상에 초기 흡착된 항원을 함유하는 백신 조성물을 부하하고; (ii) 상기 용기를 마개로서 작용하는 기구로 폐쇄함을 포함하며, 이때 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면은 플루오로중합체로 코팅된다.
즉, 본 발명은 (i) 용기를 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 함유하는 조성물로 충전하고; (ii) 상기 용기를 마개로서 작용하는 기구로 폐쇄함을 포함하며, 이때 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅되는, 상기 조성물의 충전 및 보관을 위한 제 1 방법에 관한 것이다.
유사한 방식으로, 본 발명은 또한 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하는 용기를 폐쇄하기 위한 마개로서 작용하는 기구의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면은 플루오로중합체로 코팅된다.
상기 용기는 예를 들어 바이알 또는 주사기의 수용조일 수 있다. 이를 또한 이후에 개시되는 본 발명의 다른 태양들 모두에 적용한다.
상기 백신 조성물은 액체 또는 고체일 수 있다, 예를 들어 동결건조될 수 있다. 동결건조된 조성물은 분말의 외관을 가질 수 있다. 환자에게 주사 시, 상기 동결건조된 조성물은 적합한 약제 용액으로 재조성된다. 이를 또한 이후에 개시되는 본 발명의 다른 태양들 모두에 적용한다.
당해 분야의 통상적인 실시에 따라서 및 본 발명의 목적을 위해서, "흡착된 항원" 또는 "초기 흡착된"은 항원량의 100%가 실제로 흡착됨을 의미하고자 하는 것이 아님은 물론이다. 이들 용어는 단순히 항원의 상당량이 흡착됨을 의미한다. 이를 또한 이후에 개시되는 본 발명의 다른 태양들 모두에 적용한다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 기구는 예를 들어 클로로부틸 또는 브로모부틸 중합체로 제조된 플라스틱 기구일 수 있다. 상기 표준 기구를 플루오로중합체로 처리하며; 특히 플루오로중합체의 층류 처리를 가할 수도 있고, 상기 층류 처리를 전체 기구 상에서 또는 적어도 상기 조성물과 접촉할 수 있는 기구의 표면상에서 수행한다. 상기 층류 처리는 상기 플루오로중합체의 매우 얇은 층(예를 들어 필름)을 침착시킬 수 있다. 알게되는 바와 같이, 상기 코팅된 표면의 면적은 상기 조성물과 접촉할 수 있는 표면을 초과할 수도 있다. 실제로, 하나의 실시태양에서, 상기 기구의 전체 표면을 상기 플루오로중합체로 코팅한다.
본 발명에 사용하기 위해서, 상기 플루오로중합체는 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리테트라플루오로프로필렌(PTFP), 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP, 헥사플루오로프로필렌과 테트라플루오로에틸렌의 공중합체), 폴리클로로트라이플루오로에틸렌(PCTFE), 퍼플루오로알콕시 공중합체(PFA), 폴리(에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌)(ETFE), 폴리(에틸렌클로로트라이플루오로에틸렌)(ECTFE), 폴리비닐 플루오라이드(PVF) 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVPF)일 수 있다.
본 발명에 개시된 방법/용도는 주어진 온도에서 한정된 보관 시간 후에 상기 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원의 탈착 속도 및/또는 탈착 백분율(또는 탈착률)을 감소시킬 수 있다. 상기 탈착률을 하기와 같이 표현할 수도 있다: (흡착되지 않은 항원의 양)/(조성물 중에 존재하는 전체 항원량). 전형적으로, 상기 탈착률을, 상기 백신 조성물(T(시간) = 0 및 실험 끝에서의 샘플들)을 원심분리시키고; 탈착된 항원을 함유하는 상등액을 회수하고; 이어서 항원의 성질에 따라 선택된 적합한 방법을 사용하여 상기 상등액 및 전체 백신 중의 항원을 분석함으로써 탈착된 분획을 정량화함으로써 평가할 수 있다. 상기 탈착 백분율(또는 탈착률)은 상기 항원-항원보강제 상호작용의 강함/약함에 따라 항원마다 다를 수 있다.
그럼에도 불구하고, 상기 탈착 백분율(또는 탈착률)을 표준 마개를 사용하는 표준 부하 방법에 비해 10 내지 15 또는 20%까지 감소시킬 수 있는 것으로 생각되며, 상기 감소는 부하일 후 1 또는 2 개월째에 측정된다. 이 기간 동안, 상기 보관을 +5 내지 25 ℃의 온도에서 수행한다. 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 상기 흡착 백분율(흡착률)을 상기 탈착 백분율(또는 탈착률)로부터 쉽게 추론할 수 있다.
상기 기구가, 예를 들어 주사기의 플런저를 활주시킴으로써 상기 용기를 폐쇄시킬뿐만 아니라 상기 용기 중에 함유된 조성물의 전달에 사용되는 경우, 상기 용기의 내부 표면을 실리콘 처리할 것이 권장된다.
그러나, 실리콘은 일부의 경우에 흡착에 유해할 수도 있는 것으로 관찰되었다. 실제로, 수중 실리콘 유화액으로 단지 표면-처리에 의해 통상적으로 실리콘 처리한 주사기 중에서 보관된 조성물에서 관찰된 탈착률은 실리콘 처리되지 않은 용기에서 보관된 조성물에서 관찰된 탈착률보다 더 높을 수도 있다. 우리는 상기 실리콘이 상기 용기의 내부 표면에 부착된다 하더라도, 유리 형태로 남아있어, 진탕 또는 교반 시, 상기 내부 표면으로부터 흘러내려 상기 용기의 내용물(백신 조성물) 내로 들어갈 수 있음을 가정한다.
우리는 본 발명에 이르러 이러한 문제가 상기 내부 표면을 중합된 실리콘으로 코팅한 용기를 사용함으로써 해결될 수 있음을 발견하였다. 상기와 같은 용기는 상기 용기의 내부 표면을 수중 실리콘 유화액으로 처리한 다음 상기 용기를 예를 들어 270 내지 330 ℃의 온도에서 30 분간 가열함으로써 수득될 수 있다. 가열 시, 상기 실리콘은 상기 용기의 내부 표면상에서 중합되고 따라서 상기 조성물과 더 이상 혼합될 수 없다. 상기 실리콘의 중합은 상기 백신 조성물이 민감할 수도 있는 상기 실리콘의 표면 에너지를 감소시킬 수 있다.
또한, 중합 단계 (i)를 포함하는 실리콘 처리 공정은 단순한 표준 실리콘 처리 공정보다 더 정밀하고 더 균일하며; (ii) 임의의 윤활 효과의 상실 없이 상기 사용되는(즉 상기 용기의 내부 표면상에 부하되는) 실리콘의 양을 약 10의 인자까지 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 표준 실리콘 처리 공정에 따르면, 0.5 내지 1 ㎖의 용량을 함유하도록 되어 있는 주사기 중에 400 내지 1000 ㎍의 실리콘이 침착되는 반면(상기 0.5 내지 1 ㎖ 주사기 수용조의 총 내부 표면은 약 8 ㎠이며; 본 예에서 상기 표면은 약 50 내지 125 ㎍/㎠의 실리콘량에 상응한다), 실리콘이 상기 용기의 내부 표면상에 침착되고 이어서 예를 들어 가열에 의해 중합되는 경우 동일한 주사기에 대해 40 내지 100 ㎍(약 5 내지 12 ㎍/㎠)의 실리콘이면 충분하다. 상기 주사기의 내부 표면이 적은 양의 유리 실리콘의 경우보다 더 균일한 방식으로 적은 양의 중합된 실리콘으로 코팅된 점은 실리콘 처리되지 않은 플런저를 매끄럽게 활주되게 하는 반면, 상기와 같은 플런저는 적은 양의 유리 실리콘으로 코팅된 주사기와는 제대로 작동하지 않는다.
이는 본 발명이 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원의 탈착을 감소시키고/시키거나 늦추는 제 2 방법을 또한 포함하는 이유이며, 상기 방법은 상기 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물로 용기를 충전함을 포함하고, 여기에서 상기 용기의 내부 표면은 중합된 실리콘으로 코팅된다.
즉, 본 발명은 또한 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 함유하는 백신 조성물을 부하 및 보관하기 위한 제 2 방법을 포함하며, 상기 방법은 내부 표면이 중합된 실리콘으로 코팅된 용기를 상기 조성물로 충전함을 포함한다.
유사한 방식으로, 본 발명은 또한 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물을 보관하기 위한 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖는 용기의 용도를 포함한다.
유리하게는, 상기 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖는 용기는 플라스틱 또는 유리로 제조된다. 유리하게는, 상기 용기는 주사기의 수용조이다.
상기 용기의 내부 표면상에 코팅된 중합된 실리콘의 양은 3 내지 25 ㎍/㎠; 유리하게는 5 내지 20 ㎍/㎠; 바람직하게는 5 내지 15 ㎍/㎠이다.
쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제 1 방법에 사용된 용기를 유리하게는 상술한 바와 같은 중합된 실리콘으로 코팅할 수 있다.
또 다른 태양에서 본 발명은
A - (i) 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하고; (ii) 마개로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄되고, 여기에서 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅된 용기;
B - (i) 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖고; (ii) 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하는 용기; 및
C - (i) 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖고; (ii) 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하고; (iii) 마개로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄되고, 여기에서 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅된 용기
를 포함한다.
즉, 본 발명은 (i) 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖고/갖거나; (ii) 마개로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄되고, 여기에서 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅된 용기 중에 부하되고 보관되는 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용기 중에 보관된 백신 조성물은
- 항원을 포함하는 백신 조성물로, 목적하는 용도에 필요한 최소 항원량(예를 들어 인간에게 투여하기 위한 용량으로서)이 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 백신 조성물;
- 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원을 포함하는 백신 조성물로, 본 발명에 사용하기 위한 용기 중에 부하될 때:
(a) 부하 직후 (i) 5±3 ℃에서 2 내지 3년간; 또는 (ii) 25±3 ℃에서 2 내지 3 개월간 보관 시 상기 조성물 중에 존재하는 전체 항원량의 65 내지 70%; 또는
(b) 부하 직후 5±3 ℃에서 18 개월간 보관 시 상기 조성물 중에 존재하는 전체 항원량의 80 내지 90%
이상의 흡착 백분율을 나타내는 백신 조성물; 및
- 알루미늄 항원보강제 및 상기 알루미늄 항원보강제 상으로 흡착될 수 있는 항원을 포함하는 백신 조성물로, 상기 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원의 백분율이, 상기 동일한 백신 조성물이 코팅되지 않은 내부 표면 또는 중합되지 않은 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖는 표준 용기 중에 함유될 때 관측되는 상기 백분율보다 5 내지 10% 이상 더 높고, 상기 항원 흡착 백분율들 간의 비교가 상기 용기의 충전일로부터 시작하여 25 ℃에서 2 개월간 상기 백신-함유 용기의 보관 후에 수행되는 백신 조성물
을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해서, 상기 용기는 임의의 유형의 수용조, 예를 들어 바이알 또는 주사기일 수 있으며, 수회 용량(수회 용량 용기) 또는 단일 용량(단일-용량 용기)을 함유할 수도 있다. 예로서, 상기 용기는 마개로서 및 투여 시 상기 백신을 방출시키기 위한(예를 들어 플런저를 사용하는) 시스템으로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄된 상기 백신 함유 수용조를 포함하는 주사기 또는 주사기의 일부일 수 있다. 상기 마개로서 작용하는 기구는 플런저일 수도 있다.
본 발명에 사용하기 위한 마개 및/또는 플런저는 예를 들어 헬보에트 파마(옴니플렉스(상표) 테크놀로지)에 의해서 및 웨스트 파마(플루오로텍(상표) 테크놀로지)에 의해서 판매된다. 본 발명에 사용하기 위한 중합된 실리콘으로 코팅된 유리 주사기 수용조는 예를 들어 누오바 옴피 에스알엘, 벡톤-디킨슨 및 게레샤이머(베이크드-온(Baked-on) 테크놀로지)에 의해 판매된다.
상기 항원 및 알루미늄 항원보강제는 물론, 이들이 서로 상호작용할 수 있는 한 임의의 항원 및 임의의 알루미늄 항원보강제일 수 있다. 더욱 또한, 본 발명은 비교적 약한 상호작용력을 갖는 항원-알루미늄 항원보강제 쌍이 특히 중요하며; 상기 상호작용력이 가능하게는 환경에 의존함을 쉽게 알 수 있다. 이러한 상호작용력을 다양한 시험에 따라 평가할 수 있다. 예를 들어, 알루미늄 항원보강제를 사용하여 다양한 항원-항원보강제 쌍(상기 항원은 상기 항원보강제가 동일하다면 쌍마다 다르며)을 형성시킬 수 있다. 이어서 상기 항원보강제와의 상호작용에 대해 상기 항원과 경쟁할 수 있는 다량의 화합물을 첨가한다. 상기 다양한 제제들을 원심분리하고 상등액을 회수한다. 최종적으로, 탈착된 항원의 양을 상기 상등액 중에서 분석하고, 그 결과, 항원들을 항원보강제와의 상호작용력에 대해 비교할 수 있다.
비교적 약한 상호작용력은 상기 항원-알루미늄 항원보강제 복합체를 함유하는 조성물에 의한 표준 충전에 의해 불리한 영향을 받을 수도 있는 흡착에 이르게 하는 상호작용력이다. 용기의 제조에 관련된 다양한 요소들, 예를 들어 라텍스, 산화방지제, 실리콘 및 금속 이온(예를 들어 아연 및 텅스텐)은 상기 항원-항원보강제 복합체를 탈안정화시킬 수 있다.
"흡착"은 일반적으로 정전기 상호작용력, 소수성 상호작용 또는 리간드 교환을 수반하는 항원-항원보강제 복합체 형성을 목적으로 하는 임의의 현상을 의미한다. 따라서, 상기 항원은 상기 알루미늄 항원보강제와의 공-침전 후 상기 알루미늄 항원보강제 망의 표면에 부착되거나 내부에 매몰될 수도 있다.
본 발명에 사용하기 위해서, 알루미늄 항원보강제는 알루미늄 옥시 하이드록사이드(AlOOH), 예를 들어 브렌탁 아게(Brenntag AG)(슈퍼포스(Superfos)) 또는 레하이스 코포레이션(Reheis Corp.)에 의해 판매되는 제품; 및 알루미늄 하이드록시 포스페이트(AlOHPO4), 예를 들어 알포스(Alphos)에 의해 판매되는 제품일 수 있다.
백신 조성물이 유효해지기 위해서, 상기 알루미늄 항원보강제 상으로의 흡착에 필요한 최소 항원량은 필수적으로 상기 항원 자체에 따라 변하며, 당해 분야의 통상적인 숙련가에 의해 쉽게 측정될 수 있다.
특정 실시태양에서, 상기 항원은 B형 간염 표면 항원(HBsAg)일 수 있다. HBsAg는 7 미만(약 4 내지 5)의 등전점(IEP)을 나타내고 AlOOH는 7 초과(약 9 내지 11)의 0 전하점(PZC)을 나타내므로 HBsAg를 AlOOH 상에 흡착시키는 것이 특히 유리하다.
본 발명에 사용하기 위한 백신 조성물은 하나 이상의 항원(들)을 함유할 수 있으며, 이들 중 하나 이상이 알루미늄 항원보강제 상에 흡착되고 다른 것들도 또한 흡착되거나 또는 흡착되지 않을 수 있다.
하나의 실시태양에 따라, 본 발명에 사용하기 위한 조성물은 AlOOH 상에 흡착된 HBsAg(AlOOH-HbsAg 복합체), 및 제 2 항원(바람직하게는 Dt 또는 Tt일 수도 있는 담체 단백질(C)에 접합된 형태의, 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae)의 폴리리보실리비톨 포스페이트(PRP)(HiB 결합가)이다)을 포함한다.
또 다른 특정 실시태양에 따라, 상기 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원이 HBsAg인 경우, 상기 백신 조성물은 추가적인 항원으로서 하기 중 하나 이상을 또한 함유할 수도 있다: 디프테리아 독소(Dt)(디프테리아 결합가); 파상풍 독소(Tt)(파상풍 결합가); 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 해독된 독소(Ptdx), 섬모, 실모양 헤마글루티닌(FHA) 및/또는 퍼택틴(69 kD 항원)(페르투시스 결합가); 불활성화된 폴리오바이러스 혈청형 1, 2 또는 3(폴리오 결합가); 및 바람직하게는 Dt 또는 Tt일 수도 있는 담체 단백질(C)에 접합된 형태의, 하에모필루스 인플루엔자에의 폴리리보실리비톨 포스페이트(PRP)(HiB 결합가).
예로서, 상기 조성물은 AlOOH 상에 흡착된 HBsAg, Dt, Tt, Pt 및 FHA(AlOOH - HbsAg-Dt-Tt-Pt-FHA 복합체), 폴리오 백신, 및 AlOOH 상에 실질적으로 흡착되지 않은 PRP-C를 포함할 수 있다.
일반적인 방식으로, 본 발명은 또한 상기 백신 조성물이 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6 이상의 여러 결합가를 포함하는 경우(각각 하나 이상의 항원(2, 3, 4 또는 5)에 의해 나타내며, 여러 항원이 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된다)가 특히 유리하다. 실제로, 표준 충전 방식 하에서, 상기 알루미늄 항원보강제 상에 흡착된 항원/결합가 수가 클수록, 상기 용기에 의한 탈안정화 현상이 더 중요해진다. 상기 항원-항원보강제 상호작용력은 종종 항원마다 상이하며, 여러 항원을 함유하는 조성물에서, 가장 약한 상호작용력을 갖는 항원이 불리한 조건 하에서 탈착하는 경향을 가장 크게 나타낸다.
실시예 및 실험 결과
A - 폴리오 및 흡착되지 않은 하에모필루스 인플루엔자에 B(HiB) 결합가뿐만 아니라, B형 간염 표면 항원, 디프테리아 독소, 파상풍 독소 및 페르투시스 결합가(각각이 알루미늄 옥시 하이드록사이드 상에 흡착됨)를 함유하는 백신 조성물의 벌크를 3 개 범주의 단일 용량 주사기에 분배하였으며, 이들의 특징은 하기와 같았다:
(1) 비-적층된 플라스틱으로 제조된 표준 마개/플런저를 갖는 표준 실리콘 처리된 유리 주사기;
(2) 플루오로중합체-코팅된 마개/플런저(웨스트 파마; 플루오로테크(상표) 테크놀로지)를 갖는 표준 실리콘 처리된 유리 주사기; 및
(3) 플루오로중합체-코팅된 마개/플런저(웨스트 파마; 플루오로테크(상표) 테크놀로지)를 갖는, 내부 표면이 중합된 실리콘으로 코팅된 주사기(게레샤이머로부터의 베이크드-온 주사기 시스템 루어콘(Luercone)(상표)).
상기 벌크를 0.5 ㎖ 단일 용량으로 분배하였으며, 각각의 용량은 10 ㎍의 HBsAg, 30 Lf의 Dt, 10 Lf의 Tt, 25 ㎍의 Pt, 25 ㎍의 FHA, 40 DU(항원 D 단위)의 IPV1, 8 DU의 IPV2, 32 Du의 IPV3, 12 ㎍의 PRP(PRP-Tt 접합체 형태로), 0.6 ㎎의 Al, 55 mM의 포스페이트 이온, 20 mM의 카보네이트 이온, 및 트리스 슈크로스 완충제, 2.5 mM, 2.125%, pH 6.8 - 7.2를 함유한다.
상기 3 개 범주의 주사기들을 모두 25 ℃에서 2 개월간(가속화된 노화) 수평으로 보관하였다. 상기 HBsAg 탈착을 T = 0(상기 주사기 부하 직후) 및 이어서 2 개월 후에 상기 3 개의 범주 각각에서 측정하였다.
탈착을, 상기 주사기의 내용물을 원심분리시키고 이어서 상기 상등액 중에 존재하는 탈착된 HBsAg의 양을 ELISA(샌드위치 ELISA, 코팅 및 포획용 마우스 항-HBsAg 단클론 항체(IgM), 제 2 마우스 항-HBsAg 단클론 항체(IgM) 및 퍼옥시다제에 결합된(테트라메틸 벤지딘을 첨가함으로써 밝혀진다) 제 3 항-마우스 IgG 다클론 항체(시그마, Ref. A3673)를 수반함)에 의해 측정함으로써 평가하였다.
T(시간) = 0에서, 상기 HbsAg 흡착 수준은 상기 3 개의 범주에서 동일하였다(전체 HBsAg의 98%가 흡착되었다). T = 2 개월째에, 상기 모든 범주에서 탈착이 관찰되었으나, 탈착 백분율은 상기 범주에 따라 상이하였다. 가장 높은 탈착 백분율은 범주 (1)(T = 1 및 2 개월째에, 전체 HBsAg의 55 및 50%가 각각 흡착되었다)에서 발견된 반면, 가장 낮은 백분율은 범주 (3)(T = 1 및 2 개월째에, 전체 HBsAg의 72 및 69%가 각각 흡착되었다)에서 발견되었다.
B - A에 개시된 백신 조성물의 벌크를 2 개 범주의 단일 용량 1 ㎖ 주사기에 분배하였으며, 이들의 특징은 하기와 같았다:
(1) 표준 실리콘 처리된 유리 주사기(유리 실리콘); 및
(2) 실리콘 처리되지 않은 주사기.
상기 벌크를 0.5 ㎖의 단일 용량으로 분배하였으며, 각각의 용량은 10 ㎍의 HBsAg, 30 Lf의 Dt, 10 Lf의 Tt, 25 ㎍의 Pt, 25 ㎍의 FHA, 40 DU(항원 D 단위)의 IPV1, 8 DU의 IPV2, 32 Du의 IPV3, 12 ㎍의 PRP(PRP-Tt 접합체 형태로), 0.6 ㎎의 Al, 55 mM의 포스페이트 이온, 20 mM의 카보네이트 이온, 및 트리스 슈크로스 완충제, 2.5 mM, 2.125%, pH 6.8 - 7.2를 함유한다.
상기 2 개 범주의 주사기들을 모두 25 ℃에서 2 개월간(가속화된 노화) 수직으로 보관하였다. 상기 HBsAg 탈착을, 상기 A에 개시한 바와 같이 T = 0(상기 주사기 충전 직후) 및 이어서 2 개월 후에 상기 2 개의 범주 각각에서 측정하였다.
T(시간) = 0에서, 상기 HbsAg 흡착 수준은 상기 2 개의 범주에서 동일하였다(전체 HBsAg의 98%가 흡착되었다). T = 2 개월째에, 상기 모든 범주에서 탈착이 관찰되었으나, 탈착 백분율은 상기 범주에 따라 상이하였다. 가장 높은 탈착 백분율은 범주 (1)(T = 1 및 2 개월째에, 전체 HBsAg의 69 및 68%가 각각 흡착되었다)에서 발견된 반면, 가장 낮은 백분율은 범주 (2)(T = 1 및 2 개월째에, 전체 HBsAg의 73%가 흡착되었다)에서 발견되었다. 이는 알루미늄 항원보강제 상으로의 항원 흡착이 유리 실리콘에 민감함을 분명히 나타낸다.
C - A에 개시된 백신 조성물의 벌크를 3 개 유형의 단일 용량 1 ㎖ 주사기에 분배하였으며, 이들의 특징은 하기와 같았다:
(1) 저 실리콘 처리된 유리 주사기(50 내지 100 ㎍ 유리 실리콘/주사기);
(2) 고도로 실리콘 처리된 표준 유리 주사기(게레샤이머로부터의 RTF 주사기 루어콘(상표): 800 ㎍ 내지 1 ㎎ 유리 실리콘/주사기); 및
(3) 중합된 실리콘으로 코팅된 내부 표면을 갖는 주사기(50 내지 100 ㎍/주사기).
범주 (1)의 주사기는, 상기 주사기의 내부 표면을 코팅하는 실리콘의 양이 단독으로 활주하기에는 너무 낮기 때문에, 오직 주사에 사용된 플런저가 또한 실리콘 처리된 경우에만 작동한다.
모든 주사기(1 내지 3 유형)를 동일한 유형의 실리콘 처리되지 않은 마개로 막았다.
상기 벌크 백신을 0.5 ㎖의 단일 용량으로 분배하였으며, 각각의 용량은 A 및 B에 개시된 바와 같았다.
상기 3 가지 유형의 주사기들을 모두 25 ℃에서 2 개월간(가속화된 노화) 수직으로 보관하였다. 상기 HBsAg 탈착을, 상기 A에 개시된 바와 같이, T = 0(상기 주사기 충전 직후) 및 이어서 2 개월 후에 상기 3 개의 유형 각각에서 측정하였다.
T(시간) = 0에서, 상기 HbsAg 탈착 수준은 상기 3 개의 유형에서 동일하였다(전체 HBsAg의 94%가 흡착되었다). T = 2 개월째에, 상기 모든 주사기에서 탈착이 관찰되었으나, 탈착 백분율은 상기 유형에 따라 상이하였다. 가장 높은 탈착 백분율은 유형 (2)(T = 1 및 2 개월째에, 전체 HBsAg의 60 및 58%가 각각 흡착되었다)에서 밝혀진 반면, 상기 탈착 백분율은 유형 (1) 및 (3)에서 유사하고 유형 (2)에서보다 명백히 훨씬 더 낮은 것으로 밝혀졌다: 유형 (1)에서, T = 1 및 2 개월째에, 전체 HBsAg의 73% 및 68%가 각각 흡착되었다. 유형 (3)에서, T = 1 및 2 개월째에, 전체 HBsAg의 69% 및 66%가 각각 흡착되었다.
다시, 이는 (i) 알루미늄 항원보강제 상으로의 항원 흡착이 활주에 필요한 양으로 충전된 유리 실리콘에 민감하며 (ii) 실리콘의 중합이 상기 문제를 극복하게 함을 명백히 가리킨다.
D - 안정성 연구를 A - (3)에 개시된 충전된 주사기를 사용하여 5±3 ℃에서 18 개월간 수행하였다. 전체 HBsAg의 80 내지 90% 이상이 18-개월 기간의 끝에서 여전히 흡착되었다.

Claims (9)

  1. 백신 조성물의 보관, 투여, 또는 보관 및 투여를 위한 용기로, 알루미늄 옥시하이드록사이드 항원보강제 상에 흡착된 B형 간염 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하고 마개로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄되고, 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅되는 용기.
  2. 제 1 항에 있어서,
    백신 조성물이 액체 또는 동결건조된 형태로 존재하는 용기.
  3. 제 1 항에 있어서,
    플루오로중합체가 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리테트라플루오로프로필렌(PTFP), 플루오르화된 에틸렌 프로필렌(FEP, 헥사플루오로프로필렌과 테트라플루오로에틸렌의 공중합체), 폴리클로로트라이플루오로에틸렌(PCTFE), 퍼플루오로알콕시 공중합체(PFA), 폴리(에틸렌-코-테트라플루오로에틸렌)(ETFE), 폴리(에틸렌클로로트라이플루오로에틸렌)(ECTFE), 폴리비닐 플루오라이드(PVF) 및 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVPF)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용기.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    용기의 내부 표면이 중합된 실리콘으로 코팅된 용기.
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    플런저에 의해 폐쇄되는 주사기의 수용조인 용기.
  6. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    백신 조성물이 디프테리아 결합가, 파상풍 결합가, 페르투시스(pertussis) 결합가, 폴리오 결합가 및 Hib 결합가로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 또한 포함하는 용기.
  7. 알루미늄 옥시하이드록사이드 항원보강제 상에 흡착된 B형 간염 항원을 포함하는 백신 조성물을 보관하기 위한, 마개로서 작용하는 기구에 의해 폐쇄되며, 상기 조성물과 접촉할 수 있는 상기 기구의 표면이 플루오로중합체로 코팅된 용기의 사용 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    용기의 내부 표면이 중합된 실리콘으로 코팅된 용기의, 사용 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    백신 조성물이 디프테리아 결합가, 파상풍 결합가, 페르투시스 결합가, 폴리오 결합가 및 Hib 결합가로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상인 것을 또한 포함하는, 사용 방법.
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