CN103471902A - 一种解吸附方法及其应用 - Google Patents

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本发明涉及一种解吸附方法及其应用,本发明特别涉及的解吸附方法可以排除佐剂吸附对产品检验造成的影响,用于吸附剂型产品的检定,所述方法包括以下步骤:步骤1、用碱溶液溶解含有佐剂的疫苗;步骤2、用含金属螯合剂的酸性试剂中和上述溶液。

Description

一种解吸附方法及其应用
技术领域:
本发明涉及一种解吸附方法,用于佐剂吸附剂型产品的解吸附。本发明特别涉及的解吸附方法可以排除佐剂吸附对产品检验造成的影响,用于吸附剂型产品的检定。
背景技术:
佐剂可以有效增强抗原的免疫原性,起到减少抗原用量,增强免疫反应的作用。铝佐剂是目前使用最广的佐剂之一,也是国内目前唯一批准使用于人体的佐剂,广泛使用于人用疫苗产品。国内使用的乙型肝炎疫苗、无细胞百白破疫苗、吸附破伤风疫苗、吸附白喉疫苗等都是含铝佐剂的吸附疫苗。铝佐剂也广泛应用于一些新兴的疫苗,如目前国际上销售额最大的多价肺炎球菌结合疫苗就采用磷酸铝作为佐剂,国内新批准的戊型肝炎疫苗也是佐剂吸附剂型。
由于佐剂的存在,一些疫苗质量检定项目的检测会受到干扰,甚至无法开展。因此,有些本应在终产品检定的项目被前置到半成品或原液中开展,导致产品的最终质量控制存在风险。解吸附可以将吸附于佐剂上的抗原游离下来,用于检测和分析。Katz(Desorptionof porcine parvovirus from aluminum hydroxide adjuvant with subsequent viral immunoassay orhemagglutination assay,Vet Res Commun.1987;11(1):83-92.)曾采用1.2M的磷酸钾洗脱氢氧化铝佐剂吸附的猪细小病毒抗原,将洗脱液浓缩后对病毒进行检测,这种方式是利用磷酸根对氢氧化铝佐剂等电点的影响,进而影响了对抗原的吸附(Rinella等.Effect of anionson model aluminum-adjuvant-containing vaccines.J Colloid Interface Sci.1995;172:121–30.)。还有采用表面活性剂进行洗脱解吸附的,如采用SDS、Triton X-100等。Sizer等在其专利中,对上述类似解吸附条件进行了深入研究(Assays for adsorbed influenza vaccines,Pub.N0.:US2011/0045457A1),获得了较佳的吸附流感疫苗解吸附条件。但以上方法都基于将抗原和佐剂颗粒分开,存在分离不彻底的缺陷,造成对检测结果的低估,而且方法更适合于氢氧化铝佐剂。《中华人民共和国药典》(2010年版三部)中采用枸橼酸钠或碳酸钠溶解佐剂的方法也只适用于氢氧化铝佐剂。
本发明采用一种全新的方法,以碱溶液将含有佐剂的疫苗溶解,再采用含金属络合剂的酸性化学试剂中和,被中和溶液不再形成佐剂颗粒,从而不会对产品检定产生影响。本方法尤其适用于含磷酸铝佐剂的疫苗产品的处理。
发明内容:
本发明提供一种含有佐剂的疫苗产品的解吸附方法,所述方法包括以下步骤:
步骤1、用碱溶液溶解含有佐剂的疫苗;
步骤2、用含金属螯合剂的酸性试剂中和上述溶液;
其中步骤1所述碱溶液为碱性物质配制的溶液,所述碱性物质选自无机碱或有机碱,可以采用一种,也可以是多种碱的混合物。无机碱是指碱金属及碱土金属的氢氧化物(包括氢氧化铵),优选氢氧化钾和氢氧化钠,有机碱是指分子中含有氨基的有机化合物,如乙二胺,三乙胺等。所述氢氧化钾,氢氧化钠,使用时配制成0.001M~26M的水溶液,优选0.1M~10M的水溶液。
所述含有佐剂的疫苗选自含有铝佐剂的疫苗,如含有磷酸铝、硫酸铝、氢氧化铝、以及含有铝盐成分的其它复合佐剂的疫苗。优选含有磷酸铝佐剂的疫苗,所述疫苗包括人用和兽用疫苗,尤其是人用疫苗。所述疫苗选自:乙型肝炎疫苗、无细胞百白破疫苗、吸附破伤风疫苗、吸附白喉疫苗、多价肺炎球菌结合疫苗、多价流脑结合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗等。
所述碱溶液的用量是疫苗用量的0.001-100倍。
所述碱溶液的配制方法如下:
称取一定量的碱性物质,用适当溶剂溶解至特定浓度。
其中步骤2所述含金属螯合剂的酸性试剂选自:含有EDTA、柠檬酸、氨基乙酸、氟离子、氯离子的酸溶液,优选含有EDTA和柠檬酸的酸溶液,最优选的是含有柠檬酸的溶液。
其中EDTA可以是EDTA或其二钠盐,使用时用酸配制成浓度在1M以下的EDTA或其二钠盐的酸溶液。所述含有柠檬酸的溶液是将柠檬酸直接用水或其它含盐溶液配制成溶液,浓度为0.001M~7M,优选0.1M~5M。
所述柠檬酸水溶液的配制方法如下:
称取一定量的柠檬酸,用水溶解至特定浓度。
所述中和是用含金属螯合剂的酸性试剂中和步骤1得到的用碱溶液溶解的含有佐剂的疫苗溶液,所述中和是调节酸碱混合溶液的pH值到6-8。
本发明的主要工艺包括以碱溶液溶解含佐剂产品,以含金属螯合剂的酸性试剂中和产品,使之不再形成佐剂颗粒,将吸附的抗原完全释放出来,以开展进一步的检测。本发明可应用于含佐剂产品的抗原定性、定量以及抗原有效成分的分析。
本发明可应用于含佐剂产品的鉴别,如吸附类毒素产品的絮状试验,吸附亚单位疫苗、吸附结合疫苗的免疫扩散试验和(或)酶联免疫吸附试验。本发明还可应用于含佐剂产品的抗原定量,如吸附亚单位疫苗和吸附结合疫苗的有效抗原成分定量测定。本发明还可以应用于含佐剂产品的分析,如吸附结合疫苗的游离多糖、游离蛋白含量分析。本发明还可以应用于其它因佐剂吸附影响而不能测定项目的检测。
为此,本发明还包括,含有佐剂疫苗的测定,所述测定包括使用本发明的方法对疫苗进行处理,所述处理,步骤如下:
步骤1、用碱溶液溶解含有佐剂的疫苗;
步骤2、用含金属螯合剂的酸性试剂中和上述溶液;
用本发明方法处理过的pH值在6-8的溶液可进一步用现有技术的方法进性测定,所述测定包括疫苗标准中所规定的任何一种项目的检测,如产品鉴别,含量测定,活性测定等。
用本发明方法处理过的疫苗,经过上述测定所得的数据准确可靠,不会造成干扰。
以下通过实验数据进一步说明本发明。
对经过本发明方法处理过的b型流感嗜血杆菌结合疫苗和未经过本发明方法处理过的b型流感嗜血杆菌结合疫苗(磷酸铝吸附剂型)有关项目进行检测,结果如下:
Figure BDA0000385021130000031
其中所述对照疫苗如下:
对照疫苗是不含佐剂的疫苗,和试验疫苗采用同批原液制备。
鉴别方法如下:
在1.5%的琼脂糖凝胶板上按一定距离打数个小孔(孔径3mm,孔距3mm),在相邻的两孔内分别加入疫苗和抗血清各20μl,放入水平湿盒中,37℃扩散24小时,高纯两孔间是否出现沉淀线。
含量测定方法如下:
采用《中华人民共和国药典》(三部2010版)附录ⅧJ“b型流感嗜血杆菌结合疫苗多糖含量测定法”进行。
游离多糖测定方法如下:
采用《中华人民共和国药典》(三部2010版)附录ⅧL“高分子结合物含量测定法”进行。
上述实验结果显示,与对照疫苗相比,采用本发明处理的样品,检测结果可靠,无干扰,没有用本发明方法处理过的疫苗,在一些项目的测定上,或存在干扰,或无法测定。
多糖含量的测定是采用强酸脱水产生糖醛,然后与酚类化合物缩合生成有色物质的原理来检测,对含铝佐剂b型流感嗜血杆菌结合疫苗而言,强酸也可溶解佐剂,因此,铝佐剂对多糖含量测定没有干扰。但对于采用其它原理测定抗原含量的,佐剂的存在就会干扰抗原含量测定,如多价肺炎球菌结合疫苗的多糖含量测定。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明。本实施例只是一种举例,是本发明的解决方案之一,并非将本发明局限于实施例。
实施例一吸附白喉疫苗的成品鉴别试验
吸附白喉疫苗,以磷酸铝为佐剂,每剂铝离子含量小于800μg。抽取疫苗0.5ml,加1M NaOH90μl,混匀,可见制品由白色混悬液变为澄清液体,加入1M柠檬酸30μl,混匀,制品仍为澄清液体,pH值在7.5左右。在1.5%的琼脂糖凝胶板上按一定距离打数个小孔(孔径3mm,孔距3mm),在相邻的两孔内分别加入处理后制品和白喉抗毒素各20μl,放入水平湿盒中,37℃扩散24小时,在两孔间可见明显沉淀线。
实施例二多价肺炎球菌结合疫苗的成品多糖含量测定
15价肺炎球菌多糖结合疫苗,以磷酸铝为佐剂,每剂0.5ml,含铝离子125μg。取疫苗5支,混匀后,准确抽取疫苗液2ml,加1M NaOH60μl,混匀,可见制品由白色混悬液变为澄清液体,加入1M柠檬酸20μl,混匀,制品仍为澄清液体,pH值在7.5左右。取样以速率比浊法测定各型多糖含量,使用仪器为Beckman Array360系统(BeckmanInstrument Inc.)。下表为3批制品连续3次测定多糖含量结果,单位为μg/ml。
型别 20110401 20110602 20110703
1 2 3 1 2 3 1 2 3
1型 4.7 4.5 4.5 4.2 4.4 4.6 4.7 5.0 4.9
2型 4.0 3.9 4.2 4.4 4.3 4.3 4.8 4.5 4.6
3型 4.6 5.1 4.9 4.6 5.0 4.8 4.4 4.4 4.3
4型 4.2 4.3 4.2 4.6 4.4 4.3 4.5 4.6 4.4
5型 4.3 4.3 4.6 4.7 4.8 4.7 4.0 4.2 4.2
6A 4.5 4.5 4.5 4.8 4.7 4.7 4.3 4.1 4.3
6B 8.7 8.5 8.8 8.2 8.4 8.5 8.6 8.0 8.3
7F 3.8 3.9 4.1 4.4 4.2 4.1 4.3 4.3 4.0
9V 4.7 4.6 4.6 4.2 4.0 4.3 4.1 4.0 4.0
12F 4.3 4.5 4.5 4.2 4.4 4.6 4.3 4.3 4.4
14F 4.0 4.5 4.1 4.9 4.7 4.9 4.4 4.2 4.3
18C 4.6 4.5 4.5 4.3 4.1 4.0 4.4 4.3 4.5
19A 3.8 3.8 4.0 4.2 4.1 4.0 4.4 4.3 4.3
19F 4.6 4.8 4.5 4.2 4.4 4.4 4.6 4.7 4.8
23F 4.6 4.6 4.3 4.5 4.4 4.2 4.7 4.8 4.6
实施例三b型流感嗜血杆菌结合疫苗的成品高分子结合物测定
b型流感嗜血杆菌结合疫苗,以磷酸铝为佐剂,每剂0.5ml,含铝离子150~250μg。取疫苗5支,混匀后,准确抽取疫苗液2ml,加1M NaOH90μl,混匀,可见制品由白色混悬液变为澄清液体,加入1M柠檬酸30μl,混匀,制品仍为澄清液体,pH值在7.5左右。取样按《中华人民共和国药典》(2010版三部)附录ⅧL“高分子结合物含量测定法”测定高分子结合物含量。下表为3批制品连续3次测定高分子结合物含量结果。
Figure BDA0000385021130000051

Claims (11)

1.一种含有佐剂的疫苗产品的解吸附方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
步骤1、用碱溶液溶解含有佐剂的疫苗;
步骤2、用含金属螯合剂的酸性试剂中和上述溶液。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,其中步骤1所述碱溶液为碱性物质配制的溶液,所述碱性物质选自无机碱或有机碱,可以采用一种,也可以是多种碱的混合物,无机碱是指碱金属及碱土金属的氢氧化物,有机碱是指分子中含有氨基的有机化合物。
3.根据权利要求1的方法,其特征在于,其中步骤1所述碱溶液为氢氧化钾,氢氧化钠溶液,使用时配制成0.001M~26M的水溶液。
4.根据权利要求1的方法,其特征在于,其中步骤1所述碱溶液为氢氧化钾,氢氧化钠溶液,使用时配制成0.1M~10M的水溶液。
5.根据权利要求1的方法,其特征在于,其中所述含有佐剂的疫苗选自含有铝佐剂的疫苗,如含有磷酸铝、硫酸铝、氢氧化铝、以及含有铝盐成分的其它复合佐剂的疫苗。
6.根据权利要求1的方法,其特征在于,其中所述含有佐剂的疫苗选自含有铝佐剂的疫苗,为含有磷酸铝佐剂的疫苗。
7.根据权利要求1的方法,其特征在于,所述疫苗包括人用和兽用疫苗,尤其是人用疫苗,所述疫苗选自:乙型肝炎疫苗、无细胞百白破疫苗、吸附破伤风疫苗、吸附白喉疫苗、多价肺炎球菌结合疫苗、多价流脑结合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗。
8.根据权利要求1的方法,其特征在于,其中步骤2所述含金属螯合剂的酸性试剂选自:含有EDTA、柠檬酸、氨基乙酸、氟离子、氯离子的酸溶液。
9.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤2所述含金属螯合剂的酸性试剂是柠檬酸溶液,浓度为0.001M~7M。
10.根据权利要求1的方法,其特征在于,步骤2所述含金属螯合剂的酸性试剂是柠檬酸溶液,浓度为0.1M~5M。
11.一种含有佐剂疫苗的测定方法,所述测定包括使用权利要求1的方法对疫苗进行处理,所述处理,步骤如下:
步骤1、用碱溶液溶解含有佐剂的疫苗;
步骤2、用含金属螯合剂的酸性试剂中和上述溶液;
处理过的pH值在6-8的疫苗溶液,进一步用现有技术的方法进性测定,所述测定包括疫苗标准中所规定的任何一种项目的检测,包括鉴别,含量测定。
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