JP6326066B2 - 凝集プロファイルが改善されている液状抗体製剤 - Google Patents
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Description
様々な疾患の処置に治療用抗体を使用することに大きな関心が払われている。特に、治療用抗体の液状製剤に大きな関心が払われている。しかしながら、抗体は、液状製剤として貯蔵される場合に、特に高濃度の抗体が液状製剤に含まれる場合に、凝集する傾向を示す可能性がある。液状抗体製剤中での凝集の形成を低減するためのシステムおよび方法を本明細書に記載する。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、例えば、本発明の説明で用いられる、組成物中の成分の量、濃度、体積、処理温度、処理時間、収率、流量、圧力およびこれらの範囲を修飾するために使用される。用語「約」は、例えば、化合物、組成物、濃縮物または使用製剤を製造するために使用される典型的な測定手順および取り扱い手順により、これらの手順での意図しない誤差により、方法を実施するために使用される出発物質または出発原料の製造、供給源または純度での差異およびその他の同様の考慮すべき事項により、生じる可能性がある数量の変動を指す。用語「約」はまた、製剤のエージングに起因して特定の最初の濃度または混合物と異なる量、および製剤の混合または処理に起因して特定の最初の濃度または混合物と異なる量も包含する。用語「約」により修飾された場合、本明細書に添付した特許請求の範囲は、そのような均等物を含む。
本発明は、貯蔵中に凝集プロファイルの改善(例えば、凝集がほとんどまたは全くない)を示す安定した液状抗体製剤に関する。一実施形態では、そのような抗体製剤は均質である。一実施形態では、本発明の製剤は滅菌されている。本発明の製剤は、薬学的に許容される担体と、目的の治療用抗体または予防用抗体(これらの抗体フラグメントを含む)とを含む。一実施形態では、この治療用抗体は、アンジオポエチン−2に免疫特異的に結合する抗体である。一実施形態では、この薬学的に許容される担体は水性担体であり、より具体的な実施形態では、水性担体は水を含む。より具体的な実施形態では、水は蒸留されている。
本明細書で使用する場合、用語「凝集プロファイルの改善」は、製造中に、製剤中に、輸送中におよび/または貯蔵中に、低レベルから検出不能なレベルの抗体凝集を有する液状抗体製剤を指す。別の実施形態では、製剤は、低レベルから検出不能なレベルの不溶性の抗体凝集を有する。用語「凝集」は、可視粒子もしくは不可視粒子、沈殿物またはフィブリルを形成することができる、2以上の抗体分子の自己会合を指す。本明細書で使用する場合、用語「可視粒子」を、少なくとも約200μmもしくは約200μmを超えるまたは約200μmもしくは約300μm以下の抗体凝集体を指すために使用する。用語「不可視粒子」を、約2μm、約5μm、約10μm、約25μm、約50μm、約75μm、約100μmを超えるおよび約200μm以下の抗体凝集体を指すために使用する。語句「低レベルから検出不能なレベルの凝集」は、規定の期間にわたる、例えば以下に記載の期間にわたる貯蔵後に、凝集を測定するための既知の方法により測定した場合に、本発明の液状抗体製剤中の抗体の約5%以下または抗体の約4%以下または抗体の約3%以下または抗体の約2%以下または抗体の約1%以下または抗体(これらの抗体フラグメントを含む)の約0.5%以下が凝集体を形成する試料を指す。凝集を測定する方法は当技術分野で既知であり、この方法として、例えば、高速サイズ排除クロマトグラフィー(HPSEC)、静的光散乱(SLS)、フーリエ変換赤外分光(FTIR)、円二色性(CD)、尿素誘導性のタンパク質アンフォールディング技術、接線流ろ過(TFF)、内因性トリプトファン蛍光、示差走査熱量測定(DSC)および/または1−アニリノ−8−ナフタレンスルホン酸(ANS)タンパク質結合技術が挙げられる。
ある実施形態では、本発明の液状抗体製剤は、アンジオポエチン−2(Ang−2)に特異的に結合する抗体を含む。一実施形態では、この製剤は、アンジオポエチン−2(Ang−2)に特異的に結合するモノクローナル抗体を含む。より具体的な実施形態では、この製剤は、Ang−2に対する完全ヒトモノクローナル抗体を含む。別の実施形態では、この製剤は、抗Ang−2抗体の単離された結合フラグメントを含む。一実施形態では、この結合フラグメントは、完全ヒト抗Ang−2抗体に由来する。治療用抗体または予防用抗体の非限定的な例が、「ANTIBODIES DIRECTED TO ANGIOPOIETIN−2 AND USES THEREOF」という表題の米国特許出願公開第2006/0246071号明細書に詳細に記載されており、この開示はその全体が参照により本明細書に援用される。
3.19.3軽鎖配列番号12
当業者に公知の方法により、上記に記載の抗Ang−2抗体を調製することができる。この方法として、ハイブリドーマ、組み換え抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体等を使用する抗体の調製を挙げることができる。
本発明の更なる実施形態には、アンジオポエチン−2(Ang−2)に特異的に結合する完全ヒトモノクローナル抗体を含む有効量の液状抗体製剤を、血管新生関連疾患を患う患者に投与することにより、この患者を効果的に処置する方法が含まれる。一実施形態では、この方法は、動物のアンジオポエチン−2(Ang−2)誘導性の血管新生を抑制することを含む。別の実施形態では、この方法は、患者の癌を処置することを含む。一般に、この方法は、処置を必要とする動物を選択すること、および前記動物に、治療上有効な用量の完全ヒトモノクローナル抗体を含む本発明の液状抗体製剤を投与することであって、前記抗体がAng−2に特異的に結合する、投与することを含む。抗Ang−2抗体を単独で投与することができる、または追加の抗体もしくは化学療法薬もしくは放射線療法と併用して投与することができる。この方法をインビボで実施することができる。一実施形態では、患者はヒト患者である。
既知の方法に従って任意の適切な経路を使用して、例えば静脈内経路、腹腔内経路、脳内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、髄腔内経路または病巣内経路による注射または点滴を使用して、本発明の液状抗体製剤を投与することができる。より具体的な実施形態では、本発明の液状抗体製剤は、静脈内注射、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射等の非経口投与に適している。
本発明はまた、医薬キットまたは製品も提供する。一実施形態では、このキットまたは製品は、包装システムと称され得る一次包装構成要素および二次包装構成要素を含むことができる。用語「包装構成要素」は、包装システムの任意の単一部品を指す。包装構成要素として、容器(例えばアンプル、バイアル、ボトル)、容器用ライナー、クロージャー(例えばスクリューキャップ、栓)、クロージャー用ライナー、栓用オーバーシール、容器用インナーシール、投与ポート、オーバーラップ、投与用付属品および容器ラベルを挙げることができる。用語「一次包装構成要素」は、液状製剤に直接接触するまたは直接接触する可能性がある包装構成要素を指す。用語「二次包装構成要素」は、液状製剤に直接接触しないまたは直接接触しないであろう包装構成要素を指す。構築物の材料は、包装構成要素の製造に使用する材料を指す。
1.凝集プロファイルが改善されている液状抗体製剤であって、液状製剤が、
アンジオポエチン−2に結合する完全ヒトモノクローナル抗体と、
薬学的に許容される担体とを含み、
製剤中の抗体の約5%以下が凝集体を形成する、液状抗体製剤。
配列番号12を含む軽鎖配列および配列番号10を含む重鎖配列、
配列番号20を含む軽鎖配列および配列番号18を含む重鎖配列、ならびに
配列番号32を含む軽鎖配列および配列番号30を含む重鎖配列
から選択される可変軽鎖および可変重鎖メンバーを含む完全ヒトモノクローナル抗体である、実施形態1に記載の液状抗体製剤。
製剤中の抗体の約5%以下が凝集体を形成する、製品。
配列番号12を含む軽鎖配列および配列番号10を含む重鎖配列、
配列番号20を含む軽鎖配列および配列番号18を含む重鎖配列、ならびに
配列番号32を含む軽鎖配列および配列番号30を含む重鎖配列
から選択される可変軽鎖および可変重鎖メンバーを含む、実施形態17〜23のいずれか一つに記載の製品。
ある量の液状抗体製剤を1つ以上の非ガラス容器に分注することであって、液状製剤が、薬学的に許容される担体中に、アンジオポエチン−2に結合する完全ヒトモノクローナル抗体を含むこと、
容器中の液状抗体製剤を所望の期間にわたり貯蔵することであって、貯蔵期間中に製剤中の抗体の約5%以下が凝集体を形成すること
を含む方法。
配列番号12を含む軽鎖配列および配列番号10を含む重鎖配列、
配列番号20を含む軽鎖配列および配列番号18を含む重鎖配列、ならびに
配列番号32を含む軽鎖配列および配列番号30を含む重鎖配列
から選択される可変軽鎖および可変重鎖メンバーを含む完全ヒトモノクローナル抗体である、実施形態39〜42のいずれか一つに記載の方法。
ある量の液状抗体製剤を1つ以上の非ガラス容器に分注することであって、液状製剤が、
薬学的に許容される担体中に、アンジオポエチン−2に結合する完全ヒトモノクローナル抗体を含むこと、
容器中の液状抗体製剤を所望の期間にわたり貯蔵することであって、貯蔵期間中に製剤中の抗体の約5%以下が凝集体を形成すること
を含む方法。
この調査の目的は、貯蔵容器中の空気対液体比の変動の影響を評価することであった。5ccのバイアル中における1mL、3mL、5mLおよび満杯(全て直立)ならびに3mL(反転)の充填量を、8日にわたり5℃において1mg/mLの抗体濃度で3重に評価した。空気暴露が最小である満杯のバイアルでは、可視粒子(VP)数(図1)および不可視粒子(SVP)数(図2)が最少であった。目視検査を使用して可視粒子を同定した。照度が約3400ルクスである白黒のライトボックス(Apollo II Light Viewer、Adelphi Manufacturing Co Ltd.、カタログ番号6031200)の黒色背景にバイアルを押し当て、このバイアル中の粒子の総数を概算した。充填量が変化するアッセイでは、全ての可視粒子数を正規化して、試料1mL当たりの可視粒子を示した。流体撮像技術であるFlowCAM(Fluid Imaging Technologies Inc、シリアル番号157760)を使用して、不可視粒子をモニタリングした。4倍のカメラレンズと毎秒5フレームの撮像速度とを使用して、ある濃度での1mLの試料を分析した。全ての可視アッセイおよび不可視アッセイを2重にまたは3重に実施した。部分的に充填したバイアルでは、空気暴露が高くなるに伴いVP数およびSVP数が高くなった。製剤をゴム栓に暴露した、反転させたバイアル中の試料では、その直立の対応物と比べてVP数およびSVP数が少なかった。
この調査の目的は、空気/液体界面での酸化の影響を評価することであった。簡潔に説明すると、5CCのタイプ1ホウケイ酸ガラスバイアル(West)に1mg/mLのモノクローナル抗体MEDI1/5 3mLを充填した。溶液中に非常に低速で空気を通気させることにより、コントロールバイアルを空気でパージした。同様のパージ流速を使用する同様の方法で、試料バイアルを窒素でパージした。上記に記載の全ての試料に関してVP粒子データおよびSVP粒子データを収集した。
この調査では、様々な容器タイプの粒子形成への影響を評価した。以下の容器を使用した:タイプ1ホウケイ酸5ccガラスバイアル(West)、ポリエチレンテレフタレート(PETG)10mLボトル(NALGENE(2035診断用ボトル、滅菌済カタログ番号342035)から入手可能)、高密度ポリエチレン(HDPE)8mL細口バイアル、滅菌済、NALGENE(カタログ番号342002−9025)から入手可能、ポリスチレン(PS)3.5ドラムバイアル(LA Containerから入手可能、品番55−03)およびポリプロピレン(PP)1.5ドラムマイクロバイアル(品番071100でLA Containerから入手可能)。これらの容器を図3に示す。
この調査では、本発明者らは、(i)ガラスの導入によりSVP形成が増加するかどうか、および/または(ii)ポリマーの導入によりSVP形成が低減するかどうかを検討した。
モノクローナル抗体MEDI1/5の表面活性を、空気−水界面で粒子を形成する傾向がないその他のIgG1抗体と比較した。簡潔に説明すると、1.2mLのプレートおよびPLO3棒システムを使用し、張力計(Kruss Model K100C、シリアル番号20012809)で表面張力測定を実施した。0.2mLの試料を1.2mLのプレートの中心に載置し、白金棒(PL03)を使用して室温で測定を行なった。検出感度を0.05に設定し、300秒にわたり測定を実施した。各実験の前後に、脱イオン水(DIW)を使用してシステムの適合を実施した。
界面活性剤は界面に優先的に結合することが知られており、界面活性剤を含有する溶液は、高い表面活性(0.03%PS20 ST≒39mN/m)を有する。この調査では、界面活性剤のモノクローナル抗体液状製剤への影響を検討した。
Claims (20)
- 凝集プロファイルが改善されている液状抗体製剤であって、液状製剤が、
アンジオポエチン−2に結合する完全ヒトモノクローナル抗体と、
薬学的に許容される担体と、
0.03%の濃度のポリソルベート20を含み、
前記製剤中の前記抗体の5%以下が凝集体を形成する、液状抗体製剤。 - 前記抗体が、mAb3.19.3(ATCC受託番号PTA−7260)、mAb3.3.2(ATCC受託番号PTA−7258)およびmAb5.88.3(ATCC受託番号PTA−7259)から選択される、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 前記抗体が、配列番号12を含む軽鎖配列、配列番号20を含む軽鎖配列および配列番号32を含む軽鎖配列から選択される可変軽鎖を含む完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 前記抗体が、配列番号10を含む重鎖配列、配列番号18を含む重鎖配列および配列番号30を含む重鎖配列から選択される可変重鎖を含む完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 前記抗体が、
配列番号12を含む軽鎖配列および配列番号10を含む重鎖配列、
配列番号20を含む軽鎖配列および配列番号18を含む重鎖配列、ならびに
配列番号32を含む軽鎖配列および配列番号30を含む重鎖配列
から選択される可変軽鎖および可変重鎖メンバーを含む完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項1に記載の液状抗体製剤。 - 前記抗体が、配列番号10の重鎖CDRl、CDR2、CDR3および配列番号12の軽鎖CDRl、CDR2、CDR3を含む抗体、配列番号18の重鎖CDRl、CDR2、CDR3および配列番号20の軽鎖CDRl、CDR2、CDR3を含む抗体、ならびに配列番号30の重鎖CDRl、CDR2、CDR3および配列番号32の軽鎖CDRl、CDR2、CDR3を含む抗体から選択される完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 前記抗体が、配列番号33(MEDI1)、配列番号34(MEDI2)、配列番号35(MEDI3)、配列番号36(MEDI4)および配列番号38(MEDI6)から選択される配列を含む可変軽鎖を含む、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 前記抗体が、配列番号37(MEDI5)を含む可変重鎖領域を更に含む、請求項7に記載の液状抗体製剤。
- 前記液状抗体製剤のpHが5.0〜8.0である、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 前記抗体の凝集体が、可視粒子、不可視粒子、沈殿物、フィブリルまたはこれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 前記凝集体が、少なくとも2μmを超えるおよび200μm以下の不可視粒子を含む、請求項10に記載の液状抗体製剤。
- 前記薬学的に許容される担体が蒸留水を含む、請求項1に記載の液状抗体製剤。
- 25mMクエン酸ナトリウム/クエン酸、及び7%スクロースを含む、請求項1に記載の液状抗体製剤であって、pH6.5であり、45mg/mlのmAb濃度である、液状抗体製剤。
- 凝集プロファイルが改善されている液状抗体製剤を含有する1つ以上の容器を含む1つ以上の非ガラス一次包装構成要素であって、液状製剤が、薬学的に許容される担体中に、アンジオポエチン−2に結合する完全ヒトモノクローナル抗体、および0.03%の濃度のポリソルベート20を含む、非ガラス一次包装構成要素を含む製品であって、
前記製剤中の前記抗体の5%以下が凝集体を形成する、製品。 - 1つ以上の容器が、アンプル、バイアル、ボトルおよびこれらの組み合わせから選択される非ガラス容器である、請求項14に記載の製品。
- 前記非ガラス容器が、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PETG)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリペンタフルオロスチレン(PFS)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリシクロペンタン(CZ(登録商標))、環状オレフィンコポリマー(COC)およびこれらの組み合わせまたはコポリマーから選択されるポリマーを含む、請求項14に記載の製品。
- 前記非ガラス容器がポリプロピレンを含む、請求項16に記載の製品。
- 前記容器が、空気と液状製剤とを0.05以下の体積空気対体積液体比の割合で含有する、請求項14に記載の製品。
- 少なくとも1つ一次包装構成要素が、ポリプロピレン(PP)、ポリエチレンテレフタレート(PETG)、高密度ポリエチレン(HDPE)、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリペンタフルオロスチレン(PFS)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリシクロペンタン(CZ(登録商標))、環状オレフィンコポリマー(COC)およびこれらの組み合わせまたはコポリマーから選択される容器クロージャーを含む、請求項14に記載の製品。
- 液状抗体製剤が、25mMクエン酸ナトリウム/クエン酸、及び7%スクロースを含み、pH6.5であり、45mg/mlのmAb濃度である、請求項14に記載の製品。
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