WO2014041307A1 - Seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procede de fabrication et son utilisation - Google Patents

Seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procede de fabrication et son utilisation Download PDF

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WO2014041307A1
WO2014041307A1 PCT/FR2013/052096 FR2013052096W WO2014041307A1 WO 2014041307 A1 WO2014041307 A1 WO 2014041307A1 FR 2013052096 W FR2013052096 W FR 2013052096W WO 2014041307 A1 WO2014041307 A1 WO 2014041307A1
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composition
immunoglobulins
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Florence Arvis
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Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies
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Definitions

  • the present invention relates to a syringe containing a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, its method of manufacture and its use.
  • immunoglobulin G immunoglobulin G
  • IgG immunoglobulin G
  • primitive immunodeficiency deficiencies with lack of antibody production Kawasaki disease, immunological thrombocytopenic purpura in children and adults, immune thrombocytopenic purpura associated with HIV infection, secondary immunodeficiencies with defective antibody production, in particular chronic lymphocytic leukemia and myeloma, HIV infection of children with bacterial infections, Guillain-Barré syndrome, acquired immunodeficiency or constitutional, cortico-resistant dermatomyositis, chronic idiopathic polyradiculoneuropathy, stiff man syndrome (Stiffman syndrome), autoimmune erythroblastopenia, autoimmune neutropenia, severe or chronic parvovirus B19 infections, acute myasthenia. , anti-coagulation syndrome acquired by autoantibodies, rheumatoid arthritis, uveitis.
  • immunoglobulin solutions marketed are presented in bottles, especially as Hizentra ® CSL Behring CSL Behring Vivaglobin ® or Gammanorm ® Octapharma.
  • This presentation easy for storage, has the disadvantage of requiring the transfer of the product from the bottle to an injection syringe.
  • the syringe is then positioned on a pump allowing the administration of the product, in particular subcutaneously. It is the responsibility of practitioners and patients to find and acquire the devices (syringe and pump).
  • the concentration of these commercial solutions is low in immunoglobulins: in Hizentra ® , the immunoglobulin solution is concentrated at 200 g / L or 20%; in Vivaglobin ® and Gammanorm ® , the immunoglobulin solution is concentrated at 160g / L (16%) and 165g / L (16.5%), respectively
  • the present invention aims to provide a syringe for storage, under appropriate conditions, immunoglobulins.
  • Another object of the invention is to provide a syringe for the administration of immunoglobulins.
  • Another object of the invention is to provide an easy-to-use syringe for the patient or the practitioner, in particular allowing the injection of immunoglobulin compositions at high concentrations.
  • Another object of the invention is to provide a syringe for injecting an immunoglobulin composition subcutaneously.
  • Another object of the invention is to provide a kit comprising a syringe and a pump, allowing the automated administration of an immunoglobulin composition.
  • the invention therefore relates to the use of a syringe for both storing and administering a composition, especially pharmaceutical, comprising immunoglobulins.
  • composition comprising immunoglobulins within said syringe, said preservation being such that the product has a physical and / or chemical stability.
  • physical stability refers to the reduction or absence of formation of insoluble or soluble aggregates of the dimeric, oligomeric or polymeric forms of immunoglobulins, as well as the reduction or absence of any structural denaturation of the molecule. .
  • chemical stability refers to the reduction or absence of any chemical modification of immunoglobulins during storage, in the solid state or in dissolved form, under accelerated conditions. For example, the phenomena of hydrolysis, deamination, and / or oxidation are avoided or delayed. The oxidation of sulfur-containing amino acids is limited.
  • Immunoglobulins we mean glycoproteins endowed with an antibody function present in soluble form in the plasma and in many secretions and in membrane form as part of the Ag receptor on the surface of B-cells (BCR).
  • Immunoglobulins are molecules whose base unit is a hetero tetramer consisting of two heavy chains of about 50-70 kDa each (called H chains for Heavy) and two light chains of about 25 kDa each (called L chains for Light), linked together by disulfide bridges intra and intercatenaries.
  • Immunoglobulins for therapeutic use are free of infectious agents, aggregates or other substances that may give rise to intolerance, such as IgA, IgM or contaminants that may lead to thrombogenic risk.
  • intolerance such as IgA, IgM or contaminants that may lead to thrombogenic risk.
  • a composition comprising immunoglobulins, said composition being in particular highly viscous, the viscosity being in particular greater than 12 mPa.s, and / or in particular highly concentrated in immunoglobulins, the immunoglobulin concentration being in particular greater than 200 g / l, said injection being in particular subcutaneous.
  • pre-filled syringes avoids the practitioners and patients the steps of transferring the product from the bottle to an administration syringe, which, beyond the improvement of user comfort, limits also the risk of injury with needles and ensures better sterility of the product.
  • the present invention relates to a use in which said immunoglobulins are polyvalent immunoglobulins.
  • human polyvalent immunoglobulins polyclonal immunoglobulins purified and concentrated from a plasma pool of healthy individuals whose minimum number is of the order of a thousand.
  • the polyvalent immunoglobulins consist of IgG, more than 95% whose distribution in subclasses is comparable to that of normal serum.
  • specific immunoglobulins directed against a particular antigen they provide the full spectrum of IgG antibody activities of a pool of healthy donors, including anti-hepatitis B activity.
  • the invention also relates to the use of an assembly consisting of a syringe and a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, in particular polyvalent immunoglobulins, more particularly human immunoglobulins G,
  • said syringe being pre-filled with said composition, said syringe making it possible both to store and to administer said composition,
  • said syringe further comprising a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening carrying sealing means sealingly, in particular a plug, and / or means for administering said composition, in particular a needle, the second opening being sealingly closed by closure means, in particular a piston seal, capable of sliding inside the piston body, in particular by means of a piston rod, in particular connected to the said closure means capable of sliding, said syringe body, said closure and / or administration means, and said slidable closure means delimiting a volume in which said composition is comprised,
  • the viscosity of said composition being, at 25 ° C and at atmospheric pressure, from 2 to 200 mPa.s.
  • the present invention relates to a use in which said syringe has a permeability such that the weight variation of the syringe comprising said composition is at most 5%, compared to the initial weight of said syringe.
  • said syringe has a permeability such that the change in weight of the syringe comprising said composition is at most 4, 3, 2 or 1%, compared to the initial weight of said syringe.
  • said syringe has a permeability such that after at least 12 months of storage, the weight variation of the syringe comprising said composition is at most 5% compared to the initial weight of said syringe.
  • said syringe has a permeability such that after at least 12 months of storage, the change in weight of the syringe comprising said composition is at most 4, 3, 2 or 1%, compared to the initial weight of said syringe .
  • the measurement of the weight variation of said syringe is carried out in accordance with the provisions of the ICH guideline Q1A "Stability Testing of New Drug Substances and Products" for permeable products.
  • a variation of 5% of the weight compared to the initial weight of the syringe is considered significant at low relative humidity (25 ° C ⁇ 2 ° C / 40% RH ⁇ 5% RH or 30 ° C ⁇ 2 ° C / 35% HR ⁇ 5% RH).
  • Measuring the variation of the weight of said syringe makes it possible to quantify the permeability of the syringe, that is to say the permeability of the assembly comprising the syringe body, the sealing means, in particular a stopper, and the slidable sealing means, in particular a piston seal.
  • the present invention relates to a use in which the molar percentage of immunoglobulins in monomer or dimer form is greater than 85%.
  • the molar percentage of immunoglobulins in monomer or dimer form can be determined by any technique known to those skilled in the art, in particular by gel filtration (High Performance Size Exclusion Chromatography, HPSEC). In addition to the monomer and dimer, said immunoglobulins may be in the form of polymers or fragments.
  • the aggregation of immunoglobulins in the form of polymers is in particular induced by silicone.
  • the present invention relates to a use in which said syringe further comprises a material facilitating the displacement of said sliding sealing means, in particular said piston seal, said material being in particular silicone, the rate of relargables, in particular of silicone, in said composition being lower than the admissible quantities in the man.
  • the admissible values are, for said composition included in said syringe, for example of at most 6000 particles whose size is greater than or equal to ⁇ , and / or of at most 600 particles whose size is greater than or equal to 25 ⁇ .
  • Relargables of the silicone particle type can be measured for example by means of quantification method of the subvisible particles (particles greater than 2 ⁇ , greater than ⁇ and greater than 25 ⁇ ) which can be counted by underflow microscopy (MFI) on a total volume 2 mL or Light Obscuration (European Pharmacopoeia method on 25 mL).
  • MFI underflow microscopy
  • the present invention relates to a use in which the concentration of immunoglobulins in said composition, in particular pharmaceutical composition, is between 100 and 300 g / l.
  • the present invention relates to a use in which the concentration of immunoglobulins in said composition, in particular pharmaceutical, is from 200 to 300 g / l, preferably from 230 to 270 g / l.
  • the present invention relates to a use in which the concentration of immunoglobulins in said composition, in particular pharmaceutical, is between 100 and 200 g / L. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a use in which the viscosity of said composition, in particular pharmaceutical, is, at 25 ° C and at atmospheric pressure, from 2 to 200 mPa.s.
  • the viscosity is measured according to the procedure described in Burckbuchler et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2010, 76, 351, in particular in section 2.4.
  • the viscosity can be measured according to the following procedure:
  • the viscosity ( ⁇ ) is determined by measuring the shear rate (y) as a function of an imposed constraint ( ⁇ ) on the solution;
  • the sample must be at room temperature, this viscosity measurement is carried out at + 25 ° C. (temperature controlled by the pelletier effect).
  • o a continuous stress increase from 0 to 40 Pa for 180 sec with a point of measurement of the shear rate every second; o a plateau at 40 Pa for 60 sec with a measuring point every second;
  • the fluid is Newtonian, one thus obtains a linear straight line of the stress (Pa) as a function of the speed of shearing (in 1 / s); by making a linear regression on all the measuring points of the three phases, the viscosity corresponding to the slope is obtained (FIG. 1).
  • the viscosity of the composition comprising immunoglobulins is related to the concentration of immunoglobulins in said composition.
  • a viscosity of 2 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of about 100 g / l.
  • a viscosity of 200 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of about 300 g / l.
  • the present invention relates to a use in which the viscosity of said composition, in particular pharmaceutical composition, is, at 25 ° C. and at atmospheric pressure, between 12 and 200 mPa.s, preferably 20 ° C. at 80 mPa.s.
  • a viscosity of 12 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of about 200 g / l.
  • a viscosity of 200 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of about 300 g / l.
  • a viscosity of 20 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of approximately 230 g / l.
  • a viscosity of 80 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of approximately 270 g / l.
  • the present invention relates to a use in which the viscosity of said composition, in particular pharmaceutical, is, at 25 ° C and at atmospheric pressure, from 2 to 12 mPa.s.
  • a viscosity of 2 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of approximately 100 g / l.
  • a viscosity of 12 mPa.s corresponds to an immunoglobulin concentration of about 200 g / l.
  • the present invention relates to a use in which the volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is from 1 to 50 ml, preferably from 2 to 35 ml, more preferably from 4 to 20 ml. ml.
  • a volume of 50 ml of said composition comprising immunoglobulins may correspond to the maximum dose required by a patient under extreme treatment conditions.
  • Said volume of said composition is less than or equal to the maximum volume that can contain said syringe.
  • the present invention relates to a use in which the volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is from 1 to 10 ml, preferably from 2 to 10 ml, more preferably from 4 to 10 ml.
  • the present invention relates to a use in which the volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is from 10 to 50 ml, preferably from 10 to 35 ml, more preferably from 10 to 50 ml. to 20 ml.
  • the present invention relates to a use comprising means of administration, in particular a needle, of said composition, in particular pharmaceutical, intradermal, intramuscular, intravenous and subcutaneous, in particular subcutaneous.
  • the present invention relates to a use in which said needle has a diameter of 29 to 23 gauges, in particular 29 to 27 gauges.
  • the gauge characterizes the outer diameter of the needle, expressing the number of identical needles that can enter a pipe with an internal diameter of one inch. Table 1 below illustrates the correspondence between the diameter of a needle in gauge and the external diameter of said needle in mm for some values of gauge:
  • Table 1 correspondence between the diameter of a needle in gauge and the outer diameter of said needle in mm for some values of gauge.
  • the present invention relates to a use in which the volume of said composition, in particular pharmaceutical, stored in said syringe is from 1 to 50 ml, preferably from 2 to 35 ml, more preferably from 4 to 20 ml,
  • said use comprising means of administration, in particular a needle, of said composition, in particular pharmaceutical composition, intradermally, intramuscularly, intravenously and subcutaneously, in particular subcutaneously.
  • the syringe thus makes it possible to inject a composition comprising immunoglobulins, especially large volumes thereof, subcutaneously.
  • the present invention relates to a use in which:
  • the volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is from 1 to 50 ml, preferably from 2 to 35 ml, more preferably from 4 to 20 ml,
  • the concentration of immunoglobulins in said composition, in particular pharmaceutical is from 100 to 300 g / l, preferably from 200 to 300 g / l, more preferably from 230 to 270 g / l,
  • said use comprising means of administration, in particular a needle, of said composition, in particular pharmaceutical composition, intradermally, intramuscularly, intravenously and subcutaneously, in particular subcutaneously.
  • the syringe thus makes it possible to inject a composition comprising immunoglobulins, especially large volumes thereof, especially at high concentrations of immunoglobulins, subcutaneously.
  • the present invention relates to a use in which said immunoglobulins are polyvalent, said polyvalent immunoglobulins being in particular human immunoglobulins G.
  • the present invention relates to a use in which said composition is in the form of an aqueous solution.
  • aqueous solution a mixture comprising as solvent, in particular as sole solvent, water and immunoglobulins, said immunoglobulins being soluble in said solvent.
  • the present invention relates to a use in which said composition, in particular pharmaceutical composition, comprises:
  • human polyvalent immunoglobulins at a concentration of 100 to 300 g / l, preferably of 200 to 300 g / l, more preferably of 230 to 270 g / l, even more preferably of approximately 250 g / l, one or more hydrophobic amino acids, preferably glycine,
  • a buffer preferably sodium acetate buffer
  • nonionic surfactant preferably polysorbate, more preferably polysorbate 80, or a poloxamer.
  • the present invention relates to a use in which said composition, in particular pharmaceutical composition, comprises:
  • human polyvalent immunoglobulins at a concentration of 100 to 300 g / l, preferably of 200 to 300 g / l, more preferably of 230 to 270 g / l, more preferably of approximately 250 g / l,
  • polysorbate preferably polysorbate 80, or a poloxamer.
  • the present invention relates to a use in which the administration of said composition, in particular pharmaceutical composition, is carried out in the absence of hyaluronidase.
  • the storage is such that it guarantees the stability of said composition comprising immunoglobulins.
  • This stability can be monitored in particular through the following analyzes:
  • immunoglobulin functionality eg, measurement of antibody concentration against hepatitis B surface antigen, Fc integrity, RFcy Illa receptor binding or CD 16a.
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the number of subvisible particles larger than 10 ⁇ is less than or equal to about 3000 per ml of composition.
  • subvisible particles we mean particles greater than 2 ⁇ , greater than ⁇ and greater than 25 ⁇ which can be counted by underflow microscopy (IFM) on a total volume of 2 mL or by Light Obscuration (European Pharmacopoeia method on 25 mL). This analysis makes it possible to quantify the level of subvisible particles in addition to mirage (dedicated to visible particles, ie greater than 50 ⁇ ).
  • the analysis can be performed on BrightWELL / DPA4100 Flow Microscope underflow microscope in LowMag (LM) configuration (magnification x5).
  • LM LowMag
  • the collected data is visualized and can be processed using the MFI View software.
  • the subvisible particles may be exogenous particles from the packaging itself, such as silicone droplets.
  • Subvisible particles can also reflect the aggregation state of the product.
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the number of subvisible particles larger than 25 ⁇ is less than or equal to about 300 per ml of composition.
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the value of the light dynamic diffusion measurement of the composition administered is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%.
  • the dynamic light scattering measurement makes it possible to measure the sizes (hydrodynamic radius) of the objects in solution, between lnm and ⁇ approximately. This technique makes it possible to follow the early phenomena of aggregation in solution, by determining the sizes of the objects in suspension.
  • the ALV / CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM diffusion bench can be used for dynamic light scattering (DLS) measurements and allows the determination of the RH hydrodynamic radius of colloidal solutions, mainly proteins, corresponding to scattering objects less than about ⁇ .
  • DLS dynamic light scattering
  • the wavelength used for the analysis is The analysis angle is set at 30 °, 90 ° and 150 °.
  • the present invention relates to a use in which said immunoglobulins are directed against the surface antigen of hepatitis B.
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the concentration of antibodies directed against the surface antigen of hepatitis B is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%.
  • the assay of the antibodies directed against the hepatitis B surface antigen is an indicator of the integrity of the Fab function of the immunoglobulins present and makes it possible to follow the biological activity of the active principle.
  • the quantitative determination of the anti-hepatitis B activity of the immunoglobulins can be carried out by immunoenzymatic ELISA technique.
  • the tests are then performed using an ETI-AB-AUK-3 Anti-HBs EIA kit (CE marked), manufactured and marketed by DIASORIN.
  • the assay responds to the parallel line assay model described in the European Pharmacopoeia. This titration is performed on the ETI-MAX 3000 microplate manager (DIASORIN).
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the Fc function of at least 60% of said immunoglobulins is intact.
  • the Fc function of an immunoglobulin is integrated when said function is capable of fixing the complement.
  • the rubella antigen (Aalto) is fixed on human red blood cells (from human blood of group O) and then brought into contact with the immunoglobulin preparations to be tested. After a time necessary to form the immune complexes, the guinea-pig complement preparation (Tebu- Bio Cedarlane), which will bind to the Globule Red / Rubella Antigen / Immunoglobulin complex at the immunoglobulin Fc fragment, will be added to the preparation and will cause lysis. red blood cells.
  • the absorbance at 541 nm of the mixture which is a function of the hemolysis of the red blood cells, is measured on a SUNRISE spectrophotometer (TEC AN).
  • the integrity of the Fc function is expressed by the ratio of the slope of the hemolysis curve of the sample to that of the reference considered as the 100%.
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the quantity of immunoglobulins that can bind to the receptor RFcy Illa or CD 16a is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%.
  • SPR Surface Plasmon Resonance
  • the interaction is then studied by performing different injections of immunoglobulins at different concentrations on a sensorchip prepared with covalently immobilized CD 16a using the Amino Coupling Kit (Biacore®, BR-1000-50).
  • the experimental conditions are specific to Biacore T100.
  • the data is interpreted using the Biacore T100 Evaluation version 2 software.
  • the present invention relates to a use in which the syringe comprises:
  • a syringe body comprising at each of its two ends an opening, the first opening carrying sealing means, in particular a stopper, and / or means for administering said composition, in particular a needle, the second opening being sealingly closed by closure means, in particular a piston seal, capable of sliding inside the piston body, in particular with the aid of a piston rod, in particular connected to said means for shutter capable of sliding,
  • compositions in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, said syringe body, said closure and / or administration means, and said slidable closure means delimiting a volume in which said composition is comprised.
  • Said volume, wherein said composition is included, is less than or equal to the maximum volume that can contain said syringe.
  • This first volume can be modified by sliding said shutter means inside the piston body, the first opening being in particular free of closure means.
  • sealing means in particular a stopper and administration means, in particular a needle
  • said sealing means in a first time sealed, are in a second time pierced during the establishment said administration means.
  • a piston rod can be adapted to said piston seal, to allow the administration of said composition, said administration being manual, or carried out by automated administration means not comprising a piston rod.
  • An example of said automated administration means not comprising a piston rod is the Niki T34L pump (T60) "Ambulatory Syringe Pump" marketed by CME.
  • automated delivery means including a piston rod
  • automated delivery means can directly allow said piston seal to slide toward the first opening.
  • automated administration means comprising a piston rod is the Crono Super PID pump "syringe pump” marketed by Cane.
  • the present invention relates to a use in which the syringe comprises:
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening carrying sealing means in leaktight manner, in particular a stopper, or means for administering said composition, in particular a needle, the second opening being sealingly closed by closure means, in particular a piston seal, slidable inside the piston body, in particular by means of a piston rod, in particular connected to said closure means which may to slide,
  • compositions in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, said syringe body, said closure or administration means, and said slidable closure means delimiting a volume in which said composition is comprised.
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the rate of releasable elements in said composition from the syringe body and / or plug and / or piston seal is acceptable for a pharmaceutical composition.
  • Releasable element means any element originating from the primary container (syringe body and / or stopper and / or piston seal) or from the secondary container (ink or glue of the label, blister) and which is transferred during storage in the composition. Releasables are dependent on the material used for the syringe body and / or the stopper and / or the piston seal, and are also dependent on additives used for example for coating the syringe body.
  • the relargables can be in particular silicone oil, bisphenol, heavy metals, bromo or chlorobutyl, bromides of phthalates (such as di-2-ethylhexyl phthalate or DEHP), volatile or non-volatile elements.
  • the present invention relates to a use in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition:
  • the number of subvisible particles larger than 10 ⁇ is less than or equal to about 3000 per ml of composition, and / or
  • the number of subvisible particles larger than 25 ⁇ is less than or equal to about 300 per ml of composition, and / or
  • the value of the dynamic light scattering measurement of the composition administered is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%, and / or
  • the concentration of antibodies directed against the surface antigen of hepatitis B is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%, and / or
  • the Fc function of at least 60% of said immunoglobulins is intact, and / or
  • the quantity of immunoglobulins capable of binding to the RFcy IIIa or CD16a receptor is equal to that of the composition before storage, to within plus or minus 20%, and / or
  • the rate of releasable elements in said composition from the syringe body and / or plug and / or piston seal is acceptable for a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a use in which the duration of storage is from 0 months to 3 years.
  • the present invention relates to a use in which said syringe further comprises means for automated administration of said composition, in particular pharmaceutical.
  • Said automated administration means of said composition are in particular pumps, more particularly portable pumps, for example the pump type Niki T34L (T60) "Ambulatory syringe Pump” or the pump Crono Super PID “syringe pump”.
  • the present invention relates to a use in which said administration means make it possible to automatically administer said composition at a flow rate of from 5 to 50 ml / h, in particular from 20 to 40 ml / h.
  • the present invention relates to a use in which said administration means make it possible to automatically administer said composition at a flow rate of 5 to 50 ml / h, in particular of 20 to 40 ml. / h, said syringe being provided with a needle with a diameter of 29 to 23 gauges, in particular 29 to 27 gauges.
  • the invention also relates to a syringe pre-filled with a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, which makes it possible both to store and to administer said composition.
  • the present invention relates to a syringe having a permeability such that the weight variation of the syringe comprising said composition is at most 5%, compared to the initial weight of said syringe.
  • the invention also relates to an assembly consisting of a syringe and a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, in particular polyvalent immunoglobulins, more particularly human immunoglobulins G,
  • said syringe being pre-filled with said composition, said syringe making it possible both to store and to administer said composition,
  • said syringe further comprising a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening carrying sealing means sealingly, in particular a plug, and / or means for administering said composition, in particular a needle, the second opening being sealingly closed by closure means, in particular a piston seal, capable of sliding inside the piston body, in particular by means of a piston rod, in particular connected to the said closure means capable of sliding,
  • said syringe body, said closure and / or administration means, and said slidable closure means delimiting a volume in which said composition is comprised
  • the present invention relates to an assembly in which said syringe has a permeability such that the weight variation of the syringe comprising said composition is at most 5%, compared to the initial weight of said syringe.
  • said syringe has a permeability such that the change in weight of the syringe comprising said composition is at most 4, 3, 2 or 1%, compared to the initial weight of said syringe.
  • said syringe has a permeability such that after at least 12 months of storage, the weight variation of the syringe comprising said composition is at most 5% compared to the initial weight of said syringe.
  • said syringe has a permeability such that after at least 12 months of storage, the change in weight of the syringe comprising said composition is at most 4, 3, 2 or 1%, compared to the initial weight of said syringe .
  • the present invention relates to an assembly or a syringe in which the molar percentage of immunoglobulins in the form of monomer or dimer is greater than 85%.
  • the present invention relates to an assembly or a syringe further comprising a material facilitating the displacement of said shut-off means capable of sliding, in particular of said piston seal, said material being in particular silicone, the rate of releasable , in particular silicone, in said composition being lower than the allowable quantities in humans.
  • the admissible values are, for said composition included in said syringe, for example of at most 6000 particles whose size is greater than or equal to ⁇ , and / or of at most 600 particles whose size is greater than or equal to 25 ⁇ .
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said immunoglobulins are polyvalent immunoglobulins.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which the concentration of immunoglobulins in said composition, especially pharmaceutical, is from 100 to 300 g / l.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which the concentration in immunoglobulins in said composition, especially pharmaceutical, is from 200 to 300 g / l, preferably from 230 to 270 g / l.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which the concentration of immunoglobulins in said composition, in particular pharmaceutical composition, is between 100 and 200 g / l.
  • the present invention relates to an assembly or a syringe in which (the) viscosity of said composition, in particular pharmaceutical, is, at 25 ° C and at atmospheric pressure, from 2 to 200 mPa.s .
  • the present invention relates to a set or a syringe in which (the) viscosity of said composition, in particular pharmaceutical, is, at 25 ° C and at atmospheric pressure, between 12 and 200 mPa. s, preferably from 20 to 80 mPa.s.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which (the) viscosity of said composition, in particular pharmaceutical, is, at 25 ° C and at atmospheric pressure, from 2 to 12 mPa .s.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which (the) volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is from 1 to 50 ml, preferably from 2 to 35 ml, more preferably from 4 to 20 ml.
  • Said volume of said composition is less than or equal to the maximum volume that can contain said syringe.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which (the) volume of said composition, in particular pharmaceutical, stored in said syringe is 1 to 10 ml, preferably 2 to 10 ml, more preferably 4 to 10 ml .
  • the present invention relates to a set or a syringe in which the volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is between 10 and 50 ml, preferably between 10 and 35 ml. ml, more preferably from 10 to 20 ml.
  • the present invention relates to a set or a syringe comprising means of administration, in particular a needle, of said composition, in particular pharmaceutical composition, intradermally, intramuscularly, intravenously and subcutaneously, in particular subcutaneously .
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said needle has a diameter of 29 to 23 gauges, in particular 29 to 27 gauges.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which the volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is from 1 to 50 ml, preferably from 2 to 35 ml, more preferably from 4 to 20 ml,
  • said syringe comprising means of administration, in particular a needle, of said composition, in particular pharmaceutical composition, intradermally, intramuscularly, intravenously and subcutaneously, in particular subcutaneously.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which:
  • the volume of said composition, in particular pharmaceutical composition, stored in said syringe is from 1 to 50 ml, preferably from 2 to 35 ml, more preferably from 4 to 20 ml,
  • the concentration of immunoglobulins in said composition, in particular pharmaceutical composition is between 100 and 300 g / l, preferably between 200 and 300 g / l, more preferably between 230 and 270 g / l,
  • said syringe comprising means of administration, in particular a needle, of said composition, in particular pharmaceutical composition, intradermally, intramuscularly, intravenously and subcutaneously, in particular subcutaneously.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said immunoglobulins are polyvalent, said polyvalent immunoglobulins being in particular human immunoglobulin G.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said composition is in the form of an aqueous solution.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said composition, in particular pharmaceutical composition, comprises:
  • human polyvalent immunoglobulins at a concentration of 100 to 300 g / l, preferably of 200 to 300 g / l, more preferably of 230 to 270 g / l, more preferably of approximately 250 g / l,
  • hydrophobic amino acids preferably glycine
  • a buffer preferably sodium acetate buffer
  • nonionic surfactant preferably polysorbate, more preferably polysorbate 80, or a poloxamer.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said composition, in particular pharmaceutical composition, comprises:
  • human polyvalent immunoglobulins at a concentration of 100 to 300 g / l, preferably of 200 to 300 g / l, more preferably of 230 to 270 g / l, more preferably of approximately 250 g / l,
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the number of subvisible particles larger than 10 ⁇ is less than or equal to about 3000 per ml of composition.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the number of subvisible particles larger than 25 ⁇ is less than or equal to about 300 per ml of composition.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the value of the dynamic diffusion measurement of the light of the composition administered is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the concentration of antibodies directed against the antigen of Hepatitis B surface is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, at the result of said storage of said composition, the Fc function of at least 60% of said immunoglobulins is intact.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the quantity of immunoglobulins that can bind to the receptor RFcy Illa or CD 16a is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%.
  • the present invention relates to a syringe comprising:
  • a syringe body comprising at each of its two ends an opening, the first opening carrying sealing means, in particular a stopper, and / or means for administering said composition, in particular a needle, the second opening being sealingly closed by closure means, in particular a piston seal, capable of sliding inside the piston body, in particular with the aid of a piston rod, in particular connected to said means for shutter capable of sliding,
  • compositions in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, said syringe body, said closure and / or administration means, and said slidable closure means delimiting a volume in which said composition is comprised.
  • Said volume, wherein said composition is included, is less than or equal to the maximum volume that can contain said syringe.
  • This first volume can be modified by sliding said shutter means inside the piston body, the first opening being in particular free of closure means.
  • sealing means in particular a stopper and administration means, in particular a needle
  • said sealing means in a first time sealed, are in a second time pierced during the establishment said administration means. In this case, it is not necessary to replace said sealing means with said administration means for administering said composition.
  • a piston rod can be adapted to said piston seal, to allow the administration of said composition, said administration being manual, or carried out by automated administration means not comprising a piston rod.
  • automated delivery means not including a piston rod is the Niki T34L type pump (T60) "Ambulatory Syringe Pump".
  • automated delivery means including a piston rod
  • automated delivery means comprising a piston rod is the Crono Super PID pump "syringe pump”.
  • the present invention relates to an assembly or a syringe comprising:
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening carrying sealing means in leaktight manner, in particular a stopper, or means for administering said composition, in particular a needle, the second opening being sealingly closed by closure means, in particular a piston seal, slidable inside the piston body, in particular by means of a piston rod, in particular connected to said closure means which may to slide,
  • compositions in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, said syringe body, said closure or administration means, and said slidable closure means delimiting a volume in which said composition is comprised.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which () said first opening is closed by a plug.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said first opening is equipped with a needle, in particular a needle intended for subcutaneous administration.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said needle has a diameter of 29 to 23 gauges, in particular 29 to 27 gauges.
  • the present invention relates to an assembly or a syringe in which said syringe body consists of or comprises a material with a low releasable content.
  • low relargables rate means a rate of relargables in said composition being lower than the allowable amounts in humans.
  • the present invention relates to an assembly or a syringe in which said syringe body consists of, or comprises, a material with a low releasable content chosen from glass, in particular glass of type 1 and type 1+ glass, cycloolefin copolymers, cycloolefin polymers, and polypropylene.
  • the present invention relates to an assembly or a syringe in which said stopper consists of or comprises a material with a low releasable content.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said stopper consists of, or comprises, a material with a low releasable content chosen from chlorobutyl, bromobutyl and bromobutyl-polyisoprene elastomers. .
  • the present invention relates to an assembly or a syringe in which said piston seal consists of or comprises a material with a low releasable content.
  • the present invention relates to an assembly or a syringe in which said piston seal consists of, or comprises, a material with a low releasable content chosen from chlorobutyl, bromobutyl and styrene elastomers. butadiene.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition, the rate of releasable elements in said composition from the syringe body and / or plug and / or piston seal is acceptable for a pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which said storage of said composition is such that, after said storage of said composition:
  • the number of subvisible particles larger than 10 ⁇ is less than or equal to about 3000 per ml of composition, and / or
  • the number of subvisible particles larger than 25 ⁇ is less than or equal to about 300 per ml of composition, and / or the value of the dynamic light scattering measurement of the composition administered is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%, and / or
  • the concentration of antibodies directed against the surface antigen of hepatitis B is equal to that of the composition before storage, within plus or minus 20%, and / or
  • the Fc function of at least 60% of said immunoglobulins is intact, and / or
  • the quantity of immunoglobulins capable of binding to the RFcy IIIa or CD16a receptor is equal to that of the composition before storage, to within plus or minus 20%, and / or
  • the rate of releasable elements in said composition originating from the syringe body and / or the plug and / or the piston seal is acceptable for a pharmaceutical product.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which:
  • said syringe body consists of or comprises a cycloolefin polymer
  • said plug consists of or comprises a chlorobutyl elastomer
  • said piston seal consists of or comprises a chlorobutyl elastomer.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which:
  • said syringe body consists of or comprises a cycloolefin polymer
  • said plug consists of, or comprises a cycloolefin polymer
  • said piston seal consists of or comprises a styrene-butadiene elastomer.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which:
  • said syringe body consists of or comprises glass
  • said plug consists of or comprises a bromobutyl-polyisoprene elastomer
  • said piston seal consists of or comprises a chlorobutyl elastomer.
  • the present invention relates to a set or a syringe in which:
  • said syringe body consists of or comprises a cycloolefin copolymer
  • said plug consists of or comprises a bromobutyl elastomer
  • said piston seal consists of or comprises a chlorobutyl elastomer.
  • the invention also relates to a kit comprising a pre-filled syringe as described above and a sealed package containing said syringe, said package being in particular aluminum.
  • the invention also relates to a kit comprising an assembly as described above and a sealed package containing said syringe, said package being in particular aluminum.
  • the invention also relates to a kit comprising a pre-filled syringe as described above, which makes it possible both to store and to administer a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, in particular polyvalent immunoglobulins, and automated administration means. of said composition, in particular pharmaceutical.
  • the invention also relates to a kit comprising an assembly consisting of a syringe and a composition, and means for automated administration of said composition, in particular pharmaceutical.
  • Said automated administration means of said composition are in particular pumps, more particularly portable pumps, for example the pump type Niki T34L (T60) "Ambulatory syringe Pump” or the pump Crono Super PID “syringe pump”.
  • pumps more particularly portable pumps, for example the pump type Niki T34L (T60) "Ambulatory syringe Pump” or the pump Crono Super PID “syringe pump”.
  • the present invention relates to a kit wherein said administration means make it possible to automatically administer said composition at a flow rate of 5 to 50 ml / h, in particular of 20 to 40 ml / h. .
  • the present invention relates to a kit wherein said administration means make it possible to automatically administer said composition at a flow rate of from 5 to 50 ml / h, in particular from 20 to 40 ml / h, said syringe being provided with a needle having a diameter of 29 to 23 gauges, in particular 29 to 27 gauges.
  • the invention also relates to a method for preparing a pre-filled syringe as described above, comprising:
  • composition in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins,
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening being closed sealingly by closure means, in particular a plug, the second opening being closed sealingly by closure means, in particular a piston seal, slidable inside the piston body, in particular by means of a piston rod connected to said closure means, said syringe body, said closure means, and said means slidable sealing device defining a volume in which said composition is included, said method comprising the following steps:
  • step b) hermetically sealing the second opening of the syringe body obtained in step a) by closure means, in particular a piston seal, slidable inside the body of the piston, in order to obtain said pre-filled syringe.
  • the invention also relates to a method for preparing a pre-filled syringe as described above, comprising: a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins,
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening being closed sealingly by closure means, in particular a plug, the second opening being closed sealingly by closure means, in particular a piston seal, slidable inside the piston body, in particular by means of a piston rod connected to said closure means, said syringe body, said closure means, and said means slidable sealing device defining a volume in which said composition is included, said method comprising the following steps:
  • step b) closing, in a sealed manner, the first opening of the syringe body obtained in step a) by closure means, in particular a plug, to obtain said pre-filled syringe.
  • the invention also relates to a method for preparing an assembly as described above, comprising:
  • composition in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins,
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening being closed sealingly by closure means, in particular a plug, the second opening being closed sealingly by closure means, in particular a piston seal capable of sliding inside the piston body, in particular by means of a piston rod connected to said closure means, said syringe body, said closure means, and said slidable closure means defining a volume in which said composition is included, said method comprising the steps of:
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening being closed sealingly by closure means, in particular a stopper, with the aid of a composition, in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins, said filling being effected by the second opening, to obtain a syringe body comprising said composition;
  • step d) closing, in a sealed manner, the second opening of the syringe body obtained in step a) by closure means, in particular a piston seal, slidable inside the body of the piston, to obtain said pre-filled syringe.
  • the invention also relates to a method for preparing an assembly as described above, comprising:
  • composition in particular a pharmaceutical composition, comprising immunoglobulins,
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the first opening being closed sealingly by closure means, in particular a plug, the second opening being closed sealingly by closure means, in particular a piston seal, slidable inside the piston body, in particular by means of a piston rod connected to said closure means, said syringe body, said closure means, and said means slidable sealing device defining a volume in which said composition is included, said method comprising the following steps:
  • a syringe body having at each of its two ends an opening, the second opening being closed sealingly by closure means, in particular a piston seal, slidable within the body of the piston, using a composition, in particular pharmaceutical, comprising immunoglobulins, said filling being performed by the first opening, to obtain a syringe body comprising said composition;
  • step a) closing, sealingly, the first opening of the syringe body obtained in step a) by closing means, in particular a plug, to obtain said pre-filled syringe.
  • the present invention relates to a method in which said volume comprising said composition is substantially free of gas.
  • the present invention relates to a method wherein said volume comprising said composition further comprises an inert gas, especially nitrogen.
  • FIG. 1 shows an example of a curve obtained for the determination of the viscosity of an immunoglobulin solution at 249 g / l.
  • Figure 2 shows a pre-refillable syringe, to be filled with an immunoglobulin composition, to form a pre-filled syringe comprising said immunoglobulin composition.
  • This pre-refillable syringe comprises a syringe body (1), a plug (2), a piston seal (3) and optionally a piston rod (4).
  • a syringe whose characteristics are recorded in Table 2 is filled to 4 ml with an immunoglobulin solution whose formulation is as follows:
  • Acetate buffer 40 mM
  • Polysorbate 80 200 ppm. The H of this solution is 4.8.
  • the viscosity measured at 25 ° C. and at atmospheric pressure of this solution is 43.25 mPa.s.
  • Table 2 composition of the syringe to obtain after filling the pre-filled syringe Cl.
  • a syringe whose characteristics are recorded in Table 3 is filled to 4 ml with a solution of immunoglobulins whose formulation is as follows:
  • Acetate buffer 40 mM
  • Polysorbate 80 200 ppm.
  • the pH of this solution is 4.8.
  • the viscosity measured at 25 ° C. and at atmospheric pressure of this solution is 43.25 mPa.s.
  • Table 3 composition of the syringe to obtain after filling the pre-filled syringe C2.
  • a syringe whose characteristics are recorded in Table 4 is filled to 4 ml with a solution of immunoglobulins whose formulation is as follows:
  • Acetate buffer 40 mM
  • Polysorbate 80 200 ppm.
  • the pH of this solution is 4.8.
  • the viscosity measured at 25 ° C. and at atmospheric pressure of this solution is 43.25 mPa.s.
  • Table 4 composition of the syringe to obtain after filling the pre-filled syringe C3.
  • a syringe whose characteristics are recorded in Table 5 is filled to 4 ml with a solution of immunoglobulins whose formulation is as follows:
  • Acetate buffer 40 mM
  • Polysorbate 80 200 ppm. The H of this solution is 4.8.
  • the viscosity measured at 25 ° C. and at atmospheric pressure of this solution is 43.25 mPa.s.
  • Table 5 composition of the syringe to obtain after filling the pre-filled syringe C4.
  • Example 5 Stability of pre-filled syringes
  • Example 5.1 Stability
  • the subvisible particles, greater than ⁇ and greater than 25 ⁇ were counted by underflow microscopy (IFM) on a total volume of 2 mL;
  • subvisible particles are understood to mean particles smaller than 50 ⁇ but greater than 2 ⁇ , greater than ⁇ and greater than 25 ⁇ which are counted by underflow microscopy (IFM) on a total volume of 2ml. This analysis makes it possible to quantify the level of subvisible particles in addition to the mirage;
  • the analysis is carried out on a BrightWELL / DPA4100 Flow Microscope under LowMag (HM) configuration (magnification x5).
  • HM Flow Microscope under LowMag
  • the collected data is visualized and can be processed using the MFI View software;
  • DLS dynamic light scattering measurement
  • the ALV / CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM diffusion bench is used for dynamic light scattering (DLS) measurements and allows the determination of the hydrodynamic radius RH of colloidal solutions, mainly proteins, corresponding to objects diffusing less than about ⁇ ; to control the broadcast bench a computer with the ALV / CGS3 software is connected to the ALV / LES-5004 box.
  • the wavelength used for the analysis is ;
  • anti-HBs hepatitis B surface antigen
  • the quantitative determination of the anti-hepatitis B activity of the immunoglobulins is carried out by immunoenzymatic ELISA technique; the tests are carried out using an ETI-AB-AUK-3 Anti-HBs EIA kit (CE marked), manufactured and marketed by DIASORIN; the titration corresponds to the parallel line assay model described in the European Pharmacopoeia; this titration is performed on the microplate manager ETI-MAX 3000 (DIASORIN);
  • the rubella antigen (Aalto) is fixed on human red blood cells (from human blood of group O) and then put in contact with the immunoglobulin preparations to be tested; after a time required to form the immune complexes, the preparation of the guinea-pig complement (Tebu-Bio Cedarlane), which will bind to the Red Cell / Rubella Antigen / Immunoglobulin complex at the level of the Fc fragment of the immunoglobulin, will be added to the preparation and will cause the lysis of the Red cells ;
  • the absorbance at 541 nm of the mixture which is a function of the hemolysis of the red blood cells, is measured on a SUNRISE spectrophotometer (TECAN).
  • the integrity of the Fc function is expressed by the ratio of the slope of the hemolysis curve of the sample to that of the reference considered as the 100%;
  • - Binding CD 16 this analysis makes it possible to follow the integrity of the protein by monitoring the interaction with the RFcy IIIa or CD16a receptor;
  • SPR Surface Plasmon Resonance
  • the stability of the syringes stored at 25 ° C and 40 ° C was evaluated after one month.
  • -particidal particles particles> 10 ⁇ : ⁇ 3000 / ml; particles> 25 ⁇ : ⁇ 300 / ml;
  • the stability of the syringes stored at 25 ° C was evaluated at 1, 3, 6 and 12 months.
  • the stability of the syringes stored at 40 ° C was evaluated at 1, 3 and 6 months.
  • Table 10 Stability of syringe C2 at 5 ° C.
  • Table 11 Stability of syringe C2 at 25 ° C.
  • Table 12 Stability of syringe C2 at 40 ° C.
  • Table 13 Stability of the C3 syringe at 5 ° C.
  • Table 14 Stability of the C3 syringe at 25 ° C.
  • Table 15 Stability of the C3 syringe at 40 ° C.
  • Table 16 Stability of the C4 syringe at 5 ° C.
  • Table 17 Stability of the C4 syringe at 25 ° C.
  • Table 18 Stability of the C4 syringe at 40 ° C.
  • the pre-remitted C1, C2, C3 and C4 syringes are compared to a disposable polypropylene type P syringe.
  • Table 23 Composition of the syringe to obtain after filling the administration syringe P.
  • a syringe P whose characteristics are recorded in Table 7 is filled to 4 ml with a solution of immunoglobulins whose formulation is as follows:
  • Acetate buffer 40 mM
  • Polysorbate 80 200 ppm.
  • the pH of this solution is 4.8.
  • the quantity of salargables is studied for syringes P, Cl, C2, C3 and C3 after storage syringes at 25 ° C and 40 ° C for one month.
  • results indicate that the C1, C2, C3 and C4 syringes are the most efficient, and that the quantities of relargables are compatible with a use of these syringes for the storage and administration of a concentrated immunoglobulin solution.
  • results for the syringe P indicate that the quantities of relargables are compatible with a use of these syringes for the storage and administration of a concentrated immunoglobulin solution.

Abstract

La présente invention a pour objet une seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procédé de fabrication et son utilisation.

Description

SERINGUE CONTENANT UNE COMPOSITION, NOTAMMENT PHARMACEUTIQUE, COMPRENANT DES IMMUNOGLOBULINES, SON PROCEDE DE FABRICATION ET SON UTILISATION La présente invention a pour objet une seringue contenant une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, son procédé de fabrication et son utilisation.
De nombreuses pathologies sont actuellement traitées par des compositions d'immunoglobulines, en particulier des immunoglobulines G (IgG). On peut par exemple citer les déficits immunitaires primitifs avec défaut de production d'anticorps, la maladie de Kawasaki, le purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte, le purpura thrombopénique immunologique associé à l'infection par le virus VIH, les déficits immunitaires secondaires avec défaut de production d'anticorps, en particulier la leucémie lymphoïde chronique et le myélome, l'infection de l'enfant par le VIH associé à des infections bactériennes, le syndrome de Guillain-Barré, l'immunodéficience acquise ou constitutionnelle, la dermatomyosite cortico -résistante, la polyradiculonévrite chronique idiopathique, le syndrome de l'homme raide (Stiffman syndrome), l'érythroblastopénie auto- immune, les neutropénies auto-immunes, les infections sévères ou chroniques à parvovirus B19, la myasthénie aiguë, le syndrome d' anti-coagulation acquise par auto-anticorps, la polyarthrite rhumatoïde, les uvéites.
Les solutions d'immunoglobulines commercialisées, en particulier d'immunoglobulines G, sont présentées en flacon, comme notamment Hizentra® de CSL Behring , Vivaglobin® de CSL Behring ou encore Gammanorm® d'Octapharma. Cette présentation, aisée pour le stockage, a pour inconvénient de nécessiter le transfert du produit du flacon vers une seringue d'injection. La seringue est ensuite positionnée sur une pompe permettant l'administration du produit, en particulier en sous cutané. A charge pour les praticiens et patients de trouver et d'acquérir les dispositifs (seringue et pompe).
La concentration de ces solutions commerciales est faible en immunoglobulines : dans Hizentra®, la solution d'immunoglobulines est concentrée à 200g/L ou 20% ; dans Vivaglobin® et Gammanorm®, la solution d'immunoglobulines est concentrée respectivement à 160g/L (16%) et 165g/L (16,5%)
5.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une seringue permettant le stockage, dans des conditions appropriées, d'immunoglobulines. Un autre but de l'invention est de fournir une seringue permettant l'administration d ' immunoglobulmes .
Un autre but de l'invention est de fournir une seringue d'utilisation facile pour le malade ou le praticien, permettant notamment l'injection de compositions d'immunoglobulines à des concentrations élevées.
Un autre but de l'invention est de fournir une seringue permettant l'injection d'une composition d'immunoglobulines par voie sous-cutanée.
Un autre but de l'invention est de fournir un kit comprenant une seringue et une pompe, permettant l'administration automatisée d'une composition d'immunoglobulines.
L'invention a par conséquent pour objet l'utilisation d'une seringue permettant à la fois de stocker et d'administrer une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulmes.
Par stockage, on entend la conservation de ladite composition comprenant des immunoglobulmes au sein de ladite seringue, ladite conservation étant telle que le produit présente une stabilité physique et/ou chimique.
Le terme « stabilité physique » se réfère à la réduction ou l'absence de formation d'agrégats insolubles ou solubles des formes dimériques, oligomériques ou polymériques des immunoglobulmes, ainsi qu'à la réduction ou l'absence de toute dénaturation structurale de la molécule.
Le terme "stabilité chimique" se réfère à la réduction ou l'absence de toute modification chimique des immunoglobulmes pendant le stockage, à l'état solide ou sous forme dissoute, dans des conditions accélérées. Par exemple, les phénomènes d'hydrolyse, déamination, et/ou oxydation sont évités ou retardés. L'oxydation des acides aminés contenant du soufre est limitée.
Par immunoglobulmes, on entend des glycoprotéines douées d'une fonction anticorps présentes sous forme soluble dans le plasma et dans de nombreuses sécrétions et sous forme membranaire comme élément du récepteur de l'Ag à la surface des cellules B (BCR). Les immunoglobulmes sont des molécules dont l'unité de base est un hétéro tétramère constitué de deux chaînes lourdes d'environ 50-70 kDa chacune (dites les chaînes H pour Heavy) et de deux chaînes légères d'environ 25 kDa chacune (dites les chaînes L pour Light), liées entre elles par des ponts disulfures intra et intercaténaires.
Les immunoglobulmes à usage thérapeutique sont dépourvues d'agents infectieux, d'agrégats ou d'autres substances susceptibles de donner lieu à une intolérance telles que les IgA, IgM ou les contaminants susceptibles d'entraîner un risque thrombogène. A la connaissance des Inventeurs, il n'existe pas de seringues pré-remplies permettant le stockage dans des conditions appropriées, garantissant la stabilité dans le temps, et l'injection d'une composition comprenant des immunoglobulines, ladite composition étant notamment hautement visqueuse, la viscosité étant en particulier supérieure à 12 mPa.s, et/ou notamment hautement concentrée en immunoglobulines, la concentration en immunoglobulines étant en particulier supérieure à 200g/l, ladite injection étant notamment sous-cutanée.
L'utilisation des seringues pré-remplies selon l'invention évite aux praticiens et aux patients les étapes de transfert du produit du flacon vers une seringue d'administration, ce qui, au-delà de l'amélioration du confort d'utilisation, limite aussi les risques de blessures avec les aiguilles et garantit une meilleure stérilité du produit.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdites immunoglobulines sont des immunoglobulines polyvalentes.
Par immunoglobulines polyvalentes humaines on entend des immunoglobulines polyclonales purifiées et concentrées à partir d'un pool de plasma d'individus sains dont le nombre minimal est de l'ordre du millier. Les immunoglobulines polyvalentes sont constituées d'IgG, à plus de 95% dont la distribution en sous-classes est comparable à celle du sérum normal. Par opposition aux immunoglobulines spécifiques dirigées contre un antigène particulier, elles offrent le spectre entier des activités anticorps des IgG d'un pool de donneurs sains, notamment une activité anti hépatite B.
L'invention concerne également l'utilisation d'un ensemble constitué d'une seringue et d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, en particulier des immunoglobulines polyvalentes, plus particulièrement des immunoglobulines G humaines,
ladite seringue étant pré-remplie de ladite composition, ladite seringue permettant à la fois de stocker et d'administrer ladite composition,
ladite seringue comprenant en outre un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise,
la viscosité de ladite composition étant, à 25° C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite seringue a une perméabilité telle que la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 5%, comparée au poids initial de ladite seringue.
En particulier, ladite seringue a une perméabilité telle que la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 4, 3, 2 ou 1%, comparée au poids initial de ladite seringue.
Plus particulièrement, ladite seringue a une perméabilité telle qu'après au moins 12 mois de stockage, la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 5% comparée au poids initial de ladite seringue.
Plus particulièrement, ladite seringue a une perméabilité telle qu'après au moins 12 mois de stockage, la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 4, 3, 2 ou 1%, comparée au poids initial de ladite seringue.
La mesure de la variation du poids de ladite seringue est effectuée conformément aux dispositions de la guideline ICH Q1A « Stability Testing of new Drug Substances and Products » pour les produits perméables. Une variation de 5% du poids par rapport au poids initial de la seringue est considéré comme significative à faible humidité relative (25°C ± 2°C/40% HR ± 5% HR ou 30°C ± 2°C/35% HR ± 5% HR).
La mesure de la variation du poids de ladite seringue permet de quantifier la perméabilité de la seringue, c'est-à-dire la perméabilité de l'ensemble comprenant le corps de seringue, les moyens d'obturation, notamment un bouchon, et les moyens d'obturation susceptibles de coulisser, notamment un joint de piston.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le pourcentage molaire d'immunoglobulines sous forme de monomère ou de dimère est supérieur à 85%.
Le pourcentage molaire d'immunoglobulines sous forme de monomère ou de dimère peut être déterminé par toute technique connue de l'homme de l'art, en particulier par chromatographie de gel filtration (High Performance Size Exclusion Chromatographie, HPSEC) Outre le monomère et le dimère, lesdites immunoglobulines peuvent être sous la forme de polymères ou de fragments.
L'agrégation des immunoglobulines sous forme de polymères est notamment induite par le silicone.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite seringue comprend en outre un matériau facilitant le déplacement desdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, notamment dudit joint de piston, ledit matériau étant notamment du silicone, le taux de relargables, notamment de silicone, dans ladite composition étant inférieur aux quantités admissibles chez l'homme.
Les valeurs admissibles sont indiquées notamment dans les documents suivants :
« guideline on the spécification limits for residues of métal catalysts or métal reagents » (EMEA/CHMP/SWP/4446/2000), Vigilance bulletin (AFSSAPS 2003) Am journ of clinical nutrition klein et al 1991, Food standards Agency UK Expert group on vitamins and minerais 2003, ou encore Guide pratique: Constantes et Repères Médicaux; 5e édition Maloine Ed.
Dans le cas du silicone, les valeurs admissibles sont, pour ladite composition comprise dans ladite seringue, par exemple d'au maximum 6000 particules dont la taille est supérieure ou égale à ΙΟμιη, et/ou d'au maximum 600 particules dont la taille est supérieure ou égale à 25μιη.
Les relargables de type particules de silicone peuvent être mesurés par exemple au moyen de méthode de quantification des particules subvisibles (particules supérieures à 2μιη, supérieures à ΙΟμιη et supérieures à 25μιη) qui peuvent être comptées par microscopie sous flux (MFI) sur un volume total de 2 mL ou par Light Obscuration (méthode Pharmacopée Européenne sur 25 mL).
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 200 à 300 g/L, de préférence de 230 à 270 g/L.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 200 g/L Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s.
La viscosité est mesurée selon le mode opératoire décrit dans Burckbuchler et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2010, 76, 351, en particulier dans le paragraphe 2.4.
Ainsi, la viscosité peut être mesurée selon le mode opératoire suivant :
• rhéomètre utilisé : Rhéomètre HAAKE MARS III Thermo Scientific ;
• géométrie de mesure : Géométrie cône / plan - C35/0.50 (soit un diamètre de 35 mm pour le plateau et un angle pour le cône de 0.5°) ;
• la viscosité (η) est déterminée par mesure de la vitesse de cisaillement (y) en fonction d'une contrainte imposée (τ) à la solution ;
• l'échantillon doit être à température ambiante, on réalise cette mesure de viscosité à +25°C (température régulée par effet pelletier).
La mesure de viscosité (en mPa.s équivalent au centipoise cP) se déroule alors de la façon suivante :
• mise en température régulée du système à +25°C ;
• après mise en place de la géométrie cône-plan, le point de contact est vérifié par l'appareil (distance « 0 » entre le cône et le plan). Cette étape permet une meilleure précision pour la distance d'entrefer ;
• on dépose 250 de solution à l'aide d'une pipette + cône (délicatement homogénéisée). De l'eau est ajoutée dans un système de gouttières pour saturer l'air en humidité ; cette goutte de produit doit être déposée de façon centrée sur le plan et sans étalement. Il est important de ne pas avoir de bulle d'air ;
• on fait descendre le cône à 0.027 mm du plan (distance nommée Γ « entrefer »). A ce moment la goutte de produit s'étale sur tout le plan ;
• on dépose sur l'ensemble un couvercle en plastique pour toute la durée de la mesure afin d'éviter l'évaporation ;
• une mise en température à +25°C est réalisée pendant 300sec (géométrie + produit) ;
• la mesure commence et se déroule en 3 phases :
o une montée en contrainte continue de 0 à 40 Pa pendant 180 sec avec un point de mesure de la vitesse de cisaillement toutes les secondes ; o un plateau à 40 Pa pendant 60 sec avec un point de mesure toutes les secondes ;
o une descente en contrainte continue de 40 à 0 Pa pendant 180 sec avec un point de mesure toutes les secondes ;
· pour les immunoglobulmes testées, le fluide est Newtonien, on obtient donc une droite linéaire de la contrainte (Pa) en fonction de la vitesse de cisaillement (en 1/s) ; en faisant une régression linaire sur l'ensemble des points de mesure des trois phases on obtient la viscosité qui correspond à la pente (figure 1). La viscosité de la composition comprenant des immunoglobulmes est liée à la concentration en immunoglobulmes dans ladite composition.
Ainsi, une viscosité de 2 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 100g/L. Une viscosité de 200 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 300g/L.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 12 à 200 mPa.s, de préférence de 20 à 80 mPa.s.
Une viscosité de 12 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 200g/L. Une viscosité de 200 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 300g/L. Une viscosité de 20 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 230g/L. Une viscosité de 80 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 270g/L.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 12 mPa.s.
Une viscosité de 2 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 100g/L. Une viscosité de 12 mPa.s correspond à une concentration en immunoglobulmes d'environ 200g/L.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml. Un volume de 50 ml de ladite composition comprenant des immunoglobulines peut correspondre à la dose maximale nécessaire à un patient, dans des conditions de traitement extrêmes.
Ledit volume de ladite composition est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 10 ml, de préférence de 2 à 10 ml, plus préférentiellement de 4 à 10 ml.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 10 à 50 ml, de préférence de 10 à 35 ml, plus préférentiellement de 10 à 20 ml.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite aiguille a un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges.
La gauge caractérise le diamètre externe de l'aiguille, en exprimant le nombre d'aiguilles identiques pouvant entrer dans un tuyau d'un diamètre interne d'un pouce. Le tableau 1 suivant illustre la correspondance entre le diamètre d'une aiguille en gauge et le diamètre externe de ladite aiguille en mm pour quelques valeurs de gauge :
Figure imgf000010_0001
Tableau 1 : correspondance entre le diamètre d'une aiguille en gauge et le diamètre externe de ladite aiguille en mm pour quelques valeurs de gauge.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml,
ladite utilisation comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
La seringue permet ainsi d'injecter une composition comprenant des immunoglobulmes, notamment des grands volumes de celle-ci, par voie sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle :
- le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml,
la concentration en immunoglobulmes dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L,
ladite utilisation comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
La seringue permet ainsi d'injecter une composition comprenant des immunoglobulmes, notamment des grands volumes de celle-ci, notamment à des concentrations élevées en immunoglobulmes, par voie sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdites immunoglobulmes sont polyvalentes, lesdites immunoglobulmes polyvalentes étant en particulier des immunoglobulmes G humaines.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite composition est sous la forme d'une solution aqueuse.
Par solution aqueuse, on entend un mélange comprenant comme solvant, en particulier comme unique solvant, de l'eau et des immunoglobulmes, lesdites immunoglobulmes étant solubles dans ledit solvant.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend :
- des immunoglobulmes polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L, - un ou plusieurs acides aminés hydrophobes, de préférence de la glycine,
- éventuellement un tampon, de préférence du tampon acétate de sodium,
- un tensio actif non ionique, de préférence du polysorbate, plus préférentiellement du polysorbate 80, ou un poloxamer.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend :
- des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L,
- de la glycine,
- du tampon acétate de sodium,
- du polysorbate, de préférence du polysorbate 80, ou un poloxamer.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle l'administration de ladite composition, notamment pharmaceutique, est effectuée en l'absence d'hyaluronidase.
Le stockage est tel qu'il garantit la stabilité de ladite composition comprenant des immunoglobulines. Cette stabilité peut notamment être suivie à travers les analyses suivantes :
- évaluation de l'aspect, de la couleur, du pH, de l'osmolalité ;
- évaluation de l'agrégation (par exemple mesure de la turbidité, du nombre de particules subvisibles, de diffusion dynamique) ;
- évaluation de l'évaporation (par exemple mesure des concentrations, du volume extractible, de la masse des seringues) ;
évaluation de la fonctionnalité des immunoglobulines (par exemple mesure de la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B, de l'intégrité de la fonction Fc, de la liaison au récepteur RFcy Illa ou CD 16a).
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 μιη est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition. Par particules subvisibles, on entend des particules supérieures à 2μηι, supérieures à ΙΟμηι et supérieures à 25μηι qui peuvent être comptées par microscopie sous flux (MFI) sur un volume total de 2 mL ou par Light Obscuration (méthode Pharmacopée Européenne sur 25 mL). Cette analyse permet de quantifier le niveau de particules subvisibles en complément du mirage (dédié aux particules visibles, i.e. supérieures à 50μιη).
L'analyse peut être effectuée sur microscope sous flux BrightWELL/DPA4100 Flow Microscope en configuration LowMag (LM) (grossissement x5). Les données récoltées sont visualisées et peuvent être traitées à l'aide du logiciel MFI View.
En conditionnement de type seringue pré-remplie, les particules subvisibles peuvent être des particules exogènes issues du conditionnement lui-même, comme des gouttelettes de silicone. Les particules subvisibles peuvent aussi refléter l'état d'agrégation du produit.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 μιη est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près.
La mesure de diffusion dynamique de la lumière permet de mesurer les tailles (rayon hydrodynamique) des objets en solution, entre lnm et Ιμιη environ. Cette technique permet de suivre les phénomènes précoces d'agrégation en solution, en déterminant les tailles des objets en suspension. Le banc de diffusion ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM peut être utilisé pour des mesures de diffusion de la lumière en mode dynamique (DLS = dynamic light scattering) et permet la détermination du rayon hydrodynamique RH de solutions colloïdales, principalement de protéines, correspondant à des objets diffusant inférieurs à Ιμιη environ. Pour piloter le banc de diffusion un ordinateur avec le logiciel ALV/CGS3 peut être connecté au boîtier ALV/LES-5004. La longueur d'onde utilisée pour l'analyse est de
Figure imgf000013_0001
L'angle d'analyse est fixé à 30°, 90° et 150°.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdites immunoglobulines sont dirigées contre l'antigène de surface de l'hépatite B. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près.
Le dosage des anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est un indicateur de l'intégrité de la fonction Fab des immunoglobulines présentes et permet de suivre l'activité biologique du principe actif.
La détermination quantitative de l'activité anti-hépatite B des immunoglobulines peut être effectuée par technique immunoenzymatique ELISA. Les tests sont alors réalisés à l'aide d'une trousse ETI-AB-AUK-3 Anti-HBs EIA (marquée CE), fabriquée et commercialisée par DIASORIN. Le titrage répond au modèle du dosage en lignes parallèles décrit dans la Pharmacopée Européenne. Ce titrage est réalisé sur le gestionnaire de microplaques ETI- MAX 3000 (DIASORIN).
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la fonction Fc d'au moins 60% desdites immunoglobulines est intègre.
La fonction Fc d'une immunoglobuline est intègre lorsque ladite fonction est capable de fixer le complément.
Ladite intégrité de la fonction Fc peut être mesurée comme suit : l'antigène rubéole (Aalto) est fixé sur des globules rouges humains (issus de sang humain de groupe O) puis mis en contact avec les préparations d'Immunoglobulines à tester. Après un temps nécessaire pour former les immuns complexes, on ajoute à la préparation du complément de cobaye (Tebu- Bio Cedarlane) qui se fixera sur le complexe Globule Rouge/Antigène Rubéole/Immunoglobuline au niveau du fragment Fc de Γ Immunoglobuline et provoquera la lyse des globules rouges.
On mesure sur un spectrophotomètre SUNRISE (TEC AN) l'absorbance à 541 nm du mélange qui est fonction de l'hémolyse des globules rouges. L'intégrité de la fonction Fc est exprimée par le rapport de la pente de la courbe d'hémolyse de l'échantillon sur celle de la référence considérée comme le 100%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Illa ou CD 16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près.
Une technologie utilisée peut être la Résonnance Plasmonique de Surface (SPR). L'interaction est alors étudiée en réalisant différentes injections d'immunoglobulines à différentes concentrations sur une sensorchip préparée avec du CD 16a immobilisé covalemment en utilisant le Kit de couplage aminé (Biacore®, réf. BR- 1000-50). Les conditions expérimentales sont spécifiques au Biacore T100. Les données sont interprétées grâce au logiciel Biacore T100 Evaluation version 2.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la seringue comprend :
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser,
- une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise.
Ledit volume, dans lequel ladite composition est comprise, est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue. Ce premier volume peut être modifié en faisant coulisser lesdits moyens d'obturation à l'intérieur du corps du piston, la première ouverture étant en particulier libre de moyens d'obturation.
Lorsque la première ouverture porte des moyens d'obturation étanche, notamment un bouchon et des moyens d'administration, notamment une aiguille, lesdits moyens d'obturation, dans un premier temps étanche, sont dans un deuxième temps percés lors de la mise en place desdits moyens d'administration. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de remplacer lesdits moyens d'obturation par lesdits moyens d'administration pour administrer ladite composition. Une tige de piston peut être adaptée au dit joint de piston, pour permettre l'administration de ladite composition, ladite administration étant manuelle, ou réalisée par des moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston est la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump » commercialisée par CME.
Alternativement, des moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston, peuvent directement permettre au dit joint de piston de coulisser en direction de la première ouverture. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston est la pompe Crono Super PID « syringe pump » commercialisée par Cane.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la seringue comprend :
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser,
- une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour une composition pharmaceutique.
Par élément relargable on entend tout élément provenant du contenant primaire (corps de seringue et/ou bouchon et/ou joint de piston) ou du contenant secondaire (encre ou colle de l'étiquette, blister) et qui est transféré au cours du stockage dans la composition. Les relargables sont dépendants du matériau utilisé pour le corps de seringue et/ou le bouchon et/ou le joint de piston, et sont également dépendants des additifs utilisés par exemple pour le revêtement du corps de seringue.
Les relargables peuvent être notamment de l'huile de silicone, du bisphénol, des métaux lourds, du bromo ou chlorobutyl, des bromides des phthalates (tel que le di-2- ethylhexyl phthalate ou DEHP), des éléments volatiles ou non volatiles.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition :
- le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 μιη est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition, et/ou
- le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 μιη est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition, et/ou
- la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou
- la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou
- la fonction Fc d'au moins 60%> desdites immunoglobulines est intègre, et/ou
- la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Illa ou CD 16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20%> près, et/ou
- le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour une composition pharmaceutique.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle la durée du stockage est comprise de 0 mois à 3 ans.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle ladite seringue comporte en outre des moyens d'administration automatisée de ladite composition, notamment pharmaceutique.
Lesdits moyens d'administration automatisée de ladite composition sont en particulier des pompes, plus particulièrement des pompes portables, par exemple la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump » ou la pompe Crono Super PID « syringe pump ». Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne une utilisation dans laquelle lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h, ladite seringue étant munie d'une aiguille d'un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges.
L'invention concerne également une seringue pré-remplie d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, permettant à la fois de stocker et d'administrer ladite composition.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue ayant une perméabilité telle que la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 5%, comparée au poids initial de ladite seringue.
L'invention concerne également un ensemble constitué d'une seringue et d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, en particulier des immunoglobulines polyvalentes, plus particulièrement des immunoglobulines G humaines,
ladite seringue étant pré-remplie de ladite composition, ladite seringue permettant à la fois de stocker et d'administrer ladite composition,
ladite seringue comprenant en outre un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser,
ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise,
la viscosité de ladite composition étant, à 25° C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble dans lequel ladite seringue a une perméabilité telle que la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 5%, comparée au poids initial de ladite seringue.
En particulier, ladite seringue a une perméabilité telle que la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 4, 3, 2 ou 1%, comparée au poids initial de ladite seringue.
Plus particulièrement, ladite seringue a une perméabilité telle qu'après au moins 12 mois de stockage, la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 5% comparée au poids initial de ladite seringue.
Plus particulièrement, ladite seringue a une perméabilité telle qu'après au moins 12 mois de stockage, la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 4, 3, 2 ou 1%, comparée au poids initial de ladite seringue.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) le pourcentage molaire d'immunoglobulines sous forme de monomère ou de dimère est supérieur à 85%.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue comprenant en outre un matériau facilitant le déplacement desdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, notamment dudit joint de piston, ledit matériau étant notamment du silicone, le taux de relargables, notamment de silicone, dans ladite composition étant inférieur aux quantités admissibles chez l'homme.
Dans le cas du silicone, les valeurs admissibles sont, pour ladite composition comprise dans ladite seringue, par exemple d'au maximum 6000 particules dont la taille est supérieure ou égale à ΙΟμιη, et/ou d'au maximum 600 particules dont la taille est supérieure ou égale à 25μιη.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) lesdites immunoglobulines sont des immunoglobulines polyvalentes.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 200 à 300 g/L, de préférence de 230 à 270 g/L.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 200 g/L
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 12 à 200 mPa.s, de préférence de 20 à 80 mPa.s.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) la viscosité de ladite composition, notamment pharmaceutique, est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 12 mPa.s.
Selon un mode de réalisation avantageux la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml.
Ledit volume de ladite composition est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue.
la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 10 ml, de préférence de 2 à 10 ml, plus préférentiellement de 4 à 10 ml.
Selon un autre mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 10 à 50 ml, de préférence de 10 à 35 ml, plus préférentiellement de 10 à 20 ml.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ladite aiguille a un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml,
ladite seringue comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) :
- le volume de ladite composition, notamment pharmaceutique, stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml,
- la concentration en immunoglobulines dans ladite composition, notamment pharmaceutique, est comprise de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L,
ladite seringue comprenant des moyens d'administration, notamment une aiguille, de ladite composition, notamment pharmaceutique, par voie intradermique, intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée, notamment sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) lesdites immunoglobulines sont polyvalentes, lesdites immunoglobulines polyvalentes étant en particulier des immunoglobulines G humaines.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ladite composition est sous la forme d'une solution aqueuse.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend :
- des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L,
- un ou plusieurs acides aminés hydrophobes, de préférence de la glycine, - éventuellement un tampon, de préférence du tampon acétate de sodium,
- un tensioactif non ionique, de préférence du polysorbate, plus préférentiellement du polysorbate 80, ou un poloxamer.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ladite composition, notamment pharmaceutique, comprend :
- des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L,
- de la glycine,
- du tampon acétate de sodium,
- du polysorbate, de préférence du polysorbate 80, ou un poloxamer. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 μιη est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 μιη est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la fonction Fc d'au moins 60% desdites immunoglobulines est intègre.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Illa ou CD 16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une seringue comprenant :
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser,
- une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise.
Ledit volume, dans lequel ladite composition est comprise, est inférieur ou égal au volume maximal que peut contenir ladite seringue. Ce premier volume peut être modifié en faisant coulisser lesdits moyens d'obturation à l'intérieur du corps du piston, la première ouverture étant en particulier libre de moyens d'obturation.
Lorsque la première ouverture porte des moyens d'obturation étanche, notamment un bouchon et des moyens d'administration, notamment une aiguille, lesdits moyens d'obturation, dans un premier temps étanche, sont dans un deuxième temps percés lors de la mise en place desdits moyens d'administration. Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de remplacer lesdits moyens d'obturation par lesdits moyens d'administration pour administrer ladite composition.
Une tige de piston peut être adaptée au dit joint de piston, pour permettre l'administration de ladite composition, ladite administration étant manuelle, ou réalisée par des moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée ne comprenant pas de tige de piston est la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump ».
Alternativement, des moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston, peuvent directement permettre au dit joint de piston de coulisser en direction de la première ouverture. Un exemple desdits moyens d'administration automatisée, comprenant une tige de piston est la pompe Crono Super PID « syringe pump ».
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue comprenant :
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser,
- une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ladite première ouverture est obturée par un bouchon.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ladite première ouverture est équipée d'une aiguille, notamment une aiguille destinée à une administration sous-cutanée.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) dans laquelle ladite aiguille a un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables. Par « bas taux de relargables », on désigne un taux de relargables, dans ladite composition, étant inférieur aux quantités admissibles chez l'homme.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables choisi parmi le verre, en particulier le verre de type 1 et le verre de type 1+, des copolymères de cyclo-oléfïne, des polymères de cyclo-oléfïne, et le polypropylène.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit bouchon est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit bouchon est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables choisi parmi les élastomères chlorobutyle, bromobutyle, et bromobutyle-polyisoprène.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un matériau à bas taux de relargables choisi parmi les élastomères chlorobutyle, bromobutyle, et styrène-butadiène.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition, le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour une composition pharmaceutique.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) ledit stockage de ladite composition est tel que, à l'issue dudit stockage de ladite composition :
- le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 10 μιη est inférieur ou égal à environ 3000 par ml de composition, et/ou
- le nombre de particules subvisibles de taille supérieure à 25 μιη est inférieur ou égal à environ 300 par ml de composition, et/ou - la valeur de la mesure de diffusion dynamique de la lumière de la composition administrée est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou
- la concentration en anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20% près, et/ou
- la fonction Fc d'au moins 60%> desdites immunoglobulines est intègre, et/ou
- la quantité d'immunoglobulines pouvant se lier au récepteur RFcy Illa ou CD 16a est égale à celle de la composition avant stockage, à plus ou moins 20%> près, et/ou
- le taux d'éléments relargables, dans ladite composition, provenant du corps de seringue et/ou du bouchon et/ou du joint de piston est acceptable pour un produit pharmaceutique.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) :
- ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend un polymère cyclo- oléfïne,
- ledit bouchon est constitué de, ou comprend un élastomère chlorobutyle,
- ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un élastomère chlorobutyle.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) :
- ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend un polymère cyclo- oléfïne ,
- ledit bouchon est constitué de, ou comprend un polymère cyclo-oléfme,
- ledit joint de piston est constitué de, ou comprend un élastomère styrène- butadiène.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) :
- ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend du verre, - ledit bouchon est constitué de, ou comprend un élastomère bromobutyle- polyisoprène,
- ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un élastomère chlorobutyle.
Selon encore un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un ensemble ou une seringue dans lequel (laquelle) :
- ledit corps de seringue est constitué de, ou comprend un copolymère cyclo- oléfîne,
- ledit bouchon est constitué de, ou comprend un élastomère bromobutyle,
- ledit joint de piston est constitué de, ou comprend, un élastomère chlorobutyle.
L'invention concerne également un kit comprenant une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment et un emballage hermétique contenant ladite seringue, ledit emballage étant notamment en aluminium.
L'invention concerne également un kit comprenant un ensemble tel que décrit précédemment et un emballage hermétique contenant ladite seringue, ledit emballage étant notamment en aluminium.
L'invention concerne également un kit comprenant une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment, permettant à la fois de stocker et d'administrer une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, notamment des immunoglobulines polyvalentes, et des moyens d'administration automatisée de ladite composition, notamment pharmaceutique.
L'invention concerne également un kit comprenant un ensemble constitué d'une seringue et d'une composition, et des moyens d'administration automatisée de ladite composition, notamment pharmaceutique.
Lesdits moyens d'administration automatisée de ladite composition sont en particulier des pompes, plus particulièrement des pompes portables, par exemple la pompe de type Niki T34L (T60) « Ambulatory syringe Pump » ou la pompe Crono Super PID « syringe pump ».
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un kit dans lequel lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la présente invention concerne un kit dans lequel lesdits moyens d'administration permettent d'administrer de façon automatisée ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h, ladite seringue étant munie d'une aiguille d'un diamètre compris de 29 à 23 gauges, en particulier de 29 à 27 gauges.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment, comprenant :
- une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines,
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston liée aux dits moyens d'obturation, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
a) remplissage d'un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, à l'aide d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit remplissage étant effectué par la deuxième ouverture, pour obtenir un corps de seringue comprenant ladite composition ;
b) obturation, de façon étanche, de la deuxième ouverture du corps de seringue obtenu à l'étape a) par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, pour obtenir ladite seringue pré-remplie.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'une seringue pré-remplie telle que décrite précédemment, comprenant : - une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines,
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston liée aux dits moyens d'obturation, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
a) remplissage d'un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, à l'aide d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit remplissage étant effectué par la première ouverture, pour obtenir un corps de seringue comprenant ladite composition ;
b) obturation, de façon étanche, de la première ouverture du corps de seringue obtenu à l'étape a) par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, pour obtenir ladite seringue pré-remplie.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un ensemble tel que décrit précédemment, comprenant :
- une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines,
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston liée aux dits moyens d'obturation, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
c) remplissage d'un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, à l'aide d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit remplissage étant effectué par la deuxième ouverture, pour obtenir un corps de seringue comprenant ladite composition ;
d) obturation, de façon étanche, de la deuxième ouverture du corps de seringue obtenu à l'étape a) par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, pour obtenir ladite seringue pré-remplie.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un ensemble tel que décrit précédemment, comprenant :
- une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines,
- un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston liée aux dits moyens d'obturation, ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise, ledit procédé comprenant les étapes suivantes :
c) remplissage d'un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, à l'aide d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, ledit remplissage étant effectué par la première ouverture, pour obtenir un corps de seringue comprenant ladite composition ;
obturation, de façon étanche, de la première ouverture du corps de seringue obtenu à l'étape a) par des moyens d'obturation, notamment un bouchon, pour obtenir ladite seringue pré-remplie.
Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé dans lequel ledit volume comprenant ladite composition est substantiellement dépourvu de gaz.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un procédé dans lequel ledit volume comprenant ladite composition comprend en outre un gaz inerte, notamment l'azote.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 présente un exemple de courbe obtenue pour la détermination de la viscosité d'une solution d'immunoglobulines à 249 g/L.
La figure 2 représente une seringue pré-remplissable, destinée à être remplie par une composition d'immunoglobulines, pour former une seringue pré-remplie comprenant ladite composition d'immunoglobulines.
Cette seringue pré-remplissable comporte un corps de seringue (1), un bouchon (2), un joint de piston (3) et éventuellement une tige de piston (4).
Les exemples 1 à 5 qui suivent illustrent l'invention.
EXEMPLES
Exemple 1 : Seringue pré-remplie Cl
Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 2 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante :
- IGNG 251 g/L ;
Tampon acétate : 40 mM ;
- Glycine : 187 mM ;
- Polysorbate 80 : 200 ppm. Le H de cette solution est de 4,8.
La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s.
Figure imgf000032_0002
Tableau 2 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie Cl.
Exemple 2 : Seringue pré-remplie C2
Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 3 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante :
- IGNG 251 g/L ;
Tampon acétate : 40 mM ;
- Glycine : 187 mM ;
- Polysorbate 80 : 200 ppm.
Le pH de cette solution est de 4,8. La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s.
Figure imgf000032_0001
Tableau 3 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie C2.
Exemple 3 : Seringue pré-remplie C3
Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 4 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante :
- IGNG 251 g/L ;
Tampon acétate : 40 mM ;
- Glycine : 187 mM ;
- Polysorbate 80 : 200 ppm.
Le pH de cette solution est de 4,8.
La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s.
Figure imgf000033_0001
Tableau 4 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie C3.
Exemple 4 : Seringue pré-remplie C4
Une seringue dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 5 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante :
- IGNG 251 g/L ;
Tampon acétate : 40 mM ;
- Glycine : 187 mM ;
- Polysorbate 80 : 200 ppm. Le H de cette solution est de 4,8.
La viscosité mesurée à 25°C et à pression atmosphérique de cette solution est 43,25 mPa.s.
Figure imgf000034_0001
Tableau 5 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue pré-remplie C4.
Exemple 5 : Stabilité des seringues pré-remplies Exemple 5.1 : Mise en stabilité
Les conditions de stockage des seringues C1-C4 sont indiquées dans le tableau 6.
Figure imgf000034_0002
Tableau 6: conditions de stockage relatives aux seringues
Exemple 5.2 : Analyses réalisées pour l'étude de stabilité
En plus de l'évaluation de l'aspect de la solution, des mesures de la turbidité à 350 nm, de la densité optique à 280 nm, du pH, de l'osmolalité, de l'ADCC (pour antibody-dependant cell- mediated cytotoxicity, cytotoxicité à médiation cellulaire), de la DTM (distribution de taille moléculaire), de la concentration en polysorbate 80, du volume extractible, de la masse et de la contamination microbienne, les analyses suivantes ont été réalisées :
- particules non visibles inférieures à 50μιη: les particules subvisibles, supérieures à ΙΟμιη et supérieures à 25 μιη ont été comptées par microscopie sous flux (MFI) sur un volume total de 2 mL ;
par particules subvisibles, on entend des particules inférieures à 50μιη mais supérieures à 2μιη, supérieures à ΙΟμιη et supérieures à 25μιη qui sont comptées par microscopie sous flux (MFI) sur un volume total de 2 mL. Cette analyse permet de quantifier le niveau de particules subvisibles en complément du mirage ;
l'analyse est effectuée sur microscope sous flux BrightWELL/DPA4100 Flow Microscope en configuration LowMag (HM) (grossissement x5). Les données récoltées sont visualisées et peuvent être traitées à l'aide du logiciel MFI View ;
- la mesure de diffusion dynamique de la lumière (DLS), permettant de mesurer les tailles (rayon hydrodynamique) des objets en solution, entre lnm et Ιμιη environ ;
le banc de diffusion ALV/CGS COMPACT GONIOMETER SYSTEM est utilisé pour des mesures de diffusion de la lumière en mode dynamique (DLS = dynamic light scattering) et permet la détermination du rayon hydrodynamique RH de solutions colloïdales, principalement de protéines, correspondant à des objets diffusant inférieurs à Ιμιη environ ; pour piloter le banc de diffusion un ordinateur avec le logiciel ALV/CGS3 est connecté au boîtier ALV/LES-5004. La longueur d'onde utilisée pour l'analyse est de
Figure imgf000035_0001
;
- dosage des anticorps dirigés contre l'antigène de surface de l'hépatite B (anti-Hbs) :
la détermination quantitative de l'activité anti-hépatite B des immunoglobulines est effectuée par technique immunoenzymatique ELISA ; les tests sont réalisés à l'aide d'une trousse ETI- AB-AUK-3 Anti-HBs EIA (marquée CE), fabriquée et commercialisée par DIASORIN ; le titrage répond au modèle du dosage en lignes parallèles décrit dans la Pharmacopée Européenne ; ce titrage est réalisé sur le gestionnaire de microplaques ETI-MAX 3000 (DIASORIN) ;
- mesure de l'intégrité de la fonction Fc : cette analyse permet de suivre l'intégrité de la fonction Fc des Immunoglobulines, c'est-à-dire leur capacité à fixer le complément ;
l'antigène rubéole (Aalto) est fixé sur des globules rouges humains (issus de sang humain de groupe O) puis mis en contact avec les préparations d'Immunoglobulines à tester ; après un temps nécessaire pour former les immuns complexes, on ajoute à la préparation du complément de cobaye (Tebu-Bio Cedarlane) qui se fixera sur le complexe Globule Rouge/ Antigène Rubéole/Immunoglobuline au niveau du fragment Fc de l'Immunoglobuline et provoquera la lyse des globules rouges ;
on mesure sur un spectrophotomètre SUNRISE (TECAN) l'absorbance à 541 nm du mélange qui est fonction de l'hémolyse des globules rouges. L'intégrité de la fonction Fc est exprimée par le rapport de la pente de la courbe d'hémolyse de l'échantillon sur celle de la référence considérée comme le 100% ; - Binding CD 16 : cette analyse permet de suivre l'intégrité de la protéine par suivi de l'interaction avec le récepteur RFcy Illa ou CD 16a ;
la technologie utilisée est la Résonnance Plasmonique de Surface (SPR). L'interaction est étudiée en réalisant différentes injections d'immunoglobulines à différentes concentrations sur une sensorchip préparée avec du CD 16a immobilisé covalemment en utilisant le Kit de couplage aminé (Biacore®, réf. BR- 1000-50) ; les conditions expérimentales sont spécifiques au Biacore T100. Les données sont interprétées grâce au logiciel Biacore T100 Evaluation version 2 ;
- mesure du taux d'éléments relargables.
Exemple 5.3 : Stabilité à un mois
La stabilité des seringues stockées à 25°C et à 40°C a été évaluée au bout d'un mois.
Les valeurs obtenues pour les seringues stockées à 25°C et à 40°C ont été les suivantes : -aspect de la solution : limpide, légèrement jaune, sans particules ;
-particules subvisibles : particules >10μιη : < 3000/ml ; particules >25μιη : < 300/ml ;
-DLS : valeur à T0 +/- 20% ;
- Turbidité à 350 nm : 0,350 +/- 10% ;
- DO 280 nm : 251g/L
-pH : 4,8 ;
-osmolalité : valeur à T0 +/- 20% ;
- Intéraction CD 16 : valeur à T0 +/- 20% ;
-DTM : monomère+dimère > ou égal à 85%; polymère :3-4%; fragment : 1,5 %; la distribution de taille moléculaire est effectuée par chromatographie de gel fîltration (High Performance Size Exclusion Chromatographie = HPSEC) sur Colonne prépackée de chromatographie type superose 12, 10/300 GL TRICORN de chez GE Healthcare, en utilisant par exemple un tampon phosphate ajusté à pH 6,7 ; elle consiste en une séparation des protéines de masse moléculaire comprise entre 103 et 3.105 Daltons sur un gel superose ;
- Anti HBs: valeur à T0 +/- 20% ;
-masse : valeur à T0 +/- 5%.
Les valeurs mesurées sur les seringues C1-C4 stockées un mois à 25 et 40°C ont été similaires à celles observées pour une solution d'immunoglobuline de même composition, stockée dans les mêmes conditions de température (respectivement 25 et 40°C) et d'hygrométrie que la seringue C3, dans un flacon en verre (flacon à col fileté (filetage GL45) sans capuchon SCHOTT DURAN, de capacité 500 ml, de référence VWR 215-1536, bouché par un capuchon fïleté (filetage GL45) en polyester rouge (PBT) avec joint d'étanchéité revêtu de PTFE, de référence VWR 201-0004). Exemple 5.3 : Stabilité à 1, 3, 6 et 12 mois
La stabilité des seringues stockées à 5°C a été évaluée à 3, 6 et 12 mois.
La stabilité des seringues stockées à 25°C a été évaluée à 1, 3, 6 et 12 mois.
La stabilité des seringues stockées à 40°C a été évaluée à 1, 3 et 6 mois.
Les résultats relatifs aux seringues Cl -4 sont consignés dans les tableaux ci-après
Figure imgf000038_0001
Tableau 7 : stabilité de la seringue Cl à 5°C.
Figure imgf000039_0001
Tableau 8 : stabilité de la seringue Cl à 25°C
Figure imgf000040_0001
Tableau 9 : stabilité de la seringue Cl à 40°C.
Figure imgf000041_0001
Tableau 10 : stabilité de la seringue C2 à 5°C.
Figure imgf000042_0001
Tableau 11 : stabilité de la seringue C2 à 25°C.
Figure imgf000043_0001
Tableau 12 : stabilité de la seringue C2 à 40°C.
Figure imgf000044_0001
Tableau 13 : stabilité de la seringue C3 à 5°C.
Figure imgf000045_0001
Tableau 14 : stabilité de la seringue C3 à 25°C.
Figure imgf000046_0001
Tableau 15: stabilité de la seringue C3 à 40°C.
Figure imgf000047_0001
Tableau 16: stabilité de la seringue C4 à 5°C.
Figure imgf000048_0001
Tableau 17: stabilité de la seringue C4 à 25°C.
Figure imgf000049_0001
Tableau 18: stabilité de la seringue C4 à 40°C.
Tableau 19 : Poids de la seringue Cl
Figure imgf000050_0001
Tableau 20 : Poids de la seringue C2
C2 - Suivi des poids des seringues - Stabilité à 5°C - en
( gramme
Échéances T0 T3M T6M T12M Différence / T0
Seringue 1 13,5917 13,5931 13,5912 13,5936 -0,0019
Seringue 2 13,5541 13,5548 13,5533 13,5532 0,0009
Seringue 3 13,5652 13,5664 13,5647 13,5662 -0,0010
C2 - Suivi des poids des seringues - Stabilité à 25°C - en gramme
Échéances T0 T1 M T3M T6M T12M Différence / T0
Seringue 1 13,3442 13,3386 13,3327 13,3221 13,3037 0,0405
Seringue 2 13,3967 13,3909 13,3847 13,3747 13,3566 0,0401
Seringue 3 13,4698 13,4644 13,4584 13,4483 13,4300 0,0398
C2 - Suivi des poids des seringues - Stabilité à 40°C - en
( gramme
Échéances T0 T1 M T3M T6M Différence / T0
Seringue 1 13,5287 13,51 12 13,4872 13,4505 0,0415
Seringue 2 13,5237 13,5065 13,4831 13,4470 0,0406
Seringue 3 13,5454 13,5278 13,5049 13,4680 0,0405 Tableau 21 : Poids de la seringue C3
Figure imgf000051_0001
Tableau 22 : Poids de la seringue C4
C4 - Suivi des poids des seringues - Stabilité à 5°C - en gramme
Différence /
T3M
Échéances T0 T6M T12M T0
Seringue 1 14,8435 14,8451 14,8440 14,8470 -0,0035
Seringue 2 14,8307 14,8324 14,8317 14,8337 -0,0030
Seringue 3 14,8535 14,8553 14,8549 14,8563 -0,0028
C4 - Suivi des poids des seringues - Stabilité à 25°C - en gramme
Différence /
T1 M
Échéances T0 T3M T6M T12M T0
Seringue 1 15, 1428 15, 1386 15, 1367 15, 1325 15, 1266 0,0162
Seringue 2 15,0891 15,0849 15,0835 15,0798 15,0746 0,0145
Seringue 3 15, 1069 15, 1033 15, 1013 15,0967 15,0901 0,0168
C4 - Suivi des poids des seringues - Stabilité à 40°C - en gramme
Différence /
T1 M
Échéances T0 T3M T6M T0
Seringue 1 15,0005 14,9914 14,9836 14,9695 0,0169
Seringue 2 14,9924 14,9824 14,9745 14,9603 0,0179 Exemple 6 : Comparaison des relargables
Les seringues pré-rem lies Cl, C2, C3 et C4 sont comparées à une seringue P de type polypropylène à usage unique.
Figure imgf000052_0001
Tableau 23 : composition de la seringue permettant d'obtenir après remplissage la seringue d'administration P.
Une seringue P dont les caractéristiques sont consignées dans le tableau 7 est remplie à 4 ml par une solution d'immunoglobulines dont la formulation est la suivante :
- IGNG 251 g/L ;
Tampon acétate : 40 mM ;
- Glycine : 187 mM ;
- Polysorbate 80 : 200 ppm.
Le pH de cette solution est de 4,8. La quantité des relargables est étudiée pour les seringues P, Cl, C2, C3 et C3 après stockage des seringues à 25°C et à 40°C pendant un mois.
Les résultats indiquent que les seringues Cl, C2, C3 et C4 sont les plus performantes, et que les quantités de relargables sont compatibles avec une utilisation de ces seringues pour le stockage et l'administration d'une solution d'immunoglobulines concentrée. En revanche, les résultats pour la seringue P indiquent que les quantités de relargables ne sont compatibles avec une utilisation de ces seringues pour le stockage et l'administration d'une solution d'immunoglobulines concentrée.

Claims

REVENDICATIONS
1. Ensemble constitué d'une seringue et d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulines, en particulier des immunoglobulines polyvalentes, plus particulièrement des immunoglobulines G humaines,
ladite seringue étant pré-remplie de ladite composition, ladite seringue permettant à la fois de stocker et d'administrer ladite composition,
ladite seringue comprenant en outre un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser,
ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise,
la viscosité de ladite composition étant, à 25° C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s.
2. Ensemble selon la revendication 1 , dans lequel ladite seringue a une perméabilité telle que la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 5%, en particulier d'au maximum 4, 3, 2 ou 1%, comparée au poids initial de ladite seringue.
3. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, comprenant en outre un matériau facilitant le déplacement desdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser, notamment dudit joint de piston, ledit matériau étant notamment du silicone, le taux de relargables, notamment de silicone, dans ladite composition étant inférieur aux quantités admissibles chez l'homme.
4. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le pourcentage molaire d'immunoglobulines sous forme de monomère ou de dimère est supérieur à 85%.
5. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le volume de ladite composition stockée dans ladite seringue est compris de 1 à 50 ml, de préférence de 2 à 35 ml, plus préférentiellement de 4 à 20 ml.
6. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la concentration en immunoglobulines dans ladite composition est comprise de 200 à 300 g/L, de préférence de 230 à 270 g/L.
7. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel la viscosité de ladite composition est, à 25°C et à la pression atmosphérique, comprise de 12 à 200 mPa.s, de préférence de 20 à 80 mPa.s.
8. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel ladite composition comprend :
- des immunoglobulines polyvalentes humaines à une concentration de 100 à 300 g/L, de préférence de 200 à 300 g/L, plus préférentiellement de 230 à 270 g/L, encore plus préférentiellement d'environ 250 g/L,
- de la glycine,
- éventuellement du tampon acétate de sodium,
- du polysorbate, de préférence du polysorbate 80, ou un poloxamer.
9. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel ladite première ouverture de ladite seringue est équipée d'une aiguille, notamment une aiguille destinée à une administration sous-cutanée,
ladite aiguille ayant en particulier un diamètre compris de 29 à 23 gauges, plus particulièrement de 29 à 27 gauges.
10. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel ledit corps de seringue, ledit bouchon et ledit joint de piston comprennent un matériau à bas taux de relargables.
11. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel:
- ledit corps de ladite seringue comprend un polymère cyclo-oléfme, - ledit bouchon de ladite seringue comprend un élastomère chlorobutyle,
- ledit joint de piston de ladite seringue comprend, un élastomère chlorobutyle.
12. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel:
- ledit corps de ladite seringue est comprend un polymère cyclo-oléfme,
- ledit bouchon de ladite seringue comprend un polymère cyclo-oléfme,
- ledit joint de piston de ladite seringue comprend un élastomère styrène-butadiène.
13. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel:
- ledit corps de ladite seringue comprend du verre,
- ledit bouchon de ladite seringue comprend un élastomère bromobutyle-polyisoprène,
- ledit joint de piston de ladite seringue comprend un élastomère chlorobutyle.
14. Ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel:
- ledit corps de ladite seringue comprend un copolymère cyclo-oléfme,
- ledit bouchon de ladite seringue comprend un élastomère bromobutyle,
- ledit joint de piston de ladite seringue comprend un élastomère chlorobutyle.
15. Kit comprenant un ensemble selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, et un emballage hermétique contenant ledit ensemble, ledit emballage étant notamment en aluminium.
16. Kit comprenant un ensemble constitué d'une seringue et d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, et des moyens d'administration automatisée de ladite composition, en particulier une pompe,
lesdits moyens d'administration permettent notamment d'administrer ladite composition à un débit compris de 5 à 50 ml/h, en particulier de 20 à 40 ml/h.
17. Utilisation d'un ensemble constitué d'une seringue et d'une composition, notamment pharmaceutique, comprenant des immunoglobulmes, en particulier des immunoglobulmes polyvalentes, plus particulièrement des immunoglobulmes G humaines,
ladite seringue étant pré-remplie de ladite composition, ladite seringue permettant à la fois de stocker et d'administrer ladite composition, ladite seringue comprenant en outre un corps de seringue comportant à chacune de ses deux extrémités une ouverture, la première ouverture portant des moyens d'obturation de façon étanche, notamment un bouchon, et/ou des moyens d'administration de ladite composition, notamment une aiguille, la deuxième ouverture étant obturée de façon étanche par des moyens d'obturation, notamment un joint de piston, susceptibles de coulisser à l'intérieur du corps du piston, notamment à l'aide d'une tige de piston, notamment liée aux dits moyens d'obturation susceptibles de coulisser,
ledit corps de seringue, lesdits moyens d'obturation et/ou d'administration, et lesdits moyens d'obturation susceptibles de coulisser délimitant un volume dans lequel ladite composition est comprise,
la viscosité de ladite composition étant, à 25° C et à la pression atmosphérique, comprise de 2 à 200 mPa.s.
18. Utilisation selon la revendication 17, dans laquelle ladite seringue a une perméabilité telle que la variation de poids de la seringue comprenant ladite composition est d'au maximum 5%, en particulier d'au maximum 4, 3, 2 ou 1%, comparée au poids initial de ladite seringue.
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