JP2017537928A - 免疫グロブリンを含む安定性が高められた医薬製品 - Google Patents

Abstract

本発明は、酸素捕捉剤を含む二次包装内の充填済みポリマーシリンジ内にポリクローナル免疫グロブリン溶液を含む医薬製品に関する。

Description

分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）およびＸ連鎖無ガンマグロブリン血症のような原発性免疫不全（ＰＩＤ）障害は、患者を反復感染しやすくする。これらの患者は免疫グロブリン（Ｉｇ）補充療法を必要としており、これは静脈内に（ＩＶＩｇ）または皮下に（ＳＣＩｇ）投与することができる。ＩＶＩｇまたはＳＣＩｇでの免疫グロブリン療法は、他の状態の治療、例えば炎症性および自己免疫状態、ならびにある種の神経障害の治療においても有用であることが示されてきた。さらに、ある種の免疫グロブリン特異性が高められたポリクローナル免疫グロブリンを含有する他の製品、例えばＣｙｔｏｇａｍ（商標）のような抗サイトメガロウイルス抗体が高められた免疫グロブリン、またはＲｈｏｐｈｙｌａｃ（商標）のような抗Ｄ抗体が高められた免疫グロブリンがあり、これらは静脈内注射によって投与され、またはＲｈｏｐｈｙｌａｃについては静脈内もしくは筋肉内注射によって投与される。

免疫グロブリンがより一般的な静脈内経路を介して投与される場合、血清免疫グロブリンレベルの急な上昇を生じ、次の４８時間にわたってＩｇは血管外スペースに再分配されるにしたがって減少し、次いで静脈内投与が反復される前におおよそ３週にわたって一次速度則で低下する。投与間隔の最後の週中に、多くの患者が、効果が「弱まる」感覚、特に、けん怠感、疲労、関節痛、筋肉痛または感染への感受性の増加を報告している。

静脈内Ｉｇ投与の欠点が考慮され、皮下経路を介したＩｇ投与が近年次第に一般的になっている。その方法は、静脈アクセスを必要とせず、全身性副作用にほとんど関連せず、患者の生活の質を改善することが報告されている。

Ｉｇ製剤および特に皮下投与のためのＩｇ製剤の製剤化における課題の１つは、水溶液に溶解されたＩｇが凝集し、沈殿を形成する傾向があるという事実にある。さらなる課題は、溶液で保存した場合、Ｉｇ製剤の長期安定性である。

十分な安定性を達成し、製品の品質への有害効果を防ぐために、Ｉｇ製剤は通常、滅菌したゴム栓およびキャップ、例えばアルミニウム蓋で閉じられたガラスバイアルに保存される。特許文献１に開示されるように、溶液の安定性を高めるために、ゴム栓でバイアルを閉じる前に、バイアルに不活性ガス処理を適用することができる。一般的にシリンジの針またはプラスチックスパイクをゴム栓に突き刺し、シリンジバレルに溶液を吸い上げることによって、製品をバイアルから採取する。

そのような製剤で優れた安定性が達成された一方で、高濃度Ｉｇ溶液の使用の安定性および利便性をさらに高めることが望ましい。周知され、数年間ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を含む治療的タンパク質で用いられているように、シリンジに溶液を吸い上げる面倒な工程を除外する、充填済みシリンジを用いることによって利便性を高めることができる。例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（商標）のようなモノクローナルＩｇＧ製品のように、ポリクローナルＩｇＧ製品のＲｈｏｐｈｙｌａｃ（商標）およびＢｅｒｉｇｌｏｂｉｎ（商標）は、長年充填済みシリンジで販売されている。伝統的にガラスシリンジが用いられていたが、適したさまざまなポリマーシリンジが入手可能であることによって、タンパク質製品をポリマーシリンジに切り替えることがまさに実現可能になり、業界の傾向は、ポリマー充填済みシリンジの使用が増加する方向に向かっている。特許文献２において、ポリマーシリンジを含む充填済みシリンジが、モノクローナル抗体について開示される。特許文献３は、充填済みシリンジ内の免疫グロブリン溶液も開示する。安定性は１２カ月まで研究され；充填済みシリンジが密封されたキットは含まれるが、酸素捕捉剤の使用は企図されていない。

患者または医療従事者であるユーザに対して安定性が向上し利便性が向上したシステムを見つけるために、本発明者らは、ポリマーシリンジにあらかじめ充填され、酸素捕捉剤を含む密閉包装に含まれる、高濃度のＩｇ製品の安定性を研究した。驚くべきことに、本発明者らは、そのような製品が、閉栓前に不活性ガス処理が適用されていても、ガラスバイアルに保存された同一溶液よりも、さらに優れた安定性を有することを見出した。

ＷＯ２０１１／１０４３１５ ＷＯ２０１２０２２７３４ ＷＯ２０１４０４１３０７

本発明者らは、酸素捕捉剤と共に密閉包装したポリマーシリンジ内で少なくとも１８カ月間、製品の品質に有害効果を及ぼさずにＩｇ溶液を保存できることを見出した。驚くべきことに、このように保存された免疫グロブリン溶液の安定性は、不活性ガス処理を有するガラスバイアル内よりさらに一層良好である。患者にＩｇ製剤を投与する際に最終的に用いられるシリンジの中に溶液を移すために、患者または医療従事者にとって、別々になった充填工程が必要ないので、ポリマーシリンジはすぐに使われ得る。患者または医療従事者が、溶液を異なるシリンジまたはポンプに適合する他の容器に移すことが必要であり得る場合でさえ、バイアルからシリンジに溶液を吸い上げる面倒な工程が除外され、溶液を１つのシリンジから別のシリンジに簡易なコネクタを介して容易におよび簡便に移すことができる。したがって、充填済みポリマーシリンジは、非常に向上した利便性を患者に提供する。さらに、ポリマーシリンジは機械的損傷により耐性であるので、取扱いがより安全である。

本発明は、したがって以下の項（１）から（３２）に定義された主題に関する：
（１）酸素捕捉剤を含む密閉包装に含まれる、充填済みポリマーシリンジ内のポリクローナルまたはモノクローナル免疫グロブリン溶液を含む医薬製品。好ましくは、密閉包装はブリスターパックである。
（２）免疫グロブリン溶液が静脈内または皮下に投与される、項（１）に記載の医薬製品。
（３）免疫グロブリン溶液は少なくとも５％（ｗ／ｖ）ＩｇＧを含む、項（１）または項（２）に記載の医薬製品。
（４）免疫グロブリン溶液は少なくとも９５％純粋なＩｇＧを含む、項（１）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（５）免疫グロブリン溶液は安定剤で製剤化される、項（１）〜（４）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（６）シリンジ内の免疫グロブリン溶液の体積は１ｍｌまたはそれ以上である、項（１）〜（５）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（７）ポリマーシリンジはシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィンポリマーまたはそれらの組合せで作られているまたは含む、項（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（８）ポリマーシリンジはポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアクリルもしくはポリスチレンまたはそれらの組合せで作られているまたは含む、項（１）〜（６）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（９）シリンジの内側は充填前にコーティング済みである、例えばシリンジの内側はシリコン処理をされた、項（１）〜（８）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１０）シリンジの内側はコーティング済みではなく；そのようなシリンジにおいては、シリンジの内側の摺動可能性（ｓｌｉｄａｂｉｌｉｔｙ）を高めるために、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のような摺動可能性を高めるための材料でプランジャーをコーティングすることによって、プランジャーが処理され得る、項（１）〜（８）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１１）ヘッドスペースは免疫グロブリン溶液の体積の２０％未満である、項（１）〜（１０）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１２）密閉包装はブリスターパックまたは封止された多層ホイルバッグである、項（１）〜（１１）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１３）酸素捕捉剤は金属酸化物またはポリマー樹脂を含む、項（１）〜（１２）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１４）密閉包装は不活性ガスで充填された、項（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１５）密閉包装は不活性ガスで充填されていない、項（１）〜（１３）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１６）免疫グロブリン溶液は場合により追加の包装によって光から保護されている、項（１）〜（１５）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１７）シリンジはカテーテル、シリンジドライバ、任意のポンプデバイスもしくは自動注入装置への挿入または接続に適している、項（１）〜（１６）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１８）シリンジは標準のルアーロックを有する、項（１）〜（１７）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（１９）シリンジは、点滴ポンプのリザーバもしくは自動注入装置、またはシリンジポンプもしくはシリンジドライバに適した別のシリンジへの、直接または先端から先端へのコネクタを介した製品の移動に適している、項（１）〜（１８）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（２０）針はシリンジに取り付けられ；好ましくは、針は２０から３０ゲージ針であり、より好ましくは、２５から３０ゲージ針である、項（１）〜（１９）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（２１）少なくとも１８カ月間にわたって免疫グロブリン溶液が安定である、項（１）〜（２０）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（２２）少なくとも３０カ月、好ましくは少なくとも３６カ月間にわたって免疫グロブリン溶液が安定である、項（１）〜（２１）のいずれか１項に記載の医薬製品。
（２３）酸素捕捉剤を含む密閉包装中に含まれた、ポリクローナルまたはモノクローナル免疫グロブリン溶液を含む充填済みポリマーシリンジ；別々にまたは密閉包装の内部に提供された２０から３０ゲージ針；別々にもしくは密閉包装の内部に提供された取り付け型プランジャーロッドまたは非取り付け型プランジャーロッド（すなわち、シリンジ内のプランジャーに可逆的に取り付け可能なプランジャーロッド）、を含むキット。好ましくは、針は滅菌したブリスターパックで供給され、密閉包装内にまたは別々に提供され得る。（２４）シリンジの栓に位置決めロッドまたは真空閉栓技術が適用される、項（１）〜（２３）のいずれか１項に記載の製品を生産する方法。
（２５）ポリクローナル免疫グロブリン組成物の長期保存のための、酸素捕捉剤を含む密閉包装中のポリマーシリンジの使用。
（２６）ポリクローナル免疫グロブリン組成物の長期保存のための、項（１）〜（２２）のいずれか１項に定義された医薬製品の使用。
（２７）長期保存は少なくとも１８カ月、好ましくは少なくとも３０カ月、さらにより好ましくは少なくとも３６カ月間にわたる保存である、項（２５）または（２６）に記載の使用。
（２８）免疫不全障害の治療における使用のための、項（１）〜（２２）のいずれか１項に定義された医薬製品または項（２３）に記載のキット。
（２９）免疫不全障害は原発性免疫不全障害である、項（２８）に記載の使用のための医薬製品またはキット。
（３０）自己免疫障害または神経障害の治療における使用のための、項（１）〜（２２）のいずれか１項に定義された医薬製品または項（２３）に記載のキット。
（３１）自己免疫または神経障害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、抗リン脂質症候群、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）、川崎病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、重症筋無力症（ＭＧ）、水疱形成性皮膚疾患、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群に関連するアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症または血管性認知症である、項（３０）に記載の使用のための医薬製品またはキット。
（３２）免疫グロブリン溶液の保存安定性を高めるために、免疫グロブリン溶液を含む充填済みポリマーシリンジと共に密閉包装中に含まれる酸素捕捉剤の使用。

１０ｍｌ ＣＯＣ／ＣＯＰシリンジに充填され、ブリスター無しで光から保護され、保存された２０％ＩｇＧ溶液の抗補体活性（ＡＣＡ）の図である。□ＢＤ Ｓｔｅｒｉｆｉｌｌ ＳＣＦシリンジ ＊Ｔｅｒｕｍｏ Ｐｌａｊｅｘシリンジ △Ｄａｉｋｙｏ Ｒｅｚｉｎ ＣＺ ◇Ｓｃｈｏｔｔ ＴｏｐＰａｃ ◆ガラスバイアルに充填された対照 １０ｍｌ ＣＯＣ／ＣＯＰシリンジに充填され、酸素捕捉剤と共にブリスターとした２０％ＩｇＧ溶液のＡＣＡの図である。□ＢＤ Ｓｔｅｒｉｆｉｌｌ ＳＣＦシリンジ ＊Ｔｅｒｕｍｏ Ｐｌａｊｅｘシリンジ △Ｄａｉｋｙｏ Ｒｅｚｉｎ ＣＺ ◇Ｓｃｈｏｔｔ ＴｏｐＰａｃ ◆ガラスバイアルに充填された対照 １０ｍｌ ＣＯＣ／ＣＯＰシリンジに充填され、ブリスター無しで光から保護され、保存された２０％ＩｇＧ溶液の吸光度の図である。□ＢＤ Ｓｔｅｒｉｆｉｌｌ ＳＣＦシリンジ ＊Ｔｅｒｕｍｏ Ｐｌａｊｅｘシリンジ △Ｄａｉｋｙｏ Ｒｅｚｉｎ ＣＺ ◇Ｓｃｈｏｔｔ ＴｏｐＰａｃ ◆ガラスバイアルに充填された対照 １０ｍｌ ＣＯＣ／ＣＯＰシリンジに充填され、酸素捕捉剤と共にブリスターとした２０％ＩｇＧ溶液の吸光度の図である。□ＢＤ Ｓｔｅｒｉｆｉｌｌ ＳＣＦシリンジ ＊Ｔｅｒｕｍｏ Ｐｌａｊｅｘシリンジ △Ｄａｉｋｙｏ Ｒｅｚｉｎ ＣＺ ◇Ｓｃｈｏｔｔ ＴｏｐＰａｃ ◆ガラスバイアルに充填された対照

本発明は、酸素捕捉剤を含む密閉包装中に含まれる充填済みポリマーシリンジ内の免疫グロブリン溶液を含む医薬製品に関する。医薬製品はすぐに使われ得る。すなわち希釈または再構成などの追加の移動工程または加工工程無しで直接患者に適用することができる。あるいは、例えばポンプシステムにおいて、特別なシリンジまたは容器が適用のために必要とされる場合、免疫グロブリン溶液は充填済みシリンジから特別なシリンジまたは容器に容易に移すことができる。

免疫グロブリン溶液
免疫グロブリン溶液は、モノクローナルまたはポリクローナル免疫グロブリンを含む場合がある。好ましくは、免疫グロブリン溶液に含まれる免疫グロブリンはポリクローナルである。免疫グロブリンは、その抗体または断片である場合がある。好ましくは、Ｉｇ溶液はＩｇＧおよび／または他のアイソタイプ、ＩｇＡおよびＩｇＭなどを含む。一実施形態では、Ｉｇ溶液中の免疫グロブリンは、基本的にＩｇＧからなる。別の実施形態では、Ｉｇ溶液中の免疫グロブリンは、基本的にＩｇＡ、またはＩｇＡおよびＩｇＭの混合物からなる。別の実施形態では、Ｉｇ溶液中の免疫グロブリンは、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＭの混合物である場合がある。

免疫グロブリンは、ヒトまたは動物の血液から単離され、または他の手段、例えば組換えＤＮＡ技術またはハイブリドーマ技術によって生産することができる。好ましい実施形態では、免疫グロブリンは、血漿、一般的には多くのドナーの血漿のプールから得られる。血漿から免疫グロブリンを得るために、血漿は通常アルコール分画に供され、クロマトグラフィ、吸着または沈殿のような他の精製技術と組み合わせられる場合がある。しかし他の方法を用いることもできる。

溶液は、当技術分野で公知の方法によって製剤化することができる。ＩｇＧ溶液の場合、最終製剤のｐＨは、比較的高いが酸性のｐＨ、すなわち約ｐＨ４．２から５．４の範囲に調整され得る。このｐＨの範囲は、ポリクローナル免疫グロブリンＧ製剤の保存の特性を改善するために特に有用であることが見出された。ｐＨの範囲は、好ましくは４．５から約５．２であり、約４．６から５．０のｐＨの範囲が特に好ましく、ｐＨ４．８がとりわけ好ましい。ＩｇＡ、またはＩｇＡとＩｇＭとの組合せの場合、より中性のｐＨが好ましい場合がある。

好ましい実施形態では、Ｉｇ溶液は特異性の異なる免疫グロブリンを含む。別の好ましい実施形態では、Ｉｇ溶液は、ある種の抗原に特異的なある種の免疫グロブリンが、健康な個体由来の正常なＩｇ製剤に対して高められた、特異性の異なる免疫グロブリンを含む。

Ｉｇ溶液は、安定剤を含むことが好ましい。好ましくは、Ｉｇ溶液は、安定剤として１つまたはそれ以上のアミノ酸を含む；好ましくは、アミノ酸は非極性および塩基性アミノ酸からなる群から選択される。本発明の目的として有用な、例となる非極性および塩基性アミノ酸は、ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチン（塩基性アミノ酸）およびイソロイシン、バリン、メチオニン、グリシンおよびプロリン（非極性アミノ酸）である。特に有用なのは、プロリンである。安定剤は、それ自体が非極性もしくは塩基性のアミノ酸のグループのアミノ酸である場合があり、またはそのようなアミノ酸の２つもしくはそれ以上の組合せである場合がある。アミノ酸の安定剤は、天然アミノ酸、アミノ酸類似体、修飾アミノ酸またはアミノ酸均等物である場合がある。Ｌ−アミノ酸が好ましい。プロリンが安定剤として用いられた場合、Ｌ−プロリンであることが好ましい。プロリン均等物、例えばプロリン類似体を使用することもできる。免疫グロブリン溶液中のプロリンの量は、好ましくは約１０から約２０００ｍｍｏｌ／ｌ、より好ましくは約５０から約１０００ｍｍｏｌ／ｌ、さらにより好ましくは約１００から５００ｍｍｏｌ／ｌの範囲であり、最も好ましくは約２５０ｍｍｏｌ／ｌである。

好ましくは、安定剤は少なくとも０．２Ｍの濃度でＩｇ溶液に存在する。より好ましくは、最終濃度は０．２Ｍから０．４Ｍの間、より好ましくは０．２Ｍから０．３Ｍの間、最も好ましくは０．２５Ｍである。

Ｉｇ溶液は、好ましくはタンパク質濃度が約５から３５％ｗ／ｖ、より好ましくは約１０から３０％ｗ／ｖ、さらにより好ましくは約１５から３０％ｗ／ｖ、最も好ましくは約１８から２５％ｗ／ｖ、例えば２０％ｗ／ｖである。最終タンパク質濃度は、投与経路、治療予定の状態のタイプ、その他などのさまざまな因子次第である。当業者は、意図する用途に対して最適なタンパク質濃度を決定することができる。例えば、静脈内注入では、本発明の最終製剤は、好ましくはタンパク質濃度が約５から１５％ｗ／ｖで、好ましくは約８から１２％ｗ／ｖ、例えば５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％または１５％である。静脈内使用のＩｇＧの場合、１０％ｗ／ｖ、すなわち１００ｇ ＩｇＧ／リットルが特に有用である。皮下投与では、より高い濃度が選択される場合があり、例えば約１５から３５％ｗ／ｖ、最も好ましくは約２０から３０％ｗ／ｖ、例えば１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％または３０％である。高度免疫製剤、例えばＣｙｔｏｇａｍ（商標）またはＲｈｏｐｈｙｌａｃ（商標）では、より低い濃度が好まれる場合がある。例えば、濃度は０．５から６％の間、１から５％の間、１から３％の間、例えば約１．５％である可能性がある。

Ｉｇ溶液中のＩｇＧ含量は、Ｉｇ溶液中のタンパク質総量を参照して、好ましくは少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも９６％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９７％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも９８％（ｗ／ｗ）である。

ＩｇＡ溶液については、Ｉｇ溶液中のＩｇＡ含量は、好ましくは少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）である。ＩｇＡ溶液は、主に単量体ＩｇＡを含む場合があり、血漿に見られるように単量体と二量体／ポリマーＩｇＡとの同一比を含む場合があり、または二量体ＩｇＡが高められる場合があり、および分泌成分を含む場合もある。

ＩｇＡおよびＩｇＭ溶液の組合せについては、ＩｇＡおよびＩｇＭ含量は少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは少なくとも６０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも７０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは少なくとも９０％（ｗ／ｗ）である。そのような製剤においては、ＩｇＡは二量体ＩｇＡが高められることが好ましい。溶液は分泌成分を含む場合もある。

Ｉｇ溶液は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される添加物をさらに含む場合がある。そのような添加物は、賦形剤ならびに非緩衝物質、例えば塩化ナトリウム、グリシン、スクロース、マルトースおよびソルビトールなどの他の物質である可能性がある。そのような医薬組成物は、さまざまな経路を介して投与される場合がある。静脈内投与については、１日当たり約０．２ｇ、好ましくは０．５ｇから約２．０ｇの免疫グロブリン／体重１キログラムの投与量が用いられる場合がある。

最も好ましい実施形態では、Ｉｇ溶液はヒト正常免疫グロブリンを含み、１ｍｌの溶液は、少なくとも９８％ＩｇＧおよび０．０５ｍｇ／ｍｌ未満のＩｇＡ含量である２００ｍｇ／ｍｌヒト血漿タンパク質を含む。ＩｇＧサブクラスのおおよその分布は一般的にヒト血漿中のおよその平均サブクラス分布と似ている。代表的な製剤において、おおよそのサブタイプ分布は：
ＩｇＧ１．．．．．．．．．．．．６２〜７４％
ＩｇＧ２．．．．．．．．．．．．２２〜３４％
ＩｇＧ３．．．．．．．．．．．．２〜５％
ＩｇＧ４．．．．．．．．．．．．１〜３％である。

本実施形態では、溶液は注射のために以下の賦形剤：Ｌ−プロリン、ポリソルベート８０、および水をさらに含む。

本発明の医薬製品のＩｇ溶液は優れた安定性を有する。好ましくは、Ｉｇ溶液は、以下のパラメータに関して、同一条件下、同一期間、ガラスバイアル内で保存した対照Ｉｇ溶液に対して実質的な違いを示さない：
− サイズ排除ＨＰＬＣによって測定した分子サイズ分布
− ＥＰまたはＵＳＰの方法に記載の、デジタルデンシトメータによって測定した密度
− ｐＨ（１％タンパク質溶液）
− Ｆｃ機能（欧州薬局方（ＥＰ）に記載のヒト赤血球試験（補体媒介性溶血））
− ＥＰに記載のカリクレイン活性の定量に基づく、プレカリクレイン活性化因子（ＰＫＡ）
− 抗ストレプトリジンＯ抗体含量：抗ストレプトリジンＯ抗体（ＡＳＬ−Ｏ）含量は比濁法によって測定される。
− Ｂ型肝炎抗体力価（ＨＢｓ）：抗ＨＢｓの定量的測定試験は、市販の、サンドイッチ原理に基づいた１工程の固相酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）である。
− タンパク質純度

評価される期間は、好ましくは少なくとも６カ月、より好ましくは少なくとも１２カ月、より好ましくは少なくとも１８カ月、より好ましく少なくとも２４カ月、さらにより好ましくは少なくとも３０カ月、最も好ましくは３６カ月以上である。

好ましくは、上に列挙されたパラメータの少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つ、または少なくとも７つ、は対照溶液に対して不変である。最も好ましくは、上に列挙されたすべてのパラメータは対照溶液に対して不変である。

ある特定の実施形態では、本発明の医薬製品のＩｇ溶液は、以下のパラメータに関して、同一条件下、同一期間、ガラスバイアル内で保存した対照Ｉｇ溶液に対して優れている：
− ３５０／５００ｎｍのＵＶ／ＶＩＳ吸光度測定によって測定された着色（実施例を参照）
− 抗補体活性（ＡＣＡ）：抗補体活性は、感作されたヒツジ赤血球および補体供給源としてヒト血清（ＡＣＡ ＨＳ）を用いて、溶血システムで測定される、実施例を参照。

例えば、本発明の医薬製品のＩｇ溶液の３５０ｎｍの吸光度は、同一条件下で１８、２４、３０またはさらに３６カ月間保存後のガラスバイアル内の対照溶液の吸光度より低い場合がある。

本発明の医薬製品のＩｇ溶液のＡＣＡは、同一条件下で１８、２４、３０またはさらに３６カ月間保存後のガラスバイアル内の対照溶液のＡＣＡより低い場合がある。

シリンジ
本発明の「ポリマーシリンジ」は、一般的にポリマー材料で作られたバレルおよびバレルの内側表面と強力に接触するスライディングプラグ（ｓｌｉｄｉｎｇ ｐｌｕｇ）を含むプランジャーを有する。一方の末端に、バレルはキャップまたは注射針を有する。反対側の末端に、バレルは開口端を有し、プランジャーが開口端に挿入される。シリンジには、バレルからのプランジャーの望ましくない脱離を予防する手段がある場合もある。そのような手段は、当業者に公知である。

少なくともバレルはポリマーで作られる。好ましくは、プランジャーもポリマーで作られる。シリンジは異なるポリマー材料で作られる場合がある。バレルのポリマー材料は、透明であることが好ましい。

好ましくは、プランジャーロッドも含まれ、プランジャーに既に取り付けられて供給されてもよく、または別々に供給されてもよく、例えばプランジャーロッドをプランジャーに回して取り付けることによってユーザがプランジャーに取り付けることができる。プランジャーロッドは、密閉包装内で提供されてもよく、または別々に供給されてもよい。好ましくは、プランジャーロッドもまたポリマー材料で作られ、バレルが作られているポリマー材料と同一または異なる場合がある。

本明細書で用いられる、「ポリマー」または「ポリマー材料」という用語は、多くの反復サブユニットから構成される高分子を指す。ポリマーは１つのタイプのサブユニットもしくは単量体（ホモポリマー）のみを含む場合があり、または２つもしくはそれ以上の異なるサブユニット（コポリマー）を含む場合がある。用語は、合成または半合成ポリマーを示す。好ましくは、ポリマーはポリオレフィン、アクリルポリマー、フッ素化ポリマー、ジエンポリマー、ビニルコポリマー、アルデヒド縮合ポリマー、セルロース誘導体、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ポリイミド、ポリスルフィド、環状オレフィンポリマーおよび環状オレフィンコポリマーからなる群から選択される。

一実施形態では、ポリマー材料は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンおよびポリ酢酸ビニルからなる群から選択されるポリオレフィンである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリエチルアクリレートおよびポリアクリレートエラストマーからなる群から選択されるアクリルポリマーである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、ポリテトラフルオロエチレン、フルオロエラストマー、ポリフッ化ビニルおよびポリフッ化ビニリデンからなる群から選択されるフッ素化ポリマーである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、ポリブタジエン、ポリクロロプレンおよびポリイソプレンからなる群から選択されるジエンポリマーである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、アクリロニトリルブタジエン−スチレン、スチレン−ブタジエンゴム、スチレン−アクリロニトリル、ニトリルゴム、ブチルゴム、スチレン−ブタジエンおよびスチレン−イソプレンブロックコポリマー、エチレン−プロピレンコポリマーおよびスチレン−無水マレイン酸コポリマーからなる群から選択されるビニルコポリマーである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、フェノールホルムアルデヒド、尿素ホルムアルデヒドポリマーおよびメラミンホルムアルデヒドポリマーからなる群から選択されるアルデヒド縮合ポリマーである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、レーヨン、ニトロセルロースおよび酢酸セルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体ポリマーである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、ナイロンおよびアラミドからなる群から選択されるポリアミドである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、分解性ポリエステル、アルキドおよび不飽和ポリエステルからなる群から選択されるポリエステルである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、ポリアセタール、ポリフェニレンオキシド、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、および脂肪族ポリエーテルからなる群から選択されるポリエーテルである。

別の実施形態では、ポリマー材料は、ポリアミドイミドおよびポリエーテルイミドからなる群から選択されるポリイミドである。

最も好ましくは、ポリマー材料は、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）である。これらのポリマーはそれ自体公知であり、例えば、ＩＵＰＡＣ技術報告、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、７７巻、５号、８０１〜８１４頁、２００５を参照されたい。

シリンジのバレルの内壁は、コーティングされずに用いられてもよく、または例えばシリコーン含有材料でコーティングされてもよい。シリコーン含有材料は、好ましくは、ポリジメチルシロキサン、例えばジメチルジフェニルポリシロキサンコポリマー、ジメチルメチルフェニルポリシロキサンコポリマー、ポリメチルフェニルシロキサン、およびメチルフェニルジメチルシロキサンコポリマーからなる群から選択される。シリンジのバレルの内壁がコーティングされずに用いられる場合、プランジャーは、例えばＰＴＦＥなどのフッ素化ポリマー材料でコーティングされることによって、その摺動可能性が高まるように処理される場合がある。

シリンジの公称容積は、１ｍｌから１５０ｍｌ、好ましくは２ｍｌから１２５ｍｌ、より好ましくは３ｍｌから１００ｍｌ、より好ましくは４ｍｌから７５０ｍｌ、または５ｍｌから５０ｍｌの範囲の場合がある。好ましくは、シリンジの公称容積は、１ｍｌ、２ｍｌ、２．２５ｍｌ、２．５ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、７５ｍｌ、１００ｍｌ、１２５ｍｌ、または１５０ｍｌである。

充填済みシリンジ内のＩｇ溶液の体積は、１ｍｌから１２０ｍｌ、好ましくは２ｍｌから１００ｍｌ、より好ましくは３ｍｌから８０ｍｌ、より好ましくは４ｍｌから６０ｍｌ、または５ｍｌから５０ｍｌの範囲の場合がある。好ましくは、充填済みシリンジ内のＩｇ溶液の体積は、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌまたは１００ｍｌである。

一般的に、充填済みシリンジ内にはヘッドスペースがある。「ヘッドスペース」という用語は、シリンジ内の溶液上部の気層を指す。充填済みシリンジ内のヘッドスペースの体積は、一般的にＩｇ溶液の体積の３０％未満、好ましくは２５％未満、より好ましくは２０％未満であり、さらにより好ましくは１５％未満、最も好ましくは１０％未満、例えば５％から１０％の間である。別の表現で表すと、小型シリンジ（５ｍｌ以下）のヘッドスペースは、一般的にシリンジバレルの約２から３ｍｍであり、大型シリンジでは約３から５ｍｍである。しかし、真空閉栓技術を用いることによって、ヘッドスペースをさらに減少させることができる。

特に、本発明の酸素捕捉剤を含む密閉包装内の充填済みシリンジは、室温、暗所で、１８または２４カ月、さらに３０または３６カ月の長期に及ぶ保存期間後のＩｇ製剤の良好な安定性を提供する。対照として２０％Ｉｇ製剤を用いた場合、本発明の酸素捕捉剤を含む密閉包装内の充填済みシリンジは、２５℃暗所で２４カ月間保存するとき免疫グロブリン溶液の吸光度Ａ_{３５０−５００ｎｍ}が０．１５以下にとどまり、好ましくは、３６カ月間の保存後でさえも吸光度Ａ_{３５０−５００ｎｍ}が０．１５以下にとどまることを提供する。２５℃暗所で３６カ月間保存した場合、本発明の酸素捕捉剤を含むブリスターパック内の充填済みシリンジは、Ａ_{３５０−５００ｎｍ}が０．１未満、好ましくは０．０８未満、さらにより好ましくは０．０５未満、最も好ましくは０．０２未満の増加を示す安定な免疫グロブリン製剤を提供する。

対照として２０％Ｉｇ製剤を用いた場合、本発明の酸素捕捉剤を含む密閉包装内の充填済みシリンジは、２５℃暗所で２４カ月間保存するとき、免疫グロブリン溶液のＡＣＡが２５％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１８％以下にとどまり、好ましくは、３６カ月間の保存後でさえもＡＣＡが２５％以下、好ましくは２０％以下、さらにより好ましくは１５％以下にとどまることを提供する。２５℃暗所で３６カ月間保存した場合、本発明の酸素捕捉剤を含む密閉包装内の充填済みシリンジは、ＡＣＡが０．１未満、好ましくは０．０８未満、さらにより好ましくは０．０５未満、最も好ましくは０．０２未満の増加を示す安定な免疫グロブリン製剤を提供する。

充填済みシリンジは、好ましくは皮下注射の針が取り付けられて供給される場合がある。針はさまざまなゲージ値を有することができる。針のゲージ値は、１８から３５Ｇ、好ましくは２０から３０Ｇの範囲である場合がある。針の好ましいゲージ値は、意図した投与経路次第で変わる。例えば、筋肉内投与のためには、１８から２１Ｇが好ましく、静脈内投与のためには２３から２５Ｇが好ましく、一方、皮下投与のためには２５から３０Ｇが好ましく、より好ましくは２５から２９Ｇ、最も好ましくは２７から２９Ｇである。筋肉内投与のためには、２０から２２Ｇ針が好ましい場合がある。

あるいは、針は充填済みシリンジと別々に供給される場合があるが、例えば、キットとしてシリンジと一緒に供給される場合がある。例えば、酸素捕捉剤と一緒の密閉包装内の充填済みシリンジは、さらなる包装内の、別々になった針と共に包装される場合がある。プランジャーロッドは、プランジャーから取り外されてキットの一部として供給される場合もある。キットのすべての構成要素は、密閉包装内に供給される、または別々に包装される場合がある。

二次包装
本発明の医薬製品は、充填済みシリンジが二次包装内にある、二次包装を含む。二次包装は、好ましくはブリスターパックである；あるいは封止された袋である場合がある。密閉二次包装の他の選択肢も想定される。二次包装、好ましくはブリスターパックは本明細書で「密閉」とも呼ばれる酸素非透過性材料で作られることが好ましい。「酸素非透過性」または「密閉」という用語は、形成されていない材料の酸素透過率が、圧力１ｂａｒ、温度２３℃および相対湿度３５％で、ＤＩＮ５３３８０にしたがって測定すると、１日当たり５ｃｍ^３／ｍ^２より低いような、酸素に対するバリアを提供する材料を指す。好ましくは、酸素透過率は、１日当たり３ｃｍ^３／ｍ^２より低く、より好ましくは１日当たり２ｃｍ^３／ｍ^２より低く、さらにより好ましくは１日当たり約１ｃｍ^３／ｍ^２以下である。材料はポリマーである場合がある。本発明で使用するための適したポリマーは、任意の熱可塑性ホモポリマーまたはコポリマー含む。ポリマーの例には、これらに限定されないが、ポリエチレンテレフタレート（非配向ＰＥＴ、配向ＰＥＴまたはＰＥＴＧ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンナフタレートコポリマー（例えば、約１０％と２５％との比でＰＥＴとブレンドしたＰＥＮ）、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、エチレンコポリマー（エチレン−酢酸ビニル、エチレン−アクリル酸アルキルまたはメタクリレート、エチレンアクリル酸またはメタクリル酸、エチレン−アクリルまたはメタクリル酸イオノマーなど）、ポリアミド（ナイロン６、ナイロン６６およびナイロン６１２など）、ポリブチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリ二塩化ビニリデン、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレンコポリマー、ポリ（１−ヘキセン）、ポリ（４−メチル−１ペンテン）、ポリ（１−ブテン）、ポリ（３−メチル−１−ブテン）、ポリ（３−フェニル−１−プロペン）、ポリ（ビニルシクロヘキサン）および本発明の目的を達成するための任意の他の適したポリマーが挙げられる。異なるポリマーのブレンドが用いられる場合もある。あるいは、ホイルのような材料または上記の材料の、ホイル例えばアルミホイルとの組合せが用いられる場合がある。

二次包装は、酸素捕捉剤を含む。本明細書で用いられる「酸素捕捉剤」という用語は、取り込んだ酸素もしくは包装が封止された後に包装内部に漏れた酸素、もしくはシリンジ内のＩｇ溶液から漏れた酸素と反応させもしくは組み合わせることによって閉じられた包装の内部から酸素を除去することができる材料もしくは化学化合物；または包装材料を通過して酸素のかん流を防止するもしくは減少させることができる材料もしくは化学化合物を意味する。

酸素捕捉剤は、二次包装の内部に含むことができ、例えば小袋または他の多孔質容器に含まれる場合がある。あるいは、一次もしくは二次包装それ自体の材料に、または一次もしくは二次包装の表面上のコーティングとして、または上記のいずれかもしくはすべての組合せを取り入れることができる。例えば、酸素捕捉剤を、シリンジ、例えばＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ ＣｈｅｍｉｃａｌのＣＯＣ多層シリンジ、のポリマー材料に取り入れることができる。１つの酸素捕捉剤または２つもしくはそれ以上の酸素捕捉剤の組合せが用いられる場合がある。

活性な酸素捕捉剤の化学的機構に基づいて、酸素捕捉剤は以下の種類に分類され得る（Ｍ．Ｌ．Ｒｏｏｎｅｙ、Ａｃｔｉｖｅ Ｆｏｏｄ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ、Ｂｌａｃｋｉｅ Ａｃａｄｅｍｉｃ＆Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、第１版、１９９５）：
− 無機酸素捕捉剤、例えば金属粉末
− アスコルビン酸ベースの捕捉剤
− 酵素捕捉剤
− ポリマーベースの酸素捕捉剤

例えば、酸素捕捉材料は、カルシウム、マグネシウム、スカンジウム、チタニウム、バナジウム、クロミウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、銀、スズ、アルミニウム、アンチモン、ゲルマニウム、シリコン、鉛、カドミウム、ロジウム、それらの組合せから選択される酸素捕捉元素、および本発明の医薬製品の免疫グロブリンが有害な効果を受けないように、必要な場合、容器保存中に効率的に酸素を捕捉するために適した任意の他の材料を含む場合がある。

より好ましくは、酸素捕捉材料は、例えば、カルシウム、マグネシウム、チタニウム、バナジウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、およびスズから選択される酸素捕捉元素を含む。これらの酸素捕捉元素は、酸化物および塩などの化合物中に、または酸素捕捉元素は、分子酸素と反応させることができるという条件で、他の元素と別な方法で組み合わせて、混合物として存在する場合がある、ということが理解される。少なくとも１つの酸素捕捉元素を含む金属合金が適している場合もある。

本発明と一致する説明として、酸素を捕捉する包装の壁は、無機粉末および／または塩を取り入れることによって調製される場合がある。粉末は、還元鉄粉末などの、還元金属粉末である場合がある。

本発明の好ましい一実施形態では、包装壁中の酸素捕捉剤は、ポリマー材料の酸素捕捉特性を触媒するための遷移金属塩と組み合わせられる。有用な触媒は、少なくとも２つの酸化状態の間を容易に相互転換することができる触媒を含む。Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｒ．Ａ．；Ｋｏｃｈｉ，Ｊ．Ｋ．；「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１を参照されたい。

ポリマーベースの酸素捕捉剤は、高分子、エチレン性不飽和炭化水素からなる。活性化工程は、多くの場合、ユーザが望む時に酸素捕捉を開始可能にする。ポリマーベースの酸素吸収体は、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｃｈｅｖｒｏｎ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、Ｓｏｕｔｈｃｏｒｐ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ、ＣｒｙｏｖａｃおよびＨｏｎｅｙｗｅｌｌによって提供される。本発明によれば、ポリマーベースの捕捉剤が好ましい。

ある特定の実施形態では、シリンジのヘッドスペースには気体がある。気体は、周囲空気と比較して、酸素含量が減少している場合がある。しかし本発明において、充填および閉栓前／間のヘッドスペースの酸素量を減少させなくても、Ｉｇ製剤に溶解した酸素濃度は、一般的に保存の間に減少するので、充填工程の直後に、２００μｍｏｌ／ｌ以下の濃度になり、次いで、長期に及ぶ保存期間にわたって、好ましくは１７５μｍｏｌ／ｌ以下、より好ましくは１５０μｍｏｌ／ｌ以下、さらにより好ましくは１２５μｍｏｌ／ｌ以下、および最も好ましくは１００μｍｏｌ／ｌ以下になる。Ｉｇ製剤が室温で保存された場合、長期保存するときの黄色がかった着色を、したがって有意に減少させることができる。

気相の酸素含量を測定する方法は、当業者に公知である。例えば、酸素含量は、ヘッドスペース気体に含まれる他の構成要素の干渉を除外しながら、レーザー吸収分光法、特に、調節可能なダイオードレーザー吸収分光法によって測定することができる。具体的に、酸素含量は、蛍光の動的クエンチングを介した光ファイバーミニセンサによって酸素を測定する、ＰｒｅＳｅｎｓ（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｅｎｓｉｎｇ ＧｍｂＨ）のＭｉｃｒｏｘＴＸ３タイプのデバイスによって測定することができる。

密閉包装の気体では、不活性ガスの含量は、包装を封止する時点で、８０体積％超、好ましくは８４体積％超、より好ましくは８８体積％超、より好ましくは９０体積％超、および最も好ましくは９３体積％超であることがさらに好ましい。不活性ガスは、例えば窒素、アルゴン、他の希ガスまたはそれらの混合物である場合がある。入手可能性を考えると、窒素が用いられることが好ましい。このことには、捕捉剤により酸素が結合することによってブリスターが変形しないというさらなる長所がある。さらに、捕捉剤の寿命を延ばす。

好ましい実施形態によれば、包装の気体はおおよそ大気圧である。しかし、包装内の圧力を下げること、すなわち封止前に包装内の気体を抜くことが有利な場合もある。

好ましい実施形態によれば、酸素捕捉剤の有無にかかわらず、不活性ガス処理下で封止された場合、密閉包装内の酸素含量は、封止後約１週で１％酸素未満、好ましくは０．５％未満、さらにより好ましくは約０．２％以下である。酸素捕捉剤無しで１２カ月後、不活性ガス処理下で封止された場合、密閉包装内の酸素含量は、８％酸素未満、好ましくは６％酸素未満、より好ましくは５％酸素未満、さらにより好ましくは約４％酸素以下である。酸素捕捉剤有りで１２カ月後、密閉包装内の酸素含量は、１％以下にとどまり、好ましくは０．５％以下、より好ましくは０．２％以下、最も好ましくは０．１％酸素以下である。好ましくは、同じことを１８カ月後、より好ましくは２４カ月後、さらにより好ましくは３０カ月後、最も好ましくは３６カ月後またはそれより後に適用する。

二次包装は、透明であってもよくまたは不透明であってもよい。「不透明」という用語は、透過光量を制限する材料を指す。好ましくは、光量は少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、最も好ましくは少なくとも９５％減少する。特に、波長２５０ｎｍから７９０ｎｍの光が少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、最も好ましくは少なくとも９５％減少することが好ましい。

しかし、二次包装を破らずにユーザが製品の視覚的検査をできるので、透明な二次包装を使用することが好ましい場合がある。

外包装、例えば三次包装が用いられる場合もある。好ましくは、外包装は非透明である。好ましくは、適した包装が用いられ、その結果、製品は光から保護される。

治療的処置
本発明の医薬製品は、好ましくは、原発性または続発性免疫不全のような免疫不全障害の治療で使用される。

最も好ましくは、本発明の医薬製品で治療される障害は、先天性無ガンマグロブリン血症および低ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症、重症複合免疫不全症、ならびに反復感染を伴うＩｇＧサブクラス欠損症からなる群から選択される。

治療は、さらに重度の続発性低ガンマグロブリン血症および反復感染を伴うミエローマまたは慢性リンパ球性白血病の補充療法である場合がある。

本発明の製品は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、抗リン脂質症候群、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）、川崎病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、多巣性運動ニューロパチー（ＭＭＮ）、重症筋無力症（ＭＧ）、水疱形成性皮膚疾患、強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群と関連するアルツハイマー病、脳アミロイド血管症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉変性症または血管性認知症のような自己免疫疾患およびある種の神経疾患の治療に用いられる場合もある。

医薬製品は静脈内にまたは皮下に投与可能であり、皮下に投与されることが好ましい。一実施形態では、免疫グロブリン溶液は、Ｒ．Ｓ．Ｓｈａｐｉｒｏ（２０１３、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １１１（１）５１〜５６頁）の総説に記載された、いわゆる「ラピッドプッシュ（ｒａｐｉｄ ｐｕｓｈ）」技術によって投与される。前記技術によれば、患者が苦痛ではないほど迅速にＳＣＩｇを皮膚下に押し込むために（通常１から２ｃｃ／分）、シリンジおよび翼状針が用いられる。したがって、前記技術による投与は、通常５から２０分の間かかるのみである。

患者に投与予定の用量は、治療予定の状態により、０．２から２ｇ／ｋｇ体重の範囲である。用量は一般的に患者の個別の必要性に対して調整される。

用量は、薬物動態学的および臨床的応答ならびに血清ＩｇＧトラフレベル（ｔｒｏｕｇｈ ｌｅｖｅｌ）によって、各患者について個別に扱われることが必要な場合がある。以下のガイドラインは、免疫不全状態に適用される：皮下経路を用いた用量レジメンは、ＩｇＧの維持されたレベルを達成するべきである。少なくとも０．２から０．５ｇ／ｋｇ（１．０から２．５ｍｌ／ｋｇ）体重の負荷用量が必要とされる場合がある。このことは、数日にわたって分けることが必要な場合がある。定常状態のＩｇＧレベルに到達した後、維持量は、０．４から０．８ｇ／ｋｇ（２．０から４．０ｍｌ／ｋｇ）体重程度の累積月間用量に達するまで、間隔をおいて反復して投与される。

患者の臨床的応答と併せて、トラフレベルは測定され、評価されるべきである。臨床的応答（例えば感染率）によって、用量および／または用量間隔の調整は、より高いトラフレベルを目指すために考慮される場合がある。

自己免疫または神経学的状態の治療に関して、用量は通常より高い。熟練した医師は通常、治療に対する患者の応答にしたがって用量を調整する。

ＩｇＰｒｏ２０（商品名Ｈｉｚｅｎｔｒａ）は、プロリン（２５０ｍＭ）およびポリソルベート８０中にｐＨ４．８で製剤化された、２０％ポリクローナルＩｇＧ溶液である。通常、ガラスバイアルで提供される。保存中の変色を軽減するために、バイアルは一般的に充填および閉栓手順の間、窒素を供給される。さらに、バイアルは光から保護されて保存される。タンパク質溶液の変色は最も敏感であり、ＩｇＰｒｏ２０の保存可能期間の限定因子である。

ＩｇＰｒｏ２０がＣＯＣ／ＣＯＰのすぐに使えるシリンジ内でも安定であり得るかどうか評価された。

ＣＯＣ／ＣＯＰシリンジは、気体および水蒸気に対するある種の透過性を有する。これらの理由のために、異なる閉栓および（二次）包装の代替物が試験された：位置決めチューブ（Ｓｅｔｚｒｏｈｒ）付きの真空閉栓および「伝統的な」閉栓。

ポリマーシリンジ内におけるＩｇＰｒｏ２０の長期安定性：さまざまなシリンジおよびさまざまな閉栓技術の比較

シリンジ（１０ｍｌ）を４つの異なる製造業社：Ｓｃｈｏｔｔ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＴｅｒｍｏおよびＤａｉｋｙｏから得た。クリーンベンチ内で蠕動ポンプを用いて、シリンジにＩｇＰｒｏ２０を充填した。あるいは、閉栓はＢａｕｓｃｈ＋Ｓｔｒｏｅｂｅｌの半自動ＳＶＰ１００閉栓装置を用いて行った。

充填および閉栓後、シリンジを光から保護し二次包装無しで保存し、またはＳｗｉｓｓｐａｃｋの気密のアルミニウム多層ホイルで包装した。気密のアルミニウム多層ホイル内にブリスターとしたシリンジをさらに２群に分けた：酸化鉄ベースの酸素捕捉剤の有り無し両方で包装し、別の１群のシリンジは、ポリマーベースの酸素捕捉剤と共に保存した。

続いて、常温および加速温度（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）における溶液の安定性を評価するために、シリンジを２０℃および３７℃で保存した。１、２、３、６、９、１２、１８、２４、３０および３６カ月後に、サンプルを採取し分析した。

当業者に周知の標準の妥当な方法で、すべてのパラメータを測定した。

解析したパラメータ：
変色：３５０／５００ｎｍにおけるＵＶ／ＶＩＳ吸光度測定：変色を検出するために製品の吸光度を測定する測光法。色に特異的な波長（３５０ｎｍ）と対照波長（５００ｎｍ）の間の吸光度の違いによって、色の強度を測定した。濁度、非黄色吸収および乳白光を相殺するために、対照波長の吸光度を差し引いた。最終結果は、色の強度についての結論を認めた。

分子サイズ分布：サイズ排除ＨＰＬＣ、欧州薬局方２．２．４６「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、欧州薬局方２．２．３０「Ｓｉｚｅ ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、欧州薬局方０９１８「Ｈｕｍａｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ」、および欧州薬局方０２５５「Ｈｕｍａｎ Ａｌｂｕｍｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ」にしたがって実行した。

密度：欧州薬局方２．２．５「Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｄｅｎｓｉｔｙ」および米国薬局方メソッド＜８４１＞「Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｇｒａｖｉｔｙ」に記載のデジタルデンシトメータ。

ｐＨ：欧州薬局方２．２．３「Ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐＨ」、欧州薬局方０９１８「Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ」および欧州薬局方０２５５「Ｈｕｍａｎ Ａｌｂｕｍｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ」に記載の１％タンパク質溶液のｐＨ。

Ｆｃ機能：欧州薬局方２．７．９「Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｆｃ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ」に記載のヒト赤血球試験（補体媒介性溶血）：簡潔に言えば、Ｏ型のヒト赤血球を風疹抗原でコーティングした。試験予定の免疫グロブリンサンプルを添加し、混合物をインキュベートした。モルモット補体の添加後、細胞表面の抗原−抗体複合体による補体活性化を介して、赤血球の溶解を誘導した。溶血の反応速度論を、時間依存性の５４１ｎｍ吸収として測光学的に測定し、ＢＲＰヒトの正常な免疫グロブリン標準に対して評価された対照免疫グロブリン製剤に対して比較した。

プレカリクレイン活性化因子（ＰＫＡ）：試験は、欧州薬局方２．６．１５「Ｐｒｅｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ」に記載のカリクレイン活性の定量に基づいた。プレカリクレイン活性化因子（ＰＫＡ）は、プレカリクレイン（ＰＫ）をカリクレインに活性化し、次いで加水分解によってＨ−Ｄ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニン−ｐ−ニトロアニリド二塩酸塩をｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）に変換した。ｐ−ニトロアニリンの増加を、４０５ｎｍで測光学的に測定した。

抗補体活性（ＡＣＡ）：抗補体活性は、感作されたヒツジ赤血球および補体供給源としてヒト血清（ＡＣＡ ＨＳ）を用いて、溶血システムで測定された。１０ｍｇ／ｍｌの特定の体積の免疫グロブリン溶液を、特定の体積の補体と共にインキュベートした。次いで、遊離の補体を、感作されたヒツジ赤血球を用いた溶血システムで滴定した。抗補体活性を、補体消費と補体対照消費との比として算出した。

抗ストレプトリジンＯ抗体含量：抗ストレプトリジンＯ抗体（ＡＳＬ−Ｏ）含量は比濁法によって測定した。簡潔に言えば、抗ストレプトリジンＯ抗体を含むサンプルと混合した場合、ストレプトリジンＯでコーティングしたポリスチレン粒子は凝集した。キュベットを通過した赤外線高性能光ダイオードの光束は、凝集物上で散乱した。散乱光を光検出器のレンズシステムで測定した。

Ｂ型肝炎抗体力価（ＨＢｓ）：抗ＨＢｓの定量的測定試験は、市販の、サンドイッチ原理に基づいた１工程の固相酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）である。
アルミニウム含量、ポリソルベート８０およびプロリン濃度、タンパク質純度のような他の非安定性感度パラメータも測定した。

結果：
分子サイズ分布、密度、ｐＨ、Ｆｃ機能、ＰＫＡ、抗ストレプトリジンＯおよびＨＢｓの因子について、バイアルまたはポリマーシリンジに充填したＩｇＰｒｏ２０の間に（閉栓技術および二次包装から独立して）、関連のある違いは検出されなかった。

結果を図１から４に示す。本実験で試験した異なるシリンジの間に、有意な違いは観察されなかった。保存時間が長くなるにしたがって、対照ガラスバイアル（すなわち、不活性ガス処理で充填および閉栓したガラスバイアル）中に保存したＩｇＰｒｏ２０溶液は、３５０ｎｍ／５００ｎｍの吸光度で測定すると、二次包装無しでシリンジ内に保存したＩｇＰｒｏ２０よりわずかに変色が少ないことがわかる（図３を参照）。しかし、驚くべきことに、シリンジを酸素捕捉剤と共に封止された二次包装で包装した場合、対照のガラスバイアルよりＩｇＰｒｏ２０の変色が有意に減少した（図４）。

同様の結果がＡＣＡについても得られた。二次包装無しで暗所に保存した場合、時間経過に伴って、シリンジに充填したＩｇＰｒｏ２０は、対照のガラスバイアルのＩｇＰｒｏ２０よりがわずかに高いＡＣＡを示した（図１を参照）。しかし、驚くべきことに、酸素捕捉剤と共に封止された二次包装で保存した場合、シリンジ内のＩｇＰｒｏ２０溶液は、対照のガラスバイアル内で保存したＩｇＰｒｏ２０より長い保存後、有意に低いＡＣＡを示した（図２を参照）。

閉栓技術：
二次包装無しで保存したシリンジについては、閉栓技術は重要ではないことがわかった。用いられた閉栓技術にかかわらず、サンプル間で３５０ｎｍ／５００ｎｍの吸光度に有意な違いは観察されなかった。
二次包装で封止し酸素捕捉剤と共に保存したシリンジについては、閉栓技術も関連がないことがわかった。用いられた閉栓技術にかかわらず、３５０ｎｍ／５００ｎｍの吸光度に有意な違いは見られなかった。
ＣＯＣ／ＣＯＰシリンジに充填され酸素捕捉剤無しでブリスターとしたＩｇＰｒｏ２０の変色は真空技術を用いて閉栓したシリンジより若干はっきりしない場合があったが、差は製品の保存可能期間に関連がないと判断された。

閉栓技術はＡＣＡに影響を及ぼさなかった。

包装の間の不活性ガス処理

本発明者らは、充填および閉栓の間のガラスバイアルの不活性ガス処理が、ガラスバイアル内のＩｇＰｒｏ２０の安定性に有益な効果を有することを以前に見出した（ＷＯ２０１１／１０４３１５を参照）。本発明者らは、酸素捕捉剤での二次包装が、ポリマーシリンジ内のＩｇＰｒｏ２０の保存に有利であることを見出したので、本発明者らは、包装工程の間に不活性ガス処理を加えることによって、保存安定性をさらに改善することができるかどうかを研究することを望んでいた。

一連の５ｍｌシリンジ（Ｓｃｈｏｔｔより入手）をＯｐｔｉｍａの大規模な充填ラインで、無菌で充填した。閉栓は伝統的に位置決めチューブ（「Ｓｅｔｚｒｏｈｒ」）で生じさせていた。視覚的検査後、高度酸素密閉プラスチックブリスター（Ｓｕｄｐａｃｋ Ｖｅｒｐａｃｋｕｎｇｅｎ）に、不活性ガス処理（窒素）の有り無し両方、酸素捕捉剤の有り無し両方でシリンジを包装した。酸素捕捉剤をＳｔａｎｄａ（ＡＴＣＯ）およびＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｇａｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ａｇｅｌｅｓｓ）から入手した。

実施例１と同一のパラメータを試験した。

結果：
変色およびＡＣＡ、したがって製品の保存可能期間に対する酸素捕捉剤の好ましい影響が確認された。ブリスター化の間の不活性ガス処理は、酸素捕捉剤が包装に含まれた場合、さらに有益な効果がないことが示された。しかし、不活性ガス処理は、それでもポリマーシリンジ内のＩｇＰｒｏ２０の長期安定性に必要とされる酸素捕捉剤の量を制限するために有用であろう。

Claims (23)

1. 充填済みポリマーシリンジ内のポリクローナル免疫グロブリン溶液および酸素捕捉剤を含む密閉包装の医薬製品。
2. 免疫グロブリン溶液が静脈内または皮下に投与される、請求項１に記載の医薬製品。
3. 免疫グロブリン溶液は少なくとも５％（ｗ／ｖ）ＩｇＧを含む、請求項１または請求項２に記載の医薬製品。
4. 免疫グロブリン溶液は少なくとも９５％純粋なＩｇＧを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製品。
5. 免疫グロブリン溶液は安定剤で製剤化される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬製品。
6. ポリマーシリンジはシクロオレフィンコポリマー、シクロオレフィンポリマーまたはそれらの組合せで作られているまたは含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製品。
7. ポリマーシリンジはポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアクリルもしくはポリスチレンまたはそれらの組合せで作られているまたは含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製品。
8. シリンジの内壁は充填前にコーティング済みである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製品。
9. ヘッドスペースは免疫グロブリン溶液の体積の２０％未満である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬製品。
10. 密閉包装は透明ではない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製品。
11. 密閉包装は透明である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製品。
12. 密閉包装はブリスターパックまたは封止された袋である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製品。
13. 酸素捕捉剤は酸化鉄である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬製品。
14. 二次包装は不活性ガスで充填されている、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬製品。
15. 免疫グロブリン溶液は場合により追加の包装によって光から保護されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製品。
16. シリンジはカテーテル、シリンジドライバ、ポンプデバイスもしくは自動注入装置への挿入または接続に適している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬製品。
17. シリンジは、点滴ポンプのリザーバもしくは自動注入装置、またはシリンジポンプもしくはシリンジドライバに適した別のシリンジへの、直接または先端から先端へのコネクタを介した製品の移動に適している、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製品。
18. 針は２０から３０Ｇまでのゲージ値を有するシリンジに取り付けられている、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬製品。
19. 少なくとも２４カ月、好ましくは少なくとも３０カ月、より好ましくは少なくとも３６カ月間にわたって免疫グロブリン溶液が安定である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製品。
20. 免疫グロブリン組成物の長期保存のための酸素捕捉剤を含む密閉包装中のポリマーシリンジの使用。
21. 長期保存は少なくとも２４カ月、好ましくは少なくとも３０カ月、さらにより好ましくは少なくとも３６カ月間にわたる保存である、請求項２０に記載の使用。
22. 免疫不全障害、自己免疫障害または神経障害の治療における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項に定義された医薬製品。
23. 免疫グロブリン溶液の保存安定性を高めるために、免疫グロブリン溶液を含む充填済みポリマーシリンジと共に密閉包装中に含まれる酸素捕捉剤の使用。

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